RU2264395C2 - Uracil derivatives, herbicide composition, method for control of weed and intermediate substances (variants) - Google Patents

Uracil derivatives, herbicide composition, method for control of weed and intermediate substances (variants) Download PDF

Info

Publication number
RU2264395C2
RU2264395C2 RU2001103056/04A RU2001103056A RU2264395C2 RU 2264395 C2 RU2264395 C2 RU 2264395C2 RU 2001103056/04 A RU2001103056/04 A RU 2001103056/04A RU 2001103056 A RU2001103056 A RU 2001103056A RU 2264395 C2 RU2264395 C2 RU 2264395C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
alkyl
fluoro
chloro
methoxycarbonyl
Prior art date
Application number
RU2001103056/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2001103056A (en
Inventor
Ёситомо ТОХИАМА (JP)
Ёситомо ТОХИАМА
Юзуру САНЕМИЦУ (JP)
Юзуру Санемицу
Original Assignee
Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед filed Critical Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед
Publication of RU2001103056A publication Critical patent/RU2001103056A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2264395C2 publication Critical patent/RU2264395C2/en

Links

Landscapes

  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: organic chemistry, herbicides, agriculture.
SUBSTANCE: invention elates to novel derivatives of uracil of the formula [I]
Figure 00000003
possessing herbicide activity, a herbicide composition based on thereof and to a method for control of weeds. In derivatives of uracil of the formula [I] the group Q-R3 represents a substituted group taken among:
Figure 00000004
wherein a heterocyclic ring can be substituted with at least a substitute of a single species taken among the group involving halogen atom, (C1-C6)-alkyl-(C1-C6)-alkoxy; Y represents oxygen, sulfur atom, imino-group or (C1-C3)-alkylimino-group; R1 represents (C1-C3)-halogenalkyl; R2 represents (C1-C3)-alkyl; R3 represents OR7, SR8 or N(R9)R10; X1 represents halogen atom, cyano-group, thiocarbamoyl or nitro-group; X2 represents hydrogen or halogen atom wherein each among R7, R8 and R10 represents independently carboxy-(C1-C6)-alkyl and other substitutes given in the invention claim; R9 represents hydrogen atom or (C1-C6)-alkyl. Also, invention relates to intermediate compounds used in preparing uracil derivatives.
EFFECT: improved preparing method, valuable properties of compounds.
40 cl, 16 sch, 12 tbl, 65 ex

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям урацила (урацилам) и их применению.The present invention relates to uracil compounds (uracils) and their use.

Целью настоящего изобретения являются соединения, обладающие отличной гербицидной активностью.The aim of the present invention are compounds having excellent herbicidal activity.

В настоящее время продаются и применяются многие гербициды, однако, поскольку существует много видов сорняков, с которыми нужно бороться, и их размножение происходит в течение длительного времени, существует потребность в гербицидах с более сильным гербицидным действием и широким спектром гербицидного действия, не фитотоксичных для культурных растений.Many herbicides are currently sold and used, however, since there are many types of weeds that need to be combated and propagated over a long period of time, there is a need for herbicides with a stronger herbicidal effect and a wide range of herbicidal effects that are not phytotoxic to cultivated plants.

В патенте США 4859229, WO 92/11244, WO 97/01541, WO 97/05116, WO 98-41093 и других работах указывается, что некоторые типы фенилурацилов обладают гербицидной активностью, однако, их свойства недостаточно эффективны для использования в качестве гербицидов.In US patent 4859229, WO 92/11244, WO 97/01541, WO 97/05116, WO 98-41093 and other works it is indicated that some types of phenyluracils have herbicidal activity, however, their properties are not effective enough for use as herbicides.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для поиска соединений с высокой гербицидной активностью и в результате обнаружили, что урацилы приведенной ниже формулы [I] обладают высокой гербицидной активностью, что привело к созданию настоящего изобретения. Итак, настоящее изобретение относится к урацилам формулы [I] (далее называемым "соединения настоящего изобретения")The inventors of the present invention conducted intensive studies to search for compounds with high herbicidal activity and as a result found that the uracils of the following formula [I] have high herbicidal activity, which led to the creation of the present invention. So, the present invention relates to uracils of the formula [I] (hereinafter referred to as "the compounds of the present invention")

Figure 00000005
Figure 00000005

[где Q-R3 представляет R3-замещенную группу 5-членного или 6-членного гетероциклического кольца с одним-двумя атомами азота, выбранную из группы, представленной приведенными ниже формулами[where QR 3 represents an R 3 -substituted group of a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring with one to two nitrogen atoms selected from the group represented by the following formulas

Figure 00000006
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000018
    

(где это гетероциклическое кольцо может быть замещено по меньшей мере заместителем одного вида, выбранным из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)-алкила, (C1-C6)-галогеналкила, (С2-С6)-алкенила, (С2-С6)-галогеналкенила, (С2-С6)-алкинила, (С2-С6)-галогеналкинила, (C1-C6)-алкокси-(C1-C6)-алкила, (C1-C6)-алкокси, (C1-C6)-галогеналкокси, (C1-C6)-алкоксикарбонил-(C1-С6)-алкокси, (C1-C6)-алкоксикарбонил-(C1-С6)-алкила, циано, гидрокси, меркапто, оксо и тиоксо),(where this heterocyclic ring may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -haloalkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -haloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 2 -C 6 ) -haloalkynyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 6 ) -haloalkoxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, cyano, hydroxy, mercapto, oxo and thioxo),

Y представляет кислород, серу, имино или (C1-С3)-алкилимино,Y represents oxygen, sulfur, imino or (C 1 -C 3 ) -alkylimino,

R1 представляет (C1-С3)-алкил или (C1-С3)-галогеналкил,R 1 represents (C 1 -C 3 ) -alkyl or (C 1 -C 3 ) -haloalkyl,

R2 представляет (C1-С3)-алкил,R 2 represents (C 1 -C 3 ) -alkyl,

R3 представляет карбокси-(C1-С6)-алкил, (C1-C6)-алкоксикарбонил- (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-галогеналкоксикарбонил-(C1-C6)-алкил, (С3-С6)-алкенилоксикарбонил-(C1-C6)-алкил, (С3-С6)-галогеналкенилоксикарбонил-(C1-C6)-алкил, (С3-С6)-алкинилоксикарбонил-(C1-С6)-алкил, (C3-C6)-галогеналкинилоксикарбонил-(C1-С6)-алкил, OR7, SR8 или N(R9)R10,R 3 is carboxy (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -haloalkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -haloalkenyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkynyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -haloalkynyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, OR 7 , SR 8 or N (R 9 ) R 10 ,

X1 представляет галоген, циано, тиокарбамоил или нитро,X 1 represents halogen, cyano, thiocarbamoyl or nitro,

X2 представляет водород или галоген,X 2 represents hydrogen or halogen,

[где каждый из R7, R8 и R10 представляет, независимо, карбокси- (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкоксикарбонил-(C1-C6)-алкил, (C1-C6)-галогеналкоксикарбонил- (C1-C6)-алкил, (С3-С6)-алкенилоксикарбонил-(C1-C6)-алкил, (С3-С6)-галогеналкенилоксикарбонил-(C1-C6)-алкил, (С3-С6)-алкинилоксикарбонил-(C1-C6)-алкил, (С3-С6)-галогеналкинилоксикарбонил-(C1-C6)-алкил, (С3-С8)-циклоалкоксикарбонил-(C1-C6)-алкил, (С3-С8)-галогенциклоалкоксикарбонил-(C1-C6)-алкил, (С3-С8)-циклоалкенилоксикарбонил-(C1-C6)-алкил, (С3-С8)-галогенциклоалке-нилоксикарбонил-(C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкоксикарбонил-(C1-C6)-алкоксикарбонил-(C1-C6)-алкил, (C1-C8)-алкилиденаминоксикарбонил- (C1-C6)-алкил, феноксикарбонил-(C1-C6)-алкил, который может быть замещенным, фенил-(C1-C4)-алкоксикарбонил-(C1-C6)-алкил, который может быть замещенным, (C1-C6)-алкоксиаминокарбонил- (C1-C6)-алкил, ( (C1-C6)-алкокси)((C1-C3)-алкил)аминокарбонил-(C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкиламинокарбонил-(C1-C6)-алкил, ((C1-C6)-алкил))(C1-C6)-алкиламинокарбонил-(C1-C6)-алкил, фениламинокарбонил-(C1-C6)-алкил, который может быть замещенным, или фенил-(C1-C4)-алкиламинокарбонил-(C1-C6)-алкил, который может быть замещенным, и R9 представляет водород или (C1-C6)-алкил],[where each of R 7 , R 8 and R 10 is independently a carboxy (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -haloalkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -haloalkenyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkynyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -haloalkynyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -halogenocycloalkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -halogenocycloalkyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alko xicarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 8 ) -alkylideneaminoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, phenoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, which may be substituted, phenyl- (C 1 -C4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, which may be substituted, (C 1 -C 6 ) -alkoxyaminocarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, ((C 1 -C 6 ) -alkoxy) ((C 1 -C 3 ) -alkyl) aminocarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl- ( C 1 -C 6 ) -alkyl, ((C 1 -C 6 ) -alkyl)) (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, phenylaminocarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, which may be substituted, or phenyl- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, which may be substituted, and R 9 represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl],

и к гербицидам, содержащим такие соединения в качестве активных ингредиентов.and herbicides containing such compounds as active ingredients.

В настоящем изобретении в качестве группы, представленной Q-R3, например, могут выступать группы, перечисленные ниже:In the present invention, the groups represented by QR 3 , for example, may be the groups listed below:

Figure 00000019
Figure 00000019

[где R3 имеет значения, указанные выше, каждый из Z1 и Z2, независимо, представляет водород, галоген, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-галогеналкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-галогеналкенил, (С2-С6)-алкинил, (С2-С6)-галогеналкинил, (C1-C6)-алкокси- (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкокси, (C1-C6)-галогеналкокси, (C1-C6)-алкоксикарбонил-(C1-C6)-алкокси или циано (где галоген, представленный Z1 или Z2, означает фтор, хлор, бром или иод, и примерами (C1-C6)-алкила являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п., примерами (C1-C6)-галогеналкила являются бромметил, хлорметил, фторметил, дихлорметил, трихлорметил, дифторметил, хлордифторметил, бромдифторметил, трифторметил, пентафторэтил, 2-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 3,3,3-трифторпропил, 3,3,3-трихлорпропил и подобные группы, примерами (С2-С6)-алкенила являются аллил, 1-метилаллил, 1,1-диметилаллил, 2-метилаллил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и т.п., примерами (С2-С6)-галогеналкенила являются 1-хлораллил, 1-бромаллил, 2-хлораллил, 3,3-дихлораллил и подобные группы, примерами (С2-С6)-алкинила являются 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-бутинил и подобные группы, примерами (С2-С6)-галогеналкинила являются 3-бром-2-пропинил, 3-иод-2-пропинил, 1-фтор-2-пропинил, 1-хлор-2-пропинил, 1-бром-2-пропинил, 1-хлор-2-бутинил и подобные группы, примерами (C1-C6)-алкокси- (C1-C6)-алкила являются метоксиметил, 2-метоксиэтил, 1-метоксиэтил, 3-метоксипропил, этоксиметил, 2-этоксиэтил, 3-этоксипропил, изопропоксиметил, 2-изопропоксиэтил и подобные группы, примерами (C1-C6)-алкокси являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси и т.п., примерами (C1-C6)-галогеналкокси являются хлорметокси, бромметокси, дихлорметилокси, трихлорметилокси, трифторметилокси, 2-фторэтилокси, 2,2,2-трихлорэтилокси и т.п., примерами (C1-C6)-алкоксикарбонил-(C1-C6)-алкокси являются метоксикарбонилметокси, этоксикарбонилметокси, пропоксикарбонилметокси, изопропоксикарбонилметокси, 1-метоксикарбонилэтокси, 1-этоксикарбонилэтокси, 1-пропоксикарбонилэтокси, 1-изопропоксикарбонилэтокси, 2-метоксикарбонилэтокси, 2-этоксикарбонилэтокси, 2-пропоксикарбонилэтокси, 2-изопропоксикарбонилэтокси и подобные группы, примерами (C1-C6)-алкоксикарбонил-(C1-C6)-алкила являются метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, пропоксикарбонилметил, изопропоксикарбонилметил, трет-бутоксикарбонилметил, амилоксикарбонилметил, 1-метоксикарбонилэтил, 1-этоксикарбонилэтил, 1-пропоксикарбонилэтил, 1-изопропоксикарбонилэтил, 1-бутоксикарбонилэтил, 1-трет-бутоксикарбонилэтил и подобные группы)].[where R 3 has the meanings indicated above, each of Z 1 and Z 2 independently represents hydrogen, halogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -haloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) haloalkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, (C 2 -C 6 ) haloalkynyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 6 ) -haloalkoxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkoxy or cyano (where halogen, represented by Z 1 or Z 2 means fluorine, chlorine, bromine or iodine, and examples of (C 1 -C 6 ) -alkyl are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. , examples of (C 1 -C 6 ) -haloalkyl are bromide ethyl, chloromethyl, fluoromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, chlorodifluoromethyl, bromodifluoromethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 2-fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 3,3, 3-trichloropropyl and the like, examples of (C 2 -C 6 ) alkenyl are allyl, 1-methylallyl, 1,1-dimethylallyl, 2-methylallyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl and the like. , examples of (C 2 -C 6 ) -haloalkenyl are 1-chlorallyl, 1-bromallyl, 2-chlorallyl, 3,3-dichlorallyl and the like; examples of (C 2 -C 6 ) -alkynyl are 2-propynyl, 1- methyl-2-propynyl, 1,1-dimethyl-2-propi yl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, and the like, examples of the (C 2 -C 6) -galogenalkinila are 3-bromo-2-propynyl, 3-iodo-2-propynyl, 1- fluoro-2-propynyl, 1-chloro-2-propynyl, 1-bromo-2-propynyl, 1-chloro-2-butynyl and the like, examples of (C 1 -C 6 ) -alkoxy- (C 1 -C 6 ) -alkyl are methoxymethyl, 2-methoxyethyl, 1-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, ethoxymethyl, 2-ethoxyethyl, 3-ethoxypropyl, isopropoxymethyl, 2-isopropoxyethyl and the like groups, examples of (C 1 -C 6 ) alkoxy are methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy and the like, examples of (C 1 -C 6 ) haloalkoxy are chloromethoxy, bromomethoxy, dichloromethyloxy, trichloromethyloxy, trifluoromethyloxy, 2-fluoroethyloxy, 2,2,2-trichlorethyloxy and the like, examples of (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl- ( C 1 -C 6) alkoxy are methoxycarbonylmethoxy, ethoxycarbonylmethoxy, propoksikarbonilmetoksi, izopropoksikarbonilmetoksi, 1-methoxycarbonylethoxy, 1-ethoxycarbonylethoxy, 1-propoksikarboniletoksi, izopropoksikarboniletoksi-1, 2-methoxycarbonylethoxy, 2-ethoxycarbonylethoxy, 2-propoksikarboniletoksi, 2 and similar izopropoksikarboniletoksi group, examples of (C 1 -C 6) -alkoksikarbonil- (C 1 -C 6) alkyl are methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, isopropoxycarbonylmethyl, t-butoxycarbonylmethyl, amiloksikarbonilmetil, 1-methoxycarbonylethyl, 1-ethoxycarbonylethyl, 1-propoksikarboniletil 1 -isopropoxycarbonylethyl, 1-butoxycarbonylethyl, 1-tert-butoxycarbonylethyl and the like)].

Примерами карбокси-(C1-C6)-алкила, представленного R3, являются карбоксиметил, 1-карбоксиэтил, 2-карбоксиэтил и подобные группы, примерами (C1-C6)-алкоксикарбонил-(C1-C6)-алкила являются метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, пропоксикарбонилметил, изопропоксикарбонилметил, бутоксикарбонилметил, изобутоксикарбонилметил, трет-бутоксикарбонилметил, амилоксикарбонилметил, изоамилоксикарбонилметил, трет-амилоксикарбонилметил, 1-метоксикарбонилэтил, 1-этоксикарбонилэтил, 1-пропоксикарбонилэтил, 1-изопропоксикарбонилэтил, 1-бутоксикарбонилэтил, 1-изобутоксикарбонилэтил, 1-трет-бутоксикарбонилэтил, 2-метоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонилэтил и подобные группы, примерами (C1-C6)-галогеналкоксикарбонил-(C1-C6)-алкила являются хлорметилоксикарбонилметил, 2-фторэтоксикарбонилметил, 2-хлорпропилоксикарбонилметил, 1-хлор-2-пропилоксикарбонилметил, 2,2,2-трифторэтилоксикарбонилметил и подобные группы, примерами (С3-С6)-алкенилоксикарбонил-(C1-C6)-алкила являются аллилоксикарбонилметил, 1-метил-2-пропенилоксикарбонилметил, 2-метил-2-пропенилоксикарбонилметил, 2-бутенилоксикарбонилметил, 1-аллилоксикарбонилэтил, 1-(1-метил-2-пропенилоксикарбонил)этил, 1-(2-метил-2-пропенилоксикарбонил)этил, 2-аллилоксикарбонилэтил, 2-(2-метил-2-пропенилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (С3-С6)-галогеналкенилоксикарбонил-(C1-C6)-алкила являются 1-хлораллилоксикарбонилметил, 1-(1-хлораллилоксикарбонил)этил, 2-хлораллилоксикарбонилметил, 1-(2-хлораллилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (С3-С6)-алкинилоксикарбонил-(C1-C6)-алкила являются пропаргилоксикарбонилметил, 1-метил-2-пропинилоксикарбонилметил, 1-пропаргилоксикарбонилэтил, 1-(1-метил-2-пропинилоксикарбонил)этил, 2-пропаргилоксикарбонилэтил, 2-(1-метил-2-пропинилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (С3-С6)-галогеналкинилоксикарбонил-(C1-C6)-алкила являются (3-хлор-2-пропинилоксикарбонил)метил, 1-(3-хлор-2-пропинилоксикарбонил)этил, (1-хлор-2-пропинилоксикарбонил)метил, 1-(1-хлор-2-пропинилоксикарбонил)этил и подобные группы,Examples of the carboxy (C 1 -C 6 ) -alkyl represented by R 3 are carboxymethyl, 1-carboxyethyl, 2-carboxyethyl and the like, examples of (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) - alkyl are methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, isopropoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, izobutoksikarbonilmetil, tert-butoxycarbonylmethyl, amiloksikarbonilmetil, izoamiloksikarbonilmetil, tert-amiloksikarbonilmetil, 1-methoxycarbonylethyl, 1-ethoxycarbonylethyl, 1-propoksikarboniletil, izopropoksikarboniletil-1, 1-butoksikar oniletil, izobutoksikarboniletil-1, 1-t-butoxycarbonylethyl, 2-methoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylethyl and the like groups, examples of (C 1 -C 6) -galogenalkoksikarbonil- (C 1 -C 6) alkyl are hlormetiloksikarbonilmetil, 2-ftoretoksikarbonilmetil, 2-chloropropyloxycarbonylmethyl, 1-chloro-2-propyloxycarbonylmethyl, 2,2,2-trifluoroethyloxycarbonylmethyl and the like, examples of (C 3 -C 6 ) alkenyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl are allyloxycarbonylmethyl, 1-methyl- 2-propenyloxycarbonylmethyl, 2-methyl-2-propenyloxycarbonylmethyl, 2-butenyloxycarbo ylmethyl, 1-allyloxycarbonylethyl, 1- (1-methyl-2-propenyloxycarbonyl) ethyl, 1- (2-methyl-2-propenyloxycarbonyl) ethyl, 2-allyloxycarbonylethyl, 2- (2-methyl-2-propenyloxycarbonyl) ethyl and the like groups, examples of (C 3 -C 6 ) -haloalkenyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl are 1-chloroallyloxycarbonylmethyl, 1- (1-chloroallyloxycarbonyl) ethyl, 2-chloroallyloxycarbonylmethyl, 1- (2-chloroallyloxycarbonylmethyl) ethyl and the like group, examples of (C 3 -C 6) -alkiniloksikarbonil- (C 1 -C 6) alkyl are propargiloksikarbonilmetil, 1-methyl-2-propiniloksikarbonilmetil, 1-propargyloxy carbonylethyl, 1- (1-methyl-2-propiniloksikarbonil) ethyl, 2-propargiloksikarboniletil, 2- (1-methyl-2-propiniloksikarbonil) ethyl and the like groups, examples of (C 3 -C 6) -galogenalkiniloksikarbonil- (C 1 - C 6 ) -alkyl are (3-chloro-2-propynyloxycarbonyl) methyl, 1- (3-chloro-2-propynyloxycarbonyl) ethyl, (1-chloro-2-propynyloxycarbonyl) methyl, 1- (1-chloro-2- propynyloxycarbonyl) ethyl and the like groups,

примерами (C1-C3)-алкилимино, представленного Y, являются метилимино, этилимино и подобные группы,examples of the (C 1 -C 3 ) alkylimino represented by Y are methylimino, ethylimino and the like groups,

(C1-C3)-алкил, представленный R1, означает метил, этил, пропил, изопропил, и примерами (C1-C3)-галогеналкила являются бромметил, хлорметил, фторметил, дихлорметил, хлордифторметил, трихлорметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил и подобные группы,The (C 1 -C 3 ) -alkyl represented by R 1 means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and examples of (C 1 -C 3 ) -haloalkyl are bromomethyl, chloromethyl, fluoromethyl, dichloromethyl, chlorodifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl pentafluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl and the like groups,

(C1-C3)-алкил, представленный R2, означает метил, этил, пропил или изопропил,(C 1 -C 3 ) -alkyl represented by R 2 means methyl, ethyl, propyl or isopropyl,

примерами карбокси-(C1-C6)-алкила, представленного R7, R8 или R10, являются карбоксиметил, 1-карбоксиэтил, 2-карбоксиэтил и т.п., примерами (C1-C6)-алкоксикарбонил-(C1-C6)-алкила являются метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, пропоксикарбонилметил, изопропоксикарбонилметил, бутоксикарбонилметил, изобутоксикарбонилметил, втор-бутоксикарбонилметил, трет-бутоксикарбонилметил, амилоксикарбонилметил, изоамилоксикарбонилметил, трет-амилоксикарбонилметил, 1-метоксикарбонилэтил, 1-этоксикарбонилэтил, 1-пропоксикарбонилэтил, 1-изопропоксикарбонилэтил, 1-бутоксикарбонилэтил, 1-изобутоксикарбонилэтил, 1-втор-бутоксикарбонилэтил, 1-трет-бутоксикарбонилэтил, 2-метоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонилэтил и подобные группы, примерами (C1-C6)-галогеналкоксикарбонил-(C1-C6)-алкила являются хлорметилоксикарбонилметил, 2-фторэтоксикарбонилметил, 2-хлорпропилоксикарбонилметил, 1-хлор-2-пропилоксикарбонилметил, 2,2,2-трифторэтилоксикарбонилметил и подобные группы, примерами (С3-С6)-алкенилоксикарбонил-(C1-C6)-алкила являются аллилоксикарбонилметил, 1-метил-2-пропенилоксикарбонилметил, 2-метил-2-пропенилоксикарбонилметил, 2-бутенилоксикарбонилметил, 1-аллилоксикарбонилэтил, 1-(1-метил-2-пропенилоксикарбонил)этил, 1-(2-метил-2-пропенилоксикарбонил)этил, 2-аллилоксикарбонилэтил, 2-(1-метил-2-пропенилоксикарбонил)этил, 2-(2-метил-2-пропенилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (C3-C6)-галогеналкенилоксикарбонил-(C1-C6)-алкила являются 1-хлор-2-пропенилоксикарбонилметил, 1-(2-хлор-2-пропенилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (С3-С6)-алкинилоксикарбонил-(C1-C6)-алкила являются пропаргилоксикарбонилметил, 1-метил-2-пропенилоксикарбонилметил, 1-пропаргилоксикарбонилэтил, 1-(1-метил-2-пропинилоксикарбонил)этил, 2-пропаргилоксикарбонилэтил, 2-(1-метил-2-пропинилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (C3-C6)-галогеналкинилоксикарбонил-(C1-C6)-алкила являются 1-бром-2-пропинилоксикарбонилметил, 1-(1-хлор-2-пропинилоксикарбонил)этил и т.п., примерами (С3-С8)-циклоалкоксикарбонил-(C1-C6)-алкила являются циклопропилоксикарбонилметил, циклопентилоксикарбонилметил, 1-(циклобутилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (С3-С8)-галогенциклоалкоксикарбонил-(C1-C6)-алкила являются 2,2-дифтор-циклопентилоксикарбонилметил, 2-бромциклопентилоксикарбонилметил, 1-(2-хлорциклобутилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (С3-С8)-циклоалкенилоксикарбонил- (C1-C6)-алкила являются 2-циклопентенилоксикарбонилметил, 1-(2-циклобутенилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (C3-C8)-галогенциклоалкенилоксикарбонил- (C1-C6)-алкила являются 4-бром-2-циклобутенилоксикарбонилметил и 1-(4-бром-2-циклопентенилоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами (C1-C6)-алкоксикарбонил-(C1-C6)-алкоксикарбонил-(C1-C6)-алкила являются метоксикарбонилметоксикарбонилметил, 2-(метоксикарбонил)-2-пропоксикарбонилметил, 1-[1-(этоксикарбонил)этоксикарбонил]этил и подобные группы, примерами (C1-C8)-алкилиденаминоксикарбонил-(C1-C6)-алкила являются изопропилиденаминоксикарбонилметил, 2-(изопропилиденаминоксикарбонил)этил и подобные группы, примерами феноксикарбонил-(C1-C6)-алкила, который может быть замещенным, являются феноксикарбонилметил, 1-феноксикарбонилэтил и т.п., примерами фенил-(C1-C4)-алкоксикарбонил-(C1-C6)-алкила, который может быть замещенным, являются бензилоксикарбонилметил, 1-бензилоксикарбонилэтил и т.п., примерами (C1-C6)-алкоксиаминокарбонил-(C1-C6)-алкила являются метоксиаминокарбонилметил, 1-метоксиаминокарбонилэтил, этоксиаминокарбонилметил, 1-этоксиаминокарбонилэтил и подобные группы, примерами ((C1-C6)-алкокси)((C1-C6)-алкил)аминокарбонил-(C1-C6)-алкила являются (метокси)(метил)аминокарбонилметил, 1-(метокси)(метил)аминокарбонилэтил, (этокси)(метил)аминокарбонилметил, 1-(этокси)(метил)аминокарбонилэтил и подобные группы, примерами (C1-C6)-алкиламинокарбонил-(C1-C6)-алкила являются метиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилметил, изопропиламинокарбонилметил, 1-метиламинокарбонилэтил, 1-изобутиламинокарбонилэтил и подобные группы, примерами ((C1-C6)-алкил)((C1-C6)-алкил)аминокарбонил-(C1-C6)-алкила являются диметиламинокарбонилметил, 1-диметиламинокарбонилэтил и подобные группы, примерами фениламинокарбонил-(C1-C6)-алкила, который может быть замещенным, являются фениламинокарбонилметил, 1-фениламинокарбонилэтил и т.п, и примерами фенил-(C1-C6)-алкиламинокарбонил-(C1-C6)-алкила, который может быть замещенным, являются бензиламинокарбонилметил, 1-бен-зиламинокарбонилэтил и подобные группы,examples of carboxy (C 1 -C 6 ) -alkyl represented by R 7 , R 8 or R 10 are carboxymethyl, 1-carboxyethyl, 2-carboxyethyl and the like, examples of (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6) alkyl are methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, isopropoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, izobutoksikarbonilmetil, sec-butoxycarbonylmethyl, tert-butoxycarbonylmethyl, amiloksikarbonilmetil, izoamiloksikarbonilmetil, tert-amiloksikarbonilmetil, 1-methoxycarbonylethyl, 1-ethoxycarbonylethyl, 1-propoksikarboniletil, 1-isopropoxic rboniletil, 1-butoxycarbonylethyl, 1-izobutoksikarboniletil, 1-sec-butoxycarbonylethyl, 1-t-butoxycarbonylethyl, 2-methoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylethyl and the like groups, examples of (C 1 -C 6) -galogenalkoksikarbonil- (C 1 -C 6 ) -alkyl are chloromethyloxycarbonylmethyl, 2-fluoroethoxycarbonylmethyl, 2-chloropropyloxycarbonylmethyl, 1-chloro-2-propyloxycarbonylmethyl, 2,2,2-trifluoroethyloxycarbonylmethyl and the like, examples of (C 3 -C 6 ) alkenyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl are allyloxycarbonylmethyl, 1-methyl-2-propenyloxycarbonylmethyl, 2 m tyl-2-propenyloxycarbonylmethyl, 2-butenyloxycarbonylmethyl, 1-allyloxycarbonylethyl, 1- (1-methyl-2-propenyloxycarbonyl) ethyl, 1- (2-methyl-2-propenyloxycarbonyl) ethyl, 2-allyloxycarbonylethyl, 2- (1-methyl -2-propenyloxycarbonyl) ethyl, 2- (2-methyl-2-propenyloxycarbonyl) ethyl and the like, examples of (C 3 -C 6 ) -haloalkenyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl are 1-chloro-2- propeniloksikarbonilmetil, 1- (2-chloro-2-propenyloxycarbonyl) ethyl and the like groups, examples of (C 3 -C 6) -alkiniloksikarbonil- (C 1 -C 6) alkyl are propargiloksikarbonilmetil, 1-methyl-2-propyl iloksikarbonilmetil, 1-propargiloksikarboniletil, 1- (1-methyl-2-propiniloksikarbonil) ethyl, 2-propargiloksikarboniletil, 2- (1-methyl-2-propiniloksikarbonil) ethyl and the like groups, examples of (C 3 -C 6) -galogenalkiniloksikarbonil- (C 1 -C 6 ) -alkyl are 1-bromo-2-propynyloxycarbonylmethyl, 1- (1-chloro-2-propynyloxycarbonyl) ethyl and the like, examples of (C 3 -C 8 ) -cycloalkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl are cyclopropyloxycarbonylmethyl, cyclopentyloxycarbonylmethyl, 1- (cyclobutyloxycarbonyl) ethyl and the like, examples of (C 3 -C 8 ) -halogenocycloalkoxycarbonyl- ( C 1 -C 6 ) -alkyl are 2,2-difluoro-cyclopentyloxycarbonylmethyl, 2-bromocyclopentyloxycarbonylmethyl, 1- (2-chlorocyclobutyloxycarbonyl) ethyl and the like, examples of (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyls are 2-cyclopentenyloxycarbonylmethyl, 1- (2-cyclobutenyloxycarbonyl) ethyl and the like; examples of (C 3 -C 8 ) -halogenocycloalkenyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl are 4-bromo-2-cyclobutenyloxycarbonylmethyl and 1 - (4-bromo-2-cyclopentenyloxycarbonyl) ethyl and the like groups, examples of (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl are methoxycarbonylmethoxycarbonylmethyl, 2- (methoxycarbonyl) -2-propoxycarbonylmethyl, 1- [1- (ethoxycarbonyl) ethoxycarbonyl] ethyl and the like, examples of (C 1 -C 8 ) -alkylideneaminoxycarbonyl- (C 1 - C 6 ) -alkyl are isopropylidene amine-carbonylmethyl, 2- (isopropylidene-amine-carbonyl) ethyl and the like, examples of phenoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl which may be substituted are phenoxycarbonylmethyl, 1-phenoxycarbonylethyl and the like, examples are phenyl - (C 1 -C 4) -alkoksikarbonil- (C 1 -C 6) -alkyl which may be substituted; vlyayutsya benzyloxycarbonylmethyl, 1-benzyloxycarbonylethyl, etc., examples of (C 1 -C 6) -alkoksiaminokarbonil- (C 1 -C 6) alkyl are metoksiaminokarbonilmetil, 1-metoksiaminokarboniletil, etoksiaminokarbonilmetil, 1-etoksiaminokarboniletil and the like groups, examples of ( (C 1 -C 6 ) -alkoxy) ((C 1 -C 6 ) -alkyl) aminocarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl are (methoxy) (methyl) aminocarbonylmethyl, 1- (methoxy) (methyl) aminocarbonylethyl , (ethoxy) (methyl) aminocarbonylmethyl, 1- (ethoxy) (methyl) aminokarboniletil and the like groups, examples of (C 1 -C 6) -alkylaminocarbonyl- (C 1 -C 6) alkyl vlyayutsya methylaminocarbonylmethyl, ethylaminocarbonylmethyl, izopropilaminokarbonilmetil, metilaminokarboniletil-1, 1-izobutilaminokarboniletil and the like groups, examples ((C 1 -C 6) -alkyl) ((C 1 -C 6) -alkyl) aminocarbonyl- (C 1 -C 6) -alkyls are dimethylaminocarbonylmethyl, 1-dimethylaminocarbonylethyl and the like, examples of phenylaminocarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl which may be substituted are phenylaminocarbonylmethyl, 1-phenylaminocarbonylethyl and the like, and examples of phenyl- (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, which may be substituted, are benzylaminocarbonylmethyl, 1-benzylaminocarbonyl ethyl and the like groups,

примерами (C1-C6)-алкила, представленного R9, являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т.п., иexamples of (C 1 -C 6 ) -alkyl represented by R 9 are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like, and

галоген, представленный X1 и X2, означает фтор, хлор, бром или иод.halogen represented by X 1 and X 2 means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Из числа соединений настоящего изобретения предпочтительными, с точки зрения гербицидной активности, являются соединения, где Q-R3 представляет собой Q-1, Q-2 или Q-6, Y представляет собой кислород или серу, предпочтительнее - кислород, R1 представляет собой метил, замещенный фтором (например, трифторметил, хлордифторметил, дифторметил или подобную группу), или этил, замещенный фтором (например, пентафторэтил, 1,1-дифторэтил или подобную группу), предпочтительнее - трифторметил, R2 представляет собой метил или этил, предпочтительнее - метил, R3 представляет собой (C1-C4)-алкоксикарбонил-(C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкоксикарбонил-(C1-C4)-алкокси, (С3-С7)-циклоалкоксикарбонил-(C1-C4)-алкокси, (C1-C4)-алкоксикарбонил-(C1-C4)-алкилтио или (C1-C4)-алкоксикарбонил-(C1-C4)-алкиламино, предпочтительнее (C1-C2)-алкоксикарбонил-(C1-C2)-алкокси, X1 представляет собой галоген, предпочтительнее - хлор, и/или X2 представляет собой галоген, предпочтительнее - фтор.Among the compounds of the present invention, preferred from the point of view of herbicidal activity are those wherein QR 3 is Q-1, Q-2 or Q-6, Y is oxygen or sulfur, more preferably oxygen, R 1 is methyl, substituted by fluorine (e.g. trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, difluoromethyl or the like), or ethyl substituted by fluorine (e.g. pentafluoroethyl, 1,1-difluoroethyl or the like), more preferably trifluoromethyl, R 2 is methyl or ethyl, more preferably methyl , R 3 presents t ulation a (C 1 -C 4) -alkoksikarbonil- (C 1 -C 4) -alkyl, (C 1 -C 4) -alkoksikarbonil- (C 1 -C 4) -alkoxy, (C 3 -C 7) - cycloalkoxycarbonyl- (C 1 -C 4 ) -alkoxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4 ) -alkylthio or (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4 ) - alkylamino, more preferably (C 1 -C 2 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 2 ) -alkoxy, X 1 is halogen, more preferably chlorine, and / or X 2 is halogen, more preferably fluorine.

В некоторых случаях у соединений настоящего изобретения могут существовать геометрические изомеры вследствие наличия двойной связи, оптические изомеры и диастереомеры вследствие наличия асимметричного атома углерода, и эти изомеры и их смеси также относятся к соединениям настоящего изобретения.In some cases, geometric isomers due to the presence of a double bond may exist in the compounds of the present invention, optical isomers and diastereomers due to the presence of an asymmetric carbon atom, and these isomers and mixtures thereof also relate to the compounds of the present invention.

Далее приведено пояснение способов получения соединений настоящего изобретения.The following is an explanation of the methods for producing the compounds of the present invention.

Соединения настоящего изобретения можно получить, например, следуя способам получения 1-10.Compounds of the present invention can be obtained, for example, following the methods of obtaining 1-10.

Способ получения 1Production Method 1

Соединения настоящего изобретения [I], где R3 представляет собой OR7, SR8 или N(R9)R10, можно получить посредством взаимодействия соединения формулы [III]The compounds of the present invention [I], where R 3 is OR 7 , SR 8 or N (R 9 ) R 10 can be obtained by reacting a compound of the formula [III]

Figure 00000020
Figure 00000020

[где R1, R2, Y, Q, X1 и X2 имеют значения, указанные выше, и W представляет кислород, серу, имино или (C1-C3)-алкилимино, такой как метилимино, и т.п.][where R 1 , R 2 , Y, Q, X 1 and X 2 have the meanings indicated above, and W represents oxygen, sulfur, imino or (C 1 -C 3 ) alkylimino, such as methylimino, and the like .]

с соединением формулы [IV]with the compound of the formula [IV]

Figure 00000021
Figure 00000021

[где R11 представляет карбокси-(C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкоксикарбонил-(C1-C6)-алкил, (C1-C6)-галогеналкоксикарбонил-(C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкенилоксикарбонил-(C1-C6)-алкил, (C3-C6)-алкинилоксикарбонил-(C1-C6)-алкил, феноксикарбонил-(C1-C6)-алкил, который может быть замещенным, фенил-(C1-C4)-алкоксикарбонил-(C1-C6)-алкил, который может быть замещенным, (C1-C6)-алкоксиаминокарбонил-(C1-C6)-алкил, ((C1-C6)-алкокси)((C1-C3)-алкил)аминокарбонил-(C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкиламинокарбонил-(C1-C6)-алкил, ((C1-C6)-алкил) (С1-C6)-алкиламинокарбонил-(C1-C6)-алкил, фениламинокарбонил-(C1-C6)-алкил, который может быть замещенным, или фенил-(C1-C4)-алкиламинокарбонил-(C1-C6), который может быть замещенным, и R12 представляет отщепляющуюся группу, такую как хлор, бром, иод, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и т.п.][where R 11 represents carboxy- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -haloalkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkenyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkynyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, phenoxycarbonyl- ( C 1 -C 6 ) -alkyl, which may be substituted, phenyl- (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, which may be substituted, (C 1 -C 6 ) -alkoxyaminocarbonyl - (C 1 -C 6 ) -alkyl, ((C 1 -C 6 ) -alkoxy) ((C 1 -C 3 ) -alkyl) aminocarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, ((C 1 -C 6 ) -alkyl) (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, phenylamino rbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, which may be substituted, or phenyl- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl- (C 1 -C 6 ), which may be substituted, and R 12 represents a leaving group, such as chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.]

в присутствии основания.in the presence of a base.

Эту реакцию, как правило, проводят в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 200°С, а время реакции, как правило, составляет от минуты до 72 часов.This reaction is usually carried out in a solvent, and the reaction temperature, as a rule, is in the range from 0 to 200 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 72 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [IV] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [III], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, theoretically the amount of compound [IV] is 1 mol and the amount of base is 1 mol per 1 mol of compound [III], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, хинолин, бензилдиметиламин, N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диа-забицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, три-н-пропиламин, триизопропиламин, три-н-бутиламин, диизопропилэтиламин и подобные соединения, и неорганические основания, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат бария, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.Organic bases such as pyridine, quinoline, benzyldimethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,5-dia-zabicyclo [4.3.0] non-5 are used as the base en, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, triethylamine, tri-n-propylamine, triisopropylamine, tri-n-butylamine, diisopropylethylamine and the like compounds, and inorganic bases such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydride oia, potassium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, дихлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, бутилацетат, диэтилкарбонат и т.п., нитросоединения, такие как нитрометан, нитробензол и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., или их смеси.As a solvent, for example, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, naphtha, cyclohexane, petroleum ether and the like, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like, halogenated aromatics are used. hydrocarbons such as chlorobenzene, dichlorobenzene, benzotrifluoride and the like, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, diglyme and the like, ketones, such as acetone, 2-butanone, methyl isobutyl ketone and the like, esters such as ethyl formate, ethyl acetate, butyl acetate, diethyl carbonate and the like, nitro compounds such as nitromethane, nitrobenzene and the like, nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile and the like, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone and the like, sulfur-containing compounds such as dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like, or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1) или 2).After completion of the reaction, the intended compound of the present invention can be obtained, for example, using the following steps 1) or 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.1) The reaction solution was poured into water, the resulting mixture was extracted with an organic solvent, the organic layer was dried and concentrated.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.2) The reaction solution is concentrated in the form in which it is, or, if necessary, filtered and the filtrate is concentrated.

Полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.The obtained compound of the present invention can also be purified by operations such as chromatography, recrystallization, etc.

Способ получения 2The method of obtaining 2

Соединения настоящего изобретения [I], где R3 представляет собой OR7, можно получить посредством взаимодействия соединения формулы [V]The compounds of the present invention [I], where R 3 is OR 7 , can be obtained by reacting a compound of the formula [V]

Figure 00000022
Figure 00000022

[где R1, R2, Y, Q, X1 и X2 имеют значения, указанные выше] [where R 1 , R 2 , Y, Q, X 1 and X 2 have the meanings indicated above]

со спиртом формулы [VI]with alcohol of the formula [VI]

Figure 00000023
Figure 00000023

[где R7 имеет значения, указанные выше] [where R 7 has the meanings indicated above]

в присутствии дегидратирующего реагента. Эту реакцию, как правило, осуществляют в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от -20 до 150°С, предпочтительно - от 0 до 100°С, и время реакции составляет, как правило, от минуты до 48 часов.in the presence of a dehydrating reagent. This reaction is usually carried out in a solvent, and the reaction temperature is usually in the range from -20 to 150 ° C, preferably from 0 to 100 ° C, and the reaction time is usually from a minute to 48 hours .

В качестве дегидратирующего реагента можно использовать, например, сочетание триарилфосфина, такого как трифенилфосфин и т.п., и ди(низший алкил)азодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и т.п.As the dehydrating reagent, for example, a combination of triarylphosphine such as triphenylphosphine and the like and di (lower alkyl) azodicarboxylate such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate and the like can be used.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество спирта [VI] составляет от 1 до 3 моль, предпочтительно- от 1 до 1,5 моль, количество триарилфосфина, используемого в качестве дегидратирующего реагента, составляет от 1 до 3 моль, предпочтительно - от 1 до 1,5 моль, и количество ди(низший алкил)азодикарбоксилата составляет от 1 до 3 моль, предпочтительно - от 1 до 1,5 моль, на 1 моль соединения [V]. Соотношение этих реагентов можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that react, the amount of alcohol [VI] is from 1 to 3 mol, preferably from 1 to 1.5 mol, the amount of triarylphosphine used as the dehydrating reagent is from 1 to 3 mol, preferably from 1 to 1.5 mol, and the amount of di (lower alkyl) azodicarboxylate is from 1 to 3 mol, preferably from 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound [V]. The ratio of these reagents can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, ТГФ, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., или их смеси.As the solvent, for example, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, naphtha, cyclohexane, petroleum ether and the like, aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and the like, aromatic halogenated hydrocarbons, such as chlorobenzene, benzotrifluoride and the like, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, THF, ethylene glycol dimethyl ether and the like, esters such as ethyl acetate and the like, or mixtures thereof .

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1) или 2).After completion of the reaction, the intended compound of the present invention can be obtained, for example, using the following steps 1) or 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют, остаток подвергают хроматографии.1) The reaction solution was poured into water, the resulting mixture was extracted with an organic solvent, the organic layer was dried and concentrated, the residue was subjected to chromatography.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, и остаток подвергают хроматографии.2) The reaction solution is concentrated as it is, and the residue is chromatographed.

Полученное соединение настоящего изобретения в некоторых случаях можно также очистить посредством такой операции, как перекристаллизация и т.п.The obtained compound of the present invention can in some cases also be purified by operations such as recrystallization and the like.

Способ получения 3The method of obtaining 3

Некоторые из соединений настоящего изобретения можно получить с использованием в качестве сырья карбоновой кислоты формулы [VII]Some of the compounds of the present invention can be obtained using carboxylic acid of the formula [VII] as a raw material

Figure 00000024
Figure 00000024

[где R1, R2, Y, Q, X1, X2 и W имеют значения, указанные выше, R13 представляет (C1-C6)-алкилиден или (С2-С6)-алкилен, и m равен 0 или 1][where R 1 , R 2 , Y, Q, X 1 , X 2 and W are as defined above, R 13 is (C 1 -C 6 ) -alkylidene or (C 2 -C 6 ) -alkylene, and m equal to 0 or 1]

и спирта формулы [VIII]and alcohol of the formula [VIII]

Figure 00000025
Figure 00000025

[где R14 представляет (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-галогеналкил, (C3-C6)-алкенил, (C3-C6)-галогеналкенил, (C3-C6)-алкинил или (C3-C6)-галогеналкинил][where R 14 represents (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -haloalkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 6 ) -haloalkenyl, (C 3 -C 6 ) -alkynyl or (C 3 -C 6 ) -haloalkynyl]

в качестве сырья.as a raw material.

Эту реакцию осуществляют, например, при взаимодействии карбоновой кислоты [VII] с хлорирующим агентом с получением хлорангидрида (что в дальнейшем называется <процесс 3-1>), с последующим взаимодействием хлорангидрида со спиртом [VIII] в присутствии основания (что в дальнейшем называется <процесс 3-2>).This reaction is carried out, for example, by reacting a carboxylic acid [VII] with a chlorinating agent to produce an acid chloride (hereinafter referred to as <process 3-1>), followed by reaction of an acid chloride with alcohol [VIII] in the presence of a base (hereinafter referred to as < process 3-2>).

<Процесс 3-1> проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 150°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.<Process 3-1> is carried out in the absence of a solvent or in a solvent, and the reaction temperature, as a rule, is in the range from 0 to 150 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 24 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество хлорирующего агента составляет 1 моль на 1 моль карбоновой кислоты [VII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, theoretically the amount of chlorinating agent is 1 mol per 1 mol of carboxylic acid [VII], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве хлорирующего агента можно использовать, например, тионилхлорид, сульфурилхлорид, фосген, оксалилхлорид, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора и подобные соединения.As the chlorinating agent, for example, thionyl chloride, sulfuryl chloride, phosgene, oxalyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride and the like can be used.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, нонан, декан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен и т.п., алифатические галогенсодержащие углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как монохлорбензол, дихлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., или их смеси.Aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, nonane, decane, naphtha, cyclohexane, petroleum ether and the like, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene and the like are used as a solvent. .p., aliphatic halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,2,3-trichloropropane and the like, aromatic halogenated hydrocarbons such as monochlorobenzene, dichlorobenzene, benzotrifluoride, etc. p. ethers such as diethyl ether, diisopro yl ether, methyl tert-butyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, diglyme and the like, esters such as ethyl acetate and the like or mixtures thereof.

После завершения реакции реакционный раствор, например, концентрируют, и сконцентрированный остаток используют в таком виде, как он есть, в <процессе 3-2>.After completion of the reaction, the reaction solution, for example, is concentrated, and the concentrated residue is used as it is in <process 3-2>.

<Процесс 3-2> проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от -20 до 100°С, а время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.<Process 3-2> is carried out in the absence of a solvent or in a solvent, and the reaction temperature, as a rule, is in the range from -20 to 100 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 24 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количества спирта [VIII] и основания составляют 1 моль, соответственно, на 1 моль карбоновой кислоты [VII], используемой в <процессе 3-1>, однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, theoretically the amounts of alcohol [VIII] and base are 1 mol, respectively, per 1 mol of carboxylic acid [VII] used in <process 3-1>, however, the ratio can optionally be change depending on the reaction conditions.

В качестве основания используют, например, неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., азотсодержащие ароматические соединения, такие как пиридин, хинолин, 4-диметиламинопиридин, 2-пиколин, 3-пиколин, 4-пиколин, 2,3-лутидин, 2,4-лутидин, 2,5-лутидин, 2,6-лутидин, 3,4-лутидин, 3,5-лутидин, 3-хлорпиридин, 2-этил-З-этилпиридин, 5-этил-2-метилпиридин и т.п., и третичные амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, три-н-пропиламин, три-н-бутиламин, бензилдиметиламин, N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диазабииикло [4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан и подобные соединения.As the base, for example, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and the like, nitrogen-containing aromatic compounds such as pyridine, quinoline, 4-dimethylaminopyridine, 2-picoline, 3-picoline, 4-picoline, 2,3-lutidine, 2,4-lutidine, 2,5-lutidine, 2,6-lutidine, 3,4-lutidine, 3,5-lutidine, 3-chloropyridine, 2- ethyl 3-ethylpyridine, 5-ethyl-2-methylpyridine and the like, and tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, benzyldimethylamine, Nm ethylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,5-diazabium cyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane and the like.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, нонан, декан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен и т.п., алифатические галогенсодержащие углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как монохлорбензол, дихлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., или их смеси.Aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, nonane, decane, naphtha, cyclohexane, petroleum ether and the like, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene and the like are used as a solvent. .p., aliphatic halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,2,3-trichloropropane and the like, aromatic halogenated hydrocarbons such as monochlorobenzene, dichlorobenzene, benzotrifluoride, etc. p. ethers such as diethyl ether, diisopro yl ether, methyl tert-butyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, diglyme and the like, esters such as ethyl acetate and the like or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1) или 2).After completion of the reaction, the intended compound of the present invention can be obtained, for example, using the following steps 1) or 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.1) The reaction solution was poured into water, the resulting mixture was extracted with an organic solvent, the organic layer was dried and concentrated.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.2) The reaction solution is concentrated in the form in which it is, or, if necessary, filtered and the filtrate is concentrated.

Полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.The obtained compound of the present invention can also be purified by operations such as chromatography, recrystallization, etc.

Эту реакцию также можно провести при взаимодействии соединения [VII] с соединением [VIII] в присутствии конденсирующего агента в растворителе в присутствии основания или без него. Температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 100°С, а время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.This reaction can also be carried out by reacting compound [VII] with compound [VIII] in the presence of a condensing agent in a solvent in the presence or absence of a base. The reaction temperature, as a rule, is in the range from 0 to 100 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 48 hours.

В качестве конденсирующего агента используют карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида и подобные соединения.As the condensing agent, carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and the like are used.

В качестве основания используют органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и подобные соединения.Organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and the like are used as the base.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество соединения [VIII] составляет от 1 до 3 моль, количество конденсирующего агента составляет от 1 до 3 моль, и количество основания составляет от 0,5 до 3 моль на 1 моль соединения [VII]. Соотношение этих реагентов можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that react, the amount of compound [VIII] is from 1 to 3 mol, the amount of condensing agent is from 1 to 3 mol, and the amount of base is from 0.5 to 3 mol per 1 mol of compound [VII ]. The ratio of these reagents can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве растворителя используют дихлорметан, амид, такой как N,N-диметилформамид, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и т.п., или их смеси.The solvent used is dichloromethane, an amide such as N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran and the like, or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, выливая реакционный раствор в воду, экстрагируя полученную смесь органическим растворителем и подвергая органический слой сушке и концентрированию. Полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.After completion of the reaction, the intended compound of the present invention can be obtained, for example, by pouring the reaction solution into water, extracting the resulting mixture with an organic solvent and subjecting the organic layer to drying and concentration. The obtained compound of the present invention can also be purified by operations such as chromatography, recrystallization, etc.

Кроме того, кроме вышеуказанных способов, эту реакцию также можно провести по способу, при котором реакцию проводят в присутствии кислотного катализатора, а также другими способами.In addition, in addition to the above methods, this reaction can also be carried out by the method in which the reaction is carried out in the presence of an acid catalyst, as well as other methods.

Способ получения 4The method of obtaining 4

Соединения настоящего изобретения [I], где X1 представляет собой циано, можно получить посредством взаимодействия урацила формулы [IX]The compounds of the present invention [I], where X 1 is cyano, can be obtained by reacting a uracil of the formula [IX]

Figure 00000026
Figure 00000026

[где R1, R2 и X2 имеют значения, указанные выше, и R15 представляет фтор, хлор, бром или иод][where R 1 , R 2 and X 2 have the meanings indicated above, and R 15 represents fluorine, chlorine, bromine or iodine]

с соединением формулы [X]with a compound of the formula [X]

Figure 00000027
Figure 00000027

[где Y, Q и R3 имеют значения, указанные выше][where Y, Q and R 3 have the meanings indicated above]

в присутствии основания.in the presence of a base.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 200°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.This reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent, and the reaction temperature, as a rule, is in the range from 0 to 200 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 24 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [X] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль урацила [IX], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, theoretically the amount of compound [X] is 1 mol and the amount of base is 1 mol per 1 mol of uracil [IX], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве основания используют, например, органические основания, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., неорганические основания, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат бария, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.As the base, organic bases are used, for example, such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, triethylamine, diisopropylethylamine, etc. inorganic bases such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан и т.п., ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., кетоны, такие как метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., или их смеси.As a solvent, for example, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane and the like, aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and the like, aromatic halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, benzotrifluoride, etc. .p., ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, diglyme and the like, ketones such as methyl isobutyl ketone and the like, esters such as ethyl acetate, butyl acetate and the like ., nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile and the like, amides such as N, N- dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone and the like, sulfur-containing compounds such as dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like, or mixtures thereof.

Эту реакцию иногда можно ускорить посредством использования катализатора. В качестве катализатора используют иодид меди, бромид меди, хлорид меди, медный порошок и т.п., количество катализатора, используемого при реакции, составляет от 0,0001 до 1 моль на 1 моль урацила [IX], и это соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.This reaction can sometimes be accelerated by using a catalyst. The catalyst used is copper iodide, copper bromide, copper chloride, copper powder, etc., the amount of catalyst used in the reaction is from 0.0001 to 1 mol per 1 mol of uracil [IX], and this ratio is optional , vary depending on the reaction conditions.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1) или 2).After completion of the reaction, the intended compound of the present invention can be obtained, for example, using the following steps 1) or 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.1) The reaction solution was poured into water, the resulting mixture was extracted with an organic solvent, the organic layer was dried and concentrated.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.2) The reaction solution is concentrated in the form in which it is, or, if necessary, filtered and the filtrate is concentrated.

Полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.The obtained compound of the present invention can also be purified by operations such as chromatography, recrystallization, etc.

Способ получения 5The method of obtaining 5

Соединение настоящего изобретения можно получить посредством взаимодействия соединения урацила формулы [XI]The compound of the present invention can be obtained by reacting a uracil compound of the formula [XI]

Figure 00000028
Figure 00000028

[где R1, R2, Y, X1 и X2 имеют значения, указанные выше] [where R 1 , R 2 , Y, X 1 and X 2 have the meanings indicated above]

с соединением формулы [XII]with the compound of the formula [XII]

Figure 00000029
Figure 00000029

[где R16 представляет отщепляющуюся группу, такую как фтор, хлор, бром, иод, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и т.п., и R3 имеет значения, указанные выше][where R 16 represents a leaving group such as fluoro, chloro, bromo, iodo, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like, and R 3 has the meanings indicated above]

в присутствии основания.in the presence of a base.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от комнатной температуры до 200°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.This reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent, and the reaction temperature, as a rule, is in the range from room temperature to 200 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 24 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [XII] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [XI], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, theoretically the amount of compound [XII] is 1 mol and the amount of base is 1 mol per 1 mol of compound [XI], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве основания используют органические основания, такие как N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ун-дец-7-ен, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., и неорганические основания, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат бария, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.Organic bases such as N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, triethylamine, diisopropylethylamine are used as the base. and the like, and inorganic bases such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., или их смеси.As the solvent, for example, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, naphtha, cyclohexane, petroleum ether and the like, aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and the like, aromatic halogenated hydrocarbons, such as chlorobenzene, benzotrifluoride and the like, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, diglyme and the like, ketones such as acetone, 2-butanone, methyl isobutyl ketone and the like. esters such as ethyl acetate, butyl acetate and the like, nitriles such as such as acetonitrile, isobutyronitrile and the like, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone and the like, sulfur-containing compounds such as dimethyl sulfoxide, sulfolane, etc. p., or mixtures thereof.

Эту реакцию иногда можно ускорить посредством использования катализатора.This reaction can sometimes be accelerated by using a catalyst.

Количество катализатора, используемого при реакции, составляет предпочтительно от 0,0001 до 1 моль на 1 моль соединения [XI], и это соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.The amount of catalyst used in the reaction is preferably from 0.0001 to 1 mol per 1 mol of compound [XI], and this ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве катализатора используют соединения меди, такие как иодид меди, бромид меди, хлорид меди, медный порошок и т.п., и краун-эфиры, такие как 12-краун-4, 15-краун-5, 18-краун-6 и т.п.Copper compounds such as copper iodide, copper bromide, copper chloride, copper powder and the like, and crown ethers such as 12-crown-4, 15-crown-5, 18-crown-6 are used as a catalyst. etc.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1) или 2).After completion of the reaction, the intended compound of the present invention can be obtained, for example, using the following steps 1) or 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.1) The reaction solution was poured into water, the resulting mixture was extracted with an organic solvent, the organic layer was dried and concentrated.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.2) The reaction solution is concentrated in the form in which it is, or, if necessary, filtered and the filtrate is concentrated.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и подобной операции.The intended compound can also be purified by operation such as chromatography, recrystallization, and the like.

Способ получения 6The method of obtaining 6

Соединение настоящего изобретения можно получить посредством взаимодействия урацила формулы [XXXI]The compound of the present invention can be obtained by reacting a uracil of the formula [XXXI]

Figure 00000030
Figure 00000030

[где R1, R3, Y, Q, X1 и X2 имеют значения, указанные выше ][where R 1 , R 3 , Y, Q, X 1 and X 2 have the meanings indicated above]

с соединением формулы [ХХХХ]with a compound of the formula [XXXX]

Figure 00000031
Figure 00000031

[где R2 и R12 имеют значения, указанные выше][where R 2 and R 12 have the meanings indicated above]

в присутствии основания.in the presence of a base.

Эту реакцию, как правило, проводят в отутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от -20 до 150°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.This reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent, and the reaction temperature, as a rule, is in the range from -20 to 150 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 24 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [ХХХХ] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль урацила [XXXI], однако, соотношение можно, но необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, theoretically the amount of the compound [XXXX] is 1 mol and the amount of base is 1 mol per 1 mol of uracil [XXXI], however, the ratio can, but not necessarily, be changed depending on the reaction conditions.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, хинолин, бензилдиметиламин, N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диа-забицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, три-н-пропиламин, триизопропиламин, три-н-бутиламин, диизопропилэтиламин и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п, и неорганические основания, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат бария, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.Organic bases such as pyridine, quinoline, benzyldimethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,5-dia-zabicyclo [4.3.0] non-5 are used as the base -en, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, triethylamine, tri-n-propylamine, triisopropylamine, tri-n-butylamine, diisopropylethylamine and t .p., metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and the like, and inorganic bases such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, дихлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п., нитросоединения, такие как нитрометан, нитробензол и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., спирты, такие как метанол, этанол, этиленгликоль, изопропанол, трет-бутанол и т.п., или их смеси.As a solvent, for example, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, naphtha, cyclohexane, petroleum ether and the like, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like, halogenated aromatics are used. hydrocarbons such as chlorobenzene, dichlorobenzene, benzotrifluoride and the like, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, diglyme and the like, ketones, such as acetone, 2-butanone, methyl isobutyl ketone and the like, esters such as ethyl acetate, butyl acetate and the like, nitro compounds such as nitromethane, nitrobenzene and the like, nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile and the like, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone and the like, sulfur-containing compounds such as dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like, alcohols such as methanol, ethanol, ethylene glycol, isopropanol, tert-butanol and t .p., or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1), 2) или 3).After completion of the reaction, the intended compound of the present invention can be obtained, for example, using the following steps 1), 2) or 3).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.1) The reaction solution was poured into water, the resulting mixture was extracted with an organic solvent, the organic layer was dried and concentrated.

2) Реакционную смесь выливают в воду и выпавший осадок собирают посредством фильтрации.2) The reaction mixture was poured into water and the precipitate formed was collected by filtration.

3) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.3) The reaction solution is concentrated in the form in which it is, or, if necessary, filtered and the filtrate is concentrated.

Полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и подобной операции.The resulting compound of the present invention can also be purified by operations such as chromatography, recrystallization, and the like.

Способ получения 7The method of obtaining 7

Соединения настоящего изобретения [I], где Q представляет собой пиразолидильную группу, можно получить по способу, показанному на приведенной далее схеме.The compounds of the present invention [I], where Q is a pyrazolidyl group, can be obtained by the method shown in the following scheme.

Figure 00000032
Figure 00000032

[На этой схеме R1, R2, R11, R12, X1 и X2 имеют значения, указанные выше, R20 представляет низший алкил, такой как метил, этил и т.п., R21 представляет водород, (C1-C6)-алкил, (С2-С6)-алкенил или (С2-С6)-алкинил, R22 представляет (C1-C6)-алкил, (С2-С6)-алкенил или (С2-С6)-алкинил, и Y1 представляет кислород, серу или алкилимино].[In this scheme, R 1 , R 2 , R 11 , R 12 , X 1 and X 2 have the meanings indicated above, R 20 represents lower alkyl, such as methyl, ethyl and the like, R 21 represents hydrogen, ( C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl or (C 2 -C 6 ) -alkynyl, R 22 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) - alkenyl or (C 2 -C 6 ) alkynyl, and Y 1 represents oxygen, sulfur, or alkylimino].

<Стадия а>: способ получения соединения [XXXIII] из соединения [XXXII].<Step a>: a process for preparing compound [XXXIII] from compound [XXXII].

Соединение [XXXIII] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXXII] с соединением [XXXXII] в присутствии основания.The compound [XXXIII] can be obtained by reacting the compound [XXXII] with the compound [XXXXII] in the presence of a base.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 150°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.This reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent, and the reaction temperature, as a rule, is in the range from 0 to 150 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 24 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [XXXXII] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXXII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, theoretically the amount of compound [XXXXII] is 1 mol and the amount of base is 1 mol per 1 mol of compound [XXXII], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п, и неорганические основания, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.Organic bases such as pyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, triethylamine, diisopropylethylamine are used as the base. and the like, metal alkoxides such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide and the like, and inorganic bases such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, дихлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтилозый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., спирты, такие как метанол, этанол, трет-бутанол и т.п., или их смеси.As a solvent, for example, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, naphtha, petroleum ether and the like, aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and the like, aromatic halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, dichlorobenzene, benzotrifluoride and the like, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and the like, ketones such as acetone, 2-butanone, methyl isobutyl ketone and the like, complex esters such as ethyl acetate and the like, nitriles such as acetonitrile, iso utyronitrile and the like, amides such as N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone and the like, sulfur-containing compounds such as dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like, alcohols such as methanol, ethanol, tert-butanol and the like, or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1) или 2).After completion of the reaction, the intended compound of the present invention can be obtained, for example, using the following steps 1) or 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.1) The reaction solution was poured into water, the resulting mixture was extracted with an organic solvent, the organic layer was dried and concentrated.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.2) The reaction solution is concentrated in the form in which it is, or, if necessary, filtered and the filtrate is concentrated.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и подобной операции.The intended compound can also be purified by operation such as chromatography, recrystallization, and the like.

<Стадия b>: способ получения соединения [XXXIV] из соединения [XXXIII].<Step b>: a process for preparing compound [XXXIV] from compound [XXXIII].

Соединение [XXXIV] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXXIII] с агентом формилирования в присутствии основания.Compound [XXXIV] can be obtained by reacting compound [XXXIII] with a formylation agent in the presence of a base.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 100°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.This reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent, and the reaction temperature, as a rule, is in the range from 0 to 100 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 24 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество агента формилирования составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXXIII], однако, соотношение можно, но необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, theoretically the amount of formylating agent is 1 mol and the amount of base is 1 mol per 1 mol of compound [XXXIII], however, the ratio can, but not necessarily, be changed depending on the reaction conditions.

В качестве основания используют алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п, и неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.As the base, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and the like, and inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are used.

В качестве растворителя используют, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п., или их смеси.As the solvent, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, diglyme and the like, ketones such as acetone, 2-butanone, methyl isobutyl ketone and the like, esters, such as ethyl acetate, butyl acetate and the like, or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1) или 2).After completion of the reaction, the intended compound of the present invention can be obtained, for example, using the following steps 1) or 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.1) The reaction solution was poured into water, the resulting mixture was extracted with an organic solvent, the organic layer was dried and concentrated.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.2) The reaction solution is concentrated in the form in which it is, or, if necessary, filtered and the filtrate is concentrated.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.The intended compound can also be purified by operations such as chromatography, recrystallization, and the like.

<Стадия с (R21 не является водородом)>: способ получения соединения [XXXIV] из соединения [XXXII].<Step c (R 21 is not hydrogen)>: a process for preparing compound [XXXIV] from compound [XXXII].

Соединение [XXXIV] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXXII] с соединением [XXXXIII] в присутствии основания.The compound [XXXIV] can be obtained by reacting the compound [XXXII] with the compound [XXXXIII] in the presence of a base.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 150°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.This reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent, and the reaction temperature, as a rule, is in the range from 0 to 150 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 24 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [XXXXIII] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXXII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, theoretically the amount of compound [XXXXIII] is 1 mol and the amount of base is 1 mol per 1 mol of compound [XXXII], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, хинолин, бензилдиметиламин, N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 4-диме-тиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., алкоксиды металлов, такие как трет-бутоксид калия и т.п, и неорганические основания, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.Organic bases such as pyridine, quinoline, benzyldimethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N, N are used as the base. -diethylaniline, triethylamine, diisopropylethylamine and the like, metal alkoxides such as potassium t-butoxide and the like, and inorganic bases such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержашие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., или их смеси.As a solvent, for example, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, naphtha, petroleum ether and the like, aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and the like, aromatic halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, benzotrifluoride and the like, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and the like, ketones such as acetone, 2-butanone, methyl isobutyl ketone and the like, esters such as ethyl acetate , butyl acetate and the like, nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile and the like. amides, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone and the like, sulfur-containing compounds such as dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like, or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1) или 2).After completion of the reaction, the intended compound of the present invention can be obtained, for example, using the following steps 1) or 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.1) The reaction solution was poured into water, the resulting mixture was extracted with an organic solvent, the organic layer was dried and concentrated.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.2) The reaction solution is concentrated in the form in which it is, or, if necessary, filtered and the filtrate is concentrated.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.The intended compound can also be purified by operations such as chromatography, recrystallization, and the like.

<Стадия d>: способ получения соединения [XXXV] из соединения [XXXIV].<Step d>: a process for preparing compound [XXXV] from compound [XXXIV].

Соединение [XXXIV] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [XXXIV] с гидразином в присутствии основания.Compound [XXXIV] can be obtained, for example, by reacting compound [XXXIV] with hydrazine in the presence of a base.

Температура реакции находится в интервале от 0 до 200°С, предпочтительно - от комнатной температуры до температуры кипения, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.The reaction temperature is in the range from 0 to 200 ° C, preferably from room temperature to the boiling point, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 24 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество гидразина составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXXIV], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that react, the theoretical amount of hydrazine is 1 mol per 1 mol of compound [XXXIV], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве гидразина используют моногидрат гидразина, метилкарбазат и т.п.Hydrazine monohydrate, methyl carbazate and the like are used as hydrazine.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п., спирты, такие как метанол, этанол, и подобные соединения.As a solvent, for example, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, naphtha, petroleum ether and the like, aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and the like, aromatic halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, benzotrifluoride and the like, alcohols such as methanol, ethanol, and the like.

Реакционный раствор после завершения реакции можно вылить в воду и собрать выпавшие в осадок кристаллы посредством фильтрации или подвергнуть обычной для заключительной стадии обработке, такой как экстрагирование органическим растворителем, нейтрализация, концентрирование и т.п., и получить предполагаемое соединение.After completion of the reaction, the reaction solution can be poured into water and the precipitated crystals can be collected by filtration or subjected to the usual processing at the final stage, such as extraction with an organic solvent, neutralization, concentration, etc., and obtain the intended compound.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация, и подобной операции.The intended compound can also be purified by an operation such as chromatography, recrystallization, and the like.

<Стадия е>: способ получения соединения [XXXVI] из соединения [XXXV].<Step e>: a process for preparing compound [XXXVI] from compound [XXXV].

Соединение [XXXVI] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXXV] А) с соединением [IV] в присутствии основания или В) со спиртом [VI] в присутствии дегидратирующего реагента.Compound [XXXVI] can be obtained by reacting compound [XXXV] A) with compound [IV] in the presence of a base or B) with alcohol [VI] in the presence of a dehydrating reagent.

А) Данную реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 200°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.A) This reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent, and the reaction temperature, as a rule, is in the range from 0 to 200 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 24 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [IV] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXXV], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, theoretically the amount of compound [IV] is 1 mol and the amount of base is 1 mol per 1 mol of compound [XXXV], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, бензилдиметиламин, N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п, и неорганические основания, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.Organic bases such as pyridine, benzyldimethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, triethylamine are used as the base. , diisopropylethylamine and the like, metal alkoxides such as sodium methoxide, potassium t-butoxide and the like, and inorganic bases such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like connections.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, дихлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п., нитросоединения, такие как нитрометан, нитробензол и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., спирты, такие как метанол, этанол, этиленгликоль, изопропанол, трет-бутанол и т.п., или их смеси.As a solvent, for example, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, naphtha, cyclohexane, petroleum ether and the like, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like, halogenated aromatics are used. hydrocarbons such as chlorobenzene, dichlorobenzene, benzotrifluoride and the like, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, diglyme and the like, ketones such as acetone, 2-butanone, methyl isobutyl ketone and etc., esters such as ethyl acetate, butyl acetate and the like, nitro compounds such as nitromethane, nitrobenzene and the like, nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile and the like, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N- methyl-2-pyrrolidone and the like, sulfur-containing compounds such as dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like, alcohols such as methanol, ethanol, ethylene glycol, isopropanol, tert-butanol and the like, or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, выливая реакционный раствор в воду, экстрагируя полученную смесь органическим растворителем, и подвергая органический слой сушке и концентрированию.After completion of the reaction, the intended compound can be obtained, for example, by pouring the reaction solution into water, extracting the resulting mixture with an organic solvent, and subjecting the organic layer to drying and concentration.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и подобной операции.The intended compound can also be purified by operation such as chromatography, recrystallization, and the like.

В) Реакцию, как правило, проводят в растворителе, и температура реакции, как правило, лежит в интервале от -20 до 150°С, предпочтительно - от 0 до 100°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.C) The reaction is usually carried out in a solvent, and the reaction temperature, as a rule, lies in the range from -20 to 150 ° C, preferably from 0 to 100 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 48 hours.

В качестве дегидратирующего реагента используют, например, сочетания триарилфосфина, такого как трифенилфосфин и т.п., с ди(низший алкил)азодикарбоксилатом, таким как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и т.п.As the dehydrating reagent, for example, combinations of triarylphosphine such as triphenylphosphine and the like with di (lower alkyl) azodicarboxylate such as diethyl azodicarboxylate, diisopropylazodicarboxylate and the like are used.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество спирта [VI] составляет от 1 до 3 моль, предпочтительно - от 1 до 1,5 моль, количество триарилфосфина, используемого в качестве дегидратирующего реагента, составляет от 1 до 3 моль, предпочтительно - от 1 до 1,5 моль, и количество ди(низший алкил)азодикарбоксилата составляет от 1 до 3 моль, предпочтительно - от 1 до 1,5 моль на 1 моль соединения [XXXV]. Соотношение этих реагентов можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, the amount of alcohol [VI] is from 1 to 3 mol, preferably from 1 to 1.5 mol, the amount of triarylphosphine used as the dehydrating reagent is from 1 to 3 mol, preferably from 1 to 1.5 mol, and the amount of di (lower alkyl) azodicarboxylate is from 1 to 3 mol, preferably from 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound [XXXV]. The ratio of these reagents can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, ТГФ, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., или их смеси.As a solvent, for example, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, naphtha, cyclohexane, petroleum ether and the like, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like, halogenated aromatics are used. hydrocarbons such as chlorobenzene, benzotrifluoride and the like, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, THF, ethylene glycol dimethyl ether, diglyme and the like, esters such as ethyl acetate and the like. , or mixtures thereof.

После завершения реакции получить предполагаемое соединение можно, подвергая реакционный раствор обычной для заключительной стадии обработке, такой как добавление воды и последующая экстракция органическим растворителем, кон-центрирование и т.п.After completion of the reaction, the intended compound can be obtained by subjecting the reaction solution to a treatment conventional for the final step, such as adding water and subsequent extraction with an organic solvent, concentration, and the like.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и подобная операция.The intended compound can also be purified by an operation such as chromatography, recrystallization, and the like.

<Стадия f>: способ получения соединения [XXXVII] из соединения [XXXVI].<Step f>: a process for preparing compound [XXXVII] from compound [XXXVI].

Соединение [XXXVII] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXXVI] с соединением формулы [XXXXIV]The compound [XXXVII] can be obtained by reacting the compound [XXXVI] with the compound of the formula [XXXXIV]

Figure 00000033
Figure 00000033

[где R12 и R22 имеют значения, указанные выше][where R 12 and R 22 have the meanings indicated above]

в присутствии основания.in the presence of a base.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, температура реакции находится в интервале от 0 до 200°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.This reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent, the reaction temperature is in the range from 0 to 200 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 24 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [XXXXIV] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXXVI], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that react, theoretically the amount of compound [XXXXIV] is 1 mol and the amount of base is 1 mol per 1 mol of compound [XXXVI], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п, и неорганические основания, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.Organic bases such as pyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, triethylamine, diisopropylethylamine are used as the base. and the like, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and the like, and inorganic bases such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.

В качестве растворителя используют, например, алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п., ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., спирты, такие как метанол, этанол, этиленгликоль, трет-бутанол и т.п., или их смеси.As the solvent, for example, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, naphtha, cyclohexane, petroleum ether and the like, aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and the like, aromatic halogenated hydrocarbons, such as chlorobenzene, benzotrifluoride and the like, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, diglyme and the like, ketones such as acetone, 2-butanone, methyl isobutyl ketone and the like. esters such as ethyl acetate and the like; nitriles such as acetonitre l, isobutyronitrile and the like, amides such as N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone and the like, sulfur-containing compounds such as dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like, alcohols such as methanol, ethanol, ethylene glycol, tert-butanol and the like, or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, выливая реакционный раствор в воду и собирая выпавшие в осадок кристаллы посредством фильтрации или выливая реакционный раствор в воду и затем подвергая полученную смесь обычной обработке на заключительной стадии, такой как экстракция органическим растворителем, концентрирование и т.п.After completion of the reaction, the intended compound can be obtained by pouring the reaction solution into water and collecting the precipitated crystals by filtration or pouring the reaction solution into water and then subjecting the resulting mixture to conventional processing at the final stage, such as extraction with an organic solvent, concentration, and the like.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и подобной операции.The intended compound can also be purified by operation such as chromatography, recrystallization, and the like.

Способ получения 8The method of obtaining 8

Соединение настоящего изобретения можно получить по способу, показанному на приведенной далее схеме.The compound of the present invention can be obtained by the method shown in the following diagram.

Figure 00000034
Figure 00000034

[На этой схеме R1, R2, R11, W, Y, Q, X1 и X2 имеют значения, указанные выше, и А- представляет контранион иода диазония, такой как Cl-, BF4 -, CF3SO3 - и т.п.].[In this diagram, R 1 , R 2 , R 11 , W, Y, Q, X 1 and X 2 have the meanings indicated above, and A - represents the counterion of diazonium iodine, such as Cl - , BF 4 - , CF 3 SO 3 - etc.].

<Стадия 8-1>: способ получения соединения [XXXXVI] из соединения [XXIII].<Step 8-1>: a process for preparing compound [XXXXVI] from compound [XXIII].

Соединение [XXXXVI] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [XXIII] с агентом диазотирования и кислотой в растворителе.The compound [XXXXVI] can be obtained, for example, by reacting the compound [XXIII] with a diazotization agent and an acid in a solvent.

Температура реакции составляет от -30 до 30°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 10 часов.The reaction temperature is from -30 to 30 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 10 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество агента диазотирования составляет от 1 до 3 моль, а количество кислоты составляет от 1 до 6 моль на 1 моль соединения [XXIII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, the amount of diazotization agent is from 1 to 3 mol, and the amount of acid is from 1 to 6 mol per 1 mol of compound [XXIII], however, the ratio can optionally be changed depending on conditions reactions.

Агент диазотирования: нитриты, такие как нитрит натрия, изоамилнитрит, трет-бутилнитрит и т.п.Diazotizing agent: nitrites such as sodium nitrite, isoamyl nitrite, tert-butyl nitrite and the like.

Кислота: неорганические кислоты, такие как тетрафтороборная кислота, хлороводородная кислота и т.п., органические кислоты, такие как трифторметансульфоновая кислота и т.п., кислоты Льюиса, такие как диэтилэфират трифторида бора и т.п.Acid: inorganic acids such as tetrafluoroboric acid, hydrochloric acid and the like, organic acids such as trifluoromethanesulfonic acid and the like, Lewis acids such as boron trifluoride diethyl etherate and the like.

Растворитель: алифатические галогенсодержащие углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, ТГФ, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., соляная кислота, водная бромоводородная кислота, водный раствор серной кислоты и т.п., или их смеси.Solvent: aliphatic halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,2,3-trichloropropane and the like, ethers such as diethyl ether, dioxane, THF, ethylene glycol dimethyl ether, etc. ., hydrochloric acid, aqueous hydrobromic acid, an aqueous solution of sulfuric acid and the like, or mixtures thereof.

После завершения реакции реакционный раствор используют в последующей реакции в том виде, в каком он есть, или к реакционному раствору добавляют неполярный органический растворитель, такой как н-пентан, н-гексан и т.п., и собирают выпавший осадок, например, посредством фильтрации.After completion of the reaction, the reaction solution is used in the subsequent reaction as it is, or a non-polar organic solvent such as n-pentane, n-hexane and the like is added to the reaction solution, and a precipitate is collected, for example, by filtering.

<Стадия 8-2>: способ получения соединения [XIV] из соединения [XXXXVI].<Step 8-2>: a process for preparing compound [XIV] from compound [XXXXVI].

Соединение [XIV] можно получить, например, посредством взаимодействия диазониевой соли соединения [XXXXVI] с соединением [XIII] в растворителе.Compound [XIV] can be obtained, for example, by reacting the diazonium salt of compound [XXXXVI] with compound [XIII] in a solvent.

Температура реакции составляет от 0 до 120°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 20 часов.The reaction temperature is from 0 to 120 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 20 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество соединения [XIII] составляет от 1 до 10 моль на 1 моль соединения [XXXXVI], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, the amount of compound [XIII] is from 1 to 10 mol per 1 mol of compound [XXXXVI], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

Растворитель: ароматические углеводороды, такие как толуол и т.п., алифатические галогенсодержащие углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., или их смеси.Solvent: aromatic hydrocarbons such as toluene and the like, aliphatic halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane and the like, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and t .p., or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1) или 2).After completion of the reaction, the intended compound of the present invention can be obtained, for example, using the following steps 1) or 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.1) The reaction solution was poured into water, the resulting mixture was extracted with an organic solvent, the organic layer was dried and concentrated.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.2) The reaction solution is concentrated in the form in which it is, or, if necessary, filtered and the filtrate is concentrated.

Кроме того, полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.In addition, the obtained compound of the present invention can also be purified by a procedure such as chromatography, recrystallization, and the like.

Способ получения 9The method of obtaining 9

Соединения настоящего изобретения [I], где X1 представляет собой нитро (соединение [XVI]) или галоген (соединение [XVIII]), можно получить по способу, показанному на приведенной далее схеме.The compounds of the present invention [I], where X 1 is nitro (compound [XVI]) or halogen (compound [XVIII]), can be obtained by the method shown in the following scheme.

Figure 00000035
Figure 00000035

[На этой схеме R1, R2, R3, R15, Q, Y и X2 имеют значения, указанные выше, R25 представляет фтор, хлор, бром или иод].[In this scheme, R 1 , R 2 , R 3 , R 15 , Q, Y, and X 2 are as defined above, R 25 is fluoro, chloro, bromo or iodo].

<Процесс 9-1>. Соединение [XVI] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [XV] с соединением [X] в присутствии основания.<Process 9-1>. Compound [XVI] can be obtained, for example, by reacting compound [XV] with compound [X] in the presence of a base.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции составляет от 0 до 200°С, а время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.This reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent, and the reaction temperature is from 0 to 200 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 24 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [X] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль урацила [XV], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, theoretically the amount of compound [X] is 1 mol and the amount of base is 1 mol per 1 mol of uracil [XV], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, хинолин, бензилдиметиламин, N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диа-забицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, три-н-пропиламин, триизопропиламин, три-н-бутиламин, диизопропилэтиламин и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п, и неорганические основания, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат бария, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные соединения.Organic bases such as pyridine, quinoline, benzyldimethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,5-dia-zabicyclo [4.3.0] non-5 are used as the base -en, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, triethylamine, tri-n-propylamine, triisopropylamine, tri-n-butylamine, diisopropylethylamine and t .p., metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and the like, and inorganic bases such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.

Примерами используемых растворителей являются алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин, циклогексан, петролейный эфир и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п.; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п.; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п.; сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п.; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон и т.п.; серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п.; спирты, такие как метанол, этанол, этиленгликоль, изопропанол, трет-бутанол и т.п.; или их смеси.Examples of solvents used are aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, naphtha, cyclohexane, petroleum ether and the like; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like; aromatic halogen-containing hydrocarbons such as chlorobenzene, benzotrifluoride and the like; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, diglyme and the like; ketones such as acetone, 2-butanone, methyl isobutyl ketone and the like; esters such as ethyl acetate, butyl acetate and the like; nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile and the like; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone and the like; sulfur-containing compounds such as dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like; alcohols such as methanol, ethanol, ethylene glycol, isopropanol, tert-butanol and the like; or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, с помощью указанных далее операций 1), 2) или 3).After completion of the reaction, the intended compound of the present invention can be obtained, for example, using the following steps 1), 2) or 3).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.1) The reaction solution was poured into water, the resulting mixture was extracted with an organic solvent, the organic layer was dried and concentrated.

2) Реакционный раствор выливают в воду и выпавший осадок собирают посредством фильтрации.2) The reaction solution was poured into water and the precipitate formed was collected by filtration.

3) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.3) The reaction solution is concentrated in the form in which it is, or, if necessary, filtered and the filtrate is concentrated.

Кроме того, полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.In addition, the obtained compound of the present invention can also be purified by a procedure such as chromatography, recrystallization, and the like.

<Процесс 9-2>. Соединение [XVII] можно получить, например, посредством восстановления соединения [XVI] в растворителе А) с использованием порошка железа а присутствии кислоты и В) водородом в присутствии катализатора.<Process 9-2>. Compound [XVII] can be obtained, for example, by reducing compound [XVI] in solvent A) using iron powder and in the presence of acid and B) with hydrogen in the presence of a catalyst.

A) Эту реакцию, как правило, проводят в растворителе, и температура реакции, как правило, составляет от 0 до 150°С, предпочтительно - от комнатной температуры до температуры кипения. Время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.A) This reaction is usually carried out in a solvent, and the reaction temperature is usually from 0 to 150 ° C, preferably from room temperature to the boiling point. The reaction time, as a rule, is from a minute to 24 hours.

Что касается количества реагентов, используемых в реакции, то количество порошка железа составляет от 3 моль до избыточного и количество кислоты составляет от 1 до 10 моль на 1 моль соединения [XVI], однако, соотношение можно, но необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reagents used in the reaction, the amount of iron powder is from 3 mol to excess and the amount of acid is from 1 to 10 mol per 1 mol of compound [XVI], however, the ratio can, but not necessarily, be changed depending on the reaction conditions .

В качестве кислоты используют уксусную кислоту и подобные кислоты.Acetic acid and the like are used as the acid.

В качестве растворителя используют, например, воду, уксусную кислоту, этилацетат и т.п. или их смеси.As a solvent, for example, water, acetic acid, ethyl acetate and the like are used. or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить с помощью обычной операции последних стадий, такой как фильтрация, с последующим выливанием реакционного раствора в воду и сбором выпавших в осадок кристаллов посредством фильтрации, или экстракции органическим растворителем, нейтрализации экстракта, сушки, концентрирования и т.п.After completion of the reaction, the intended substance can be obtained by the usual operation of the last stages, such as filtration, followed by pouring the reaction solution into water and collecting the precipitated crystals by filtration, or extraction with an organic solvent, neutralization of the extract, drying, concentration, etc.

B) Эту реакцию, как правило, проводят в растворителе, температура реакции, как правило, составляет от -20 до 150°С, предпочтительно - от 0 до 50°С. Время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.B) This reaction is usually carried out in a solvent, the reaction temperature is usually from -20 to 150 ° C, preferably from 0 to 50 ° C. The reaction time, as a rule, is from a minute to 48 hours.

Эту реакцию также можно проводить под давлением, и реакцию проводят, как правило, при давлении от 1 до 5 атм.This reaction can also be carried out under pressure, and the reaction is carried out, as a rule, at a pressure of from 1 to 5 atmospheres.

Количество катализатора, используемого при этой реакции, составляет от 0,001 до 10 мас.% относительно соединения [XVI].The amount of catalyst used in this reaction is from 0.001 to 10 wt.% Relative to compound [XVI].

В качестве катализатора при реакции используют безводный палладий на угле, содержащий воду палладий на угле, оксид платины и т.п.Anhydrous palladium on charcoal containing water, palladium on charcoal, platinum oxide, and the like are used as a catalyst in the reaction.

К растворителям относятся карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота и т.п., сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, бутилацетат и т.п., простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., спирты, такие как метанол, этанол и т.п., или их смеси.Solvents include carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid and the like, esters such as ethyl formate, ethyl acetate, butyl acetate and the like, ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran , ethylene glycol dimethyl ether and the like, alcohols such as methanol, ethanol and the like, or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить с помощью обычной операции последних стадий, такой как фильтрация реакционного раствора перед концентрированном самого раствора, и т.п.After completion of the reaction, the intended substance can be obtained by the usual operation of the last stages, such as filtering the reaction solution before the concentrated solution itself, and the like.

Предполагаемое вещество можно также очистить с помощью такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация, и т.п.The intended substance can also be purified using a procedure such as chromatography, recrystallization, etc.

<Процесс 9-3>. Соединение [XVIII] можно получить из соединения [XVII], например, <Process 9-3>. Compound [XVIII] can be obtained from compound [XVII], for example,

А) посредством i) диазотирования соединения [XVII] в растворителе с ii) последующим взаимодействием его с галогенирующим агентом в растворителе;A) by i) diazotizing the compound [XVII] in a solvent, ii) subsequently reacting it with a halogenating agent in a solvent;

В) посредством взаимодействия соединения [XVII] с агентом диазотирования в растворителе в присутствии галогенирующего агента (см. Heterocycles, 38, 1581 (1994), и т.п.).C) by reacting compound [XVII] with a diazotization agent in a solvent in the presence of a halogenating agent (see Heterocycles, 38, 1581 (1994), etc.).

A)i) При реакции диазотирования на первой стадии температура реакции, как правило, составляет от -20 до 10°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 5 часов.A) i) In the diazotization reaction in the first step, the reaction temperature is usually from −20 to 10 ° C., and the reaction time, as a rule, is from a minute to 5 hours.

Что касается количества реагентов, участвующих в реакции, то теоретически количество агента диазотирования составляет 1 моль на 1 моль соединения [XVII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reagents involved in the reaction, theoretically the amount of diazotization agent is 1 mol per 1 mol of compound [XVII], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве агента диазотирования используют нитриты, такие как нитрит натрия, нитрит калия, изоамилнитрит, трет-бутилнитрит и т.п.Nitrites such as sodium nitrite, potassium nitrite, isoamyl nitrite, tert-butyl nitrite and the like are used as a diazotizing agent.

В качестве растворителя используют, например, ацетонитрил, бромоводородную кислоту, хлороводородную кислоту, серную кислоту, воду и т.п. или их смеси.As a solvent, for example, acetonitrile, hydrobromic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, water and the like are used. or mixtures thereof.

Реакционный раствор после завершения реакции используют в последующей реакции в том виде, в каком он есть.After completion of the reaction, the reaction solution is used in the subsequent reaction in the form in which it is.

ii) При реакции второй стадии температура реакции, как правило, составляет от 0 до 80°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.ii) In a second-stage reaction, the reaction temperature is usually from 0 to 80 ° C., and the reaction time is usually from a minute to 48 hours.

Что касается количества реагентов, используемых в этой реакции, то количество галогенирующего агента составляет от 1 до 3 моль на 1 моль соединения [XVII], и количество можно изменить, необязательно, в зависимости от условий реакции.As for the amount of reagents used in this reaction, the amount of halogenating agent is from 1 to 3 mol per 1 mol of compound [XVII], and the amount can be changed, optionally, depending on the reaction conditions.

В качестве галогенирующего агента можно использовать иодид калия, бромид меди(I) (или смесь с бромидом меди (II)), хлорид меди(I) (или смесь с хлоридом меди(II)) или смесь фтороводородной кислоты и борной кислоты (называемую далее борфторводородной кислотой) и т.п.As the halogenating agent, potassium iodide, copper (I) bromide (or a mixture with copper (II) bromide), copper (I) chloride (or a mixture with copper (II) chloride) or a mixture of hydrofluoric acid and boric acid (hereinafter referred to as) can be used hydrofluoric acid) and the like.

В качестве растворителя используют, например, ацетонитрил, диэтиловый эфир, бромоводородную кислоту, хлороводородную кислоту, серную кислоту, воду и т.п. или их смеси.As a solvent, for example, acetonitrile, diethyl ether, hydrobromic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, water and the like are used. or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор выливают в воду и, при необходимости, в кислоту, такую как соляная кислота, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, полученный органический слой сушат и концентрируют (см. Org. Syn. Coll., Vol. 2, 604 (1943), Vol. 1, 136 (1932)).After completion of the reaction, the intended compound of the present invention can be obtained, for example, by the following treatment: the reaction solution is poured into water and, if necessary, an acid such as hydrochloric acid, the resulting mixture is extracted with an organic solvent, the resulting organic layer is dried and concentrated (see Org Syn. Coll., Vol. 2, 604 (1943), Vol. 1, 136 (1932)).

В) Температура этой реакции, как правило, составляет от -20 до 50°С, предпочтительно - от -10°С до комнатной температуры, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.C) The temperature of this reaction is usually from −20 to 50 ° C., preferably from −10 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually from a minute to 48 hours.

Что касается количества реагентов, участвующих в этой реакции, то количество галогенирующего агента составляет от 1 до 3 моль, количество агента диазотирования составляет от 1 до 3 моль, соответственно, на 1 моль соединения [XVII], однако, соотношение можно изменять, необязательно, в зависимости от условий реакции.As for the amount of reagents involved in this reaction, the amount of halogenating agent is from 1 to 3 mol, the amount of diazotizing agent is from 1 to 3 mol, respectively, per 1 mol of compound [XVII], however, the ratio can be changed, optionally, in depending on the reaction conditions.

В качестве галогенирующего агента используют, например, иод, бромид меди(I) (или смесь с бромидом меди(II)), хлорид меди(I) (или смесь с хлоридом меди(II)) или борфторводородную кислоту, и т.п.As the halogenating agent, for example, iodine, copper (I) bromide (or a mixture with copper (II) bromide), copper (I) chloride (or a mixture with copper (II) chloride) or hydrofluoric acid, etc. are used.

В качестве агента диазотирования используют нитриты, такие как изоамилнитрит, трет-бутилнитрит и т.п.Nitrites such as isoamyl nitrite, tert-butyl nitrite and the like are used as a diazotization agent.

В качестве растворителя используют, например, ацетонитрил, бензол, толуол и т.п. или их смеси.As a solvent, for example, acetonitrile, benzene, toluene and the like are used. or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение настоящего изобретения можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор выливают в воду, добавляют, при необходимости, кислоту, такую как соляная кислота, затем полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, полученный органический слой сушат и концентрируют.After completion of the reaction, the intended compound of the present invention can be obtained, for example, by the following treatment: the reaction solution is poured into water, acid, such as hydrochloric acid is added, if necessary, then the resulting mixture is extracted with an organic solvent, the resulting organic layer is dried and concentrated.

Кроме того, полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить с помощью такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация, и т.п.In addition, the obtained compound of the present invention can also be purified using a procedure such as chromatography, recrystallization, and the like.

Способ получения 10The method of obtaining 10

Соединения настоящего изобретения [I], где X1 представляет собой циано (соединение [10-3]), можно получить по способу, показанному на приведенной далее схеме.The compounds of the present invention [I], where X 1 is cyano (compound [10-3]), can be obtained by the method shown in the following diagram.

Figure 00000036
Figure 00000036

где R1, R2, R3, Q, X2 и Y имеют значения, указанные выше, X10 представляет бром или иод и М1 представляет металл, такой как медь, калий, натрий и т.п.where R 1 , R 2 , R 3 , Q, X 2 and Y are as defined above, X 10 is bromo or iodo, and M 1 is a metal such as copper, potassium, sodium, and the like.

Соединение [10-3] можно получить посредством взаимодействия соединения [10-1] с соединением [10-2].Compound [10-3] can be obtained by reacting compound [10-1] with compound [10-2].

Эту реакцию, как правило, осуществляют в растворителе. Температура реакции, как правило, находится в интервале от 130 до 250°С, предпочтительно - от 150°С до температуры кипения, а время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.This reaction is usually carried out in a solvent. The reaction temperature, as a rule, is in the range from 130 to 250 ° C, preferably from 150 ° C to the boiling point, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 24 hours.

Соединением [10-2], используемым в реакции, является цианид меди, цианид калия, цианид натрия и т.п.The compound [10-2] used in the reaction is copper cyanide, potassium cyanide, sodium cyanide, and the like.

Количество соединения [10-2] составляет от 1 моль до избытка, предпочтительно - от 1 до 3 моль на 1 моль соединения [10-1], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.The amount of compound [10-2] is from 1 mol to excess, preferably from 1 to 3 mol per 1 mol of compound [10-1], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

Примерами используемого растворителя являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п.; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и т.п.; серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п.; или их смеси.Examples of the solvent used are ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, diglyme, and the like; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone and the like; sulfur-containing compounds such as dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like; or mixtures thereof.

После завершения реакции целевое соединение можно получить, например, осуществляя обычные последние стадии обработки, подвергая смесь одной из перечисленных далее процедур.After completion of the reaction, the target compound can be obtained, for example, by carrying out the usual final processing steps, subjecting the mixture to one of the following procedures.

1) Реакционную смесь фильтруют и концентрируют.1) The reaction mixture is filtered and concentrated.

2) Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют органическим растворителем, экстракт промывают водой, сушат и концентрируют.2) The reaction mixture was poured into water, extracted with an organic solvent, the extract was washed with water, dried and concentrated.

Кроме того, целевое соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.In addition, the target compound can also be purified by a procedure such as chromatography, recrystallization, and the like.

Соединение [IV], спирт [VI], спирт [VIII], соединение [X], соединение [XIII], соединение [XV], соединение [ХХХХ], соединение [XXXXII], соединение [XXXXIII], соединение [XXXXIV], используемые в способах получения соединений настоящего изобретения, доступны коммерчески или их можно получить известными способами.Compound [IV], alcohol [VI], alcohol [VIII], compound [X], compound [XIII], compound [XV], compound [XXXX], compound [XXXXII], compound [XXXXIII], compound [XXXXIV], used in the methods for producing compounds of the present invention are commercially available or can be obtained by known methods.

Например, соединение [IX] известно из DE4412079 А.For example, compound [IX] is known from DE4412079 A.

Карбоновую кислоту [VII] можно получить посредством ацидолиза соединения настоящего изобретения [I], где соответствующий центр представляет собой сложноэфирную группу.Carboxylic acid [VII] can be obtained by acidolysis of the compounds of the present invention [I], where the corresponding center is an ester group.

Соединение [XI] известно, например, из JP-A №№63-41466, 61-40261 и WO 98/47904 или его можно получить способами, описанными в этих публикациях.The compound [XI] is known, for example, from JP-A No. 63-41466, 61-40261 and WO 98/47904 or it can be obtained by the methods described in these publications.

Некоторые промежуточные соединения, используемые в способах получения настоящего изобретения, можно получить, например, посредством приведенных далее способов: от способа 1 получения промежуточного соединения до способа 12 получения промежуточного соединения.Some intermediates used in the methods for preparing the present invention can be prepared, for example, by the following methods: from method 1 for preparing an intermediate to method 12 for preparing an intermediate.

(Способ 1 получения промежуточного соединения) (Method 1 for preparing the intermediate)

Соединение [XII], где R3 представляет собой OR7, SR8 или N(R9)R10, можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме.The compound [XII], where R 3 represents OR 7 , SR 8 or N (R 9 ) R 10 , can be obtained by the method shown in the following diagram.

Figure 00000037
Figure 00000037

[где R26 представляет отщепляющуюся группу, такую как фтор, хлор, бром, иод, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и т.п., и R11, R16, Q и W имеют значения, указанные выше].[where R 26 represents a leaving group such as fluoro, chloro, bromo, iodo, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like, and R 11 , R 16 , Q and W are as defined above].

Соединение [Х1-2] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [Х1-1] с соединением [XIII] в растворителе в присутствии основания.Compound [X1-2] can be obtained, for example, by reacting compound [X1-1] with compound [XIII] in a solvent in the presence of a base.

Условия этой реакции являются, например, следующими:The conditions of this reaction are, for example, the following:

температура реакции - от 0 до 180°С,reaction temperature - from 0 to 180 ° C,

время реакции - от минуты до 24 часов,reaction time - from a minute to 24 hours,

количество соединения [XIII] - от 1 моль до 1,5 моль на 1 моль соединения [Х1-1],the amount of compound [XIII] - from 1 mol to 1.5 mol per 1 mol of compound [X1-1],

количество основания - от 1 моль до 1,5 моль на 1 моль соединения [Х1-1],the amount of base is from 1 mol to 1.5 mol per 1 mol of compound [X1-1],

однако, соотношение реагентов можно, необязательно,however, the reagent ratio may optionally be

изменять в зависимости от условий реакции,change depending on the reaction conditions,

основание - триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, гидрид натрия и т.п.,the base is triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium hydride, etc.,

растворитель - диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, 1-метил-2-пирролидинон и т.п.the solvent is dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone, and the like.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют. Кроме того, полученное соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, и т.п.After completion of the reaction, the intended compound can be obtained, for example, by the following treatment: the reaction solution is poured into water, the resulting mixture is extracted with an organic solvent, the organic layer is dried and concentrated. In addition, the resulting compound can also be purified by a procedure such as chromatography, etc.

(Способ 2 получения промежуточного соединения) (Method 2 for the preparation of an intermediate compound)

Соединение [III], где W представляет собой NH (соединение [XXIII]), можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме.Compound [III], where W is NH (compound [XXIII]), can be obtained by the method shown in the following scheme.

Figure 00000038
Figure 00000038

[где R1, R2, R16, Y, Q, X1 и X2 имеют значения, указанные выше].[where R 1 , R 2 , R 16 , Y, Q, X 1 and X 2 have the meanings indicated above].

<Процесс А2-1>: способ получения соединения [XXII] из соединения [XI].<Process A2-1>: a process for preparing compound [XXII] from compound [XI].

Соединение [XXII] можно получить посредством взаимодействия соединения [XI] с соединением [XXI] в присутствии основания.Compound [XXII] can be obtained by reacting compound [XI] with compound [XXI] in the presence of a base.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции находится в интервале от 0 до 200°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.This reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent, and the reaction temperature is in the range from 0 to 200 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 24 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [XI] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [XI], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, theoretically the amount of compound [XI] is 1 mol and the amount of base is 1 mol per 1 mol of compound [XI], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

Основание: триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, гидрид натрия, гидроксид натрия и т.п.Base: triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium hydride, sodium hydroxide, etc.

Растворитель: толуол, диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, 1-метил-2-пирролидинон, диметилсульфоксид, сульфолан и т.п. или их смеси.Solvent: toluene, dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like. or mixtures thereof.

Эту реакцию иногда можно ускорить посредством добавления катализатора.This reaction can sometimes be accelerated by the addition of a catalyst.

Предпочтительное количество катализатора, используемого при реакции, составляет от 0,0001 до 0,1 моль на 1 моль соединения [XI], и это соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.The preferred amount of catalyst used in the reaction is from 0.0001 to 0.1 mol per 1 mol of compound [XI], and this ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве катализатора используют соединения меди, такие как иодид меди, бромид меди, хлорид меди, порошок меди и т.п., и краун-эфиры, такие как 15-краун-5, 18-краун-6 и т.п.Copper compounds, such as copper iodide, copper bromide, copper chloride, copper powder, and the like, and crown ethers, such as 15-crown-5, 18-crown-6, and the like, are used as a catalyst.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют. Кроме того, полученное соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.After completion of the reaction, the intended compound can be obtained, for example, by the following treatment: the reaction solution is poured into water, the resulting mixture is extracted with an organic solvent, the organic layer is dried and concentrated. In addition, the resulting compound can also be purified by a procedure such as chromatography, recrystallization, and the like.

<Процесс А2-2>: способ получения соединения [XXIII] из соединения [XXII].<Process A2-2>: a process for preparing compound [XXIII] from compound [XXII].

Соединение [XXIII] можно получить, например, посредством восстановления соединения [XXII] в растворителе А) с использованием порошка железа в присутствии кислоты и В) водородом в присутствии катализатора.Compound [XXIII] can be obtained, for example, by reducing compound [XXII] in solvent A) using iron powder in the presence of acid and B) hydrogen in the presence of a catalyst.

А) Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 150°С, предпочтительно - от комнатной температуры до температуры кипения, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.A) The reaction temperature, as a rule, is from 0 to 150 ° C, preferably from room temperature to the boiling point, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 24 hours.

Что касается количества реагентов, используемых при реакции, то количество порошка железа составляет от 3 моль до избытка и количество кислоты составляет от 1 моль до 10 моль на 1 моль соединения [XXII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reagents used in the reaction, the amount of iron powder is from 3 mol to excess and the amount of acid is from 1 mol to 10 mol per 1 mol of compound [XXII], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions .

В качестве кислоты используют уксусную кислоту и подобные кислоты.Acetic acid and the like are used as the acid.

В качестве растворителя используют, например, воду, уксусную кислоту, этилацетат и т.п. или их смеси.As a solvent, for example, water, acetic acid, ethyl acetate and the like are used. or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить посредством обычных для последних стадий операций, таких как фильтрация, с последующим выливанием реакционного раствора в воду и сбором выпавших в осадок кристаллов посредством фильтрации или экстракцией раствора органическим растворителем, нейтрализацией, сушкой и концентрированием органического слоя, и т.п.After completion of the reaction, the intended substance can be obtained by usual operations of the latter stages, such as filtration, followed by pouring the reaction solution into water and collecting the precipitated crystals by filtration or by extraction of the solution with an organic solvent, neutralization, drying and concentration of the organic layer, etc. P.

В) Температура реакции, как правило, составляет от -20 до 150°С, предпочтительно - от 0 до 50°С. Время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.C) The reaction temperature, as a rule, is from -20 to 150 ° C., Preferably from 0 to 50 ° C. The reaction time, as a rule, is from a minute to 48 hours.

Эту реакцию гидрирования можно также проводить под давлением, и проводят ее, как правило, при давлении от 1 до 5 атм.This hydrogenation reaction can also be carried out under pressure, and it is carried out, as a rule, at a pressure of from 1 to 5 atmospheres.

Количество катализатора, используемого при этой реакции, составляет от 0,01 до 10 мас.% относительно соединения [XXII].The amount of catalyst used in this reaction is from 0.01 to 10 wt.% Relative to compound [XXII].

В качестве катализатора при этой реакции используют палладий-на-угле, оксид платины и т.п.Palladium-on-charcoal, platinum oxide, and the like are used as a catalyst in this reaction.

Растворителем является уксусная кислота, этилацетат, метанол, этанол и т.п. или их смеси.The solvent is acetic acid, ethyl acetate, methanol, ethanol and the like. or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить посредством обычных для последних стадий операций, таких как фильтрация реакционного раствора перед концентрированием самого раствора, и т.п.After completion of the reaction, the intended substance can be obtained by conventional operations of the last stages, such as filtering the reaction solution before concentrating the solution itself, and the like.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.The intended compound can also be purified by operations such as chromatography, recrystallization, and the like.

(Способ 3 получения промежуточного соединения) (Method 3 for preparing the intermediate)

Соединение [III], где W представляет собой кислород (соединение [V]), можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме.Compound [III], where W is oxygen (compound [V]), can be obtained by the method shown in the following scheme.

Figure 00000039
Figure 00000039

[где R1, R2, Y, Q, X1 и X2 имеют значения, указанные выше].[where R 1 , R 2 , Y, Q, X 1 and X 2 have the meanings indicated above].

Соединение [V] можно получить посредством i) взаимодействия соединения [XXIII] с агентом диазотирования в растворителе в присутствии или в отсутствие кислоты с последующим ii) нагреванием продукта реакции в кислотном растворителе или воздействием соли меди на продукт реакции в присутствии или в отсутствие медного катализатора.Compound [V] can be obtained by i) reacting compound [XXIII] with a diazotization agent in a solvent in the presence or absence of an acid, followed by ii) heating the reaction product in an acid solvent or exposing the copper salt to the reaction product in the presence or absence of a copper catalyst.

1) При реакции на первой стадии температура реакции находится в интервале от -20 до 10°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 5 часов.1) In the reaction in the first stage, the reaction temperature is in the range from -20 to 10 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 5 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество агента диазотирования составляет 1 моль и количество кислоты составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXIII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, theoretically the amount of diazotization agent is 1 mol and the amount of acid is 1 mol per 1 mol of compound [XXIII], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве агента диазотирования используют нитрит, такой как нитрит натрия, нитрит калия, изоамилнитрит, трет-бутилнитрит и т.п.As a diazotizing agent, nitrite is used, such as sodium nitrite, potassium nitrite, isoamyl nitrite, tert-butyl nitrite and the like.

В качестве кислоты используют, например, тетрафторборную кислоту, хлороводородную кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, кислоту Льюиса, такую как диэтилэфират трифторида бора, и т.п.As the acid, for example, tetrafluoroboric acid, hydrochloric acid, trifluoromethanesulfonic acid, Lewis acid such as boron trifluoride diethyl etherate, and the like are used.

В качестве растворителя используют, например, алифатические галогенсодержащие углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диглим и т.п., ацетонитрил, соляную кислоту, водную бромоводородную кислоту, водный раствор серной кислоты и т.п., или их смеси.As the solvent, for example, aliphatic halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,2,3-trichloropropane and the like, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, diglyme and the like, acetonitrile, hydrochloric acid, aqueous hydrobromic acid, an aqueous solution of sulfuric acid and the like, or mixtures thereof.

Реакционный раствор после завершения реакции используют в последующей реакции, например, в том виде, в каком он есть.After completion of the reaction, the reaction solution is used in the subsequent reaction, for example, in the form in which it is.

ii) При реакции на второй стадии, на которой осуществляют нагревание в кислотном растворителе, температура реакции находится в интервале от 60°С до температуры кипения, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.ii) In the reaction in the second stage, in which the heating in an acidic solvent is carried out, the reaction temperature is in the range from 60 ° C to the boiling point, and the reaction time is usually from a minute to 24 hours.

В качестве кислотного растворителя используют, например, водный раствор соляной кислоты, водную бромоводородную кислоту, водный раствор серной кислоты и т.п.As the acidic solvent, for example, an aqueous solution of hydrochloric acid, aqueous bromic acid, an aqueous solution of sulfuric acid and the like are used.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить, например, подвергая реакционный раствор обычным для последних стадий обработкам, таким как фильтрация реакционного раствора, экстракция органическим растворителем, сушка и концентрирование органического слоя, и т.п. (см. Org. Syn. Coll., Vol.2, 604 (1943), Vol.1, 136 (1932)).After completion of the reaction, the intended substance can be obtained, for example, by subjecting the reaction solution to the usual treatments of the last stages, such as filtering the reaction solution, extraction with an organic solvent, drying and concentration of the organic layer, and the like. (see Org. Syn. Coll., Vol. 2, 604 (1943), Vol. 1, 136 (1932)).

Реакцию на второй стадии, при которой соль меди действует как катализатор в присутствии или в отсутствие кислоты, проводят в растворителе, температура реакции находится в интервале от 0°С до температуры кипения, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.The reaction in the second stage, in which the copper salt acts as a catalyst in the presence or absence of acid, is carried out in a solvent, the reaction temperature is in the range from 0 ° C to the boiling point, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 24 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество медного катализатора составляет от 0,001 до 5 моль и количество соли меди составляет от 1 до 100 моль на 1 моль соединения [XXIII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, the amount of copper catalyst is from 0.001 to 5 mol and the amount of copper salt is from 1 to 100 mol per 1 mol of compound [XXIII], however, the ratio can optionally be changed depending on conditions reactions.

В качестве медного катализатора используют оксид меди(I) и т.п. и в качестве соли меди используют сульфат меди(II), нитрат меди(II) и т.п.As the copper catalyst, copper (I) oxide and the like are used. and copper (II) sulfate, copper (II) nitrate and the like are used as the copper salt.

В качестве растворителя используют, например, воду, водный раствор соляной кислоты, водный раствор серной кислоты, уксусную кислоту и т.п. или их смеси.As a solvent, for example, water, an aqueous solution of hydrochloric acid, an aqueous solution of sulfuric acid, acetic acid, and the like are used. or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, подвергая реакционный раствор обычным для последних стадий обработкам, таким как фильтрация реакционного раствора, нейтрализация, экстракция органическим растворителем, сушка, концентрирование, и т.п.After completion of the reaction, the intended compound can be obtained, for example, by subjecting the reaction solution to conventional treatments of the last stages, such as filtering the reaction solution, neutralization, extraction with an organic solvent, drying, concentration, and the like.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.The intended compound can also be purified by operations such as chromatography, recrystallization, and the like.

(Способ 4 получения промежуточного соединения) (Method 4 for preparing the intermediate compound)

Соединение [X], где R3 представляет собой OR7 или SR8 (соединение [XXVI]), можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме.The compound [X], where R 3 represents OR 7 or SR 8 (compound [XXVI]), can be obtained by the method shown in the following scheme.

Figure 00000040
Figure 00000040

[где R11, R12, Y и Q имеют значения, указанные выше, и R17 представляет кислород или серу].[where R 11 , R 12 , Y and Q are as defined above, and R 17 is oxygen or sulfur].

Соединение [XXVI] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXV] с соединением [IV] в присутствии основания.Compound [XXVI] can be obtained by reacting compound [XXV] with compound [IV] in the presence of a base.

Эту реакцию, как правило, проводят в растворителе, и температура реакции находится в интервале от 0 до 150°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.This reaction is usually carried out in a solvent, and the reaction temperature is in the range from 0 to 150 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 24 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество основания составляет 1 моль и количество кислоты составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXV], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, theoretically the amount of base is 1 mol and the amount of acid is 1 mol per 1 mol of compound [XXV], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., и неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.Organic bases, such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, triethylamine, diisopropylethylamine and the like, and inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride are used as the base. , sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.

В качестве растворителя используют, например, ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид и т.п., спирты, такие как метанол, этанол и т.п., или их смеси.The solvent used is, for example, aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and the like, aromatic halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, benzotrifluoride and the like, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl ether ethylene glycol and the like, ketones such as acetone, 2-butanone, methyl isobutyl ketone and the like, esters such as ethyl acetate and the like, nitriles such as acetonitrile and the like, amides such such as N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone and the like, sulfur-containing compounds such as di etilsulfoksid and the like, alcohols such as methanol, ethanol and the like or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, с помощью приведенных далее операций 1) или 2).After completion of the reaction, the intended compound can be obtained, for example, using the following steps 1) or 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.1) The reaction solution was poured into water, the resulting mixture was extracted with an organic solvent, the organic layer was dried and concentrated.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.2) The reaction solution is concentrated in the form in which it is, or, if necessary, filtered and the filtrate is concentrated.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.The intended compound can also be purified by operations such as chromatography, recrystallization, and the like.

(Способ 5 получения промежуточного соединения) (Method 5 for preparing the intermediate compound)

Соединение [X], где R3 представляет собой OR7 или SR8 или N(R9)R10 и Y представляет собой кислород или серу (соединение [XXX]), можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме.Compound [X], where R 3 is OR 7 or SR 8 or N (R 9 ) R 10 and Y is oxygen or sulfur (compound [XXX]) can be prepared by the method shown in the following scheme.

Figure 00000041
Figure 00000041

[где R11, R12, R17, W и Q имеют значения, указанные выше, и R19 представляет защитную группу, такую как трет-бутилдиметилсилил, трет-бутил, бензил, метил или подобную группу].[where R 11 , R 12 , R 17 , W and Q are as defined above, and R 19 represents a protecting group such as tert-butyldimethylsilyl, tert-butyl, benzyl, methyl or the like].

<Процесс А5-1>: способ получения соединения [XXVIII] из соединения [XXVII].<Process A5-1>: a process for preparing compound [XXVIII] from compound [XXVII].

Соединение [XXVIII] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXVII] с трет-бутилдиметилсилилхлоридом, изобутеном, бензилхлоридом, бензилбромидом или т.п. (см. "Yuki Kagaku Jikken no Tebiki", vol.4 (published by Kagaku Dojin), Protective Groups in Organic Synthesis (published by JOHN WILEY & SONS, INC.)).Compound [XXVIII] can be obtained by reacting compound [XXVII] with tert-butyldimethylsilyl chloride, isobutene, benzyl chloride, benzyl bromide or the like. (see "Yuki Kagaku Jikken no Tebiki", vol. 4 (published by Kagaku Dojin), Protective Groups in Organic Synthesis (published by JOHN WILEY & SONS, INC.)).

<Процесс А5-2>: способ получения соединения [XXIX] из соединения [XXVIII].<Process A5-2>: a process for preparing compound [XXIX] from compound [XXVIII].

Соединение [XXIX] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXVIII] с соединением [IV] в присутствии основания.Compound [XXIX] can be prepared by reacting compound [XXVIII] with compound [IV] in the presence of a base.

Эту реакцию, как правило, проводят в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 150°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 24 часов.This reaction is usually carried out in a solvent, and the reaction temperature, as a rule, is in the range from 0 to 150 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 24 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [IV] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXVIII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, theoretically the amount of compound [IV] is 1 mol and the amount of base is 1 mol per 1 mol of compound [XXVIII], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., и неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.Organic bases, such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, triethylamine, diisopropylethylamine and the like, and inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride are used as the base. , sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.

В качестве растворителя используют, например, ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, бензотрифторид и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., кетоны, такие как ацетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид и т.п., спирты, такие как метанол, этанол и т.п., или их смеси.The solvent used is, for example, aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and the like, aromatic halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, benzotrifluoride and the like, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl ether ethylene glycol and the like; ketones such as acetone and the like; esters such as ethyl acetate and the like; nitriles such as acetonitrile; isobutyronitrile and the like; amides such as N, N dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone and the like, sulfur-containing compounds such as dimethyl sulfoc id and the like, alcohols such as methanol, ethanol and the like or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, с помощью приведенных далее операций 1) или 2).After completion of the reaction, the intended compound can be obtained, for example, using the following steps 1) or 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.1) The reaction solution was poured into water, the resulting mixture was extracted with an organic solvent, the organic layer was dried and concentrated.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.2) The reaction solution is concentrated in the form in which it is, or, if necessary, filtered and the filtrate is concentrated.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.The intended compound can also be purified by operations such as chromatography, recrystallization, and the like.

<Процесс А5-3>: способ получения соединения [XXX] из соединения [XXIX].<Process A5-3>: a method for producing a compound [XXX] from a compound [XXIX].

Соединение [XXX] можно получить посредством отщепления защитной группы от соединения [XXIX], например, согласно способу, описанному в "Yuki Kagaku Jikken no Tebiki", vol.4 (published by Kagaku Dojin), Protective Groups in Organic Synthesis (published by JOHN WILEY & SONS, INC.).Compound [XXX] can be obtained by cleaving the protective group from compound [XXIX], for example, according to the method described in "Yuki Kagaku Jikken no Tebiki", vol. 4 (published by Kagaku Dojin), Protective Groups in Organic Synthesis (published by JOHN WILEY & SONS, INC.).

(Способ 6 получения промежуточного соединения) (Method 6 for the preparation of an intermediate compound)

Соединение [III], где W представляет собой кислород (соединение [V]), можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме.Compound [III], where W is oxygen (compound [V]), can be obtained by the method shown in the following scheme.

Figure 00000042
Figure 00000042

[где R1, R2, A-, Y, Q, X1 и X2 имеют значения, указанные выше, и R24 представляет алкил, такой как метил, или галогеналкил, такой как трифторметил, и т.п.].[where R 1 , R 2 , A - , Y, Q, X 1 and X 2 are as defined above, and R 24 is alkyl, such as methyl, or haloalkyl, such as trifluoromethyl, and the like].

<Стадия А6-1>: способ получения соединения [XXXXVIII] из соединения [XXXXVI].<Step A6-1>: a process for preparing compound [XXXXVIII] from compound [XXXXVI].

Соединение [XXXXVIII] можно получить, например, посредством взаимодействия диазониевой соли соединения [XXXXVI] с соединением [XXXXVII].Compound [XXXXVIII] can be obtained, for example, by reacting the diazonium salt of compound [XXXXVI] with compound [XXXXVII].

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, температура реакции составляет от комнатной температуры до 120°С, предпочтительно - от 50 до 90°С, и время реакции составляет от минуты до 5 часов.This reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent, the reaction temperature is from room temperature to 120 ° C, preferably from 50 to 90 ° C, and the reaction time is from a minute to 5 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество соединения [XXXXVII] составляет от 1 моль до избытка на 1 моль соединения [XXXXVI], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that react, the amount of compound [XXXXVII] is from 1 mol to an excess of 1 mol of compound [XXXXVI], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве растворителя используют уксусную кислоту и т.п.Acetic acid and the like are used as a solvent.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор концентрируют в том виде, как он есть, остаток разбавляют водой, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем и органический слой сушат и концентрируют. Кроме того, полученное соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.After completion of the reaction, the intended compound can be obtained, for example, by the following treatment: the reaction solution is concentrated as it is, the residue is diluted with water, the resulting mixture is extracted with an organic solvent and the organic layer is dried and concentrated. In addition, the resulting compound can also be purified by a procedure such as chromatography, recrystallization, and the like.

<Стадия А6-2>: способ получения соединения [V] из соединения [XXXXVIII].<Step A6-2>: a process for preparing compound [V] from compound [XXXXVIII].

Соединение [V] можно получить, например, посредством введения в реакцию соединения [XXXXVIII] в растворителе в присутствии основания.Compound [V] can be obtained, for example, by reacting compound [XXXXVIII] in a solvent in the presence of a base.

Температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 100°С, предпочтительно - от комнатной температуры до 60°С, и время реакции, как правило, составляет от 0,5 до 20 часов.The reaction temperature, as a rule, is in the range from 0 to 100 ° C, preferably from room temperature to 60 ° C, and the reaction time, as a rule, is from 0.5 to 20 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество основания составляет от 0,1 моль до 10 моль на 1 моль соединения [XXXXVIII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, the amount of base is from 0.1 mol to 10 mol per 1 mol of compound [XXXXVIII], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве основания используют неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и т.п.Inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like are used as the base.

В качестве растворителя используют, например, метанол, этанол, воду и т.п. или их смеси.As a solvent, for example, methanol, ethanol, water, and the like are used. or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор концентрируют в том виде, как он есть, остаток разбавляют водой, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют. Кроме того, полученное соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.After completion of the reaction, the intended compound can be obtained, for example, by the following treatment: the reaction solution is concentrated as it is, the residue is diluted with water, the resulting mixture is extracted with an organic solvent, the organic layer is dried and concentrated. In addition, the resulting compound can also be purified by a procedure such as chromatography, recrystallization, and the like.

(Способ 7 получения промежуточного соединения) (Method 7 for preparing the intermediate compound)

Соединение [XXXI] можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме.The compound [XXXI] can be obtained by the method shown in the following scheme.

Figure 00000043
Figure 00000043

[где R1, R3, R15, Y, Q, Х1 и X2 имеют значения, указанные выше, R18 представляет низший алкил, такой как метил, этил и т.п., и R27 представляет (C1-C6)-алкил, такой как метил, этил и т.п., или фенил, которой может быть замещенным, т.е, фенил и т.п.].[where R 1 , R 3 , R 15 , Y, Q, X 1 and X 2 are as defined above, R 18 is lower alkyl, such as methyl, ethyl, and the like, and R 27 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, such as methyl, ethyl, etc., or phenyl, which may be substituted, ie, phenyl, etc.].

<Процесс А7-1>: способ получения соединения [XXXXXI] из соединения [ХХХХХ].<Process A7-1>: a method of producing a compound [XXXXXI] from a compound [XXXXX].

Соединение [XXXXXI] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [ХХХХХ] с соединением [X] в присутствии основания.The compound [XXXXXI] can be obtained, for example, by reacting the compound [XXXXX] with the compound [X] in the presence of a base.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 0 до 150°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.This reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent, and the reaction temperature, as a rule, is in the range from 0 to 150 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 48 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [X] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [ХХХХХ], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reagents that enter into the reaction, theoretically the amount of compound [X] is 1 mol and the amount of base is 1 mol per 1 mol of compound [XXXXX], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве основания используют органические основания, такие как пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., и неорганические основания, такие как карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрид натрия, гидроксид лития, гидроксид натрия и т.п.Organic bases such as pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, triethylamine, diisopropylethylamine and the like, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc. are used as the base. p. and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide and the like.

В качестве растворителя используют, например, ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п., простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п., амиды, такие как N,N-диметилформамид и т.п., серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид и т.п., спирты, такие как метанол, этанол и т.п., или их смеси.As a solvent, for example, aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and the like, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and the like, ketones such as acetone, 2-butanone, methyl isobutyl ketone are used. and the like, esters such as ethyl acetate and the like, nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile and the like, amides such as N, N-dimethylformamide and the like, sulfur compounds such like dimethyl sulfoxide and the like; alcohols such as methanol, ethanol and the like, or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, с помощью приведенных далее операций 1) или 2).After completion of the reaction, the intended compound can be obtained, for example, using the following steps 1) or 2).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем и органический слой сушат и концентрируют.1) The reaction solution was poured into water, the resulting mixture was extracted with an organic solvent, and the organic layer was dried and concentrated.

2) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.2) The reaction solution is concentrated in the form in which it is, or, if necessary, filtered and the filtrate is concentrated.

Полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить посредством такой операции, как хроматография, перекристаллизация и т.п.The obtained compound of the present invention can also be purified by operations such as chromatography, recrystallization, etc.

<Процесс А7-2>: способ получения соединения [XXXXXIII] из соединения [XXXXXI].<Process A7-2>: a method of producing a compound [XXXXXIII] from a compound [XXXXXI].

Соединение [XXXXXIII] можно получить посредством изоцианирования соединения [XXXXXI] в растворителе или в отсутствие растворителя.The compound [XXXXXIII] can be obtained by isocyanating the compound [XXXXXI] in a solvent or in the absence of a solvent.

Агент изоцианирования: фосген, трихлорметилхлорформиат, трифосген, оксалилхлорид и т.п.Isocyanation Agent: Phosgene, Trichloromethyl Chloroformate, Triphosgene, Oxalyl Chloride, etc.

Количество агента изоцианирования: от 1 моль до избытка, предпочтительно - от 1,0 до 3 моль, на 1 моль соединения [XXXXXI].Amount of isocyanation agent: from 1 mol to excess, preferably from 1.0 to 3 mol, per 1 mol of compound [XXXXXI].

Растворитель: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п., галогенсодержащие ароматические углеводороды, такие как хлорбензол и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п.Solvent: aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and the like, halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene and the like, esters such as ethyl acetate and the like.

Температура реакции: от комнатной температуры до температуры кипения.Reaction temperature: from room temperature to boiling point.

Время реакции: от минуты до 48 часов.Reaction time: from a minute to 48 hours.

Эту реакцию иногда можно ускорить посредством добавления катализатора.This reaction can sometimes be accelerated by the addition of a catalyst.

Количество катализатора, используемого при этой реакции, сотавляет от 0,001 до 300 мас.% относительно соединения [XXXXXI], и его количество можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.The amount of catalyst used in this reaction is from 0.001 to 300 wt.% Relative to the compound [XXXXXI], and its amount can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве катализатора используют уголь (активированный), амины, такие как триэтиламин, и т.п.Carbon (activated), amines such as triethylamine, and the like are used as a catalyst.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить посредством концентрирования самого реакционного раствора и т.п. Это соединение также можно очистить посредством такой операции, как перекристаллизация и т.п.After completion of the reaction, the intended substance can be obtained by concentration of the reaction solution itself and the like. This compound can also be purified by operations such as recrystallization and the like.

<Процесс А7-3>: способ получения соединения [XXXXXII] из соединения [XXXXXI].<Process A7-3>: a method of producing a compound [XXXXXII] from a compound [XXXXXI].

Соединение [XXXXXII] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXXXXI] с соединением формулы [а7-1]The compound [XXXXXII] can be obtained by reacting the compound [XXXXXI] with the compound of the formula [a7-1]

Figure 00000044
Figure 00000044

[где R27 имеет значения, указанные выше, и X12 представляет фтор, хлор, бром или иод] в присутствии основания. Эту реакцию проводят, как правило, в растворителе и также ее можно проводить в отсутствие растворителя. Температура реакции, как правило, составляет от -20 до 200°С. Время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.[where R 27 is as defined above and X 12 is fluoro, chloro, bromo or iodo] in the presence of a base. This reaction is usually carried out in a solvent and can also be carried out in the absence of a solvent. The reaction temperature, as a rule, is from -20 to 200 ° C. The reaction time, as a rule, is from a minute to 48 hours.

Количество соединения [а7-1], используемого в реакции, составляет от 0,5 моль до избытка, предпочтительно - от 1,0 до 1,2 моль на 1 моль соединения [XXXXXI].The amount of compound [a7-1] used in the reaction is from 0.5 mol to excess, preferably from 1.0 to 1.2 mol per 1 mol of compound [XXXXXI].

Основание представляет собой неорганическое основание, такое как карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п., органическое основание, такое как пиридин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.The base is an inorganic base such as sodium carbonate, sodium hydroxide and the like, an organic base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.

Растворителями являются галогенсодержащие алифатические углеводороды, такие как хлороформ и т.п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п., нитрилы, такие как ацетонитрил и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п., вода или их смеси и т.п.Solvents are halogen-containing aliphatic hydrocarbons such as chloroform and the like, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like, nitriles such as acetonitrile and the like, esters such as ethyl acetate and the like, water or mixtures thereof, and the like.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить посредством обычных для последних стадий операций, таких как фильтрация реакционного раствора перед концентрированием самого раствора, или выливание реакционного раствора в воду и сбор образовавшихся кристаллов посредством фильтрации, или выливание реакционного раствора в воду с последующей экстракцией органическим растворителем, сушкой, концентрированием, и т.п. Это соединение также можно очистить посредством такой операции, как перекристаллизация, хроматография и т.п.After completion of the reaction, the intended substance can be obtained by usual operations of the latter stages, such as filtering the reaction solution before concentrating the solution itself, or pouring the reaction solution into water and collecting the resulting crystals by filtration, or pouring the reaction solution into water, followed by extraction with an organic solvent, drying , concentration, and the like. This compound can also be purified by operations such as recrystallization, chromatography and the like.

<Процесс А7-4>: способ получения соединения [XXXI] из соединения [XXXXXIII].<Process A7-4>: a process for preparing compound [XXXI] from compound [XXXXXIII].

Соединение [XXXI] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXXXXIII] с соединением [XXXXXIV] в растворителе в присутствии основания.Compound [XXXI] can be obtained by reacting compound [XXXXXIII] with compound [XXXXXIV] in a solvent in the presence of a base.

Количество соединения [XXXXXIV]: от 0,5 моль до избытка, предпочтительно - от 0,8 до 1,2 моль, на 1 моль соединения [XXXXXIII].The amount of the compound [XXXXXIV]: from 0.5 mol to excess, preferably from 0.8 to 1.2 mol, per 1 mol of the compound [XXXXXIII].

Основание: неорганические основания, такие как гидрид натрия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и т.п.Base: inorganic bases such as sodium hydride and the like, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and the like.

Количество основания: от 0,5 моль до избытка, предпочтительно - от 0,8 до 1,2 моль, на 1 моль соединения [XXXXXIII].The amount of base: from 0.5 mol to excess, preferably from 0.8 to 1.2 mol, per 1 mol of compound [XXXXXIII].

Растворитель: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; галогенсодержащие ароматические углеводороды, такие как хлорбензол и т.п.; амиды, такие как N,N-диметилфорамид и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и т.п.; галогенсодержащие алифатические углеводороды, такие как хлороформ и т.п.; серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид и т.п., и их смеси.Solvent: aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and the like; halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene and the like; amides such as N, N-dimethyl foramide and the like; ethers such as tetrahydrofuran and the like; halogen-containing aliphatic hydrocarbons such as chloroform and the like; sulfur-containing compounds such as dimethyl sulfoxide and the like, and mixtures thereof.

Температура реакции: от -40°С до температуры кипения растворителя.Reaction temperature: from -40 ° C to the boiling point of the solvent.

Время реакции: от минуты до 72 часов.Reaction time: from a minute to 72 hours.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить посредством обычных для последних стадий операций, таких как фильтрация реакционного раствора перед концентрированием самого раствора, или добавление кислоты к реакционному раствору и сбор образовавшихся кристаллов посредством фильтрации, или добавление кислоты к реакционному раствору с последующей экстракцией смеси органическим растворителем, концентрированием, и т.п. В качестве добавляемой кислоты можно использовать хлороводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту или их водные растворы, и т.п. Это соединение также можно очистить посредством такой операции, как перекристаллизация, хроматография и т.п.After completion of the reaction, the intended substance can be obtained by conventional operations of the last stages, such as filtering the reaction solution before concentrating the solution itself, or adding acid to the reaction solution and collecting the resulting crystals by filtration, or adding acid to the reaction solution, followed by extraction of the mixture with an organic solvent, concentration, etc. As the added acid, hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid or their aqueous solutions, and the like can be used. This compound can also be purified by operations such as recrystallization, chromatography and the like.

Полученное соединение [XXXI], без осуществления вышеуказанной обработки на последних стадиях, также можно ввести во взаимодействие с соединением [ХХХХ] согласно способу, описанному в способе получения 6, и получить соединение настоящего изобретения.The obtained compound [XXXI], without carrying out the above processing in the last stages, can also be reacted with the compound [XXXX] according to the method described in the production method 6, and to obtain the compound of the present invention.

<Процесс А7-5>: способ получения соединения [XXXI] из соединения [XXXXXII].<Process A7-5>: a process for preparing compound [XXXI] from compound [XXXXXII].

Соединение [XXXI] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXXXXII] с соединением [XXXXXIV] в присутствии основания.The compound [XXXI] can be obtained by reacting the compound [XXXXXII] with the compound [XXXXXIV] in the presence of a base.

Эту реакцию проводят, как правило, в растворителе, и температура реакции, как правило, составляет от -20 до 200°С, предпочтительно - от 0 до 130°С. Время реакции, как правило, составляет от минуты до 72 часов.This reaction is carried out, usually in a solvent, and the reaction temperature, as a rule, is from -20 to 200 ° C., Preferably from 0 to 130 ° C. The reaction time, as a rule, is from a minute to 72 hours.

Количество соединения [XXXXXIV], используемого в реакции, составляет от 0,5 моль до избытка, предпочтительно - от 0,8 до 1,2 моль, на 1 моль соединения [XXXXXII].The amount of the compound [XXXXXIV] used in the reaction is from 0.5 mol to excess, preferably from 0.8 to 1.2 mol, per 1 mol of the compound [XXXXXII].

Количество основания, используемого в реакции, составляет от 0,5 моль до избытка, предпочтительно - от 0,8 до 1,2 моль, на 1 моль соединения [XXXXXII].The amount of base used in the reaction is from 0.5 mol to excess, preferably from 0.8 to 1.2 mol, per 1 mol of compound [XXXXXII].

Основанием являются органические основания, такие как 4-диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин и т.п., неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.The base is organic bases such as 4-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine and the like, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide potassium tert-butoxide and the like.

Растворителями являются кетоны, такие как ацетон, метилизобутилкетон и т.п.; алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, петролейный эфир и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, этилбензол, ксилол, мезитилен и т.п.; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, метил-трет-бутиловый эфир и т.п.; амиды кислот, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т.п.; третичные амины, такие как пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.; серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., или их смеси.Solvents are ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone and the like; aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, petroleum ether and the like; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, mesitylene and the like; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, methyl tert-butyl ether and the like; acid amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like; tertiary amines such as pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, triethylamine, diisopropylethylamine and the like; sulfur-containing compounds such as dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like, or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить посредством обычных для последних стадий операций, таких как фильтрация реакционного раствора перед концентрированном самого раствора, или добавление кислоты к реакционному раствору и сбор образовавшихся кристаллов посредством фильтрации, или добавление кислоты к реакционному раствору с последующей экстракцией смеси органическим растворителем, концентрированием, и т.п. В качестве добавляемой кислоты можно использовать хлороводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту или их водные растворы и т.п. Это соединение также можно очистить посредством такой операции, как перекристаллизация, хроматография и т.п.After completion of the reaction, the intended substance can be obtained by usual operations of the latter stages, such as filtering the reaction solution before the concentrated solution itself, or adding acid to the reaction solution and collecting the resulting crystals by filtration, or adding acid to the reaction solution, followed by extraction of the mixture with an organic solvent, concentration, etc. As the acid to be added, hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid or their aqueous solutions and the like can be used. This compound can also be purified by operations such as recrystallization, chromatography and the like.

Полученное соединение [XXXI], без осуществления вышеуказанной обработки на последних стадиях, также можно ввести во взаимодействие с соединением [ХХХХ] согласно способу, описанному в способе получения 6, и получить соединение настоящего изобретения.The obtained compound [XXXI], without carrying out the above processing in the last stages, can also be reacted with the compound [XXXX] according to the method described in the production method 6, and to obtain the compound of the present invention.

(Способ 8 получения промежуточного соединения) (Method 8 for the preparation of an intermediate compound)

Соединение [X], где Y представляет собой кислород, Q представляет собой пиридиновое кольцо и R3 представляет собой OR7, SR8 или N(R9)R10 (соединение [ХХХХХ]), можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме.The compound [X], where Y represents oxygen, Q represents the pyridine ring and R 3 represents OR 7 , SR 8 or N (R 9 ) R 10 (compound [XXXXX]), can be obtained by the method shown in the following scheme .

Figure 00000045
Figure 00000045

[где R11, R12, R24, Z1, Z2, W и А- имеют значения, указанные выше].[wherein R 11, R 12, R 24, Z 1, Z 2, W and A - are as defined above].

<Стадия А8-1>. Соединение [XXXXXVI] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [XXXXXV] с соединением [XIII] в присутствии основания.<Stage A8-1>. The compound [XXXXXVI] can be obtained, for example, by reacting the compound [XXXXXV] with the compound [XIII] in the presence of a base.

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции составляет от 0 до 200°С, а время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.This reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent, and the reaction temperature is from 0 to 200 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 48 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то теоретически количество соединения [XIII] составляет 1 моль и количество основания составляет 1 моль на 1 моль соединения [XXXXXV], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, theoretically the amount of compound [XIII] is 1 mol and the amount of base is 1 mol per 1 mol of compound [XXXXXV], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

Используемое основание относится к органическим основаниям, таким как пиридин, хинолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., и неорганическим основаниям, таким как карбонат лития, карбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия и т.п.The base used refers to organic bases such as pyridine, quinoline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, triethylamine, diisopropylethylamine and t etc., and inorganic bases such as lithium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide and the like.

Примерами используемых растворителей являются ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п.; ароматические галогенсодержащие углеводороды, такие как бензотрифторид и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п.; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон и т.п.; сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п.; нитрилы, такие как ацетонитрил, изобутиронитрил и т.п.; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон и т.п.; серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид, сульфолан и т.п., или их смеси.Examples of solvents used are aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and the like; aromatic halogenated hydrocarbons such as benzotrifluoride and the like; ethers such as tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and the like; ketones such as acetone, 2-butanone, methyl isobutyl ketone and the like; esters such as ethyl acetate, butyl acetate and the like; nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile and the like; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone and the like; sulfur-containing compounds such as dimethyl sulfoxide, sulfolane and the like, or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, с помощью приведенных далее операций 1), 2) или 3).After completion of the reaction, the intended compound can be obtained, for example, using the following steps 1), 2) or 3).

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.1) The reaction solution was poured into water, the resulting mixture was extracted with an organic solvent, the organic layer was dried and concentrated.

2) Реакционный раствор выливают в воду и выпавший осадок собирают посредством фильтрации.2) The reaction solution was poured into water and the precipitate formed was collected by filtration.

3) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.3) The reaction solution is concentrated in the form in which it is, or, if necessary, filtered and the filtrate is concentrated.

Кроме того, полученное соединение настоящего изобретения можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.In addition, the obtained compound of the present invention can also be purified by a procedure such as chromatography, recrystallization, and the like.

<Стадия А8-2>. Соединение [XXXXXVII] можно получить, например, посредством восстановления соединения [XXXXXVI] в растворителе А) с использованием порошка железа в присутствии кислоты и В) водородом в присутствии катализатора.<Stage A8-2>. Compound [XXXXXVII] can be obtained, for example, by reducing compound [XXXXXVI] in solvent A) using iron powder in the presence of acid and B) hydrogen in the presence of a catalyst.

А) Эту реакцию, как правило, проводят в растворителе, и температура реакции, как правило, составляет от 0 до 100°С, предпочтительно - от комнатной температуры до температуры кипения. Время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.A) This reaction is usually carried out in a solvent, and the reaction temperature is usually from 0 to 100 ° C, preferably from room temperature to boiling point. The reaction time, as a rule, is from a minute to 48 hours.

Что касается количества реагентов, используемых при реакции, то количество порошка железа составляет от 3 моль до избытка и количество кислоты составляет от 1 моль до 10 моль на 1 моль соединения [XXXXXVI], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reagents used in the reaction, the amount of iron powder is from 3 mol to excess and the amount of acid is from 1 mol to 10 mol per 1 mol of compound [XXXXXVI], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions .

В качестве кислоты используют уксусную кислоту и подобные кислоты.Acetic acid and the like are used as the acid.

В качестве растворителя используют, например, воду, уксусную кислоту, этилацетат и т.п. или их смеси.As a solvent, for example, water, acetic acid, ethyl acetate and the like are used. or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить посредством обычных для последних стадий операций, таких как фильтрация, с последующим выливанием реакционного раствора в воду и сбором выпавших в осадок кристаллов посредством фильтрации, или экстракцией раствора органическим растворителем и нейтрализацией, сушкой и концентрированием органического слоя, и т.п.After completion of the reaction, the intended substance can be obtained by usual operations of the latter stages, such as filtration, followed by pouring the reaction solution into water and collecting the precipitated crystals by filtration, or by extraction of the solution with an organic solvent and neutralization, drying and concentration of the organic layer, and t .P.

В) Эту реакцию, как правило, проводят в растворителе. Температура реакции, как правило, составляет от -20 до 150°С, предпочтительно - от 0 до 50°С. Время реакции, как правило, составляет от минуты до 48 часов.C) This reaction is usually carried out in a solvent. The reaction temperature, as a rule, is from -20 to 150 ° C., Preferably from 0 to 50 ° C. The reaction time, as a rule, is from a minute to 48 hours.

Эту реакцию можно также проводить под давлением, и проводят ее предпочтительно при давлении от 1 до 5 атм.This reaction can also be carried out under pressure, and preferably carried out at a pressure of from 1 to 5 atmospheres.

Количество катализатора, используемого при этой реакции, составляет от 0,001 до 10 мас.% относительно соединения [XXXXXVI].The amount of catalyst used in this reaction is from 0.001 to 10 wt.% Relative to compound [XXXXXVI].

В качестве катализатора при этой реакции используют безводный палладий-на-угле, водосодержащий палладий-на-угле, оксид платины и т.п.Anhydrous palladium-on-charcoal, water-containing palladium-on-charcoal, platinum oxide, and the like are used as a catalyst in this reaction.

Растворителями являются карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота и т.п., сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.п., спирты, такие как метанол, этанол и т.п., или их смеси.Solvents are carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid and the like, esters such as ethyl acetate, butyl acetate and the like, alcohols such as methanol, ethanol and the like, or mixtures.

После завершения реакции предполагаемое вещество можно получить посредством обычных для последних стадий операций, таких как фильтрация реакционного раствора перед концентрированием самого раствора, и т.п.After completion of the reaction, the intended substance can be obtained by conventional operations of the last stages, such as filtering the reaction solution before concentrating the solution itself, and the like.

Предполагаемое соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.The intended compound can also be purified by a procedure such as chromatography, recrystallization, and the like.

<Стадия А8-3>. Соединение [XXXXXVIII] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [XXXXXVII] с агентом диазотирования и кислотой в растворителе.<Stage A8-3>. The compound [XXXXXVIII] can be obtained, for example, by reacting the compound [XXXXXVII] with a diazotization agent and an acid in a solvent.

Температура реакции составляет от -30 до 30°С, и время реакции, как правило, составляет от минуты до 5 часов.The reaction temperature is from -30 to 30 ° C, and the reaction time, as a rule, is from a minute to 5 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество агента диазотирования составляет от 1 моль до 3 моль и количество кислоты составляет от 1 моль до 6 моль на 1 моль соединения [XXXXXVII], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that react, the amount of diazotizing agent is from 1 mol to 3 mol and the amount of acid is from 1 mol to 6 mol per 1 mol of compound [XXXXXVII], however, the ratio can optionally be changed depending on reaction conditions.

В качестве агента диазотирования используют, например, нитрит, такой как нитрит натрия, изоамилнитрит, трет-бутил-нитрит и т.п.As the diazotization agent, for example, nitrite, such as sodium nitrite, isoamyl nitrite, tert-butyl nitrite and the like, is used.

В качестве кислоты используют, например, неорганические кислоты, такие как тетрафторборная кислота, хлороводородная кислота и т.п., органические кислоты, такие как трифторметансульфоновая кислота и т.п., кислоты Льюиса, такие как диэтилэфират трифторида бора и т.п.As the acid, for example, inorganic acids such as tetrafluoroboric acid, hydrochloric acid and the like, organic acids such as trifluoromethanesulfonic acid and the like, Lewis acids such as boron trifluoride diethyl etherate and the like are used.

В качестве растворителя используют, например, алифатические галогенсодержащие углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и т.п., или их смеси.As the solvent, for example, aliphatic halogen-containing hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,2,3-trichloropropane and the like, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl ether are used ethylene glycol and the like, or mixtures thereof.

Реакционный раствор после завершения реакции используют в последующей реакции в том виде, в каком он есть, или, например, к реакционному раствору добавляют неполярный органический растворитель, такой как н-пентан, н-гексан и т.п., и выпавший осадок собирают посредством фильтрации.After completion of the reaction, the reaction solution is used in the subsequent reaction as it is, or, for example, a non-polar organic solvent such as n-pentane, n-hexane and the like is added to the reaction solution, and the precipitate formed is collected by filtering.

<Стадия А8-4>. Соединение [XXXXXIX] можно получить, например, посредством взаимодействия диазониевой соли соединения [XXXXXVIII] с соединением [XXXXVII].<Stage A8-4>. Compound [XXXXXIX] can be obtained, for example, by reacting the diazonium salt of compound [XXXXXVIII] with compound [XXXXVII].

Эту реакцию, как правило, проводят в отсутствие растворителя или в растворителе, температура реакции составляет от комнатной температуры до 120°С, предпочтительно - от 50 до 90°С, и время реакции составляет от минуты до 5 часов.This reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent, the reaction temperature is from room temperature to 120 ° C, preferably from 50 to 90 ° C, and the reaction time is from a minute to 5 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество соединения [XXXXVII] составляет от 1 моль до избытка на 1 моль соединения [XXXXVI], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that react, the amount of compound [XXXXVII] is from 1 mol to an excess of 1 mol of compound [XXXXVI], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве растворителя используют уксусную кислоту и т.п.Acetic acid and the like are used as a solvent.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, остаток разбавляют водой, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют. Кроме того, полученное соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.After completion of the reaction, the intended compound can be obtained, for example, by the following treatment: the reaction solution is concentrated as it is, the residue is diluted with water, the resulting mixture is extracted with an organic solvent, the organic layer is dried and concentrated. In addition, the resulting compound can also be purified by a procedure such as chromatography, recrystallization, and the like.

<Стадия А8-5>. Соединение [ХХХХХХ] можно получить, например, посредством введения в реакцию соединения [XXXXXIX] в растворителе в присутствии основания.<Stage A8-5>. The compound [XXXXXXX] can be obtained, for example, by reacting the compound [XXXXXIX] in a solvent in the presence of a base.

Температура реакции составляет от 0 до 100°С, предпочтительно - от комнатной температуры до 60°С, и время реакции, как правило, составляет от 0,5 до 20 часов.The reaction temperature is from 0 to 100 ° C., preferably from room temperature to 60 ° C., and the reaction time is usually from 0.5 to 20 hours.

Что касается количества реагентов, которые вступают в реакцию, то количество основания составляет от 0,1 моль до 10 моль на 1 моль соединения [XXXXXIX], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.As for the amount of reactants that enter into the reaction, the amount of base is from 0.1 mol to 10 mol per 1 mol of compound [XXXXXIX], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

В качестве основания используют неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и т.п.Inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like are used as the base.

В качестве растворителя используют, например, метанол, этанол, воду и т.п. или их смеси.As a solvent, for example, methanol, ethanol, water, and the like are used. or mixtures thereof.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор концентрируют в том виде, как он есть, остаток разбавляют водой, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем и органический слой сушат и концентрируют. Кроме того, полученное соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.After completion of the reaction, the intended compound can be obtained, for example, by the following treatment: the reaction solution is concentrated as it is, the residue is diluted with water, the resulting mixture is extracted with an organic solvent and the organic layer is dried and concentrated. In addition, the resulting compound can also be purified by a procedure such as chromatography, recrystallization, and the like.

(Способ 9 получения промежуточного соединения) (Method 9 for the preparation of an intermediate compound)

Соединение [X], где Y представляет собой кислород, Q представляет собой пиримидиновое кольцо и R3 представляет собой OR7, SR8 или N(R9)R10 (соединение [19-4]), можно получить способом, показанным на приведенной далее схемеThe compound [X], where Y represents oxygen, Q represents the pyrimidine ring and R 3 represents OR 7 , SR 8 or N (R 9 ) R 10 (compound [19-4]), can be obtained by the method shown in the above further diagram

Figure 00000046
Figure 00000046

[где R11, R19, R25, W и Z1 имеют значения, указанные выше].[where R 11 , R 19 , R 25 , W and Z 1 have the meanings indicated above].

<Стадия А9-1>. Соединение [I9-2] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [I9-1] с галогенирующим агентом в отсутствие растворителя или в растворителе.<Stage A9-1>. Compound [I9-2] can be obtained, for example, by reacting compound [I9-1] with a halogenating agent in the absence of a solvent or in a solvent.

Температура реакции: от 50°С до температуры кипения.Reaction temperature: from 50 ° C to boiling point.

Время реакции: от минуты до 36 часов.Reaction time: from a minute to 36 hours.

Галогенирующий агент: оксибромид фосфора, оксихлорид фосфора и т.п.Halogenating agent: phosphorus oxybromide, phosphorus oxychloride and the like.

Количество галогенирующего агента: от 1 моль до избытка на 1 моль соединения [I9-1], однако, соотношение можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.Amount of halogenating agent: from 1 mol to excess per 1 mol of compound [I9-1], however, the ratio can optionally be changed depending on the reaction conditions.

Растворитель: толуол и т.п.Solvent: toluene, etc.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор концентрируют в том виде, как он есть, остаток разбавляют водой, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют. Кроме того, полученное соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.After completion of the reaction, the intended compound can be obtained, for example, by the following treatment: the reaction solution is concentrated as it is, the residue is diluted with water, the resulting mixture is extracted with an organic solvent, the organic layer is dried and concentrated. In addition, the resulting compound can also be purified by a procedure such as chromatography, recrystallization, and the like.

<Стадия А9-2>. Соединение [I9-3] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [I9-2] с соединением [XIII] в растворителе в присутствии основания.<Stage A9-2>. Compound [I9-3] can be obtained, for example, by reacting compound [I9-2] with compound [XIII] in a solvent in the presence of a base.

Температура реакции: от 0 до 180°С.Reaction temperature: from 0 to 180 ° C.

Время реакции: от минуты до 24 часов.Reaction time: from a minute to 24 hours.

Количество соединения [XIII]: от 1 моль до 1,5 моль на 1 моль соединения [I9-2].The amount of compound [XIII]: from 1 mol to 1.5 mol per 1 mol of compound [I9-2].

Количество основания: от 1 моль до 1,5 моль на 1 моль соединения [I9-2].The amount of base: from 1 mol to 1.5 mol per 1 mol of compound [I9-2].

Однако соотношение реагентов можно, необязательно, изменять в зависимости от условий реакции.However, the ratio of the reactants can optionally be changed depending on the reaction conditions.

Основание: триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, гидрид натрия и т.п.Base: triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium hydride, etc.

Растворитель: диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, 1-метил-2-пирролидинон и т.п.Solvent: dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone and the like.

После завершения реакции предполагаемое соединение можно получить, например, посредством следующей обработки: реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют. Кроме того, полученное соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография и т.п.After completion of the reaction, the intended compound can be obtained, for example, by the following treatment: the reaction solution is poured into water, the resulting mixture is extracted with an organic solvent, the organic layer is dried and concentrated. In addition, the resulting compound can also be purified by a procedure such as chromatography and the like.

<Стадия А9-3>. Соединение [I9-4] можно получить посредством отщепления защитной группы от соединения [I9-3], например, согласно способу, описанному в "Yuki Kagaku Jikken no Tebiki", vol.4 (published by Kagaku Dojin), Protective Groups in Organic Synthesis (published by JOHN WILEY & SONS, INC.).<Stage A9-3>. Compound [I9-4] can be obtained by cleavage of the protecting group from compound [I9-3], for example, according to the method described in "Yuki Kagaku Jikken no Tebiki", vol. 4 (published by Kagaku Dojin), Protective Groups in Organic Synthesis (published by JOHN WILEY & SONS, INC.).

(Способ 10 получения промежуточного соединения)(Method 10 for preparing the intermediate compound)

Figure 00000047
Figure 00000047

[где R11, W и Z1 имеют значения, указанные выше, R28 представляет (C1-C6)-алкил, такой как метил, этил и т.п., или фенил, который может быть замещенным, такой как фенил, 4-метилфенил и т.п., и R30 представляет (C1-C6)-алкил, такой как метил, этил и т.п., или (C1-C6)-галогеналкил, такой как трифторметил, и т.п., Y2 представляет кислород или серу, n равен 1 или 2].[where R 11 , W and Z 1 have the meanings indicated above, R 28 represents (C 1 -C 6 ) -alkyl, such as methyl, ethyl, etc., or phenyl, which may be substituted, such as phenyl , 4-methylphenyl and the like, and R 30 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, such as methyl, ethyl and the like, or (C 1 -C 6 ) -haloalkyl, such as trifluoromethyl, and the like, Y 2 represents oxygen or sulfur, n is 1 or 2].

(Способ 11 получения промежуточного соединения) (Method 11 for preparing the intermediate compound)

Соединение [XXXXXI], где X1 представляет нитро, фтор, хлор, бром или иод (соединение [I11-5]), можно получить способом, показанным на приведенной далее схеме.The compound [XXXXXI], where X 1 represents nitro, fluorine, chlorine, bromine or iodine (compound [I11-5]), can be obtained by the method shown in the following scheme.

Figure 00000048
Figure 00000048

[где R3, R15, R25, Y, Q и X2 имеют значения, указанные выше, R32 представляет (C1-C6)-алкил, который может быть замещенным, такой как метил, этил, трифторметил, трихлорметил и т.п., и R33 представляет нитро, фтор, хлор, бром или иод].[where R 3 , R 15 , R 25 , Y, Q, and X 2 are as defined above, R 32 is (C 1 -C 6 ) alkyl, which may be substituted, such as methyl, ethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl and the like, and R 33 is nitro, fluoro, chloro, bromo or iodo].

(Способ 12 получения промежуточного соединения) (Method 12 for the preparation of an intermediate compound)

Соединение [XXXI] можно получить способом, показанным на приведенной далее схемеThe compound [XXXI] can be obtained by the method shown in the following scheme.

Figure 00000049
Figure 00000049

где Q, R1, R3, Х1, X2 и Y имеют значения, указанные выше.where Q, R 1 , R 3 , X 1 , X 2 and Y have the meanings indicated above.

<Процесс А12-1>: способ получения соединения [I12-1] из соединения [XXXXXI].<Process A12-1>: a method for producing a compound [I12-1] from a compound [XXXXXI].

Соединение [I12-1] можно получить посредством взаимодействия соединения [XXXXXI] с соединением [I12-2] формулы [I12-2]The compound [I12-1] can be obtained by reacting the compound [XXXXXI] with the compound [I12-2] of the formula [I12-2]

Figure 00000050
Figure 00000050

где R1 имеет значения, указанные выше, и R31 представляет (C1-C6)-алкил, такой как метил, этил и т.п.where R 1 has the meanings indicated above, and R 31 represents a (C 1 -C 6 ) -alkyl such as methyl, ethyl and the like.

Эту реакцию, как правило, осуществляют в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от комнатной температуры до 150°С или до температуры кипения растворителя.This reaction is usually carried out in the absence of a solvent or in a solvent, and the reaction temperature is usually in the range from room temperature to 150 ° C. or to the boiling point of the solvent.

Количество соединения [I12-2] может составлять от 1 до 5 моль на 1 моль соединения [XXXXXI].The amount of compound [I12-2] can be from 1 to 5 mol per 1 mol of compound [XXXXXI].

Примерами используемого растворителя являются алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан, лигроин и т.п., ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и т.п.Examples of the solvent used are aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, naphtha and the like, aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and the like.

Эту реакцию можно ускорить с использованием спиртоотнимающего средства, такого как молекулярные сита 4Å и 5Å и т.п.This reaction can be accelerated using an alcohol-withdrawing agent such as 4Å and 5Å molecular sieves and the like.

После завершения реакции целевое соединение можно получить, например, подвергая реакционную смесь обычной обработке на последних стадиях с помощью процедур, приведенных далее.After completion of the reaction, the target compound can be obtained, for example, by subjecting the reaction mixture to conventional work up in the last stages using the procedures given below.

1) Реакционную смесь фильтруют и концентрируют.1) The reaction mixture is filtered and concentrated.

2) Реакционную смесь выливают в воду и собирают выпавшие кристаллы.2) The reaction mixture was poured into water and the precipitated crystals were collected.

3) Реакционную смесь добавляют к кислоте, такой как концентрированная соляная кислота и т.п., или к воде, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, полученный органический слой промывают водой, сушат и концентрируют.3) The reaction mixture is added to an acid, such as concentrated hydrochloric acid and the like, or to water, the resulting mixture is extracted with an organic solvent, the resulting organic layer is washed with water, dried and concentrated.

Кроме того, целевое соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.In addition, the target compound can also be purified by a procedure such as chromatography, recrystallization, and the like.

Соединение [I12-1] может существовать в виде енольных изомеров и как гидрат соединения [I12-3]Compound [I12-1] can exist as enol isomers and as a hydrate of compound [I12-3]

Figure 00000051
Figure 00000051

где Q, R1, R3, X1, X2 и Y имеют значения, указанные выше, where Q, R 1 , R 3 , X 1 , X 2 and Y have the meanings indicated above,

или их смесей.or mixtures thereof.

<Процесс А12-2>: способ получения соединения [XXXI] из соединения [I12-1].<Process A12-2>: a process for preparing compound [XXXI] from compound [I12-1].

Соединение [XXXI] можно получить, например, посредством взаимодействия соединения [I12-1] с цианатом в присутствии кислот.Compound [XXXI] can be obtained, for example, by reacting compound [I12-1] with cyanate in the presence of acids.

Эту реакцию осуществляют в отсутствие растворителя или в растворителе, и температура реакции, как правило, находится в интервале от 55 до 150°С или температуры кипения растворителя, предпочтительно реакцию сначала проводят при температуре в интервале от комнатной до 50°С, а затем в интервале от 55 до 150°С или температуры кипения растворителя.This reaction is carried out in the absence of a solvent or in a solvent, and the reaction temperature is usually in the range from 55 to 150 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably the reaction is first carried out at a temperature in the range from room temperature to 50 ° C., and then in the range from 55 to 150 ° C or the boiling point of the solvent.

Используемым цианатом является цианат калия и цианат натрия и т.п.The cyanate used is potassium cyanate and sodium cyanate and the like.

Используемой кислотой является уксусная кислота и т.п.The acid used is acetic acid and the like.

Количество цианата, используемого в этой реакции, составляет от 1 до 10 моль, предпочтительно - от 1 до 2 моль, на 1 моль соединения [I12-1].The amount of cyanate used in this reaction is from 1 to 10 mol, preferably from 1 to 2 mol, per 1 mol of compound [I12-1].

Количество кислот, используемых в этой реакции, составляет от 1 до большого избытка относительно 1 моля соединения [I12-1].The amount of acid used in this reaction is from 1 to a large excess relative to 1 mole of the compound [I12-1].

Примерами используемого растворителя являются алифатические углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.Examples of the solvent used are aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane and the like, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like.

После завершения реакции целевое соединение можно получить, например, посредством операций 1), 2) или 3), приведенных далее.After completion of the reaction, the target compound can be obtained, for example, by steps 1), 2) or 3) below.

1) Реакционный раствор выливают в воду, полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, органический слой сушат и концентрируют.1) The reaction solution was poured into water, the resulting mixture was extracted with an organic solvent, the organic layer was dried and concentrated.

2) Реакционную смесь выливают в воду и выпавший осадок собирают посредством фильтрации.2) The reaction mixture was poured into water and the precipitate formed was collected by filtration.

3) Реакционный раствор концентрируют в том виде, в каком он есть, или, при необходимости, фильтруют и концентрируют фильтрат.3) The reaction solution is concentrated in the form in which it is, or, if necessary, filtered and the filtrate is concentrated.

Кроме того, целевое соединение можно также очистить посредством такой процедуры, как хроматография, перекристаллизация и т.п.In addition, the target compound can also be purified by a procedure such as chromatography, recrystallization, and the like.

Соединения [XXI], [XXV], [XXVII], [ХХХХХ], [XXXXXIV], [XXXXXV], [I9-1], [I10-1] и [I11-1] являются коммерчески доступными или их можно получить известными способами.Compounds [XXI], [XXV], [XXVII], [XXXXXX], [XXXXXIV], [XXXXXV], [I9-1], [I10-1] and [I11-1] are commercially available or can be obtained known ways.

Соединения настоящего изобретения обладают отличной гербицидной активностью, а некоторые их них могут показывать отличную избирательность в отношении культурных растений и сорняков. Иными словами, соединения настоящего изобретения обладают гербицидной активностью при обработке листвы и обработке почвы на суходольных полях, в отношении различных сорняков, которые могут вызывать определенные болезни, таких как перечисленные ниже.The compounds of the present invention have excellent herbicidal activity, and some of them may show excellent selectivity for cultivated plants and weeds. In other words, the compounds of the present invention have herbicidal activity in foliage and tillage on dry fields, against various weeds that can cause certain diseases, such as those listed below.

Ослинниковые сорные растения:Gummy weed plants:

крупнолистная энотера (Oenothera erythrosepala), рассеченнолистная энотера (Oenothera lactiniata);large-leaved evening primrose (Oenothera erythrosepala), dissected-leaved evening primrose (Oenothera lactiniata);

лютиковые сорные растения:buttercup weeds:

лютик крупносеменной (Ranunculus muricatus), опушенный лютик (Ranunculus sardous);coarse seed buttercup (Ranunculus muricatus), pubescent buttercup (Ranunculus sardous);

гречишные сорные растения:buckwheat weed plants:

гречишка вьюнковая (Polygonum convolvulus), горец щавелелистный (Polygonum lapathifilium), горец пенсильванский (Polygonum pencylvanicum), горец почечуйный (Polygonum persicaria), щавель курчавый (Rumex crispus), щавель туполистный (Rumex obtusifolius), горец японский (Polygonum cuspidatum);buckwheat (Polygonum convolvulus), highlander (Polygonum lapathifilium), highlander Pencilvan (Polygonum pencylvanicum), highlander (Polygonum persicaria), curly sorrel (Rumex crispus), Japanese sorrel gum (Polyus gumus);

портулаковые сорные растения:Purslane weeds:

портулак огородный (Portulaca oleracea);Purslane (Portulaca oleracea);

гвоздичноцветные сорные растения:clove weeds:

мокрица (Stellaria media), липкая звездчатка (Cerastium glomeratum);wood louse (Stellaria media), sticky starfish (Cerastium glomeratum);

лебедовые сорные растения:weed weed plants:

марь белая (Chenopodium album), кохия (Kochia scoparia);white gauze (Chenopodium album), cochia (Kochia scoparia);

амарантовые сорные растения:amaranth weed plants:

щирица колосистая (Amaranthus retroflexus), щирица гибридная (Amaranthus hybridus);spikelet (Amaranthus retroflexus), hybrid thyroid (Amaranthus hybridus);

крестоцветные сорные растения:cruciferous weed plants:

редька дикая (Raphanus raphanistrum), горчица полевая (Sinapis arvensis), пастушья сумка (Capsella bursapastoris), клоповник виргинский (Lepidium virginicum);wild radish (Raphanus raphanistrum), field mustard (Sinapis arvensis), shepherd's bag (Capsella bursapastoris), Virginian gooseberry (Lepidium virginicum);

бобовые сорные растения:legume weed plants:

сесбания (Sesbania exaltata), резуха (Cassia obtusifolia), клевер флоридский (Desmodium tortuosum), клевер ползучий (Trifolium repens), горошек посевной (Vicia sativa), люцерна хмелевидная (Medicago lupulina);sesbania (Sesbania exaltata), cricket (Cassia obtusifolia), Florida clover (Desmodium tortuosum), creeping clover (Trifolium repens), sowing peas (Vicia sativa), hop-alfalfa (Medicago lupulina);

мальвовые сорные растения:malva weed plants:

канатник Теофраста (Abutilon theophrasti), грудинка колючая (Sida spinosa);rope of Theophrastus (Abutilon theophrasti), prickly brisket (Sida spinosa);

фиалковые сорные растения:violet weed plants:

фиалка полевая (Viola arvensis), фиалка трехцветная (Viola tricolor);field violet (Viola arvensis), tricolor violet (Viola tricolor);

мареновые сорные растения:madder weed plants:

подмаренник цепкий (Galium aparine);tenure (Galium aparine);

вьюнковые сорные растения:bindweed weed plants:

ипомея плющелистная (Ipomoea hederacea), ипомея высокая (Ipomoea purpurea), ипомея цельнолистная (Ipomoea hederacea, разновидность integriuscula), ипомея ямчатая (Ipomoea lacunosa), вьюнок полевой (Convolvulus arvensis);Ipomoea purpurea (Ipomoea hederacea), Ipomoea high (Ipomoea purpurea), Ipomoea whole-leaved (Ipomoea hederacea, a variety of integriuscula), Ipomoea pitted (Ipomoea lacunosa), field bindweed (Convvulus;

губоцветные сорные растения:labial weeds:

яснотка пурпурная (Lamium purpureum), яснотка (Lamium amplexicaule);purpurea purpurea (Lamium purpureum), purses (Lamium amplexicaule);

пасленовые сорные растения:nightshade weed plants:

дурман обыкновенный (Datura stramonium), паслен черный (Solanum nigrum);Datura vulgaris (Datura stramonium), black nightshade (Solanum nigrum);

норичниковые сорные растения:clover weed plants:

вероника персидская (Veronica persica), вероника полевая (Veronica arvensis), вероника плющелистная (Veronica hederaefolia);Veronica persian (Veronica persica), field Veronica (Veronica arvensis), Veronica ivy (Veronica hederaefolia);

сводные сорные растения:summary weeds:

дурнишник обыкновенный (Xanthium pensylvanicum), подсолнечник однолетний (Helianthus annuus), ромашка лекарственная (Matricaria chamomilla), ромашка непахучая (Matricaria perforata или inodora), хризантема посевная (Chrysanthemum segetum), ромашка ромашковидная (Matricaria matricarioides), амброзия полыннолистная (Ambrosia artemisiifolia), амброзия трехнадрезанная (Ambrosia trifida), мелколепестник канадский (Erigeron canadensis), полынь японская (Artemisia princeps), золотарник высокий (Solidago altissima), одуванчик аптечный (Taraxacum officinale);common fruit-tree (Xanthium pensylvanicum), annual sunflower (Helianthus annuus), medicinal chamomile (Matricaria chamomilla), odorless chamomile (Matricaria perforata or inodora), chrysanthemum seed (Chrysanthemum segetum), chamomile arbifolia (Matricaria arbifolia) , three-notched ragweed (Ambrosia trifida), Canadian small-lettuce (Erigeron canadensis), Japanese wormwood (Artemisia princeps), goldenrod (Solidago altissima), pharmacy dandelion (Taraxacum officinale);

бурачниковые сорные растения:borage weed plants:

незабудка (Myosotis arvensis);forget-me-not (Myosotis arvensis);

ваточниковые сорные растения:goose weed plants:

ваточник сирийский (Asclepias syriaca);Syrian foreskin (Asclepias syriaca);

молочайные сорные растения:milkweed weed plants:

молочай солнцегляд (Euphorbia helioscopia), молочай пятнистый (Euphorbia maculata);sunspot euphorbia (Euphorbia helioscopia), spotted euphorbia (Euphorbia maculata);

гераниевые сорные растения:geranium weeds:

герань каролинская (Geranium carolinianum);Caroline geranium (Geranium carolinianum);

кисличные сорные растения:acidic weeds:

кислица розовая (Oxalis corymbosa);pink acid (Oxalis corymbosa);

тыквенные сорные растения:pumpkin weed plants:

угловатый огурец (Sicyos angulatus);angular cucumber (Sicyos angulatus);

злаковые сорные растения:cereal weeds:

просо петушье (Echinochloa crus-galli), чумиза (Setaria viridis), щетинник гигантский (Setaria faberi), ползучий сорняк (Digitaria sanguinalis), росичка южная (Digitaria ciliaris), элевзина индийская (Eleusine indica), мятлик однолетний (Poa annua), лисохвост мышехвостниковый (Alopecurus myosuroides), овсюг (Avena fatus), джонсонова трава (Sorghum halepense), пырей ползучий (Agropyron repens), костер кровельный (Bromus tectorum), бермудская трава (Cynodon dactylon), просо раздвоенноцветковое (Panicum dichotomiflorum), просо техасское (Panicum texanum), сорго обыкновенное (Sorghum vulgare), лисохвост коленчатый (Alopecurus geniculatus);millet rooster (Echinochloa crus-galli), chumiza (Setaria viridis), giant bristle (Setaria faberi), creeping weed (Digitaria sanguinalis), southern dewdrop (Digitaria ciliaris), Indian elevina (Eleusine indica), annual bluegrass (annual mouse-tail foxtail (Alopecurus myosuroides), wild oats (Avena fatus), Johnson grass (Sorghum halepense), creeping wheatgrass (Agropyron repens), roofing bonfire (Bromus tectorum), Bermuda grass (Cynodon dactylon), millet bifurciforum (Panicum texanum), common sorghum (Sorghum vulgare), cranked foxtail (Alopecurus geniculatus);

коммелиновые сорные растения:Commeline weeds:

коммелина обыкновенная (Commelina communis);Common Caramel (Commelina communis);

хвощовые сорные растения:horsetail weeds:

хвощ полевой (Equisetum arvense);horsetail (Equisetum arvense);

осоковые сорные растения:sedge weed plants:

сыть рисовая (Cyperus iria), сыть круглая (Cyperus rotondus), сыть желтая (Cyperus esculentus).raw rice (Cyperus iria), round round (Cyperus rotondus), yellow round (Cyperus esculentus).

Кроме того, некоторые соединения настоящего изобретения не показывают существенной фитотоксичности в отношении главных сельскохозяйственных культур, таких как кукуруза (Zea mays), пшеница (Triticum aestivum), ячмень (Hordeum vulgare), рис (Oryza sativa), сого (Sorgum bicolor), соя (Glycine max), хлопчатник (виды Gossypium), сахарная свекла (Beta vulgaris), арахис (Arachis hypogaea), подсолнечник (Helianthus annus) и канола (Brassica napus); садовых культур, таких как цветы, декоративных растений и овощных культур. Соединения настоящего изобретения также могут эффективно подавлять различные сорняки, которые могут вызывать болезни при безпахотном культивировании сои (Glycine max), кукурузы (Zea mays), пшеницы (Triticum aestivum) и других культур. Кроме того, некоторые из соединений настоящего изобретения не показывают существенной фитотоксичности в отношении культурных растений.In addition, some compounds of the present invention do not show significant phytotoxicity to major crops such as corn (Zea mays), wheat (Triticum aestivum), barley (Hordeum vulgare), rice (Oryza sativa), soy (Sorgum bicolor), soy (Glycine max), cotton (Gossypium species), sugar beets (Beta vulgaris), peanuts (Arachis hypogaea), sunflowers (Helianthus annus) and canola (Brassica napus); horticultural crops such as flowers, ornamental plants and vegetable crops. The compounds of the present invention can also effectively suppress various weeds that can cause disease in arable crops of soybean (Glycine max), corn (Zea mays), wheat (Triticum aestivum) and other crops. In addition, some of the compounds of the present invention do not show significant phytotoxicity against cultivated plants.

Соединения настоящего изобретения также обладают гербицидной активностью в отношении различных сорняков, которые могут вызывать некоторые болезни при затоплении рисовых полей, таких как перечисленные ниже.The compounds of the present invention also have herbicidal activity against various weeds that may cause some diseases when flooding rice fields, such as those listed below.

Злаковые сорные растения:Cereal Weed Plants:

просо петушье (Echinochloa oryzicola);millet rooster (Echinochloa oryzicola);

норичниковые сорные растения:clover weed plants:

лжечерноголовник обыкновенный (Lindernia procumbens);common false head (Lindernia procumbens);

дербенниковые сорные растения:sorbic weed plants:

ротала индийская (Rotala indica), red stem (Ammania multiflora);Indian Rotala (Rotala indica), red stem (Ammania multiflora);

повоиничковые сорные растения:Warrior weed plants:

повойничек (Elatine triandra);povoynechok (Elatine triandra);

осоковые сорные растения:sedge weed plants:

осока мелкоцветковая колокольчиковая (Cyperus difformis), камыш твердостебельный (Scirpus juncoides), болотница игловидная (Eleocharis acicularis), сыть водяная (Cyperus serotinus), каштан водяной (Eleocharis kuroguwai);small-flowered bell-sedge (Cyperus difformis), hard-edged reeds (Scirpus juncoides), needle-shaped swamp (Eleocharis acicularis), raw water (Cyperus serotinus), water chestnut (Eleocharis kuroguwai);

понтедериевые сорные растения:pontederium weeds:

монохория (Monochoria vaginalis);monochoria (Monochoria vaginalis);

частуховые сорные растения:Chastukhovy weed plants:

стрелолист (Sagittaria pygmaea), стрелолист (Sagittaria trifolia), частуха обыкновенная (Alisma canaliculatum);arrowhead (Sagittaria pygmaea), arrowhead (Sagittaria trifolia), common rhyme (Alisma canaliculatum);

рдестовые сорные растения:weed plants:

рдест круглолистный (Potamogeton distinctus);pinnatifolia (Potamogeton distinctus);

зонтичные сорные растения:umbrella weed plants:

вид омежник яванский (Oenanthe javanica).Javanese omezhnik species (Oenanthe javanica).

Кроме того, некоторые соединения настоящего изобретения не обнаруживают существенной фитотоксичности в отношении рассадного риса.In addition, some compounds of the present invention do not show significant phytotoxicity in relation to seedlings of rice.

Соединения настоящего изобретения также могут подавлять широкий ряд сорняков, растущих, или которые будут расти, на других некультивируемых землях, на которых требуется борьба с сорняками, таких как набережные, русла рек, обочины, железные дороги, зеленые участки парков, участки вокруг домов, стоянки, аэропорты, промышленные зоны (например, фабрики, хранилища), земли под паром, свободные земли и т.п., фруктовые сады, пастбища, лужайки, леса. Соединения настоящего изобретения также обладают гербицидной активностью в отношении различных водных сорных растений, таких как водяной гиацинт (Eichhornia crassipes), которые растут или могут расти, например, по берегам рек, каналов, водоводов или водохранилищ.The compounds of the present invention can also suppress a wide range of weeds growing, or which will grow, on other uncultivated lands that require weed control, such as embankments, river beds, curbs, railways, green areas of parks, areas around houses, parking lots , airports, industrial zones (for example, factories, storages), steam lands, free lands, etc., orchards, pastures, lawns, forests. The compounds of the present invention also have herbicidal activity against various aquatic weeds, such as aquatic hyacinth (Eichhornia crassipes), which grow or can grow, for example, along riverbanks, canals, waterways or reservoirs.

Соединения настоящего изобретения имеют, по существу, такие же свойства, как гербицидные соединения, описанные в опубликованной заявке на международный патент WO 95/34659. В случае, когда выращивают культурные растения, приобретшие толерантность посредством введения гена толерантности к гербицидам, описанного в указанной заявке, соединения настоящего изобретения можно использовать при больших нормах, чем нормы, применяемые при выращивании обычных культур без свойства толерантности, что позволяет более эффективно бороться с вредными сорными растениями.The compounds of the present invention have essentially the same properties as the herbicidal compounds described in published international patent application WO 95/34659. In the case when cultivated plants are grown that have acquired tolerance by introducing the herbicide tolerance gene described in this application, the compounds of the present invention can be used at higher rates than the norms used in the cultivation of conventional crops without the property of tolerance, which allows more effective fight against harmful weed plants.

Когда соединения настоящего изобретения используют в качестве активных ингредиентов, их, как правило, смешивают с твердыми или жидкими носителями или разбавителями, поверхностно-активными веществами и другими вспомогательными веществами для получения концентратов эмульсий, смачивающихся порошков, текучих порошков, гранулированных препаратов, концентрированных эмульсий, диспергируемых в воде гранул или других композиций.When the compounds of the present invention are used as active ingredients, they are usually mixed with solid or liquid carriers or diluents, surfactants and other auxiliary substances to obtain emulsion concentrates, wettable powders, flowing powders, granular preparations, concentrated emulsions, dispersible in water granules or other compositions.

Такие композиции могут содержать в качестве активного ингредиента любое соединение настоящего изобретения в количестве 0,001-80 мас.%, предпочтительно - 0,005-70 мас.%, относительно всей массы композиции.Such compositions may contain as an active ingredient any compound of the present invention in an amount of 0.001-80 wt.%, Preferably 0.005-70 wt.%, Relative to the total weight of the composition.

Твердый носитель может включать мелкие порошки минеральных веществ, таких как каолиновая глина, аттапульгитовая глина, бентонит, отбеливающая глина, пирофиллит, тальк, диатомовая земля и кальцит; мелкие порошки органических веществ, такие как порошок ореховой скорлупы; мелкие порошки водорастворимых органических веществ, таких как мочевина; мелкие порошки неорганических солей, таких как сульфат аммония; и мелкие порошки синтетического гидратированного оксида кремния. Жидкий носитель может включать ароматические углеводороды, такие как метилнафталин, фенилксилилэтан и алкилбензол (например, ксилол); спирты, такие как изопропанол, этиленгликоль и 2-этоксиэтанол; эфиры, такие как диалкиловые эфиры фталевой кислоты; кетоны, такие как ацетон, циклогексанон и изофорон; минеральные масла, такие как машинное масло; растительные масла, такие как соевое масло и хлопковое масло; диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, N-метилпирролидон, вода и т.п.A solid carrier may include fine powders of minerals such as kaolin clay, attapulgite clay, bentonite, bleaching clay, pyrophyllite, talc, diatomaceous earth and calcite; fine powders of organic substances such as nutshell powder; fine powders of water-soluble organic substances such as urea; fine powders of inorganic salts such as ammonium sulfate; and fine powders of synthetic hydrated silica. The liquid carrier may include aromatic hydrocarbons such as methylnaphthalene, phenylxilylethane and alkylbenzene (e.g. xylene); alcohols such as isopropanol, ethylene glycol and 2-ethoxyethanol; esters such as phthalic acid dialkyl esters; ketones such as acetone, cyclohexanone and isophorone; mineral oils such as engine oil; vegetable oils such as soybean oil and cottonseed oil; dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, N-methylpyrrolidone, water and the like.

Поверхностоно-активное вещество, используемое для эмульгирования, диспергирования или растекания, может включать поверхностно-активные вещества анионного типа, такие как алкилсульфаты, алкилсульфонаты, алкиларилсульфонаты, диалкилсульфосукцинаты и фосфаты простых полиоксиэтиленалкилариловых эфиров; поверхностно-активные вещества неионного типа, такие как полиоксиэтиленалкиловые эфиры, полиоксиэтиленалкилариловые эфиры, блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, сорбитановые эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот.The surfactant used for emulsification, dispersion or spreading may include anionic surfactants such as alkyl sulfates, alkyl sulfonates, alkyl aryl sulfonates, dialkyl sulfosuccinates and phosphates of polyoxyethylene alkyl aryl ethers; nonionic type surfactants such as polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene alkyl aryl ethers, block copolymers of polyoxyethylene and polyoxypropylene, sorbitan fatty acid esters and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.

К другим вспомогательным веществам относятся лигнинсульфонаты, альгинаты, поливиниловый спирт, аравийская камедь, КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) и РАР (кислый изопропилфосфат).Other excipients include ligninsulfonates, alginates, polyvinyl alcohol, gum arabic, CMC (carboxymethyl cellulose) and PAP (acidic isopropyl phosphate).

Соединения настоящего изобретения, как правило, вводят в композиции и затем используют для обработки почвы, листвы или при поливе до или после всхода сорняков. Обработка почвы может включать обработку поверхности и внесение в почву. Обработка листвы может включать применение к растениям и направленное применение, при котором химикат применяют только к сорнякам так, чтобы не затрагивать культурные растения.The compounds of the present invention are typically incorporated into the compositions and then used to till the soil, foliage, or when watered before or after germination of the weeds. Soil treatment may include surface treatment and application to the soil. Foliage treatment may include application to plants and directed application, in which the chemical is applied only to weeds so as not to affect cultivated plants.

Соединения настоящего изобретения часто показывают усиление гербицидной активности при применении в смеси с другими гербицидами. Их также можно использовать в смеси с инсектицидами, акарицидами, нематоцидами, фунгицидами, бактерицидами, регуляторами роста растений, удобрениями и почвоулучшителями.The compounds of the present invention often show enhanced herbicidal activity when used in admixture with other herbicides. They can also be used in a mixture with insecticides, acaricides, nematicides, fungicides, bactericides, plant growth regulators, fertilizers and soil improvers.

К таким гербицидам относятсяThese herbicides include

атразин, цианазин, диметаметрин, метрибуцин, прометрин, симазин, симетрин, хлоротолурон, диурон, флуометурон, изопротурон, линурон, метабензтиазурон, пропанил, бентазон, бромоксинил, изоксинил, пиридат, бутамифос, дитиопир, эталфлуралин, пендиметалин, тиазопир, трифлуралин, ацетохлор, алахлор, бутахлор, диэтатилэтил, диметенамид, флутиамид, мефенацет, метолахлор, претилахлор, пропахлор, цинметилин, ацифлуорфен, ацифлуорфеннатрий, бензфендизон, бифенокс, бутафенацил, хлометоксинил, фомесафен, лактофен, оксадиазон, оксадиаргил, оксифлуорфен, карфентразонэтил, флуазолат, флумиклоракпентил, флумиоксазин, флутиацетметил, изопропазол, сульфентразон, тидиазимин, азафенидин, пирафлуфенэтил, цинидонэтил, дифензокват, дикват, паракват, 2,4-D, 2,4-DB, клопиралид, дикамба, флуроксипир, МСРА, МСРВ, мекопроп, квинклорак, триклопир, азимсульфурон, бенсульфуронметил, хлоримуронэтил, хлорсульфурон, клорансуламметил, циклосульфамурон, диклозулам, этоксисульфурон, флазасульфурон, флукарбазон, флуметсулам, флупирсульфурон, галосульфуронметил, имазосульфурон, индосульфурон, метосулам, метсульфуронметил, никосульфурон, оксасульфурон, примисульфуронметил, прокарбазоннатрий, просульфурон, пиразосульфуронэтил, римсульфурон, сульфометуронметил, сульфосульфурон, триасульфурон, трибенуронметил, тритосульфурон, тифенсульфуронметил, трифлусульфуронметил, пирибензоксим, биспирибакнатрий, пириминобакметил, пиритиобакнатрий, имазамет, имазаметабензметил, имазамокс, имазапик, имазапир, имазаквин, имазетапир, тепралоксидим, аллоксидимнатрий, клетодим, клодинафоппропаргил, цигалофопбутил, дихлофопметил, феноксапропэтил, феноксапроп-п-этил, флуазифопбутил, флуазифоп-п-бутил, галоксифопметил, квизафлоп-п-этил, сетоксидим, тралкоксидим,atrazine, cyanazine, dimetamethrin, metribucin, promethrin, simazine, simetrin, chlorotoluron, diuron, fluometuron, isoproturon, linuron, metabenzithiazuron, propanil, bentazone, bromoxynil, isoxynil, pytrimorfiliphthiroliphithiophyltropyl azithiophenyltropyl azithiophenyltropyltiophyl azithiophenyl azithiophenyl azithiophenyltiophyl azithiophenyl azithiophenyl azithiophenyl azithiophenyl azithiophenyl azithiophenyl azithiophenyltrophenyltaphenyltaphenyltaphenyltaphenyltaphenylphenazole alachlor, butachlor, diethylethyl, dimethenamide, flutiamide, mefenacet, metolachlor, pretilachlor, propachlor, cinmethylin, acifluorfen, acifluorfenosodium, benzfendizone, biphenox, butafenacyl, chlomethoxinyl, lofenofenadien, oxomefenadi carfentrazoneethyl, fluazolate, flumicloracpentyl, flumioxazine, flutiacetmethyl, isopropazole, sulfentrazone, thidiazimine, azaphenidine, pyraflufenethyl, cinidoneethyl, diphenzoquat, diquat, paraquat, 2,4-D-DPIR, DB, DB, DB, DB, DB, DB, DB, DB, DB, DB, DB mecoprop, quinclorac, triclopyr, azimsulfuron, bensulfuronmethyl, chlorimuronethyl, chlorosulfuron, cloransulammethyl, cyclosulfamuron, diclosulam, ethoxysulfuron, flazasulfuron, flucarbazuron, flumetosulfosulfon, sulfon methosulfur sulfamurosulfuron, methoxy sulfuron nmetil, nicosulfuron, oxasulfuron, primisulfuronmetil, prokarbazonnatry, prosulfuron, pirazosulfuronetil, rimsulfuron, sulfometuron methyl, sulfosulfuron, triasulfuron, tribenuron-methyl, tritosulfuron, thifensulfuron-methyl, triflusulfuronmetil, pyribenzoxim, bispiribaknatry, piriminobakmetil, piritiobaknatry, imazamet, imazametabenzmetil, imazamox, imazapic, imazapyr, imazaquin, imazetapir, teraploxydim, alloxydisodium, celodim, clodinafoppropargil, cygalofopbutyl, dichlorofopmethyl, fenoxapropetil, fenoxaprop-p -ethyl, fluazifopbutyl, fluazifop-p-butyl, haloxyphopmethyl, quisaflop-p-ethyl, setoxydim, tralkoxydim,

дифлуфеникан, флуртамон, норфлуразон, бензофенап, изо-ксафлутол, пиразолат, пиразоксифен, сулкотрион, кломазон, мезотрион, изоксахлортол,diflufenican, flurtamon, norflurazone, benzofenap, iso-xaflutol, pyrazolate, pyrazoxifene, sulcotrione, clomazone, mesotrione, isoxachlortol,

биалофос, глуфозинатаммоний, глифозат, сульфозат, дихлобенил, изоксабен, бентиокарб, бутилат, димепиперат, ЕРТС, эспрокарб, молинат, пирибутикарб, триаллат, дифлуфензопир, бромбутид, DSMA, MSMA, кафенстрол, даймрон, эпопродан, флупоксам, метобензурон, пентоксазон, пиперофос, триазифлам,bialofos, glufosin ammonium, glyphosate, sulfosate, dichlobenil, isoxabene, bentiocarb, butylate, dimepiperate, EPTS, esprocarb, molinate, pyributicarb, triallate, diflufenzopyromene, bromobutenopromenopromeanopromean triaziflam

бефлубутамид, бензобициклон, кломепроп, фентразамид, флуфенацет, флорасулам, инданофан, изоксадифен, мезотрион, нафтоанилид, оксазикломефон, петоксиамид, фнотиол, пиридафол.beflubutamide, benzobicyclone, clomeprop, fentrazamide, flufenacet, flurasulam, indanophan, isoxadifen, mesotrione, naphthoanilide, oxaziclomefon, petoxyamide, fnotiol, pyridafol.

Перечисленные выше соединения описаны в каталоге Farm Chemical Handbook, 1995 (Meister Publishing Company); AG CHEM NEW COMPOUND REVIEW, vol.13, 1995, vol.15, 1997, vol.16, 1998, vol.17, 1999 (AG CHEM INFORMATION SERVICES), или в Josouzai Kenkyu Souran (Hakuyu-sha).The above compounds are described in the Farm Chemical Handbook, 1995 (Meister Publishing Company); AG CHEM NEW COMPOUND REVIEW, vol.13, 1995, vol.15, 1997, vol.16, 1998, vol.17, 1999 (AG CHEM INFORMATION SERVICES), or at Josouzai Kenkyu Souran (Hakuyu-sha).

Когда соединения настоящего изобретения используют в качестве активных ингредиентов гербицидов, применяемое количество, хотя оно может изменяться в зависимости от погодных условий, типов композиций, времени применения, способов применения, почвенных условий, культур, которые защищают, и сорняков, с которыми борются, как правило, находится в интервале от 0,01 до 20000 г, предпочтительно - от 1 до 12000 г, на гектар. В случае композиций в форме концентратов эмульсий, смачивающихся порошков, концентрированных эмульсий, диспергируемых в воде гранул или подобной формы, их, как правило, применяют после разбавления их установленного количества водой (при необходимости, содержащей адъювант, такой как вещество-спредер, повышающее смачивающую способность) в количестве 10-1000 л на гектар. В случае гранул или некоторых типов смачивающихся порошков их применяют, как правило, в том виде, в каком они есть, без какого-либо разбавления.When the compounds of the present invention are used as active ingredients of herbicides, the amount used, although it may vary depending on weather conditions, types of compositions, time of use, methods of application, soil conditions, crops that protect, and weeds that are controlled, as a rule is in the range from 0.01 to 20,000 g, preferably from 1 to 12,000 g, per hectare. In the case of compositions in the form of emulsion concentrates, wettable powders, concentrated emulsions, dispersible granules in water or a similar form, they are usually used after diluting their specified amount with water (optionally containing an adjuvant such as a spreader that increases wetting ability ) in an amount of 10-1000 liters per hectare. In the case of granules or some types of wettable powders, they are used, as a rule, in the form in which they are, without any dilution.

Адъювант, который при необходимости можно использовать, может включать, кроме поверхностно-активных веществ, описанных выше, полиоксиэтиленсмоляные кислоты (эфиры), лигнинсульфонаты, абиетаты, динафтилметандисульфонаты, концентраты масел, полученных из сельскохозяйственных культур, и растительные масла, такие как соевое масло, кукурузное масло, хлопковое масло и подсолнечное масло.An adjuvant that may be used if necessary may include, in addition to the surfactants described above, polyoxyethylene resin acids (esters), lignin sulfonates, abietates, dinaphthyl methane disulfonates, oil-derived concentrates from crops, and vegetable oils such as soybean oil, corn oil, cottonseed oil and sunflower oil.

Приведенные далее примеры получения (соединений), примеры композиций и примеры испытаний и т.п. также будут иллюстрировать настоящее изобретение более подробно, но они не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.The following preparation examples (compounds), composition examples and test examples, and the like. will also illustrate the present invention in more detail, but they are not intended to limit the scope of the present invention.

Сначала приводятся примеры получения и примеры получения промежуточных соединений. Номера соединений настоящего изобретения даются в приведенных далее таблицах 1-10.First, examples of preparation and examples of the preparation of intermediates are provided. The numbers of the compounds of the present invention are given in the following tables 1-10.

Пример получения 1. Получение соединения 1-12 настоящего изобретенияProduction Example 1. Preparation of Compound 1-12 of the Present Invention

В 1,0 мл диметилсульфоксида растворяют 109 мг 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола и 70 мг 2-хлор-5-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина, к этому раствору добавляют 10 мг бромида меди(I) и 12 мг безводного карбоната лития и смесь перемешивают в течение 2 часов при 120°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем этот реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 10 мг метил-2-([2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиримидин-5-ил]окси)пропионата [соединение 1-12 настоящего изобретения].109 mg of 2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] is dissolved in 1.0 ml of dimethyl sulfoxide] phenol and 70 mg of 2-chloro-5- [1- (methoxycarbonyl) ethoxy] pyrimidine, 10 mg of copper (I) bromide and 12 mg of anhydrous lithium carbonate were added to this solution, and the mixture was stirred for 2 hours at 120 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, then this reaction solution was poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 10 mg of methyl 2 - ([2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1.2, 3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} pyrimidin-5-yl] oxy) propionate [compound 1-12 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,65 (д, 3Н, J=7,0 Гц), 3,56 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 4,72 (к, 1Н, J=7,0 Гц), 6,36 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 7,39 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 8,20 (с, 2Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.65 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 3.56 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.72 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 6.36 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.20 (s, 2H).

Пример 1 получения промежуточного соединения. Получение 2-хлор-5-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина, используемого в примере получения 1Example 1 to obtain an intermediate compound. Preparation of 2-chloro-5- [1- (methoxycarbonyl) ethoxy] pyrimidine used in Production Example 1

Смесь 0,17 г 2-хлор-5-гидроксипиримидина, 0,22 г метил-2-бромпропионата, 0,20 г безводного карбоната калия и 2,6 мл N,N-диметилформамида перемешивают при 60°С в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем раствор выливают в воду и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,17 г 2-хлор-5-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина.A mixture of 0.17 g of 2-chloro-5-hydroxypyrimidine, 0.22 g of methyl 2-bromopropionate, 0.20 g of anhydrous potassium carbonate and 2.6 ml of N, N-dimethylformamide was stirred at 60 ° C. for 1 hour. The reaction solution was cooled to room temperature, then the solution was poured into water and extracted with tert-butyl methyl ether. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.17 g of 2-chloro-5- [1- (methoxycarbonyl) ethoxy] pyrimidine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,68 (д, 3Н, J=6,6 Гц), 3,79 (с, 3Н), 4,82 (к, 1Н, J=6,7 Гц), 8,27 (с, 2Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.68 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3.79 (s, 3H), 4.82 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 8.27 (s, 2H).

Пример получения 2. Получение соединения 7-125 настоящего изобретенияProduction Example 2. Preparation of Compound 7-125 of the Present Invention

Смесь 0,30 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-7 настоящего изобретения], 0,06 г карбоната натрия и 3,0 мл циклопентанола перемешивают в течение 1,5 часов при 100°С, а затем в течение 2 часов при 120°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,15 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(циклопентилоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-125 настоящего изобретения].A mixture of 0.30 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy } -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 7-7 of the present invention], 0.06 g of sodium carbonate and 3.0 ml of cyclopentanol are stirred for 1.5 hours at 100 ° C and then for 2 hours at 120 ° FROM. The reaction solution was cooled to room temperature, then poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.15 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (cyclopentyloxycarbonyl) methoxypyridine [compound 7-125 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,5-1,9 (м, 8Н), 3,50 (к, 3Н, J=1,1 Гц), 4,7-5,0 (м, 2Н), 5,1-5,2 (м, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 6,91 (дд, 1Н, J=7,8, 4,9 Гц), 6,94 (д, 1Н, J=6,5 Гц), 7,30 (дд, 1Н, J=7,8, 1,6 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=8,9 Гц), 7,91 (дд, 1Н, J= 4,9, 1,6 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm:): 1.5-1.9 (m, 8H), 3.50 (q, 3H, J = 1,1 Hz), 4, 7-5.0 (m, 2H), 5.1-5.2 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H, J = 7.8, 4.9 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8 9 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 4.9, 1.6 Hz).

Пример получения 3. Получение соединения 1-2 настоящего изобретенияProduction Example 3. Preparation of Compound 1-2 of the Present Invention

В 2 мл N,N-диметилформамида растворяют 339 мг 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола и 217 мг 2-хлор-4-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина, к этому раствору добавляют 150 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при 80°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем этот реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 256 мг метил-2-([2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пирими-дин-4-ил]окси)пропионата [соединение 1-2 настоящего изобретения].339 mg of 2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-1- is dissolved in 2 ml of N, N-dimethylformamide il] phenol and 217 mg of 2-chloro-4- [1- (methoxycarbonyl) ethoxy] pyrimidine, 150 mg of potassium carbonate was added to this solution, and the mixture was stirred for 2 hours at 80 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, then this reaction solution was poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 256 mg of methyl 2 - ([2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1.2, 3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} pyrimidin-4-yl] oxy) propionate [compound 1-2 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,56 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 3,55 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 5,32 (к, 1Н, J=6,3 Гц), 6,35 (с, 1Н), 6,59 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=6,1 Гц), 7,39 (д, 1Н, J=9,1 Гц), 8,28 (д, 1Н, J=5,7 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.56 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 3.55 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 5.32 (q, 1H, J = 6.3 Hz), 6.35 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 5.7 Hz).

Пример получения 4. Получение соединения 3-2 настоящего изобретенияProduction Example 4. Preparation of Compound 3-2 of the Present Invention

В 1 мл N,N-диметилформамида растворяют 156 мг 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола и 100 мг 4-хлор-2-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина, к этому раствору добавляют 75 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 69 мг метил-2-([4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиримидин-2-ил]окси)пропионата [соединение 3-2 настоящего изобретения].156 mg of 2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-1- is dissolved in 1 ml of N, N-dimethylformamide il] phenol and 100 mg of 4-chloro-2- [1- (methoxycarbonyl) ethoxy] pyrimidine, 75 mg of potassium carbonate was added to this solution, and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The reaction solution was poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 69 mg of methyl 2 - ([4- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1.2, 3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} pyrimidin-2-yl] oxy) propionate [compound 3-2 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,56 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 3,55 (с, 3Н), 3,65 (с, 3Н), 5,0-5,3 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,63 (д, 1Н, J=5,8 Гц), 7,20 (д, 1Н, J=6,4 Гц), 7,39 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 8,38 (д, 1Н, J=5,8 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.56 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 3.55 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 5.0-5.3 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 5.8 Hz).

Пример 2 получения промежуточного соединения. Получение 2-хлор-4-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина и 4-хлор-2-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина, используемых в примерах получения 3 и 4Intermediate Preparation Example 2 Preparation of 2-chloro-4- [1- (methoxycarbonyl) ethoxy] pyrimidine and 4-chloro-2- [1- (methoxycarbonyl) ethoxy] pyrimidine used in Production Examples 3 and 4

Смесь 3,12 г метиллактата и 10 мл ацетонитрила при охлаждении льдом добавляют по каплям к смеси 1,2 г гидрида натрия и 40 мл ацетонитрила, смесь перемешивают в течение 30 минут. К полученной смеси добавляют по каплям при той же температуре 4,47 г 2,4-дихлорпиримидина и 10 мл ацетонитрила и смесь перемешивают при 60°С в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 2,5 г 2-хлор-4-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина и 0,25 г 4-хлор-2-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина.A mixture of 3.12 g of methyl lactate and 10 ml of acetonitrile was added dropwise to a mixture of 1.2 g of sodium hydride and 40 ml of acetonitrile under ice-cooling, the mixture was stirred for 30 minutes. To the resulting mixture, 4.47 g of 2,4-dichloropyrimidine and 10 ml of acetonitrile are added dropwise at the same temperature, and the mixture is stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, then poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 2.5 g of 2-chloro-4- [1- (methoxycarbonyl) ethoxy] pyrimidine and 0.25 g of 4-chloro-2- [1- (methoxycarbonyl) ethoxy] pyrimidine.

2-Хлор-4-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидин2-Chloro-4- [1- (methoxycarbonyl) ethoxy] pyrimidine

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 3,51 (к, 3H, J=1,2 Гц), 5,04 (с, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 6,87 (д, 1Н, J=5,9 Гц), 6,9-7,1 (м, 4Н), 7,3-7,5 (м, 5Н), 7,84 (д, 1Н, J=8,6 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 3.51 (a, 3H, J = 1,2 Hz), 5.04 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 6.9-7.1 (m, 4H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.84 (d , 1H, J = 8.6 Hz).

4-Хлор-2-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидин4-chloro-2- [1- (methoxycarbonyl) ethoxy] pyrimidine

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 1,67 (д, 3Н, J=7,0 Гц), 3,75 (с, 3Н), 5,33 (к, 1Н, J=7,0 Гц), 7,03 (д, 1Н, J=5,3 Гц), 8,38 (д, 1Н, J=5,3 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 1.67 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 3.75 (s, 3H), 5.33 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 5.3 Hz).

Пример получения 5. Получение соединения 7-7 настоящего изобретенияProduction Example 5. Preparation of Compound 7-7 of the Present Invention

Первая стадияFirst stage

К раствору 3,0 г 3-гидрокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина и 2,95 г N-(2,5-дифтор-4-нитрофенил)ацетамида в 40 мл N,N-диметилформамида добавляют 2,08 г карбоната калия. Смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре от 60 до 70°С. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получают сырое кристаллическое вещество. Это сырое вещество промывают диизопропиловым эфиром и получают 3,67 г N-[2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}-4-нитрофенил]ацетамида.To a solution of 3.0 g of 3-hydroxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine and 2.95 g of N- (2,5-difluoro-4-nitrophenyl) acetamide in 40 ml of N, N-dimethylformamide was added 2.08 g of potassium carbonate . The mixture is stirred for 2 hours at a temperature of from 60 to 70 ° C. Then the mixture was cooled to room temperature, poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a crude crystalline solid. This crude material was washed with diisopropyl ether to give 3.67 g of N- [2-fluoro-5- {2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} -4-nitrophenyl] acetamide.

1Н-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 2,21 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 4,90 (с, 2Н), 6,96 (дд, 1Н, J=7,8, 5,0 Гц), 7,35 (дд, 1Н, J=7,8, 1,6 Гц), 7,5-7,6 (уш, 1Н), 7,90 (д, 1Н, J=10,6 Гц), 7,97 (дд, 1Н, J=5,0, 1,6 Гц), 8,15 (д, 1Н, J=6,8 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 2.21 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 6.96 ( dd, 1H, J = 7.8, 5.0 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.5-7.6 (br, 1H), 7 90 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 5.0, 1.6 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 6.8 Hz) .

Подобным образом получают следующие соединения:The following compounds are prepared in a similar manner:

N-[2-фтор-5-{2-(этоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}-4-нитрофенил]ацетамид,N- [2-fluoro-5- {2- (ethoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} -4-nitrophenyl] acetamide,

N-(2-фтор-5-[2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]-4-нитрофенил)ацетамид,N- (2-fluoro-5- [2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -3-pyridyloxy] -4-nitrophenyl) acetamide,

N-(2-фтор-5-[2-{1-(этоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]-4-нитрофенил)ацетамид.N- (2-fluoro-5- [2- {1- (ethoxycarbonyl) ethoxy} -3-pyridyloxy] -4-nitrophenyl) acetamide.

Вторая стадияSecond stage

К смеси 3,6 г порошка железа, 10 мл уксусной кислоты и 1 мл воды добавляют по каплям при перемешивании раствор 3,67 г N-[2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}-4-нитрофенил]ацетамида в 12 мл уксусной кислоты и 2 мл этилацетата, поддерживая температуру реакционного раствора на уровне 45°С или ниже. По завершении добавления смесь перемешивают в течение 1 часа при 40°С, затем реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют. Остаток разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Затем полученный остаток промывают диизопропиловым эфиром и получают 3,09 г N-[4-амино-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенил]ацетамида.To a mixture of 3.6 g of iron powder, 10 ml of acetic acid and 1 ml of water, a solution of 3.67 g of N- [2-fluoro-5- {2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} -4 is added dropwise with stirring -nitrophenyl] acetamide in 12 ml of acetic acid and 2 ml of ethyl acetate, maintaining the temperature of the reaction solution at 45 ° C or lower. Upon completion of the addition, the mixture was stirred for 1 hour at 40 ° C, then the reaction mixture was filtered through celite and concentrated. The residue was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. Then, the obtained residue was washed with diisopropyl ether to obtain 3.09 g of N- [4-amino-2-fluoro-5- {2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} phenyl] acetamide.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 2,15 (с, 3Н), 3,77 (с, 3H), 3,9-4,1 (уш, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 6,56 (д, 1Н, J=11,8 Гц), 6,84 (дд, 1Н, J=7,9, 5,0 Гц), 7,0-7,2 (уш, 1Н), 7,14 (дд, 1Н, J=7,9, 1,5 Гц), 7,80 (дд, 1Н, J=5,0, 1,5 Гц), 7,84 (д, 1Н, J= 7,6 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 2.15 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3,9-4,1 (br, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.56 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 7.9, 5.0 Hz), 7.0-7 , 2 (br, 1H), 7.14 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 5.0, 1.5 Hz), 7, 84 (d, 1H, J = 7.6 Hz).

Подобным образом получают следующие соединения:The following compounds are prepared in a similar manner:

N-[4-амино-2-фтор-5-{2-(этоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенил]ацетамид,N- [4-amino-2-fluoro-5- {2- (ethoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} phenyl] acetamide,

N-(4-амино-2-фтор-5-[2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]фенил)ацетамид,N- (4-amino-2-fluoro-5- [2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -3-pyridyloxy] phenyl) acetamide,

N-(4-амино-2-фтор-5-[2-{1-(этоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]фенил)ацетамид.N- (4-amino-2-fluoro-5- [2- {1- (ethoxycarbonyl) ethoxy} -3-pyridyloxy] phenyl) acetamide.

Третья стадияThird stage

К смеси 2,0 г N-[4-амино-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенил]ацетамида, 1,13 г хлорида меди(I), 2,31 г хлорида меди(II) и 20 мл ацетонитрила по каплям при комнатной температуре добавляют раствор 2,01 г изоамилнитрита в 1 мл ацтонитрила и смесь перемешивают в течение 1 часа. Этот реакционный раствор выливают в 2% соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,04 г N-[4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенил] ацетамида.To a mixture of 2.0 g of N- [4-amino-2-fluoro-5- {2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} phenyl] acetamide, 1.13 g of copper (I) chloride, 2.31 g of chloride of copper (II) and 20 ml of acetonitrile, a solution of 2.01 g of isoamyl nitrite in 1 ml of acetonitrile is added dropwise at room temperature, and the mixture is stirred for 1 hour. This reaction solution was poured into 2% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 1.04 g of N- [4-chloro-2-fluoro-5- {2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} phenyl] acetamide.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 2,18 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 4,98 (с, 2Н), 6,87 (дд, 1Н, J=7,8, 4,9 Гц), 7,08 (дд, 1Н, J=7,8, 1,4 Гц), 7,23 (д, 1Н, J=10,3 Гц), 7,3-7,4 (уш, 1Н), 7,86 (дд, 1Н, J=4,9, 1,4 Гц), 8,07 (д, 1Н, J=7,3 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 2.18 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 6.87 ( dd, 1H, J = 7.8, 4.9 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 10.3 Hz ), 7.3-7.4 (br, 1H), 7.86 (dd, 1H, J = 4.9, 1.4 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 7.3 Hz) .

Подобным образом получают следующие соединения:The following compounds are prepared in a similar manner:

N-[4-хлор-2-фтор-5-{2-(этоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенил]ацетамид,N- [4-chloro-2-fluoro-5- {2- (ethoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} phenyl] acetamide,

N-(4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]фенил)ацетамид,N- (4-chloro-2-fluoro-5- [2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -3-pyridyloxy] phenyl) acetamide,

N-(4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(этоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]фенил)ацетамид.N- (4-chloro-2-fluoro-5- [2- {1- (ethoxycarbonyl) ethoxy} -3-pyridyloxy] phenyl) acetamide.

Четвертая стадияFourth stage

Смесь 20 мл раствора комплекса трифторида бора и метанола в метаноле и 1,04 г N-[4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенил] ацетамида перемешивают в течение 3 часов при температуре от 60 до 70°С. Затем реакционный раствор концентрируют, остаток разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют, полученный остаток очищают посредством колоночной хроматографии, концентрируют и получают 0,87 г 4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}анилина.A mixture of 20 ml of a solution of a complex of boron trifluoride and methanol in methanol and 1.04 g of N- [4-chloro-2-fluoro-5- {2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} phenyl] acetamide was stirred for 3 hours at temperature from 60 to 70 ° C. Then the reaction solution was concentrated, the residue was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated, the obtained residue was purified by column chromatography, concentrated to give 0.87 g of 4-chloro-2-fluoro-5- {2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} aniline .

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 3,77 (с, 3Н), 3,7-3,9 (уш, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 6,49 (д, 1Н, J=8,2 Гц), 6,88 (дд, 1Н, J=7,9, 5,0 Гц), 7,08 (д, 1Н, J=10,3 Гц), 7,10 (дд, 1Н, J=7,9, 1,6 Гц), 7,87 (дд, 1Н, J=5,0, 1,6 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 3.77 (s, 3H), 3.7-3.9 (br, 2H), 5.00 (s, 2H) 6.49 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 7.9, 5.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 10.3 Hz ), 7.10 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.87 (dd, 1H, J = 5.0, 1.6 Hz).

Подобным образом получают следующие соединения:The following compounds are prepared in a similar manner:

4-хлор-2-фтор-5-{2-(этоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}анилин,4-chloro-2-fluoro-5- {2- (ethoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} aniline,

4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]анилин,4-chloro-2-fluoro-5- [2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -3-pyridyloxy] aniline,

4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(этоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]анилин.4-chloro-2-fluoro-5- [2- {1- (ethoxycarbonyl) ethoxy} -3-pyridyloxy] aniline.

Пятая стадияFifth stage

Смесь 0,50 г 4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}анилина, 0,28 г этилтрифторацетоацетата и 10 мл толуола подвергают азеотропной реакции с удалением этанола посредством пропускания через молекулярные сита 5Å в течение 3 часов. После охлаждения реакционный раствор концентрируют и получают 0,71 г N-[4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенил] трифторацетоаце-тамида. Т.пл. 158,8°С.A mixture of 0.50 g of 4-chloro-2-fluoro-5- {2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} aniline, 0.28 g of ethyl trifluoroacetoacetate and 10 ml of toluene is subjected to an azeotropic reaction to remove ethanol by passing 5Å through molecular sieves within 3 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated to give 0.71 g of N- [4-chloro-2-fluoro-5- {2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} phenyl] trifluoroacetoacetamide. Mp 158.8 ° C.

Шестая стадияSixth stage

К смеси 0,71 г N-[4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил )метокси-3-пиридилокси}фенил]трифторацетоацетамида и 2 мл уксусной кислоты добавляют 0,33 г цианата калия, смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа и затем при 110°С в течение 1,5 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,30 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.To a mixture of 0.71 g of N- [4-chloro-2-fluoro-5- {2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} phenyl] trifluoroacetoacetamide and 2 ml of acetic acid, 0.33 g of potassium cyanate is added, the mixture is stirred at 50 ° C for 1 hour and then at 110 ° C for 1.5 hours. After cooling, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give 0.30 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1- yl] phenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 3,70 (с, 3H), 4,93 (с, 2/2Н), 4,94 (с, 2/2Н), 6,19 (с, 1Н), 6,9-7,0 (м, 2Н), 7,3-7,4 (м, 1Н), 7,38 (д, 1Н, J=8,9 Гц), 7,93 (дд, 1Н, J=4,9, 1,6 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 3.70 (s, 3H), 4,93 (s, 2 / 2H), 4.94 (s, 2 / 2H), 6.19 (s, 1H), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.9 Hz) 7.93 (dd, 1H, J = 4.9, 1.6 Hz).

Т.пл. 75,3°С.Mp 75.3 ° C.

Седьмая стадияSeventh stage

К смеси 0,10 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 1 мл ацетонитрила и 31 мг карбоната калия добавляют 32 мг метилиодида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К смеси добавляют 64 мг метилиодида и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 97 мг 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-7 настоящего изобретения].To a mixture of 0.10 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2 - (methoxycarbonyl) methoxypyridine, 1 ml acetonitrile and 31 mg potassium carbonate add 32 mg methyl iodide and the mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. 64 mg of methyl iodide was added to the mixture, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 97 mg of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- 1-yl] phenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 7-7 of the present invention].

Пример получения 6. Получение соединения 3-12 настоящего изобретенияProduction Example 6. Preparation of Compound 3-12 of the Present Invention

В 2 мл N,N-диметилформамида растворяют 338 мг 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола и 216 мг 4-хлор-6-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина, к этому раствору добавляют 150 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при 60°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем этот реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 101 мг метил-2-([4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиримидин-6-ил]окси)пропионата [соединение 3-12 настоящего изобретения].338 mg of 2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-1- is dissolved in 2 ml of N, N-dimethylformamide il] phenol and 216 mg of 4-chloro-6- [1- (methoxycarbonyl) ethoxy] pyrimidine, 150 mg of potassium carbonate was added to this solution, and the mixture was stirred for 2 hours at 60 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, then this reaction solution was poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 101 mg of methyl 2 - ([4- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1.2, 3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} pyrimidin-6-yl] oxy) propionate [compound 3-12 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,62 (д, 3Н, J=7,0 Гц), 3,56 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 5,41 (к, 1Н, J=7,0 Гц), 6,36 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Н, J=6,5 Гц), 7,40 (д, 1Н, J=9,1 Гц), 8,34 (с, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.62 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 3.56 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.41 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 6.36 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 8.34 (s, 1H).

Пример получения 7. Получение соединения 5-17 настоящего изобретенияProduction Example 7. Preparation of Compound 5-17 of the Present Invention

К раствору 0,21 г 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-гидрокси-5-метилпиразола в 1,0 мл N,N-диметилформамида добавляют 0,10 г метилбромацетата и 0,20 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. В этот реакционный раствор вливают разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Этот раствор подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,06 г 3-(метоксикарбонил)метокси-4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-5-метилпиразола [соединение 5-17 настоящего изобретения].To a solution of 0.21 g of 4- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -3-hydroxy-5-methylpyrazole in 1.0 ml of N, N-dimethylformamide add 0.10 g of methyl bromoacetate and 0.20 g of potassium carbonate and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature. Dilute hydrochloric acid was poured into this reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. This solution was subjected to silica gel column chromatography to give 0.06 g of 3- (methoxycarbonyl) methoxy-4- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -5-methylpyrazole [compound 5-17 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 2,16 (с, 3Н), 3,51 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 4,77 (с, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 7,12 (д, 1Н, J=6,5 Гц), 7,31 (д, 1Н, J=9,0 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 2.16 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.77 ( s, 2H), 6.30 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 9.0 Hz).

Пример получения 8. Получение оптического R-изомера соединения 5-12 настоящего изобретенияAn example of obtaining 8. Obtaining an optical R-isomer of compound 5-12 of the present invention

К раствору 0,13 г 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-гидрокси-5-метилпиразола в 2,0 мл этилацетата добавляют 0,10 г (S)-(-)-метиллактата, 0,26 г трифенилфосфина и 0,5 мл 40% раствора диизопропилазодикарбоксилата в толуоле, смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. В этот реакционный раствор вливают 6 мл н-гексана и отфильтровывают выпавшее в осадок нерастворимое вещество. Этот раствор подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,09 г (R)-3-{1-(меток-сикарбонил)этокси}-4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-5-метилпиразола [оптический R-изомер соединения 5-12 настоящего изобретения, называемый далее 5-12-R].To a solution of 0.13 g of 4- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -3-hydroxy-5-methylpyrazole in 2.0 ml of ethyl acetate add 0.10 g of (S) - (-) - methyl lactate, 0.26 g of triphenylphosphine and 0.5 ml of a 40% solution of diisopropylazodicarboxylate in toluene, the mixture is stirred for 3 hours at room temperature. 6 ml of n-hexane are poured into this reaction solution and the insoluble matter precipitated is filtered off. This solution was subjected to silica gel column chromatography, and 0.09 g of (R) -3- {1- (label-sicarbonyl) ethoxy} -4- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2, 6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -5-methylpyrazole [the optical R isomer of compound 5-12 of the present invention, hereinafter referred to as 5-12-R] .

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,51 (м, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 3,48 (с, 3/2Н), 3,52 (с, 3/2Н), 3,67 (с, 3Н), 5,05 (м, 1Н), 6,30 (с, 1/2Н), 6,31 (с, 1/2Н), 7,13 (д, 1/2Н, J=6,5 Гц), 7,18 (д, 1/2Н, J=6,6 Гц), 7,31 (д, 1Н, J=8,7 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3 / 300MHz) δ (ppm): 1.51 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.48 (s, 3 / 2H), 3, 52 (s, 3 / 2H), 3.67 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 6.30 (s, 1 / 2H), 6.31 (s, 1 / 2H), 7 13 (d, 1/2 H, J = 6.5 Hz), 7.18 (d, 1/2 H, J = 6.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.7 Hz) .

[α]D +16,4° (с 0,5, метанол).[α] D + 16.4 ° (c 0.5, methanol).

Пример получения 9. Получение оптического S-изомера соединения 5-12 настоящего изобретенияAn example of obtaining 9. Obtaining an optical S-isomer of compound 5-12 of the present invention

К раствору 0,13 г 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-гидрокси-5-метилпиразола в 2,0 мл этилацетата добавляют 0,10 г (R)-(+)-метиллактата, 0,26 г трифенилфосфина и 0,5 мл 40% раствора диизопропилазодикарбоксилата в толуоле и смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. В этот реакционный раствор вливают 6 мл н-гексана и отфильтровывают выпавшее в осадок нерастворимое вещество. Этот раствор подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,08 г (S)-3-{1-(метокси-карбонил)этокси}-4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-5-метилпиразола [оптический S-изомер соединения 5-12 настоящего изобретения, называемый далее 5-12-S].To a solution of 0.13 g of 4- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -3-hydroxy-5-methylpyrazole in 2.0 ml of ethyl acetate add 0.10 g of (R) - (+) - methyl lactate, 0.26 g of triphenylphosphine and 0.5 ml of a 40% solution of diisopropylazodicarboxylate in toluene and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature. 6 ml of n-hexane are poured into this reaction solution and the insoluble matter precipitated is filtered off. This solution was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.08 g of (S) -3- {1- (methoxy-carbonyl) ethoxy} -4- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2, 6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -5-methylpyrazole [optical S-isomer of compound 5-12 of the present invention, hereinafter referred to as 5-12-S] .

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,51 (м, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 3,49 (с, 3/2Н), 3,52 (с, 3/2Н), 3,67 (с, 3Н), 5,05 (м, 1Н), 6,30 (с, 1/2Н), 6,31 (с, 1/2Н), 7,13 (д, 1/2Н, J=6,8 Гц), 7,18 (д, 1/2Н, J=6,5 Гц), 7,31 (д, 1Н, J=8,8 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3 / 300MHz) δ (ppm): 1.51 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.49 (s, 3 / 2H), 3, 52 (s, 3 / 2H), 3.67 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 6.30 (s, 1 / 2H), 6.31 (s, 1 / 2H), 7 13 (d, 1/2 H, J = 6.8 Hz), 7.18 (d, 1/2 H, J = 6.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.8 Hz) .

[α]D -16,0° (с 0,5, метанол).[α] D -16.0 ° (c 0.5, methanol).

Пример 3 получения промежуточного соединения. Получение 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-гидрокси-5-метилпиразола, используемого в примерах получения 7-9An example of obtaining an intermediate compound. Preparation of 4- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -3- hydroxy-5-methylpyrazole used in production examples 7-9

Первая стадияFirst stage

В 30 мл N,N-диметилформамида растворяют 10,0 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола, к этому раствору добавляют 5,0 мл триэтиламина и затем к полученной смеси при комнатной температуре при перемешивании добавляют 5,0 г метил-2-хлорацетоацетата. Затем продолжают перемешивание в течение 10 минут при комнатной температуре и в течение 1 часа при 60°С. К этому раствору добавляют 2,0 мл триэтиламина и 2,0 г метил-2-хлорацетоацетата, затем смесь перемешивают еще в течение 1 часа при 60°С. Реакционный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 7,86 г метил-2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-оксибутирата.10.0 g of 2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- are dissolved in 30 ml of N, N-dimethylformamide 1-yl] phenol, 5.0 ml of triethylamine are added to this solution, and then 5.0 g of methyl 2-chloroacetoacetate are added to the resulting mixture at room temperature with stirring. Then stirring is continued for 10 minutes at room temperature and for 1 hour at 60 ° C. To this solution was added 2.0 ml of triethylamine and 2.0 g of methyl 2-chloroacetoacetate, then the mixture was stirred for another 1 hour at 60 ° C. The reaction solution was stirred overnight at room temperature, then the reaction solution was poured into a mixture of ice water and dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 7.86 g of methyl 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3, 6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -3-hydroxybutyrate.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 2,01 (с, 3/2Н), 2,47 (с, 3/2Н), 3,55 (с, 3H), 3,75 (с, 3/2Н), 3,81 (с, 3/2Н), 4,99 (с, 1/2Н), 6,34 (с, 1/2Н), 6,35 (с, 1/2Н), 6,65 (д, 1/2Н, J=6,4 Гц), 6,83 (м, 1/2Н), 7,35 (м, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3 / 300MHz) δ (ppm): 2.01 (s, 3 / 2H), 2.47 (s, 3 / 2H), 3.55 (s, 3H), 3.75 (s, 3/2 H), 3.81 (s, 1/2 H), 4.99 (s, 1/2 H), 6.34 (s, 1/2 H), 6.35 (s, 1/2 H), 6.65 (d, 1/2 H, J = 6.4 Hz), 6.83 (m, 1/2 H), 7.35 (m, 1H).

Вторая стадияSecond stage

В 30 мл толуола суспендируют 3,09 г метил-2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-оксибутирата и 1,23 г метил-карбазата и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры, затем реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток промывают смесью н-гексана и этилацетата (3:1) и получают 2,94 г 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-гидрокси-5-метилпиразола.3.09 g of methyl-2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine are suspended in 30 ml of toluene -1-yl] phenoxy} -3-hydroxybutyrate and 1.23 g of methyl carbazate and the mixture was refluxed for 5 hours. The solution was cooled to room temperature, then the reaction solution was poured into a mixture of ice water and dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was washed with a mixture of n-hexane and ethyl acetate (3: 1) to obtain 2.94 g of 4- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1 , 2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -3-hydroxy-5-methylpyrazole.

1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD/250 МГц) δ (м.д.): 2,08 (с, 3Н), 3,51 (с, 3H), 6,32 (с, 1Н), 6,81 (д, 1Н, J=6,5 Гц), 7,32 (д, 1Н, J=8,8 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3 + CD 3 OD / 250 MHz) δ (ppm): 2.08 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 6.5 Hz); 7.32 (d, 1H, J = 8.8 Hz).

Пример получения 10. Получение соединения 6-2 настоящего изобретенияProduction Example 10. Preparation of Compound 6-2 of the Present Invention

В 6 мл ацетонитрила растворяют 0,40 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенилмеркаптана, к этому раствору добавляют 0,31 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение 30 минут, затем добавляют 0,29 г 2-хлор-4-[1-(метоксикарбонил)этокси]пиримидина и смесь перемешивают в течение 3 часов. Этот реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,46 г метил-2-([2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенилтио}пиримидин-4-ил]окси)пропионата [соединение 6-2 настоящего изобретения].0.40 g of 2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] is dissolved in 6 ml of acetonitrile] phenyl mercaptan, 0.31 g of potassium carbonate was added to this solution and the mixture was stirred for 30 minutes, then 0.29 g of 2-chloro-4- [1- (methoxycarbonyl) ethoxy] pyrimidine was added and the mixture was stirred for 3 hours. This reaction solution was poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.46 g of methyl 2 - ([2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenylthio} pyrimidin-4-yl] oxy) propionate [compound 6-2 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,49 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 3,56 (д, 3Н, J=1,1 Гц), 3,67 (д, 3Н, J=1,3 Гц), 5,23 (м, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,52 (д, 1Н, J=5,7 Гц), 7,46 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 7,62 (м, 1Н), 8,26 (д, 1Н, J=5,7 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.49 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 3.56 (d, 3H, J = 1,1 Hz) 3.67 (d, 3H, J = 1.3 Hz), 5.23 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.52 (d, 1H, J = 5.7 Hz) 7.46 (d, 1H, J = 9.2 Hz); 7.62 (m, 1H); 8.26 (d, 1H, J = 5.7 Hz).

Т.пл. 60,2°С.Mp 60.2 ° C.

Пример 4 получения промежуточного соединения. Получение 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенилмеркаптана, используемого в примере получения 10An example of obtaining an intermediate compound. Preparation of 2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenyl mercaptan used in the manufacturing example 10

В 16 мл уксусной кислоты растворяют 1,65 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]бензолсульфонилхлорида, к этому раствору добавляют 4,4 г цинка, и затем вещества реагируют при кипячении с обратным холодильником. По завершении реакции реакционный раствор охлаждают, затем его выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют этилацетатом и фильтруют. Фильтрат разделяют, затем органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получают 1,35 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенилмеркаптана.1.65 g of 2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl is dissolved in 16 ml of acetic acid ] benzenesulfonyl chloride, 4.4 g of zinc are added to this solution, and then the substances are reacted under reflux. Upon completion of the reaction, the reaction solution was cooled, then it was poured into a mixture of ice water, extracted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was separated, then the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give 1.35 g of 2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenyl mercaptan.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,55 (м, 3Н), 3,86 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 7,27 (д, 1Н, J=6,4 Гц), 7,33 (д, 1Н, J=9,1 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.55 (m, 3H), 3.86 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.27 ( d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 9.1 Hz).

Т.пл. 132,5°С.Mp 132.5 ° C.

Пример получения 11. Получение соединения 2-2 настоящего изобретенияProduction Example 11. Preparation of Compound 2-2 of the Present Invention

В ацетонитриле растворяют 200 мг 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-гидроксипиридина и 80 мг метил-2-бромпропионата, к этому раствору добавляют 66 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при 60°С. Этот реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 77 мг 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина [соединение 2-2 настоящего изобретения].200 mg of 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy is dissolved in acetonitrile } -3-hydroxypyridine and 80 mg of methyl 2-bromopropionate, 66 mg of potassium carbonate was added to this solution, and the mixture was stirred for 2 hours at 60 ° C. This reaction solution was poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 77 mg of 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- 1-yl] phenoxy} -3- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyridine [compound 2-2 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 1,67 (д, 3Н, J=6, 8 Гц), 3,55 (м, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 4,94 (к, 1Н, J=6,9 Гц), 6,35 (с, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 7,28 (м, 1Н), 7,39 (д, 1Н, J=9,0 Гц), 7,75 (м, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 1.67 (d, 3H, J = 6, 8Hz), 3.55 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.94 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 6.35 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.28 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.75 (m, 1H).

Пример получения 12. Получение соединения 2-7 настоящего изобретенияProduction Example 12. Preparation of Compound 2-7 of the Present Invention

В 2 мл ацетонитрила растворяют 60 мг 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-гидроксипиридина и 20 мг метилбромацетата, к этому раствору добавляют 20 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при 60°С. Этот реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 60 мг 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 2-7 настоящего изобретения].60 mg of 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl are dissolved in 2 ml of acetonitrile ] phenoxy} -3-hydroxypyridine and 20 mg methyl bromoacetate, 20 mg potassium carbonate was added to this solution, and the mixture was stirred for 2 hours at 60 ° C. This reaction solution was poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 60 mg of 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine 1-yl] phenoxy} -3- (methoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 2-7 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,55 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,81 (с, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 7,21 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 7,27 (м, 1Н), 7,39 (д, 1Н, J=9,1 Гц), 7,75 (д, 1Н, J=4,1 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.55 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.35 ( s, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 9 , 1 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 4.1 Hz).

Пример 5 получения промежуточного соединения. Получение 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-гидроксипиридина, используемого в примерах получения 11 и 12Example 5 to obtain an intermediate compound. Preparation of 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -3- hydroxypyridine used in production examples 11 and 12

Первая стадияFirst stage

В 10 мл толуола растворяют 11,8 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола и 5,2 г 2-хлор-3-нитропиридина, к этому раствору добавляют 2,3 г гидроксида калия и 56 мг 18-краун-6 и смесь перемешивают в течение 3 часов при 90°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем растворитель отгоняют, остаток выливают в смесь воды со льдом и выпавшее в осадок кристаллическое вещество собирают посредством фильтрации, получают 11,5 г 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-нитропиридина.11.8 g of 2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] are dissolved in 10 ml of toluene] phenol and 5.2 g of 2-chloro-3-nitropyridine, 2.3 g of potassium hydroxide and 56 mg of 18-crown-6 are added to this solution, and the mixture is stirred for 3 hours at 90 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, then the solvent was distilled off, the residue was poured into a mixture of ice water and the precipitated crystalline substance was collected by filtration to obtain 11.5 g of 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl -2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -3-nitropyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д. ): 3,56 (м, 3Н), 6,36 (с, 1Н), 7,4-7,2 (м, 2Н), 7,41 (д, 1Н, J=8,9 Гц), 8,3 (м, 1Н), 8,4 (м, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 3.56 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 1H).

Вторая стадияSecond stage

К смеси 3,8 г порошка железа, 50 мл уксусной кислоты и 5 мл воды добавляют по каплям раствор 3,8 г 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-нитропиридина в 5,0 мл уксусной кислоты, поддерживая температуру реакционного раствора на уровне 35°С или ниже. После завершении добавления смесь перемешивают в течение 2 часов, затем реакционный раствор фильтруют через целит и разбавляют этилацетатом. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 3,4 г 3-амино-2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиридина.To a mixture of 3.8 g of iron powder, 50 ml of acetic acid and 5 ml of water is added dropwise a solution of 3.8 g of 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4 - (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -3-nitropyridine in 5.0 ml of acetic acid, maintaining the temperature of the reaction solution at 35 ° C or lower. After completion of the addition, the mixture was stirred for 2 hours, then the reaction solution was filtered through celite and diluted with ethyl acetate. The mixture was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, then the obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 3.4 g of 3-amino-2- {2-chloro-4-fluoro- 5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} pyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,53 (с, 3H), 4,00 (с, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 7,29 (д, 1Н, J=6,7 Гц), 7,35 (д, 1Н, J=9,0 Гц), 7,47 (м, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.53 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.82 ( m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.47 ( m, 1H).

Третья стадияThird stage

К смеси 3,4 г 3-амино-2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиридина, 3 мл 1,2-диметоксиэтана и 1 мл метиленхлорида при -5°С добавляют по каплям 0,76 мл диэтилэфирата трифторида бора, смесь перемешивают в течение 5 минут, затем к смеси добавляют по каплям 0,44 мл трет-бутилнитрита и смесь перемешивают в течение 30 минут при той же температуре. В смесь вливают н-пентан и собирают посредством фильтрации 2,0 г выпавшего в осадок кристаллического вещества.To a mixture of 3.4 g of 3-amino-2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- 1-yl] phenoxy} pyridine, 3 ml of 1,2-dimethoxyethane and 1 ml of methylene chloride at -5 ° C are added dropwise 0.76 ml of boron trifluoride diethyl etherate, the mixture is stirred for 5 minutes, then 0 is added dropwise to the mixture. 44 ml of tert-butyl nitrite and the mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature. N-pentane was poured into the mixture and 2.0 g of crystalline solid precipitated was collected by filtration.

Затем 200 мг вышеуказанного кристаллического вещества растворяют в 1 мл уксусного ангидрида и смесь перемешивают в течение 2 часов при 70°С. После удаления растворителя полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 89 мг 3-ацетокси-2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиридина.Then 200 mg of the above crystalline substance is dissolved in 1 ml of acetic anhydride and the mixture is stirred for 2 hours at 70 ° C. After removing the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 89 mg of 3-acetoxy-2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2 , 3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} pyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 2,43 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 6,35 (с, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,21 (д, 1Н, J=6,9 Гц), 7,39 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 7,47 (м, 1Н), 7,97 (м, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 2.43 (s, 3H), 3,55 (c, 3H), 6,35 (s, 1H), 7.05 ( m, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.97 ( m, 1H).

Четвертая стадияFourth stage

Смесь 100 мг 3-ацетокси-2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиридина, 15 мг карбоната калия и 1 мл метанола перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в воду со льдом и затем в полученную смесь вливают уксусную кислоту. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество собирают посредством фильтрации и получают 65 мг 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-гидроксипиридина.A mixture of 100 mg of 3-acetoxy-2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl ] phenoxy} pyridine, 15 mg potassium carbonate and 1 ml of methanol are stirred for 3 hours at room temperature. The reaction solution was poured into ice water and then acetic acid was poured into the resulting mixture. The precipitated crystalline material is collected by filtration to give 65 mg of 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -3-hydroxypyridine.

Пример получения 13. Получение соединения 7-7 настоящего изобретенияProduction Example 13. Preparation of Compound 7-7 of the Present Invention

Первая стадияFirst stage

К смеси 1,59 г 2-хлор-3-нитропиридина, 0,95 г метилгликолята и 10 мл 1,4-диоксана при 10°С добавляют 0,4 г гидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,5 г 2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина. Т.пл. 61,5°С.To a mixture of 1.59 g of 2-chloro-3-nitropyridine, 0.95 g of methyl glycolate and 10 ml of 1,4-dioxane at 10 ° C., 0.4 g of sodium hydride was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then the reaction solution was poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 1.5 g of 2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-nitropyridine. Mp 61.5 ° C.

Вторая стадияSecond stage

Смесь 0,3 г 2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина, 20 мг оксида платины и 1,4 мл этанола перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,22 г 3-амино-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.A mixture of 0.3 g of 2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-nitropyridine, 20 mg of platinum oxide and 1.4 ml of ethanol was stirred for 3 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction system was purged with nitrogen, then the reaction solution was filtered through celite and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.22 g of 3-amino-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 3,77 (с, 3H), 3,85 (уш.с, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 6,75 (дд, 1Н, J=7,5, 5,0 Гц), 6,91 (дд, 1Н, J=7,5, 1,6 Гц), 7,50 (дд, 1Н, J=5,0, 1,6 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 3.77 (s, 3H), 3,85 (bs, 2H), 4.95 (s, 2H), 6, 75 (dd, 1H, J = 7.5, 5.0 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 5, 0, 1.6 Hz).

Третья стадияThird stage

К смеси 1,0 г 3-амино-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 3 мл 1,2-диметоксиэтана и 1 мл дихлорметана при -10°С добавляют по каплям 1,6 г диэтилэфирата трифторида бора. Смесь перемешивают в течение 10 минут при той же температуре и затем к реакционному раствору при -5°С или меньшей температуре добавляют по каплям раствор 0,68 г трет-бутилнитрита в 1 мл 1,2-диметоксиэтана. Смесь перемешивают в течение 30 минут при той же температуре и затем в смесь вливают н-пентан. Нижний слой из двух разделившихся слоев растворяют в 5 мл уксусного ангидрида и смесь перемешивают в течение 1 часа при 80°С. Растворитель отгоняют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,45 г 3-ацетокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.To a mixture of 1.0 g of 3-amino-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, 3 ml of 1,2-dimethoxyethane and 1 ml of dichloromethane at -10 ° C, 1.6 g of boron trifluoride diethyl etherate was added dropwise. The mixture was stirred for 10 minutes at the same temperature, and then a solution of 0.68 g of tert-butyl nitrite in 1 ml of 1,2-dimethoxyethane was added dropwise to the reaction solution at -5 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature, and then n-pentane was poured into the mixture. The lower layer of the two separated layers is dissolved in 5 ml of acetic anhydride and the mixture is stirred for 1 hour at 80 ° C. The solvent was distilled off, then the obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 0.45 g of 3-acetoxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 2,33 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 4,92 (с, 2Н), 6,93 (дд, 1Н, J=7,7, 5,0 Гц), 7,38 (дд, 1Н, J=7,7, 1,6 Гц), 7,97 (дд, 1Н, J=5,0, 1,6 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 2.33 (s, 3H), 3,75 (c, 3H), 4,92 (s, 2H), 6.93 ( dd, 1H, J = 7.7, 5.0 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 5.0, 1.6 Hz).

Подобным образом получают 3-ацетокси-2-(метоксикарбонил)метилтиопиридин.In a similar manner, 3-acetoxy-2- (methoxycarbonyl) methylthiopyridine is obtained.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 2,36 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,00 (с, 2Н), 7,07 (дд, 1Н, J=8,0, 4,7 Гц), 7,37 (дд, 1Н, J=8,0, 1,5 Гц), 8,29 (дд, 1Н, J=4,7, 1,5 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 2.36 (s, 3H), 3,74 (c, 3H), 4,00 (s, 2H), 7.07 ( dd, 1H, J = 8.0, 4.7 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 4.7, 1.5 Hz).

Четвертая стадияFourth stage

Смесь 0,1 г 3-ацетокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 31 мг карбоната калия и 1 мл метанола перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 73 мг 3-гидрокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.A mixture of 0.1 g of 3-acetoxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, 31 mg of potassium carbonate and 1 ml of methanol was stirred for 3 hours at room temperature. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 73 mg of 3-hydroxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 3,78 (с, 3H), 4,98 (с, 2Н), 6,84 (дд, 1Н, J=7,7, 5,0 Гц), 7,17 (дд, 1Н, J=7,7, 1,3 Гц), 7,63 (дд, 1Н, J=5,0, 1,3 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 3.78 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 6.84 (dd, 1H, J = 7,7 , 5.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 5.0, 1.3 Hz).

Подобным образом получают 3-гидрокси-2-(метоксикарбонил)метилтиопиридин.Similarly, 3-hydroxy-2- (methoxycarbonyl) methylthiopyridine is obtained.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 3,74 (с, 3H), 3,92 (с, 2Н), 7,02 (дд, 1Н, J=8,1, 4,6 Гц), 7,13 (д, 1Н, J=8,1 Гц), 8,06 (д, 1Н, J=4,6 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 3.74 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 7.02 (dd, 1H, J = 8,1 4.6 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 4.6 Hz).

Подобным образом получают 3-гидрокси-2-(этоксикарбонил)метилтиопиридин.In a similar manner, 3-hydroxy-2- (ethoxycarbonyl) methylthiopyridine is obtained.

Пятая стадияFifth stage

К смеси 0,29 г 3-гидрокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 0,23 г 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и 3,2 мл N,N-диметилформамида добавляют 0,11 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при 70°С. Добавляют еще 0,12 г 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и 0,05 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение 1 часа при при 70°С. Раствор охлаждают до комнатной температуры, выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,39 г 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 9-45 настоящего изобретения].To a mixture of 0.29 g of 3-hydroxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, 0.23 g of 2,5-difluoro-4- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1.2, 3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] nitrobenzene and 3.2 ml of N, N-dimethylformamide, 0.11 g of potassium carbonate was added and the mixture was stirred for 2 hours at 70 ° C. Another 0.12 g of 2,5-difluoro-4- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] nitrobenzene and 0.05 are added g of potassium carbonate and the mixture is stirred for 1 hour at at 70 ° C. The solution was cooled to room temperature, poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.39 g of 3- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1- yl] -2-nitrophenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 9-45 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 3,51 (к, 3H, J=1,1 Гц), 3,68 (с, 3H), 4,86 (д, 1Н), 4,98 (д, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 6,99 (дд, 1Н, J=7,8, 4,9 Гц), 7,11 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 7,51 (дд, 1Н, J=7,8, 1,6 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 7,99 (дд, 1Н, J=4,9, 1,6 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 3.51 (a, 3H, J = 1,1 Hz), 3.68 (c, 3H), 4,86 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.99 (dd, 1H, J = 7.8, 4.9 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.99 (dd, 1H , J = 4.9, 1.6 Hz).

Подобным образом получают 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-2-(метоксикарбонил)метилтиопиридин.In a similar manner, 3- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] -2-nitrophenoxy} -2 is obtained - (methoxycarbonyl) methylthiopyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,54 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,01 (с, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 7,0-7,1 (м, 2Н), 7,18 (дд, 1Н, J=7,8, 1,3 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=8,5 Гц), 8,28 (дд, 1Н, J=4,4, 1,3 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.54 (s, 3H), 3,73 (c, 3H), 4,01 (s, 2H), 6.33 ( s, 1H), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8, 5 Hz), 8.28 (dd, 1H, J = 4.4, 1.3 Hz).

Подобным образом получают 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-2-(этоксикарбонил)метилтиопиридин.In a similar manner, 3- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] -2-nitrophenoxy} -2 is obtained - (ethoxycarbonyl) methylthiopyridine.

Шестая стадияSixth stage

К смеси 0,3 г порошка железа, 3 мл уксусной кислоты и 0,3 мл воды добавляют по каплям раствор 0,30 г 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 9-45 настоящего изобретения] в 2 мл уксусной кислоты, поддерживая температуру реакционного раствора на уровне 35°С или ниже. После завершения добавления смесь перемешивают в течение 2 часов, затем реакционный раствор фильтруют через целит и разбавляют этилацетатом. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, затем полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,24 г 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.To a mixture of 0.3 g of iron powder, 3 ml of acetic acid and 0.3 ml of water, a solution of 0.30 g of 3- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- ( trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] -2-nitrophenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 9-45 of the present invention] in 2 ml of acetic acid, maintaining the temperature of the reaction solution at 35 ° C or lower. After complete addition, the mixture was stirred for 2 hours, then the reaction solution was filtered through celite and diluted with ethyl acetate. The mixture was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, then the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.24 g of 3- {2-amino-4-fluoro-5- [ 3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 3,52 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,29 (уш.с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 6,61 (д, 1Н, J=11,3 Гц), 6,76 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 6,86 (дд, 1Н, J=7,8, 5,0 Гц), 7,22 (дд, 1Н, J=7,8, 1,1 Гц), 7,82 (дд, 1Н, J=5,0, 1,1 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 3.52 (s, 3H), 3,74 (c, 3H), 4,29 (bs, 2H), 5, 00 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6, 86 (dd, 1H, J = 7.8, 5.0 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 7.8, 1.1 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 5, 0.1 Hz).

Подобным образом получают 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метилтиопиридин.In a similar manner, 3- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} - 2- (methoxycarbonyl) methylthiopyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 3,53 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 4,02 (с, 2Н), 4,18 (уш.с, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 6,66 (д, 1Н, J=10,7 Гц), 6,82 (д, 1Н, J=6,7 Гц), 6,95 (дд, 1Н, J=8,4, 4,9 Гц), 7,03 (дд, 1Н, J=8,4, 1,4 Гц), 8,14 (дд, 1Н, J=4,9, 1,4 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 3.53 (s, 3H), 3,75 (c, 3H), 4,02 (s, 2H), 4.18 ( br.s., 2H), 6.32 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 6, 95 (dd, 1H, J = 8.4, 4.9 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.4, 1.4 Hz), 8.14 (dd, 1H, J = 4, 9, 1.4 Hz).

Седьмая стадияSeventh stage

К смеси 0,24 г 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 99 мг хлорида меди(I), 0,20 г хлорида меди(II) и 2,5 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям 88 мг изоамилнитрита и смесь перемешивают в течение 1 часа. Этот реакционный раствор выливают в 2% соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,21 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-7 настоящего изобретения]. Т.пл. 52,2°С.To a mixture of 0.24 g of 3- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, 99 mg of copper (I) chloride, 0.20 g of copper (II) chloride and 2.5 ml of acetonitrile are added dropwise at room temperature 88 mg of isoamyl nitrite and the mixture is stirred for 1 hour. This reaction solution was poured into 2% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.21 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 7-7 of the present invention]. Mp 52.2 ° C.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,50 (к, 3Н, J=1,0 Гц), 3,70 (с, 3Н), 4,90 (д, 1Н, J=15,8 Гц), 4,97 (д, 1Н, J=15,8 Гц), 6,29 (с, 1Н), 6,9-7,0 (м, 2Н), 7,32 (дд, 1Н, J=7,7, 1,9 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 7,92 (дд, 1Н, J=4,9, 1,9 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.50 (q, 3H, J = 1,0 Hz), 3.70 (s, 3H), 4.90 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 4.97 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.29 (s, 1H), 6.9-7.0 (m, 2H), 7, 32 (dd, 1H, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 4.9, 1, 9 Hz).

Подобным образом получают 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метилтиопиридин [соединение 7-27 настоящего изобретения].In a similar manner, 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} - 2- (methoxycarbonyl) methylthiopyridine [compound 7-27 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,54 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 6,9-7,0 (м, 3Н), 7,42 (д, 1Н, J=9,0 Гц), 8,20 (дд, 1Н, J=4,1, 2,2 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.54 (s, 3H), 3.75 (c, 3H), 4.01 (c, 2H), 6.33 ( s, 1H), 6.9-7.0 (m, 3H), 7.42 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.20 (dd, 1H, J = 4.1, 2, 2 Hz).

Подобным образом получают 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(этоксикарбонил)метилтиопиридин [соединение 7-28 настоящего изобретения].In a similar manner, 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} - 2- (ethoxycarbonyl) methylthiopyridine [compound 7-28 of the present invention].

Пример получения 14. Получение соединения 4-85 настоящего изобретенияProduction Example 14. Preparation of Compound 4-85 of the Present Invention

Первая стадияFirst stage

К смеси 0,4 г 5-бензилокси-4-хлор-2-метилпиримидина, 0,17 г метилгликолята и 3,4 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют 68 мг гидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем реакционный раствор перемешивают в течение 30 минут при 90°С. К смеси добавляют еще 18 мг метилгликолята и смесь перемешивают в течение 30 минут при 90°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают разбавленной соляной кислотой и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,21 г 5-бензилокси-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилпиримидина.To a mixture of 0.4 g of 5-benzyloxy-4-chloro-2-methylpyrimidine, 0.17 g of methyl glycolate and 3.4 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C., 68 mg of sodium hydride was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then the reaction solution was stirred for 30 minutes at 90 ° C. An additional 18 mg of methyl glycolate was added to the mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes at 90 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, then poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with dilute hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.21 g of 5-benzyloxy-4- (methoxycarbonyl) methoxy-2-methylpyrimidine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 2,49 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 5,01 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 7,2-7,5 (м, 5Н), 7,99 (с, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 2.49 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 5.17 ( s, 2H), 7.2-7.5 (m, 5H), 7.99 (s, 1H).

Вторая стадияSecond stage

Смесь 0,21 г 5-бензилокси-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилпиримидина, 16 мг 10% палладия-на-угле и 1,5 мл этилацетата перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит, фильтрат концентрируют и получают 0,15 г 5-гидрокси-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилпиримидина.A mixture of 0.21 g of 5-benzyloxy-4- (methoxycarbonyl) methoxy-2-methylpyrimidine, 16 mg of 10% palladium-carbon and 1.5 ml of ethyl acetate was stirred for 3 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction system was purged with nitrogen, then the reaction solution was filtered through celite, the filtrate was concentrated, and 0.15 g of 5-hydroxy-4- (methoxycarbonyl) methoxy-2-methylpyrimidine was obtained.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 2,51 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 5,00 (с, 2Н), 8,10 (с, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 2.51 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 8.10 ( s, 1H).

Третья стадияThird stage

К смеси 0,15 г 5-гидрокси-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилпиримидина, 0,16 г 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и 2 мл N,N-диметилформамида добавляют 74 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 1 часа при 70°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,20 г 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилпиримидина. Т.пл. 149,5°С.To a mixture of 0.15 g of 5-hydroxy-4- (methoxycarbonyl) methoxy-2-methylpyrimidine, 0.16 g of 2,5-difluoro-4- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] nitrobenzene and 2 ml of N, N-dimethylformamide add 74 mg of potassium carbonate and the mixture is stirred for 1 hour at 70 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, then poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.20 g of 5- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1- yl] -2-nitrophenoxy} -4- (methoxycarbonyl) methoxy-2-methylpyrimidine. Mp 149.5 ° C.

Четвертая стадияFourth stage

Смесь 0,19 г 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилпиримидина, 5 мг оксида платины, 2 мл этанола и 2 мл этилацетата перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит, фильтрат концентрируют и получают 0,17 г 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил] фенокси}-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилпиримидина.A mixture of 0.19 g of 5- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] -2-nitrophenoxy} -4- (methoxycarbonyl) methoxy-2-methylpyrimidine, 5 mg of platinum oxide, 2 ml of ethanol and 2 ml of ethyl acetate are stirred for 1.5 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction system was purged with nitrogen, then the reaction solution was filtered through celite, the filtrate was concentrated, and 0.17 g of 5- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4- (methoxycarbonyl) methoxy-2-methylpyrimidine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 2,55 (с, 3Н), 3,51 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 4,9-5,1 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 6,67 (д, 1Н, J=6,3 Гц), 6,83 (уш.с, 1Н), 7,15 (д, 1Н, J=11,0 Гц), 7,42 (уш.с, 1Н), 8,18 (с, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 2.55 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4,9- 5.1 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 6.83 (br.s, 1H), 7.15 (d , 1H, J = 11.0 Hz), 7.42 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H).

Пятая стадияFifth stage

К смеси 0,17 г 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилпиримидина, 67 мг хлорида меди(I), 137 мг хлорида меди(II) и 2 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям 60 мг изоамилнитрита и смесь перемешивают в течение 1 часа. Этот реакционный раствор выливают в 2% соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 20 мг 5-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилпиримидина [соединение 4-85 настоящего изобретения].To a mixture of 0.17 g of 5- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4- (methoxycarbonyl) methoxy-2-methylpyrimidine, 67 mg of copper (I) chloride, 137 mg of copper (II) chloride and 2 ml of acetonitrile are added dropwise 60 mg of isoamyl nitrite and the mixture is stirred for 1 hour. This reaction solution was poured into 2% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 20 mg of 5- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- 1-yl] phenoxy} -4- (methoxycarbonyl) methoxy-2-methylpyrimidine [compound 4-85 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 2,57 (с, 3Н), 3,51 (к, 3Н, J=l,1 Гц), 3,71 (с, 3Н), 4,90 (д, 1Н, J=15,7 Гц), 5,00 (д, 1Н, J=15,7 Гц), 6,29 (с, 1Н), 6,89 (д, 1Н, J=6,4 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=9,0 Гц), 8,26 (с, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 2.57 (s, 3H), 3.51 (q, 3H, J = l, 1Hz), 3.71 (s, 3H), 4.90 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 5.00 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 6.29 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.26 (s, 1H).

Пример получения 15. Получение соединения 4-76 настоящего изобретенияProduction Example 15. Preparation of Compound 4-76 of the Present Invention

Первая стадияFirst stage

К смеси 5-бензилокси-4-хлор-2-метилпиримидина, метиллактата и тетрагидрофурана при 0°С добавляют гидрид натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем при 90°С в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают разбавленной соляной кислотой и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 5-бензилокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилпиримидин.Sodium hydride was added to a mixture of 5-benzyloxy-4-chloro-2-methylpyrimidine, methyl lactate and tetrahydrofuran at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then at 90 ° C for 30 minutes. The reaction solution was cooled to room temperature, poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with dilute hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 5-benzyloxy-4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -2-methylpyrimidine.

Вторая стадияSecond stage

Смесь 5-бензилокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилпиримидина, 10% палладия-на-угле и этилацетата перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит, фильтрат концентрируют и получают 5-гидрокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилпиримидин.A mixture of 5-benzyloxy-4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -2-methylpyrimidine, 10% palladium on carbon and ethyl acetate was stirred for 3 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction system was purged with nitrogen, then the reaction solution was filtered through celite, the filtrate was concentrated, and 5-hydroxy-4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -2-methylpyrimidine was obtained.

Третья стадияThird stage

К смеси 5-гидрокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилпиримидина, 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и N,N-диметилформамида добавляют карбонат калия и смесь перемешивают в течение 1 часа при 70°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилпиримидин.To a mixture of 5-hydroxy-4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -2-methylpyrimidine, 2,5-difluoro-4- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2, 3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] nitrobenzene and N, N-dimethylformamide are added potassium carbonate and the mixture is stirred for 1 hour at 70 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, then poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give 5- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] -2 -nitrophenoxy} -4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -2-methylpyrimidine.

Четвертая стадияFourth stage

Смесь 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилпиримидина, оксида платины, этанола и этилацетата перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит, фильтрат концентрируют и получают 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилпиримидин.A mixture of 5- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] -2-nitrophenoxy} -4- { 1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -2-methylpyrimidine, platinum oxide, ethanol and ethyl acetate are stirred for 1.5 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction system was purged with nitrogen, then the reaction solution was filtered through celite, the filtrate was concentrated, and 5- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1.2 was obtained, 3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -2-methylpyrimidine.

Пятая стадияFifth stage

К смеси 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилпиримидина, хлорида меди(I), хлорида меди(II) и ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям изоамилнитрит и смесь перемешивают в течение 1 часа. Этот реакционный раствор выливают в 2% соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 5-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилпиримидин [соединение 4-76 настоящего изобретения].To a mixture of 5- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4 - {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -2-methylpyrimidine, copper (I) chloride, copper (II) chloride and acetonitrile isoamyl nitrite is added dropwise at room temperature and the mixture is stirred for 1 hour. This reaction solution was poured into 2% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 5- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1- yl] phenoxy} -4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -2-methylpyrimidine [compound 4-76 of the present invention].

Пример получения 16. Получение соединения 7-2 настоящего изобретенияProduction Example 16. Preparation of Compound 7-2 of the Present Invention

Первая стадияFirst stage

К смеси 3,17 г 2-хлор-3-нитропиридина, 2,19 г метиллактата и 20 мл 1,4-диоксана при 10°С добавляют 0,8 г гидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 3,3 г 2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-нитропиридина.To a mixture of 3.17 g of 2-chloro-3-nitropyridine, 2.19 g of methyl lactate and 20 ml of 1,4-dioxane at 10 ° C. was added 0.8 g of sodium hydride. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, then poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 3.3 g of 2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -3-nitropyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,70 (д, 3Н, J=7,0 Гц), 3,74 (с, 3Н), 5,46 (к, 1Н, J=7,0 Гц), 7,07 (дд, 1Н, J=7,8, 5,0 Гц), 8,2-8,4 (м, 2Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.70 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 3.74 (s, 3H), 5.46 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 7.8, 5.0 Hz), 8.2-8.4 (m, 2H).

Вторая стадияSecond stage

Смесь 1,7 г 2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-нитропиридина, 102 мг оксида платины и 7,5 мл этанола перемешивают в течение 3,5 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,16 г 3-амино-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина.A mixture of 1.7 g of 2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -3-nitropyridine, 102 mg of platinum oxide and 7.5 ml of ethanol was stirred for 3.5 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction system was purged with nitrogen, then the reaction solution was filtered through celite and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 1.16 g of 3-amino-2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,63 (д, 3Н, J=6, 8 Гц), 3,74 (с, 3Н), 3,84 (уш.с, 2Н), 5,38 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 6,72 (дд, 1Н, J=7,7, 5,0 Гц), 6,90 (дд, 1Н, J=7,7, 1,4 Гц), 7,40 (дд, 1Н, J=5,0, 1,4 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.63 (d, 3H, J = 6, 8Hz), 3.74 (s, 3H), 3.84 (br. s, 2H), 5.38 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 7.7, 5.0 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 5.0, 1.4 Hz).

Третья стадияThird stage

К смеси 1,1 г 3-амино-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина, 3 мл 1,2-диметоксиэтана и 1 мл дихлорметана при -10°С добавляют по каплям 1,5 мл диэтилэфирата трифторида бора. После перемешивания в течение 10 минут при той же температуре к реакционному раствору при -5°С или меньшей температуре добавляют по каплям раствор 0,80 мл трет-бутилнитрита в 1 мл 1,2-диметоксиэтана. После перемешивания в течение 30 минут при той же температуре в смесь вливают н-пентан. Нижний слой из двух разделившихся слоев растворяют в 5 мл уксусного ангидрида и смесь перемешивают в течение 1 часа при 70°С. Растворитель отгоняют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,34 г 3-ацетокси-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина.To a mixture of 1.1 g of 3-amino-2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyridine, 3 ml of 1,2-dimethoxyethane and 1 ml of dichloromethane at -10 ° C was added dropwise 1.5 ml of boron trifluoride diethyl etherate. After stirring for 10 minutes at the same temperature, a solution of 0.80 ml of tert-butyl nitrite in 1 ml of 1,2-dimethoxyethane is added dropwise to the reaction solution at -5 ° C or lower. After stirring for 30 minutes at the same temperature, n-pentane was poured into the mixture. The lower layer of the two separated layers was dissolved in 5 ml of acetic anhydride and the mixture was stirred for 1 hour at 70 ° C. The solvent was distilled off, then the obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 0.34 g of 3-acetoxy-2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,60 (д, 1Н, J=7,0 Гц), 2,33 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 5,34 (к, 1Н, J=7,0 Гц), 6,91 (дд, 1Н, J=7,6, 5,0 Гц), 7,36 (дд, 1Н, J=7,6, 1,5 Гц), 7,97 (дд, 1Н, J=5,0, 1,5 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.60 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 2.33 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.34 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 7.6, 5.0 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 7 6, 1.5 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 5.0, 1.5 Hz).

Четвертая стадияFourth stage

Смесь 0,34 г 3-ацетокси-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина, 0,11 г карбоната калия и 2 мл метанола перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 190 мг 3-гидрокси-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина.A mixture of 0.34 g of 3-acetoxy-2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyridine, 0.11 g of potassium carbonate and 2 ml of methanol was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 190 mg of 3-hydroxy-2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,64 (д, 1Н, J=7,0 Гц), 3,75 (с, 3Н), 5,45 (к, 1Н, J=7,0 Гц), 6,0-6,2 (уш.с, 1Н), 6,83 (дд, 1Н, J=7,7, 5,0 Гц), 7,15 (дд, 1Н, J=7,7, 1,5 Гц), 7,63 (дд, 1Н, J=5,0, 1,5 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.64 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 3.75 (s, 3H), 5.45 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 6.0-6.2 (br.s, 1H), 6.83 (dd, 1H, J = 7.7, 5.0 Hz), 7.15 (dd , 1H, J = 7.7, 1.5 Hz); 7.63 (dd, 1H, J = 5.0, 1.5 Hz).

Пятая стадияFifth stage

К смеси 0,18 г 3-гидрокси-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина, 0,19 г 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и 2,0 мл N,N-диметилформамида добавляют 91 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 3 часов при 70°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,21 г 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина [соединение 9-42 настоящего изобретения] (в виде смеси двух диастереоизомеров).To a mixture of 0.18 g of 3-hydroxy-2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyridine, 0.19 g of 2,5-difluoro-4- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] nitrobenzene and 2.0 ml of N, N-dimethylformamide add 91 mg of potassium carbonate and the mixture is stirred for 3 hours at 70 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, then poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.21 g of 3- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1- yl] -2-nitrophenoxy} -2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyridine [compound 9-42 of the present invention] (as a mixture of two diastereoisomers).

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,45 (д, 3/2Н, J=7,1 Гц), 1,46 (д, 3/2Н, J=7,1 Гц), 3,49 (с, 3/2Н), 3,51 (с, 3/2Н), 3,66 (с, 3Н), 5,29 (к, 1/2Н, J=7,1 Гц), 5,31 (к, 1/2Н, J=7,1 Гц), 6,28 (с, 1/2Н), 6,30 (с, 1/2Н), 6,9-7,0 (м, 1Н), 7,10 (д, 1/2Н, J=6,1 Гц), 7,17 (д, 1/2Н, J=6,1 Гц), 7,4-7,6 (м, 1Н), 7,8-7,9 (м, 1Н), 7,9-8,0 (м, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3 / 300MHz) δ (ppm): 1.45 (d, 3 / 2H, J = 7.1 Hz), 1.46 (d, 3 / 2H, J = 7 , 1 Hz), 3.49 (s, 3 / 2H), 3.51 (s, 3 / 2H), 3.66 (s, 3H), 5.29 (q, 1 / 2H, J = 7, 1 Hz), 5.31 (q, 1/2 H, J = 7.1 Hz), 6.28 (s, 1/2 H), 6.30 (s, 1/2 H), 6.9-7, 0 (m, 1H), 7.10 (d, 1/2 H, J = 6.1 Hz), 7.17 (d, 1/2 H, J = 6.1 Hz), 7.4-7.6 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H).

Шестая стадияSixth stage

К смеси 0,21 г порошка железа, 3 мл уксусной кислоты и 0,3 мл воды добавляют по каплям раствор 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина [соединение 9-42 настоящего изобретения] в 1,2 мл уксусной кислоты, поддерживая температуру реакционного раствора на уровне 35°С или ниже. По завершении реакции смесь перемешивают в течение 1 часа, затем реакционный раствор фильтруют через целит и разбавляют этилацетатом. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,16 г 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина (в виде смеси двух диастереоизомеров).To a mixture of 0.21 g of iron powder, 3 ml of acetic acid and 0.3 ml of water, a solution of 3- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1 , 2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] -2-nitrophenoxy} -2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyridine [compound 9-42 of the present invention] in 1.2 ml of acetic acid, maintaining the temperature of the reaction solution at 35 ° C or lower. Upon completion of the reaction, the mixture was stirred for 1 hour, then the reaction solution was filtered through celite and diluted with ethyl acetate. The mixture was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, then the obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 0.16 g of 3- {2-amino-4-fluoro-5- [3 -methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyridine (as a mixture of two diastereoisomers) .

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,61 (д, 3Н, J=7,1 Гц), 3,52 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 4,28 (уш.с, 2Н), 5,40 (к, 1/2Н, J=7,1 Гц), 5,41 (к, 1/2Н, J=7,1 Гц), 6,30 (с, 1Н), 6,62 (д, 1Н, J=10,9 Гц), 6,7-6,8 (м, 1Н), 6,8-6,9 (м, 1Н), 7,2-7,3 (м, 1Н), 7,7-7,9 (м, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.61 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 3.52 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.28 (br.s, 2H), 5.40 (q, 1/2 H, J = 7.1 Hz), 5.41 (q, 1/2 H, J = 7.1 Hz), 6.30 (s, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.8-6.9 (m, 1H) 7.2-7.3 (m, 1H); 7.7-7.9 (m, 1H).

Седьмая стадияSeventh stage

К смеси 0,16 г 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина, 63 мг хлорида меди(I), 129 мг хлорида меди(II) и 1,5 мл ацетонитрила при 0°С добавляют по каплям 18 мг изоамилнитрита и смесь перемешивают в течение 10 минут при той же температуре, а затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Этот реакционный раствор выливают в смесь 1N соляной кислоты со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,12 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина (в виде смеси двух диастереоизомеров) [соединение 7-2 настоящего изобретения].To a mixture of 0.16 g of 3- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyridine, 63 mg of copper (I) chloride, 129 mg of copper (II) chloride and 1.5 ml of acetonitrile at 0 ° C, 18 mg of isoamyl nitrite is added dropwise and the mixture is stirred in for 10 minutes at the same temperature, and then at room temperature for 1 hour. This reaction solution was poured into a mixture of 1N hydrochloric acid with ice and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.12 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyridine (as a mixture of two diastereoisomers) [compound 7-2 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,51 (д, 3/2Н, J=7,0 Гц), 1,52 (д, 3/2Н, J=7,0 Гц), 3,50 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 5,29 (к, 1/2Н, J=7,0 Гц), 5,30 (к, 1/2Н, J=7,0 Гц), 6,28 (с, 1/2Н), 6,29 (с, 1/2Н), 6,8-7,0 (м, 2Н), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,8-7,9 (м, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3 / 300MHz) δ (ppm): 1.51 (d, 3 / 2H, J = 7.0 Hz), 1.52 (d, 3 / 2H, J = 7 , 0 Hz), 3.50 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.29 (q, 1/2 H, J = 7.0 Hz), 5.30 (q, 1/2 H) , J = 7.0 Hz), 6.28 (s, 1/2 H), 6.29 (s, 1/2 H), 6.8-7.0 (m, 2H), 7.3-7, 4 (m, 2H); 7.8-7.9 (m, 1H).

Пример получения 17. Получение соединения 4-7 настоящего изобретенияProduction Example 17. Preparation of Compound 4-7 of the Present Invention

Первая стадияFirst stage

К смеси 0,297 г гидрида натрия и N,N-диметилформамида добавляют 0,668 г метилгликолята и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к смеси добавляют 5-бензилокси-4-хлорпиримидин (полученный следующим образом: смесь 1,5 г 5-бензилокси-4-метилпиримидинона и 30 мл фосфорилхлорида перемешивают в течение 30 минут при кипячении с обратным холодильником, затем смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют; к остатку добавляют смесь воды со льдом, экстрагируют эфиром и концентрируют) и смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,934 г 5-бензилокси-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина. Т.пл. 78,7°С.To a mixture of 0.297 g of sodium hydride and N, N-dimethylformamide, 0.668 g of methyl glycolate was added and stirred at room temperature for 1 hour. Then 5-benzyloxy-4-chloropyrimidine was added to the mixture (prepared as follows: a mixture of 1.5 g of 5-benzyloxy-4-methylpyrimidinone and 30 ml of phosphoryl chloride was stirred for 30 minutes under reflux, then the mixture was cooled to room temperature and concentrated; an ice-water mixture was added to the residue, extracted with ether and concentrated), and the mixture was stirred for 3 hours at room temperature. The mixture was poured into a saturated solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated solution of ammonium chloride and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.934 g of 5-benzyloxy-4- (methoxycarbonyl) methoxypyrimidine. Mp 78.7 ° C.

Вторая стадияSecond stage

Смесь 0,9 г 5-бензилокси-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина, 10% палладия-на-угле и этилацетата перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит, фильтрат концентрируют и получают 0,574 г 5-гидрокси-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина. Т.пл. 105,5°С.A mixture of 0.9 g of 5-benzyloxy-4- (methoxycarbonyl) methoxypyrimidine, 10% palladium-on-charcoal and ethyl acetate was stirred for 3 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction system was purged with nitrogen, then the reaction solution was filtered through celite, the filtrate was concentrated, and 0.574 g of 5-hydroxy-4- (methoxycarbonyl) methoxypyrimidine was obtained. Mp 105.5 ° C.

Третья стадияThird stage

К смеси 42 мг гидрида натрия и N,N-диметилформамида добавляют 0,184 г 5-гидрокси-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к смеси добавляют 0,35 г 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем 1 час при 50°С. Смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,448 г 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина. Т.пл. 55,7°С.To a mixture of 42 mg of sodium hydride and N, N-dimethylformamide was added 0.184 g of 5-hydroxy-4- (methoxycarbonyl) methoxypyrimidine and stirred at room temperature for 1 hour. Then, 0.35 g of 2,5-difluoro-4- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] nitrobenzene was added to the mixture and stirred for 2 hours at room temperature, and then 1 hour at 50 ° C. The mixture was poured into a saturated solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated solution of ammonium chloride and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.448 g of 5- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] -2-nitrophenoxy} -4- (methoxycarbonyl) methoxypyrimidine. Mp 55.7 ° C.

Четвертая стадияFourth stage

К смеси 0,4 г порошка железа, 2 мл уксусной кислоты и 0,2 мл воды добавляют по каплям раствор 0,393 г 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина в 1 мл уксусной кислоты и 2 мл этилацетата. По завершении добавления смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение 2 часов при 30-40°С. К смеси добавляют воду, затем смесь фильтруют через целит и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,315 г 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина. Т.пл. 71,2°С.To a mixture of 0.4 g of iron powder, 2 ml of acetic acid and 0.2 ml of water, a solution of 0.393 g of 5- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) is added dropwise. -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] -2-nitrophenoxy} -4- (methoxycarbonyl) methoxypyrimidine in 1 ml of acetic acid and 2 ml of ethyl acetate. Upon completion of the addition, the mixture is stirred for 1 hour at room temperature and for 2 hours at 30-40 ° C. Water was added to the mixture, then the mixture was filtered through celite and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. Then, the obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 0.315 g of 5- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine -1-yl] phenoxy} -4- (methoxycarbonyl) methoxypyrimidine. Mp 71.2 ° C.

Пятая стадияFifth stage

К смеси 0,315 г 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина, 0,129 г хлорида меди(I), 0,262 г хлорида меди(II) и ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 0,228 г изоамилнитрита в ацетонитриле и смесь перемешивают в течение 3 часов. Смесь концентрируют, разбавляют этилацетатом и фильтруют через целит. К фильтрату добавляют воду и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1% соляной кислотой и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 5-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидин [соединение 4-7 настоящего изобретения]. Т.пл. 52,5°С.To a mixture of 0.315 g of 5- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4- (methoxycarbonyl) methoxypyrimidine, 0.129 g of copper (I) chloride, 0.262 g of copper (II) chloride and acetonitrile, a solution of 0.228 g of isoamyl nitrite in acetonitrile was added dropwise and the mixture was stirred for 3 hours. The mixture was concentrated, diluted with ethyl acetate and filtered through celite. Water was added to the filtrate and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1% hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 5- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1- yl] phenoxy} -4- (methoxycarbonyl) methoxypyrimidine [compound 4-7 of the present invention]. Mp 52.5 ° C.

Пример получения 18. Получение соединения 4-2 настоящего изобретенияProduction Example 18. Preparation of Compound 4-2 of the Present Invention

Первая стадияFirst stage

К смеси 5-бензилокси-4-хлорпиримидина, метиллактата и тетрагидрофурана при 0°С добавляют гидрид натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем перемешивают в течение 30 минут при 90°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают разбавленной соляной кислотой и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 5-бензилокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидин.Sodium hydride was added to a mixture of 5-benzyloxy-4-chloropyrimidine, methyl lactate and tetrahydrofuran at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then stirred for 30 minutes at 90 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, then poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with dilute hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 5-benzyloxy-4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyrimidine.

Вторая стадияSecond stage

Смесь 5-бензилокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидина, 10% палладия-на-угле и этилацетата перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит, фильтрат концентрируют и получают 5-гидрокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидин.A mixture of 5-benzyloxy-4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyrimidine, 10% palladium-on-charcoal and ethyl acetate was stirred for 3 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction system was purged with nitrogen, then the reaction solution was filtered through celite, the filtrate was concentrated, and 5-hydroxy-4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyrimidine was obtained.

Третья стадияThird stage

К смеси 5-гидрокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидина, 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и N,N-диметилформамида добавляют карбонат калия и смесь перемешивают в течение 1 часа при 70°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидин.To a mixture of 5-hydroxy-4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyrimidine, 2,5-difluoro-4- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6 -tetrahydropyrimidin-1-yl] nitrobenzene and N, N-dimethylformamide are added potassium carbonate and the mixture is stirred for 1 hour at 70 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, then poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give 5- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] -2 -nitrophenoxy} -4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyrimidine.

Четвертая стадияFourth stage

Смесь 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидина, оксида платины, этанола и этилацетата перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит, фильтрат концентрируют и получают 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидин.A mixture of 5- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] -2-nitrophenoxy} -4- { 1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyrimidine, platinum oxide, ethanol and ethyl acetate are stirred for 1.5 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction system was purged with nitrogen, then the reaction solution was filtered through celite, the filtrate was concentrated, and 5- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1.2 was obtained, 3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyrimidine.

Пятая стадияFifth stage

К смеси 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидина, хлорида меди(I), хлорида меди (II) и ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям изоамилнитрит и смесь перемешивают в течение 1 часа. Этот реакционный раствор выливают в 2% соляную кислоту и смесь концентрируют, разбавляют этилацетатом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 5-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидин [соединение 4-2 настоящего изобретения].To a mixture of 5- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4 - {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyrimidine, copper (I) chloride, copper (II) chloride and acetonitrile isoamyl nitrite is added dropwise at room temperature and the mixture is stirred for 1 hour. This reaction solution was poured into 2% hydrochloric acid, and the mixture was concentrated, diluted with ethyl acetate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 5- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1- yl] phenoxy} -4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyrimidine [compound 4-2 of the present invention].

Пример получения 19. Получение соединения 7-42 настоящего изобретенияProduction Example 19. Preparation of Compound 7-42 of the Present Invention

Первая стадияFirst stage

К смеси 0,385 г гидрида натрия и диметилсульфоксида при комнатной температуре добавляют раствор 1,04 г бензилового спирта в диметилсульфоксиде. Затем смесь перемешивают в течение 30 минут при 50°С и охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют раствор 1,7 г 4-бром-3-метоксиметоксипиридина (полученного по способу, описанному в Tetrahedron, 12745-12774 (1998)) в диметилсульфоксиде и смесь перемешивают в течение 2 часов при 50-60°С. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, затем насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 4-бензилокси-3-метоксиметоксипиридин. Т.пл. 71,2°С.To a mixture of 0.385 g of sodium hydride and dimethyl sulfoxide, a solution of 1.04 g of benzyl alcohol in dimethyl sulfoxide is added at room temperature. Then the mixture is stirred for 30 minutes at 50 ° C and cooled to room temperature. To the mixture was added a solution of 1.7 g of 4-bromo-3-methoxymethoxypyridine (obtained by the method described in Tetrahedron, 12745-12774 (1998)) in dimethyl sulfoxide and the mixture was stirred for 2 hours at 50-60 ° C. The mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 4-benzyloxy-3-methoxymethoxypyridine. Mp 71.2 ° C.

Вторая стадияSecond stage

Смесь 0,7 г 4-бензилокси-3-метоксиметоксипиридина и 1N соляной кислоты перемешивают в течение 2 часов при 60°С. Смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют и получают 0,547 г 4-бензилокси-3-гидроксипиридина. Т.пл. 173,0°С.A mixture of 0.7 g of 4-benzyloxy-3-methoxymethoxypyridine and 1N hydrochloric acid was stirred for 2 hours at 60 ° C. The mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated and 0.547 g of 4-benzyloxy-3-hydroxypyridine was obtained. Mp 173.0 ° C.

Третья стадияThird stage

К смеси 57 мг гидрида натрия и N,N-диметилформамида при комнатной температуре добавляют 0,286 г 4-бензилокси-3-гидроксипиридина и перемешивают в течение 30 минут. Затем к смеси добавляют 0,5 г 1, 5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем в течение 1 часа при 50-60°С. Смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,548 г 4-бензилокси-3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}пиридина. nD 23,7 1,5497.To a mixture of 57 mg sodium hydride and N, N-dimethylformamide, 0.286 g of 4-benzyloxy-3-hydroxypyridine was added at room temperature and stirred for 30 minutes. Then, 0.5 g of 1,5-difluoro-4- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] nitrobenzene was added to the mixture, and the mixture stirred for 1 hour at room temperature, and then for 1 hour at 50-60 ° C. The mixture was poured into a saturated solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated solution of ammonium chloride and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.548 g of 4-benzyloxy-3- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- 1-yl] -2-nitrophenoxy} pyridine. n D 23.7 1.5497.

Четвертая стадияFourth stage

К смеси 0,55 г порошка железа, 3 мл уксусной кислоты и 0,3 мл воды добавляют по каплям раствор 0,548 г 4-бензилокси-3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2, 3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}пиридина в 0,5 мл уксусной кислоты и 3 мл этилацетата. По завершении добавления смесь перемешивают в течение 3 часов при 40-50°С. Смесь выливают в воду, затем смесь фильтруют через целит и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получают 0,438 г 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-бензилоксипиридина. Т.пл. 69,3°С.To a mixture of 0.55 g of iron powder, 3 ml of acetic acid and 0.3 ml of water is added dropwise a solution of 0.548 g of 4-benzyloxy-3- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4 - (trifluoromethyl) -1,2, 3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] -2-nitrophenoxy} pyridine in 0.5 ml of acetic acid and 3 ml of ethyl acetate. Upon completion of the addition, the mixture is stirred for 3 hours at 40-50 ° C. The mixture was poured into water, then the mixture was filtered through celite and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give 0.438 g of 3- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- ( trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4-benzyloxypyridine. Mp 69.3 ° C.

Пятая стадияFifth stage

К смеси 0,438 г 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-бензилоксипиридина, 0,173 г хлорида меди(I), 0,352 г хлорида меди (II) и ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 0,307 г изоамилнитрита в ацетонитриле и смесь перемешивают в течение 1 часа. На следующий день смесь концентрируют, разбавляют водой и этилацетатом и фильтруют через целит. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,362 г 4-бензилокси-3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиридина. Т.пл. 55,0°С.To a mixture of 0.438 g of 3- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4-benzyloxypyridine, 0.173 g of copper (I) chloride, 0.352 g of copper (II) chloride and acetonitrile, a solution of 0.307 g of isoamyl nitrite in acetonitrile was added dropwise and the mixture was stirred for 1 hour. The next day, the mixture was concentrated, diluted with water and ethyl acetate and filtered through celite. The filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.362 g of 4-benzyloxy-3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3, 6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} pyridine. Mp 55.0 ° C.

Шестая стадияSixth stage

Смесь 0,356 г 4-бензилокси-3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиридина, 10% палладия-на-угле и этилацетата перемешивают в течение 8 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит, фильтрат концентрируют и получают 0,32 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-гидроксипиридина. Т.пл. 196,1°С.A mixture of 0.356 g of 4-benzyloxy-3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl ] phenoxy} pyridine, 10% palladium-on-charcoal and ethyl acetate are stirred for 8 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction system was purged with nitrogen, then the reaction solution was filtered through celite, the filtrate was concentrated, and 0.32 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4-hydroxypyridine. Mp 196.1 ° C.

Седьмая стадияSeventh stage

К смеси 30 мг гидрида натрия и N,N-диметилформамида при комнатной температуре добавляют 0,31 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетра-гидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-гидроксипиридина и перемешивают в течение 1 часа. Затем к смеси добавляют 0,114 г метилбромацетата и перемешивают в течение 8 часов при комнатной температуре. Смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 27 мг 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-42 настоящего изобретения].To a mixture of 30 mg sodium hydride and N, N-dimethylformamide, 0.31 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4-hydroxypyridine and stirred for 1 hour. Then, 0.114 g of methyl bromoacetate was added to the mixture and stirred for 8 hours at room temperature. The mixture was poured into a saturated solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated solution of ammonium chloride and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 27 mg of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- 1-yl] phenoxy} -4- (methoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 7-42 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д. ): 3,51 (к, 3Н, J=1,2 Гц), 3,74 (с, 3Н), 4,71 (с, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 6,7-6,8 (м, 2Н), 7,37 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 8,35 (д, 1Н, J=5,5 Гц), 8,37 (с, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 3.51 (q, 3H, J = 1,2 Hz), 3.74 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.7-6.8 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.37 (s, 1H).

Пример получения 20. Получение соединения 2-45 настоящего изобретенияProduction Example 20. Preparation of Compound 2-45 of the Present Invention

Первая стадияFirst stage

К смеси 9,65 г 2,6-дихлор-3-нитропиридина, 4,95 г метилгликолята и 100 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют 2,0 г гидрида натрия. Смесь перемешивают при 0°С в течение 4 часов. Реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 10,86 г 6-хлор-2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина.To a mixture of 9.65 g of 2,6-dichloro-3-nitropyridine, 4.95 g of methyl glycolate and 100 ml of tetrahydrofuran was added 2.0 g of sodium hydride at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 4 hours. The reaction solution was poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 10.86 g of 6-chloro-2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-nitropyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,80 (с, 3Н), 5,09 (с, 2Н), 7,11 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 8,34 (д, 1Н, J=8,4 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.80 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz).

Вторая стадияSecond stage

Смесь 1,0 г 6-хлор-2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина, 1,37 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола, 0,67 г карбоната калия и 5 мл N,N-диметилформамида перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем в течение 30 минут при 50°С. Полученную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 2,25 г 6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил )метокси-3-нитропиридина.A mixture of 1.0 g of 6-chloro-2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-nitropyridine, 1.37 g of 2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenol, 0.67 g of potassium carbonate and 5 ml of N, N-dimethylformamide are stirred for 1 hour at room temperature and then for 30 minutes at 50 ° C. . The resulting mixture was poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 2.25 g of 6- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-nitropyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 3,56 (с, 3Н), 3,64 (с, 3Н), 4,81 (с, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 6,75 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 7,14 (д, 1Н, J=6,6 Гц), 7,41 (д, 1Н, J=8,9 Гц), 8,52 (д, 1Н, J=8,6 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 3.56 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.36 ( s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.52 (d, 1H, J = 8.6 Hz).

Третья стадияThird stage

Смесь 2,25 г 6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина, 0,3 г 10% палладия-на-угле и 40 мл этилацетата перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,38 г 3-амино-6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.A mixture of 2.25 g of 6- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy } -2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-nitropyridine, 0.3 g of 10% palladium-on-charcoal and 40 ml of ethyl acetate are stirred for 3 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction system was purged with nitrogen, then the reaction solution was filtered through celite and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 1.38 g of 3-amino-6- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1.2, 3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 3,54 (с, 3Н), 3,6-3,7 (уш, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 4,76 (с, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 6,47 (д, 1Н, J=8,1 Гц), 7,0-7,1 (м, 2Н), 7,35 (д, 1Н, J=8,9 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 3.54 (s, 3H), 3.6-3.7 (br, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 8.9 Hz).

Четвертая стадияFourth stage

К смеси 1,28 г 3-амино-6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 3 мл 1,2-диметоксиэтана и 1 мл дихлорметана при -7°С добавляют по каплям 0,72 г комплекса диэтилового эфира и трифторида бора. Смесь перемешивают в течение 10 минут при той же температуре и затем к реакционному раствору при -5°С или меньшей температуре добавляют по каплям 0,31 г трет-бутилнитрита. Смесь перемешивают в течение 1 часа при той же температуре и в смесь вливают н-пентан. Растворитель удаляют посредством декантации, к остатку добавляют 7 мл этанола и 1,2 г цинка (пыль) и смесь кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционный раствор фильтруют через целит, растворитель отгоняют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,73 г 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 2-45 настоящего изобретения].To a mixture of 1.28 g of 3-amino-6- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- 1-yl] phenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, 3 ml of 1,2-dimethoxyethane and 1 ml of dichloromethane at -7 ° C. 0.72 g of a complex of diethyl ether and boron trifluoride are added dropwise. The mixture was stirred for 10 minutes at the same temperature, and then 0.31 g of tert-butyl nitrite was added dropwise to the reaction solution at -5 ° C or lower. The mixture was stirred for 1 hour at the same temperature and n-pentane was poured into the mixture. The solvent was removed by decantation, 7 ml of ethanol and 1.2 g of zinc (dust) were added to the residue, and the mixture was refluxed for 1.5 hours with stirring. The reaction solution was filtered through celite, the solvent was distilled off, then the obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 0.73 g of 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl ) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -6- (methoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 2-45 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,55 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н), 4,67 (с, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 6,5-6,6 (м, 1Н), 7,1-7,2 (м, 1Н), 7,3-7,4 (м, 1Н), 7,6-7,7 (м, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.55 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 6.34 ( s, 1H), 6.5-6.6 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.6-7, 7 (m, 1H).

Пример получения 21. Получение соединения 7-95 настоящего изобретенияProduction Example 21. Obtaining compound 7-95 of the present invention

Первая стадияFirst stage

К смеси 2,6-дихлор-3-нитропиридина, метилгликолята и 1,4-диоксана при 10°С добавляют гидрид натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 6-хлор-2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридин.Sodium hydride was added to a mixture of 2,6-dichloro-3-nitropyridine, methyl glycolate and 1,4-dioxane at 10 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 6-chloro-2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-nitropyridine.

Вторая стадияSecond stage

Смесь 6-хлор-2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина, оксида платины и этанола перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 3-амино-6-хлор-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.A mixture of 6-chloro-2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-nitropyridine, platinum oxide and ethanol was stirred for 3 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction system was purged with nitrogen, then the reaction solution was filtered through celite and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 3-amino-6-chloro-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

Третья стадияThird stage

К смеси 3-амино-6-хлор-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 1,2-диметоксиэтана и дихлорметана при -10°С добавляют по каплям диэтилэфират трифторида бора. После перемешивания в течение 10 минут при той же температуре к реакционному раствору при -5°С или меньшей температуре добавляют по каплям раствор трет-бутилнитрита в 1,2-диметоксиэтане. После перемешивания в течение 30 минут при той же температуре в смесь вливают н-пентан. Нижний слой из двух разделившихся слоев растворяют в уксусном ангидриде и смесь перемешивают в течение 1 часа при 80°С. Растворитель отгоняют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 3-ацетокси-6-хлор-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.Boron trifluoride diethyl ether is added dropwise to a mixture of 3-amino-6-chloro-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, 1,2-dimethoxyethane and dichloromethane at -10 ° C. After stirring for 10 minutes at the same temperature, a solution of tert-butyl nitrite in 1,2-dimethoxyethane is added dropwise to the reaction solution at -5 ° C or lower. After stirring for 30 minutes at the same temperature, n-pentane was poured into the mixture. The lower layer of the two separated layers was dissolved in acetic anhydride and the mixture was stirred for 1 hour at 80 ° C. The solvent was distilled off, then the obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 3-acetoxy-6-chloro-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

Четвертая стадияFourth stage

Смесь 3-ацетокси-6-хлор-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, карбоната калия и метанола перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 6-хлор-3-гидрокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.A mixture of 3-acetoxy-6-chloro-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, potassium carbonate and methanol was stirred for 3 hours at room temperature. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 6-chloro-3-hydroxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

Пятая стадияFifth stage

К смеси 6-хлор-3-гидрокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и N,N-диметилформамида добавляют карбонат калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при 70°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-6-хлор-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.To a mixture of 6-chloro-3-hydroxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, 2,5-difluoro-4- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- potassium carbonate and tetrahydropyrimidin-1-yl] nitrobenzene and N, N-dimethylformamide are added and the mixture is stirred for 2 hours at 70 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, then poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 3- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] -2 -nitrophenoxy} -6-chloro-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

Шестая стадияSixth stage

К смеси порошка железа, уксусной кислоты и воды добавляют по каплям раствор 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-6-хлор-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, поддерживая температуру реакционного раствора на уровне 35°С или ниже. По завершении добавления смесь перемешивают в течение 2 часов, затем реакционный раствор фильтруют через целит и разбавляют этилацетатом. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-хлор-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.To a mixture of iron powder, acetic acid and water, a solution of 3- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-1 is added dropwise -yl] -2-nitrophenoxy} -6-chloro-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, maintaining the temperature of the reaction solution at 35 ° C or lower. Upon completion of the addition, the mixture was stirred for 2 hours, then the reaction solution was filtered through celite and diluted with ethyl acetate. The mixture was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, then the obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 3- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2 , 6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -6-chloro-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

Седьмая стадияSeventh stage

К смеси 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-хлор-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, хлорида меди(I), хлорида меди(II) и ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям изоамилнитрит и смесь перемешивают в течение 1 часа. Этот реакционный раствор выливают в 2% соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-хлор-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин [соединение 7-95 настоящего изобретения].To a mixture of 3- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -6 -chloro-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, copper (I) chloride, copper (II) chloride and acetonitrile isoamyl nitrite is added dropwise at room temperature and the mixture is stirred for 1 hour. This reaction solution was poured into 2% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1- yl] phenoxy} -6-chloro-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 7-95 of the present invention].

Пример получения 22. Получение соединения 7-109 настоящего изобретенияProduction Example 22. Obtaining compound 7-109 of the present invention

Первая стадияFirst stage

К смеси 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина, метилгликолята и 1,4-диоксана при 10°С добавляют гидрид натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 6-метокси-2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридин.Sodium hydride was added to a mixture of 2-chloro-6-methoxy-3-nitropyridine, methyl glycolate and 1,4-dioxane at 10 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 6-methoxy-2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-nitropyridine.

Вторая стадияSecond stage

Смесь 6-метокси-2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина, оксида платины и этанола перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 3-амино-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.A mixture of 6-methoxy-2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-nitropyridine, platinum oxide and ethanol was stirred for 3 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction system was purged with nitrogen, then the reaction solution was filtered through celite and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 3-amino-6-methoxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

Третья стадияThird stage

К смеси 3-амино-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 1,2-диметоксиэтана и дихлорметана при -10°С добавляют по каплям диэтилэфират трифторида бора. После перемешивания в течение 10 минут при той же температуре к реакционному раствору при -5°С или меньшей температуре добавляют по каплям раствор трет-бутилнитрита в 1,2-диметоксиэтане. После перемешивания в течение 30 минут при той же температуре в смесь вливают н-пентан. Нижний слой из двух разделившихся слоев растворяют в уксусном ангидриде и смесь перемешивают в течение 1 часа при 80°С. Растворитель отгоняют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 3-ацетокси-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.Boron trifluoride diethyl ether is added dropwise to a mixture of 3-amino-6-methoxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, 1,2-dimethoxyethane and dichloromethane at -10 ° C. After stirring for 10 minutes at the same temperature, a solution of tert-butyl nitrite in 1,2-dimethoxyethane is added dropwise to the reaction solution at -5 ° C or lower. After stirring for 30 minutes at the same temperature, n-pentane was poured into the mixture. The lower layer of the two separated layers was dissolved in acetic anhydride and the mixture was stirred for 1 hour at 80 ° C. The solvent was distilled off, then the obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 3-acetoxy-6-methoxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

Четвертая стадияFourth stage

Смесь 3-ацетокси-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, карбоната калия и метанола перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 3-гидрокси-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.A mixture of 3-acetoxy-6-methoxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, potassium carbonate and methanol was stirred for 3 hours at room temperature. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 3-hydroxy-6-methoxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

Пятая стадияFifth stage

К смеси 3-гидрокси-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и N,N-диметилформамида добавляют карбонат калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при 70°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.To a mixture of 3-hydroxy-6-methoxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, 2,5-difluoro-4- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- potassium carbonate and tetrahydropyrimidin-1-yl] nitrobenzene and N, N-dimethylformamide are added and the mixture is stirred for 2 hours at 70 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, then poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 3- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] -2 -nitrophenoxy} -6-methoxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

Шестая стадияSixth stage

К смеси порошка железа, уксусной кислоты и воды добавляют по каплям раствор 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, поддерживая температуру реакционного раствора на уровне 35°С или ниже. По завершении добавления смесь перемешивают в течение 2 часов, затем реакционный раствор фильтруют через целит и разбавляют этилацетатом. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.To a mixture of iron powder, acetic acid and water, a solution of 3- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-1 is added dropwise -yl] -2-nitrophenoxy} -6-methoxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, maintaining the temperature of the reaction solution at 35 ° C or lower. Upon completion of the addition, the mixture was stirred for 2 hours, then the reaction solution was filtered through celite and diluted with ethyl acetate. The mixture was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, then the obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 3- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2 , 6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -6-methoxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

Седьмая стадияSeventh stage

К смеси 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, хлорида меди(I), хлорида меди(II) и ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям изоамилнитрит и смесь перемешивают в течение 1 часа. Этот реакционный раствор выливают в 2% соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-метокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин [соединение 7-109 настоящего изобретения].To a mixture of 3- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -6 -methoxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, copper (I) chloride, copper (II) chloride and acetonitrile isoamyl nitrite is added dropwise at room temperature and the mixture is stirred for 1 hour. This reaction solution was poured into 2% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1- yl] phenoxy} -6-methoxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 7-109 of the present invention].

Пример получения 23. Получение соединения 7-8 настоящего изобретенияProduction Example 23. Preparation of Compound 7-8 of the Present Invention

Смесь 0,60 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-7 настоящего изобретения], 0,13 г карбоната натрия и 7,0 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле, получают 0,55 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(этоксикарбонил)меток-сипиридина [соединение 7-8 настоящего изобретения].A mixture of 0.60 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy } -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 7-7 of the present invention], 0.13 g of sodium carbonate and 7.0 ml of ethanol are refluxed for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature, then the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 0.55 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4 - (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (ethoxycarbonyl) label-sipyridine [compound 7-8 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 1,25 (т, 3Н, J=7,1 Гц), 3,50 (к, 3Н, J=1,2 Гц), 4,16 (к, 2Н, J=7,1 Гц), 4,88 (д, 1Н, J=15,9 Гц), 4,96 (д, 1Н, J=15,9 Гц), 6,29 (с, 1Н), 6,9-7,0 (м, 2Н), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,9-8,0 (м, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 1.25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3.50 (q, 3H, J = 1,2 Hz) 4.16 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6 29 (s, 1H), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.9-8.0 (m, 1H).

Пример получения 24. Получение соединения 7-48 настоящего изобретенияProduction Example 24. Preparation of Compound 7-48 of the Present Invention

Смесь 0,60 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-7 настоящего изобретения], 0,13 г карбоната натрия и 7,0 мл н-пропанола кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем отгоняют растворитель при пониженном давлении, полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,62 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(н-пропоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-48 настоящего изобретения].A mixture of 0.60 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy } -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 7-7 of the present invention], 0.13 g of sodium carbonate and 7.0 ml of n-propanol are refluxed for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature, then the solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 0.62 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4 - (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (n-propoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 7-48 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 0,89 (т, 3Н, J=7,3 Гц), 1,63 (кт, 2Н, J=7,3, 6,5 Гц), 3,50 (к, 3Н, J=0,8 Гц), 4,06 (т, 2Н, J=6,5 Гц), 4,89 (д, 1Н, J=16,0 Гц), 4,97 (д, 1Н, J=16,0 Гц), 6,28 (с, 1Н), 6,91 (дд, 1Н, J=7,8, 5,0 Гц), 6,93 (д, 1Н, J=6,5 Гц), 7,31 (дд, 1Н, J=7,8, 1,6 Гц), 7,36 (д, 1Н, J=8,9 Гц), 7,91 (дд, 1Н, J=5,0, 1,6 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 0.89 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1.63 (rt, 2H, J = 7,3, 6 5 Hz), 3.50 (q, 3H, J = 0.8 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.89 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.97 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.28 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H, J = 7.8, 5.0 Hz), 6, 93 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 5.0, 1.6 Hz).

Пример получения 25. Получение соединения 7-50 настоящего изобретенияProduction Example 25. Preparation of Compound 7-50 of the Present Invention

Смесь 0,30 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-7 настоящего изобретения], 0,06 г карбоната натрия и 3,0 мл н-пентанола перемешивают в течение 1,5 часов при 100°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,07 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(н-пентилоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-50 настоящего изобретения].A mixture of 0.30 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy } -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 7-7 of the present invention], 0.06 g of sodium carbonate and 3.0 ml of n-pentanol are stirred for 1.5 hours at 100 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, then poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give 0.07 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (n-pentyloxycarbonyl) methoxypyridine [compound 7-50 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 0,88 (т, 3Н, J=6,6 Гц), 1,2-1,4 (м, 4Н), 1,5-1,7 (м, 2Н), 3,50 (к, 3Н, J=1,0 Гц), 4,0-4,2 (м, 2Н), 4,8-5,1 (м, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 6,9-7,0 (м, 2Н), 7,28 (дд, 1Н, J=7,9, 1,4 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=9,0 Гц), 7,91 (дд, 1Н, J=4,9, 1,4 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 0.88 (t, 3H, J = 6,6 Hz), 1.2-1.4 (m, 4H), 1, 5-1.7 (m, 2H), 3.50 (q, 3H, J = 1.0 Hz), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.8-5.1 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.37 (d , 1H, J = 9.0 Hz); 7.91 (dd, 1H, J = 4.9, 1.4 Hz).

Пример 7 получения промежуточного соединения. Получение 3-амино-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, используемого в примере получения 13, третья стадияExample 7 to obtain an intermediate compound. Preparation of 3-amino-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine used in Production Example 13, third step

Смесь 55,9 г 2-(метоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина, 8,64 г 10% палладия-на-угле и 600 мл этилацетата перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 46,76 г 3-амино-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.A mixture of 55.9 g of 2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-nitropyridine, 8.64 g of 10% palladium-on-charcoal and 600 ml of ethyl acetate was stirred for 2 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction system was purged with nitrogen, then the reaction solution was filtered through celite and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 46.76 g of 3-amino-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

Пример 8 получения промежуточного соединения. Получение 3-ацетокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, используемого в примере получения 13, четвертая стадияAn example of obtaining an intermediate compound. Preparation of 3-acetoxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine used in Production Example 13, fourth step

К смеси 0,5 г 3-амино-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 1,5 мл 1,2-диметоксиэтана и 0,5 мл дихлорметана при -10°С добавляют по каплям 0,41 г трифторметансульфоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение 10 минут при той же температуре, затем к реакционному раствору при -5°С или меньшей температуре добавляют по каплям раствор 0,34 г трет-бутилнитрита в 0,5 мл 1,2-диметоксиэтана. Смесь перемешивают в течение 1 часа при той же температуре и затем в смесь вливают н-пентан. Нижний слой из двух разделившихся слоев растворяют в 1,5 мл уксусного ангидрида и смесь перемешивают в течение 30 минут при 60°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в воду и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,30 г 3-ацетокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.0.41 g of trifluoromethanesulfonic acid was added dropwise to a mixture of 0.5 g of 3-amino-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, 1.5 ml of 1,2-dimethoxyethane and 0.5 ml of dichloromethane at -10 ° C. The mixture is stirred for 10 minutes at the same temperature, then a solution of 0.34 g of tert-butyl nitrite in 0.5 ml of 1,2-dimethoxyethane is added dropwise to the reaction solution at -5 ° C or lower. The mixture was stirred for 1 hour at the same temperature, and then n-pentane was poured into the mixture. The lower layer of the two separated layers was dissolved in 1.5 ml of acetic anhydride and the mixture was stirred for 30 minutes at 60 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, then poured into water and extracted with tert-butyl methyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography to give 0.30 g of 3-acetoxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

Пример получения 26. Получение соединения 7-17 настоящего изобретенияAn example of retrieving 26. Obtaining compounds 7-17 of the present invention

Первая стадияFirst stage

К смеси 5,0 г 2-хлор-5-нитропиридина, 3,13 г метилгликолята и 50 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют 1,26 г гидрида натрия. Смесь перемешивают при 0°С в течение 15 минут и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 5,18 г 2-(метоксикарбонил)метокси-5-нитропиридина.To a mixture of 5.0 g of 2-chloro-5-nitropyridine, 3.13 g of methyl glycolate and 50 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C., 1.26 g of sodium hydride was added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 5.18 g of 2- (methoxycarbonyl) methoxy-5-nitropyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,79 (с, 3Н), 5,01 (с, 2Н), 6,99 (д, 1Н, J=9,1 Гц), 8,41 (дд, 1Н, J=9,1, 2,8 Гц), 9,03 (д, 1Н, J=2,8 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.79 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.99 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8.41 (dd, 1H, J = 9.1, 2.8 Hz), 9.03 (d, 1H, J = 2.8 Hz).

Вторая стадияSecond stage

Смесь 5,18 г 2-(метоксикарбонил)метокси-5-нитропиридина, 0,8 г 10% палладия-на-угле и 50 мл этилацетата перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 4,45 г 5-амино-2-(метоксикарбонил)-метоксипиридина.A mixture of 5.18 g of 2- (methoxycarbonyl) methoxy-5-nitropyridine, 0.8 g of 10% palladium-on-charcoal and 50 ml of ethyl acetate was stirred for 3 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction system was purged with nitrogen, then the reaction solution was filtered through celite and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 4.45 g of 5-amino-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 3,3-3,5 (уш.с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 4,82 (с, 2Н), 6,72 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 7,04 (дд, 1Н, J=8,6, 2,9 Гц), 7,58 (дд, 1Н, J=2, 9 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 3.3-3.5 (bs, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.82 (s, 2H ), 6.72 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.6, 2.9 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 2, 9 Hz).

Третья стадияThird stage

К смеси 3,0 г 5-амино-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 9 мл 1,2-диметоксиэтана и 3 мл дихлорметана при -10°С добавляют по каплям 1,46 мл трифторметансульфоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение 10 минут при той же температуре, затем к реакционному раствору при -10°С или меньшей температуре добавляют по каплям 2,35 мл раствора трет-бутилнитрита в 1 мл 1,2-диметоксиэтана. К смеси добавляют 1,2-диметоксиэтан и перемешивают ее в течение 20 минут при той же температуре, затем в смесь вливают н-пентан. Выпавшее в осадок твердое вещество промывают н-пентаном, затем его растворяют в 18 мл уксусного ангидрида и смесь перемешивают в течение 2 часов при 80°С. Смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой концентрируют и затем разбавляют трет-бутилметиловым эфиром. Полученную смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,4 г 5-ацетокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.To a mixture of 3.0 g of 5-amino-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, 9 ml of 1,2-dimethoxyethane and 3 ml of dichloromethane at -10 ° C., 1.46 ml of trifluoromethanesulfonic acid are added dropwise. The mixture is stirred for 10 minutes at the same temperature, then 2.35 ml of a solution of tert-butyl nitrite in 1 ml of 1,2-dimethoxyethane are added dropwise to the reaction solution at -10 ° C or lower. 1,2-Dimethoxyethane was added to the mixture and it was stirred for 20 minutes at the same temperature, then n-pentane was poured into the mixture. The precipitated solid was washed with n-pentane, then it was dissolved in 18 ml of acetic anhydride and the mixture was stirred for 2 hours at 80 ° C. The mixture was poured into a mixture of ice water and extracted with tert-butyl methyl ether. The organic layer was concentrated and then diluted with tert-butyl methyl ether. The resulting mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 1.4 g of 5-acetoxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 2,30 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 4,89 (с, 2Н), 6,88 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 7,40 (дд, 1Н, J=8,8, 2,8 Гц), 7,89 (дд, 1Н, J=2,8 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 6.88 ( d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 2.8 Hz).

Четвертая стадияFourth stage

Смесь 1,4 г 5-ацетокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 0,47 г карбоната калия и 10 мл метанола перемешивают в течение 4,5 часов при комнатной температуре. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду и затем смесь нейтрализуют соляной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,0 г 5-гидрокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.A mixture of 1.4 g of 5-acetoxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, 0.47 g of potassium carbonate and 10 ml of methanol is stirred for 4.5 hours at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and then the mixture was neutralized with hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 1.0 g of 5-hydroxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,78 (с, 3Н), 4,84 (с, 2Н), 5,92 (уш.с, 1Н), 6,72 (д, 1Н, J=8,9 Гц), 7,12 (дд, 1Н, J=8,9, 2,9 Гц), 7,62 (д, 1Н, J=2,9 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.78 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 5.92 (bs, 1H), 6, 72 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 8.9, 2.9 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 2.9 Hz).

Пятая стадияFifth stage

К смеси 0,5 г 5-гидрокси-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 0,80 г 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и 5 мл N,N-диметилформамида добавляют 0,35 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение 1,5 часов при 50°С. Раствор охлаждают до комнатной температуры, выливают в смесь воды, соляной кислоты и рассола и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,93 г 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.To a mixture of 0.5 g of 5-hydroxy-2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, 0.80 g of 2,5-difluoro-4- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1.2, 3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] nitrobenzene and 5 ml of N, N-dimethylformamide add 0.35 g of potassium carbonate and the mixture is stirred for 1.5 hours at 50 ° C. The solution was cooled to room temperature, poured into a mixture of water, hydrochloric acid and brine and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.93 g of 5- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1- yl] -2-nitrophenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,54 (к, 3Н, J=1,2 Гц), 3,79 (с, 3Н), 4,89 (с, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 6,8-7,0 (м, 2Н), 7,42 (дд, 1Н, J=9,2, 2,9 Гц), 7,88 (д, 1Н, J=8,5 Гц), 7,96 (д, 1Н, J=2,9 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.54 (q, 3H, J = 1,2 Hz), 3.79 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.8-7.0 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.88 (d , 1H, J = 8.5 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 2.9 Hz).

Шестая стадияSixth stage

К смеси 1,2 г порошка железа, 5 мл уксусной кислоты и 0,5 мл воды добавляют по каплям раствор 0,93 г 5-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил] -2-нитрофенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина в 4 мл уксусной кислоты, поддерживая температуру реакционного раствора на уровне 35°С или ниже. По завершении добавления смесь перемешивают в течение 2 часов, затем фильтруют через целит и концентрируют. Остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,83 г 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина.To a mixture of 1.2 g of iron powder, 5 ml of acetic acid and 0.5 ml of water, a solution of 0.93 g of 5- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- ( trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] -2-nitrophenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine in 4 ml of acetic acid, maintaining the temperature of the reaction solution at 35 ° C or lower. Upon completion of the addition, the mixture was stirred for 2 hours, then filtered through celite and concentrated. The residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. Then, the obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 0.83 g of 5- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6 -tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 3,52 (к, 3Н, J=1,2 Гц), 3,78 (с, 3Н), 4,16 (уш.с, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 6,57 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 6,64 (д, 1Н, J=10,8 Гц), 6,85 (дд, 1Н, J=8,9, 0,5 Гц), 7,35 (дд, 1Н, J=8,9, 3,1 Гц), 7,90 (дд, 1Н, J=3,1, 0,5 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 3.52 (q, 3H, J = 1,2 Hz), 3.78 (s, 3H), 4.16 (br. s, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 10 8 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 8.9, 0.5 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 8.9, 3.1 Hz), 7.90 (dd , 1H, J = 3.1, 0.5 Hz).

Седьмая стадияSeventh stage

К смеси 0,83 г 5-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил}-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина, 0,34 г хлорида меди(I), 0,69 г хлорида меди(II) и 3 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям 0,3 г изоамилнитрита и смесь перемешивают в течение 1 часа. Добавляют к смеси 0,3 г изоамилнитрита и смесь перемешивают в течение 20 минут. Этот реакционный раствор выливают в 2% соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,52 г 5-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетра-гидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [сединение 7-17 настоящего изобретения].To a mixture of 0.83 g of 5- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl} -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, 0.34 g of copper (I) chloride, 0.69 g of copper (II) chloride and 3 ml of acetonitrile at room temperature, 0.3 g of isoamyl nitrite is added dropwise and the mixture is stirred for 1 hours, 0.3 g of isoamyl nitrite is added to the mixture and the mixture is stirred for 20 minutes, this reaction solution is poured into 2% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and the residue is subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.52 g of 5- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3 , 6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine [Compound 7-17 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 3,53 (к, 3Н, J=1,3 Гц), 3,78 (с, 3Н), 4,88 (с, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 6,76 (д, 1Н, J=6,5 Гц), 6,88 (д, 1Н, J=8,9 Гц), 7,3-7,4 (м, 1Н), 7,39 (д, 1Н, J=8,9 Гц), 7,8-7,9 (м, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 3.53 (q, 3H, J = 1,3 Hz), 3.78 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.76 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.3-7, 4 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.8-7.9 (m, 1H).

Пример получения 27. Получение соединения 7-12 настоящего изобретенияProduction Example 27. Preparation of Compound 7-12 of the Present Invention

Первая стадияFirst stage

Смесь 0,08 г 5-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-17 настоящего изобретения] и 1 мл 48% бромоводородной кислоты перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получают 0,06 г 5-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-пиридона.A mixture of 0.08 g of 5- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy } -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 7-17 of the present invention] and 1 ml of 48% hydrobromic acid are stirred at reflux for 3 hours. The mixture was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give 0.06 g of 5- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3 , 6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2-pyridone.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,51 (с, 3Н), 6,31 (с, 1Н), 6,58 (д, 1Н, J=9,8 Гц), 6,79 (д, 1Н, J=6,5 Гц), 7,24 (д, 1Н, J=3,0 Гц), 7,3-7,4 (м, 2Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.51 (s, 3H), 6.31 (s, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.3-7.4 (m, 2H).

Вторая стадияSecond stage

К смеси 60 мг 5-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-пиридона, 1,0 мл тетрагидрофурана, 25 мг метиллактата и 64 мг трифенилфосфина добавляют 123 мг 40% раствора диизопропилазодикарбоксилата в толуоле и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 20 мг 5-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-{1-(метоксикар-бонил)этокси}пиридина [соединение 7-12 настоящего изобретения].To a mixture of 60 mg of 5- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2-pyridone, 1.0 ml of tetrahydrofuran, 25 mg of methyl lactate and 64 mg of triphenylphosphine add 123 mg of a 40% solution of diisopropyl azodicarboxylate in toluene and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 20 mg of 5- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- 1-yl] phenoxy} -2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyridine [compound 7-12 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,60 (д, 3Н, J=7,0 Гц), 3,53 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 5,28 (к, 1Н, J=7,0 Гц), 6,32 (с, 1/2Н), 6,33 (с, 1/2Н), 6,7-6,8 (м, 1Н), 6,84 (д, 1Н, J=9,1 Гц), 7,3-7,4 (м, 1Н), 7,38 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 7,8-7,9 (м, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.60 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 3.53 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.28 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 6.32 (s, 1/2 H), 6.33 (s, 1/2 H), 6.7-6.8 (m , 1H), 6.84 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7 8-7.9 (m, 1H).

Пример получения 28. Получение соединения 1-45 настоящего изобретенияProduction Example 28. Preparation of Compound 1-45 of the Present Invention

Первая стадияFirst stage

К смеси 1,59 г 4-хлор-6-метокси-5-нитропиримидина, 0,98 г метилгликолята и 10 мл N,N-диметилформамида при 0°С добавляют 0,4 г гидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, затем реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,22 г 6-метокси-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилтиопиримидина.To a mixture of 1.59 g of 4-chloro-6-methoxy-5-nitropyrimidine, 0.98 g of methyl glycolate and 10 ml of N, N-dimethylformamide, 0.4 g of sodium hydride was added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours, then the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 1.22 g of 6-methoxy-4- (methoxycarbonyl) methoxy-2-methylthiopyrimidine.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 2,48 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 4,88 (с, 2Н), 5,87 (с, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 2.48 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.88 ( s, 2H); 5.87 (s, 1H).

Вторая стадияSecond stage

К раствору 1,22 г 6-метокси-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилтиопиримидина в 10 мл хлороформа при 0°С добавляют 2,59 г 3-хлорпероксибензойной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем к смеси добавляют 30 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия. Смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 1,32 г 6-метокси-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилсульфонилпиримидина.To a solution of 1.22 g of 6-methoxy-4- (methoxycarbonyl) methoxy-2-methylthiopyrimidine in 10 ml of chloroform at 0 ° C was added 2.59 g of 3-chloroperoxybenzoic acid. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then 30 ml of a saturated aqueous sodium thiosulfate solution was added to the mixture. The mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate, extracted with chloroform, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, then the obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 1.32 g of 6-methoxy-4- (methoxycarbonyl) methoxy- 2-methylsulfonylpyrimidine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,26 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,97 (с, 2Н), 6,34 (с, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.26 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.97 ( s, 2H); 6.34 (s, 1H).

Третья стадияThird stage

К смеси 400 мг 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола, 359 мг 6-метокси-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилсульфонилпиримидина и 3 мл N,N-диметилформамида добавляют 196 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 1 часа при 80°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем этот реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 620 мг 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-метокси-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина [соединение 1-45 настоящего изобретения].To a mixture of 400 mg of 2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenol, 359 mg 6 -methoxy-4- (methoxycarbonyl) methoxy-2-methylsulfonylpyrimidine and 3 ml of N, N-dimethylformamide add 196 mg of potassium carbonate and the mixture is stirred for 1 hour at 80 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, then this reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 620 mg of 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- 1-yl] phenoxy} -6-methoxy-4- (methoxycarbonyl) methoxypyrimidine [compound 1-45 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,55 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,78 (с, 2Н), 5,95 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 7,1-7,2 (м, 1Н), 7,37 (д, 1Н, J=9,1 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.55 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.78 ( s, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 9.1 Hz )

Т.пл. 60,3°С.Mp 60.3 ° C.

Пример получения 29. Получение соединения 1-42 настоящего изобретенияProduction Example 29. Preparation of Compound 1-42 of the Present Invention

Первая стадияFirst stage

К раствору 3,9 г 4,6-дихлор-2-метилтиопиримидина в 20 мл N,N-диметилформамида при 0°С добавляют 3,86 г 28% раствора метоксида натрия в метаноле. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. К смеси добавляют 20 г льда, затем выпавшее в осадок белое вещество собирают посредством фильтрации с разрежением и это твердое вещество промывают водой. Твердое вещество растворяют в этилацетате, раствор промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получают 3,18 г 4-хлор-6-метокси-2-метилтиопиримидина.To a solution of 3.9 g of 4,6-dichloro-2-methylthiopyrimidine in 20 ml of N, N-dimethylformamide at 3.degree. C. was added 3.86 g of a 28% solution of sodium methoxide in methanol. Then the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. 20 g of ice is added to the mixture, then the white precipitate that has precipitated is collected by vacuum filtration, and this solid is washed with water. The solid was dissolved in ethyl acetate, the solution was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give 3.18 g of 4-chloro-6-methoxy-2-methylthiopyrimidine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 2,55 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 6,41 (с, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 2.55 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.41 (s, 1H).

Вторая стадияSecond stage

К смеси 1,59 г 4-хлор-6-метокси-5-метилтиопиримидина, 1,13 г метиллактата и 10 мл N,N-диметилформамида при 0°С добавляют 0,4 г гидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, затем реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,5 г 6-метокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилтиопиримидина.To a mixture of 1.59 g of 4-chloro-6-methoxy-5-methylthiopyrimidine, 1.13 g of methyl lactate and 10 ml of N, N-dimethylformamide, 0.4 g of sodium hydride was added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours, then the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 1.5 g of 6-methoxy-4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -2-methylthiopyrimidine.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 1,58 (д, 3Н, J=7,0 Гц), 2,46 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 5,33 (к, 1Н, J=7,0 Гц), 5,83 (с, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 1.58 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 2.46 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.33 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 5.83 (s, 1H).

Третья стадияThird stage

К раствору 1,40 г 6-метокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилтиопиримидина в 13 мл хлороформа при 0°С добавляют 2,81 г 3-хлорпероксибензойной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем к смеси добавляют 30 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия. Смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 1,62 г 6-метокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилсульфонилпиримидина.To a solution of 1.40 g of 6-methoxy-4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -2-methylthiopyrimidine in 13 ml of chloroform at 0 ° C. is added 2.81 g of 3-chloroperoxybenzoic acid. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then 30 ml of a saturated aqueous sodium thiosulfate solution was added to the mixture. The mixture was poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with chloroform, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, then the obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 1.62 g of 6-methoxy-4- {1- (methoxycarbonyl ) ethoxy} -2-methylsulfonylpyrimidine.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 1,63 (д, 3Н, J=7,0 Гц), 3,25 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 5,36 (к, 1Н, J=7,0 Гц), 6,30 (с, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 1.63 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 3.25 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 5.36 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 6.30 (s, 1H).

Четвертая стадияFourth stage

К смеси 400 мг 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола, 377 мг 6-метокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-метилсульфонилпиримидина и 3 мл N,N-диметилформамида добавляют 196 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 1 часа при 80°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем этот реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 630 мг 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил] фенокси}-6-метокси-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидина [соединение 1-42 настоящего изобретения].To a mixture of 400 mg of 2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenol, 377 mg 6 -methoxy-4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -2-methylsulfonylpyrimidine and 3 ml of N, N-dimethylformamide add 196 mg of potassium carbonate and the mixture is stirred for 1 hour at 80 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, then this reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 630 mg of 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- 1-yl] phenoxy} -6-methoxy-4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyrimidine [compound 1-42 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,52 (д, 3Н, J=6,8 Гц), 3,55 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 5,2-5,3 (м, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н, J=6,7 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=9,1 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.52 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 3.55 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.2-5.3 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.16 (d, 1H) , J = 6.7 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 9.1 Hz).

Т.пл. 71,2°С.Mp 71.2 ° C.

Пример получения 30. Получение соединения 7-82 настоящего изобретенияProduction Example 30. Preparation of Compound 7-82 of the Present Invention

Смесь 0,60 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-7 настоящего изобретения], 0,13 г карбоната натрия, 0,39 г бензилового спирта и 2,4 мл толуола греют при 90°С в течение 2 часов, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем отгоняют растворитель, полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,24 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(бензилоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-82 настоящего изобретения].A mixture of 0.60 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy } -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 7-7 of the present invention], 0.13 g of sodium carbonate, 0.39 g of benzyl alcohol and 2.4 ml of toluene are heated at 90 ° C. for 2 hours and then boiled with reflux for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature, then the solvent was distilled off, the obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 0.24 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl ) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (benzyloxycarbonyl) methoxypyridine [compound 7-82 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,47 (с, 3Н), 5,15 (с, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 6,8-7,0 (м, 2Н), 7,2-7,4 (м, 7Н), 7,89 (дд, 1Н, J=4,9, 1,3 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.47 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6,8 7.0 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 7H), 7.89 (dd, 1H, J = 4.9, 1.3 Hz).

Пример получения 31. Получение соединения 7-6 настоящего изобретенияProduction Example 31. Preparation of Compound 7-6 of the Present Invention

Смесь 0,24 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(бензилоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-82 настоящего изобретения], 10 мг 10% палладия-на-угле и 1 мл этилацетата перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,16 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-карбоксиметоксипиридина [соединение 7-6 настоящего изобретения].A mixture of 0.24 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy } -2- (benzyloxycarbonyl) methoxypyridine [compound 7-82 of the present invention], 10 mg of 10% palladium-on-charcoal and 1 ml of ethyl acetate are stirred for 1.5 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction system was purged with nitrogen, then the reaction solution was filtered through celite and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.16 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2-carboxymethoxypyridine [compound 7-6 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,50 (с, 3Н), 4,92 (с, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 6,80 (д, 1Н, J=6,4 Гц), 6,95 (дд, 1Н, J=7,7, 4,9 Гц), 7,35 (дд, 1Н, J=7,7, 1,2 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 7,93 (дд, 1Н, J=4,9, 1,2 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.50 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.80 ( d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 7.7, 4.9 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 7.7, 1.2 Hz ), 7.37 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.93 (dd, 1H, J = 4.9, 1.2 Hz).

Пример получения 32. Получение соединения 7-84 настоящего изобретенияProduction Example 32. Preparation of Compound 7-84 of the Present Invention

К смеси 0,30 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-карбоксиметоксипиридина [соединение 7-6 настоящего изобретения] и 56 мг гидрохлорида O-метилгидроксиламина, 68 мг триэтиламина и 2 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре добавляют 0,13 г 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида и перемешивают в течение 2 часов. Затем смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 90 мг 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-фенокси}-2-[(метоксиаминокарбонил)метокси]пиридина [соединение 7-84 настоящего изобретения].To a mixture of 0.30 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2-carboxymethoxypyridine [compound 7-6 of the present invention] and 56 mg of O-methylhydroxylamine hydrochloride, 68 mg of triethylamine and 2 ml of N, N-dimethylformamide add 0.13 g of 1- [3- (dimethylamino) propyl at room temperature ] -3-ethylcarbodiimide and stirred for 2 hours. Then the mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 90 mg of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- 1-yl] phenoxy} -2 - [(methoxyaminocarbonyl) methoxy] pyridine [compound 7-84 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,52 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 4,87 (с, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 6,71 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 6,99 (дд, 1Н, J=7,6, 5,0 Гц), 7,38 (дд, 1Н, J=7,6, 1,7 Гц), 7,44 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 8,00 (дд, 1Н, J=5,0, 1,7 Гц), 8,7-9,0 (уш.с, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.52 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 6.32 ( s, 1H), 6.71 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 7.6, 5.0 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.00 (dd, 1H, J = 5.0, 1.7 Hz), 8.7 -9.0 (br s, 1H).

Пример получения 33. Получение соединения 7-119 настоящего изобретенияProduction Example 33. Preparation of Compound 7-119 of the Present Invention

К смеси 0,30 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-карбоксиметоксипиридина [соединение 7-6 настоящего изобретения], 60 мг метилгликолята и 2 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре добавляют 0,13 г гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида и перемешивают в течение 1,5 часов. Затем смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,18 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-[(метоксикарбонил)метоксикарбонилметокси]пиридина [соединение 7-119 настоящего изобретения].To a mixture of 0.30 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2-carboxymethoxypyridine [compound 7-6 of the present invention], 60 mg of methyl glycolate and 2 ml of N, N-dimethylformamide are added at room temperature 0.13 g of 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and stirred for 1.5 hours. Then the mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.18 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2 - [(methoxycarbonyl) methoxycarbonylmethoxy] pyridine [compound 7-119 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,50 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 4,65 (с, 2Н), 5,01 (д, 1Н, J=16,2 Гц), 5,09 (д, 1Н, J=16,2 Гц), 6,28 (с, 1Н), 6,88 (д, 1Н, J=6,7 Гц), 6,93 (дд, 1Н, J=7,8, 4,9 Гц), 7,32 (дд, 1Н, J=7,8, 1,4 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=9,0 Гц), 7,93 (дд, 1Н, J=4,9, 1,4 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.50 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 5.01 ( d, 1H, J = 16.2 Hz), 5.09 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.28 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 7.8, 4.9 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.37 (d, 1H , J = 9.0 Hz), 7.93 (dd, 1H, J = 4.9, 1.4 Hz).

Пример получения 34. Получение соединения 7-118 настоящего изобретенияProduction Example 34. Preparation of Compound 7-118 of the Present Invention

К смеси 0,30 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,З,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-карбоксиметоксипиридина [соединение 7-6 настоящего изобретения], 49 мг ацетоксима и 2 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре добавляют 0,13 г гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида и перемешивают в течение 2 часов. Затем смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,16 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-изопропилиденаминоксикарбонилметоксипиридина [соединение 7-118 настоящего изобретения].To a mixture of 0.30 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2, 3, 6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2-carboxymethoxypyridine [compound 7-6 of the present invention], 49 mg of acetoxime and 2 ml of N, N-dimethylformamide, 0.13 g of 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride was added at room temperature and stirred for 2 hours. Then the mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.16 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2-isopropylideneamineoxycarbonylmethoxypyridine [compound 7-118 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,94 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 3,49 (с, 3Н), 5,0-5,2 (м, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 6,92 (дд, 1Н, J=7,8, 4,9 Гц), 6,98 (д, 1Н, J=6, 5 Гц), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,92 (д, 1Н, J=4,9 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.94 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 5,0 5.2 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H, J = 7.8, 4.9 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 6, 5 Hz), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 4.9 Hz).

Пример получения 35. Получение соединения 9-7 настоящего изобретенияAn example of retrieving 35. Obtaining compounds 9-7 of the present invention

К смеси 0,22 г бромида меди(I), 0,05 г бромида меди(II) и 1 мл ацетонитрила при 0°С добавляют раствор 0,5 г 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина в 1,5 мл ацетонитрила. К смеси добавляют по каплям в течение 30 минут раствор 0,18 г трет-бутилнитрита в 1 мл ацетонитрила и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Этот реакционный раствор выливают в соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,28 г 3-{2-бром-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 9-7 настоящего изобретения].To a mixture of 0.22 g of copper (I) bromide, 0.05 g of copper (II) bromide and 1 ml of acetonitrile at 0 ° C, a solution of 0.5 g of 3- {2-amino-4-fluoro-5- [3 -methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine in 1.5 ml of acetonitrile. A solution of 0.18 g of tert-butyl nitrite in 1 ml of acetonitrile was added dropwise to the mixture over 30 minutes, and then the mixture was stirred at room temperature overnight. This reaction solution was poured into hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.28 g of 3- {2-bromo-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 9-7 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,50 (к, 3Н, J=l,2 Гц), 3,70 (с, 3Н), 4,8-5,0 (м, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 6,88 (д, 1Н, J=6,4 Гц), 6,93 (дд, 1Н, J=7,8, 5,0 Гц), 7,32 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,53 (д, 1Н, J=8,5 Гц), 7,92 (д, 1Н, J=5,0 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.50 (q, 3H, J = l, 2 Hz), 3.70 (s, 3H), 4,8-5, 0 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 7.8, 5.0 Hz ), 7.32 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 5.0 Hz).

Пример получения 36. Получение соединения 9-27 настоящего изобретенияAn example of retrieving 36. Obtaining compounds 9-27 of the present invention

Смесь 0,23 г 3-{2-бром-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 9-7 настоящего изобретения], 75 мг цианида меди и 2 мл N-метил-2-пирролидона перемешивают при 160°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,16 г 3-{2-циано-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 9-27 настоящего изобретения]. Т.пл. 173,1°С.A mixture of 0.23 g of 3- {2-bromo-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy } -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 9-7 of the present invention], 75 mg of copper cyanide and 2 ml of N-methyl-2-pyrrolidone are stirred at 160 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added to the mixture, and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.16 g of 3- {2-cyano-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 9-27 of the present invention]. Mp 173.1 ° C.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,49 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 4,8-5,0 (м, 2Н), 6,28 (с, 1Н), 6,96 (д, 1Н, J=5,7 Гц), 7,00 (дд, 1Н, J=7,8, 5,0 Гц), 7,50 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,54 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 8,01 (д, 1Н, J=5,0 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.49 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.8-5.0 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 7.8, 5.0 Hz), 7.50 (d , 1H, J = 8.4 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 5.0 Hz).

Пример получения 37. Получение соединения 2-42 настоящего изобретенияProduction Example 37. Preparation of Compound 2-42 of the Present Invention

Первая стадияFirst stage

К смеси 9,65 г 2,6-дихлор-3-нитропиридина, 5,41 г бензилового спирта и 30 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют 2,0 г гидрида натрия. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 часов и затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 10,93 г 6-хлор-2-бензилокси-3-нитропиридина.To a mixture of 9.65 g of 2,6-dichloro-3-nitropyridine, 5.41 g of benzyl alcohol and 30 ml of tetrahydrofuran, 0 g of sodium hydride was added at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours and then at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 10.93 g of 6-chloro-2-benzyloxy-3-nitropyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 5,18 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н, J=8,3 Гц), 7,3-7,6 (м, 5Н), 8,28 (д, 1Н, J=8,3 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 5.18 (s, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,3-7, 6 (m, 5H), 8.28 (d, 1H, J = 8.3 Hz).

Вторая стадияSecond stage

Смесь 5,29 г 6-хлор-2-бензилокси-3-нитропиридина, 6,77 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола, 3,32 г карбоната калия и 30 мл N,N-диметилформамида перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и затем в течение 2,5 часов при 50°С. Полученный остаток добавляют к смеси воды со льдом и экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и гексана и получают 9,11 г 6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-бензилокси-3-нитропиридина.A mixture of 5.29 g of 6-chloro-2-benzyloxy-3-nitropyridine, 6.77 g of 2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenol, 3.32 g of potassium carbonate and 30 ml of N, N-dimethylformamide are stirred for 30 minutes at room temperature and then for 2.5 hours at 50 ° C. The resulting residue was added to a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate and hexane to give 9.11 g of 6- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2-benzyloxy-3-nitropyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,56 (с, 3Н), 5,29 (с, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 6,68 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 7,1-7,4 (м, 6Н), 7,37 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 8,47 (д, 1Н, J=8,6 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.56 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.68 ( d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.1-7.4 (m, 6H), 7.37 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 8.6 Hz).

Третья стадияThird stage

К смеси 3,0 г порошка железа, 15 мл уксусной кислоты и 1,5 мл воды добавляют по каплям раствор 3,0 г 6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-бензилокси-3-нитропиридина в 10 мл уксусной кислоты и 10 мл этилацетата, поддерживая температуру реакционного раствора на уровне 35°С или ниже. По завершении добавления смесь перемешивают в течение ночи, затем фильтруют через целит и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 2,55 г 3-амино-6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-бензилоксипиридина.To a mixture of 3.0 g of iron powder, 15 ml of acetic acid and 1.5 ml of water was added dropwise a solution of 3.0 g of 6- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo -4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2-benzyloxy-3-nitropyridine in 10 ml of acetic acid and 10 ml of ethyl acetate, maintaining the temperature of the reaction solution at 35 ° C or lower. Upon completion of the addition, the mixture was stirred overnight, then filtered through celite and the solvent removed under reduced pressure. The residue was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 2.55 g of 3-amino-6- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1.2, 3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2-benzyloxypyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,51 (с, 3Н), 3,60 (уш.с, 2Н), 5,1-5,3 (м, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 6,42 (д, 1Н, J=7,9 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=8,2 Гц), 7,08 (д, 1Н, J=6,7 Гц), 7,2-7,4 (м, 6Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.51 (s, 3H), 3.60 (bs, 2H), 5.1-5.3 (m, 2H ), 6.33 (s, 1H), 6.42 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.08 (d, 1H , J = 6.7 Hz), 7.2-7.4 (m, 6H).

Четвертая стадияFourth stage

К смеси 2,55 г 3-амино-6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-бензилоксипиридина, 6 мл 1,2-диметоксиэтана и 2 мл дихлорметана при -5°С добавляют по каплям 1,38 г комплекса диэтилового эфира и трифторида бора. Смесь перемешивают в течение 15 минут при той же температуре, затем к реакционному раствору при -5°С добавляют по каплям 0,59 г трет-бутилнитрита. Смесь перемешивают в течение 1 часа при той же температуре и затем в смесь вливают н-пентан. Растворитель удаляют посредством декантации, к остатку добавляют 15 мл этанола и 2,3 г цинка (пыль) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционный раствор фильтруют через целит, растворитель отгоняют, затем полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 0,75 г 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-бензилоксипиридина.To a mixture of 2.55 g of 3-amino-6- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- 1-yl] phenoxy} -2-benzyloxypyridine, 6 ml of 1,2-dimethoxyethane and 2 ml of dichloromethane at -5 ° C. 1.38 g of a complex of diethyl ether and boron trifluoride are added dropwise. The mixture was stirred for 15 minutes at the same temperature, then 0.59 g of tert-butyl nitrite was added dropwise to the reaction solution at -5 ° C. The mixture was stirred for 1 hour at the same temperature, and then n-pentane was poured into the mixture. The solvent was removed by decantation, 15 ml of ethanol and 2.3 g of zinc (dust) were added to the residue, and the mixture was stirred at reflux for 1.5 hours. The reaction solution was filtered through celite, the solvent was distilled off, then the obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 0.75 g of 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl ) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -6-benzyloxypyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,52 (с, 3Н), 5,0-5,2 (м, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 6,5-6,6 (м, 2Н), 7,1-7,4 (м, 6Н), 7,34 (д, 1Н, J=9,1 Гц), 7,5-7,7 (м, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm) 3.52 (s, 3H), 5.0-5.2 (m, 2H), 6.34 (s, 1H) 6.5-6.6 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 6H), 7.34 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.5-7.7 ( m, 1H).

Пятая стадияFifth stage

Смесь 0,90 г 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-бензилоксипиридина, 0,1 г 10% палладия-на-угле и 5 мл этилацетата перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,60 г 6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-пиридона.A mixture of 0.90 g of 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy } -6-benzyloxypyridine, 0.1 g of 10% palladium-on-charcoal and 5 ml of ethyl acetate are stirred for 3 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction system was purged with nitrogen, then the reaction solution was filtered through celite and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.60 g of 6- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2-pyridone.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 3,54 (с, 3Н), 6,11 (д, 1Н, J=7,9 Гц), 6,33 (с, 1Н), 6,44 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,09 (д, 1Н, J=6,7 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=8,9 Гц), 7,55 (дд, 1Н, J=7,9, 7,8 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 3.54 (s, 3H), 6.11 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6.33 (s, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.9 Hz) 7.55 (dd, 1H, J = 7.9, 7.8 Hz).

Шестая стадияSixth stage

К смеси 50 мг 6-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-пиридона, 21 мг 2-бромпропионата и 1 мл N,N-диметилформамида добавляют 21 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 1 часа при 50°С. Раствор охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 72 мг 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-6-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридина [соединение 2-42 настоящего изобретения].To a mixture of 50 mg of 6- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2-pyridone, 21 mg of 2-bromopropionate and 1 ml of N, N-dimethylformamide add 21 mg of potassium carbonate and the mixture is stirred for 1 hour at 50 ° C. The solution was cooled to room temperature, poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 72 mg of 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- 1-yl] phenoxy} -6- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyridine [compound 2-42 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,48 (д, 3Н, J=6,9 Гц), 3,55 (с, 3Н), 3,60 (с, 3/2Н), 3,61 (с, 3/2Н), 5,10 (к, 1Н, J=6,9 Гц), 5,12 (к, 1Н, J=6, 9 Гц), 6,34 (с, 1Н), 6,55 (д, 1Н, J=8,0 Гц), 6,56 (дд, 1Н, J=7,9, 2,9 Гц), 7,14 (дд, 1Н, J=6,9, 2,9 Гц), 7,37 (д, 1Н, J=9,0 Гц), 7,62 (дд, 1Н, J=7,9, 6,9 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.48 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 3.55 (s, 3H), 3.60 (s, 3 / 2H), 3.61 (s, 3 / 2H), 5.10 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 5.12 (q, 1H, J = 6, 9 Hz), 6, 34 (s, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.56 (dd, 1H, J = 7.9, 2.9 Hz), 7.14 (dd, 1H , J = 6.9, 2.9 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 7.9, 6.9 Hz).

Пример получения 38. Получение соединения 1-67 настоящего изобретенияProduction Example 38. Preparation of Compound 1-67 of the Present Invention

К смеси 400 мг 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]анилина, 360 мг 6-метокси-4-(метоксикарбонил)метокси-2-метилсульфонилпиримидина и 2 мл N,N-диметилформамида добавляют 196 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 5 часов при 80°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем этот реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 98 мг 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фениламино}-6-метокси-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина [соединение 1-67 настоящего изобретения].To a mixture of 400 mg of 2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] aniline, 360 mg 6 -methoxy-4- (methoxycarbonyl) methoxy-2-methylsulfonylpyrimidine and 2 ml of N, N-dimethylformamide add 196 mg of potassium carbonate and the mixture is stirred for 5 hours at 80 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, then this reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 98 mg of 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- 1-yl] phenylamino} -6-methoxy-4- (methoxycarbonyl) methoxypyrimidine [compound 1-67 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 3,57 (с, 3Н), 3,65 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 4,7-4,9 (м, 2Н), 5,75 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 7,37 (уш.с, 1Н), 8,37 (д, 1Н, J=7,3 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 3.57 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4,7- 4.9 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.37 (br.s , 1H); 8.37 (d, 1H, J = 7.3 Hz).

Т.пл. 155,6°С.Mp 155.6 ° C.

Пример получения 39. Получение соединения 2-52 настоящего изобретенияProduction Example 39. Preparation of Compound 2-52 of the Present Invention

Смесь 1 г 3-амино-2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиридина и 1,16 г 2-бромпропионата перемешивают в течение 30 минут при 60°С и затем в течение 4 часов при 80°С. Смесь подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,4 г 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-3-{1-(метоксикарбонил)этиламино}пиридина [соединение 2-52 настоящего изобретения].A mixture of 1 g of 3-amino-2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl ] phenoxy} pyridine and 1.16 g of 2-bromopropionate are stirred for 30 minutes at 60 ° C and then for 4 hours at 80 ° C. The mixture was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.4 g of 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -3- {1- (methoxycarbonyl) ethylamino} pyridine [compound 2-52 of the present invention].

Т.пл. 66,4°С.Mp 66.4 ° C.

Пример получения 40. Получение соединения 7-8 настоящего изобретенияAn example of retrieving 40. Obtaining compounds 7-8 of the present invention

Первая стадияFirst stage

К смеси 39,63 г 2-хлор-3-нитропиридина, 31,23 г этилгликолята, 250 мл тетрагидрофурана и 20 мл N,N-диметилформамида при 0°С добавляют 11 г гидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, затем реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 48,3 г 2-(этоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина.To a mixture of 39.63 g of 2-chloro-3-nitropyridine, 31.23 g of ethyl glycolate, 250 ml of tetrahydrofuran and 20 ml of N, N-dimethylformamide, 11 g of sodium hydride was added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours, then the reaction solution was poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 48.3 g of 2- (ethoxycarbonyl) methoxy-3-nitropyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,26 (т, 3Н, J=7,1 Гц), 4,23 (к, 2Н, J=7,1 Гц), 5,06 (с, 2Н), 7,0-7,2 (м, 1Н), 8,3-8,4 (м, 2Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.26 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 4.23 (q, 2H, J = 7,1 Hz) 5.06 (s, 2H); 7.0-7.2 (m, 1H); 8.3-8.4 (m, 2H).

Вторая стадияSecond stage

Смесь 48,3 г 2-(этоксикарбонил)метокси-3-нитропиридина, 7,8 г 10% палладия-на-угле и 540 мл этилацетата перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 37,1 г 3-амино-2-(этоксикарбонил)-метоксипиридина.A mixture of 48.3 g of 2- (ethoxycarbonyl) methoxy-3-nitropyridine, 7.8 g of 10% palladium-on-charcoal and 540 ml of ethyl acetate was stirred for 3 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction system was purged with nitrogen, then the reaction solution was filtered through celite and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 37.1 g of 3-amino-2- (ethoxycarbonyl) methoxypyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,27 (т, 3Н, J=7,1 Гц), 3,8-3,9 (уш, 2Н), 4,24 (к, 2Н, J=7,1 Гц), 4,93 (с, 2Н), 6,7-6,8 (м, 1Н), 6,8-7,0 (м, 1Н), 7,4-7,6 (м, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.27 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3.8-3.9 (br, 2H), 4, 24 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.93 (s, 2H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.8-7.0 (m, 1H), 7 4-7.6 (m, 1H).

Третья стадияThird stage

К смеси 12 г 3-амино-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина, 36 мл 1,2-диметоксиэтана и 12 мл дихлорметана при -5°С добавляют по каплям 9,18 г трифторметансульфоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение 10 минут при той же температуре и затем к реакционному раствору при -5°С или меньшей температуре добавляют по каплям раствор 7,57 г трет-бутилнитрита в 3 мл 1,2-диметоксиэтана. Смесь перемешивают в течение 30 минут при той же температуре и затем в смесь вливают н-пентан. Нижний слой из двух разделившихся слоев растворяют в 12 мл уксусного ангидрида и смесь перемешивают в течение 2,5 часов при 50°С. Реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле и получают 4,2 г 3-ацетокси-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина.To a mixture of 12 g of 3-amino-2- (ethoxycarbonyl) methoxypyridine, 36 ml of 1,2-dimethoxyethane and 12 ml of dichloromethane at -5 ° C, 9.18 g of trifluoromethanesulfonic acid are added dropwise. The mixture was stirred for 10 minutes at the same temperature, and then a solution of 7.57 g of tert-butyl nitrite in 3 ml of 1,2-dimethoxyethane was added dropwise to the reaction solution at -5 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature, and then n-pentane was poured into the mixture. The lower layer of two separated layers was dissolved in 12 ml of acetic anhydride and the mixture was stirred for 2.5 hours at 50 ° C. The reaction solution was poured into a mixture of ice water and extracted with tert-butyl methyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The resulting residue was subjected to silica gel chromatography to obtain 4.2 g of 3-acetoxy-2- (ethoxycarbonyl) methoxypyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,26 (т, 3Н, J=7,1 Гц), 2,34 (с, 3Н), 4,22 (к, 2Н, J=7,1 Гц), 4,90 (с, 2Н), 6,94 (дд, 1Н, J=7,8, 5,0 Гц), 7,38 (дд, 1Н, J=7,8, 1,5 Гц), 7,97 (дд, 1Н, J=5,0, 1,5 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.26 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2.34 (s, 3H), 4.22 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.90 (s, 2H), 6.94 (dd, 1H, J = 7.8, 5.0 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 7 8, 1.5 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 5.0, 1.5 Hz).

Четвертая стадияFourth stage

Смесь 13,8 г 3-ацетокси-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина, 4,38 г карбоната калия и 60 мл этанола перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в смесь воды, хлорида натрия и соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 10,45 г 3-гидрокси-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина.A mixture of 13.8 g of 3-acetoxy-2- (ethoxycarbonyl) methoxypyridine, 4.38 g of potassium carbonate and 60 ml of ethanol was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into a mixture of water, sodium chloride and hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 10.45 g of 3-hydroxy-2- (ethoxycarbonyl) methoxypyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 1,28 (т, 3Н, J=7,1 Гц), 4,25 (к, 2Н, J=7,1 Гц), 4,97 (с, 2Н), 5,93 (с, 1Н), 6,86 (дд, 1Н, J=7,7, 4,9 Гц), 7,17 (дд, 1Н, J=7,7, 1,6 Гц), 7,65 (дд, 1Н, J=4,9, 1,6 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 1.28 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 4.25 (q, 2H, J = 7,1 Hz) 4.97 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H, J = 7.7, 4.9 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 7 7, 1.6 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 4.9, 1.6 Hz).

Пятая стадияFifth stage

К смеси 10,45 г 3-гидрокси-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина, 16,92 г 2,5-дифтор-4-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]нитробензола и 100 мл N,N-диметилформамида добавляют 7,32 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при 70°С. Раствор охлаждают до комнатной температуры, выливают в смесь воды со льдом, хлоридом натрия и соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 17,28 г 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 9-46 настоящего изобретения].To a mixture of 10.45 g of 3-hydroxy-2- (ethoxycarbonyl) methoxypyridine, 16.92 g of 2,5-difluoro-4- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1.2, 3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] nitrobenzene and 100 ml of N, N-dimethylformamide add 7.32 g of potassium carbonate and the mixture is stirred for 2 hours at 70 ° C. The solution was cooled to room temperature, poured into a mixture of water with ice, sodium chloride and hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 17.28 g of 3- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1- yl] -2-nitrophenoxy} -2- (ethoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 9-46 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,25 (т, 3Н, J=7,3 Гц), 3,50 (с, 3Н), 4,12 (к, 2Н, J=7,3 Гц), 4,85 (д, 1Н, J=15,9 Гц), 4,95 (д, 1Н, J=15,9Гц), 6,28 (с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н, J=7,8, 5,0 Гц), 7,13 (д, 1Н, J=6,1 Гц), 7,50 (дд, 1Н, J=7,8, 1,4 Гц), 7,87 (д, 1Н, J=8,6 Гц), 7,99 (дд, 1Н, J=5,0, 1,4 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.25 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 3.50 (s, 3H), 4.12 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.85 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.95 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.28 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H, J = 7.8, 5.0 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 5.0, 1.4 Hz).

Шестая стадияSixth stage

К смеси 17 г порошка железа, 30 мл уксусной кислоты и 3 мл воды добавляют по каплям раствор 17,28 г 3-{4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропи-римидин-1-ил]-2-нитрофенокси}-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 9-46 настоящего изобретения] в 20 мл уксусной кислоты, поддерживая температуру реакционного раствора на уровне 35°С или ниже. По завершении добавления смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение 3 часов при 40°С, затем реакционный раствор фильтруют через целит и разбавляют этилацетатом. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Затем полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 15,46 г 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина.To a mixture of 17 g of iron powder, 30 ml of acetic acid and 3 ml of water, a solution of 17.28 g of 3- {4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1 , 2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] -2-nitrophenoxy} -2- (ethoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 9-46 of the present invention] in 20 ml of acetic acid, maintaining the temperature of the reaction solution at 35 ° C or lower. Upon completion of the addition, the mixture was stirred for 1 hour at room temperature and for 3 hours at 40 ° C, then the reaction solution was filtered through celite and diluted with ethyl acetate. The mixture was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. Then, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 15.46 g of 3- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3, 6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (ethoxycarbonyl) methoxypyridine.

1H-ЯМР (CDCl3/250 МГц) δ (м.д.): 1,27 (т, 3Н, J=7,1 Гц), 3,52 (к, 3Н, J=1,2 Гц), 4,21 (к, 2Н, J=7,1 Гц), 4,27 (уш.с, 2Н), 4,9-5,1 (м, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 6,63 (д, 1Н, J=10,9 Гц), 6,79 (д, 1Н, J=6,9 Гц), 6,86 (дд, 1Н, J=7,8, 4,9 Гц), 7,23 (дд, 1Н, J=7,8, 1,5 Гц), 7,83 (дд, 1Н, J=4,9, 1,5 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/250 MHz) δ (ppm): 1.27 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3.52 (q, 3H, J = 1,2 Hz) , 4.21 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.27 (br.s, 2H), 4.9-5.1 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 7.8, 4.9 Hz ), 7.23 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 4.9, 1.5 Hz).

Седьмая стадияSeventh stage

К смеси 15,46 г 3-{2-амино-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4- (трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина, 6,19 г хлорида меди(I), 12,61 г хлорида меди (II) и 120 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 10,99 г изоамилнитрита в 10 мл ацетонитрила и смесь перемешивают в течение 3 часов. Этот реакционный раствор выливают в смесь льда и соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 13,16 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(этоксикарбонил)метоксипиридина [соединение 7-8 настоящего изобретения].To the mixture, 15.46 g of 3- {2-amino-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (ethoxycarbonyl) methoxypyridine, 6.19 g of copper (I) chloride, 12.61 g of copper (II) chloride and 120 ml of acetonitrile at room temperature add a solution of 10.99 g of isoamyl nitrite in 10 ml of acetonitrile and the mixture is stirred for 3 hours. This reaction solution was poured into a mixture of ice and hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 13.16 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (ethoxycarbonyl) methoxypyridine [compound 7-8 of the present invention].

Пример 9 получения промежуточного соединения. Получение 3-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридинаAn example of obtaining an intermediate compound. Preparation of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine

Первая стадияFirst stage

В раствор 227 мг трифосгена в 8 мл этилацетата при 0°С добавляют раствор 155 мг триэтиламина и 250 мг 4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}анилина в 8 мл этилацетата. Смесь перемешивают в течение 30 минут при той же температуре и затем в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционный раствор фильтруют в горячем состоянии, отгоняют растворитель при пониженном давлении и получают 266 мг 4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенилизоцианата. Т.пл. 113,8°С.To a solution of 227 mg of triphosgene in 8 ml of ethyl acetate at 0 ° C. is added a solution of 155 mg of triethylamine and 250 mg of 4-chloro-2-fluoro-5- {2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} aniline in 8 ml of ethyl acetate. The mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature and then for 2 hours at the boil under reflux. The reaction solution was filtered while hot, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 266 mg of 4-chloro-2-fluoro-5- {2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} phenylisocyanate. Mp 113.8 ° C.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,76 (с, 3Н), 4,96 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н, J=7,1 Гц), 6,93 (дд, 1Н, J=7,8, 5,0 Гц), 7,2-7,3 (м, 2Н), 7,94 (дд, 1Н, J=5,0, 1,4 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.76 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 6.69 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 7.8, 5.0 Hz), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H, J = 5.0, 1.4 Hz).

Подобным образом получают следующие соединения:The following compounds are prepared in a similar manner:

4-хлор-2-фтор-5-{2-(этоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенилизоцианат,4-chloro-2-fluoro-5- {2- (ethoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} phenyl isocyanate,

4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]фенилизоцианат,4-chloro-2-fluoro-5- [2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -3-pyridyloxy] phenyl isocyanate,

4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(этоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]фенилизоцианат.4-chloro-2-fluoro-5- [2- {1- (ethoxycarbonyl) ethoxy} -3-pyridyloxy] phenylisocyanate.

Вторая стадияSecond stage

К смеси 1 мл N,N-диметилформамида и 26 мг гидрида натрия добавляют раствор 126 мг этил-3-амино-4,4,4-трифторкротоната в 1 мл N,N-диметилформамида и смесь перемешивают при 0°С. Затем к реакционной смеси при той же температуре добавляют смесь 266 мг 4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенилизоцианата и 1 мл N,N-диметилформамида и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в смесь соляной кислоты и воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 3-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин.To a mixture of 1 ml of N, N-dimethylformamide and 26 mg of sodium hydride was added a solution of 126 mg of ethyl 3-amino-4,4,4-trifluorocrotonate in 1 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at 0 ° C. Then, a mixture of 266 mg of 4-chloro-2-fluoro-5- {2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} phenylisocyanate and 1 ml of N, N-dimethylformamide was added to the reaction mixture at the same temperature, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into a mixture of hydrochloric acid and ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine.

Пример получения 41. Получение соединения 10-2 настоящего изобретенияProduction Example 41. Preparation of Compound 10-2 of the Present Invention

Первая стадияFirst stage

К смеси 24 г гидрида натрия и 500 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют по каплям 65 г бензилового спирта. Смесь перемешивают до тех пор, пока не прекратится выделение водорода, охлаждают ее до -50°С и затем к смеси добавляют 100 г 3,4-дихлор-1,2,5-тиадиазола. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. Смесь концентрируют, затем выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой промывают водой, затем насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 33 г 4-бензилокси-3-хлор-1,2,5-тиадиазола (чистота 72%).65 g of benzyl alcohol are added dropwise to a mixture of 24 g of sodium hydride and 500 ml of tetrahydrofuran at room temperature. The mixture is stirred until the evolution of hydrogen ceases, it is cooled to -50 ° C and then 100 g of 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole are added to the mixture. The mixture was stirred overnight at room temperature and for 3 hours under reflux. The mixture was concentrated, then poured into dilute hydrochloric acid and extracted with tert-butyl methyl ether. The organic layer was washed with water, then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 33 g of 4-benzyloxy-3-chloro-1,2,5-thiadiazole (purity 72%).

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 5,43 (с, 2Н), 7,2-7,5 (м, 5Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 5.43 (s, 2H), 7.2-7.5 (m, 5H).

Вторая стадияSecond stage

К раствору 0,60 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола и 0,50 г 4-бензилокси-3-хлор-1,2,5-тиадиазола в 8 мл диметилсульфоксида добавляют 0,25 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение 30 минут при 50°С и затем в течение 3 часов при 100°С. Реакционный раствор выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, затем насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,27 г 4-бензилокси-3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-1,2,5-тиадиазола (чистота 44%).To a solution of 0.60 g of 2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenol and 0 50 g of 4-benzyloxy-3-chloro-1,2,5-thiadiazole in 8 ml of dimethyl sulfoxide add 0.25 g of potassium carbonate and the mixture is stirred for 30 minutes at 50 ° C and then for 3 hours at 100 ° C . The reaction solution was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.27 g of 4-benzyloxy-3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1.2, 3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -1,2,5-thiadiazole (purity 44%).

Третья стадияThird stage

Раствор 2,5 г неочищенного 4-бензилокси-3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-1,2,5-тиадиазола в 20 мл трифторуксусной кислоты перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрируют и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, получают 0,50 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил) -1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-гидрокси-1,2,5-тиадиазола.A solution of 2.5 g of crude 4-benzyloxy-3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- 1-yl] phenoxy} -1,2,5-thiadiazole in 20 ml of trifluoroacetic acid was stirred overnight at room temperature. The solution was concentrated and the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.50 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3 , 6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole.

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,56 (с, 3Н), 6,38 (с, 1Н), 7,3-7,5 (м, 2Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.56 (s, 3H), 6.38 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 2H).

Четвертая стадияFourth stage

В 10 мл N,N-диметилформамида растворяют 200 мг 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-гидрокси-1,2,5-тиадиазола и 150 мг 2-бромпропионата, к этому раствору добавляют 100 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Этот реакционный раствор выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, затем насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,17 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-[1-(метоксикарбонил)этокси]-1,2,5-тиадиазола [соединение 10-2 настоящего изобретения].200 mg of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine are dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide -1-yl] phenoxy} -4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole and 150 mg of 2-bromopropionate, 100 mg of potassium carbonate was added to this solution, and the mixture was stirred for 3 hours at room temperature. This reaction solution was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.17 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4- [1- (methoxycarbonyl) ethoxy] -1,2,5-thiadiazole [compound 10-2 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,70 (д, 3Н, J=6,9 Гц), 3,55 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 5,31 (к, 1Н, J=6,9 Гц), 6,36 (с, 1Н), 7,3-7,5 (м, 2Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.70 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 3.55 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.31 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 6.36 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 2H).

Пример получения 42. Получение соединения 10-7 настоящего изобретенияProduction Example 42. Preparation of Compound 10-7 of the Present Invention

В 10 мл N,N-диметилформамида растворяют 200 мг 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-гидрокси-1,2,5-тиадиазола и 150 мг метилбромацетата, к этому раствору добавляют 100 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Этот реакционный раствор выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, затем насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Затем полученный остаток промывают гексаном и получают 0,18 г 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метокси-1,2,5-тиадиазола [соединение 10-7 настоящего изобретения].200 mg of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine are dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide -1-yl] phenoxy} -4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole and 150 mg methyl bromoacetate, 100 mg potassium carbonate was added to this solution, and the mixture was stirred for 3 hours at room temperature. This reaction solution was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. Then, the obtained residue was washed with hexane and 0.18 g of 3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine was obtained -1-yl] phenoxy} -4- (methoxycarbonyl) methoxy-1,2,5-thiadiazole [compound 10-7 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,56 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 5,01 (с, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 7,3-7,5 (м, 2Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.56 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.36 ( s, 1H), 7.3-7.5 (m, 2H).

Пример получения 43. Получение соединения 3-52 настоящего изобретенияProduction Example 43. Preparation of Compound 3-52 of the Invention

Первая стадияFirst stage

К смеси 0,098 г гидрида натрия и N,N-диметилформамида добавляют 0,829 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к смеси добавляют 5-бензилокси-4-хлорпиримидин (полученный следующим образом: смесь 0,495 г 5-бензилокси-4-пиримидинона и 10 мл фосфорилхлорида перемешивают в течение 30 минут при кипячении с обратным холодильником, затем смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют; к остатку добавляют смесь воды со льдом, экстрагируют эфиром и концентрируют) и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение 1 часа при 60-70°С. Смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония, водой, 20% водным раствором карбоната калия, водой, разбавленной соляной кислотой и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,959 г 5-бензилокси-4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиримидина. Т.пл. 58,6°С.To a mixture of 0.098 g of sodium hydride and N, N-dimethylformamide, 0.829 g of 2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- are added tetrahydropyrimidin-1-yl] phenol and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then 5-benzyloxy-4-chloropyrimidine was added to the mixture (prepared as follows: a mixture of 0.495 g of 5-benzyloxy-4-pyrimidinone and 10 ml of phosphoryl chloride was stirred for 30 minutes at reflux, then the mixture was cooled to room temperature and concentrated; a mixture of ice-water was added to the residue, extracted with ether and concentrated), and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature and for 1 hour at 60-70 ° C. The mixture was poured into a saturated solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated solution of ammonium chloride, water, a 20% aqueous solution of potassium carbonate, water, dilute hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.959 g of 5-benzyloxy-4- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3, 6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} pyrimidine. Mp 58.6 ° C.

Вторая стадияSecond stage

Смесь 0,959 г 5-бензилокси-4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиримидина, 10% палладия-на-угле и этилацетата перемешивают в течение 8 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную систему продувают азотом, затем реакционный раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,824 г 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-5-гидроксипиримидина. Т.пл. 190,7°С.A mixture of 0.959 g of 5-benzyloxy-4- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl ] phenoxy} pyrimidine, 10% palladium-on-charcoal and ethyl acetate are stirred for 8 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction system was purged with nitrogen, then the reaction solution was filtered through celite and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.824 g of 4- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- 1-yl] phenoxy} -5-hydroxypyrimidine. Mp 190.7 ° C.

Третья стадияThird stage

К смеси 32 мг гидрида натрия и N,N-диметилформамида добавляют 0,35 г 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-5-гидроксипиримидина и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к смеси добавляют 0,135 г метил-2-бромпропионата и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и затем в течение 1 часа при 50°С. Смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,319 г 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-5-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидина [соединение 3-52 настоящего изобретения].0.35 g of 4- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2 is added to a mixture of 32 mg sodium hydride and N, N-dimethylformamide. , 3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -5-hydroxypyrimidine and stirred at room temperature for 1 hour. Then, 0.135 g of methyl 2-bromopropionate was added to the mixture, and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature and then for 1 hour at 50 ° C. The mixture was poured into a saturated solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated solution of ammonium chloride and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.319 g of 4- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- 1-yl] phenoxy} -5- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyrimidine [compound 3-52 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 1,71 (д, 3Н, J=6,8 Гц), 3,57 (д, 3Н, J=0,9 Гц), 3,78 (с, 3Н), 5,01 (к, 1Н, J=6,8 Гц), 6,37 (с, 1Н), 7,24 (д, 1Н, J=6,7 Гц), 7,42 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 8,32 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 1.71 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 3.57 (d, 3H, J = 0,9 Hz) 3.78 (s, 3H), 5.01 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 6.37 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 6.7 Hz) 7.42 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.32 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).

Пример получения 44. Получение соединения 3-57 настоящего изобретенияProduction Example 44. Preparation of Compound 3-57 of the Present Invention

К смеси 32 мг гидрида натрия и N,N-диметилформамида добавляют 0,35 г 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-5-гидроксипиримидина и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к смеси добавляют 0,124 метилбромацетата и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и затем в течение 1 часа при 50°С. Смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,328 г 4-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-5-(метоксикарбонил)метоксипиримидина [соединение 3-57 настоящего изобретения]. Т.пл. 62,5°С.0.35 g of 4- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2 is added to a mixture of 32 mg sodium hydride and N, N-dimethylformamide. , 3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -5-hydroxypyrimidine and stirred at room temperature for 1 hour. Then, 0.124 methyl bromoacetate was added to the mixture, and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature and then for 1 hour at 50 ° C. The mixture was poured into a saturated solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated solution of ammonium chloride and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.328 g of 4- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- 1-yl] phenoxy} -5- (methoxycarbonyl) methoxypyrimidine [compound 3-57 of the present invention]. Mp 62.5 ° C.

Пример получения 45. Получение соединения 1-7 настоящего изобретенияProduction Example 45. Preparation of Compound 1-7 of the Present Invention

Первая стадияFirst stage

В 20 мл N,N-диметилформамида растворяют 2,6 г 2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенола и 1,7 г 4-бензилокси-2-хлорпиримидина, к этому раствору добавляют 1,07 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение 2 часов при 80°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем этот реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 10% водным раствором гидроксида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получают 1,6 г 4-бензилокси-2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил) -1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиримидина.2.6 g of 2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine- are dissolved in 20 ml of N, N-dimethylformamide. 1-yl] phenol and 1.7 g of 4-benzyloxy-2-chloropyrimidine, 1.07 g of potassium carbonate was added to this solution, and the mixture was stirred for 2 hours at 80 ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, then this reaction solution was poured into a mixture of ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 10% aqueous sodium hydroxide solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give 1.6 g of 4-benzyloxy-2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo -4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} pyrimidine.

Вторая стадияSecond stage

Раствор 1 г 4-бензилокси-2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}пиримидина в трифторуксусной кислоте перемешивают в течение 2 часов при 70°С. Этот реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в воду и фильтруют, получают 0,3 г 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил] фенокси}-4-гидроксипиримидина.A solution of 1 g of 4-benzyloxy-2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl ] phenoxy} pyrimidine in trifluoroacetic acid is stirred for 2 hours at 70 ° C. This reaction solution was cooled to room temperature, then poured into water and filtered to give 0.3 g of 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4-hydroxypyrimidine.

Третья стадияThird stage

К смеси 0,3 г 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-гидроксипиримидина, 127 мг метилбромацетата и N,N-диметилформамида при 0°С добавляют 30 мг гидрида натрия и затем смесь перемешивают при комнатной температуре. Раствор выливают в смесь соляной кислоты и воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,2 г 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидина [соединение 1-7 настоящего изобретения].To a mixture of 0.3 g of 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4-hydroxypyrimidine, 127 mg of methyl bromoacetate and N, N-dimethylformamide, 30 mg of sodium hydride are added at 0 ° C. and then the mixture is stirred at room temperature. The solution was poured into a mixture of hydrochloric acid and ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.2 g of 2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6- tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4- (methoxycarbonyl) methoxypyrimidine [compound 1-7 of the present invention].

1H-ЯМР (CDCl3/300 МГц) δ (м.д.): 3,56 (д, 3Н, J=1,1 Гц), 3,73 (с, 3Н), 4,85 (с, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 6,63 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=6,9 Гц), 7,38 (д, 1Н, J=9,1 Гц), 8,30 (д, 1Н, J=5,7 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3/300 MHz) δ (ppm): 3.56 (d, 3H, J = 1,1 Hz), 3.73 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 5.7 Hz).

Далее в таблицах 1-10 приводятся примеры некоторых соединений настоящего изобретения с указанием номеров соединений, но объем настоящего изобретения этими примерами не ограничивается.Tables 1-10 below provide examples of some of the compounds of the present invention with compound numbers, but the scope of the present invention is not limited to these.

Figure 00000052
Figure 00000052

Figure 00000053
Figure 00000053

Figure 00000054
Figure 00000054

Figure 00000055
Figure 00000055

Figure 00000056
Figure 00000056

Figure 00000057
Figure 00000057

Figure 00000058
Figure 00000058

Figure 00000059
Figure 00000059

Figure 00000060
Figure 00000060

Figure 00000061
Figure 00000061

Figure 00000062
Figure 00000062

Figure 00000063
Figure 00000063

Figure 00000064
Figure 00000064

Figure 00000065
Figure 00000065

Figure 00000066
Figure 00000066

Figure 00000067
Figure 00000067

Figure 00000068
Figure 00000068

Figure 00000069
Figure 00000069

Figure 00000070
Figure 00000070

Figure 00000071
Figure 00000071

Figure 00000072
Figure 00000072

Figure 00000073
Figure 00000073

Figure 00000074
Figure 00000074

Figure 00000075
Figure 00000075

Figure 00000076
Figure 00000076

Figure 00000077
Figure 00000077

Figure 00000078
Figure 00000078

Figure 00000079
Figure 00000079

Figure 00000080
Figure 00000080

Figure 00000081
Figure 00000081

Figure 00000082
Figure 00000082

Figure 00000083
Figure 00000083

Figure 00000084
Figure 00000084

Figure 00000085
Figure 00000085

Figure 00000086
Figure 00000086

Figure 00000087
Figure 00000087

Figure 00000088
Figure 00000088

Далее приводятся примеры композиций с соединениями настоящего изобретения. В этих примерах соединения указываются как соединения под номерами, приведенные в таблицах 1-10, и "часть (части)" даются как "массовая (массовые) часть (части)".The following are examples of compositions with the compounds of the present invention. In these examples, compounds are indicated as compounds numbered in Tables 1-10, and "part (s)" are given as "mass (s) part (s)".

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 1EXAMPLE OF COMPOSITION 1

Тщательно измельчают и смешивают 50 частей каждого из соединений настоящего изобретения 1-1 - 1-67, 2-1 - 2-106, 3-1 - 3-90, 4-1 - 4-94, 5-1 - 5-75, 6-1 - 6-60, 7-1 - 7-125, 8-1 - 8-42, 9-1 - 9-50 и 10-1 - 10-22, 3 части лигнинсульфоната кальция, 2 части лаурилсульфата натрия и 45 частей синтетического гидратированного диоксида кремния и получают смачивающиеся порошки на основе каждого соединения.Thoroughly crush and mix 50 parts of each of the compounds of the present invention 1-1 to 1-67, 2-1 to 2-106, 3-1 to 3-90, 4-1 to 4-94, 5-1 to 5-75 , 6-1 - 6-60, 7-1 - 7-125, 8-1 - 8-42, 9-1 - 9-50 and 10-1 - 10-22, 3 parts of calcium ligninsulfonate, 2 parts of sodium lauryl sulfate and 45 parts of synthetic hydrated silica to obtain wettable powders based on each compound.

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 2EXAMPLE OF COMPOSITION 2

Смешивают 10 частей каждого из соединений настоящего изобретения 1-1 - 1-67, 2-1 - 2-106, 3-1 - 3-90, 4-1 - 4-94, 5-1 - 5-75, 6-1 - 6-60, 7-1 - 7-125, 8-1 - 8-42, 9-1 - 9-50 и 10-1 - 10-22, 14 частей полиоксиэтиленстирилфенилового эфира, 6 частей додецилбензолсульфоната кальция, 35 частей ксилола и 35 частей циклогексанона и получают концентраты эмульсий на основе каждого соединения.10 parts of each of the compounds of the present invention are mixed 1-1 to 1-67, 2-1 to 2-106, 3-1 to 3-90, 4-1 to 4-94, 5-1 to 5-75, 6- 1 - 6-60, 7-1 - 7-125, 8-1 - 8-42, 9-1 - 9-50 and 10-1 - 10-22, 14 parts of polyoxyethylene styrylphenyl ether, 6 parts of calcium dodecylbenzenesulfonate, 35 parts xylene and 35 parts of cyclohexanone and receive emulsion concentrates based on each compound.

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 3EXAMPLE OF COMPOSITION 3

Тщательно измельчают и смешивают 2 части каждого из соединений настоящего изобретения 1-1 - 1-67, 2-1 - 2-106, 3-1 - 3-90, 4-1 - 4-94, 5-1 - 5-75, 6-1 - 6-60, 7-1 - 7-125, 8-1 - 8-42, 9-1 - 9-50 и 10-1 - 10-22, 2 части синтетического гидратированного диоксида кремния, 2 части лигнинсульфоната кальция, 30 частей бентонита и 64 части каолиновой глины, и после добавления воды и тщательного перемешивания полученные смеси гранулируют и сушат, и получают гранулы на основе каждого соединения.2 parts of each of the compounds of the present invention are thoroughly crushed and mixed 1-1 - 1-67, 2-1 - 2-106, 3-1 - 3-90, 4-1 - 4-94, 5-1 - 5-75 , 6-1 - 6-60, 7-1 - 7-125, 8-1 - 8-42, 9-1 - 9-50 and 10-1 - 10-22, 2 parts of synthetic hydrated silicon dioxide, 2 parts calcium ligninsulfonate, 30 parts of bentonite and 64 parts of kaolin clay, and after adding water and thoroughly mixing the resulting mixtures are granulated and dried, and granules are obtained on the basis of each compound.

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 4EXAMPLE OF COMPOSITION 4

Смешивают 25 частей каждого из соединений настоящего изобретения 1-1 - 1-67, 2-1 - 2-106, 3-1 - 3-90, 4-1 - 4-94, 5-1 - 5-75, 6-1 - 6-60, 7-1 - 7-125, 8-1 - 8-42, 9-1 - 9-50 и 10-1 - 10-22, 50 частей 10% водного раствора поливинилового спирта и 25 частей воды, размельчают во влажном состоянии до частиц со средним диаметром 5 мкм или менее и получают текучие порошки на основе каждого соединения.25 parts of each of the compounds of the present invention are mixed 1-1 to 1-67, 2-1 to 2-106, 3-1 to 3-90, 4-1 to 4-94, 5-1 to 5-75, 6- 1 - 6-60, 7-1 - 7-125, 8-1 - 8-42, 9-1 - 9-50 and 10-1 - 10-22, 50 parts of a 10% aqueous solution of polyvinyl alcohol and 25 parts of water crushed in a wet state to particles with an average diameter of 5 μm or less and receive flowing powders based on each compound.

ПРИМЕР КОМПОЗИЦИИ 5EXAMPLE OF COMPOSITION 5

К 40 частям 10% водного раствора поливинилового спирта добавляют 5 частей каждого из соединений настоящего изобретения 1-1 - 1-67, 2-1 - 2-106, 3-1 - 3-90, 4-1 - 4-94, 5-1 - 5-75, 6-1 - 6-60, 7-1 - 7-125, 8-1 - 8-42, 9-1 - 9-50 и 10-1 - 10-22 и смеси с применением гомогенизатора эмульгируют и диспергируют до частиц со средним диаметром 10 мкм или менее. Затем к полученным смесям добавляют 55 частей воды и получают концентрированные эмульсии на основе каждого соединения.To 40 parts of a 10% aqueous solution of polyvinyl alcohol, 5 parts of each of the compounds of the present invention are added 1-1 to 1-67, 2-1 to 2-106, 3-1 to 3-90, 4-1 to 4-94, 5 -1 - 5-75, 6-1 - 6-60, 7-1 - 7-125, 8-1 - 8-42, 9-1 - 9-50 and 10-1 - 10-22 and mixtures using the homogenizer is emulsified and dispersed to particles with an average diameter of 10 μm or less. Then, 55 parts of water are added to the resulting mixtures to obtain concentrated emulsions based on each compound.

Пример испытаний 1. Испытание при обработке листвы как в полевых условияхTest Example 1. Field Testing of Foliage Processing

Цилиндрический пластиковый горшок диаметром 10 см и глубиной 10 см заполняют землей и затем высевают ипомею плющелистную (Ipomoea hederacea) и канатник Теофраста (Abutilon theophrasti). Эти экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 10 дней. Затем готовят концентраты эмульсий на основе каждого из соединений 1-2, 1-42, 1-45, 1-48, 2-2, 2-7, 2-42, 2-45, 3-2, 3-12, 4-7, 4-85, 5-12-R, 5-12-S, 5-17, 6-2, 7-2, 7-6, 7-8, 7-12, 7-48, 7-50, 7-84, 7-118, 7-119, 7-125, 9-7, 9-27 и 9-45 в соответствии с примером композиции 2, затем разбавляют их до заранее установленного количества водой, содержащей вещество, повышающее смачивающую способность, и разведенные препараты с помощью распылителя равномерно распыляют на листву экспериментальных растений при норме 1000 литров на гектар. После применения препаратов экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 16 дней и определяют гербицидную активность. В результате рост ипомеи плющелистной и канатника Теофраста подавлялся полностью при применении соединений 1-2, 1-42, 1-45, 1-48, 2-2, 2-7, 2-42, 2-45, 3-2, 3-12, 4-7, 4-85, 5-12-R, 5-12-S, 5-17, 6-2, 7-2, 7-6, 7-8, 7-12, 7-48, 7-50, 7-84, 7-118, 7-119, 7-125, 9-7, 9-27 и 9-45, соответственно, при дозировке 125 г/га.A cylindrical plastic pot with a diameter of 10 cm and a depth of 10 cm is filled with earth and then the Ipomoea ivyomia (Ipomoea hederacea) and Theofrasta Abutilon theophrasti are sown. These experimental plants are grown in a greenhouse for 10 days. Then emulsion concentrates are prepared on the basis of each of the compounds 1-2, 1-42, 1-45, 1-48, 2-2, 2-7, 2-42, 2-45, 3-2, 3-12, 4 -7, 4-85, 5-12-R, 5-12-S, 5-17, 6-2, 7-2, 7-6, 7-8, 7-12, 7-48, 7-50 , 7-84, 7-118, 7-119, 7-125, 9-7, 9-27 and 9-45 in accordance with an example composition 2, then dilute them to a predetermined amount with water containing a substance that increases the wetting ability , and the diluted preparations are sprayed evenly onto the foliage of the experimental plants using a sprayer at a rate of 1000 liters per hectare. After using the preparations, the experimental plants are grown in a greenhouse for 16 days and the herbicidal activity is determined. As a result, the growth of the morning glory of the ivy and Tibetan Theofrast was completely suppressed with the use of compounds 1-2, 1-42, 1-45, 1-48, 2-2, 2-7, 2-42, 2-45, 3-2, 3 -12, 4-7, 4-85, 5-12-R, 5-12-S, 5-17, 6-2, 7-2, 7-6, 7-8, 7-12, 7-48 , 7-50, 7-84, 7-118, 7-119, 7-125, 9-7, 9-27 and 9-45, respectively, at a dosage of 125 g / ha.

Пример испытаний 2. Испытание при обработке почвы как в полевых условияхTest Example 2. Field Tests

Цилиндрический пластиковый горшок диаметром 10 см и глубиной 10 см заполняют землей и затем высевают ипомею плющелистную (Ipomoea hederacea) и канатник Теофраста (Abutilon theophrasti). Затем готовят концентраты эмульсий на основе каждого из соединений 1-2, 1-42, 1-48, 2-2, 2-7, 2-42, 2-45, 3-2, 3-12, 4-7, 4-85, 5-12-R, 5-12-S, 5-17, 6-2, 7-2, 7-6, 7-8, 7-12, 7-48, 7-50, 7-84, 7-118, 7-119, 7-125, 9-7, 9-27 и 9-45 в соответствии с примером композиции 2, затем разбавляют их до заранее установленного количества водой и разведенные препараты с помощью распылителя равномерно разбрызгивают по поверхности почвы при норме 1000 литров на гектар. После применения препаратов экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 19 дней и проверяют гербицидную активность. Рост ипомеи плющелистной и канатника Теофраста подавлялся полностью при применении соединений 1-2, 1-42, 1-48, 2-2, 2-7, 2-42, 2-45, 3-2, 3-12, 4-7, 4-85, 5-12-R, 5-12-S, 5-17, 6-2, 7-2, 7-6, 7-8, 7-12, 7-48, 7-50, 7-84, 7-118, 7-119, 7-125, 9-7, 9-27 и 9-45 при дозировке 500 г/га, соответственно.A cylindrical plastic pot with a diameter of 10 cm and a depth of 10 cm is filled with earth and then the Ipomoea ivyomia (Ipomoea hederacea) and Theofrasta Abutilon theophrasti are sown. Then emulsion concentrates are prepared on the basis of each of the compounds 1-2, 1-42, 1-48, 2-2, 2-7, 2-42, 2-45, 3-2, 3-12, 4-7, 4 -85, 5-12-R, 5-12-S, 5-17, 6-2, 7-2, 7-6, 7-8, 7-12, 7-48, 7-50, 7-84 , 7-118, 7-119, 7-125, 9-7, 9-27 and 9-45 in accordance with an example of composition 2, then they are diluted to a predetermined amount with water and the diluted preparations are sprayed uniformly on the soil surface using a sprayer at a rate of 1000 liters per hectare. After using the preparations, the experimental plants are grown in a greenhouse for 19 days and the herbicidal activity is checked. The growth of the morning glory of the ivy and Tibetan Theofrast was completely suppressed with the use of compounds 1-2, 1-42, 1-48, 2-2, 2-7, 2-42, 2-45, 3-2, 3-12, 4-7 , 4-85, 5-12-R, 5-12-S, 5-17, 6-2, 7-2, 7-6, 7-8, 7-12, 7-48, 7-50, 7 -84, 7-118, 7-119, 7-125, 9-7, 9-27 and 9-45 at a dosage of 500 g / ha, respectively.

Пример испытаний 3. Испытание при обработке листвы как в полевых условияхTest Example 3. Field Testing of Foliage Processing

Пластиковый ящик длиной 27 см, шириной 20 см и глубиной 7,5 см заполняют землей и затем высевают ипомею плющелистную (Ipomoea hederacea) и дурнишник (Xanthium pensylvanicum). Эти экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 10 дней. Затем к ним пересаживают марь белую (Chenopodium album), щирицу колосистую и щетинник (Setaria faberi), которые посеяли заранее и выращивали в теплице в течение 14 дней. Экспериментальные растения выращивают в теплице еще в течение 8 дней. После этого готовят концентрат эмульсии на основе соединения 1-12 настоящего изобретения в соответствии с примером композиции 2, затем разбавляют его до заранее установленного количества водой, содержащей вещество, повышающее смачивающую способность, и разведенный препарат с помощью распылителя равномерно распыляют над листвой экспериментальных растений при норме 1000 литров на гектар. После применения препарата экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 25 дней и проверяют гербицидную активность. В результате рост ипомеи плющелистной, дурнишника, мари белой, щирицы колосистой и щетинника подавлялся полностью при применении соединения 1-12 при дозировке 16 г/га.A plastic box 27 cm long, 20 cm wide and 7.5 cm deep is filled with earth and then the Ipomoea ivy (Ipomoea hederacea) and the fruit bush (Xanthium pensylvanicum) are sown. These experimental plants are grown in a greenhouse for 10 days. Then, white gauze (Chenopodium album), spikelet and bristles (Setaria faberi), which were sown in advance and grown in a greenhouse for 14 days, are transplanted to them. Experimental plants are grown in the greenhouse for another 8 days. After that, an emulsion concentrate is prepared on the basis of compound 1-12 of the present invention in accordance with composition example 2, then it is diluted to a predetermined amount with water containing a substance that increases wetting ability, and the diluted preparation is sprayed uniformly over the foliage of experimental plants using a sprayer at normal 1000 liters per hectare. After using the drug, experimental plants are grown in a greenhouse for 25 days and the herbicidal activity is checked. As a result, the growth of the morning glory of the ivy, gorse, maria white, spikelet and bristle was completely suppressed when using compound 1-12 at a dosage of 16 g / ha.

Пример испытаний 4. Испытание при обработке почвы как в полевых условияхTest Example 4. Field Tests

Пластиковый ящик длиной 32 см, шириной 22 см и глубиной 8 см заполняют землей и затем высевают сесбанию (Sesbania exaltata), паслен черный (Solanum nigrum), канатник Теофраста (Abutilon theophrasti), горец (Polygonum lapathifolium), марь белую (Chenopodium album) и щетинник (Setaria faberi). Затем готовят концентрат эмульсии на основе соединения 1-12 настоящего изобретения в соответствии с примером композиции 2, затем разбавляют его до заранее установленного количества водой и разведенный препарат с помощью распылителя равномерно распыляют на поверхность почвы при норме 1000 литров на гектар. После применения препарата экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 25 дней и проверяют гербицидную активность. Рост сесбании, паслена черного, канатника Теофраста, горца, мари белой и щетинника подавлялся полностью при применении соединения 1-12 при дозировке 250 г/га.A plastic box 32 cm long, 22 cm wide and 8 cm deep is filled with soil and then sesbania (Sesbania exaltata) is planted, black nightshade (Solanum nigrum), Theophrastius rope (Abutilon theophrasti), highlander (Polygonum lapathifolium), white gauze (Chenopodium album) and bristles (Setaria faberi). An emulsion concentrate is then prepared on the basis of compound 1-12 of the present invention in accordance with an example of composition 2, then it is diluted to a predetermined amount with water and the diluted preparation is sprayed uniformly onto the soil surface using a sprayer at a rate of 1000 liters per hectare. After using the drug, experimental plants are grown in a greenhouse for 25 days and the herbicidal activity is checked. The growth of sesbania, black nightshade, Theofrast rodent, Highlander, Marie white and bristle was completely suppressed when using compound 1-12 at a dosage of 250 g / ha.

Пример испытаний 5. Испытание при обработке листвы как в полевых условияхTest Example 5. Field Testing of Foliage

Пластиковый ящик длиной 27 см, шириной 20 см и глубиной 7,5 см заполняют землей и затем высевают ипомею плющелистную (Ipomoea hederacea) и дурнишник (Xanthium pens-ylvanicum). Через 3 дня в этот же ящик высевают петушье просо (Echinochloa crusgalli) и растения выращивают в теплице в течение 7 дней. Затем к ним пересаживают марь белую (Chenopodium album), щирицу колосистую и щетинник (Setaria faberi), которые посеяли заранее и выращивали в теплице в течение 14 дней. Экспериментальные растения выращивают в теплице еще в течение 8 дней. После этого готовят концентрат эмульсии на основе соединения 7-7 настоящего изобретения в соответствии с примером композиции 2 и затем разбавляют его до заранее установленного количества водой, содержащей вещество, повышающее смачивающую способность, и разведенный препарат с помощью распылителя равномерно распыляют над листвой экспериментальных растений при норме 1000 литров на гектар. После применения препарата экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 6 дней и проверяют гербицидную активность. В результате рост ипомеи плющелистной, дурнишника, петушьего проса, мари белой, щирицы колосистой и щетинника подавлялся полностью при применении соединения 7-7 при дозировке 16 г/га.A plastic crate 27 cm long, 20 cm wide and 7.5 cm deep is filled with earth and then the Ipomoea ivy (Ipomoea hederacea) and the fruit bush (Xanthium pens-ylvanicum) are sown. After 3 days, rooster millet (Echinochloa crusgalli) is sown in the same box and plants are grown in a greenhouse for 7 days. Then, white gauze (Chenopodium album), spikelet and bristles (Setaria faberi), which were sown in advance and grown in a greenhouse for 14 days, are transplanted to them. Experimental plants are grown in the greenhouse for another 8 days. After that, an emulsion concentrate is prepared on the basis of compound 7-7 of the present invention in accordance with an example of composition 2 and then diluted to a predetermined amount with water containing a wetting agent and the diluted preparation is sprayed uniformly over the foliage of the experimental plants using a sprayer at normal 1000 liters per hectare. After using the drug, experimental plants are grown in a greenhouse for 6 days and the herbicidal activity is checked. As a result, the growth of the morning glory of the ivy, gorse, cockerel millet, white maria, spikelet and bristle was completely suppressed with the use of compound 7-7 at a dosage of 16 g / ha.

В описанных далее примерах испытаний оценивали гербицидную активность по 11 уровням по шкале от 0 до 10, т.е. цифровыми обозначениями "0", "1", "2", "3", "4", "5", "6", "7", "8", "9" и "10", где "0" означает, что различия в степени прорастания или роста между обработанными и необработанными экспериментальными растениями отсутствуют или малы, и "10" означает, что обработанные экспериментальные растения погибли все или их прорастание или рост полностью подавляются.In the following test examples, herbicidal activity was evaluated at 11 levels on a scale of 0 to 10, i.e. digital designations "0", "1", "2", "3", "4", "5", "6", "7", "8", "9" and "10", where "0" means that differences in the degree of germination or growth between the treated and untreated experimental plants are absent or small, and "10" means that the treated experimental plants died all or their germination or growth is completely suppressed.

Таблица 11Table 11 Соединение №Compound No. СтроениеStructure ПримечаниеNote AA

Figure 00000089
Figure 00000089
WO 92/11244WO 92/11244 BB
Figure 00000090
Figure 00000090
 USP 4859229USP 4859229 CC
Figure 00000091
Figure 00000091
 WO 98/41093WO 98/41093

Пример испытаний 6Test Example 6

Пластиковый ящик длиной 27 см, шириной 19 см и глубиной 7 см заполняют землей и затем высевают ползучий сорняк (Digitaria sanguinalis) и щетинник (Setaria faberi). Через 9 дней в этот же ящик высевают петушье просо (Echinochloa crus-galli), и растения выращивают в теплице в течение 15 дней. Затем заполняют землей пластиковый ящик длиной 16,5 см, шириной 12 см и глубиной 7 см, затем в него высевают овсюг (Avena fatua) и выращивают в теплице в течение 18 дней. Затем готовят концентраты эмульсии на основе каждого из соединений 1-67 настоящего изобретения и А в соответствии с примером композиции 2 и затем разбавляют их дозаранее установленного количества водой, содержащей вещество, повышающее смачивающую способность, и разведенные препараты с помощью распылителя равномерно распыляют на листву экспериментальных растений при норме 1000 литров на гектар. После применения препаратов экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 4 дней и проверяют гербицидную активность. Результаты показаны в приведенной ниже таблице 12 (в таблице 12 экспериментальные растения обозначаются следующим образом: В - просо петушье, LC - ползучий сорняк, GF - щетинник, W - овсюг).A plastic box 27 cm long, 19 cm wide and 7 cm deep is filled with soil and then a creeping weed (Digitaria sanguinalis) and bristle (Setaria faberi) are sown. After 9 days, rooster millet (Echinochloa crus-galli) is sown in the same box, and plants are grown in a greenhouse for 15 days. Then, a plastic box 16.5 cm long, 12 cm wide and 7 cm deep is filled with earth, then wild oats (Avena fatua) are sown and grown in a greenhouse for 18 days. Then, emulsion concentrates are prepared on the basis of each of compounds 1-67 of the present invention and A in accordance with an example of composition 2 and then they are diluted with a predetermined amount with water containing a substance that increases wetting ability, and the diluted preparations are uniformly sprayed onto the foliage of experimental plants using a sprayer at a rate of 1000 liters per hectare. After using the preparations, the experimental plants are grown in a greenhouse for 4 days and the herbicidal activity is checked. The results are shown in table 12 below (in table 12, experimental plants are designated as follows: B - millet rooster, LC - creeping weed, GF - bristle, W - oatmeal).

Таблица 12Table 12 Соединение №Compound No. Дозировка (г/га)Dosage (g / ha) Гербицидная активностьHerbicidal activity ВIN LCLC GFGf WW 1-671-67 125125 1010 9nine 1010 9nine 3232 1010 9nine 1010 88 АA 125125 44 88 55 33 3232 44 66 44 22

Пример испытаний 7Test Example 7

Пластиковый ящик длиной 27 см, шириной 19 см и глубиной 7 см заполняют землей и затем в него высевают ползучий сорняк (Digitaria sanguinalis) и щетинник (Setaria faberi). Через 9 дней в этот же ящик высевают петушье просо (Echinochloa crus-galli) и растения выращивают в теплице в течение 15 дней. Затем заполняют землей пластиковый ящик длиной 16,5 см, шириной 12 см и глубиной 7 см, затем в него высевают овсюг (Avena fatua) и выращивают в теплице в течение 18 дней. Затем готовят концентраты эмульсии на основе каждого из соединений 1-45 настоящего изобретения и В в соответствии с примером композиции 2, затем разбавляют их до заранее установленного количества водой, содержащей вещество, повышающее смачивающую способность, и разведенные препараты с помощью распылителя равномерно распыляют над листвой экспериментальных растений при норме 1000 литров на гектар. После применения препаратов экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 4 дней и проверяют гербицидную активность. Результаты показаны в приведенной ниже таблице 13 (в таблице 13 экспериментальные растения обозначаются следующим образом: В - просо петушье, LC - ползучий сорняк, GF - щетинник, W - овсюг).A plastic box 27 cm long, 19 cm wide and 7 cm deep is filled with soil and then a creeping weed (Digitaria sanguinalis) and bristles (Setaria faberi) are sown in it. After 9 days, rooster millet (Echinochloa crus-galli) is sown in the same box and plants are grown in a greenhouse for 15 days. Then, a plastic box 16.5 cm long, 12 cm wide and 7 cm deep is filled with earth, then wild oats (Avena fatua) are sown and grown in a greenhouse for 18 days. Then, emulsion concentrates are prepared on the basis of each of compounds 1-45 of the present invention and B, in accordance with an example of composition 2, then they are diluted to a predetermined amount with water containing a substance that increases wetting ability, and diluted preparations are sprayed uniformly over the foliage of the experimental specimens using a spray gun plants at a rate of 1000 liters per hectare. After using the preparations, the experimental plants are grown in a greenhouse for 4 days and the herbicidal activity is checked. The results are shown in table 13 below (in table 13, experimental plants are indicated as follows: B - millet rooster, LC - creeping weed, GF - bristle, W - oatmeal).

Таблица 13Table 13 Соединение №Compound No. Дозировка (г/га)Dosage (g / ha) Гербицидная активностьHerbicidal activity ВIN LCLC GFGf WW 1-451-45 125125 1010 1010 1010 9nine 3232 1010 1010 1010 9nine ВIN 125125 88 88 88 9nine 3232 66 88 66 66

Пример испытаний 8Test Example 8

Пластиковый ящик длиной 16,5 см, шириной 12 см и глубиной 7 см заполняют землей и затем в него высевают ползучий сорняк (Digitaria sanguinalis), щетинник (Setaria faberi) и джонсонову траву (Sorghum halepense). Эти экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 25 дней. Затем готовят концентраты эмульсий на основе каждого из соединений 2-52 настоящего изобретения и С в соответствии с примером композиции 2, затем разбавляют их до заранее установленного количества водой, содержащей вещество, повышающее смачивающую способность, и разведенные препараты с помощью распылителя равномерно распыляют над листвой экспериментальных растений при норме 373 литра на гектар. После применения препаратов экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 4 дней и проверяют гербицидную активность. Результаты показаны в приведенной ниже таблице 14 (в таблице 14 экспериментальные растения обозначаются следующим образом: LC - ползучий сорняк, GF - щетинник, J - джонсонова трава).A plastic crate 16.5 cm long, 12 cm wide and 7 cm deep is filled with soil and then a creeping weed (Digitaria sanguinalis), bristle (Setaria faberi) and Johnson grass (Sorghum halepense) are sown in it. These experimental plants are grown in a greenhouse for 25 days. Then, emulsion concentrates are prepared on the basis of each of compounds 2-52 of the present invention and C in accordance with an example of composition 2, then they are diluted to a predetermined amount with water containing a substance that increases wetting ability, and diluted preparations are sprayed uniformly over the foliage of the experimental using a sprayer plants at a rate of 373 liters per hectare. After using the preparations, the experimental plants are grown in a greenhouse for 4 days and the herbicidal activity is checked. The results are shown in table 14 below (in table 14, experimental plants are designated as follows: LC - creeping weed, GF - bristle, J - Johnson grass).

Таблица 14                                                        Table 14 Соединение №Compound No. Дозировка (г/га)Dosage (g / ha) Гербицидная активностьHerbicidal activity LCLC GFGf JJ 2-522-52 125125 1010 1010 1010 3232 9nine 9nine 1010 СFROM 125125 9nine 9nine 1010 3232 77 66 88

Таким образом, посредством применения соединения настоящего изобретения можно получить отличное гербицидное действие.Thus, by using a compound of the present invention, an excellent herbicidal effect can be obtained.

Дополнительный пример испытаний 9. Испытание при обработке листвы как в полевых условияхAdditional test example 9. Field foliage test

Цилиндрический пластиковый горшок диаметром 10 см и глубиной 10 см заполняют землей и затем высевают ипомею плющелистную (Ipomoea hederacea) и канатник Теофраста (Abutilon theophrasti). Эти экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 10 дней. Затем готовят концентрат эмульсии на основе соединения по примеру получения 2 и затем разбавляют их до заранее установленного количества водой, содержащей распыляющий агент, и разведенный препарат с помощью распылителя равномерно распыляют на листву экспериментальных растений при норме 1000 литров на гектар. После нанесения экспериментальные растения выращивают в теплице в течение 16 дней и определяют гербицидную активность. В результате рост ипомеи плющелистной и канатника Теофраста подавлялся полностью при применении соединения при дозировке 125 г/га.A cylindrical plastic pot with a diameter of 10 cm and a depth of 10 cm is filled with earth and then the Ipomoea ivyomia (Ipomoea hederacea) and Theofrasta Abutilon theophrasti are sown. These experimental plants are grown in a greenhouse for 10 days. Then, an emulsion concentrate is prepared on the basis of the compound of Production Example 2, and then they are diluted to a predetermined amount with water containing a spraying agent, and the diluted preparation is sprayed evenly onto the foliage of the experimental plants with a sprayer at a rate of 1000 liters per hectare. After application, the experimental plants are grown in a greenhouse for 16 days and the herbicidal activity is determined. As a result, the growth of the morning glory of the ivy and the tibia of Theophrastus was completely suppressed when using the compound at a dosage of 125 g / ha.

Claims (41)

1. Производное урацила формулы [I]1. The uracil derivative of the formula [I]
Figure 00000092
Figure 00000092
 где Q-R3 представляет собой R3 замещенную группу 5-членного или 6-членного гетероциклического кольца с одним-двумя атомами азота, выбранную из групп, представленных приведенными ниже формуламиwhere QR 3 is an R 3 substituted group of a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring with one to two nitrogen atoms selected from the groups represented by the following formulas
Figure 00000093
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000105
    
где указанное гетероциклическое кольцо может быть замещено по меньшей мере заместителем одного вида, выбранным из группы, включающей галоген, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкокси),where the specified heterocyclic ring may be substituted by at least one substituent selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy), Y представляет кислород, серу, имино или (С1-С3)-алкилимино,Y represents oxygen, sulfur, imino or (C 1 -C 3 ) -alkylimino, R1 представляет (С1-С3)-галогеналкил,R 1 represents (C 1 -C 3 ) haloalkyl, R2 представляет (С1-С3)-алкил,R 2 represents (C 1 -C 3 ) -alkyl, R3 представляет OR7, SR8 или N(R9)R10,R 3 represents OR 7 , SR 8 or N (R 9 ) R 10 , Х1 представляет галоген, циано, тиокарбамоил или нитро,X 1 represents halogen, cyano, thiocarbamoyl or nitro, Х2 представляет галоген,X 2 represents halogen, где каждый из R7, R8 и R10 представляет собой, независимо, карбокси-(С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкоксикарбонил-(С1-С6)-алкил, (С3-С6)-алкенилоксикарбонил-(С1-С6)-алкил, (С3-С8)-циклоалкоксикарбонил-(С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкоксикарбонил-(С1-С6)-алкоксикарбонил-(С1-С6)-алкил, (С1-С8)-алкилиденаминооксикарбонил-(С1-С6)-алкил, феноксикарбонил-(С1-С6)-алкил, который может быть замещен, фенил-(С1-С4)-алкоксикарбонил-(С1-С6)-алкил, который может быть замещен, (С1-С6)-алкоксиаминокарбонил-(С1-С6)-алкил, ((С1-С6)-алкокси)(С1-С3)-алкиламинокарбонил-(С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкиламинокарбонил-(С1-С6)-алкил, ((С1-С6)-алкил)(С1-С6)-алкиламинокарбонил-(С1-С6)-алкил, фениламинокарбонил-(С1-С6)-алкил, который может быть замещен, или фенил-(С1-С4)-алкиламинокарбонил-(С1-С6)-алкил, который может быть замещенным, иwhere each of R 7 , R 8 and R 10 represents, independently, carboxy- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 8 ) -alkylideneaminooxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, phenoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, which may be substituted, phenyl- (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, which may be substituted, (C 1 -C 6 ) -alkoxyaminocarbonyl- (C 1 -C 6 ) - alkyl, ((C 1 -C 6 ) -alkoxy) (C 1 -C 3 ) -alkylaminocarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, ((C 1 -C 6 ) -alkyl) (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, phenylaminocarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, which may be substituted, or phenyl- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, which may be substituted, and R9 представляет собой водород или (С1-С6)-алкил.R 9 represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl. 2. Производное урацила по п.1, где гетероциклическое кольцо может быть замещено по меньшей мере заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, (С1-С6)-алкил и (С1-С6)-алкокси,2. The uracil derivative according to claim 1, where the heterocyclic ring may be substituted with at least a substituent selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl and (C 1 -C 6 ) -alkoxy, R3 представляет собой OR7, SR8 или N(R9)R10 {где каждый из R7, R8 и R10 представляет собой, независимо, карбокси-(С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкоксикарбонил-(С1-С4)-алкил, (С3-С6)-алкенилоксикарбонил-(С1-С4)-алкил, феноксикарбонил-(С1-С4)-алкил, который может быть замещен, фенил-(С1-С4)-алкоксикарбонил-(С1-С4)-алкил, который может быть замещен, (С1-С6)-алкоксиаминокарбонил-(С1-С4)-алкил, ((С1-С6)-алкокси)(С1-С3)-алкиламинокарбонил-(С1-С4)-алкил, (С1-С6)-алкиламинокарбонил-(С1-С4)-алкил, ((С1-С6)-алкил)(С1-С6)-алкиламинокарбонил-(С1-С4)-алкил, фениламинокарбонил-(С1-С4)-алкил, который может быть замещен, или фенил-(С1-С4)-алкиламинокарбонил-(С1-С4)-алкил, который может быть замещен, и R9 представляет собой водород или (С1-С6)-алкил.R 3 represents OR 7 , SR 8 or N (R 9 ) R 10 {where each of R 7 , R 8 and R 10 represents, independently, carboxy (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 - C 6 ) alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyloxycarbonyl- (C 1 -C 4 ) -alkyl, phenoxycarbonyl- (C 1 -C 4 ) -alkyl, which may be substituted, phenyl- (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4 ) -alkyl, which may be substituted, (C 1 -C 6 ) -alkoxyaminocarbonyl- (C 1 -C 4 ) -alkyl, ((C 1 -C 6 ) -alkoxy) (C 1 -C 3 ) -alkylaminocarbonyl- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl- (C 1 -C 4 ) -alkyl , ((C 1 -C 6 ) -alkyl) (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl- (C 1 -C 4 ) -alkyl, phenylaminoc rbonyl- (C 1 -C 4 ) -alkyl, which may be substituted, or phenyl- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl- (C 1 -C 4 ) -alkyl, which may be substituted, and R 9 represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl. 3. Производное урацила по п.1 или 2, где группа, представленная Q-R3, представляет собой любую группу, выбранную из групп, представленных следующими формулами:3. The uracil derivative according to claim 1 or 2, where the group represented by QR 3 is any group selected from the groups represented by the following formulas:
Figure 00000106
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000129
  
где R3 имеет значения, указанные в пп.1 или 2, каждый из Z1 и Z2 представляет, независимо, водород, галоген, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкокси.where R 3 has the meanings indicated in claims 1 or 2, each of Z 1 and Z 2 is independently hydrogen, halogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy. 4. Производное урацила по любому из пп.1-3, где Х1 представляет собой галоген.4. The uracil derivative according to any one of claims 1 to 3, wherein X 1 is halogen. 5. Производное урацила по любому из пп.1-3, где Х1 представляет собой нитро.5. The derivative of uracil according to any one of claims 1 to 3, where X 1 represents nitro. 6. Производное урацила по любому из пп.1-3, где Х1 представляет собой хлор.6. The uracil derivative according to any one of claims 1 to 3, where X 1 represents chlorine. 7. Производное урацила по любому из пп.1-6, где Х2 представляет собой фтор.7. The uracil derivative according to any one of claims 1 to 6, where X 2 represents fluorine. 8. Производное урацила по любому из пп.1-3, где Х1 представляет собой хлор, и Х2 представляет собой фтор.8. The uracil derivative according to any one of claims 1 to 3, where X 1 represents chlorine and X 2 represents fluorine. 9. Производное урацила по любому из пп.1-8, где R1 представляет собой CF3.9. The uracil derivative according to any one of claims 1 to 8, where R 1 represents CF 3 . 10. Производное урацила по любому из пп.1-9, где R2 представляет собой метил.10. The derivative of uracil according to any one of claims 1 to 9 , where R 2 represents methyl. 11. Производное урацила по любому из пп.1-10, где Y представляет собой кислород или серу.11. The derivative of uracil according to any one of claims 1 to 10, where Y represents oxygen or sulfur. 12. Производное урацила по любому из пп.1-10, где Y представляет собой кислород.12. The derivative of uracil according to any one of claims 1 to 10, where Y represents oxygen. 13. Производное урацила по любому из пп.1-12, где R3 13. The derivative of uracil according to any one of claims 1 to 12, where R 3 представляет собой OR7, SR8 или N(R9)R10, R7, R8 и R10 представляют собой (С1-С6)-алкоксикарбонил-(С1-С6)-алкил, (С3-С6)-алкенилоксикарбонил-(С1-С6)-алкил или (С3-С8)-циклоалкоксикарбонил-(С1-С6)-алкил.represents OR 7 , SR 8 or N (R 9 ) R 10 , R 7 , R 8 and R 10 represent (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 - C 6 ) alkenyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 8 ) -cycloalkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl. 14. Производное урацила по любому из пп.1-12, где R3 представляет собой OR7, SR8 или N(R9)R10, и R7, R8 и R10 представляют собой (С1-С6)-алкоксикарбонил-(С1-С3)-алкил или (С3-С8)-циклоалкоксикарбонил-(С1-С3)-алкил.14. The uracil derivative according to any one of claims 1 to 12, wherein R 3 is OR 7 , SR 8 or N (R 9 ) R 10 , and R 7 , R 8 and R 10 are (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 3 ) -alkyl or (C 3 -C 8 ) -cycloalkoxycarbonyl- (C 1 -C 3 ) -alkyl. 15. Производное урацила по любому из пп.1-12, где R3 представляет собой OR7 или SR8, и R7 и R8 представляют собой (С1-С6)-алкоксикарбонилметил или 1-{((С1-С6)-алкокси)карбонил}этил.15. The uracil derivative according to any one of claims 1 to 12, wherein R 3 is OR 7 or SR 8 , and R 7 and R 8 are (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonylmethyl or 1 - {((C 1 - C 6 ) alkoxy) carbonyl} ethyl. 16. Производное урацила по любому из пп.1-12, где R3 представляет собой OR7 или SR8, и R7 и R8 представляют собой метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил)этил или 1-(этоксикарбонил)этил.16. The uracil derivative according to any one of claims 1 to 12, wherein R 3 is OR 7 or SR 8 , and R 7 and R 8 are methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 1- (methoxycarbonyl) ethyl, or 1- (ethoxycarbonyl) ethyl. 17. Производное урацила по любому из пп.1-16, где группа, представленная Q-R3, представляет собой группу формулы17. The derivative of uracil according to any one of claims 1 to 16, where the group represented by QR 3 is a group of the formula
Figure 00000130
Figure 00000130
 где Z1, Z2 и R3 имеют значения, указанные в п.3.where Z 1 , Z 2 and R 3 have the meanings indicated in paragraph 3. 18. Производное урацила по любому из пп.1-16, где группа, представленная Q-R3, представляет собой любую группу, выбранную из группы, состоящей из групп формулы18. The derivative of uracil according to any one of claims 1 to 16, where the group represented by QR 3 is any group selected from the group consisting of groups of the formula
Figure 00000131
или
Figure 00000132
Figure 00000131
or
Figure 00000132
 где Z1, Z2 и R3 имеют значения, указанные в п.3.where Z 1 , Z 2 and R 3 have the meanings indicated in paragraph 3. 19. Производное урацила по любому из пп.1-16, где группа, представленная Q-R3, представляет собой группу формулы19. The derivative of uracil according to any one of claims 1 to 16, where the group represented by QR 3 is a group of the formula
Figure 00000133
Figure 00000133
 где Z1, Z2 и R3 имеют значения, указанные в п.3.where Z 1 , Z 2 and R 3 have the meanings indicated in paragraph 3. 20. Гербицидная композиция, содержащая в качестве активного ингредиента производное урацила по любому из пп.1-19 и инертный носитель или разбавитель.20. A herbicidal composition comprising, as an active ingredient, a uracil derivative according to any one of claims 1 to 19 and an inert carrier or diluent. 21. Способ борьбы с сорняками, включающий применение эффективного количества производного урацила по любому из пп.1-19 к сорнякам или к месту, где сорняки произрастают или будут произрастать.21. A weed control method, comprising applying an effective amount of a uracil derivative according to any one of claims 1-19 to the weeds or to the place where the weeds grow or will grow. 22. Производное урацила по любому из пп.1-19 в качестве гербицида.22. The derivative of uracil according to any one of claims 1 to 19 as a herbicide. 23. Соединение формулы [XXXI]23. The compound of the formula [XXXI]
Figure 00000134
Figure 00000134
 где Х1, Х2, R1, Q-R3 и Y имеют значения, указанные в п.1.where X 1 , X 2 , R 1 , QR 3 and Y have the meanings indicated in paragraph 1. 24. Соединение по п.23, где группа, представленная Q-R3, представляет собой любую группу, выбранную из формул24. The compound of claim 23, wherein the group represented by QR 3 is any group selected from the formulas
Figure 00000131
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000133
Figure 00000135
Figure 00000135
где Х1 представляет собой галоген, циано или нитро, Х2 представляет собой галоген, Y представляет собой кислород или серу, R1 представляет собой (С1-С3)-галогеналкил, R3 представляет собой OR7, SR8 или N(R9)R10, R7, R8 и R10 представляют собой (С1-С6)-алкоксикарбонил-(С1-С6)-алкил, (С3-С6)-алкенилоксикарбонил-(С1-С6)-алкил или (С3-С8)-циклоалкоксикарбонил-(С1-С6)-алкил, и Z1 и Z2 имеют значения, указанные в п.3.where X 1 represents halogen, cyano or nitro, X 2 represents halogen, Y represents oxygen or sulfur, R 1 represents (C 1 -C 3 ) halogenated, R 3 represents OR 7 , SR 8 or N ( R 9 ) R 10 , R 7 , R 8 and R 10 are (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyloxycarbonyl- (C 1 - C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 8 ) -cycloalkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, and Z 1 and Z 2 are as defined in claim 3. 25. Соединение по п.23, где Х1 представляет собой хлор, Х2 представляет собой фтор, Y представляет собой кислород, Q-R3 имеет значения, указанные в п.3, Z1 и Z2 представляют собой водород, R1 представляет собой трифторметил, R3 представляет собой OR7 или SR8, и R7 и R8 представляют собой метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил)этил или 1-(этоксикарбонил)этил.25. The compound according to item 23, where X 1 represents chlorine, X 2 represents fluorine, Y represents oxygen, QR 3 has the meanings specified in claim 3, Z 1 and Z 2 represent hydrogen, R 1 represents trifluoromethyl, R 3 is OR 7 or SR 8 , and R 7 and R 8 are methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 1- (methoxycarbonyl) ethyl or 1- (ethoxycarbonyl) ethyl. 26. Соединение по п.24, где Х1 представляет собой хлор, Х2 представляет собой фтор, Y представляет собой кислород, Z1 и Z2 представляют собой водород, R1 представляет собой трифторметил, R3 представляет собой OR7 или SR8, и R7 и R8 представляют собой метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил)этил или 1-(этоксикарбонил)этил.26. The compound according to paragraph 24, where X 1 represents chlorine, X 2 represents fluorine, Y represents oxygen, Z 1 and Z 2 represent hydrogen, R 1 represents trifluoromethyl, R 3 represents OR 7 or SR 8 and R 7 and R 8 are methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 1- (methoxycarbonyl) ethyl or 1- (ethoxycarbonyl) ethyl. 27. Соединение формулы [XXXXXI]27. The compound of the formula [XXXXXI]
Figure 00000136
Figure 00000136
 где Х1, Х2, Y и Q-R3 имеют значения, указанные в п.1.where X 1 , X 2 , Y and QR 3 have the meanings specified in paragraph 1. 28. Соединение по п.27, где группа, представленная Q-R3, представляет собой любую группу, выбранную из групп формул28. The compound of claim 27, wherein the group represented by QR 3 is any group selected from groups of formulas
Figure 00000131
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000133
Figure 00000135
Figure 00000135
где Х1 представляет собой галоген, циано или нитро, Х2 представляет собой галоген, Y представляет собой кислород или серу, R3 представляет собой OR7, SR8 или N(R9)R10, R7, R8 и R10 представляют собой (С1-С6)-алкоксикарбонил-(С1-С6)-алкил, (С3-С6)-алкенилоксикарбонил-(С1-С6)-алкил или (С3-С8)-циклоалкоксикарбонил-(С1-С6)-алкил, и Z1 и Z2 имеют значения, указанные в п.3.where X 1 represents halogen, cyano or nitro, X 2 represents halogen, Y represents oxygen or sulfur, R 3 represents OR 7 , SR 8 or N (R 9 ) R 10 , R 7 , R 8 and R 10 are (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 8 ) - cycloalkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, and Z 1 and Z 2 are as defined in claim 3. 29. Соединение по п.27, где Х1 представляет собой хлор, Х2 представляет собой фтор, Y представляет собой кислород, Q-R3 имеет значения, указанные в п.3, Z1 и Z2 представляют собой водород, R3 представляет собой OR7 или SR8, и R7 и R8 представляют собой метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил)этил или 1-(этоксикарбонил)этил.29. The compound according to item 27, where X 1 represents chlorine, X 2 represents fluorine, Y represents oxygen, QR 3 has the meanings specified in claim 3, Z 1 and Z 2 represent hydrogen, R 3 represents OR 7 or SR 8 , and R 7 and R 8 are methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 1- (methoxycarbonyl) ethyl or 1- (ethoxycarbonyl) ethyl. 30. Соединение по п.28, где Х1 представляет собой хлор, Х2 представляет собой фтор, Y представляет собой кислород, Z1 и Z2 представляют собой водород, R3 представляет собой OR7 или SR8, и R7 и R8 представляют собой метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил)этил или 1-(этоксикарбонил)этил.30. The compound of claim 28, wherein X 1 is chloro, X 2 is fluoro, Y is oxygen, Z 1 and Z 2 are hydrogen, R 3 is OR 7 or SR 8 , and R 7 and R 8 are methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 1- (methoxycarbonyl) ethyl or 1- (ethoxycarbonyl) ethyl. 31. Соединение по п.27, которое выбирают из группы, в которую входят31. The compound according to item 27, which is selected from the group which includes 4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}анилин,4-chloro-2-fluoro-5- {2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} aniline, 4-хлор-2-фтор-5-{2-(этоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}анилин,4-chloro-2-fluoro-5- {2- (ethoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} aniline, 4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]анилин,4-chloro-2-fluoro-5- [2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -3-pyridyloxy] aniline, 4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(этоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]анилин,4-chloro-2-fluoro-5- [2- {1- (ethoxycarbonyl) ethoxy} -3-pyridyloxy] aniline, 4-хлор-2-фтор-5-[4-(метоксикарбонил)метокси-2-пиримидилокси]анилин,4-chloro-2-fluoro-5- [4- (methoxycarbonyl) methoxy-2-pyrimidyloxy] aniline, 4-хлор-2-фтор-5-[4-(этоксикарбонил)метокси-2-пиримидилокси]анилин,4-chloro-2-fluoro-5- [4- (ethoxycarbonyl) methoxy-2-pyrimidyloxy] aniline, 4-хлор-2-фтор-5-[4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-пиримидилокси]анилин и4-chloro-2-fluoro-5- [4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -2-pyrimidyloxy] aniline and 4-хлор-2-фтор-5-[4-{1-(этоксикарбонил)этокси}-2-пиримидилокси]анилин.4-chloro-2-fluoro-5- [4- {1- (ethoxycarbonyl) ethoxy} -2-pyrimidyloxy] aniline. 32. Соединение формулы [XXXXXIII]32. The compound of the formula [XXXXXIII]
Figure 00000137
Figure 00000137
 где Х1, Х2, Y и Q-R3 имеют значения, указанные в п.1.where X 1 , X 2 , Y and QR 3 have the meanings indicated in paragraph 1. 33. Соединение по п.32, где группа, представленная Q-R3, представляет собой любую группу, выбранную из групп формул33. The compound of claim 32, wherein the group represented by QR 3 is any group selected from groups of formulas
Figure 00000138
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000141
где Х1 представляет собой галоген, циано или нитро, Х2 представляет собой галоген, Y представляет собой кислород или серу, R3 представляет собой OR7, SR8 или N(R9)R10, R7, R8 и R10 представляют собой (С1-С6)-алкоксикарбонил-(С1-С6)-алкил, (С3-С6)-алкенилоксикарбонил-(С1-С6)-алкил, или (С3-С8)-циклоалкоксикарбонил-(С1-С6)-алкил, и Z1 и Z2 имеют значения, указанные в п.3.where X 1 represents halogen, cyano or nitro, X 2 represents halogen, Y represents oxygen or sulfur, R 3 represents OR 7 , SR 8 or N (R 9 ) R 10 , R 7 , R 8 and R 10 are (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyloxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, or (C 3 -C 8 ) -cycloalkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, and Z 1 and Z 2 have the meanings indicated in claim 3. 34. Соединение по п.32, где Х1 представляет собой хлор, Х2 представляет собой фтор, Y представляет собой кислород, Q-R3 имеет значения, указанные в п.3, Z1 и Z2 представляют собой водород, R3 представляет собой OR7 или SR8, а R7 и R8 представляют собой метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил)этил или 1-(этоксикарбонил)этил.34. The compound according to p, where X 1 represents chlorine, X 2 represents fluorine, Y represents oxygen, QR 3 has the meanings specified in claim 3, Z 1 and Z 2 represent hydrogen, R 3 represents OR 7 or SR 8 , and R 7 and R 8 are methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 1- (methoxycarbonyl) ethyl or 1- (ethoxycarbonyl) ethyl. 35. Соединение по п.33, где Х1 представляет собой хлор, Х2 представляет собой фтор, Y представляет собой кислород, Z1 и Z2 представляют собой водород, R3 представляет собой OR7 или SR8, а R7 и R8 представляют собой метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, 1-(метоксикарбонил)этил или 1-(этоксикарбонил)этил.35. The compound of claim 33, wherein X 1 is chloro, X 2 is fluoro, Y is oxygen, Z 1 and Z 2 are hydrogen, R 3 is OR 7 or SR 8 , and R 7 and R 8 are methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 1- (methoxycarbonyl) ethyl or 1- (ethoxycarbonyl) ethyl. 36. Соединение по п.32, выбранное из группы, включающей36. The compound of claim 32, selected from the group including 4-хлор-2-фтор-5-{2-(метоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенилизоцианат,4-chloro-2-fluoro-5- {2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} phenyl isocyanate, 4-хлор-2-фтор-5-{2-(этоксикарбонил)метокси-3-пиридилокси}фенилизоцианат,4-chloro-2-fluoro-5- {2- (ethoxycarbonyl) methoxy-3-pyridyloxy} phenyl isocyanate, 4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]фенилизоцианат,4-chloro-2-fluoro-5- [2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -3-pyridyloxy] phenyl isocyanate, 4-хлор-2-фтор-5-[2-{1-(этоксикарбонил)этокси}-3-пиридилокси]фенилизоцианат,4-chloro-2-fluoro-5- [2- {1- (ethoxycarbonyl) ethoxy} -3-pyridyloxy] phenyl isocyanate, 4-хлор-2-фтор-5-[4-(метоксикарбонил)метокси-2-пиримидилокси]фенилизоцианат,4-chloro-2-fluoro-5- [4- (methoxycarbonyl) methoxy-2-pyrimidyloxy] phenylisocyanate, 4-хлор-2-фтор-5-[4-(этоксикарбонил)метокси-2-пиримидилокси]фенилизоцианат,4-chloro-2-fluoro-5- [4- (ethoxycarbonyl) methoxy-2-pyrimidyloxy] phenyl isocyanate, 4-хлор-2-фтор-5-[4-{1-(метоксикарбонил)этокси}-2-пиримидилокси]фенилизоцианат и4-chloro-2-fluoro-5- [4- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -2-pyrimidyloxy] phenyl isocyanate and 4-хлор-2-фтор-5-[4-{1-(этоксикарбонил)этокси}-2-пиримидилокси]фенилизоцианат.4-chloro-2-fluoro-5- [4- {1- (ethoxycarbonyl) ethoxy} -2-pyrimidyloxy] phenylisocyanate. 37. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, в которую входят37. The compound according to claim 1, which is selected from the group which includes 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин,3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- ( methoxycarbonyl) methoxypyridine, 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(этоксикарбонил)метоксипиридин,3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- ( ethoxycarbonyl) methoxypyridine, 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридин,3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- { 1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyridine, 3-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-{1-(этоксикарбонил)этокси}пиридин,3- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- { 1- (ethoxycarbonyl) ethoxy} pyridine, 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидин,2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4- ( methoxycarbonyl) methoxypyrimidine, 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(этоксикарбонил)метоксипиримидин,2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4- ( ethoxycarbonyl) methoxypyrimidine, 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидин и2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4- { 1- (methoxycarbonyl) ethoxy} pyrimidine and 2-{2-хлор-4-фтор-5-[3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(этоксикарбонил)этокси}пиримидин.2- {2-chloro-4-fluoro-5- [3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4- { 1- (ethoxycarbonyl) ethoxy} pyrimidine. 38. Соединение по п.23, которое выбирают из группы, в которую входят38. The compound according to item 23, which is selected from the group which includes 3-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(метоксикарбонил)метоксипиридин,3- {2-chloro-4-fluoro-5- [2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (methoxycarbonyl) methoxypyridine, 3-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-(этоксикарбонил)метоксипиридин,3- {2-chloro-4-fluoro-5- [2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- (ethoxycarbonyl) methoxypyridine, 3-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиридин,3- {2-chloro-4-fluoro-5- [2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- {1- (methoxycarbonyl ) ethoxy} pyridine, 3-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-2-{1-(этоксикарбонил)этокси}пиридин,3- {2-chloro-4-fluoro-5- [2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -2- {1- (ethoxycarbonyl ) ethoxy} pyridine, 2-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(метоксикарбонил)метоксипиримидин,2- {2-chloro-4-fluoro-5- [2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4- (methoxycarbonyl) methoxypyrimidine, 2-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-(этоксикарбонил)метоксипиримидин,2- {2-chloro-4-fluoro-5- [2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4- (ethoxycarbonyl) methoxypyrimidine, 2-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(метоксикарбонил)этокси}пиримидин, и2- {2-chloro-4-fluoro-5- [2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4- {1- (methoxycarbonyl ) ethoxy} pyrimidine, and 2-{2-хлор-4-фтор-5-[2,6-диоксо-4-(трифторметил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил]фенокси}-4-{1-(этоксикарбонил)этокси}пиримидин.2- {2-chloro-4-fluoro-5- [2,6-dioxo-4- (trifluoromethyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl] phenoxy} -4- {1- (ethoxycarbonyl ) ethoxy} pyrimidine. 39. Соединение формулы39. The compound of the formula
Figure 00000142
Figure 00000142
 где R7 имеет значения, указанные в п.1.where R 7 has the meanings indicated in claim 1. 40. Соединение по п.39, которое выбирают из группы, в которую входят40. The compound according to § 39, which is selected from the group which includes 2-(метоксикарбонил)метокси-3-гидроксипиридин, 2-(этоксикарбонил)метокси-3-гидроксипиридин, 2-{1-(метоксикарбонил)этокси}-3-гидроксипиридин и 2-{1-(этоксикарбонил)этокси}-3-гидроксипиридин.2- (methoxycarbonyl) methoxy-3-hydroxypyridine, 2- (ethoxycarbonyl) methoxy-3-hydroxypyridine, 2- {1- (methoxycarbonyl) ethoxy} -3-hydroxypyridine and 2- {1- (ethoxycarbonyl) ethoxy} -3- hydroxypyridine. 41. Соединение формулы41. The compound of the formula
Figure 00000143
Figure 00000143
 где R34 представляет собой (С1-С6)-алкоксикарбонилметил, 1-((С1-С6)-алкоксикарбонил)этил, (С3-С8)-циклоалкоксикарбонилметил, 1-((С3-С8)-циклоалкоксикарбонил)этил.where R 34 represents (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonylmethyl, 1 - ((C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl) ethyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkoxycarbonylmethyl, 1 - ((C 3 -C 8 ) β-cycloalkoxycarbonyl) ethyl.
RU2001103056/04A 2000-02-04 2001-02-01 Uracil derivatives, herbicide composition, method for control of weed and intermediate substances (variants) RU2264395C2 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000-028123 2000-02-04
JP2000028123 2000-02-04
JP2000-28123 2000-02-04
JP2000053521 2000-02-29
JP2000-053521 2000-02-29
JP2000-269730 2000-09-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001103056A RU2001103056A (en) 2003-08-10
RU2264395C2 true RU2264395C2 (en) 2005-11-20

Family

ID=35867295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001103056/04A RU2264395C2 (en) 2000-02-04 2001-02-01 Uracil derivatives, herbicide composition, method for control of weed and intermediate substances (variants)

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2264395C2 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009039127A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Abbott Laboratories Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c
RU2542099C2 (en) * 2007-09-17 2015-02-20 Эббви Бахамаз Лтд. N-phenyl-dioxox-hydropyrimidine used as hepatitis c virus inhibitor (hcv)
RU2818999C1 (en) * 2020-07-02 2024-05-08 Шэньян Сайнокем Агрокемикалз Р Энд Д Ко., Лтд. Method of producing intermediate of uracil compound containing isoxazoline

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009039127A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Abbott Laboratories Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c
RU2542099C2 (en) * 2007-09-17 2015-02-20 Эббви Бахамаз Лтд. N-phenyl-dioxox-hydropyrimidine used as hepatitis c virus inhibitor (hcv)
RU2543620C2 (en) * 2007-09-17 2015-03-10 Эббви Бахамаз Лтд. Uracyl and thymine derivatives for treating hepatitis c
RU2818999C1 (en) * 2020-07-02 2024-05-08 Шэньян Сайнокем Агрокемикалз Р Энд Д Ко., Лтд. Method of producing intermediate of uracil compound containing isoxazoline

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100673344B1 (en) Uracil compounds and use thereof
JP2002155061A5 (en)
JP2023510062A (en) Fused ring-substituted aromatic compound, method for producing the same, herbicidal composition and use thereof
ES2244387T3 (en) URACILO COMPOUND AND ITS USE.
KR100846649B1 (en) Process for producing pyridine compound
CA2095637A1 (en) Substituted fused heterocyclic herbicides
KR20030011793A (en) Substituted phenyluracils
JP2001172265A (en) Hydroxamic acid derivative and its application
RU2264395C2 (en) Uracil derivatives, herbicide composition, method for control of weed and intermediate substances (variants)
JP2001072668A (en) Uracil compound and its use
KR20020016913A (en) Substituted heterocyclyl-2H-chromenes
JP4779199B2 (en) Uracil compounds and uses thereof
JP4797296B2 (en) Process for producing pyridine compound and its intermediate
JP2001270867A (en) Phenylpyridazine compound
JP2001064266A (en) Phenyluracil compound and its use
JP2002003480A (en) Uracil compound and its use for herbicide
JP4639459B2 (en) 6-hydroxy-5,6-dihydrouracil compound
JP2001348376A (en) Uracil compound and use thereof
JP2001002658A (en) Pyridazinone compound and its use
JP2000319264A (en) Optically active uracil compound
JPH10291983A (en) Pyridazin-3-one derivative and its use
JP2001055382A (en) Phenyluracil compound and its use
JP2000053652A (en) Pyridazin-3-one derivative and its use
JPH10291984A (en) Pyridazin-3-one derivative and its use
JPH06199810A (en) Biphenyl derivative and herbicide containing the derivative as active component