RU2406509C2

RU2406509C2 - Композиция для лечения ран и ожогов

Info

Publication number: RU2406509C2
Application number: RU2007116956/15A
Authority: RU
Inventors: Хангур ЛЕКРАМ (NL); Хангур ЛЕКРАМ; ДЕН БОС Виллем Фредерик ВАН (NL); ДЕН БОС Виллем Фредерик ВАН; Хендрик Ян Корнелис МЕЙЕРИНК (BE); Хендрик Ян Корнелис МЕЙЕРИНК
Original assignee: Нген Фармасьютикалз Н.В.
Priority date: 2004-10-07
Filing date: 2005-10-07
Publication date: 2010-12-20
Also published as: CN101072592A; US20080220088A1; WO2006038803A2; ES2635688T3; WO2006038803A3; EP1799276A2; EP1799276B1; CN101072592B; JP5112872B2; JP2008515882A; RU2007116956A

Abstract

Изобретение раскрывает применение жидкой композиции для получения лекарственного средства для лечения открытых ран и ожогов. Композиция включает компонент, выбранный из солей, содержащих катионы Аn+ и анионы, образованные оксидами галогенов согласно общей формуле [ОmХ]-, где А представляет собой литий, натрий, калий или кальций, Х представляет собой атом галогена, m=1, n=1 или 2, компонент, выбранный из доноров кислорода, и жидкое связующее. Композиция дополнительно может содержать стабилизирующий агент для доноров кислорода. Указанная композиция ускоряет рост клеток ткани в раневом участке, тем самым ускоряя регенерацию ткани и заживление раны. Изобретение также относится к повязке для ран, содержащей указанную композицию. 3 н. и 25 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к применению жидкой композиции, способной ускорять рост клеток тканей в раневом участке, и к способу, который ускоряет регенерацию тканей и заживление ран. В частности, настоящее изобретение относится к применению жидкой композиции, содержащей компонент (а), выбранный из солей, состоящих из катионов An⁺ и анионов, образованных оксидами галогенов, согласно общей формуле [O_mX]^-, компонент (b), выбранный из группы доноров кислорода, и компонент (d), выбранный из группы жидких связующих, для лечения открытых ран и ожогов.

Уровень техники

Способ лечения открытых ран и ожогов представляет собой очень сложный, до конца не понятый процесс. В настоящее время наиболее общие средства для лечения открытых ран или ожогов включают, в основном, сменные повязки/покрытия на раны для защиты от, например, потери влаги и попадания инфекции, с использованием аутотрансплантатов, продуктов замены кожного покрова или гидрогелей, таких как альгинаты, введение веществ для охлаждения и снятия боли, и ускорение заживления раны за счет введения лекарств, которые обычно являются гемостатиками для подавления кровотечения в области раны, противовоспалительными для подавления воспаления, стерилизаторами для стерилизации с целью предотвращения проникновения бактерий в рану, или лекарств с комбинацией вышеперечисленных фармацевтических эффектов. Однако в настоящее время «восстановление ткани» на конечной стадии заживления раны должно опираться на самоизлечение, присущее живым телам.

Открытые раны или ожоги, которые имеют нарушенный кровоток, часто характеризуются задержкой или полным прекращением процесса заживления. Это приписывают тому факту, что в гипоксических тканях сопротивление инфекции снижается, и тому факту, что процесс самоизлечивания оказывается компрометированным. Поэтому давно признано, что оксигенация раны в процессе заживления (хронических) ран и ожогов является предпочтительной. Заживление ран и влияние кислорода на него широко изучено, и исчерпывающий обзор по этому вопросу представлен в публикации J. D. Whitney, “Physiological Effects of Tissue Oxygenation on Wound Healing”, HEART & Lung, September 1989, Vol. 18 № 5, pp. 466-474.

Обеспечение открытых ран или ожогов окружением, обогащенным молекулярным кислородом, считают предпочтительным для заживления ран за счет активизации клеток, присутствующих на периферии раневого участка, и ускорения их метаболизма, стимулирования фагоцитов и уничтожения бактерий нейрофилами или полиморфоядерными клетками (ПМЯ), что включает образование кислородных радикалов и пероксидов и прямо зависит от концентрации кислорода в ткани.

Активный кислород совершенно отличается от обычного молекулярного кислорода с точки зрения химических фрагментов и биохимической активности. И если обычный кислород влияет только на метаболизм, но не действует на биосигналы для роста клеток, то активный кислород не влияет на метаболизм, но действует как биосигнал для роста клеток.

При самозаживлении реконструкция ткани в раневом участке протекает следующим путем: (1) макрофаги собираются в раневом участке и обеспечивают факторы роста и ферменты, (2) факторы роста и ферменты активируются, (3) активированные факторы роста и ферменты стимулируют увеличение или движение фибробластов с ростом клеток и (4) ткань реконструируется (регенерируется) выросшими новыми клетками.

В случае самозаживления макрофаги, собирающиеся в раневом участке, образуют активный кислород, и активный кислород действует как биосигналы для активации факторов роста и образования ферментов также из макрофагов. То есть известно, что активный кислород вносит вклад в активацию факторов роста и ферментов в процессе самозаживления. Активный кислород, поступивший извне, активирует факторы роста и ферменты вместе с активным кислородом, спонтанно выделяющимся из макрофагов, и ускоряет рост клеток посредством процесса, аналогичного процессу при самозаживлении. Как результат этого, рост клеток дополнительно ускоряется, и ткани в раневом участке реконструируются (регенерируются) за более короткий промежуток времени.

Важность обоих типов кислорода - обычного молекулярного кислорода и активного кислорода - в данных процессах была подтверждена в публикации Cho et al., (Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 280; 2001), особенно в процессе развития кровеносных сосудов. Установленные авторами факты позволили предположить, что активный кислород стимулирует действие макрофагов в выделении повышенного содержания VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста) и поэтому может обеспечить протекание процесса развития кровеносных сосудов в ранах. Авторы установили, что нейтрофилы выделяют повышенные количества активного кислорода в условиях гипероксии in vitro, и что сам VEGF стимулируется при гипероксии в цилиндрах раны.

В данной области известно множество способов доставки либо нормального молекулярного, либо активного кислорода в открытые раны или ожоги.

Патент США № 5865772 раскрывает «топическую» гипербарическую кислородную камеру, которая представляет собой давно известную гипербарическую кислородную камеру специального типа. Гипербарические кислородные камеры предназначены для введения молекулярного кислорода повышенного давления в инкапсулированную среду с этим кислородом для ускорения заживления различных типов ран. В частности, упоминается, что лечение открытых ран в гипербарической кислородной камере ускоряет заживление и подавляет бактериальную инфекцию. «Локальные» гипербарические кислородные камеры предложены вместо больших гипербарических кислородных камер и вследствие риска их системной кислородной токсичности. Однако данные локальные гипербарические кислородные камеры имеют тот недостаток, что трудно обеспечить воздухонепроницаемое уплотнение тела без нарушения подачи крови, что приводит к работе при умеренно повышенном давлении в условиях поглощения больших количеств кислорода вследствие утечки.

Патент США 5792090 раскрывает более удобные средства увеличения кислородной нагрузки на рану за счет аппликации кислородобразующих повязок на раны, в которых происходит возобновляемое и постоянное химическое образование кислорода. Повязка для раны содержит водную жидкость, содержащую пероксид водорода, в емкости для раствора подачи кислорода, которая также содержит твердый катализатор разложения пероксида водорода, такой как диоксид марганца, таким образом, система обеспечивает подачу молекулярного кислорода за счет химической реакции. Патент США 6139876 раскрывает гель, такой как желатин, который может быть насыщен кислородом, в основном, нагреванием его до тех пор, пока желатин не превратится в жидкость, и подачей в закрытую емкость газообразного кислорода так, чтобы давление составляло, по меньшей мере, примерно 0,15 МПа, и смешиванием жидкости с кислородом; охлаждением его для обеспечения образования желатином избытка кислорода в нем с образованием микроскопических пузырьков. Данный кислородсодержащий желатин может быть нанесен на открытые раны и ожоги для подачи молекулярного кислорода в указанные раны или ожоги. Основным недостатком этого способа является то, что желатин должен храниться в специальном контейнере, в котором при хранении поддерживается давление выше атмосферного.

Согласно патентной заявке США 2002/0160053 А1 нанесение раствора, содержащего активный кислород, может ускорять рост новой ткани клеток в раневых участках за счет ускорения некоторых биохимических реакций внутри и вокруг области раны, за счет активации факторов роста и ферментов, аналогичных тем, что участвуют в процессе самозаживления.

Изобретение, как раскрыто в патентной заявке США 2002/0160053 А1, позволяет достичь вышеуказанной цели за счет получения водного раствора, который включает содержащий воду активный кислород и ионы галогена. Активный кислород может включать синглетный кислород (¹О₂), образованный при возбуждении триплетного кислорода, супероксид (О₂ ^-), образованный при восстановлении кислорода синглетным электроном, и гидроксирадикалы (НО^*), а также ионы гипохлорита (CIO^-) и пероксидные радикалы (ROO*), алкоксирадикалы (RO*) и гидропероксиды (ROOH).

Основной недостаток изобретения согласно патентной заявке США 2002/0160053 А1 состоит в том, что раствор, содержащий активный кислород, должен быть получен электролизом, который согласно изобретению должен быть осуществлен самими работниками госпиталя, что неудобно, и, кроме того, предполагает, что данные растворы являются не очень стабильными. Кроме того, требуется обученный персонал для работы на электролитической установке.

Патент США 4507285 раскрывает водные композиции, содержащие стабилизированный активный кислород в матрице из хлорит-ионов, и фармацевтические композиции, которые могут быть нанесены при лечении кожных заболеваний или при лечении ран и ожогов. Стабилизированный активный кислород присутствует в форме водного раствора. Получение композиции согласно данному изобретению включает много длительных (4-недельных) и трудоемких реакционных стадий, что совершенно очевидно является неудобным и дорогостоящим процессом.

Патент США 6488965 раскрывает жидкий состав, который, как указывается, является стабильным при лечении ран и ожогов, указанный состав включает хлорит металла и пероксидное соединение, предпочтительно пероксид водорода. Состав может быть в форме геля, крема или мази. Успешное лечение ран и ожогов, однако, не упоминается.

Все еще существует потребность в лекарственном средстве для лечения открытых ран и ожогов, способном ускорять заживление ран по механизму самозаживления, более предпочтительно за счет подачи кислорода в рану, либо обычного молекулярного кислорода, либо активного кислорода, удобном для использования и легком и дешевом для хранения и получения.

Патент США 6017515 раскрывает комбинированный состав для отбеливания зубов или лечения кожных заболеваний и нарушений слизистых оболочек, особенно поражений, указанный комбинированный состав при смешивании и локальном нанесении способен доставлять химически образованный кислород. Композиция согласно патенту США 60177515 включает компонент (а), выбранный из солей, состоящих из катиона Aⁿ⁺ и анионов, образованных оксидами галогенов согласно общей формуле [O_mX]^- ; и компонент (b), выбранный из солей, состоящих из катионов Aⁿ⁺ и анионов, образованных боратами, согласно общей формуле [B_pO_q]^r-, где А представляет металл, выбранный из групп 1 или 2 Периодической системы элементов, Х означает атом галогена, m=1-4, n=1 или 2, p=1-4, q=1-8 и r=1-3.

Раскрытие изобретения

Авторы изобретения неожиданно установили, что активнодействующие компоненты изобретения, раскрытого в патенте США 6017515, могут быть успешно использованы для ускорения заживления открытых ран и ожогов под действием (не будучи связанными теоретическими постулатами) химически выделяющегося кислорода. Композиции, содержащие данные компоненты, могут быть использованы для получения лекарственного средства, которое, будучи нанесенным локально, ускоряет заживление открытых ран и ожогов. В предпочтительном варианте осуществления изобретения данная композиция может быть снабжена стабилизирующим агентом для донора кислорода.

Подробное описание изобретения

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению жидкой композиции для лечения открытых ран и ожогов, причем композиция содержит компонент (а), выбранный из солей, содержащих катионы Аⁿ⁺ и анионы, образованные оксидами галогенов согласно общей формуле [O_mX]^-, где А представляет собой металл, выбранный из групп 1 и 2 Периодической системы элементов, Х представляет собой атом галогена, m=1-4, n равно 1 или 2, компонент (b), выбранный из группы доноров кислорода, и компонент (d), выбранный из группы жидких связующих. Согласно настоящему изобретению жидкая композиция может быть получена объединением, по меньшей мере, компонентов (а), (b) и (d).

В формуле [O_mX]^-Х может представлять собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно хлор. Примерами аниона [O_mX]^- являются гипохлорит, гипойодит, хлорит, йодит, хлорат, бромат, йодат, перхлорат и перйодат анионы. Согласно настоящему изобретению предпочтительно, чтобы m=1, так что наиболее предпочтительно, когда анион [O_mX]^-представляет собой гипохлорит-анион.

Компонент (b) предпочтительно выбран из доноров кислорода, выбранных из группы, включающей боратные соединения металлов, пероксидные соединения металлов, перкарбонатные соединения металлов (также известные как пероксигидратные карбонатные соединения), персульфатные соединения металлов (также известные как пероксосерные соединения), перфосфатные соединения металлов, причем металлом является щелочной или щелочноземельный металл, оксидные соединения галогенов, пероксид водорода и органические пероксиды. Более предпочтительно, компонент (b) выбран из группы, включающей перборатные соединения металлов (также известные как пероксоборатные соединения), перкарбонатные соединения металлов, пероксидные соединения металлов, пероксид водорода, оксидные соединения галогенов и органические пероксиды.

Согласно настоящему изобретению оксидные соединения галогенов предпочтительно образуются in situ из предшественников оксидного соединения галогена. Подходящими предшественниками оксидных соединений галогена являются, например, галит металла, такой как хлорит натрия, и гипогалит натрия, такой как гипохлорит натрия, что хорошо известно в данной области.

Согласно изобретению перборатные соединения предпочтительно выбраны из солей, содержащих катионы Аⁿ⁺ и анионы, образованные боратами согласно общей формуле [B_pO_q]^r-, где А представляет собой металл, выбранный из групп 1 или 2 Периодической системы элементов, и p=1-4, q=1-8 и r=1-3. Примерами аниона [B_pO_q]^r- являются анионы пербората (ВО₃)^-, метабората (ВО₂)^-, ортобората (ВО₃)^3-, гипобората (В₂О₄)^2- и пиробората или тетрабората (В₄О₇)^2-. Предпочтительно р=1, q=2 или 3 и r=1. Наиболее предпочтительно p=1, q=3 и r=1, что означает, что наиболее предпочтительным анионом является перборат. Согласно изобретению перкарбонатные соединения предпочтительно выбраны из солей, состоящих из катионов Aⁿ⁺ и анионов СО₃ ^2-. Это означает, что перкарбонаты не содержат С-О-О- групп (последние известны как пероксокарбонаты). Кроме того, пероксосерные соединения предпочтительно выбраны из пероксомоносульфатов и пероксодисульфатов. Пероксидные соединения металлов предпочтительно выбраны из пероксидных соединений щелочноземельных металлов, в частности пероксида кальция и пероксида магния. Органическим пероксидом предпочтительно является пероксид карбамида. Оксидом галогена предпочтительно является диоксид хлора СlO₂.

Согласно изобретению А предпочтительно выбран из группы, состоящей из лития, натрия, калия, и кальция, и, наиболее предпочтительно, натрия. Соответственно, компонентом (а) наиболее предпочтительно является гипохлорит натрия и компонентом (b) наиболее предпочтительно является перборат натрия.

Компоненты (а) и (b) могут содержать одну или несколько молекул воды в виде воды кристаллизации. Однако компонент (а) предпочтительно используется в виде его водного раствора. Компонент (b) также может содержать одну или несколько молекул воды в виде воды кристаллизации, например в виде моногидратов, дигидратов, тригидратов и тетрагидратов. Согласно изобретению могут быть использованы все гидраты обоих компонентов (а) и (b). Если компонент (а) или компонент (b) встречается в различных полиморфных формах, все эти полиморфные формы могут быть использованы в настоящем изобретении.

Для ясности, если компонент (b) представляет собой, например, тетрагидрат пербората натрия, то подразумевается соединение Na₂BO₃·4H₂O, которое в настоящее время наиболее часто определяют как Na₂[B₂(O₂)₂(OH)₄]·6H₂O; общее название последнего соединения гексагидрат пероксобората натрия. Аналогично этому, если компонент (b) представляет собой, например, моногидрат пербората натрия, подразумевается соединение Na₂BO₃·H₂O, которое в настоящее время чаще определяют как Na₂[B₂(O₂)₂(OH)₄]. Номенклатуру данных соединений можно посмотреть в энциклопедии химической технологии Kirk-Othmer, издание 4-е, том 18, стр. 202-229 (1996) (Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 4^th Edition, Volume 18, page 202-229 (1996).

Настоящее изобретение относится к получению лекарственного средства с использованием жидкой композиции, включающей компонент (а) и компонент (b), как определено выше. Термин «жидкий», использованный в настоящем описании, относится к любому не твердому фармацевтическому составу, известному в данной области, который пригоден для локальных аппликаций. В частности, настоящее изобретение относится к гелям, кремам, пастам, мазям или более жидким материалам, таким как суспензии, дисперсии или эмульсии.

Композиция используется для получения лекарственного средства, которое может быть лекарственным средством любого типа для локального нанесения, известного в данной области. Особенно предпочтительными лекарственными средствами согласно настоящему изобретению являются гели для ран, спреи для ран или повязки для ран. Использование компонента (а) или компонента (b) при получении любого лекарственного средства, которое предназначено для использования при лечении открытых ран и ожогов совместным нанесением компонента (а) и компонента (b), попадает в объем притязаний настоящего изобретения.

Термин «повязка для ран», использованный в настоящем описании, особенно относится к любому материалу, наносимому на рану для защиты, абсорбции, дренажа и т.д. Коммерчески доступными являются многочисленные типы повязок, включая пленки (например, полиуретановые пленки), гидроколлоиды (гидрофильные коллоидные частицы, связанные с полиуретановой губкой), гидрогели (поперечносшитые полимеры, содержащие примерно, по меньшей мере, 60% воды), губки (гидрофильные или гидрофобные), альгинаты кальция (нетканые композиционные материалы из волокон альгината кальция) и целлофан (целлюлоза с пластификатором). Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения лекарством является повязка для ран, которая пропитана или покрыта жидкой ранозаживляющей композицией настоящего изобретения.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения использована повязка на рану, которая отделяется и/или растворяется при контакте с раной или ожогом. В данном варианте осуществления настоящего изобретения повязка, которая пропитана или покрыта ранозаживляющей композицией, состоит из водорастворимого полимера. Примерами данных полимеров, которые в подходящем случае могут быть использованы в настоящем изобретении, являются поли(молочная кислота), поли(акриловая кислота) и поливинилпирролидон.

Настоящее изобретение относится к получению лекарственного средства с использованием композиции, которая содержит компонент (а), компонент (b) и компонент (d), причем лекарственное средство способно доставлять такое количество химически образованного кислорода в открытую рану или ожог, которое эффективно ускоряет заживление раны. Предпочтительно указанное лекарственное средство содержит от примерно 0,1% до примерно 30% по массе всей композиции компонента (а), более предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 25%, наиболее предпочтительно от примерно 1,0% до примерно 20,0% по массе. Лекарственное средство по настоящему изобретению предпочтительно содержит от примерно 0,1% до примерно 8,0% по массе всей композиции компонента (b), более предпочтительно от 0,2% до примерно 6,0%, наиболее предпочтительно от примерно 0,3% до примерно 3,0% по массе, в расчете на общую массу композиции. Лекарственное средство дополнительно содержит от примерно 1,0% до примерно 80,0% по массе всей композиции компонента (d), предпочтительно от примерно 2,0% до примерно 50,0%, наиболее предпочтительно от примерно 3,0% до примерно 20,0% по массе.

Жидкое связующее согласно изобретению использовано, в частности, для распределения компонентов (а) и (b) и необязательно (с), как пояснено ниже, и для увеличения стабильности композиции. Кроме того, жидкое связующее использовано для регулирования концентраций активнодействующих ингредиентов композиции согласно изобретению. Очевидно, что жидкое связующее также обладает дополнительными свойствами, например свойством загущать, стабилизирующими свойствами, свойством ускорять связывание воды, что хорошо известно специалистам в данной области. Данные жидкие связующие предпочтительно выбраны из жидких полиолов, полимерных связующих, дымящего диоксида кремния и смол или их комбинаций. Примеры подходящих жидких полиолов включают глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (ПЭГ). Примеры подходящих смол включают природные смолы и модифицированные (полусинтетические) смолы, например, аравийская камедь, гуммиарабик, карайская камедь, трагакантовая камедь, ксантановая камедь и целлюлозная смола. Примерами подходящих полимерных связующих являются поливинилпирролидон, казеин и его соли, причем соли включают металлы группы 1 или группы 2 Периодической системы. Согласно изобретению предпочтительно, чтобы жидким связующим был глицерин, пропиленгликоль, ПЭГ, дымящий диоксид кремния, смола или их комбинации. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения жидким связующим является комбинация жидкого полиола и дымящего диоксида кремния, наиболее предпочтительно ПЭГ 1500 в комбинации с дымящим диоксидом кремния, в общих количествах от 0,005 до 4% и от 1 до 20%, соответственно, в расчете на общую массу композиции. Наиболее предпочтительным является количество ПЭГ 1500 от примерно 0,01% до примерно 2% по массе всей композиции, и количество дымящего диоксида кремния от примерно 3% до примерно 10% по массе всей композиции. Кроме того, компонент (а) предпочтительно использован в виде водного раствора, содержащего связующее, указанный водный раствор содержит 25-75% по массе, предпочтительно 35-65 % по массе связующего, в расчете на общую массу водного раствора.

Кроме того, согласно изобретению величина рН композиции важна для регулируемого и длительного выделения активнодействующего компонента, т.е. кислорода. Опыты показали, что рН предпочтительно составляет величину в интервале 4-8, предпочтительно 4, 5-7,5, и наиболее предпочтительно 5,0-7,5.

Композиция согласно настоящему изобретению, которая использована для лечения открытых ран и ожогов, дополнительно может содержать желатиновый загуститель. Обычно в качестве загустителя используют целлюлозный материал, такой как целлюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, (гидрокси)пропилцеллюлоза, метилцеллюлоза или этилцеллюлоза. Предпочтительно в настоящем изобретении использована натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы в количестве от 0,2 до 4,0 процентов по массе, предпочтительно от 0,5 до 2,5 процентов по массе, в расчете на общую массу композиции.

Композиция может дополнительно содержать агент, который препятствует потере влаги и который необязательно также обладает противомикробным действием. Предпочтительно углевод, более предпочтительно альдит, такой как, например, эритритол, арабинит, ксилит, галацит, сорбит, идит, маннит, гептит или октит, используется как агент, который препятствует потере влаги. В настоящем изобретении использование альдита является предпочтительным, обычно в количестве от 0,5 до 10,0 процентов по массе, предпочтительно в количестве от 1,0 до 5,0 процентов по массе, в расчете на общую массу композиции.

Предпочтительно, композиции согласно настоящему изобретению содержат антиоксидант. Примерами подходящих антиоксидантов являются Липохроман-6, аскорбилфосфат натрия или их комбинации. Предпочтительно, композиции содержат количество антиоксиданта примерно от 0,10% до примерно 4,0% по массе всей композиции. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения использованы Липохроман-6 и аскорбилфосфат натрия. Предпочтительно композиции содержат от примерно 0,01% до примерно 1,0% по массе Липохромана-6 и от примерно 0,10% до примерно 3,00% по массе аскорбилфосфата натрия.

Композиции и лекарственные средства согласно настоящему изобретению предпочтительно включают компоненты, выбранные из группы сульфапрепаратов, которые используются для лечения бактериальных и некоторых грибковых инфекций. Подходящие сульфапрепараты включают пронтосил, сульфадиазин, сульфаметизол (Thiosulfil Forte®), сульфаметоксазол (Gantanol®), сульфасалазин (Azulfidine®), сульфизоксазол (Gantrisin®) и различные высокоэффективные комбинации данных сульфонамидов. Предпочтительным сульфапрепаратом является сульфадиазин.

Композиции и лекарственные средства согласно настоящему изобретению дополнительно предпочтительно включают цинковый компонент, что дает преимущества при заживлении ран. Подходящим примером является глюконат цинка.

Композиции и лекарственные средства согласно настоящему изобретению предпочтительно дополнительно содержат агент, который ускоряет разложение биопленок на открытых ранах. Подходящие агенты включают образующие пероксиды ферменты, такие как лактопероксидаза, как описано в WO 88/02600 Poulson, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки, и гликопротеины, такие как лактоферрин, как описано в Европейском патенте ЕР А 1545587, включенном в настоящее описание в качестве ссылки.

Композиции согласно настоящему изобретению могут необязательно дополнительно содержать любой фармацевтически приемлемый эксципиент, такой как, например, красители, (де)одоранты, консерванты и т.п. Композиция согласно настоящему изобретению предназначена для использования при лечении открытых ран и ожогов. Термин «открытая рана», использованный в настоящем описании, может относиться к любому типу поврежденных тканей, но особенно к повреждениям тканей, характеризующимся задержкой или полным отсутствием заживления. Типичными, но не ограничивающими объема притязаний примерами данных ран, являются травматические раны, включая ожоги, раны, образующиеся после операций, диабетические раны, язвы от давления, артериальные язвы, язвы от пролежней и язвы при венозном застое. Самые большие преимущества достигаются при лечении пораженных тканей совместным действием кровотока и подачи кислорода.

Лечение открытых ран и ожогов согласно настоящему изобретению обычно включает локальное нанесение на открытую рану или ожог лекарственного средства или сочетания лекарственных средств, включая композицию. Лекарственное средство предпочтительно наносят на раны или ожоги в количествах, достаточных для полного покрытия всей поверхности раны. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композицию наносят на открытую рану или ожог от 1 до 8 раз в день, более предпочтительно от 2 до 4 раз в день. Лечение продолжают так долго, как это необходимо для полного заживления ран, лекарственное средство наносят до тех пор, пока наблюдают положительные эффекты.

Хотя обычно применяют вышеназванный способ лечения, но в пределах квалификационных норм и целей любого специалиста в области лечения ран необходимо регулировать предпочтительные количества лекарственного средства и/или частоту его нанесения, а также продолжительность лечения, для того чтобы оптимизировать эффективность лечения каждого отдельного пациента.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция дополнительно содержит стабилизирующий агент для донора кислорода (компонент (с)). Добавление стабилизирующего агента для донора кислорода приведет к получению композиции, которая выделяет активнодействующий агент более контролируемым образом и которая проявляет более длительный эффект. Композиции, содержащие стабилизирующий агент для кислорода, будут дополнительно иметь улучшенную стабильность при хранении и транспортировке в нормальных условиях. Предпочтительно, стабилизирующий агент для донора кислорода выбирают из группы, включающей органические кислоты и их (одновалентные или поливалентные) фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно неорганические соли, причем катионами солей предпочтительно являются катионы металлов, выбранных из групп 1 или 2 Периодической системы элементов или из группы, включающей сахариды.

Органические кислоты предпочтительно выбирают из группы, включающей хелатообразующие органические кислоты. Хелатообразующие органические кислоты предпочтительно выбирают из числа карбоновых кислот, содержащих одну или несколько гидроксильных и/или аминогрупп, или из поликарбоновых кислот, необязательно содержащих одну или несколько гидроксильных и/или аминогрупп.

В альтернативном варианте, но в зависимости от предполагаемого использования композиции согласно изобретению, хелатообразующие органические кислоты могут быть выбраны из числа полифосфониевых кислот или их фармацевтически приемлемых солей, как описано в патенте США 6265444, который включен в настоящее описание в качестве ссылки, хотя тогда предпочтительно, чтобы полифосфониевая кислота была использована в комбинации с карбоновой кислотой, содержащей одну или несколько гидроксильных и/или аминогрупп, или поликарбоновой кислотой, необязательно содержащей одну или несколько гидроксильных и/или аминогрупп, таких как EDTA. В данной патентной заявке под полифосфониевой кислотой следует понимать соединение, содержащее, по меньшей мере, две -PO₃H₂ группы, или его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительно полифосфониевая кислота имеет либо формулу I, либо формулу II,

в которой х означает целое число от 0 до 3 и каждый из символов k, m, n, o и p независимо означает целое число от 1 до 4. Предпочтительно х равно 2 и каждый из символов k, m, n, o и p означает 1 или 2.

где каждый из символов q, r, s и t независимо означает целое число от 0 до 4. Предпочтительно q, r, s и t равны 0 или 1, и наиболее предпочтительно все они равны нулю.

Согласно изобретению наиболее предпочтительно, чтобы поликарбоновые кислоты содержали одну или несколько гидроксильных и/или аминогрупп, и такие кислоты обычно известны как гидроксиполикарбоновые кислоты и аминополикарбоновые кислоты. Очень подходящими примерами стабилизирующих агентов для доноров кислорода согласно изобретению являются глюконовая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), нитрилотриуксусная кислота (или 1,1′, 1″- трикарбокситриметиламин) и метилглициндиукусная кислота или их соли. Наиболее предпочтительным стабилизирующим агентом для донора кислорода является глюконат натрия.

Сахаридами предпочтительно являются моносахариды или дисахариды. Предпочтительными примерами являются глюкоза, сахароза, мальтит и лактит.

Согласно изобретению молярное отношение компонента (b) к стабилизирующему агенту для донора кислорода предпочтительно составляет 0,1-5,0 (b): 1,0 стабилизирующего агента для донора кислорода. Более предпочтительно данное молярное отношение составляет 0,1-5,0 (b): 1,0 стабилизирующего агента для донора кислорода и особенно 0,1-5,0 (b): 1,0 стабилизирующего агента для донора кислорода.

Соответственно, молярное отношение компонента (а) к стабилизирующему агенту для донора кислорода предпочтительно составляет 1,0-30,0 (а): 1,0 стабилизирующего агента для донора кислорода. Более предпочтительно, данное молярное отношение составляет 5,0-25,0 (а): 1,0 стабилизирующего агента для донора кислорода и особенно 10,0-20,0 (а):1,0 стабилизирующего агента для донора кислорода.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, когда композиция включает стабилизирующий агент для донора кислорода, композиция используется для лечения открытых ран и ожогов, причем способ включает локальное нанесение количества лекарственного средства или комбинации лекарственных средств, содержащих композицию, на открытую рану или ожог. Лекарственное средство наносят на раны или ожоги в количествах, которые достаточны для полного покрытия всей поверхности раны. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композицию наносят на открытую рану или ожог от 1 до 8 раз в день, более предпочтительно от 2 до 4 раз в день. Лечение продолжают так долго, как необходимо для полного заживления ран, или до тех пор, пока проявляются положительные эффекты.

Лекарственное средство согласно настоящему изобретению может быть использовано в комбинации с любым другим известным способом или средством для лечения ран или ожогов, что может быть определено любым специалистом в данной области.

Далее изобретение пояснено следующими примерами, которые не предназначены ограничивать объем притязаний, определенный формулой изобретения.

Пример 1

Изготовлен гель для ран и спрей для ран согласно настоящему изобретению, который может быть использован для лечения открытых ран и ожогов путем локальных аппликаций. Составы геля для ран и спрея для ран показаны в табл.1.

Таблица 1
	Гель для ран	Спрей для ран
вода	51,5%	56,5%
Композиция (а)	2,5%	2,5%
Композиция (б)	1,72%	1,72%
Композиция (с)	1,0%	1,0%
Wacker HDK 20	5,00%	0%
(жидкое связующее)
PEG 1500 (жидкое связующее)	0,1%	0%
сахароза	2,0%	2,0%
этанол (99,9%)	20,0%	20,0%
глицерин	15,000%	15,000%
целлюлозная смола	0,6%	0,600%
лимонная кислота Н₂О	0,6%	0,63%

Пример 2

В данном эксперименте открытую рану на боковой стороне левой голени, которая возникла самопроизвольно у больного диабетом, лечили химической симпатектомией и локальным нанесением геля для ран из примера 1, следуя выбранной схеме дозирования, в которую квалифицированный медицинский персонал при необходимости вносил корректировки. Хорошо известно, что процесс заживления диабетических язв может длиться до нескольких месяцев при использовании известных в настоящее время методов лечения, а без лечения даже еще более длительно. После двух недель лечения рану повторно обследовали и наблюдали заметное улучшение; поверхность раны стала чище. Лечение гелем для ран настоящего изобретения продолжили. В последующие недели внешний вид раны стал чище и через 14 недель лечения гелем для ран стало заметно очевидное уменьшение диаметра раны. Диаметр раны существенно снизился при повторном обследовании через 6 месяцев лечения. Лечение гелем для ран продолжили. В процессе лечения пациента осматривали несколько раз, и в процессе каждого осмотра рану фотографировали каждый раз точно в одном и том же положении, чтобы получить серию фотографий раны в процессе всего периода лечения, которая могла бы быть использована для расчета площади раны (выраженной в количестве пикселей, которые располагались на поверхности раны на каждой фотографии) и снижения размера раны. В табл.2 представлен процесс заживления как количество пикселей на площади раны на каждой фотографии, снижение размера площади раны (количество пикселей) и относительный размер раны на каждый момент как процент от исходного размера площади раны.

Таблица 2
Осмотр	Площадь раны (пикселей)	Снижение площади раны по сравнению с 0 днем (пикселей)	Процент от площади раны в 0 день
день 0	85,608	0	100
день 14	82,720	2,888	96,62648
день 70	93,184	-7,576	108,8496
день 97	81,295	4,313	94,96192
день 136	81,184	4,424	94,83226
день 188	66,792	18,816	78,02075
день 259	28,314	57,294	33,07401

Пример 3

Рану на голени пациента, которая стала некротической и имела гематому, нельзя было лечить фламмазином (Merck Index 13^th Ed., page 1586, nr. 8988 (2001)), который в настоящее время является одним из общепринятых лекарственных препаратов для лечения ран, таких как язвы и ожоги, вследствие аллергической реакции на него. Поэтому ее лечили гелем для ран согласно примеру 1 путем заполнения раны гелем дважды в день. Через две недели лечения согласно данной схеме повторный осмотр выявил, что площадь раны значительно снизилась, и рана имела чистый нормальный внешний вид. Количественная оценка фотографий раны в день 0 и день 14 показала, что площадь раны снизилась с 76% в течение двух недель лечения. Хорошо известно, что заживление некротических ран с гематомами может длиться до нескольких месяцев при лечении известными в настоящее время методами.

Пример 4

Группу из семи пациентов, страдающих от хронических и/или медленно заживающих ран от различных источников, лечили композицией согласно настоящему изобретению. Композицию наносили в виде геля или спрея согласно примеру 1 по схеме, охватываемой настоящим изобретением, выбранной в соответствии с конкретными условиями и требованиями для каждого отдельного случая квалифицированным медицинским персоналом. В процессе лечения раны периодически осматривали. В процессе каждого осмотра раны каждый раз фотографировали точно в одном и том же положении, чтобы получить серии фотографий каждой раны, которые можно было бы использовать для расчета площади раны (выраженной в числе пикселей, расположенных на ране на каждой фотографии) и снижения размера раны. Результаты данных экспериментов сведены в табл.3.

Пример 5

Пациент, страдающий от открытой раны на пятке правой ноги, вызванной spinа bifida, в течение более шести месяцев, присоединился к данному исследованию. Субъекта лечили фламмазином, который в настоящее время является общепринятым препаратом для лечения ран. Первоначально такое лечение привело к заметному снижению площади раны и улучшению внешнего вида. Однако через несколько недель такого лечения процесс заживления раны прекратился. После включения пациента в исследуемую группу его переключили на комбинированную схему лечения гелем для ран согласно настоящему изобретению и мазью фламмазина, наносимых локально на язву на пятке правой ноги дважды в день в таких количествах, которые полностью покрывали всю поверхность раны. Через 114 дней лечения рана полностью закрылась.

Таблица 3
Пациент	Описание раны	Лечение	Исходная площадь раны (пикселей)	Площадь раны (пикселей) после лечения	разница (пикселей)	% снижения
1	хроническая венозная недостаточность, лодыжка правой ноги, боковая поверхность, диабетик	Гель, 196 дней	9,702	закрыта	9,702	100%
2	язва с некрозом, левая нога, боковая поверхность	Гель, 260 дней	19,300	закрыта	19,300	100%
3	пролежень на левой пятке	Гель, 182 дня	31,390	22,477	21,562	68,7%
4	хроническая язва на правой голени как результат травмы	Гель, 126 дней	28,728	22,477	6.251	21,8%
5	хроническая рана с некрозом на левой ноге после операции	Гель, 133 дня	42,476	35,179	28,326	66,3%
6	хроническая венозная язва на левой голени со склерозированием	Гель, 126 дней	50,702	закрыта	50,702	100%
7	дефект переднего отдела стопы после ампутации, диабетик	Гель, 331 день	37,742	15,510	22,232	58,9%

Claims

1. Применение жидкой композиции для получения лекарственного средства для лечения открытых ран и ожогов, где указанная композиция включает компонент (а), выбранный из солей, содержащих катионы Аⁿ⁺ и анионы, образованные оксидами галогенов согласно общей формуле [О_mХ]^-, где А представляет собой литий, натрий, калий или кальций, Х представляет собой атом галогена, m=1, n=1 или 2, компонент (b), выбранный из группы доноров кислорода, и компонент (d), выбранный из группы жидких связующих.

2. Применение жидкой композиции для получения лекарственного средства для лечения открытых ран и ожогов, где указанная композиция получена объединением, по меньшей мере, компонента (а), выбранного из солей, содержащих катионы Аⁿ⁺ и анионы, образованные оксидами галогенов согласно общей формуле [О_mХ]^-, где А представляет собой литий, натрий, калий или кальций, Х представляет собой атом галогена, m=1, n=1 или 2, компонента (b), выбранного из группы доноров кислорода, и компонента (d), выбранного из группы жидких связующих.

3. Применение по п.1 или 2, где компонент (b) выбран из доноров кислорода, выбранных из группы, включающей перборатные соединения металлов, пероксидные соединения металлов, перкарбонатные соединения металлов, персульфатные соединения металлов, перфосфатные соединения металлов, причем металлом является щелочной или щелочноземельный металл, оксидные соединения галогенов, пероксид водорода и органические пероксиды.

4. Применение по п.3, в котором компонент (b) выбран из группы, включающей перборатные соединения металлов, перкарбонатные соединения металлов, пероксидные соединения металлов, пероксид водорода, оксидные соединения галогенов и органические пероксиды.

5. Применение по п.4, в котором перборатные соединения металлов выбраны из солей, состоящих из катионов Аⁿ⁺ и анионов, образованных боратами, согласно общей формуле [B_pO_q]^r-, где А представляет собой литий, натрий, калий или кальций, и p=1-4, q=1-8 и r=1-3.

6. Применение по п.5, в котором А представляет собой литий, натрий или калий, n=m=p=1, q=2 или 3 и r=1-3.

7. Применение по п.6, в котором А представляет собой натрий, Х представляет собой хлор, р=1, q=3 или 3 и r=1.

8. Применение по п.4, в котором пероксидным соединением металла является пероксид кальция или пероксид магния.

9. Применение по п.1 или 2, в котором оксидным соединением галогена является оксид хлора.

10. Применение по п.7, в котором соединением (а) является гипохлорит натрия.

11. Применение по п.6, в котором соединением (b) является перборат натрия.

12. Применение по п.1 или 2, в котором жидким связующим является жидкий полиол, полимерное связующее, дымящий диоксид кремния, смола или их комбинация.

13. Применение по п.1 или 2, в котором композиция дополнительно содержит желатиновый загуститель.

14. Применение по п.13, в котором желатиновым загустителем является целлюлозный материал.

15. Применение по п.1 или 2, в котором композиция дополнительно содержит агент, который препятствует потере влаги.

16. Применение по п.15, в котором агентом, который препятствует потере влаги, является углевод.

17. Применение по п.1 или 2, в котором композиция дополнительно содержит антиоксидант.

18. Применение по п.1 или 2, в котором лекарственное средство наносят локально на открытую рану или ожоги 2-4 раза в день.

19. Применение по п.1 или 2, в котором композиция дополнительно содержит компонент (с), выбранный из стабилизирующих агентов для доноров кислорода.

20. Применение по п.19, в котором стабилизирующий агент для доноров кислорода выбран из группы, включающей органические кислоты и их соли, и сахариды.

21. Применение по п.19, в котором солью является неорганическая соль.

22. Применение по п.20, в котором органическая кислота выбрана из группы хелатообразующих органических кислот.

23. Применение по п.20, в котором органическая кислота выбрана из карбоновых кислот, содержащих одну или несколько гидрокси- и/или аминогрупп, и поликарбоновых кислот, необязательно содержащих одну или несколько гидрокси- и/или аминогрупп.

24. Применение по п.23, в котором поликарбоновыми кислотами являются гидроксиполикарбоновые кислоты или аминополикарбоновые кислоты.

25. Применение по п.19, в котором молярное отношение компонента (b) к стабилизирующему агенту для доноров кислорода составляет 0,1-5,0 (b):1,0 стабилизирующего агента для доноров кислорода.

26. Применение по п.19, в котором молярное отношение компонента (а) к компоненту (с) составляет 10,0-20,0 (а): 1,0 стабилизирующего агента для донора кислорода.

27. Применение по п.1 или 2, в котором лекарственным средством является гель для ран, спрей для ран или повязка для ран.

28. Повязка для ран, содержащая жидкую композицию, как определена в любом из пп.1-27.