RU2182015C2 - ПРЕПАРАТ ИНСУЛИНА, СОДЕРЖАЩИЙ NaCl, ПАРЕНТЕРАЛЬНАЯ ГОТОВАЯ ФОРМА, СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ПРЕПАРАТА ИНСУЛИНА - Google Patents

ПРЕПАРАТ ИНСУЛИНА, СОДЕРЖАЩИЙ NaCl, ПАРЕНТЕРАЛЬНАЯ ГОТОВАЯ ФОРМА, СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ПРЕПАРАТА ИНСУЛИНА Download PDF

Info

Publication number
RU2182015C2
RU2182015C2 RU99101068/14A RU99101068A RU2182015C2 RU 2182015 C2 RU2182015 C2 RU 2182015C2 RU 99101068/14 A RU99101068/14 A RU 99101068/14A RU 99101068 A RU99101068 A RU 99101068A RU 2182015 C2 RU2182015 C2 RU 2182015C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
insulin
human insulin
preparation according
human
des
Prior art date
Application number
RU99101068/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99101068A (ru
Inventor
Эльзебет НОРУП
Лизелотте ЛАНГКЕР
Свенн ХАВЕЛУНН
Original Assignee
Ново Нордиск А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8096378&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2182015(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ново Нордиск А/С filed Critical Ново Нордиск А/С
Publication of RU99101068A publication Critical patent/RU99101068A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2182015C2 publication Critical patent/RU2182015C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В изобретении раскрываются препараты инсулина с повышенной химической стабильностью, включающие человеческий инсулин или его аналог или производное, глицерин и/или маннит, и от 5 до 100 мМ галогенида, а также представлены парентеральная готовая форма и способ повышения химической стабильности препарата инсулина. Изобретение обеспечивает повышение химической стабильности препаратов инсулина при низких концентрациях хлорида натрия. 3 с. и 15 з.п. ф-лы, 8 табл.

Description

Данное изобретение относится к водным инсулиновым препаратам, содержащим человеческий инсулин или его аналог или его производное, и эти препараты имеют превосходную химическую стабильность. Кроме того, данное изобретение относится к парентеральным препаратам, включающим такие инсулиновые препараты, и к способу повышения химической стабильности инсулиновых препаратов.
Диабет является общим термином для нарушений у человека, имеющих чрезмерное мочевыделение как при сахарном диабете, так и несахарном диабете. Сахарный диабет представляет метаболическое нарушение, при котором способность утилизировать глюкозу в большей или меньшей степени утеряна. Около 2% всего населения страдает от сахарного диабета.
С тех пор как в 1920-х годах стали вводить инсулин, ведутся непрерывные исследования с целью улучшить лечение сахарного диабета. Для того чтобы помочь избежать экстремальных гликемических уровней, пациенты с диабетом часто на практике используют многократную инъекционную терапию, при которой инсулин вводят с каждым приемом пищи.
Для лечения сахарного диабета предложено и используется большое разнообразие инсулиновых препаратов, таких как регулярный инсулин, СемилентеR (SemilenteR) инсулин, изофан инсулин, инсулин цинк суспензии, протамин цинк инсулин и УлтралентеR (UltralenteR) инсулин. Поскольку пациентов с диабетом лечат инсулином в течение нескольких десятилетий, то для безопасности и улучшения качества жизни (пациентов) существует постоянная потребность в улучшении инсулиновых препаратов. Некоторые из коммерчески доступных инсулиновых препаратов характеризуются быстрым началом действия, а другие препараты имеют относительно замедленное начало (действия), но показывают более или менее пролонгированное действие. Быстродействующие инсулиновые препараты обычно представляют собой растворы инсулина, в то время как инсулиновые препараты замедленного действия могут быть суспензиями, содержащими инсулин в кристаллической и/или аморфной форме, осажденной путем добавления только солей цинка или добавлением протамина или комбинацией и того и другого. Кроме того, некоторые пациенты используют препараты, имеющие как быстрое начало действия, так и более пролонгированное действие. Такой препарат может быть инсулиновым раствором, в котором суспендированы протамин-инсулин кристаллы. Некоторые пациенты сами получают препарат, смешивая инсулиновый раствор с суспензионным препаратом в отношении, требуемом пациенту.
Человеческий инсулин состоит из двух полипептидных цепей, так называемых А и В, которые содержат 21 и 30 аминокислот соответственно. А и В цепи соединены друг с другом двумя цистиновыми дисульфидными мостиками. Инсулин большинства разновидностей имеет сходную структуру, но может не содержать тех же аминокислот в соответствующих положениях в цепях, как в человеческом инсулине.
Развитие способа, известного как генная инженерия, сделало возможным легко получить большое число инсулиновых соединений, подобных человеческому инсулину. В этих инсулиновых аналогах одна или несколько из аминокислот замещены другими аминокислотами, которые могут быть кодированы нуклеотидными последовательностями. Поскольку человеческий инсулин, как указано выше, содержит 51 аминокислотный остаток, то очевидно, что возможно большое число аналогов инсулина и в самом деле было получено большое число аналогов с интересными свойствами. В растворах человеческого инсулина с концентрацией, представляющей интерес для инъекционного препарата, молекула инсулина присутствует в ассоциированной форме в виде гексамера (Brange et al. Diabetes Care 13, (1990), 923-954). После подкожной инъекции, как полагают, скорость абсорбции кровотоком зависит от размера молекулы, и было обнаружено, что аналоги инсулина с аминокислотными замещениями, которые противодействуют или ингибируют образование этого гексамера, имеют необычно быстрое начало действия (Brange et al.: Ibid). Это представляет большое терапевтическое значение для диабетического пациента.
Фармацевтические препараты, которые основаны на аналогах человеческого инсулина, представлены, например, Heinemann et al., Lutterman et al and Wiefels et al. at the "Frontiers in Insulin Pharmacology" International Symposium in Hamburg, 1992.
Кроме того, US 5474978 раскрывает быстро действующий парентеральный препарат, включающий гексамерный комплекс аналога человеческого инсулина, состоящий из шести мономерных инсулиновых аналогов, ионов цинка и по крайней мере трех молекул фенольного производного.
Обычно инсулиновые препараты вводят с помощью подкожной инъекции. Для пациента важен профиль действия инсулинового препарата, который представляет собой действие инсулина на метаболизм глюкозы как функция времени от (момента) инъекции. В этом профиле важны, кроме прочего, время начала (действия), максимальное значение и суммарная (общая) продолжительность действия. Существует потребность и спрос на различные инсулиновые препараты с различными профилями действий. Один пациент на протяжении одного дня использует инсулиновые препараты с различными профилями действия. Требуемый профиль действия зависит, например, от времени дня и количества и состава пищи, принимаемой пациентом.
В одинаковой степени важна для пациента и химическая стабильность инсулиновых препаратов особенно благодаря обилию используемых устройств для инъекции типа ручек, таких как устройства, которые содержат PenfillR картриджи, в которых инсулиновые препараты хранятся до тех пор, пока весь картридж не опустеет. Это может продолжаться по крайней мере в течение от 1 до 2 недель для устройств, содержащих картриджи 1,5-3,0 мл. Во время хранения происходят ковалентные химические изменения в структуре инсулина. Это может приводить к образованию молекул, которые менее активны и потенциально иммуногенны, такие как продукты деамидирования и продукты трансформации с более высокой молекулярной массой (димеры, полимеры, и т.п.). Исчерпывающее исследование по химической стабильности инсулина представлено Jens Brange в "Stability of Insulin", Kluwer Publishers, 1994.
В Asta Pharmaceutica Nordica 4(4), 1992, pp.149-158 описаны инсулиновые препараты, в которых концентрация хлорида натрия варьируется в диапазоне от 0 до 250 мМ. Однако основная часть препаратов, включая все препараты, которые дополнительно включают глицерин, содержит достаточно высокое количество хлорида натрия, т.е. 0,7%, соответствующее приблизительно концентрации 120 мМ. В этом документе указано, что в то время как хлорид натрия обычно имеет стабилизирующее действие на инсулиновые препараты, глицерин и глюкоза приводят к химическому ухудшению качества.
Неожиданно, однако, было обнаружено, что можно получить инсулиновые препараты с превосходной химической стабильностью в присутствии глицерина и/или маннита и довольно низких концентрациях галогенида.
Используемый здесь термин "аналог человеческого инсулина" означает человеческий инсулин, в котором одна или несколько аминокислот удалены и/или замещены другими аминокислотами, включая некодируемые аминокислоты, или человеческий инсулин, включающий дополнительные аминокислоты, т.е. более чем 51 аминокислоту.
Используемый здесь термин "производное человеческого инсулина" означает человеческий инсулин или его аналог, в котором по крайней мере один органический заместитель связан с одной или несколькими аминокислотами.
В данном контексте единица "U" соответствует 6 нмоль.
Данное изобретение относится к водному инсулиновому препарату, включающему:
человеческий инсулин, аналог и/или производное его;
глицерин и/или маннит;
от 5 до 100 мМ галогенида.
Вышеупомянутый инсулиновый препарат имеет высокую химическую стабильность, которая, например, выражается в уменьшении образования димеров и полимеров и дезамидо-инсулинов после хранения. Кроме того, физическая стабильность не ухудшается благодаря присутствию весьма низкого количества галогенида, и инсулин не осаждается при длительном хранении инсулиновых препаратов.
Галогенидом предпочтительно является галогенид щелочного или щелочноземельного металла, более предпочтительно хлорид, такой как хлорид натрия.
Глицерин и/или маннит предпочтительно присутствует в количестве, соответствующем концентрации от 100 до 250 мМ, более предпочтительно от 140 до 250 мМ, еще более предпочтительно от 160 до 200 мМ.
Данное изобретение, в частности, полезно в связи с препаратами, включающими аналоги и/или производные человеческого инсулина. Таким образом, инсулиновый препарат согласно данному изобретению предпочтительно включает один или несколько быстро действующих аналогов человеческого инсулина, в частности аналоги, где положение В28 представляет Asp, Lys, Leu, Val или Ala и положение В29 представляет Lys или Pro; или дез(В28-В30), дез(В27) или дез(В30) человеческий инсулин. Аналог инсулина предпочтительно выбирают из аналогов человеческого инсулина, где положение В28 представляет Asp или Lys и положение В29 представляет Lys или Pro. Наиболее предпочтительными аналогами являются AspВ28 человеческий инсулин или LysВ28 Pro В29 человеческий инсулин.
В этом варианте воплощения изобретения инсулиновый препарат предпочтительно включает от 5 до 60 мМ, более предпочтительно от 5 до 40 мМ галогенида.
В другом варианте воплощения инсулиновый препарат согласно данному изобретению включает производное инсулина, имеющее пролонгированный профиль действия, такое как инсулины, имеющие один или несколько липофильных заместителей. Предпочтительными липофильными инсулинами являются ацилированные инсулины, включая те, которые описаны в WO 95/07931 (Novo Nordisk A/S), например производные человеческого инсулина, где ε-амино группа LysВ29 содержит ацильный заместитель, который включает по крайней мере 6 углеродных атомов.
Предпочтительными производными инсулинов являются следующие: B29-Nε-миристоил-дез(В30)-человеческий инсулин, B29-Nε-пальмитоил-дез(В30) человеческий инсулин, B29-Nε-миристоил человеческий инсулин, B29-Nε-пальмитоил человеческий инсулин, B28-Nε-миристоил LysB28ProB29 человеческий инсулин, B28-Nε-пальмитоил LysB28ProB29 человеческий инсулин, B30-Nε-миристоил-ThrB29LysB30 человеческий инсулин, B30-Nε-пальмитоил ThrB29LysB30 человеческий инсулин, B29-Nε(N-пальмитоил-γ-глутамил)-дез(B30) человеческий
инсулин, B29-Nε-(N-литохолил-γ-глутамил)-дез(В30) человеческий инсулин, B29-Nε-(ω-карбоксигептадеканоил)-дез (В30) человеческий инсулин, B29-Nε-(ω-карбоксигептадеканоил) человеческий инсулин; причем наиболее предпочтительным является B29-Nε-миристоил-дез(В30) человеческий инсулин.
В этом варианте воплощения инсулиновый препарат предпочтительно включает от 10 до 100 мМ, более предпочтительно от 10 до 70 мМ галогенида.
В конкретном варианте воплощения инсулиновый препарат данного изобретения включает инсулиновый аналог, а также производное инсулина.
В предпочтительном варианте воплощения данного изобретения инсулиновый препарат включает:
от 60 до 3000 нмоль/мл, предпочтительно от 240 до 1200 нмоль/мл, человеческого инсулина или инсулинового аналога или производного,
от 10 до 40 мкг Zn/100 E инсулина, предпочтительно от 10 до 26 мкг Zn /100 Е инсулина и
от 0 до 5 мг/мл, предпочтительно от 0 до 4 мг/мл, фенольного соединения.
Преимущественно используют в качестве фенольного соединения от 0,5 до 4,0 мг/мл, предпочтительно от 0,6 до 4,0 мг/мл м-крезола или от 0,5 до 4,0 мг/кл предпочтительно от 1,4 до 4,0 мг/мл фенола или смесь их.
Инсулиновый препарат данного изобретения может, кроме того, содержать другие ингредиенты, свойственные инсулиновым препаратам, например средства, комплектующие цинк, такие как цитрат, и фосфатные буферы.
Данное изобретение, кроме того, относится к парентеральному фармацевтическому препарату, включающему инсулиновый препарат данного изобретения.
Кроме того, данное изобретение относится к способу улучшения химической стабильности инсулинового препарата, включающему человеческий инсулин или аналог или его производное, и этот способ включает добавление глицерина и/или маннита и от 5 до 100 мМ галогенида к указанному препарату.
Данное изобретение дополнительно иллюстрируется нижеследующими примерами, которые, однако, не следует рассматривать как ограничивающие его.
Пример I
Получают растворы, содержащие 100 Е/мл AspB28 человеческого инсулина, 2,6 мг/мл фенола, 16 мг/мл глицерина и варьирующиеся количества Zn и хлорида натрия. рН варьируют в диапазоне от 7,2 до 7,5. Данные по стабильности после 4 недель (хранения) представлены в табл. 1.
Пример II
Инсулиновые препараты, содержащие растворенный AspB28 человеческий инсулин с различными концентрациями хлорида натрия, получают следующим образом/
370,4 мг AspB28 человеческого инсулина растворяют в воде, добавляя 1,6 мл 0,2 N HC1 и 49 мкл раствора хлорида цинка (40 мг Zn/мл). 40 г раствора, содержащего 40 мг/мл глицерина, 3,75 мг/г фенола и 4,30 мг/г м-крезола, добавляют к инсулиновому раствору при перемешивании. 20 г раствора, содержащего: а) 12,0 мг/г динатрий фосфат дигидрата + 5 мкл/г 2 N гидроксида натрия, b) 12,0 мг/г динатрий фосфат дигидрата + 5 мкл/г 2 N гидроксида натрия + 5 мг/г хлорида натрия или с) 12,0 мг/г динатрий фосфат дигидрата + 5 мкл/г 2 N гидроксида натрия + 10 мг/г хлорида натрия, добавляют при перемешивании. рН доводят до 7,40±0,05 и добавляют воду до 100 мл. Препараты AspB28 человеческого инсулина вводят в PenfillR картриджи и подвергают испытаниям на стабильность при 25 и 37oС. Данные по стабильности, полученные при двух различных температурах и при концентрации фосфата 13,5 мМ, 19,6 мкг Zn/100 E инсулина и рН=7,4 представлены в табл. 2.
Пример III
Инсулиновые препараты, содержащие растворенный AspB28 человеческий инсулин, с различными концентрациями хлорида натрия получают следующим образом.
369,4 мг AspB28 человеческого инсулина растворяют в воде, добавляя 1,6 мл 0,2 N HC1 и 49 мкл раствора хлорида цинка (40 мг Zn/мл). К раствору при перемешивании добавляют 40 г раствора, содержащего 40 мг/г глицерина, 3,75 мг/г фенола и 4,30 мг/г м-крезола. 10 г раствора, содержащего 24,0 мг/г динатрий фосфат дигидрата и 11 мкл/г 2 N гидроксида натрия, добавляют при перемешивании. Наконец, различные количества (от 0 до 4,38 г) раствора, содержащего 40 мг/г хлорида натрия, добавляют при перемешивании вплоть до концентрации хлорида натрия, указанной в табл. 4. рН доводят до 7,40±0,05 и добавляют воду до 100 мл. Препараты AspB28 человеческого инсулина вводят в PenfillR картриджи и подвергают испытаниям на стабильность при 25 и 37oС. Данные по стабильности, полученные при двух различных температурах и при концентрации фосфата 13,5 мМ, суммированы в табл. 3.
Пример IV
Инсулиновые препараты, содержащие растворенный AspB28 человеческий инсулин, с различными концентрациями фосфата и хлорида натрия получают следующим образом
375,7 мг AspB28 человеческого инсулина растворяют в воде, добавляя 1,6 мл 0,2 N НСl и 49 мкл раствора хлорида цинка (40 мг Zn/мл). 20 г раствора, содержащего 80 мг/г глицерина, 7,50 мг/г фенола и 8,60 мг/г м-крезола, добавляют к раствору при перемешивании. Различные количества (от 3,71 до 6,71 г) раствора, содержащего 24,0 мг/г динатрий фосфат дигидрата и 11 мкл/г 2 N гидроксида натрия, добавляют при перемешивании, наконец, различные количества (от 0 до 3,65 г) раствора, содержащего 40 мг/г хлорида натрия, добавляют при перемешивании так, чтобы получить концентрацию хлорида натрия, указанную в табл. 6. рН доводят до 7,40±0,05 и добавляют воду до 100 мл. Препараты AspB28 человеческого инсулина вводят в PenfillR картриджи и подвергают испытаниям на стабильность при 25 и 37oС. Данные по стабильности при двух различных температурах и трех различных концентрациях фосфата и при 19,6 мкг Zn/100 Е инсулина и рН=7,4, суммированы в табл. 4 - 6.
Пример V
Получают растворы, содержащие 0,6 мМ B29-Nε-миристоил-дез(В30) человеческого инсулина, 1,5 или 4,0 мг/мл фенола, 5 мМ фосфата натрия, 13,1 мкг/мл Zn, и различные количества хлорида натрия и маннита. рН доводят до 7,4. Данные по стабильности (образование димеров и полимеров) после хранения при 25oС в течение 13 недель или при 37oС в течение 8 недель представлены в табл. 7.
Пример VI
Получают растворы, содержащие 0,6 мМ B29-Nε-миристоил дез(В30) человеческого инсулина, 1,5 мг/мл фенола и 1,72 мг/мл м-крезола, 16 мг/мл глицерина или 36 мг/мл маннита, 13,1 мкг/мл Zn, 7 мМ фосфата натрия и различные количества хлорида натрия. рН доводят до 7,5. Данные по стабильности (образование димеров и полимеров) после хранения при 25oС в течение 13 недель или при 37oС в течение 8 недель представлены в табл. 8.

Claims (18)

1. Водный препарат инсулина, включающий человеческий инсулин, его аналог и/или производное, глицерин или маннит, и от 5 до 100 мМ хлорида.
2. Препарат инсулина по п. 1, отличающийся тем, что хлоридом является хлорид щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно хлорид натрия.
3. Препарат инсулина по п. 1 или 2, отличающийся тем, что включает от 100 до 250 мМ, предпочтительно от 140 до 250 мМ, более предпочтительно от 160 до 200 мМ глицерина или маннита.
4. Препарат инсулина по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что включает аналог человеческого инсулина, где положение В28 представляет Аsp, Lys, Leu, Val или А1а и положение В 29 представляет Lys или Pro, или дез (В28-В30), дез (В27) или дез (В30) человеческий инсулин.
5. Препарат инсулина по п. 4, отличающийся тем, что он включает аналог человеческого инсулина, где положение В 28 представляет Аsp или Lys, и положение В29 представляет Lys или Pro, предпочтительно АspВ28 человеческий инсулин или LysB28ProB29 человеческий инсулин.
6. Препарат инсулина по п. 4, отличающийся тем, что он включает дез (В30) человеческий инсулин.
7. Препарат инсулина по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он включает от 5 до 60 мМ, предпочтительно от 5 до 40 мМ, хлорида.
8. Препарат инсулина по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что включает производное человеческого инсулина, имеющее один или несколько липофильных заместителей, предпочтительно ацилированный инсулин.
9. Препарат инсулина по п. 8, отличающийся тем, что производное инсулина выбирают из группы, состоящей из B29-Nε-миристоил-дез(В30) человеческого инсулина, B29-Nε-пальмитоил-дез(В30) человеческого инсулина, B29-Nε-миристоил человеческого инсулина, B29-Nε-пальмитоил человеческого инсулина, B28-Nε-миристоил LysB28ProB29 человеческого инсулина, B28-Nε-пальмитоил LysB28ProB29 человеческого инсулина, B30-Nε-миристоил-ThrB29ProB30 человеческого инсулина, B30-Nε-пальмитоил ThrB29LysB30 человеческого инсулина, B29-Nε(N-пальмитоил-γ-глутамил-дез(В30) человеческого инсулина, B29-Nε-(N-литохолил-γ-глутамил-дез(В30) человеческого инсулина, B29-Nε-ω-карбоксигептадеканоил)-дез(В30) человеческого инсулина, B29-Nε-(ω-карбоксигептадеканоил) человеческого инсулина.
10. Препарат инсулина по п. 9, отличающийся тем, что производным инсулина является B29-Nε-миристоил-дез(В30) человеческий инсулин.
11. Препарат инсулина по любому из пп. 8-10, отличающийся тем, что включает от 10 до 100 мМ, предпочтительно от 10 до 70 мМ, хлорида.
12. Препарат инсулина по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что включает аналог инсулина, а также производное инсулина.
13. Препарат инсулина по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что включает от 60 до 3000 нмоль/мл, предпочтительно от 240 до 1200 нмоль/мл человеческого инсулина, аналога инсулина или производного инсулина.
14. Препарат инсулина по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что включает от 10 до 40 мкг Zn/100 Е инсулина, предпочтительно от 10 до 26 мкг Zn/100 Е инсулина.
15. Препарат инсулина по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что включает от 0 до 5 мг/мл, предпочтительно от 0 до 4 мг /мл, фенольного соединения.
16. Препарат инсулина по п. 15, отличающийся тем, что включает от 0,5 до 4,0 мг/мл, предпочтительно от 0,6 до 4,0 мг/мл, м-крезола или от 0,5 до 4,0 мг/мл, предпочтительно от 1,4 до 4,0 мг/мл, фенола, или смесь их.
17. Парентеральная фармацевтическая готовая форма, включающая препарат инсулина по любому из предшествующих пунктов.
18. Способ повышения химической стабильности препарата инсулина, включающего человеческий инсулин или его аналог или производное, включающий добавление глицерина или маннита и от 5 до 100 мМ хлорида к указанному препарату.
RU99101068/14A 1996-06-20 1997-06-19 ПРЕПАРАТ ИНСУЛИНА, СОДЕРЖАЩИЙ NaCl, ПАРЕНТЕРАЛЬНАЯ ГОТОВАЯ ФОРМА, СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ПРЕПАРАТА ИНСУЛИНА RU2182015C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK0685/96 1996-06-20
DK68596 1996-06-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99101068A RU99101068A (ru) 2001-02-20
RU2182015C2 true RU2182015C2 (ru) 2002-05-10

Family

ID=8096378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99101068/14A RU2182015C2 (ru) 1996-06-20 1997-06-19 ПРЕПАРАТ ИНСУЛИНА, СОДЕРЖАЩИЙ NaCl, ПАРЕНТЕРАЛЬНАЯ ГОТОВАЯ ФОРМА, СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ПРЕПАРАТА ИНСУЛИНА

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0921812B2 (ru)
JP (2) JP4404380B2 (ru)
KR (1) KR100451778B1 (ru)
CN (1) CN1120019C (ru)
AT (1) ATE208208T1 (ru)
AU (1) AU720484B2 (ru)
BR (1) BR9709845B1 (ru)
CA (1) CA2258097C (ru)
CZ (1) CZ297937B6 (ru)
DE (1) DE69708121T3 (ru)
DK (1) DK0921812T4 (ru)
ES (1) ES2167751T5 (ru)
HU (1) HU228094B1 (ru)
IL (2) IL127366A0 (ru)
NO (1) NO324430B1 (ru)
PL (1) PL189964B1 (ru)
PT (1) PT921812E (ru)
RU (1) RU2182015C2 (ru)
UA (1) UA49890C2 (ru)
WO (1) WO1997048414A1 (ru)
ZA (1) ZA975470B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1870099A (en) 1998-01-09 1999-07-26 Novo Nordisk A/S Stabilised insulin compositions
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
WO2000029013A1 (en) * 1998-11-18 2000-05-25 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
ATE220917T1 (de) * 1999-01-26 2002-08-15 Lilly Co Eli Monodisperse formulierungen, die hexamere acylierte insulinanaloge enthalten
EP1165063A1 (en) * 1999-04-05 2002-01-02 Verteletsky, Pavel Vasilievich Use of succinic acid or salts thereof for the treatment of diabetes mellitus and wound healing
EP1523993A1 (en) * 1999-12-16 2005-04-20 Eli Lilly & Company Polypeptide compositions with improved stability
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
EP1242121B1 (en) * 1999-12-16 2005-02-09 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
ES2544329T3 (es) 2004-10-05 2015-08-28 Novo Nordisk A/S Una formulación farmacéutica que contiene insulina cristalina e insulina disuelta
RS56632B1 (sr) 2008-10-17 2018-03-30 Sanofi Aventis Deutschland Kombinacija insulina i glp-1-agonista
PT3345593T (pt) 2009-11-13 2023-11-27 Sanofi Aventis Deutschland Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina
ES2855146T3 (es) 2009-11-13 2021-09-23 Sanofi Aventis Deutschland Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina
HUE031181T2 (en) 2010-08-30 2017-06-28 Sanofi Aventis Deutschland Use of AVE0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
CN103917241A (zh) 2011-08-29 2014-07-09 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
JP2016505601A (ja) * 2012-12-26 2016-02-25 ウォックハート リミテッド 医薬組成物
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
BR112016013832A2 (pt) 2014-01-09 2017-08-08 Sanofi Sa Uso de análogo e/ou derivado de insulina, formulação farmacêutica e processo para a preparação da mesma, kit e dispositivo médico
EP3091964A1 (en) * 2014-01-09 2016-11-16 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
US9839692B2 (en) 2014-01-09 2017-12-12 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
JP2020143105A (ja) * 2014-01-09 2020-09-10 サノフイＳａｎｏｆｉ インスリンアスパルトの安定化された医薬製剤
JP6970615B2 (ja) 2014-12-12 2021-11-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング インスリングラルギン／リキシセナチド固定比処方
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK116527B (da) * 1967-03-01 1970-01-19 Nordisk Insulinlab Fremgangsmåde til fremstilling af en hurtigtvirkende, holdbar, neutral opløsning af rent krystallinsk okseinsulin eller okseinsulin, der ved tilsætning af Zn er krystalliserbart i vand, eller blandinger af okseinsulin og insulin af anden oprindelse.
US4783441A (en) † 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
US4439181A (en) * 1981-01-26 1984-03-27 Regents Of The University Of Minnesota Polyol-hormone mixture for use in chronic parenteral hormone administration
AU550068B2 (en) † 1981-03-10 1986-02-27 Novo Nordisk A/S Zinc insulin stabilized with calcium or magnesium salts
US4839341A (en) * 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
PH25772A (en) * 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
PT93057B (pt) * 1989-02-09 1995-12-29 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de analogos da insulina
JP2837956B2 (ja) * 1993-06-21 1998-12-16 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ａｓｐ▲上Ｂ２８▼インスリン結晶
RO112873B1 (ro) * 1993-09-17 1998-01-30 Novo Nordisk As Derivati de insulina
US5461031A (en) * 1994-06-16 1995-10-24 Eli Lilly And Company Monomeric insulin analog formulations
US5474978A (en) * 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Asta Pharmacentica Nordica 4(4), 1992, рр. 149-158. *

Also Published As

Publication number Publication date
ATE208208T1 (de) 2001-11-15
PL330763A1 (en) 1999-05-24
DE69708121T3 (de) 2012-05-16
NO324430B1 (no) 2007-10-15
KR100451778B1 (ko) 2004-11-16
JP2000513344A (ja) 2000-10-10
DK0921812T3 (da) 2002-02-11
CZ395698A3 (cs) 1999-05-12
PT921812E (pt) 2002-04-29
NO985981D0 (no) 1998-12-18
HU228094B1 (en) 2012-10-29
JP2009235075A (ja) 2009-10-15
AU720484B2 (en) 2000-06-01
ES2167751T5 (es) 2012-03-30
EP0921812B2 (en) 2011-12-21
BR9709845A (pt) 1999-08-10
PL189964B1 (pl) 2005-10-31
WO1997048414A1 (en) 1997-12-24
JP4404380B2 (ja) 2010-01-27
EP0921812A1 (en) 1999-06-16
DE69708121D1 (de) 2001-12-13
CZ297937B6 (cs) 2007-05-02
DK0921812T4 (da) 2012-04-02
HUP9904031A3 (en) 2000-10-30
UA49890C2 (ru) 2002-10-15
KR20000022031A (ko) 2000-04-25
ZA975470B (en) 1997-12-22
NO985981L (no) 1998-12-18
CA2258097A1 (en) 1997-12-24
BR9709845B1 (pt) 2008-11-18
IL127366A0 (en) 1999-10-28
ES2167751T3 (es) 2002-05-16
HUP9904031A2 (hu) 2000-04-28
IL127366A (en) 2007-07-04
CN1120019C (zh) 2003-09-03
CA2258097C (en) 2011-02-08
EP0921812B1 (en) 2001-11-07
AU3253697A (en) 1998-01-07
CN1222083A (zh) 1999-07-07
DE69708121T2 (de) 2002-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2182015C2 (ru) ПРЕПАРАТ ИНСУЛИНА, СОДЕРЖАЩИЙ NaCl, ПАРЕНТЕРАЛЬНАЯ ГОТОВАЯ ФОРМА, СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ПРЕПАРАТА ИНСУЛИНА
US5866538A (en) Insulin preparations containing NaCl
EP1506230B1 (en) Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin
US6174856B1 (en) Stabilized insulin compositions
CA2295140C (en) Stable insulin formulations
US5948751A (en) X14-mannitol
JP4472027B2 (ja) 炭水化物含有インスリン製剤
US20030232748A1 (en) Novel formulations
EP1283051B1 (en) Stable insulin formulations
RU2204411C2 (ru) Инсулиновые препараты, содержащие углеводы
MXPA98010515A (en) Insulin preparations containing so chloride
MXPA99011446A (en) Stable insulin formulations