RU2153494C2 - 1-n-alkyl-n-arylpyrimodineamines, method of patient treatment, pharmaceutical composition - Google Patents

1-n-alkyl-n-arylpyrimodineamines, method of patient treatment, pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
RU2153494C2
RU2153494C2 RU96109047/04A RU96109047A RU2153494C2 RU 2153494 C2 RU2153494 C2 RU 2153494C2 RU 96109047/04 A RU96109047/04 A RU 96109047/04A RU 96109047 A RU96109047 A RU 96109047A RU 2153494 C2 RU2153494 C2 RU 2153494C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethyl
phenyl
bromo
alkyl
pyrimidinamine
Prior art date
Application number
RU96109047/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU96109047A (en
Inventor
Пауль Эдуард Олдрич
Аргайриос Джорджиос АРВАНИТИС
Роберт Скотт Чизман
Роберт Джон Чорват
Томас Юджин Кристос
Пауль Джозеф ГИЛЛИГАН
Дмитрий Эмил Григориадис
Карл Николас Ходж
пауль Джон Кренитски
Эверетт Лейтем Скоулфилд
Санг Уилльям Там
Зельда Раковитц Уассерман
Original Assignee
Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани filed Critical Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани
Publication of RU96109047A publication Critical patent/RU96109047A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2153494C2 publication Critical patent/RU2153494C2/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: organic chemistry, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to the novel biologically active compounds, method of patient treatment with their using and pharmaceutical composition based on compounds said. 1-N-Alkyl- -N-arylpyrimidineamines correspond to the general formula (I)

Description

Изобретение относится к новым соединениям, составам и фармацевтическим композициям на их основе, а также методам их использования для лечения психиатрических расстройств и неврологических заболеваний, включающих обширную депрессию, состояние тревоги, посттравматические стрессы, параличи, аномальное повышение аппетита, синдром повышенной раздражительности кишечника, ослабление иммунной системы, болезнь Альцгеймера, желудочно-кишечные расстройства, анорексию, лекарственную и алкогольную абстиненцию, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, воспалительные процессы, проблемы фертильности. The invention relates to new compounds, compositions and pharmaceutical compositions based on them, as well as methods for their use for the treatment of psychiatric disorders and neurological diseases, including extensive depression, anxiety, post-traumatic stress, paralysis, abnormal increase in appetite, syndrome of increased intestinal irritability, weakening of the immune systems, Alzheimer's disease, gastrointestinal upsets, anorexia, drug and alcohol withdrawal, addiction to excessive exercise leniyu medicines, inflammation, fertility problems.

Рилизинг-фактор кортикотропин (обозначен как АКТГ), пептид, состоящий из 41 аминокислоты, является первичным физиологическим регулятором выделения пропиомеланокортина (РОМЕ) передней долей гипофиза (J. River et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80: 4851 (1983); W.Vale et al., Science 213:1394 (1981)). В дополнение к эндокринной функции АКТГ в деятельности гипофиза иммунохимическая локализация АКТГ свидетельствует о том, что этот гормон характеризуется широким распределением в центральной нервной системе вне гипоталамуса и продуцирует множество автономных электрофизических и поведенческих эффектов, связанных с нейротрансмиссионными и нейромодуляторными процессами в мозге (W. Vale et al., Rec.Prog.Horm. Res. 39:245 (1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza et al., J. Neurosci. 5: 3189 (1985)). Имеются также данные, свидетельствующие о том, что АКТГ может также играть значительную роль в процессе реагирования иммунной системы на физиологические, психологические и иммунологические стресс-факторы (J.E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)). The releasing factor corticotropin (designated ACTH), a peptide of 41 amino acids, is the primary physiological regulator of the isolation of propiomelanocortin (POME) in the anterior pituitary gland (J. River et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80: 4851 (1983); W. Vale et al., Science 213: 1394 (1981)). In addition to the endocrine function of ACTH in the activity of the pituitary gland, the immunochemical localization of ACTH indicates that this hormone is characterized by a wide distribution in the central nervous system outside the hypothalamus and produces many autonomous electrophysical and behavioral effects associated with neurotransmission and neuromodulatory processes in the brain (W. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39: 245 (1983); GF Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); EB De Souza et al., J. Neurosci. 5: 3189 (1985 )). There is also evidence that ACTH may also play a significant role in the response of the immune system to physiological, psychological and immunological stress factors (JE Blalock, Physiological Reviews 69: 1 (1989); JE Morley, Life Sci. 41: 527 (1987)).

Клинические данные показывают, что АКТГ может иметь отношение к психиатрическим расстройствам и неврологическим заболеваниям, включая депрессию, состояния тревоги, нарушение аппетита. Clinical data show that ACTH may be related to psychiatric disorders and neurological diseases, including depression, anxiety, and loss of appetite.

Предполагают также, что АКТГ играет определенную роль в этиологии и патофизиологии болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, прогрессирующего паралича и бокового амиотропического склероза (болезнь Шарко), поскольку они связаны с дисфункцией АКТГ-нейронов в центральной нервной системе, обзор приведен в E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988). It is also suggested that ACTH plays a role in the etiology and pathophysiology of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, progressive paralysis and amyotropic lateral sclerosis (Charcot's disease), since they are associated with ACTH neuron dysfunction in the central nervous system, a review is given in E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988).

При аффективных расстройствах или депрессивном синдроме концентрация АКТГ в цереброспинальной жидкости (CSF) не принимающих лекарства индивидуумов значительно возрастает (C.B. Nemeroff et al., Science 226:1342 (1984); C.M. Banki et al., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R.D. France et al., Biol. Psychiatry 28: 86 (1988); M. Arato et al., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)). Кроме того, густота АКТГ-рецепторов в передней части коры головного мозга самоубийц значительно снижена, что сочетается с гиперсекрецией АКТГ (C.B. Nemeroff et al., Arch. Gen. Psychiatry, 45:577 (1988)). В дополнение к этому сообщают о реакции адренокортикотропина (АСТН) на АКТГ, наблюдающейся у пациентов с депрессией (P. W. Gold et al., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer et al., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Gold et al. New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)). Предклинические исследования на крысах и нечеловекообразных приматах дополнительно подтверждают гипотезу о том, что гиперсекреция АКТГ может быть связана с симптомами, имеющимися у человека при депрессии (R. M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)). Имеются предварительные данные о том, что трициклические антидепрессанты могут изменить уровень АКТГ и таким образом модулировать количество АКТГ-рецепторов в мозге (Grigoriadis et al., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)). In affective disorders or depressive syndrome, the concentration of ACTH in the cerebrospinal fluid (CSF) of non-medication individuals increases significantly (CB Nemeroff et al., Science 226: 1342 (1984); CM Banki et al., Am. J. Psychiatry 144: 873 ( 1987); RD France et al., Biol. Psychiatry 28: 86 (1988); M. Arato et al., Biol. Psychiatry 25: 355 (1989)). In addition, the density of ACTH receptors in the anterior part of the cerebral cortex of suicides is significantly reduced, which is combined with hypersecretion of ACTH (C.B. Nemeroff et al., Arch. Gen. Psychiatry, 45: 577 (1988)). In addition, adrenocorticotropin (ACTH) reactions to ACTH have been reported in patients with depression (PW Gold et al., Am. J. Psychiatry 141: 619 (1984); F. Holsboer et al., Psychoneuroendocrinology 9: 147 ( 1984); PW Gold et al. New Eng. J. Med. 314: 1129 (1986)). Preclinical studies in rats and non-human primates further support the hypothesis that hypersecretion of ACTH may be associated with symptoms in humans with depression (R. M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46: 1047 (1989)). There is preliminary evidence that tricyclic antidepressants can alter the level of ACTH and thus modulate the number of ACTH receptors in the brain (Grigoriadis et al., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)).

Предполагается также, что АКТГ играет определенную роль в этиологии расстройств с состоянием тревоги. Предклинические исследования поведенческих реакций с использованием предполагаемого антагониста АКТГ-рецептора и α-спирального овечьего АКТГ (9-41) показывают, что антагонист продуцирует эффекты, подобные вызываемым действием транквилизатора, похожие на действие бензодиазепинов (C. W. Berridge and A.J. Dunn Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)). It is also suggested that ACTH plays a role in the etiology of anxiety disorders. Preclinical studies of behavioral reactions using the putative ACTH receptor antagonist and the α-helical sheep ACTH (9-41) show that the antagonist produces effects similar to those induced by the action of the tranquilizer, similar to the effects of benzodiazepines (CW Berridge and AJ Dunn Horm. Behav. 21: 393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)).

Нейрохимические и эндокринные исследования, а также улучшение процесса связывания рецепторами свидетельствует о взаимодействии между АКТГ и бензодиазепиновыми транквилизаторами, подтверждая взаимосвязь АКТГ с нейрохимическими и эндокринными расстройствами. Хлордиазэпоксид смягчает "антитранквилизаторное" действие АКТГ при проведении опытов на крысах, как в испытаниях на конфликтность (К.Т. Britton et al., Psychopharmacology 86:170 (1985); К. Т. Britton et al. , Psychopharmacology 94:306 (1988)), так и акустических тестах на испуг (N.R. Swerdlow et al., Psychopharmacology 88: 147 (1986)). Антагонист бензодиазепин-рецепторов (R0 15-1788), который сам по себе не оказывает влияния на поведение крыс в испытаниях на конфликтность, снижает активность АКТГ в зависимости от используемой дозы, в то время как бензодиазепин, обладающий сродством к рецептору (FG7142), усиливает действие АКТГ (К.Т. Brillon et al., Psychopharmacology 94:306 (1988)).Neurochemical and endocrine studies, as well as an improvement in the process of receptor binding, indicate an interaction between ACTH and benzodiazepine tranquilizers, confirming the relationship of ACTH with neurochemical and endocrine disorders. Chlordiazepoxide mitigates the “antitranquilizing” effect of ACTH when tested in rats as in conflict tests (K.T. Britton et al., Psychopharmacology 86: 170 (1985); K. T. Britton et al., Psychopharmacology 94: 306 ( 1988)) as well as acoustic tests for fear (NR Swerdlow et al., Psychopharmacology 88: 147 (1986)). An antagonist of benzodiazepine receptors (R 0 15-1788), which alone does not affect the behavior of rats in conflict tests, reduces ACTH activity depending on the dose used, while benzodiazepine, which has an affinity for the receptor (FG7142), enhances the action of ACTH (K.T. Brillon et al., Psychopharmacology 94: 306 (1988)).

Механизм действия и участки структуры ответственные за терапевтический эффект, присущий действию обычных транквилизаторов и антидепрессантов, остаются неясными. Однако полагают, что между ними имеется связь при этих заболеваниях. Особый интерес имеют предварительные исследования влияния антагонистов АКТГ рецепторов (α-спиральный АКТГ9-41) на поведенческие реакции, свидетельствующие о том, что антогонист АКТГ вызывает эффекты, аналогичные действию транквилизаторов, качественно сходные с действием бензодиазепинов, обзор приведен в G.F. Koob and К.Т. Britton. In: Contricotropin-Releasing Facor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E.B. De Souza and C.B. Nemeroff eds., CRC Press p. 221 (1990)).The mechanism of action and structural sites responsible for the therapeutic effect inherent in the action of conventional tranquilizers and antidepressants remain unclear. However, it is believed that there is a connection between them in these diseases. Of particular interest are preliminary studies of the effect of ACTH receptor antagonists (α-helical ACTH 9-41 ) on behavioral responses suggesting that the ACTH antagonist induces effects similar to tranquilizers, qualitatively similar to benzodiazepines; a review is given in GF Koob and K. T. Britton In: Contricotropin-Releasing Facor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, EB De Souza and CB Nemeroff eds., CRC Press p. 221 (1990)).

Для изучения этих специфических белков-рецепторов поверхностных клеток должны быть выделены соединения, которые взаимодействуют с АКТГ-рецепторами особым образом, взаимосвязанным с фармакологическими характеристиками данного рецептора. В заключение следует отметить, что имеются данные о том, что соединения-антагонисты АКТГ и композиции настоящего изобретения, которые смягчают физиологические реакции на вызванные стрессами заболевания, будут полезны для лечения депрессивных состояний и заболеваний, связанных с состоянием тревоги. To study these specific surface cell receptor proteins, compounds must be isolated that interact with ACTH receptors in a special way that is interconnected with the pharmacological characteristics of this receptor. In conclusion, it should be noted that there is evidence that the ACTH antagonist compounds and compositions of the present invention, which mitigate physiological responses to stress-induced diseases, will be useful in treating depressive conditions and diseases associated with anxiety.

В патентах США N 4788195 и N 4876252 показан синтез соединений общей структурной формулы (A)

Figure 00000003

Сообщается о возможности применения этих соединений для лечения астмы, аллергических заболеваний, воспалительных процессов и диабета у млекопитающих.US Pat. Nos. 4,788,195 and 4,876,252 show the synthesis of compounds of general structural formula (A)
Figure 00000003

The possibility of using these compounds to treat asthma, allergic diseases, inflammatory processes, and diabetes in mammals has been reported.

В заявке PCT WO 89/01938 описан синтез и применение соединений формулы (B)

Figure 00000004

Эти соединения могут быть полезны для лечения неврологических заболеваний, давая эффект обновления и восстановления нервных клеток, улучшая и восстанавливая способность к обучению и память.PCT Application WO 89/01938 describes the synthesis and use of compounds of formula (B)
Figure 00000004

These compounds may be useful for the treatment of neurological diseases, giving the effect of renewal and restoration of nerve cells, improving and restoring learning ability and memory.

В патенте США N 4783459 описывается применение и синтез соединений следующей структурной формулы (C)

Figure 00000005

Эти соединения обладают фунгицидной активностью, особенно против грибковых заболеваний растений.US Pat. No. 4,783,459 describes the use and synthesis of compounds of the following structural formula (C)
Figure 00000005

These compounds have fungicidal activity, especially against fungal diseases of plants.

В патенте США N 4992438 описаны применение и синтез соединений следующей структурной формулы:

Figure 00000006

Эти соединения применимы как фунгициды с широким спектром активности против патогенных грибковых заболеваний растений.US Pat. No. 4,992,438 describes the use and synthesis of compounds of the following structural formula:
Figure 00000006

These compounds are applicable as fungicides with a wide spectrum of activity against pathogenic fungal diseases of plants.

В патентной заявке ЕВП 0013143 A2 описаны применение и синтез соединений следующей структурной формулы:

Figure 00000007

Эти соединения являются до- и послевсходовыми гербицидами.In the patent application ЕВП 0013143 A2 describes the use and synthesis of compounds of the following structural formula:
Figure 00000007

These compounds are pre- and post-emergence herbicides.

В патенте США N 5063245 заявлен способ продуцирования АКТГ-антагонизма соединениями общей формулы

Figure 00000008

В заявке PCT WO 91/18887 заявлены соединения следующей структурной формулы:
Figure 00000009

где R2 могут представлять собой C1-C4-алкил, и R3 может представлять собою замещенный фенил; указанные соединения полезны для ингибирования секреции кислоты в желудке.US Pat. No. 5,063,245 discloses a method for producing ACTH antagonism by compounds of the general formula
Figure 00000008

PCT application WO 91/18887 claims compounds of the following structural formula:
Figure 00000009

where R 2 may be C 1 -C 4 alkyl, and R 3 may be substituted phenyl; these compounds are useful for inhibiting the secretion of acid in the stomach.

В заявке ЕПВ ЕР 0588762 A1 заявлены соединения общей формулы

Figure 00000010

где R4 может означать C1-C3-алкил, указанные соединения полезны как ингибиторы протеинкиназы C и противоопухолевые агенты. Заявлено также применение этих соединений для лечения СПИДа, атеросклероза, заболеваний сердечно-сосудистой и центральной нервной системы.In the application EPO EP 0588762 A1 claimed compounds of General formula
Figure 00000010

where R 4 may mean C 1 -C 3 -alkyl, these compounds are useful as protein kinase C inhibitors and antitumor agents. The use of these compounds for the treatment of AIDS, atherosclerosis, diseases of the cardiovascular and central nervous system is also claimed.

В заявке ЕПВ ЕР 336494 A2 заявлены соединения общей формулы

Figure 00000011

где X означает NR4 и R4 может представлять собой замещенный или незамещенный алкил, указанные соединения полезны как гербициды.In the application EPO EP 336494 A2 claimed compounds of General formula
Figure 00000011

where X is NR 4 and R 4 may be substituted or unsubstituted alkyl, these compounds are useful as herbicides.

В патенте США N 3988338 заявлены соединения общей формулы

Figure 00000012

где R'''' означает фенил, возможно, замещенный, указанные соединения обладают антицитокинетической активностью.In US patent N 3988338 claimed compounds of General formula
Figure 00000012

where R ″ ″ means phenyl, possibly substituted, these compounds have anticytokinetic activity.

В заявке ЕПВ ЕР 0563001 A1 заявлены соединения общей формулы

Figure 00000013

Указанные соединения заявлены как применимые для лечения психозов, депрессий и судорог.EPO EP 0 663 001 A1 discloses compounds of the general formula
Figure 00000013

These compounds are claimed to be applicable for the treatment of psychosis, depression and seizures.

В заявке ЕПВ ЕР 0155911 A1 заявлены соединения общей формулы

Figure 00000014

где R3 означает замещенный фенил, указанные соединения применимы как гербициды.EPO EP 0155911 A1 discloses compounds of the general formula
Figure 00000014

where R 3 means substituted phenyl, these compounds are applicable as herbicides.

В австралийском патенте AU 8425873 заявлены соединения общей формулы

Figure 00000015

где R2 означает замещенную фенильную группу: указанные соединения полезны как противоязвенные агенты.Australian Patent AU 8425873 claims compounds of the general formula
Figure 00000015

where R 2 means a substituted phenyl group: these compounds are useful as antiulcer agents.

В работе Eswaran et al., Org. Prep. Proced. Int. 24 (1): 71-3, (1992) описано использование производных 5,7-диазаиндолов как синтетических промежуточных продуктов. В работе El-Bayouki et al., J. Heterocycl. Chem., 22(3): 853-6, 1985 сообщили об использовании производных 5,7-диазаиндолов как синтетических промежуточных продуктов. Eswaran et al., Org. Prep. Proced. Int. 24 (1): 71-3, (1992) describes the use of 5,7-diazaindoles derivatives as synthetic intermediates. In the work of El-Bayouki et al., J. Heterocycl. Chem., 22 (3): 853-6, 1985 reported the use of 5,7-diazaindole derivatives as synthetic intermediates.

Соединения и методы настоящего изобретения дают возможность разработать методологию получения соединений, обладающих специфическим сродством и способных ингибировать действие АКТГ на белки - АКТГ-рецепторы в мозге. Эти соединения могут быть полезны для лечения различных нейродегенеративных, нейропсихиатрических и связанных со стрессами заболеваний, таких как повышенная раздражительность кишечника, ослабление иммунной системы, болезнь Альцгеймера, желудочно-кишечные расстройства, анорексия, лекарственная и алкогольная абстиненция, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, воспалительные процессы, проблемы фертильности. Другие достоинства настоящего изобретения будут ясны специалистам из приведенного ниже описания. The compounds and methods of the present invention make it possible to develop a methodology for producing compounds with specific affinity and capable of inhibiting the action of ACTH on proteins - ACTH receptors in the brain. These compounds can be useful for the treatment of various neurodegenerative, neuropsychiatric and stress-related diseases, such as increased intestinal irritability, weakening of the immune system, Alzheimer's disease, gastrointestinal upsets, anorexia, drug and alcohol withdrawal, addiction to excessive drug use, inflammatory processes, fertility problems. Other advantages of the present invention will be apparent to those skilled in the art from the description below.

Настоящее изобретение относится к композициям, методам применения и синтезу N-алкил-N-арил-пиримидинаминов и их производных. Эти соединения взаимодействуют и обладают антагонистической активностью в отношении к АКТГ-рецепторам и, таким образом, могут обладать терапевтическим эффектом в отношении психиатрических расстройств и неврологических заболеваний, включая обширную депрессию, состояние тревоги, посттравматические стрессы и нарушение аппетита, параличи, синдром повышенной раздражительности кишечника, ослабление иммунной системы, болезнь Альцгеймера, желудочно-кишечные расстройства, лекарственную и алкогольную абстиненцию, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных препаратов, воспалительные процессы, проблемы фертильности. The present invention relates to compositions, methods of use and synthesis of N-alkyl-N-aryl-pyrimidinamines and their derivatives. These compounds interact and have antagonistic activity against ACTH receptors and, thus, can have a therapeutic effect against psychiatric disorders and neurological diseases, including extensive depression, anxiety, post-traumatic stress and loss of appetite, paralysis, increased irritability of the intestines, weakening of the immune system, Alzheimer's disease, gastrointestinal disorders, drug and alcohol withdrawal, addiction to excessive drug use, inflammatory processes, fertility problems.

Новые соединения настоящего изобретения представляют собою соединения формулы I

Figure 00000016

в которой J представляет собой CX1, где X1 представляет собой H, галоген, C1-C6 алкил, CHO, -ОН или OC1-C4 алкил;
К, L являются N или CX1 где X1 представляет собой H, галоген или OC1-C4 алкил;
М является CR5, и R5 представляет собой C1-C6 алкил, галоген, -OC1-C4 алкил, необязательно замещенный 1-3 галогенами, CN; C1-C4 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -C(=O)C1-C4 алкил, -CO2C1-C4 алкил, S(O)n (C1-C6 алкил), CN, n = 0-2,
-C1-C4-алкил-OR1, где R1 представляет собой H или C1-C4 алкил,
NR14R15, где каждый R14, R15 представляют собой H или C1-C4 алкил, или
-C(=O)NR14R15, где каждый R14, R15 представляют собой C1-C14 алкил;
V является N;
Y является N, CH, CCN или CR29, где R29 вместе с R4 образует 5-членное кольцо и является -C(R30)= или -N=, и R30 представляет собой H или CN;
Z является N, CH или CCH3;
R4 вместе с R29 образует 5-членное кольцо и является -CH= или -N=, или представляет собой группу, выбранную из C1-C4 алкила, OC1-C4-алкила, пропаргила, аллила, -CH2C3-C6 циклоалкила, -(CH2)nN(R1)2, где R1 является C1-C4 алкилом, и n составляет 1-3;
X представляет собой галоген, галогенметил, -OC1-C4 алкил, CN или S(O)n C1-C4 алкил, где n составляет 0, 1 или 2;
R1 представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4-алкокси, галоген;
R3 представляет собой галоген, арил C1-C2 галоалкил, CHO, C1-C4 алкил, необязательно замещенный CN, C1-C4 алкилом, C1-C4 алкокси, OH; или C3-C6 циклоалкил; S(O)nR8, где R8 является C1-C4-алкилом; C1-C4-алкокси, необязательно замещенный C1-C4 алкокси; морфолинил; тиенил; пирролинил; пиколил; имидазолинил; фенил, замещенный C1-C4-алкилом или C1-C4-алкокси; OR8; NR6R7; -C(= O)R9; -C(O)R25; C(OH)R25R25a; - C(=O)NR6R7; (CH2)kOR8; (CHR16)R25; (CHR16)NR6R7; -CH(CO2R16)2, где R16 является C1-C4 алкилом, или -C(CN)(R25)(R16), где R16 является H;
каждый из R6, R7, независимо представляет водород, при этом по крайней мере один из R6 и R7 отличается от H, когда R29 и R4 вместе означают -CH= или -N=, C3-C6 циклоалкил; -(CH2)kR13; -(CHR16)pOR8, где R8 представляет H, C1-C4 алкил или (CH2)kR25, где R25 является фенилом, имидазолилом, фурилом; или R6 и R7 вместе означают -(CH2)qA(CH2)r-;
R8 представляет собой C1-C6 алкил; пиримидинил; пиридил; фурил; фенил, необязательно замещенный 1-3 CH3 или OCH3; (CH2)t-арил или (CH2)t-гетероарил с арилом или гетероарилом, необязательно замещенным CH3; (CH2)tR22 или (CH2)kR25;
R9 представляет собой C1-C4 алкокси;
R13 представляет собой CN, C3-C6 циклоалкил или OR19, где R19 является C1-C6 алкилом;
R16 представляет собой H или C1-C4 алкил;
R22 представляет C(O)R25, SR24, S(O)nR31, NR23R24 или OR24; каждый из R23 и R24 представляет собой H или C1-C4 алкил;
R31 представляет собой C1-C4 алкил;
R25 представляет собой морфолинил; тетрагидрофурил; тетрагидрохинолинил; фенил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом или алкокси; индолил; пиридил; пиразолил; фурил; пиримидил; пиразинил; пиперидинил; пирролидинил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом; или пиперазинил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом;
R25a представляет собой H или R25;
A представляет собой O; NC(=O)R17 с R17, являющимся H или C1-C4 алкилом; S(O)n; C(H)(OR20) с R20, являющимся H; CH2 или NR25;
k составляет 1-4;
t равен 1-3;
p и n каждый равен 0-2;
q и r каждый является 1 или 2,
или их фармацевтически приемлемые соли.The new compounds of the present invention are compounds of formula I
Figure 00000016

in which J represents CX 1 , where X 1 represents H, halogen, C 1 -C 6 alkyl, CHO, —OH or OC 1 -C 4 alkyl;
K, L are N or CX 1 where X 1 represents H, halogen or OC 1 -C 4 alkyl;
M is CR 5 , and R 5 is C 1 -C 6 alkyl, halogen, —OC 1 -C 4 alkyl optionally substituted with 1-3 halogens, CN; C 1 -C 4 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, -C (= O) C 1 -C 4 alkyl, -CO 2 C 1 -C 4 alkyl, S (O) n (C 1 -C 6 alkyl) , CN, n = 0-2,
-C 1 -C 4 -alkyl-OR 1 , where R 1 represents H or C 1 -C 4 alkyl,
NR 14 R 15 where each R 14 , R 15 represents H or C 1 -C 4 alkyl, or
—C (═O) NR 14 R 15 , wherein each R 14 , R 15 is C 1 -C 14 alkyl;
V is N;
Y is N, CH, CCN or CR 29 , where R 29 together with R 4 forms a 5-membered ring and is —C (R 30 ) = or —N =, and R 30 is H or CN;
Z is N, CH or CCH 3 ;
R 4 together with R 29 forms a 5-membered ring and is —CH = or —N =, or represents a group selected from C 1 -C 4 alkyl, OC 1 -C 4 alkyl, propargyl, allyl, —CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, - (CH 2 ) n N (R 1 ) 2 , where R 1 is C 1 -C 4 alkyl, and n is 1-3;
X represents halogen, halogenmethyl, —OC 1 -C 4 alkyl, CN or S (O) n C 1 -C 4 alkyl, where n is 0, 1 or 2;
R 1 represents C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen;
R 3 represents halogen, aryl C 1 -C 2 haloalkyl, CHO, C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with CN, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, OH; or C 3 -C 6 cycloalkyl; S (O) n R 8 where R 8 is C 1 -C 4 alkyl; C 1 -C 4 alkoxy optionally substituted with C 1 -C 4 alkoxy; morpholinyl; thienyl; pyrrolinyl; picolyl; imidazolinyl; phenyl substituted with C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy; OR 8 ; NR 6 R 7 ; -C (= O) R 9 ; -C (O) R 25 ; C (OH) R 25 R 25a ; - C (= O) NR 6 R 7 ; (CH 2 ) k OR 8 ; (CHR 16 ) R 25 ; (CHR 16 ) NR 6 R 7 ; —CH (CO 2 R 16 ) 2 , where R 16 is C 1 -C 4 alkyl, or —C (CN) (R 25 ) (R 16 ), where R 16 is H;
each of R 6 , R 7 independently represents hydrogen, with at least one of R 6 and R 7 being different from H when R 29 and R 4 together mean —CH = or —N =, C 3 —C 6 cycloalkyl ; - (CH 2 ) k R 13 ; - (CHR 16 ) p OR 8 where R 8 represents H, C 1 -C 4 alkyl or (CH 2 ) k R 25 where R 25 is phenyl, imidazolyl, furyl; or R 6 and R 7 together mean - - (CH 2 ) q A (CH 2 ) r -;
R 8 represents C 1 -C 6 alkyl; pyrimidinyl; pyridyl; furyl; phenyl optionally substituted with 1-3 CH 3 or OCH 3 ; (CH 2 ) t -aryl or (CH 2 ) t -heteroaryl with aryl or heteroaryl optionally substituted with CH 3 ; (CH 2 ) t R 22 or (CH 2 ) k R 25 ;
R 9 represents C 1 -C 4 alkoxy;
R 13 represents CN, C 3 -C 6 cycloalkyl or OR 19 , where R 19 is C 1 -C 6 alkyl;
R 16 represents H or C 1 -C 4 alkyl;
R 22 represents C (O) R 25 , SR 24 , S (O) n R 31 , NR 23 R 24 or OR 24 ; each of R 23 and R 24 represents H or C 1 -C 4 alkyl;
R 31 represents C 1 -C 4 alkyl;
R 25 represents morpholinyl; tetrahydrofuryl; tetrahydroquinolinyl; phenyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl or alkoxy; indolyl; pyridyl; pyrazolyl; furyl; pyrimidyl; pyrazinyl; piperidinyl; pyrrolidinyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl; or piperazinyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl;
R 25a represents H or R 25 ;
A represents O; NC (= O) R 17 with R 17 being H or C 1 -C 4 alkyl; S (O) n ; C (H) (OR 20 ) with R 20 being H; CH 2 or NR 25 ;
k is 1-4;
t is 1-3;
p and n are each 0-2;
q and r are each 1 or 2,
or their pharmaceutically acceptable salts.

Предпочтительными соединениями являются N-алкил-N- арилпиримидинамины общей формулы I

Figure 00000017

где Y означает CH, CCN, или N, a R1, R3, R4, X, Z, V, J, K, L, M имеют значения, указанные в п. 1 формулы, или их фармацевтически приемлемые соли.Preferred compounds are N-alkyl-N-arylpyrimidinamines of general formula I
Figure 00000017

where Y is CH, CCN, or N, a R 1 , R 3 , R 4 , X, Z, V, J, K, L, M have the meanings indicated in claim 1 or their pharmaceutically acceptable salts.

В частности к ним относятся соединения, где
R3 означает C1-C4-алкил, фенил, галоген, C1-C2-галоалкил, NR6R7, OR8, C(=O)R9, C(O)NR6R7, (CH2)kOR8, NR10CH(R11)CO2R12, -(CHR16)pOR8 - C(OH)(R25)(R25a), -C(CN)(R25)(R16), при условии, что если R25 не обозначает NH-содержащее кольцо, -C(= O)R25, -CH(CO2R16)2, NR10C(=O)CH(R11)NR10R12, C1-C4-алкил, замещенный C1-C4 алкокси, C3-C6-циклоалкил, C1-C4 фенил, замещенный C1-C4-алкокси, фенил замещенный C1-C4-алкилом, имидазолинил, 2-тиенил, 3-тиенил, морфолинил, пирролинил, J, К, L независимо выбирают в каждом случае из CX',
М означает CR5,
R1, R2 и R30 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород или циано, или R1 означает C1-C4-алкил;
X означает галоген, арил, S(O)2 C1-C4 алкил, галогенметил, OC1-C4 алкил, C1-C4-алкил,
R4 имеет указанные в п. 2 значения,
X1 означает водород, галоген, -OC1-C4 алкил, ОН, C1-C4 алкил,
R5 означает гало, -C(=NOR16)-C1-C4-алкил, C1-C4-алкил, C1-C3-галоалкил, C1-C4-алкокси, необязательно замещенный 1-3 галогенами, S(O)nC1-C6 алкил, n = 0-2, C3-C6 циклоалкил, циано, C1-C4 алкил -OR1, где R1 - H или C1-C4-алкил, C(O)C1-C4 алкил,
R6 и R7 независимо выбирают в каждом случае из группы, включающей водород, C3-C6-циклоалкил, (CHR16)pOR8,
или R6, R7 вместе образуют группу -(CH2)q A(CH2)r,
R8 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C6-алкил, пиримидинил, пиридил, фурил, (CH2)t R22, фенил, необязательно замещенный 1-3 CH3 или OCH3,
-NR16(CH2)nNR6R7, -(CH2)kR25, (CH2)4-гетероарил или (CH2)4-арил, где гетероарил или арил каждый может быть замещен CH3,
R13 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего OR19 и C3-C6-циклоалкил,
R14 и R15 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C6-алкил,
R17 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C4-алкил,
R19 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего C1-C6-алкил,
R22 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего циано, OR24, SR24, NR23R24, -S(O)nR31 и C(=O)R25,
R25, который выбирают в каждом случае из ряда, включающего фенил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом или алкокси, пиразолил, фурил; пиразинил, морфолинил, пиперазинил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом, пиперидинил, пиридил, пиримидил, пирролидинил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом,
R25a, который независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего фенил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом, пиразолил, фурил, пиразинил, пиперазинил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразолидинил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом,
независимо выбирают в каждом случае из 1-3.In particular, they include compounds where
R 3 means C 1 -C 4 -alkyl, phenyl, halogen, C 1 -C 2 -haloalkyl, NR 6 R 7 , OR 8 , C (= O) R 9 , C (O) NR 6 R 7 , (CH 2 ) k OR 8 , NR 10 CH (R 11 ) CO 2 R 12 , - (CHR 16 ) p OR 8 - C (OH) (R 25 ) (R 25a ), -C (CN) (R 25 ) ( R 16 ), provided that if R 25 does not denote an NH-containing ring, -C (= O) R 25 , -CH (CO 2 R 16 ) 2 , NR 10 C (= O) CH (R 11 ) NR 10 R 12 , C 1 -C 4 alkyl, substituted C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 phenyl, substituted C 1 -C 4 alkoxy, phenyl substituted C 1 -C 4- alkyl, imidazolinyl, 2-thienyl, 3-thienyl, morpholinyl, pyrrolinyl, J, K, L are independently selected in each case from CX ′,
M means CR 5 ,
R 1 , R 2 and R 30 are independently selected at each occurrence from the range consisting of hydrogen or cyano, or R 1 is C 1 -C 4 alkyl;
X is halogen, aryl, S (O) 2 C 1 -C 4 alkyl, halogenmethyl, OC 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl,
R 4 has the meanings indicated in paragraph 2,
X 1 means hydrogen, halogen, —OC 1 -C 4 alkyl, OH, C 1 -C 4 alkyl,
R 5 means halo, —C (= NOR 16 ) —C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy optionally substituted with 1-3 halogens, S (O) n C 1 -C 6 alkyl, n = 0-2, C 3 -C 6 cycloalkyl, cyano, C 1 -C 4 alkyl -OR 1 , where R 1 is H or C 1 -C 4 -alkyl, C (O) C 1 -C 4 alkyl,
R 6 and R 7 are independently selected at each occurrence from the group consisting of hydrogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 16 ) p OR 8 ,
or R 6 , R 7 together form a group - (CH 2 ) q A (CH 2 ) r ,
R 8 is independently selected in each case from the range consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, pyrimidinyl, pyridyl, furyl, (CH 2 ) t R 22 , phenyl optionally substituted with 1-3 CH 3 or OCH 3 ,
—NR 16 (CH 2 ) n NR 6 R 7 , - (CH 2 ) k R 25 , (CH 2 ) 4 -heteroaryl or (CH 2 ) 4 -aryl, where heteroaryl or aryl may each be substituted with CH 3 ,
R 13 is independently selected in each case from the range consisting of OR 19 and C 3 -C 6 cycloalkyl,
R 14 and R 15 are independently selected in each case from the range consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl,
R 17 independently selected in each case from the range comprising hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
R 19 independently selected in each case from the range including C 1 -C 6 -alkyl,
R 22 is independently selected in each case from the range consisting of cyano, OR 24 , SR 24 , NR 23 R 24 , -S (O) n R 31 and C (= O) R 25 ,
R 25 , which is selected in each case from the range consisting of phenyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl or alkoxy, pyrazolyl, furyl; pyrazinyl, morpholinyl, piperazinyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, piperidinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrolidinyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl,
R 25a , which is independently selected in each case from the series consisting of phenyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, pyrazolyl, furyl, pyrazinyl, piperazinyl, optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, piperidinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazolidinyl , pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl,
independently selected in each case from 1-3.

Особенно соединения где
R1 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего C1-C2-алкил, C1-C4 алкокси,
R3 независимо выбирают в каждом случае из группы, включающей C1-C4-алкил, C1-C2-галоалкил, NR6R7, OR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, (CH2)kOR8, - C(CN)(R25)(R16), при условии, что если R25 не означает NH-содержащее кольцо, C(ОН)(R25)(R25a), -C(= O)R25, CH(CO2R16)2, 2-тиенил, 3-тиенил, имидазолил, морфолинил, пирролинил,
R1a, R2 и R3a независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, метил,
X обозначает Cl, Br, I, OC1-C6 алкил,
X1 обозначает водород, Cl, Br, I, OC1-C6 алкил,
R5 обозначает гало, C1-C6-алкил, C1-C3-галоалкил, C1-C6-алкокси,
R6 и R7 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего C1-C6-алкил, (CHR16)pOR8, C1-C6-алкокси, -(CH2)kR13 или R6 и R7, взятые вместе, образуют группу -(CH2)qA(CH2)r,
A обозначает О, S(O)n, N(C(=O)R17), C(H)(OR20), NR25,
R8 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего -C1-C6-алкил, (CH2)tR22 и (-CH2)kR25,
R9 обозначает C1-C4-алкил,
R14, R15 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C2-алкил, R16 означает водород;
R19 означает C1-C3-алкил,
R22 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего OR24, - C(= O)R25,
R23, R24 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород и C1-C2-алкил,
R25 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего фенил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом или алкокси, пиразолил, фурил, 4-пиразинил, индолил, морфолинил, пиперазинил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом, пиперидинил, пиридил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, 1-тетрагидрохинолинил,
R25a независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, фенил, возможно замещенный C1-C4 алкилом или алкокси, пиразолил, фуранил, 4-пиразинил, индолил, морфолинил, пиперазинил, возможно замещенный C1-C4 алкилом, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, возможно замещенный C1-C4 алкилом, тетрагидрофуранил, 1-тетрагидрохинолинил, и
k обозначает 1-3,
p означает 0-2,
q обозначает 1, 2,
r обозначает 1-2.Especially connections where
R 1 independently selected in each case from the range including C 1 -C 2 -alkyl, C 1 -C 4 alkoxy,
R 3 is independently selected in each case from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 2 haloalkyl, NR 6 R 7 , OR 8 , C (= O) R 9 , C (= O) NR 6 R 7 , (CH 2 ) k OR 8 , - C (CN) (R 25 ) (R 16 ), provided that if R 25 does not mean an NH ring, C (OH) (R 25 ) (R 25a ), -C (= O) R 25 , CH (CO 2 R 16 ) 2 , 2-thienyl, 3-thienyl, imidazolyl, morpholinyl, pyrrolinyl,
R 1a , R 2 and R 3a are independently selected in each case from the range consisting of hydrogen, methyl,
X is Cl, Br, I, OC 1 -C 6 alkyl,
X 1 is hydrogen, Cl, Br, I, OC 1 -C 6 alkyl,
R 5 is halo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy,
R 6 and R 7 are independently selected in each case from the range consisting of C 1 -C 6 alkyl, (CHR 16 ) p OR 8 , C 1 -C 6 alkoxy, - (CH 2 ) k R 13 or R 6 and R 7 taken together form a group - (CH 2 ) q A (CH 2 ) r ,
A is O, S (O) n , N (C (= O) R 17 ), C (H) (OR 20 ), NR 25 ,
R 8 is independently selected in each case from the range consisting of —C 1 -C 6 -alkyl, (CH 2 ) t R 22 and (-CH 2 ) k R 25 ,
R 9 is C 1 -C 4 alkyl,
R 14 , R 15 are independently selected in each case from the range consisting of hydrogen, C 1 -C 2 alkyl, R 16 is hydrogen;
R 19 means C 1 -C 3 -alkyl,
R 22 is independently selected in each case from the series including OR 24 , - C (= O) R 25 ,
R 23 , R 24 are independently selected in each case from the range consisting of hydrogen and C 1 -C 2 alkyl,
R 25 is independently selected in each case from the range consisting of phenyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl or alkoxy, pyrazolyl, furyl, 4-pyrazinyl, indolyl, morpholinyl, piperazinyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, piperidinyl, pyridyl , pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, 1-tetrahydroquinolinyl,
R 25a is independently selected in each case from the range consisting of hydrogen, phenyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl or alkoxy, pyrazolyl, furanyl, 4-pyrazinyl, indolyl, morpholinyl, piperazinyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, pyridinyl , pyrimidinyl, pyrrolidinyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, tetrahydrofuranyl, 1-tetrahydroquinolinyl, and
k is 1-3
p is 0-2,
q is 1, 2,
r is 1-2.

К другой группе предпочтительных соединений относятся
N-алкил-N-арилпиримидинамины общей формулы I''

Figure 00000018

где Y означает CR29, где R29 вместе с R4 образуют 5-членное кольцо и является -C(R30)= или -N=, a R30 представляет собой водород или CN; R1, R3, Z, V, К, L, М, X имеют значения, указанные в п. 1 формулы,
или их фармацевтически приемлемые соли.Another group of preferred compounds include
N-alkyl-N-arylpyrimidinamines of the general formula I ″
Figure 00000018

where Y is CR 29 , where R 29 together with R 4 form a 5-membered ring and is —C (R 30 ) = or —N =, and R 30 is hydrogen or CN; R 1 , R 3 , Z, V, K, L, M, X have the meanings indicated in paragraph 1 of the formula,
or their pharmaceutically acceptable salts.

В частности соединения, где
Z означает CH,
R1 означает C1-C2-алкил,
R3 представляет собой C1-C4-алкил, фенил, галоген, NR6R7, OR8, C(=O)R9, C(= O) NR6R7, (CH2)kOR8, -C(OH)(R25)(R25a), -C(=O)R25, -CH(CO2R16)2, замещенный C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, фенил-(замещенный C1-C4)-алкил, фенил-(замещенный C1-C4)-алкокси, замещенный C3-C6-циклоалкил,
J, К, L независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего CX1,
M означает CR5,
R4 образует вместе с R29 пятичленный цикл и представляет собой -CH=,
X представляет собой Br, I, S(O)nC1-C4-алкил, OC1-C4-алкил,
X1 представляет собой водород, Br, I, ОН,
R5 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, NR14R15, C3-C6-циклоалкил, C(=O)C1-C4 алкил, C(=O)NR8R15,
R6 и R7 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, -(CH2)kR13, -(C1-C4-алкил) фенил, -(C1-C4-алкил)-имидазолил или фурил или
R6 и R7 вместе образуют группу -(CH2)q A(CH2)r,
A обозначает О, NR25 или S(O)n,
R8 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего C1-C6-алкил, (CH2)tR22, фенил, необязательно замещенный 1-3 CH3, OCH3, -(CH2)kR25 и (CH2) -гетероарил или (CH2)t-фенил, каждый из которых может быть возможно замещен CH3 группой.In particular, compounds where
Z means CH,
R 1 means C 1 -C 2 -alkyl,
R 3 represents C 1 -C 4 alkyl, phenyl, halogen, NR 6 R 7 , OR 8 , C (= O) R 9 , C (= O) NR 6 R 7 , (CH 2 ) k OR 8 , —C (OH) (R 25 ) (R 25a ), —C (= O) R 25 , —CH (CO 2 R 16 ) 2 , substituted C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl- (substituted C 1 -C 4 ) -alkyl, phenyl- (substituted C 1 -C 4 ) -alkoxy, substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl,
J, K, L are independently selected in each case from a series including CX 1 ,
M means CR 5 ,
R 4 forms together with R 29 a five-membered ring and represents —CH =,
X represents Br, I, S (O) n C 1 -C 4 -alkyl, OC 1 -C 4 -alkyl,
X 1 represents hydrogen, Br, I, OH,
R 5 is independently selected in each case from the range consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, NR 14 R 15 , C 3 -C 6 cycloalkyl, C (= O) C 1 - C 4 alkyl, C (= O) NR 8 R 15 ,
R 6 and R 7 are independently selected in each case from the range consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, - (CH 2 ) k R 13 , - (C 1 -C 4 alkyl ) phenyl, - (C 1 -C 4 -alkyl) -imidazolyl or furyl or
R 6 and R 7 together form a group - (CH 2 ) q A (CH 2 ) r ,
A is O, NR 25 or S (O) n ,
R 8 is independently selected in each case from the range consisting of C 1 -C 6 alkyl, (CH 2 ) t R 22 , phenyl optionally substituted with 1-3 CH 3 , OCH 3 , - (CH 2 ) k R 25, and ( CH 2 ) heteroaryl or (CH 2 ) t- phenyl, each of which may optionally be substituted with a CH 3 group.

R14 и R15 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C2-алкил,
R16 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород и C1-C2-алкил,
R17 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C2-алкил,
R22 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего OR24, SR24, NR23R24 и -C(=O)R25,
R23 и R24 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C2-алкил,
R25, который независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего фенил, необязательно замещенный C1-C4-алкил или алкокси, пиразолил, 4-пиразинил, морфолинил, пиперазинил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразолидинил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, необязательно замещенный C1-C4 алкилом, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил,
R25a независимо выбирают в каждом случае из группы, включающей H и C1-C4-алкил,
R29 вместе с R4 образуют 5-членный цикл и означают C(R30)=,
R30 означает водород, циано,
k означает 1-3,
p означает 0-2,
q и r означает 2,
t выбирают из 1-2.R 14 and R 15 are independently selected in each case from the range consisting of hydrogen, C 1 -C 2 alkyl,
R 16 independently selected in each case from the range comprising hydrogen and C 1 -C 2 -alkyl,
R 17 independently selected in each case from the range comprising hydrogen, C 1 -C 2 -alkyl,
R 22 is independently selected in each case from the range including OR 24 , SR 24 , NR 23 R 24 and —C (= O) R 25 ,
R 23 and R 24 are independently selected in each case from the range consisting of hydrogen, C 1 -C 2 alkyl,
R 25 , which is independently selected in each case from the group consisting of phenyl, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl or alkoxy, pyrazolyl, 4-pyrazinyl, morpholinyl, piperazinyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, piperidinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazolidinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroquinolinyl,
R 25a is independently selected at each occurrence from the group consisting of H and C 1 -C 4 alkyl,
R 29 together with R 4 form a 5-membered ring and mean C (R 30 ) =,
R 30 means hydrogen, cyano,
k means 1-3,
p is 0-2,
q and r means 2,
t choose from 1-2.

Особенно среди них следует выделить соединения, где
R1 обозначает метил,
R3 обозначает C1-C2-алкил, NR6R7, OR8, C1-C2-алкил или фенил, замещенный C1-C4 алкилом, галоген или имидазолинил,
X обозначает Br, I, S(О)n C1-C4 алкил, NR14R15, OC1-C4 алкил,
X1 представляет собой водород, Br, I, ОН,
R5 означает галоген, C1-C2-алкил, C1-C2-алкокси или -NR14R15,
R6, R7 независимо выбирают в каждом случае из группы, включающей водород, C1-C2 алкил,
R8 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего C1-C2-алкил или фенил, возможно замещенный 1-2 группами, выбранными из ряда, включающего CH3, OCH3,
R14, R15 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород и C1-C2-алкил;
R30 обозначает водород или циано.Especially among them, compounds where
R 1 is methyl,
R 3 is C 1 -C 2 alkyl, NR 6 R 7 , OR 8 , C 1 -C 2 alkyl or phenyl substituted with C 1 -C 4 alkyl, halogen or imidazolinyl,
X is Br, I, S (O) n C 1 -C 4 alkyl, NR 14 R 15 , OC 1 -C 4 alkyl,
X 1 represents hydrogen, Br, I, OH,
R 5 means halogen, C 1 -C 2 -alkyl, C 1 -C 2 -alkoxy or -NR 14 R 15 ,
R 6 , R 7 are independently selected in each case from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 2 alkyl,
R 8 is independently selected in each case from the group consisting of C 1 -C 2 -alkyl or phenyl, optionally substituted with 1-2 groups selected from the group consisting of CH 3 , OCH 3 ,
R 14 , R 15 are independently selected at each occurrence from the range consisting of hydrogen and C 1 -C 2 alkyl;
R 30 is hydrogen or cyano.

Конкретное предпочтительное соединение представляет собой соединение, выбранное из группы:
N-(2,4-диметоксифенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин:
N-(2-бромофенил)-N-аллил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-метилфенил)-N-метил-4-морфолино-6-метил-2-пиримидинамин;
N-(2,4-диметоксифенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2,4-дибромофенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-этилфенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-трет-бутилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиридинамин;
N-(2-бромо-4-трет-бутилфенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-трифторметилфенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-трифторметилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2,4,6-триметоксифенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2,4,6-триметоксифенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил-N-этил-4-морфолино-6-метил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-аллил-4-морфолино-6-метил-2- пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-н-бутилфенил)-N-аллил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-н-бутилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-н-бутилфенил)-N-пропил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-циклогексилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4,6-диэтил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-н-бутилфенил)-N-этил-4,6-диэтил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-(4-формилпиперазино)-6-метил- 2-пиримидинамин,
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-аллил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-6-трифторметил-2- пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-метоксиэтил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-морфолино-6-метил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-6-(2-тиофено)-2- пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-цианометил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-циклопропилметил-4,6-диметил-2- пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-пропаргил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-тиоморфолино-6-метил-2-пиримидинамин,
N-(2-йодо-4-метоксиэтилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиpимидинaмин;
N-(2-йодо-4-метоксиметилфенил)-N-этил- 4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-йодо-4-метоксиэтилфенил)-N-этил-4-морфолино-6-метил-2-пиримидинамин;
N-(2-йодо-4-метоксиметилфенил)-N-этил-4-морфолино-6-метил-2- пиримидинамин;
N-(2-метилтио-4-метоксиметилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-диметиламино-4-метоксиметилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-метилтио-4-метоксиметилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-метилтио-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-диметиламино-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2,4-диметилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-метилтио-4-метилтиометилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2,6-дибромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2,6-дибромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-6-тиоморфолино-2- пиримидинамин;
N-(2,4-дийодофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2,4-дийодофенил)-N-этил-4-морфолино-6-метил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-6-(N-метил-2- гидроксиэтиламино)-2-пиримидинамин;
N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
4,6-диметил-2-(N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этиламино)пиримидин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-2,4-диметокси-6-пиримидинамин;
2,6-диметил-4-(N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)амино)пиридин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-6-метил-4-(4-морфолинилкарбонил) -2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-6-метил-4-(морфолинилметил)-2- пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-6-метил-4-(1-пиперидинилкарбонил)- 2-пиримидинамин;
Метил-2-((2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)этиламино)-6-метил-4- пиримидинкарбоксилат;
2-((2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)этиламино)-N-циклогексил-6-метил-4- пиримидинкарбоксиамид;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-6-метил-4-(4-метил-1- пиперазинилкарбонил)-2-пиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4,6-диметил-1,3,5-триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-метил-6-(4-морфолинил)-1,3,5- триазин-2-амин;
N-этил-N-[2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил] -4-метил-6-(4-тиоморсолинил)-1,3,5- триазин-2-амин;
N-этил-N-[2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил] -4-метил-6-(4-морфолинил)-1,3,5- триазин-2-амин;
N-этил-N-[2-йодo-4-(1-метилэтил)фенил] -4-метил-6-(1-пиперидинил)-1,3,5- триазин-2-амин;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-4,6-диметил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-3-циано-4,6-диметил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-3-циано-4-фенил-6-метил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-4-фенил-6-метил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-3-циано-4,6-диметил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-4,6-диметил-7-азаиндол;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-N,N-диэтиламино-6-метил-1,3,5- триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4,6-дихлоро-1,3,5-триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-имидазолино-6-метил-1,3,5- триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4-морфолино-6-метил-1,3,5-триазин- 2-амин;
N-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4-N, N-диметиламино-6-метил-1,3,5- триазин-2-амин;
N-(2,4,6, -триметоксифенил)-N-этил-4-морфолино-6-метил-1,3,5-триазин- 2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-N, N-диметиламино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-тиазолидино-6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-бензилокси-6-метил-1,3,5- триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-фенилокси-6-метил-1,3,5- триазин-2-амин;
N-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4-[4-(этилпиперизиноат)] -6-метил- 1,3,5-триазин-2-амин;
N-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4-[4-(пиперизиновая кислота)] - 6-метил-1,3,5-триазин-2-амин:
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-[3-(малон-2-ил-диэтиловый эфир)]-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин;
N-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4-(1-циано-1-фенилметил)-6- метил-1,3,5-триазин-2-амин;
N-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-1-метилэтил-4-морфолино-6-метил-1,3,5- триазин-2-амин;
N-(2-йодо-4-диметилгидроксиметилфенил)-N-этил-4,6-дихлоро-1,3,5- триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-метил-6-(ткометил)-2- пиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-метил-6-(метилсульфинил) -2-пиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-метил-6-(метилсульфонил)-2- пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-метил-6-бензилокси-1,3,5- триазин-2-амин;
N-(2-йодо-4-диметилгидроксиметил)-N-этил-4,6, -дихлоро-1,3,5-триазин- 2-амин;
N-[2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-аллил-4-морфолино-6-метил-2- пиримидинамин;
N-[2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-хлоро-6-метил-2-пиримидинамин;
N-[2-метилтио-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(S)-(N-метил-2'- пирролидинометокси)-6-метил-2-пиримидинамин;
N-[2,6-дибромо-4-(1-метилэтил)фенил] -4-тиоморфолино-6-метил-2- пиримидинамин;
N-[2-метилтио-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-[2-метилтио-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-[2-метилсульфинил-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин;
N-[2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-тиазолидино-6-метил-2-пиримидинамин;
N-(2-йодо-4-метоксиметилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(4,6-диметил-2-пиримидинамино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-метилэтил)- 1,5-бензотиазепин;
N-[2-метилсульфонил-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин;
N-[2-этилтио-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-этилтио-4-метоксииминоэтилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин,
N-(2-метилтио-4-метоксииминоэтилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин;
N-(2-метилсульфонил-4-метоксииминоэтилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин;
N-(4-бромо-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(4-этил-2-метилтиофенил)-N-(1-метилэтил)-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(4-этил-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-[2-метилтио-4-(N-ацетил-N-метиламино)фенил] -N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин;
N-(4-карбоэтокси-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(4-метокси-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(4-циано-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(4-ацетил-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(4-пропионил-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-[4-(1-метоксиэтил)-2-метилтиофенил] -N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-[4-(N-метиламино)-2-метилтиофенил]-N-зтил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-[4-(N, N-диметиламино)-2-метилтиофенил] -N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-формил-6-мeтил-2-пиpидинaмин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-гидрокси-этоксиметил-6-метил-2- пиримидинамин;
N-(2-бромо-6-гидрокси-4-метоксифенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(3-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2,3-дибромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2,6-дибромо-4-(этокси)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-3-циано-4,6-диметил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-4,6-диметил-7-азаиндол:
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-3-циaнo-6-мeтил-4-фeнил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-6-метил-4-фенил-7-азаиндол:
1-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-3-циано-4,6-диметил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-4,6-диметил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-6-хлоро-3-циано-4-метил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-6-хлоро-4-метил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-4-хлоро-3-циано-6-метил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-4-хлоро-6-метил-7-азаиндол;
N-(2-бромо-6-метоксипиридин-3-ил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(3-бромо-5-метилпиридин-2-ил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(6-метоксипиридин-3-ил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-6-метоксипиридин-3-ил)-N-этил-4-метил-6-(4-морфолинил)-1,3,5- триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-[N-(2-фурилметил-N-метиламино] карбонил-6-метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-[(4,4-этилендиоксипиперидино) карбонил]-6-метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(4-оксопиперидино)карбонил-6- метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(4-оксопиперидино)метил-6- метилпиримидинамин гидрохлорид;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(имидазол-1-ил)метил-6- метипиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-[3-(метоксифенил)метоксиметил] -6- метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(2-тиазолил)карбонил-6- метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(2-имидазолил)карбонил-6- метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(5-индолилкарбонил)-6- метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(4-фторофенил)карбонил-6- метипиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-карбокси-6- метилпиримидинамин:
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-ацетил-6-метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(гидрокси-3-пиридилметил)-6- метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-[4-(метоксифенил)-3- пиридилгидроксиметил]-6-метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(3-пиразолил)-6- метипиримидинамин гидрохлорид;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(1-аминоэтил)-6- метилпиримидинамин;
N-[2-[бромо-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-[2-(4-тетразолил)-1- метилэтил]-6-метилпиримидинамин;
2-(N-[2-бромо-4-(2-пропил)фенил]амино-4-карбометокси-6-метилпиримидин;
2-(N-[2-бромо-4-(2-пропил)фенил]-N-этиламино)-4-карбометокси-6- метилпиримидин;
2-(N-[2-бромо-4-(2-пропил)фенил]-N-этиламино)-6-метилпиримидин-4- морфолинокарбонил;
9[2-бромо-4-(2-пропил)фенил]-2-метил-6-морфолинопурин;
9[2-бромо-4-(2-пропил)фенил]-2-метил-6-морфолино-8-азапурин;
1[2-бромо-4-(2-пропил) фенил]-6-метил-4-морфолино-5,7-диазаиндол;
2-N-[2-бромо-4-(2-пропил)фенил)-N-этиламино-4-(морфолинометил)-6- метилпиримидин.A particular preferred compound is a compound selected from the group:
N- (2,4-Dimethoxyphenyl) -N-methyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine:
N- (2-bromophenyl) -N-allyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-methyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-methylphenyl) -N-methyl-4-morpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,4-Dimethoxyphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,4-dibromophenyl) -N-methyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-ethylphenyl) -N-methyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-tert-butylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyridinamine;
N- (2-bromo-4-tert-butylphenyl) -N-methyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-trifluoromethylphenyl) -N-methyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-trifluoromethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,4,6-trimethoxyphenyl) -N-methyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,4,6-trimethoxyphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl-N-ethyl-4-morpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-allyl-4-morpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-n-butylphenyl) -N-allyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-n-butylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-n-butylphenyl) -N-propyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-cyclohexylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4,6-diethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-n-butylphenyl) -N-ethyl-4,6-diethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (4-formylpiperazino) -6-methyl-2-pyrimidinamine,
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-allyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-methoxyethyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-morpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-6- (2-thiopheno) -2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-cyanomethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-cyclopropylmethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-propargyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-thiomorpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine,
N- (2-iodo-4-methoxyethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-iodo-4-methoxymethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-iodo-4-methoxyethylphenyl) -N-ethyl-4-morpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-iodo-4-methoxymethylphenyl) -N-ethyl-4-morpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-methylthio-4-methoxymethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-dimethylamino-4-methoxymethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-methylthio-4-methoxymethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-methylthio-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-dimethylamino-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,4-Dimethylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-methylthio-4-methylthiomethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,6-dibromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,6-dibromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-6-thiomorpholino-2-pyrimidinamine;
N- (2,4-diiodophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,4-diiodophenyl) -N-ethyl-4-morpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-6- (N-methyl-2-hydroxyethylamino) -2-pyrimidinamine;
N- (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
4,6-dimethyl-2- (N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethylamino) pyrimidine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-2,4-dimethoxy-6-pyrimidinamine;
2,6-dimethyl-4- (N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) amino) pyridine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-6-methyl-4- (4-morpholinylcarbonyl) -2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-6-methyl-4- (morpholinylmethyl) -2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-6-methyl-4- (1-piperidinylcarbonyl) - 2-pyrimidinamine;
Methyl 2 - ((2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) ethylamino) -6-methyl-4-pyrimidinecarboxylate;
2 - ((2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) ethylamino) -N-cyclohexyl-6-methyl-4-pyrimidinecarboxyamide;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-6-methyl-4- (4-methyl-1-piperazinylcarbonyl) -2-pyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-methyl-6- (4-morpholinyl) -1,3,5-triazin-2-amine;
N-ethyl-N- [2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl] -4-methyl-6- (4-thiomorsolinyl) -1,3,5-triazin-2-amine;
N-ethyl-N- [2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl] -4-methyl-6- (4-morpholinyl) -1,3,5-triazin-2-amine;
N-ethyl-N- [2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl] -4-methyl-6- (1-piperidinyl) -1,3,5-triazin-2-amine;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -4,6-dimethyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -3-cyano-4,6-dimethyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -3-cyano-4-phenyl-6-methyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -4-phenyl-6-methyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -3-cyano-4,6-dimethyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -4,6-dimethyl-7-azaindole;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-N, N-diethylamino-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4,6-dichloro-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-imidazolino-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -N-ethyl-4-morpholino-6-methyl-1,3,5-triazine-2-amine;
N- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -N-ethyl-4-N, N-dimethylamino-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- (2,4,6, -trimethoxyphenyl) -N-ethyl-4-morpholino-6-methyl-1,3,5-triazine-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-N, N-dimethylamino-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-thiazolidino-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-benzyloxy-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-phenyloxy-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -N-ethyl-4- [4- (ethylpiperisinoate)] -6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -N-ethyl-4- [4- (piperizinic acid)] - 6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine:
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- [3- (malon-2-yl-diethyl ether)] - 6-methyl-1,3,5-triazine- 2-amine;
N- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -N-ethyl-4- (1-cyano-1-phenylmethyl) -6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -N-1-methylethyl-4-morpholino-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- (2-iodo-4-dimethylhydroxymethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dichloro-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-methyl-6- (tomethyl) -2-pyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-methyl-6- (methylsulfinyl) -2-pyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-methyl-6- (methylsulfonyl) -2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-methyl-6-benzyloxy-1,3,5-triazin-2-amine;
N- (2-iodo-4-dimethylhydroxymethyl) -N-ethyl-4,6, -dichloro-1,3,5-triazine-2-amine;
N- [2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-allyl-4-morpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- [2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-chloro-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- [2-methylthio-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (S) - (N-methyl-2'-pyrrolidinomethoxy) -6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- [2,6-dibromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -4-thiomorpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- [2-methylthio-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- [2-methylthio-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- [2-methylsulfinyl-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- [2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-thiazolidino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-iodo-4-methoxymethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinamino) -2,3,4,5-tetrahydro-4- (1-methylethyl) -1,5-benzothiazepine;
N- [2-methylsulfonyl-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- [2-ethylthio-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-ethylthio-4-methoxyiminoethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine,
N- (2-methylthio-4-methoxyiminoethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-methylsulfonyl-4-methoxyiminoethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (4-bromo-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (4-ethyl-2-methylthiophenyl) -N- (1-methylethyl) -4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (4-ethyl-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- [2-methylthio-4- (N-acetyl-N-methylamino) phenyl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (4-carboethoxy-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (4-methoxy-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (4-cyano-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (4-acetyl-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (4-propionyl-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- [4- (1-methoxyethyl) -2-methylthiophenyl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- [4- (N-methylamino) -2-methylthiophenyl] -N-octyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- [4- (N, N-dimethylamino) -2-methylthiophenyl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-formyl-6-methyl-2-pyridinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-hydroxy-ethoxymethyl-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-6-hydroxy-4-methoxyphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (3-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,3-dibromo-4,6-dimethoxyphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,6-dibromo-4- (ethoxy) phenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -3-cyano-4,6-dimethyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -4,6-dimethyl-7-azaindole:
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -3-cyano-6-methyl-4-phenyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -6-methyl-4-phenyl-7-azaindole:
1- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -3-cyano-4,6-dimethyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -4,6-dimethyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -6-chloro-3-cyano-4-methyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -6-chloro-4-methyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -4-chloro-3-cyano-6-methyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -4-chloro-6-methyl-7-azaindole;
N- (2-bromo-6-methoxypyridin-3-yl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (3-bromo-5-methylpyridin-2-yl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (6-methoxypyridin-3-yl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-6-methoxypyridin-3-yl) -N-ethyl-4-methyl-6- (4-morpholinyl) -1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- [N- (2-furylmethyl-N-methylamino] carbonyl-6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4 - [(4,4-ethylenedioxypiperidino) carbonyl] -6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (4-oxopiperidino) carbonyl-6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (4-oxopiperidino) methyl-6-methylpyrimidinamine hydrochloride;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (imidazol-1-yl) methyl-6-methypyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- [3- (methoxyphenyl) methoxymethyl] -6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (2-thiazolyl) carbonyl-6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (2-imidazolyl) carbonyl-6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (5-indolylcarbonyl) -6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (4-fluorophenyl) carbonyl-6-methypyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-carboxy-6-methylpyrimidinamine:
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-acetyl-6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (hydroxy-3-pyridylmethyl) -6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- [4- (methoxyphenyl) -3-pyridylhydroxymethyl] -6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (3-pyrazolyl) -6-methypyrimidinamine hydrochloride;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (1-aminoethyl) -6-methylpyrimidinamine;
N- [2- [bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- [2- (4-tetrazolyl) -1-methylethyl] -6-methylpyrimidinamine;
2- (N- [2-bromo-4- (2-propyl) phenyl] amino-4-carbomethoxy-6-methylpyrimidine;
2- (N- [2-bromo-4- (2-propyl) phenyl] -N-ethylamino) -4-carbomethoxy-6-methylpyrimidine;
2- (N- [2-bromo-4- (2-propyl) phenyl] -N-ethylamino) -6-methylpyrimidin-4-morpholinocarbonyl;
9 [2-bromo-4- (2-propyl) phenyl] -2-methyl-6-morpholinopurin;
9 [2-bromo-4- (2-propyl) phenyl] -2-methyl-6-morpholino-8-azapurin;
1 [2-bromo-4- (2-propyl) phenyl] -6-methyl-4-morpholino-5,7-diazaindole;
2-N- [2-bromo-4- (2-propyl) phenyl) -N-ethylamino-4- (morpholinomethyl) -6-methylpyrimidine.

Предметом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество одного из вышеописанных соединений. A subject of the present invention are pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of one of the above compounds.

Соединения, которые позволяет получить настоящее изобретение (и особенно, меченые соединения настоящего изобретения) также могут найти применение как стандарты и реагенты для определения способности потенциальных фармацевтических препаратов связываться с АКТГ-рецепторами. Эти соединения могут быть использованы в коммерческих наборах, включающих соединения, заявленные в настоящем изобретении. The compounds that the present invention provides (and especially the labeled compounds of the present invention) can also find use as standards and reagents for determining the ability of potential pharmaceuticals to bind to ACTH receptors. These compounds can be used in commercial kits comprising the compounds of the present invention.

В соответствии с данным изобретением обнаружено, что предложенные соединения могут быть использованы как антагонисты рилизинг-фактора кортикотропина и для лечения различных расстройств, состояния возбуждения, тревоги или депрессии. In accordance with this invention, it was found that the proposed compounds can be used as antagonists of the releasing factor of corticotropin and for the treatment of various disorders, conditions of arousal, anxiety or depression.

Данное изобретение относится также к методам лечения состояния тревоги или депрессии введением в организм эффективного количества соединения формулы (I), приведенной выше. Под терапевтически эффективным количеством понимают количество соединения настоящего изобретения, эффективное для противодействия анормальному уровню АКТГ или для лечения симптомов возбуждения, тревоги или депрессии, присущих организму. This invention also relates to methods for treating anxiety or depression by administering an effective amount of a compound of formula (I) above. By a therapeutically effective amount is meant an amount of a compound of the present invention effective to counteract the abnormal level of ACTH or to treat the symptoms of agitation, anxiety or depression inherent in the body.

Все соединения, описанные здесь, могут иметь центры асимметрии. Настоящее изобретение включает все хиральные, диастереомерные и рацемические формы. Соединениям, описанным здесь, может быть свойственна геометрическая изомерия олефиновой двойной связи, C=N двойной связи и др., и все такие стабильные изомеры являются предметом настоящего изобретения. Следует отметить, что некоторые соединения содержат асимметрически замещенный атом углерода и могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Специалистам хорошо известно, как получить оптически активные формы как разделением рацемата, так и путем синтеза, используя оптически активные исходные соединения. Также очевидно, что цис- и трансизомеры соединений настоящего изобретения описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельного изомера. Изобретение включает все хиральные, диастереомерные и рацемические формы, а также геометрические изомеры, если только специфическая стереохимическая или изомерная форма не указаны особо. All compounds described herein may have centers of asymmetry. The present invention includes all chiral, diastereomeric and racemic forms. The compounds described herein may exhibit the geometric isomerism of an olefinic double bond, C = N double bond, etc., and all such stable isomers are the subject of the present invention. It should be noted that some compounds contain an asymmetrically substituted carbon atom and can be isolated in optically active or racemic form. It is well known to those skilled in the art how to obtain optically active forms both by resolution of the racemate and by synthesis using optically active starting materials. It is also apparent that the cis and trans isomers of the compounds of the present invention are described and can be isolated as a mixture of isomers or as a single isomer. The invention includes all chiral, diastereomeric and racemic forms, as well as geometric isomers, unless a specific stereochemical or isomeric form is specifically indicated.

В случае, когда переменная величина (например, R1-R10, m, n, A, w, Z и т. д. ) указана более одного раза при обозначении заместителя или в формуле (I), или в любой другой приведенной здесь формуле, определение переменной величины в каждом случае не зависит от ее определения в любом другом случае. Так например, для -NR8R9 каждый из заместителей может быть независимо выбран из определенного перечня возможных заместителей R8 и R9. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации дают стабильные соединения.In the case where a variable (for example, R 1 -R 10 , m, n, A, w, Z, etc.) is indicated more than once in the designation of the substituent or in formula (I), or in any other given here formula, the definition of a variable in each case does not depend on its definition in any other case. For example, for —NR 8 R 9, each of the substituents can be independently selected from a specific list of possible substituents R 8 and R 9 . Combinations of substituents and / or variables are permissible only if such combinations provide stable compounds.

Термин "алкил" обозначает здесь как разветвленные, так и с линейной цепью алифатические углеводородные группы, имеющие определенное число атомов углерода. Указание "алкинил" означает углеводородные группы, разветвленные или линейной конфигурации, в которых может присутствовать одна или более углеводородная связь, которая может находиться в любом стабильном положении вдоль цепи, такие как этинил, пропенил и т.п. Указание "алкинил" означает углеводородные группы, разветвленные или линейной конфигурации, в которых может присутствовать одна или более тройная углеродная связь, которая может находиться в любом стабильном положении вдоль цепи, такие как этенил, пропинил и т.д. Указание "галоалкил" означает как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие определенное количество углеродных атомов, замещенных одним или более галогеном; "алкокси" соответствует алкильной группе с определенным числом атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик, "циклоалкил" означает насыщенные кольцевые группировки, включая моно-, би- или полициклические кольцевые системы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д. "Гало" или "галоген" при употреблении здесь относится к фторо, хлоро, бромо и йодо. The term "alkyl" means both branched and linear chain aliphatic hydrocarbon groups having a certain number of carbon atoms. The term “alkynyl” means branched or linear hydrocarbon groups in which one or more hydrocarbon bonds may be present which may be in any stable position along the chain, such as ethynyl, propenyl, and the like. The term “alkynyl” means hydrocarbon groups of a branched or linear configuration in which one or more triple carbon bonds may be present which may be in any stable position along the chain, such as ethenyl, propynyl, etc. The term “haloalkyl” means both branched and linear saturated aliphatic hydrocarbon groups containing a certain number of carbon atoms substituted with one or more halogen; “alkoxy” corresponds to an alkyl group with a certain number of carbon atoms attached via an oxygen bridge, “cycloalkyl” means saturated ring groups, including mono-, bi- or polycyclic ring systems such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. “Halo” or “halogen” when used herein refers to fluoro, chloro, bromo and iodo.

Указание "арил" или "ароматический остаток" означает фенил, бифенил и нафтил. The term “aryl” or “aromatic residue” means phenyl, biphenyl and naphthyl.

Термин "гетероарил" означает незамещенные, монозамещенные или дизамещенные 5-, 6-, или 10-членные моно- или бициклические ароматические кольца, которые могут, возможно, содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S и, как предполагается, активных. The term “heteroaryl” means unsubstituted, monosubstituted or disubstituted 5-, 6-, or 10-membered mono- or bicyclic aromatic rings, which may optionally contain from 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S and are supposed to be active.

Гетероарилы в соответствии с этим определением включают, но не ограничиваются этим, следующее: 2-, 3- или 4-пиризил, 2- или 3-фурил; 2- или 3-бензофурил; 2- или 3-бензофуранил, 2- или 3-тиофенил, 2- или 3- бензо[b] тиофенил; 2- или 3- или 4-хинолинил; 1- или 3- или 4-изохинолинил; 2- или 3-пирролил; 1 или 2- или 3-индолил, или 4- или 5-оксазолил, 2-бензоксазолил; 2- или 4- или 5-имидазолил; 1- или 2-бензимидазолил; 2- или 4- или 5-изотиазолил; 3- или 4-пиридазинил; 2- или 4-, или 5-пиримидинил; 2-пиразинил; 2-триазинил; 3- или 4-циннолинил; 1-фталазинил; 2- или 4-хинозолинил или 2-оксазолиновый цикл. Особенно предпочтительны 2-, 3- или 4-пиридил; 2- или 3-фурил; 2- или 3-тиофенил; 2-, 3- или 4-хинолинил; или 1-, 3- или 4-изохинолинил. Heteroaryls in accordance with this definition include, but are not limited to, the following: 2-, 3- or 4-pyrazyl, 2- or 3-furyl; 2- or 3-benzofuryl; 2- or 3-benzofuranyl, 2- or 3-thiophenyl, 2- or 3-benzo [b] thiophenyl; 2- or 3- or 4-quinolinyl; 1- or 3- or 4-isoquinolinyl; 2- or 3-pyrrolyl; 1 or 2- or 3-indolyl, or 4- or 5-oxazolyl, 2-benzoxazolyl; 2- or 4- or 5-imidazolyl; 1- or 2-benzimidazolyl; 2- or 4- or 5-isothiazolyl; 3- or 4-pyridazinyl; 2- or 4- or 5-pyrimidinyl; 2-pyrazinyl; 2-triazinyl; 3- or 4-cinnolinyl; 1-phthalazinyl; 2- or 4-quinosolinyl or 2-oxazoline ring. Particularly preferred are 2-, 3- or 4-pyridyl; 2- or 3-furyl; 2- or 3-thiophenyl; 2-, 3- or 4-quinolinyl; or 1-, 3-, or 4-isoquinolinyl.

Указание "карбоцикл" или "карбоциклический остаток" означает любую стабильную 3-7-членную моноциклическую или бициклическую, или от 7 до 10-членную бициклическую или трициклическую, или вплоть до 26-членной полициклической углеродной кольцевой системы, причем каждая из них может быть насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической. Примеры таких карбоциклов включают (но не ограничиваются) такие карбоциклы, как циклопропил, циклогексил, фенил, бифенил, нафтил, инданил, адамантил или тетрагидронафтил (тетралин). The term “carbocycle” or “carbocyclic residue” means any stable 3-7 membered monocyclic or bicyclic, or 7 to 10 membered bicyclic or tricyclic, or up to a 26 membered polycyclic carbon ring system, each of which may be saturated partially unsaturated or aromatic. Examples of such carbocycles include, but are not limited to, carbocycles such as cyclopropyl, cyclohexyl, phenyl, biphenyl, naphthyl, indanyl, adamantyl or tetrahydronaphthyl (tetralin).

Термин "гетероцикл" означает стабильную 5-7-членную моноциклическую или бициклическую или 7-10-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая насыщена или ненасыщена и которая содержит углеродные атомы и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей N, О, S, где гетероатомы - азот и сера, возможно, могут быть окислены, и азот, возможно, может быть четвертичным, включая любую бициклическую группу, такую, что любая вышеуказанная гетероциклическая кольцевая система присоединена к бензольному кольцу. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено через свой заместитель к любому гетероатому или углеродному атому с образованием стабильной структуры. Гетероциклические кольцевые системы, описанные здесь, могут быть замещены при атоме углерода или азота, если образующееся соединение стабильно. Примеры таких соединений включают (но не ограничиваются этим) следующее: пиридил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, индолинил, хинолинил, изохинолинил или бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирродинил, 2- пирролиди-4-пиперидонил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил или октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 2H, 6H-1,5,2-дитиазинил, тиофенил, тиантренил, фуранил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, 2H-пирролил, пиррол, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазол, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндол, 3H-индолил, индолил, 1H-индазолил, пуринил, 4H-хинолизинил, изохинолинил, хинолинил, фталозинил, нафтиридинил, хиноксалинил, циннолинил, птеридинил, 4aH-карбазолил, карабазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинин, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил или оксазолидинил. The term “heterocycle” means a stable 5-7 membered monocyclic or bicyclic or 7-10 membered bicyclic heterocyclic ring system that is saturated or unsaturated and which contains carbon atoms and from 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O , S, where nitrogen and sulfur heteroatoms may possibly be oxidized, and nitrogen may possibly be quaternary, including any bicyclic group, such that any of the above heterocyclic ring systems are attached to a benzene ring. A heterocyclic ring may be attached through a substituent to any heteroatom or carbon atom to form a stable structure. The heterocyclic ring systems described herein may be substituted at the carbon or nitrogen atom if the resulting compound is stable. Examples of such compounds include (but are not limited to) the following: pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indolyl, indolinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, 4-piperidinyl, 2-pyrrolidi-4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, decahydroquinolinyl or octahydroisoquinolinyl, azocinyl, triazinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 6-thiazininyl, thiantrenyl, furanyl, p iranyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, 2H-pyrrolyl, pyrrole, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazole, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolisinyl, isoindole, inolyl, 4-ynolyl, 1inolyl, 1-ynolinyl, 1 isoquinolinyl, quinolinyl, phthalosinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4aH-carbazolyl, carabazolyl, beta-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, pyrimidinyl, phenanthrozinyl-pyrinyl azirinyl-pyrino-azylinyl-pyrino-azylinyl-pyrino-azylinyl-pyrino-azylinyl-pyrino-azylinyl-pyrino-azyl-aryninyl-pyrino-azylinyl-pyrino-azyl-aryninyl-pyrino-azyl-vinyl-azyl-azyl-aryninyl-pyrino-azyl-vinyl-arylaminyl them azolin, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidinyl, piperazinyl, indolinyl, isoindolinyl, quinuclidinyl, morpholinyl or oxazolidinyl.

В число гетероциклов входят также замещенные кольца и спиросоединения, содержащие, например, указанные выше циклы. Heterocycles also include substituted rings and spiro compounds containing, for example, the above rings.

Термин "замещенные" при использовании здесь означает, что один или более атомов водорода указанных фрагментов замещен с возможностью выбора из определенной группы при условии, что не превышается обычная валентность атома и что замещение приводит к образованию стабильного соединения. Если заместителем является кето (а именно, = O), тогда замещаются два атома водорода, присоединенные к атому указанного фрагмента. The term "substituted" when used here means that one or more hydrogen atoms of these fragments is substituted with the possibility of choosing from a certain group, provided that the normal atom valency is not exceeded and that substitution leads to the formation of a stable compound. If the substituent is keto (namely, = O), then two hydrogen atoms attached to the atom of the indicated fragment are replaced.

Под "стабильным соединением" или "стабильной структурой" понимают соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы быть выделенным с необходимой степенью чистоты из реакционной смеси и быть использованным в эффективном терапевтическом агенте. By “stable compound” or “stable structure” is meant a compound that is stable enough to be isolated with the necessary degree of purity from the reaction mixture and to be used in an effective therapeutic agent.

Термин "подходящая защитная группа аминофункции" означает здесь любую группу, известную в органическом синтезе для защиты амино- или карбоксильной группы. Защитная группа аминофункции включает группы, перечисленные в книге Green and Wuts, " Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, New York (1991) и "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), которая приводится здесь в качестве ссылки. Может быть использована любая известная защита аминогрупп. Примеры защитных групп аминофункции включает (но не ограничивается этим) следующее: 1) ацильные защитные группы, такие как формил, трифторацетил, фталил и n-толуолсульфонил, 2) ароматические защитные группы уретанового типа, такие как бензилоксикарбонил (Cbz) и замещенные бензилоксикарбонилы 1-(п-бифенил)-1-метилэтоксикарбонил и 9- флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), 3) алифатические защитные группы уретанового типа, такие как трет-бутилоксикарбонил (Воc), этоксикарбонил, диизопропилметоксилкарбонил и аллилоксикарбонил; 4) циклоалкильные защитные группы уретанового типа, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил; 5) защитные группы алкильного типа, такие как трифенилметил и бензил: триалкилсилан, такой как триметилсилан; 7) тиолсодержащие, включая фенилтиокарбонил и дитиасукциноил. The term “suitable amino function protecting group” means any group known in organic synthesis to protect an amino or carboxyl group. The amino function protective group includes the groups listed in Green and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" by John Wiley & Sons, New York (1991) and "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), which is incorporated herein by reference. Any known protection of amino groups may be used. Examples of protective groups of amino functions include, but are not limited to: 1) acyl protective groups such as formyl, trifluoroacetyl, phthalyl and n-toluenesulfonyl, 2) urethane type aromatic protecting groups such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and substituted ben ziloksikarbonily 1- (p-biphenyl) -1-methylethoxycarbonyl, and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), 3) aliphatic urethane type protecting groups such as tert-butyloxycarbonyl (Boc), ethoxycarbonyl, diizopropilmetoksilkarbonil and allyloxycarbonyl; 4) cycloalkyl urethane type protecting groups such as cyclopentyloxycarbonyl and adamantyloxycarbonyl; 5) alkyl type protecting groups such as triphenylmethyl and benzyl: trialkylsilane such as trimethylsilane; 7) thiol-containing, including phenylthiocarbonyl and dithiasuccinoyl.

Термин "аминокислота" означает здесь органическое соединение, содержащее как основные аминогруппы, так и кислотные карбоксильные группы. Примерами аминокислот являются природные аминокислоты, модифицированные и редкие аминокислоты, а также аминокислоты, которые встречаются в природе в свободной или связанной форме, но не входят в состав белков. Этот термин включает модифицированные и редкие аминокислоты, такие, как например, описаны в Roberts and Vellaccio (1983) The Peptides. 5:342- 429, указано в качестве ссылки. Модифицированные и редкие аминокислоты, которые используют в соответствии с данным изобретением, включают (но не ограничиваются этим) следующие: D-аминокислоты, гидроксилизин, 4-гидроксипролин, N-Cbz-замещенные аминокислоты, орнитин, 2,4-диаминомасляная кислота, гомоаргинин, норлейцин, N-метиламиномасляная кислота, нафтиланилин, фенилглицин, β-фенилпролин, трет-лейцин, 4-аминоциклогексиламин, N-метил-норлейцин, 3,4-дегидропролин, N,N-диметиламиноглицин, N-метиламиноглицин, 4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота, 6-аминокапроновая кислота, транс-4-(аминометил)-циклогексанкарбоновая кислота, 2,3- и 4-(аминометил) бензойная кислота, 1-аминоциклопентакарбоновая кислота, 1-аминоциклопропанкарбоновая кислота и 2-бензил-5-аминопентановая кислота. The term “amino acid” means an organic compound containing both basic amino groups and acidic carboxyl groups. Examples of amino acids are natural amino acids, modified and rare amino acids, as well as amino acids that are found in nature in free or bound form, but are not part of proteins. This term includes modified and rare amino acids, such as, for example, described in Roberts and Vellaccio (1983) The Peptides. 5: 342- 429, indicated by reference. Modified and rare amino acids that are used in accordance with this invention include, but are not limited to: the following: D-amino acids, hydroxylisine, 4-hydroxyproline, N-Cbz-substituted amino acids, ornithine, 2,4-diaminobutyric acid, homoarginine, norleucine, N-methylaminobutyric acid, naphthylaniline, phenylglycine, β-phenylproline, tert-leucine, 4-aminocyclohexylamine, N-methyl-norleucine, 3,4-dehydroproline, N, N-dimethylaminoglycine, N-methylaminoglycine, 4-aminopiperidin-4 -carboxylic acid, 6-aminocaproic acid, trans-4- (am nometil) -cyclohexanecarboxylic acid, 2,3- and 4- (aminomethyl) benzoic acid, 1-aminotsiklopentakarbonovaya acid, 1-aminotsiklopropankarbonovaya acid and 2-benzyl-5-aminopentanoic acid.

Термин "аминокислотный остаток", который используется здесь, означает часть аминокислоты (как определено здесь), которая присутствует в пептиде. The term "amino acid residue", as used here, means the portion of the amino acid (as defined here) that is present in the peptide.

Термин "пептид" означает здесь соединение, которое состоит из двух или более аминокислот (как определено здесь), связанных пептидной связью. Термин "пептид" также включает как пептидные, так и непептидные компоненты, такие как псевдопептиды или мимикрические пептидные остатки или другие неаминокислотные компоненты. Такие соединения, содержащие как пептидные, так и непептидные компоненты могут, быть отнесены к "пептидному аналогу". The term "peptide" means a compound that consists of two or more amino acids (as defined here) linked by a peptide bond. The term "peptide" also includes both peptide and non-peptide components, such as pseudopeptides or mimic peptide residues or other non-amino acid components. Such compounds containing both peptide and non-peptide components may be referred to as a “peptide analogue”.

Термин "пептидная связь" означает ковалентный амидный фрагмент, образованный взаимодействием карбоксильной группы аминокислоты и аминогруппы вторичной аминокислоты с отщеплением молекулы воды. The term "peptide bond" means a covalent amide fragment formed by the interaction of a carboxyl group of an amino acid and an amino group of a secondary amino acid with the removal of a water molecule.

Указание "фармацевтически приемлемая соль" относится здесь к производному заявленного здесь соединения, в котором исходное соединение формулы (I) модифицировано действием кислоты или щелочи с образованием соли соединения (1). Примеры фармацевически приемлемых солей включают (но не ограничиваются этим) минеральные или органические соли основных остатков, таких как амины, щелочные или органические соли кислотных остатков, такие как карбоновые кислоты и т.п. The term “pharmaceutically acceptable salt” refers here to a derivative of the compound claimed herein, wherein the starting compound of formula (I) is modified by the action of an acid or alkali to form a salt of compound (1). Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, mineral or organic salts of basic residues, such as amines, alkaline or organic salts of acidic residues, such as carboxylic acids and the like.

"Пролекарства", как рассматривается здесь, являются любыми ковалентно связанными носителями, которые высвобождают активное исходное лекарство формулы (I) in vivo при введении млекопитающему. Пролекарства соединений формулы (I) готовят путем модификации функциональных групп, присутствующих в исходном соединении таким образом, что модифицированная форма способна расщепляться с образованием исходного соединения (1) либо при обычных манипуляциях, либо in vivo. Пролекарства включают соединения формулы (I), в которых гидрокси, амино или сульфидная группа связана с любой группой таким образом, что при введении млекопитающему происходит расщепление с образованием свободной гидроксильной, амино или сульфгидрильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают (но не ограничиваются этим) ацетатные, форматные, бензоатные производные спиртовой и аминной функциональной групп соединений формулы (I) и аналогичные им. “Prodrugs,” as discussed herein, are any covalently linked carriers that release the active parent drug of formula (I) in vivo when administered to a mammal. Prodrugs of the compounds of formula (I) are prepared by modifying the functional groups present in the parent compound so that the modified form is capable of cleaving to form the parent compound (1) either by routine manipulation or in vivo. Prodrugs include compounds of formula (I) in which a hydroxy, amino or sulfide group is linked to any group so that when administered to a mammal, cleavage occurs to form a free hydroxyl, amino or sulfhydryl group, respectively. Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, format, benzoate derivatives of the alcohol and amine functional groups of the compounds of formula (I) and the like.

Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения могут быть получены взаимодействием свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, или в их смеси, в общем, предпочтительна неводная среда, такая как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол, перечень подходящих солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Science, 17th ed. Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), p. 1418, приведено в качестве ссылки. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention can be prepared by reacting the free acidic or basic forms of these compounds with a stoichiometric amount of the corresponding base or acid in water or an organic solvent, or in a mixture thereof, a generally non-aqueous medium such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, a list of suitable salts can be found in Remington's Pharmaceutical Science, 17th ed. Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), p. 1418, incorporated by reference.

Синтез
Новые замещенные -2-пиридинамины, замещенные триазины, замещенные пиридины и замещенные анилины настоящего изобретения могут быть получены в соответствии с общими схемами, приведенными в конце описания (схемы 1-28).Synthesis
New substituted -2-pyridinamines, substituted triazines, substituted pyridines and substituted anilines of the present invention can be obtained in accordance with the General schemes given at the end of the description (schemes 1-28).

Соединения формулы I, где Z равно CX, а К и L оба представляют собою CH, могут быть получены, как показано на схеме 1. 2-Гидрокси-4,6-диалкилпиримидин переводят в соответствующее производное (III) с подходящей отщепляемой группой в 2-положении, такой, например, как Cl, Br, SO2CH3, OSO2CH3 или OSO2C6H4-CH3 или OSO2C6H4 -CH3 или SCH3 или обработкой оксихлоридом фосфора (POCl3), оксибромидом фосфора (POBr3), метансульфонилхлоридом (MSCl), n-толуолсулфонилхлоридом (TSCl) или тиометоксидом натрия, возможно с последующим окислением перекисью водорода, газообразным хлором или органической перкислотой, такой, например, как м-хлорпербензойная кислота, соответственно. Это производное взаимодействует с подходящим 2,4-замещенным анилином (IV) в высококипящем растворителе, таком как например, этиленгликоль, метоксиэтоксиэтанол и др., или апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, толуол, ксилол, N,N-диметилформамид, возможно (необязательно) для ускорения в присутствии основания, предпочтительно такого, как гидрид натрия (NaH), диизопропиламид лития (LDA).Compounds of formula I where Z is CX and K and L are both CH can be prepared as shown in Scheme 1. 2-Hydroxy-4,6-dialkylpyrimidine is converted to the corresponding derivative (III) with a suitable leaving group of 2 a position such as, for example, Cl, Br, SO 2 CH 3 , OSO 2 CH 3 or OSO 2 C 6 H 4 -CH 3 or OSO 2 C 6 H 4 -CH 3 or SCH 3 or by treatment with phosphorus oxychloride (POCl 3), phosphorus oxybromide (POBr 3), methanesulfonylchloride (MSCl), n-toluolsulfonilhloridom (TSCl) or sodium thiomethoxide, optionally followed by oxidation with hydrogen peroxide, chlorine gas or org nical peracid such as for example m-chloroperbenzoic acid, respectively. This derivative is reacted with a suitable 2,4-substituted aniline (IV) in a high boiling solvent, such as, for example, ethylene glycol, methoxyethoxyethanol and others, or an aprotic solvent, such as tetrahydrofuran, dioxane, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, possibly (optional) to accelerate in the presence of a base, preferably such as sodium hydride (NaH), lithium diisopropylamide (LDA).

Продукты присоединения (V) затем обрабатывают основанием, таким как NaOH или LDA в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ) или N,N- диметилформамид (DMF) или в смеси трет-бутоксида калия с трет-бутанолом (t BUOK/t BuOH) с последующим алкилированием агентом R4L1, таким как алкилйодид, мезилат или тозилат с получением соответствующего алкилированного продукта формулы (I).The addition products (V) are then treated with a base such as NaOH or LDA in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran (THF) or N, N-dimethylformamide (DMF) or in a mixture of potassium tert-butoxide with tert-butanol (t BUOK / t BuOH ) followed by alkylation with an agent R 4 L 1 such as alkyl iodide, mesylate or tosylate to give the corresponding alkylated product of formula (I).

Соединение формулы (I), где V и Y равны N, a Z, J, К и L - все равны CH, может быть получено как показано на схеме 2. Замещенный анилин (VI) превращают в соответствующую гуанидиновую соль (VII) обработкой соответствующим реагентом, таким как цианамид. The compound of formula (I), where V and Y are equal to N, and Z, J, K and L are all equal to CH, can be obtained as shown in scheme 2. The substituted aniline (VI) is converted into the corresponding guanidine salt (VII) by treatment with the appropriate a reagent such as cyanamide.

Гуанидиновая соль (VII) взаимодействует с β-дикетоном (VII) в присутствии основания, такого как карбонат калия (К2CO3) в N,N-диметилформамиде (DMF) или в спиртовом растворителе в присутствии соответствующего алкоксида для получения соответствующего пиримидина (IX). Это соединение затем алкилируют и получают (X), соединение формулы (I), где X1 - водород, в условиях, идентичных условиям, показанным на схеме 1.The guanidine salt (VII) is reacted with β-diketone (VII) in the presence of a base such as potassium carbonate (K 2 CO 3 ) in N, N-dimethylformamide (DMF) or in an alcohol solvent in the presence of the corresponding alkoxide to obtain the corresponding pyrimidine (IX ) This compound is then alkylated to give (X), a compound of formula (I), where X 1 is hydrogen, under conditions identical to those shown in Scheme 1.

Соединения формулы (I), где V и Y представляют собою N, a Z, J, К и L - все равны CH и R3 - NR6R7, может быть получено, как показано на схеме 3.The compounds of formula (I), where V and Y are N, and Z, J, K and L are all equal to CH and R 3 are NR 6 R 7 , can be obtained as shown in scheme 3.

Обработка 2,4-дихлоро-6-алкилпиримидина (XI) первичным или вторичным амином в присутствии не нуклеофильного основания, такого как триалкиламин, позволяет селективно получить соответствующий 4-замещенный амино-аддукт, который, в свою очередь, взаимодействует с замещенным амином (IV) в условиях, идентичных условиям, показанным на схеме 1, с образованием соответствующего пиримидинамина (XIII). Это соединение затем алкилируют в условиях, показанных на схемах 1 и 2. Treatment of 2,4-dichloro-6-alkylpyrimidine (XI) with a primary or secondary amine in the presence of a non-nucleophilic base such as trialkylamine selectively produces the corresponding 4-substituted amino adduct, which in turn interacts with the substituted amine (IV ) under conditions identical to those shown in Scheme 1, with the formation of the corresponding pyrimidinamine (XIII). This compound is then alkylated under the conditions shown in schemes 1 and 2.

Соединение формулы (I), где J, R и L представляют собой CH и Z равно CR2, а V и Y равны N, может быть получено с использованием метода, показанного на схеме 4. Соль гуанидиния (XII) взаимодействует с β-кетоэфиром (XV) в присутствии основания, такого как алкоксид в соответствующем спиртовом растворителе с образованием аддукта (XVI).The compound of formula (I), where J, R and L are CH and Z is CR 2 and V and Y are N, can be obtained using the method shown in scheme 4. Guanidinium salt (XII) interacts with β-ketoester (XV) in the presence of a base such as an alkoxide in an appropriate alcohol solvent to form an adduct (XVI).

Обработка гидроксильных групп аддукта (XVI) либо POCl3, POBr3, метасульфонилхлоридом, n-толуолсульфонилхлоридом либо ангидридом трифтрометансульфокислоты дает (XVII), где L представляет собою отщепляемую группу и является соответственно Cl, Br, J, OMs, OTs или Otf. Отщепляемая группа L соединения (XVII) удаляется с помощью нуклеофила, такого как NR6R7, OR6, SR6, CN или органическим соединением лития, магния, натрия, калия, алкил-купратом или, в общем, металлоорганическим реагентом с образованием соответствующего аддукта (IX), который далее алкилируют в стандартных условиях и получают (XVIII).Treatment of the hydroxyl groups of the adduct (XVI) with either POCl 3 , POBr 3 , metasulfonyl chloride, n-toluenesulfonyl chloride or trifluoromethanesulfonic anhydride gives (XVII), where L represents a leaving group and is Cl, Br, J, OMs, OTs or Otf, respectively. The leaving group L of compound (XVII) is removed using a nucleophile such as NR 6 R 7 , OR 6 , SR 6 , CN or an organic compound of lithium, magnesium, sodium, potassium, an alkyl cuprate or, generally, an organometallic reagent to form the corresponding adduct (IX), which is further alkylated under standard conditions and receive (XVIII).

Соединения формулы (I), которые замещены во втором положении фенильного кольца, могут быть получены, как показано на схеме 5. Compounds of formula (I) which are substituted at the second position of the phenyl ring can be prepared as shown in Scheme 5.

Соединение формулы (I), где X не является Br, может быть получено с использованием производных, указанных на схеме 5. Реакция 2-галосоединения (V), где X - бром или водород, с металлирующим агентом, таким, например, как H-BuLi или трет-BuLi в апротонном растворителе, преимущественно эфире или тетрагидрофуране, приводит к образованию соответствующего 2-литий-производного (X= Li, не выделяют), которое затем реагирует с электрофилом, таким как хлористый йод или триметилоловохлорид с образованием соответствующего 2-замещенного продукта (XIX). Эти производные могут также вступать в катализируемые палладием реакции присоединения, хорошо известные специалистам, синтезирующим соединения настоящего изобретения. The compound of formula (I), where X is not Br, can be obtained using the derivatives indicated in scheme 5. The reaction of the 2-galo compounds (V), where X is bromo or hydrogen, with a metalizing agent, such as, for example, H- BuLi or tert-BuLi in an aprotic solvent, preferably ether or tetrahydrofuran, leads to the formation of the corresponding 2-lithium derivative (X = Li, do not emit), which then reacts with an electrophile, such as iodine chloride or trimethyltin chloride to form the corresponding 2-substituted product (XIX). These derivatives may also undergo palladium-catalyzed addition reactions well known to those skilled in the art of synthesizing the compounds of the present invention.

Соединения формулы (I), где Z, К, L - все равны CH и R4 - этил, могут быть получены, как показано на схеме 6. Последующее присоединение/повторное окисление алкиллитием в 2-хлоропиримидин может привести к промежуточному продукту (XXII), где R1 и R3 могут быть независимы друг от друга. Замещение хлора подходящим азотсодержащим нуклеофилом, таким как анилин, в условиях, аналогичных приведенным на схеме 1, с последующим присоединением группы R4 алкилированием по методике, аналогичной приведенным на схемах 1 и 2, может привести к образованию соединений настоящего изобретения.Compounds of formula (I), where Z, K, L are all equal to CH and R 4 is ethyl, can be prepared as shown in Scheme 6. Subsequent addition / reoxidation of alkyl lithium to 2-chloropyrimidine can lead to intermediate (XXII) where R 1 and R 3 can be independent of each other. Substitution of chlorine with a suitable nitrogen-containing nucleophile, such as aniline, under conditions similar to those shown in Scheme 1, followed by addition of the R 4 group by alkylation in a manner analogous to those shown in Schemes 1 and 2, can lead to the formation of the compounds of the present invention.

Соединения формулы (I), где Z представляет собою N, могут быть получены в соответствии с методом, проиллюстрированным на схеме 7. Известный триазин (XXIII), синтез которого описан в J. Amer. Chem Soc. 77:2447 (1956) может взаимодействовать с замещенным анилином (IV), аналогично тому, как показано на схеме 1. Аналогично, 2,4-дихлоро-6-метилтриазин, который может быть получен согласно методу, указанному в патенте США 3947374, может соединяться с замещенным анилином (IV) с образованием (XXIV), где R3 - хлор. Нуклеофильное присоединение в протонном или апротонном растворителе предусматривает получение целого ряда заместителей в этом положении (XXV).Compounds of formula (I) wherein Z is N can be prepared according to the method illustrated in Scheme 7. Known triazine (XXIII), the synthesis of which is described in J. Amer. Chem Soc. 77: 2447 (1956) can interact with substituted aniline (IV), similarly to that shown in Scheme 1. Similarly, 2,4-dichloro-6-methyltriazine, which can be obtained according to the method specified in US patent 3947374, can combine with substituted aniline (IV) to form (XXIV), where R 3 is chloro. Nucleophilic addition in a protic or aprotic solvent involves the preparation of a number of substituents at this position (XXV).

Алкилирование вторичного амина, как описано ранее, приводит к производному триазина формулы (I). Alkylation of a secondary amine, as described previously, leads to a triazine derivative of formula (I).

Соединения, в которых радикал R3 является карбоксипроизводным, синтезируют в соответствии со схемой 8. Пиримидиновый эфир формулы (XXVI), который получают известным из литературы методом Budesinsky and Roubinek., Collection. Chech. Chem. Comm. 26: 2871-2885 (1961) реагирует с амином формулы (IV) в присутствии инертного растворителя с образованием промежуточного соединения формулы (XXVII). Группа инертных растворителей включает низшие алкиловые спирты, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, диалкиловые эфиры, содержащие от 4 до 10 атомов углерода, циклические эфиры, содержащие от 4 до 10 атомов углерода (преимущественно диоксан), диалкилацетамиды (преимущественно N, N-диметилформамил), диалкилацетамид (преимущественно N, N-диметилацетамид), циклические амиды (преимущественно N-метилпирролидон), диалкилсульфоксиды (преимущественно диметилсульфоксид), углеводороды, содержащие от 5 до 10 атомов углерода, и ароматические углеводороды, содержащие от 6 до 10 атомов углерода.Compounds in which the radical R 3 is a carboxy derivative is synthesized according to Scheme 8. Pyrimidine ester of the formula (XXVI), which is obtained by the method known from the literature by Budesinsky and Roubinek., Collection. Chech. Chem. Comm. 26: 2871-2885 (1961) reacts with an amine of formula (IV) in the presence of an inert solvent to form an intermediate of formula (XXVII). The group of inert solvents includes lower alkyl alcohols containing from 1 to 6 carbon atoms, dialkyl ethers containing from 4 to 10 carbon atoms, cyclic ethers containing from 4 to 10 carbon atoms (mainly dioxane), dialkyl acetamides (mainly N, N-dimethylformamyl ), dialkylacetamide (mainly N, N-dimethylacetamide), cyclic amides (mainly N-methylpyrrolidone), dialkyl sulfoxides (mainly dimethyl sulfoxide), hydrocarbons containing from 5 to 10 carbon atoms, and aromatic hydrocarbons, with containing from 6 to 10 carbon atoms.

Соединения формулы (XXVII) обрабатывают основанием и соединением формулы R4X, где X - галоген (преимущественно хлор, бром или йод) в инертном растворителе. Такие основания включают третичные амины, гидриды щелочных металлов, преимущественно гидрид натрия, ароматические амины (преимущественно пиридин) или карбонаты или алкоксиды щелочного металла. Выбор инертного растворителя должен проводиться с учетом выбора основания (J. March, Advanced Organic Chemistry (New York): J. Wiley and Sons., 1985, pp. 364-366, 412; H. O. House. Modern Synthetic Reactions (New York: W.A. Benjamin Inc., 1972, pp. 510-536). Группа растворителей включает низшие алкиловые спирты, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, низшие алканонитрилы (преимущественно ацетонитрил), диалкиловые эфиры, содержащие от 4 до 10 атомов углерода, циклические эфиры, содержащие от 4 до 10 атомов углерода (преимущественно тетрагидрофуран или диоксан), диалкилформамиды (преимущественно N,N-диметилформамид), циклические амиды (преимущественно N-метилпирролидон), диалкилсульфоксиды (преимущественно диметилсульфоксид), углеводороды, содержащие от 5 до 10 атомов углерода, или ароматические углеводороды, содержащие от 6 до 10 атомов углерода. Эфиры формулы (XXVIII) могут быть превращены в кислоты формулы (XXIX) кислотным или основным гидролизом. (J. March, Advanced Organic Chemistry, J.Wiley and Sons, New York (1985), pp. 334-338), или обработкой солью щелочного металла (преимущественно LiI или NaCN) в присутствии инертного растворителя при температурах от 50 до 200oC (преимущественно от 100 до 180oC) как описано в (Mc Murray, J.E. Organic Reactions, Dauben, W.G. et al. eds. J.Wiley and Sons, New York (1976), vol. 24, pp. 187-224). Инертные растворители включают диалкилформамиды (преимущественно N,N-диметилформамид), диалкилацетамиды (преимущественно N,N-диметилацетамид), циклические амиды (преимущественно N-метилпирролидон) и диалкилсульфоксиды (преимущественно диметил-сульфоксид) или ароматические амины (преимущественно пиридин). Кислоты формулы (XXIX) могут быть обработаны галогенирующим агентом с получением галида, который может быть выделен или не выделен, с последующим взаимодействием с амином формулы HNR6R7 в присутствии или в отсутствие инертного растворителя, с использованием или без использования основания, как известно из литературы (J. March, Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons, 1985, pp. 370-373, 389) с получением амидов формулы (XXX). Галогенирующие агенты включают SOCl2, (COCl)2, PCl3, PCl5, POCl3. Инертные растворители включают низшие углеводороды, содержащие от 1 до 6 атомов углерода и 2-6 атомов галогена (преимущественно дихлорэтан или дихлорметан), диалкиловые эфиры, содержащие от 4 до 10 атомов углерода (преимущественно диоксан) или ароматические углеводороды, содержащие от 6 до 10 атомов углерода. Основания включают триалкиламины или ароматические амины (преимущественно пиридин). Или же эфиры формулы (XXVIII) могут взаимодействовать с аминами формулы HNR6R7 в присутствии или в отсутствие инертного растворителя, с использованием или без использования основания, как известно из литературы (J. March. Advanced Organic Chemistry (New York: Wiley and Sons, 1985, pp. 370-373, 389) с получением амидов формулы (XXX). Растворители включают низшие алкиловые спирты, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, низшие алканонитрилы (преимущественно ацетонитрил), диалкиловые эфиры, содержащие от 4 до 10 атомов углерода, циклические эфиры, содержащие от 4 до 10 атомов углерода (преимущественно тетрагидрофуран или диоксан), диалкилформамиды (преимущественно N,N-диметилформамид), диалкилацетамиды (преимущественно N, N-диметилацетамид), циклические амиды (преимущественно N-метилпирролидон), диалкилсульфоксиды (преимущественно диметилсульфоксид), углеводороды, содержащие от 5 до 10 атомов углерода, и ароматические углеводороды, содержащие от 6 до 10 атомов углерода. Подходящие основания включают третичные амины, гидриды щелочных металлов (преимущественно гидрид натрия), ароматические амины, (преимущественно пиридин) или карбонаты или алкоксиды щелочных металлов. Амиды формулы (XXX) могут быть обработаны восстанавливающим агентом в инертном растворителе с получением амина формулы (XXXI). Подходящие восстанавливающие агенты включают (но не ограничиваются этим) алюминийгидриды щелочных металлов, преимущественно алюмогидрид лития, боргидриды щелочных металлов, преимущественно боргидрид лития, триалкоксиалюмогидриды щелочных металлов (такие как три-трет-бутоксиалюминийгидрид лития), диалкилалюминийгидриды (такие как диизобутилалюминийгидрид), бораны, диалкилбораны (такие как диизоалкилборан), триалкилборгидриды щелочных металлов (такие как триэтилборгидрид лития). Подходящие инертные растворители включают низшие алкиловые спирты, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, эфирные растворители (такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран), ароматические и не ароматические углеводороды, содержащие от 6 до 10 атомов углерода. Температура реакции восстановления лежит в интервале от -78 до 200oC, преимущественно от 50 до 120oC. Выбор подходящего восстанавливающего агента и растворителя хорошо понятен специалистам и показан в цитированной выше работе March (стр. 1093-1110).Compounds of formula (XXVII) are treated with a base and a compound of formula R 4 X, where X is halogen (mainly chlorine, bromine or iodine) in an inert solvent. Such bases include tertiary amines, alkali metal hydrides, mainly sodium hydride, aromatic amines (mainly pyridine) or alkali metal carbonates or alkoxides. The choice of inert solvent should be based on the choice of base (J. March, Advanced Organic Chemistry (New York): J. Wiley and Sons., 1985, pp. 364-366, 412; HO House. Modern Synthetic Reactions (New York: WA Benjamin Inc., 1972, pp. 510-536) The solvent group includes lower alkyl alcohols containing from 1 to 6 carbon atoms, lower alkanonitriles (mainly acetonitrile), dialkyl ethers containing from 4 to 10 carbon atoms, cyclic ethers containing from 4 to 10 carbon atoms (mainly tetrahydrofuran or dioxane), dialkylformamides (mainly N, N-dimethylformamide), cyclic amides (mainly N-methylpyrrolidone), dialkyl sulfoxides (mainly dimethyl sulfoxide), hydrocarbons containing from 5 to 10 carbon atoms, or aromatic hydrocarbons containing from 6 to 10 carbon atoms. Esters of formula (XXVIII) can be converted into acids of formula (XXIX) acid or basic hydrolysis. (J. March, Advanced Organic Chemistry, J. Wiley and Sons, New York (1985), pp. 334-338), or by treatment with an alkali metal salt (preferably LiI or NaCN) in the presence of an inert solvent at temperatures from 50 to 200 o C (mainly from 100 to 180 o C) as described in (Mc Murray, JE Organic Reactions, Dauben, WG et al. Eds. J. Wiley and Sons, New York (1976), vol. 24, pp. 187-224). Inert solvents include dialkylformamides (mainly N, N-dimethylformamide), dialkyl acetamides (mainly N, N-dimethylacetamide), cyclic amides (mainly N-methylpyrrolidone) and dialkyl sulfoxides (mainly dimethyl sulfoxide) or aromatic amines (mainly pyridine). Acids of formula (XXIX) can be treated with a halogenating agent to produce a halide, which may or may not be isolated, followed by reaction with an amine of the formula HNR 6 R 7 in the presence or absence of an inert solvent, with or without a base, as is known from literature (J. March, Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons, 1985, pp. 370-373, 389) to give amides of formula (XXX). Halogenating agents include SOCl 2 , (COCl) 2 , PCl 3 , PCl 5, POCl 3. Inert solvents include lower hydrocarbons, having from 1 to 6 carbon atoms 2-6 halogen atoms (mainly dichloroethane or dichloromethane), dialkyl ethers containing from 4 to 10 carbon atoms (mainly dioxane) or aromatic hydrocarbons containing from 6 to 10 carbon atoms. Bases include trialkylamines or aromatic amines (mainly pyridine). the esters of formula (XXVIII) can interact with amines of the formula HNR 6 R 7 in the presence or absence of an inert solvent, with or without a base, as is known from the literature (J. March. Advanced Organic Chemistry (New York: Wiley and Sons, 1985, pp. 370-373, 389) to obtain amides of the formula (XXX). Solvents include lower alkyl alcohols containing from 1 to 6 carbon atoms, lower alkanonitriles (mainly acetonitrile), dialkyl ethers containing from 4 to 10 carbon atoms, cyclic ethers containing from 4 to 10 carbon atoms (mainly tetrahydrofuran or dioxane), dialkylformamides (mainly N, N-dimethylformamide), dialkyl acetamides (mainly N, N-dimethylacetamide), cyclic amides (mainly N-methylpyrrolidone), dialkyl sulfoxides (mainly dimethyl sulfoxide), hydrocarbons containing from 5 to 10 carbon atoms, and aromatic hydrocarbons containing from 6 to 10 carbon atoms. Suitable bases include tertiary amines, alkali metal hydrides (mainly sodium hydride), aromatic amines (mainly pyridine) or alkali metal carbonates or alkoxides. Amides of formula (XXX) can be treated with a reducing agent in an inert solvent to give an amine of formula (XXXI). Suitable reducing agents include, but are not limited to, alkali metal hydrides, mainly lithium aluminum hydrides, alkali metal borohydrides, mainly lithium borohydrides, alkali metal trialkoxyalhydrides (such as lithium tri-tert-butoxyaluminum hydrides, such as dialkylaluminium hydriides, such as dialkylaluminoborohydriides, such as dialkylamino dihydriides, such as (such as diisoalkyl borane), alkali metal trialkyl borohydrides (such as lithium triethyl borohydride). Suitable inert solvents include lower alkyl alcohols containing from 1 to 6 carbon atoms, ether solvents (such as diethyl ether or tetrahydrofuran), aromatic and non-aromatic hydrocarbons containing from 6 to 10 carbon atoms. The temperature of the reduction reaction lies in the range from -78 to 200 ° C., preferably from 50 to 120 ° C. The selection of a suitable reducing agent and solvent is well understood by those skilled in the art and is shown in March cited above (pp. 1093-1110).

На схеме 9 показаны химические реакции, приводящие к образованию соединения формулы (XXXIII). Эфиры формулы (XXVIII) или кислоты формулы (XXIX) могут быть обработаны восстанавливающим агентом в инертном растворителе с получением спиртов формулы (XXXII). Подходящие восстанавливающие агенты включают (но не ограничиваются этим) алюмогидриды щелочных металлов, преимущественно алюмогидрид лития, боргидриды щелочных металлов (преимущественно боргидрид лития), триалкоксиалюминийгидриды щелочных металлов (такие как три-трет-бутоксиалюминийгидриды), боргидриды щелочных металлов (преимущественно боргидрид лития), триалкоксиалюминийгидриды (такие как, три-третбутоксиалюминийгидрид), диалкилалюминийгидриды (такие как диизобутилалюминий гидрид), бораны, диалкилбораны (такие как диизоамилборан), триалкилборгидриды щелочных металлов (такие как триэтил-боргидрид лития). Scheme 9 shows the chemical reactions leading to the formation of a compound of formula (XXXIII). Esters of formula (XXVIII) or acids of formula (XXIX) can be treated with a reducing agent in an inert solvent to give alcohols of formula (XXXII). Suitable reducing agents include, but are not limited to, alkali metal hydrides, mainly lithium aluminum hydrides, alkali metal borohydrides (mainly lithium borohydride), alkali metal trialkoxyalhydrides (such as tri-tert-butoxyaluminium hydrides), alkali metal lithium borohydrides, mainly (such as tri-tert-butoxyaluminum hydride), dialkylaluminum hydrides (such as diisobutylaluminum hydride), boranes, dialkylboranes (such as diisoamylboron m) alkali metal trialkyl borohydrides (such as lithium triethyl borohydride).

Инертные растворители включают низшие алкиловые спирты, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, эфирные растворители, (такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран), ароматические и неароматические углеводороды, содержащие от 6 до 10 атомов углерода. Величина температуры может лежать в интервале от примерно -78 до 200oC, преимущественно от 50 до 120oC. Выбор восстанавливающего агента и растворителя известен специалисту и описан в ранее цитированной работе March (стр. 1093-1110).Inert solvents include lower alkyl alcohols containing from 1 to 6 carbon atoms, ether solvents (such as diethyl ether or tetrahydrofuran), aromatic and non-aromatic hydrocarbons containing from 6 to 10 carbon atoms. The temperature may range from about -78 to 200 ° C., preferably from 50 to 120 ° C. The choice of a reducing agent and solvent is known to those skilled in the art and is described in the previously cited March work (pp. 1093-1110).

Спирты формулы (XXXII) могут быть превращены в эфиры формулы (XXXIII) обработкой основанием и соединением формулы R8X, где X - галоген. Основания, которые возможно использовать для этой реакции, включают (но не ограничиваются этим), гидриды щелочных металлов, преимущественно гидрид натрия, карбонаты щелочных металлов, преимущественно карбонат калия, диалкиламиды щелочных металлов, преимущественно диизопропиламид лития, бис- (триалкилсилил) амиды, преимущественно бис-(триметилсилил)-амид, алкилы щелочных металлов (такие как бутиллитий), алкоксиды щелочных металлов (такие как этоксид натрия), галиды алкилов щелочно-земельных металлов, такие как метилмагнийбромид, триалкиламины (такие как триэтиламин или ди-изопропилэтиламин), полициклические диамины (такие как 1,4-диаза-бицикло [2,2,2] октан или 1,8-диазобицикло-[5,4,0, ] ундецен или четвертичные аммониевые соли (такие, как триттон В). Выбор инертного растворителя должен согласовываться с выбором основания (J. March. Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons, 1985) p. p. 255-446; H.O. House, Vjdern Synthetic Reactions (New York: W.A. Benjamin Inc., 1972, p.p. 546-553).Alcohols of the formula (XXXII) can be converted into esters of the formula (XXXIII) by treatment with a base and a compound of the formula R 8 X, where X is halogen. The bases that can be used for this reaction include, but are not limited to, alkali metal hydrides, mainly sodium hydride, alkali metal carbonates, mainly potassium carbonate, alkali metal dialkylamides, mainly lithium diisopropylamide, bis (trialkylsilyl) amides, mainly bis - (trimethylsilyl) -amide, alkali metal alkyls (such as butyllithium), alkali metal alkoxides (such as sodium ethoxide), alkaline earth metal alkyl halides, such as methylmagnesium bromide, trialkyl amines (such as triethylamine or di-isopropylethylamine), polycyclic diamines (such as 1,4-diaza-bicyclo [2.2.2] octane or 1,8-diazobicyclo [5.4.0,] undecene or quaternary ammonium salts (such as tritton B.). The choice of an inert solvent should be consistent with the choice of base (J. March. Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons, 1985) pp 255-446; HO House, Vjdern Synthetic Reactions (New York: WA Benjamin Inc., 1972, pp 546-553).

Подходящие растворители включают низшие алкиловые спирты, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, диалкиловые эфиры, содержащие от 4 до 10 атомов углерода, циклические эфиры, содержащие от 4 до 10 атомов углерода, преимущественно тетрагидрофуран или диоксан, диалкилформамиды, преимущественно N, N-диметилформамид, диалкилацетамиды, преимущественно N, N-диметиацетамид, циклические амиды, преимущественно N-метилпирролидон, углеводороды, содержащие от 5 до 10 атомов углерода, или ароматические углеводороды, содержащие от 6 до 10 атомов углерода. Suitable solvents include lower alkyl alcohols containing from 1 to 6 carbon atoms, dialkyl ethers containing from 4 to 10 carbon atoms, cyclic ethers containing from 4 to 10 carbon atoms, mainly tetrahydrofuran or dioxane, dialkylformamides, mainly N, N-dimethylformamide , dialkyl acetamides, preferably N, N-dimethiacetamide, cyclic amides, mainly N-methylpyrrolidone, hydrocarbons containing from 5 to 10 carbon atoms, or aromatic hydrocarbons containing from 6 to 10 carbon atoms.

С другой стороны, соединения формулы XXII могут быть переведены в соединения формулы (XXIV), где Y - галид, арилсульфонилокси (преимущественно n-толуолсульфонилокси), алкилсульфонилокси (такие, как метансульфонилокси), галосульфонилокси (преимущественно трифторметил-сульфонилокси) реакцией с галогенирующим агентом или сульфонирующим агентом. Походящие галогенирующие агенты включают (но не ограничиваются этим) SOCl2, PCl3, PCl5, POCl3, Ph3P-CCl4, Ph3P-CBr4, Ph3P-CBr2, Ph3P-I2, PBr3, PBr3. Выбор галогенирующего агента и условий проведения реакции хорошо известен специалистам, вышеприведенная ссылка на работу March,..., стр. 382-384.On the other hand, compounds of formula XXII can be converted to compounds of formula (XXIV), where Y is halide, arylsulfonyloxy (mainly n-toluenesulfonyloxy), alkylsulfonyloxy (such as methanesulfonyloxy), halosulfonyloxy (mainly trifluoromethyl-sulfonyloxy) by reaction with a halogenating agent or sulfonating agent. Suitable halogenating agents include, but are not limited to, SOCl 2 , PCl 3 , PCl 5 , POCl 3 , Ph 3 P-CCl 4 , Ph 3 P-CBr 4 , Ph 3 P-CBr 2 , Ph 3 PI 2 , PBr 3 , PBr 3 . The choice of a halogenating agent and reaction conditions is well known to those skilled in the art; the above reference is to March, ..., p. 382-384.

Сульфонилирующие агенты включают (но не ограничиваются этим) (низший алкил) сульфонилхлорид, преимущественно метансульфонил-хлорид (низший галоалкил). Ангидрид сульфокислоты, преимущественно ангидрид трифторметансульфокислоты, фенил или алкилзамещенные фенилсульфонилхлориды, преимущественно n-толуолсульфонилхлорид. Sulfonylating agents include (but are not limited to) (lower alkyl) sulfonyl chloride, preferably methanesulfonyl chloride (lower haloalkyl). Sulfonic acid anhydride, mainly trifluoromethanesulfonic anhydride, phenyl or alkyl substituted phenylsulfonyl chlorides, mainly n-toluenesulfonyl chloride.

Для сульфонилирования или галогенирования может быть необходимо основание, как известно из литературы (указанная выше ссылка на March,..., стр. 1172, 382-384). Такие основания включают третичные амины, гидриды щелочных металлов (преимущественно гидрид натрия), ароматические амины (преимущественно пиридин), или карбонаты или алкоксиды щелочных металлов. Растворители для проведения галогенирования или сульфонирования должны быть инертными в условиях проведения реакции, как известно из литературы. Такие растворители включают низшие галоуглероды (преимущественно дихлорэтан) или эфиры (преимущественно тетрагидрофуран или диоксан). Промежуточные продукты формулы (XXIV) могут быть затем переведены в соединения формулы (XXIII) обработкой соединением формулы R8OH в присутствии основания или без основания, в инертном растворителе (ссылка на работу March,..., стр. 342-343). Такие основания включают гидриды щелочных металлов, преимущественно гидрид натрия, карбонаты щелочных металлов, преимущественно карбонат калия, диалкиламиды щелочных металлов, преимущественно диизопропиламид лития, бис-(триалкилсилил) амиды щелочных металлов, преимущественно бис-(триалкилсилил) амид натрия, алкилы щелочных металлов (такие как н-бутиллитий), алкоксиды щелочных металлов (такие как этоксид натрия), галиды алкилов щелочно-земельных металлов, такие как метил магний бромид, триалкиламины (такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин), полициклические диамины (такие как 1,4 диазабицикло [2,2,2] октан или 1,8-диазобицикло [5,4,0] ундецен) или четвертичные аммониевые соли (такие как тритон В). Растворители включают низшие алкиловые спирты, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, диалкиловые эфиры, содержащие от 4 до 10 атомов углерода, циклические эфиры, содержащие от 4 до 10 атомов углерода, преимущественно тетрагидрофуран или диоксан, диалкилформамиды, преимущественно N,N-диметиформамид, диалкилацетамиды, преимущественно N, N-диметилацетамид, циклические амиды, преимущественно N-метилпирролидон, углеводороды, содержащие от 5 до 10 атомов углерода или ароматические углеводороды, содержащие от 6 до 10 атомов углерода. Промежуточные соединения формулы (XXXIII) могут быть получены из промежуточных соединений формулы (XXXII) реакцией с триарилфосфином (преимущественно трифенилфосфином), ди-(низший алкил) азодикарбоксилатом и соединением формулы R8OH в присутствии инертного растворителя, как описано ранее (Mitsunobo О, Synthesis, 1:1-28 (1981)).For sulfonylation or halogenation, a base may be necessary, as is known from the literature (cited above reference to March, ..., p. 1172, 382-384). Such bases include tertiary amines, alkali metal hydrides (mainly sodium hydride), aromatic amines (mainly pyridine), or alkali metal carbonates or alkoxides. Solvents for halogenation or sulfonation must be inert under the conditions of the reaction, as is known from the literature. Such solvents include lower halocarbons (mainly dichloroethane) or esters (mainly tetrahydrofuran or dioxane). Intermediates of formula (XXIV) can then be converted to compounds of formula (XXIII) by treatment with a compound of formula R 8 OH in the presence of a base or without a base, in an inert solvent (reference to March, ..., p. 342-343). Such bases include alkali metal hydrides, mainly sodium hydride, alkali metal carbonates, mainly potassium carbonate, alkali metal dialkylamides, mainly lithium diisopropylamide, alkali metal bis (trialkylsilyl) amides, mainly sodium bis (trialkylsilyl) amide, alkali metal alkyls (such like n-butyllithium), alkali metal alkoxides (such as sodium ethoxide), alkaline earth metal alkyl halides, such as methyl magnesium bromide, trialkylamines (such as triethylamine or diisoprop letilamin), polycyclic diamines (such as 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene) or quaternary ammonium salts (such as Triton B). Solvents include lower alkyl alcohols containing from 1 to 6 carbon atoms, dialkyl ethers containing from 4 to 10 carbon atoms, cyclic ethers containing from 4 to 10 carbon atoms, mainly tetrahydrofuran or dioxane, dialkylformamides, mainly N, N-dimethylformamide, dialkyl acetamides, mainly N, N-dimethylacetamide, cyclic amides, mainly N-methylpyrrolidone, hydrocarbons containing from 5 to 10 carbon atoms or aromatic hydrocarbons containing from 6 to 10 carbon atoms. Intermediates of formula (XXXIII) can be prepared from intermediates of formula (XXXII) by reaction with triarylphosphine (mainly triphenylphosphine), di- (lower alkyl) azodicarboxylate and a compound of formula R 8 OH in the presence of an inert solvent as previously described (Mitsunobo O, Synthesis 1: 1-28 (1981)).

Соединения формулы (XXXI) могут быть получены обработкой соединений формулы (XXXIV) с соединением формулы HNR6R7 в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе (схема 9). Подходящие основания и инертные растворители могут быть такими же, как и используемые для превращения соединений (XXVIII) в соединения (XXX) в соответствии со схемой 8.Compounds of formula (XXXI) can be prepared by treating compounds of formula (XXXIV) with a compound of formula HNR 6 R 7 in the presence or absence of a base in an inert solvent (Scheme 9). Suitable bases and inert solvents may be the same as those used for the conversion of compounds (XXVIII) to compounds (XXX) according to Scheme 8.

Соединения формулы (I), которые замещены в 4-положении пиридинового кольца, могут быть получены, как показано на схеме 10. Compounds of formula (I) which are substituted at the 4-position of the pyridine ring can be prepared as shown in Scheme 10.

Известный пиримидин (XXXV), синтез которого описан в Ear. J. Med. Chem. 23: 60 (1988), может взаимодействовать с замещенным анилином (IV) аналогично тому, как показано на схеме 1. Обработка гидроксигрупп соединения (XXXVI) как POCl3, POBr3, n-толуолсульфонилхлоридом, так и ангидридом трифторметансульфокислоты дает (XXXVII), где L - отщепляемая группа. Алкилирование в стандартных условиях приводит к (XXXVIII). Группа L соединения (XXXVIII) замещается нуклеофилом, таким как NR6R7, OR6, SR6, CN или органометаллическим реагентом с образованием соответствующего аддукта (XXXIX).Known pyrimidine (XXXV), the synthesis of which is described in Ear. J. Med. Chem. 23: 60 (1988), can interact with substituted aniline (IV) in the same way as shown in Scheme 1. Treatment of the hydroxy groups of compound (XXXVI) with both POCl 3 , POBr 3 , n-toluenesulfonyl chloride and trifluoromethanesulfonic anhydride gives (XXXVII), where L is a leaving group. Alkylation under standard conditions leads to (XXXVIII). Group L of compound (XXXVIII) is replaced by a nucleophile, such as NR 6 R 7 , OR 6 , SR 6 , CN or an organometallic reagent to form the corresponding adduct (XXXIX).

Соединения формулы (I), где X1 - алкилмеркапто или модифицированные алкилмеркаптогруппы, могут быть получены в условиях, представленных на схеме 11.Compounds of formula (I) wherein X 1 is alkyl mercapto or modified alkyl mercapto groups can be prepared under the conditions shown in Scheme 11.

Обработка соответствующего орто-функционального анилина XXXIX замещенным 2-меркаптопиримидином XL в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, алкоксид щелочного металла, гидрид калия, натрия или лития, диалкиламид лития, натрия или калия или щелочной металл в присутствии порошка меди или солей меди, приводит к соответствующему арилсульфиду XLI, который подвергают перегруппировке Смайлса обработкой сильной кислотой, такой как HCl, HBr, HI, серная, фосфорная или надхлорная с образованием соответствующего дисульфида XLIII. Это соединение восстанавливают в сульфид XLIV действием восстановителя, такого как борогидрид натрия, и алкилируют по атому серы подходящим алкилирующим агентом, таким как алкилгалид, тозилат или мезилат. Перегруппировка XLI может быть проведена с использованием сильного основания, такого как гидрид лития, натрия или калия, диалкиламид лития, натрия или калия или металлического лития, натрия или калия, в подходящем растворителе, таком как декагидронафталин, ксилол, высококипящие спирты, диметилформамид, диметилсульфоксид, диметиацетамид, N-метилпирролидон. Продукт перегруппировки может быть селективно алкилирован по атому серы с использованием основания, такого как карбонат калия, натрия или лития, алкоксид калия, натрия или лития, или триалкиламин, и подходящего алкилирующего агента, такого как описано выше. Алкилсульфид может быть далее алкилирован по атому азота в условиях, аналогичных описанным выше для получения соединения XLV. Treatment of the corresponding ortho-functional aniline XXXIX with substituted 2-mercaptopyrimidine XL in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, alkali metal alkoxide, potassium, sodium or lithium hydride, lithium, sodium or potassium dialkylamide or alkali metal in the presence of copper or salt powder copper leads to the corresponding aryl sulfide XLI, which is subjected to Smiles rearrangement by treatment with a strong acid such as HCl, HBr, HI, sulfuric, phosphoric or superchloric to form the corresponding disulfide XLIII. This compound is reduced to sulfide XLIV by the action of a reducing agent, such as sodium borohydride, and alkylated at the sulfur atom with a suitable alkylating agent, such as an alkyl halide, tosylate or mesylate. The rearrangement of XLI can be carried out using a strong base such as lithium, sodium or potassium hydride, lithium dialkylamide, sodium or potassium or lithium metal, sodium or potassium, in a suitable solvent such as decahydronaphthalene, xylene, high boiling alcohols, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dimethiacetamide, N-methylpyrrolidone. The rearrangement product can be selectively alkylated at a sulfur atom using a base such as potassium, sodium or lithium carbonate, potassium, sodium or lithium alkoxide, or trialkylamine, and a suitable alkylating agent such as described above. The alkyl sulfide can be further alkylated at a nitrogen atom under conditions similar to those described above to obtain compound XLV.

Соединения формулы (I), где R3 представляет собою (CH2)k OR8 и R8-(CH2)t C(= O) OR24, (CH2)t C(=O) NR6R7 или (CH2)t NR6R7 могут быть получены в соответствии со схемой 12.Compounds of formula (I) wherein R 3 is (CH 2 ) k OR 8 and R 8 - (CH 2 ) t C (= O) OR 24 , (CH 2 ) t C (= O) NR 6 R 7 or (CH 2 ) t NR 6 R 7 can be obtained in accordance with scheme 12.

Соединения XLVII, XLVIII и XLIX получают, используя в качестве исходного материала продукт, получение которого описано в примере 24, по методике, аналогичной методике получения продуктов, описанных в примере 26, 16, 17 соответственно. Compounds XLVII, XLVIII and XLIX receive, using as a starting material the product, the preparation of which is described in example 24, by a method similar to the method of obtaining products described in example 26, 16, 17, respectively.

Новые 7-азаиндолы настоящего изобретения получают в соответствии с приведенной ниже схемой 13. Калийную соль формилсукцинонитрила обрабатывают подходящим замещенным анилином L и получают LI. Это соединение претерпевает катализируемую основанием циклизацию и превращается в 1-арил-2-амино-4-цианопиррол LII. Реакция с подходящим 1,3-дикарбонильным соединением приводит к целевому 7-азоиндолу LIII. The new 7-azaindoles of the present invention are prepared according to Scheme 13 below. The potassium salt of formyl succinonitrile is treated with a suitable substituted aniline L to give LI. This compound undergoes base-catalyzed cyclization and is converted to 1-aryl-2-amino-4-cyanopyrrole LII. Reaction with a suitable 1,3-dicarbonyl compound leads to the desired 7-azoindole LIII.

Нитрильный заместитель соединения LIII, находящийся в 3-положении легко удаляется путем нагревания с обратным холодильником 3-цианосоединения с 65% серной кислотой. В 3-положение вводят затем другой заместитель галогенированием или нитрованием. Восстановление нитрогруппы дает 3-аминозаместитель. The nitrile substituent of compound LIII in the 3-position is easily removed by refluxing the 3-cyano compound with 65% sulfuric acid. Then another substituent is introduced into the 3-position by halogenation or nitration. Reduction of the nitro group gives a 3-amino substituent.

Или же нитрильная группа может быть превращена в необходимые L-группы по методике, описанной в Comprehensive Organic Transformation, by Richard C.R. Lavock, VCH Publishers, Inc. New York. New York 1989. Например, нитрильная группа может быть восстановлена диизобутилалюминий гидридом с образованием 3-альдегида. 3-Альдегид может быть восстановлен через гидразон в условиях реакции Вольфа-Кишнера (КОН в горячем диэтиленгликоле) с образованием соединения, где L = метил. Далее альдегид может быть переведен в соединение, где L= CH= CH2 путем добавления его к смеси метилтрифенилфосфоний бромида и трет-бутоксида натрия в тетрагидрофуране (реакция Виттига). Восстановление этинильных групп дает L=CH2CH3 и может быть проведено путем гидроборирования-протоанализа (J.Am.Chem.Soc. 81:4108 (1959)).Alternatively, the nitrile group can be converted to the necessary L-groups according to the procedure described in Comprehensive Organic Transformation, by Richard CR Lavock, VCH Publishers, Inc. New York New York 1989. For example, a nitrile group can be reduced with diisobutylaluminum hydride to form 3-aldehyde. 3-Aldehyde can be reduced via hydrazone under the conditions of the Wolf-Kishner reaction (KOH in hot diethylene glycol) to form a compound where L = methyl. Then, the aldehyde can be converted to a compound where L = CH = CH 2 by adding it to a mixture of methyltriphenylphosphonium bromide and sodium tert-butoxide in tetrahydrofuran (Wittig reaction). The reduction of ethynyl groups gives L = CH 2 CH 3 and can be carried out by hydroboration-protoanalysis (J. Am. Chem. Soc. 81: 4108 (1959)).

В соответствии со схемой 13 получают смесь изомеров, которая затем может быть разделена. В некоторых случаях предпочтительный изомер получают с более низким выходом. В этих случаях для получения предпочтительного изомера может быть использована схема 14. Промежуточное соединение LII обрабатывают подходящим ацил- или ароил-ацетоэфиром либо при нагревании, либо в условиях кислого катализа с образованием 6-гидроксисоединения LV. Соединение LV переводят в 6-хлоросоединение LVI и децианилируют с образованием соединения LVII. В случае, когда необходимы заместители R1 иные, чем хлоро, хлорогруппы могут быть замещены на другие заместители. Например, обработка соединения LVII алкильным реагентом Гриньяра дает соединение LVIII, где R1 = алкил. Нагревание с первичным или вторичным амином может привести к образованию соединения LVIII, где R1 = амино.In accordance with scheme 13 receive a mixture of isomers, which can then be separated. In some cases, a preferred isomer is obtained in a lower yield. In these cases, Scheme 14 can be used to obtain the preferred isomer. Intermediate LII is treated with a suitable acyl or aroyl acetoether, either by heating or under acid catalysis to form the 6-hydroxy compound LV. Compound LV is converted to the 6-chloro compound LVI and decyanylated to form compound LVII. In the case when substituents R 1 other than chloro are needed, chloro groups can be substituted with other substituents. For example, treatment of compound LVII with an alkyl Grignard reagent gives compound LVIII, where R 1 = alkyl. Heating with a primary or secondary amine can lead to the formation of compound LVIII, where R 1 = amino.

Схема 15 иллюстрирует другой подход к получению соединений настоящего изобретения. Промежуточное соединение LII может быть обработано подходящим ацилацетальальдегиддиалкилацеталем в условиях кислотного катализа с получением соединений LXa и LXb, 7-азаиндолов, замещенных в положениях 4 и 6 соответственно. Соединение LXa может быть окислено м-хлоропероксибензойной кислотой с образованием N-оксида LXI. Нагревание соединения LXI с POCl3 приводит к образованию соединения XIIa, которое может быть децианилировано в соединение LXIII.Scheme 15 illustrates another approach to the preparation of compounds of the present invention. Intermediate LII can be treated with suitable acyl acetaldehyde dialkyl acetal under acid catalysis to give compounds LXa and LXb, 7-azaindoles substituted at positions 4 and 6, respectively. Compound LXa can be oxidized with m-chloroperoxybenzoic acid to form LXI N-oxide. Heating compound LXI with POCl 3 leads to the formation of compound XIIa, which can be decyanylated into compound LXIII.

Соединение LXIV, где R3 - аминозаместитель, может быть синтезировано нагреванием LXIII с подходящим амином; где R3 = алкоксид, нагреванием металлалкоксида в присутствии LXIII, где R3 означает арил - обработкой соединения LXIII арилборной кислотой в присутствии тетракис (трифенилфосфин) палладия (ТТРР) и карбоната натрия, и где R3 = алкил, алкенил, аралкил и циклоалкил, соединение LXIII может взаимодействовать с подходящим оловоорганическим реагентом, также в присутствии ТТРР.Compound LXIV, where R 3 is an amino substituent, can be synthesized by heating LXIII with a suitable amine; where R 3 = alkoxide by heating the metal alkoxide in the presence of LXIII, where R 3 means aryl by treating the compound LXIII with arylboronic acid in the presence of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (TTPP) and sodium carbonate, and where R 3 = alkyl, alkenyl, aralkyl and cycloalkyl, Compound LXIII can be reacted with a suitable organotin reagent, also in the presence of TTPP.

Соединение LXIV, где R3 = нитрогруппа, может быть получено нитрованием LXI, децианилированием и восстановлением N-оксида соединением трехвалентного фосфора, таким как триэтилфосфит.Compound LXIV, where R 3 = nitro group, can be prepared by nitration of LXI, decyanylation and reduction of N-oxide with a trivalent phosphorus compound such as triethyl phosphite.

Соединение LXb может быть замещено в положении 6 с использованием методов, описанных для замещения LXa. The LXb compound may be substituted at position 6 using the methods described for LXa substitution.

Новые азабензимидазолы настоящего изобретения могут быть получены, как показано на схеме 16, где R29 означает азот. Соединение L и LXV могут взаимодействовать при нагревании в присутствии основания, например гидрида натрия, с образованием диариламина LVXI. Восстановление нитрогруппы хлоридом олова может привести к образованию LXVII, который может быть переведен в LXVIII.The novel azabenzimidazoles of the present invention can be prepared as shown in Scheme 16, wherein R 29 is nitrogen. Compound L and LXV can react by heating in the presence of a base, for example sodium hydride, to form diarylamine LVXI. The reduction of the nitro group with tin chloride can lead to the formation of LXVII, which can be converted to LXVIII.

Пурины настоящего изобретения могут быть получены, как показано на схемах 17 и 18. Purines of the present invention can be obtained as shown in schemes 17 and 18.

Соединения L и LXIX (J. Heterocyclic Chem. 28: 465 (1991)) могут быть нагреты в присутствии основания, например гидрида натрия, с образованием соединения LXX. Нагревание LXX с подходящей карбоновой кислотой в присутствии катализатора - минеральной кислоты может привести к образованию LXXI, где R28 - водород, алкил, алкенил, алкинил. Хлорозаместитель может быть затем замещен R3 с получением соединения LXXII, используя один из методов, описанных выше для введения R3 при получении соединения LXIV.Compounds L and LXIX (J. Heterocyclic Chem. 28: 465 (1991)) can be heated in the presence of a base, for example sodium hydride, to form compound LXX. Heating LXX with a suitable carboxylic acid in the presence of a mineral acid catalyst can lead to the formation of LXXI, where R 28 is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl. The chloro substituent may then be substituted with R 3 to give compound LXXII using one of the methods described above for administering R 3 to obtain compound LXIV.

Схема 18 может быть использована для получения пуринов, у которых R22 означает галоген или алкоксид. Соединение LXX может быть нагрето с диалкилкарбонатом, таким как диэтилкарбонатамат с образованием карбонильного соединения LXXXIII, в случае, если конверсия не достаточно велика, вместо диэтилкарбоната можно использовать более реакционноспособные соединения, такие как трихлорметилхлорокарбонат или карбонилдиимидазол. Хлорозаместитель может быть затем переведен в R3 с образованием LXXXIV, используя один из методов, приведенных выше для введения радикала R3 при получении LXIV. Нагревание соединения LXXIV с хлорокисью фосфора может привести к образованию 2-хлоропурина, LXXV. Для получения 2-алкоксипуринов, LXXXV, соединение LXXV может быть нагрето в присутствии металлической соли спирта R31OH, а именно натриевой или калиевой соли, где R31 представляет собою C1-C4-алкил.Scheme 18 can be used to make purines in which R 22 is halogen or alkoxide. The LXX compound can be heated with a dialkyl carbonate, such as diethyl carbonate, to form the carbonyl compound LXXXIII, if the conversion is not high enough, more reactive compounds such as trichloromethyl chlorocarbonate or carbonyldiimidazole can be used instead of diethyl carbonate. The chloro substituent can then be converted to R 3 to form LXXXIV using one of the methods described above for introducing the radical R 3 upon receipt of LXIV. Heating compound LXXIV with phosphorus oxychloride can lead to the formation of 2-chloropurin, LXXV. To obtain 2-alkoxypurines, LXXXV, the compound LXXV can be heated in the presence of a metal salt of alcohol R 31 OH, namely a sodium or potassium salt, where R 31 is C 1 -C 4 alkyl.

Метод синтеза 7-азаиндолинов настоящего изобретения показан на схеме 19. The method for the synthesis of 7-azaindolines of the present invention is shown in scheme 19.

Ряд соединений общей структурной формулы LXXVIII с необходимым R1 и R2 группами описан в W. Pandler и Т.К. Chen., J. Heterocyclic Chem., 7:767 (1970).A number of compounds of the general structural formula LXXVIII with the necessary R 1 and R 2 groups are described in W. Pandler and T.K. Chen., J. Heterocyclic Chem., 7: 767 (1970).

Эти соединения могут быть окислены перкислотами, например m-хлоропероксибензойной кислотой, в сульфон LXXIX. Сульфон LXXIX может быть нагрет в присутствии анилина и подходящего основания, например натрия гидрида, с образованием диариламина LXXX. Алкилировние LXXX подходящим замещенным или незамещенным или 4-замещенным 3-бутинилйодидом (или 3-бутинолмезилатом) может привести к образованию LXXXI. LXXXI может претерпевать внутримолекулярную реакцию Дильса-Альдера с образованием LXXXII. These compounds can be oxidized with peracids, for example m-chloroperoxybenzoic acid, to LXXIX sulfone. The LXXIX sulfone may be heated in the presence of aniline and a suitable base, for example sodium hydride, to form LXXX diarylamine. Alkylation of LXXX with a suitable substituted or unsubstituted or 4-substituted 3-butynyl iodide (or 3-butynol mesylate) can lead to the formation of LXXXI. LXXXI may undergo an intramolecular Diels-Alder reaction to form LXXXII.

В ряде случаев необходимый 4-замещенный 3-бутинилйодид не является легко доступным или нестабилен. В этом случае для получения соединения LXXXII, где R3=H, используют незамещенный 3-бутинилйодид.In some cases, the desired 4-substituted 3-butynyl iodide is not readily available or unstable. In this case, to obtain the compound LXXXII, where R 3 = H, unsubstituted 3-butynyl iodide is used.

Синтез 5,7-диазаиндолов настоящего изобретения показан на схеме 20. Необходимые формамидины LXXXIII могут быть обработаны в присутствии этоксида натрия в этаноле с образованием пиримидина LXXXV. Нагревание с обратным холодильником LXXXV в присутствии POCl3 дает дихлоропиримидин LXXXVI.The synthesis of 5,7-diazaindoles of the present invention is shown in Scheme 20. The necessary formamidines LXXXIII can be treated in the presence of sodium ethoxide in ethanol to form pyrimidine LXXXV. Refluxing LXXXV in the presence of POCl 3 gives dichloropyrimidine LXXXVI.

Соединение LXXXVI может быть переведено в карбонильное соединение LXXXVII обработкой одним эквивалентом озона при - 78oC с образованием озонида, который после обработки йодидом натрия и уксусной кислотой дает необходимое карбонильное соединение. Получение LXXXVII (R1=H, R28=CH3, R1=R28= CH3) различными способами описано E.Basagni et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 4338 (1969).Compound LXXXVI can be converted to carbonyl compound LXXXVII by treatment with one equivalent of ozone at -78 ° C to form ozonide, which, after treatment with sodium iodide and acetic acid, gives the desired carbonyl compound. The preparation of LXXXVII (R 1 = H, R 28 = CH 3 , R 1 = R 28 = CH 3 ) by various methods is described by E. Basagni et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 4338 (1969).

Перед реакциями присоединения карбонильное соединение LXXXVII защищают обработкой 2,2-диметоксипропаном в присутствии каталитического количества кислоты с образованием соединения LXXXVIII. Соединение LXXXVIII затем вступает во взаимодействие с подходящим анилином L при нагревании в присутствии основания, например гидрида натрия, с образованием соединения LXXXIX. Соединение LXXXIX может быть подвергнуто циклизации, образуя 5,7-диазаиндол XC, целевое соединение, где R3 = Cl. Соединение XC также полезно как промежуточное соединение для получения соединения XCI с другими группами R3. Нагревание хлоросоединений с подходящим амином дает необходимое алкоксисоединение. Обработка соединения XC (R3 = Cl) с R3MgBr (R3 = алкил, арил или аралкил), переводит хлоросоединение в необходимое алкил, арил или аралкилсоединение XCI.Before the addition reactions, the carbonyl compound LXXXVII is protected by treatment with 2,2-dimethoxypropane in the presence of a catalytic amount of acid to form compound LXXXVIII. Compound LXXXVIII then reacts with a suitable aniline L when heated in the presence of a base, for example sodium hydride, to form compound LXXXIX. Compound LXXXIX can be cyclized to form 5,7-diazaindole XC, the target compound, where R 3 = Cl. Compound XC is also useful as an intermediate for preparing compound XCI with other R 3 groups. Heating the chloro compounds with a suitable amine gives the desired alkoxy compound. Treatment of compound XC (R 3 = Cl) with R 3 MgBr (R 3 = alkyl, aryl or aralkyl) converts the chloro compound to the desired alkyl, aryl or aralkyl compound XCI.

Соединения, где R5 представляет собою диметилгидроксиметил, X1 - йод, R1 и R3 - хлор, может быть получено в соответствии со схемой 21. Этил-4-аминобензоат йодируется в смеси метиленхлорид/вода (50:50) в присутствии бикарбоната натрия с получением соединения (XCII). Этот продукт взаимодействует с хлоридом циануровой кислоты, затем вторичный амин алкилируют в соответствии с тем, как показано на схеме 1, и получают XCIII. Соединение XCIII обрабатывают 5 эквивалентами MeMgBr и получают необходимый продукт формулы (XCIV).Compounds where R 5 is dimethylhydroxymethyl, X 1 is iodine, R 1 and R 3 is chlorine, can be obtained in accordance with scheme 21. Ethyl 4-aminobenzoate is iodinated in a mixture of methylene chloride / water (50:50) in the presence of bicarbonate sodium to give compound (XCII). This product is reacted with cyanuric acid chloride, then the secondary amine is alkylated as shown in Scheme 1, and XCIII is obtained. Compound XCIII is treated with 5 equivalents of MeMgBr to give the desired product of formula (XCIV).

Схема 22 иллюстрирует синтез соединений формулы (I), где Y=N, Z=CR2, R3= COR25, CH(OH)R25 или C(OH)R25 R25a. Эфир формулы (XCVI) может быть превращен в амид формулы (C) обработкой амином формулы NH(ORa)Rb, где Ra и Rb означают низшие алкилы, преимущественно Me, в присутствии реагента - триалкилалюминия (преимущественно, Me3Al) в инертном растворителе, преимущественно, ароматическом углеводороде (например, бензоле) или эфирном растворителе (например, тетрагидрофуране) как известно из уровня техники (J.I. Levin, Е. Tuvos, S.M. Weinreib, Synthetic Communications, 12:989-993 (1982)).Scheme 22 illustrates the synthesis of compounds of formula (I), where Y = N, Z = CR 2 , R 3 = COR 25 , CH (OH) R 25 or C (OH) R 25 R 25a . An ester of formula (XCVI) can be converted to an amide of formula (C) by treatment with an amine of formula NH (OR a ) R b , where R a and R b are lower alkyls, mainly Me, in the presence of a trialkylaluminum reagent (mainly Me 3 Al) in an inert solvent, mainly an aromatic hydrocarbon (e.g. benzene) or an ether solvent (e.g. tetrahydrofuran) as is known in the art (JI Levin, E. Tuvos, SM Weinreib, Synthetic Communications, 12: 989-993 (1982)).

Амиды формулы (C) могут быть превращены в кетоны формулы (CI) обработкой литийорганическим реагентом R25Li или магнийорганическим галоидом R25MgX, где X = Cl, Br или I в инертном растворителе, преимущественно, эфирном растворителе (например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран), как известно из уровня техники (S. Nahm, S.M. Weinreb, Tetrahed von Letters, 22: 3815-3818 (1981)) или же кетоны формулы (CL) могут быть получены из кислот формулы (XCV) обработкой литийорганическим реагентом R25Li в присутствии неорганической соли (преимущественно галида переходного металла, например CeCl3) в эфирном растворителе, например тетрагидрофуране, как известно из предшествующего уровня техники (Y. Ahn и J. Cohen. Tetrahed von Letters, 35: 203-206 (1994)). Или же эфиры формулы XCVI могут быть непосредственно превращенные в кетоны формулы XCVIII по реакции с литийорганическим реагентом R25aL; или органомагнийгалидом R25aMgX, где X = Cl, Br или I в инертном растворителе (преимущественно, в эфирном растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) в интервале температур от -100 до 150oC, преимущественно -78 - 80o (J. March, Advance Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons, 1985), pp. 433-434). Кетоны формулы (XCVIII) могут быть превращены в спирты формулы (XCIX) с реакцией с литийорганическим реагентом R25aLi или органийгалидом R25aMgX, где X = Cl, Br или I в инертном растворителе, преимущественно эфирном растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран в интервале температур от -100 до 150oC, преимущественно -78-80o (вышеприведенная ссылка March, pp. 434-435). Или же эфиры формулы (XCVI) могут быть превращены в спирты формулы (XCIX) реакцией с литийорганическим реагентом R25aLi или органомагнийгалидом R25aMgX, где X = Cl, Br, I в инертном растворителе (преимущественно эфирном растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) в интервале температур от - 100 до 150oC (преимущественно -78 - 100oC) преимущественно, используя избыток литийорганического реагента (вышеприведенная ссылка March, pp. 434-435). В этом последнем примере R25= R25a. Кетоны формулы XCVIII могут быть превращены в спирты формулы (C) обработкой восстановителем в инертном растворителе.Amides of formula (C) can be converted to ketones of formula (CI) by treatment with an organolithium reagent R 25 Li or an organomagnesium halide R 25 MgX, where X = Cl, Br or I in an inert solvent, preferably an ether solvent (e.g. diethyl ether or tetrahydrofuran ), as is known in the art (S. Nahm, SM Weinreb, Tetrahed von Letters, 22: 3815-3818 (1981)) or ketones of formula (CL) can be obtained from acids of formula (XCV) by treatment with an organolithium reagent R 25 Li in the presence of an inorganic salt (preferably a transition metal halide, such as CeCl 3) firn solvent, for example tetrahydrofuran, as is known from the prior art (Y. Ahn, and J. Cohen Tetrahed von Letters,. 35: 203-206 (1994)). Or, esters of formula XCVI can be directly converted to ketones of formula XCVIII by reaction with an organolithium reagent R 25a L; or organomagnesium halide R 25a MgX, where X = Cl, Br or I in an inert solvent (mainly in an ether solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran) in the temperature range from -100 to 150 o C, mainly -78 - 80 o (J March, Advance Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons, 1985), pp. 433-434). Ketones of formula (XCVIII) can be converted to alcohols of formula (XCIX) by reaction with an organolithium reagent R 25a Li or an organ halide R 25a MgX, where X = Cl, Br or I in an inert solvent, preferably an ether solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran in the temperature range from -100 to 150 o C, mainly -78-80 o (the above link March, pp. 434-435). Alternatively, esters of formula (XCVI) can be converted to alcohols of formula (XCIX) by reaction with an organolithium reagent R 25a Li or organomagnesium halide R 25a MgX, where X = Cl, Br, I in an inert solvent (mainly an ether solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran) in the temperature range from -100 to 150 o C (predominantly -78 - 100 o C) mainly using an excess of organolithium reagent (the above link March, pp. 434-435). In this last example, R 25 = R 25a . Ketones of formula XCVIII can be converted to alcohols of formula (C) by treatment with a reducing agent in an inert solvent.

Подходящие восстановители включают (но не ограничиваются этим) алюмогидриды щелочных металлов, преимущественно алюмогидрид лития, борогидриды щелочных металлов (преимущественно, борогидрид натрия), триалкоксиалюминийгидриды щелочных металлов (такие, как диизобутилалюминийгидрид), бораны, диалкилбораны (такие, как диизоамилборан), триалкилборгидриды щелочных металлов (такие, как триэтилборгидрид лития). Инертные растворители включают низшие алкиловые спирты, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, эфирные растворители (такие, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран), ароматические и неароматические углеводороды, содержащие от 6 до 10 атомов углерода. Температура реакции восстановления лежит в интервале от -78 до 200oC, преимущественно от 0 до 120oC. Выбор восстанавливающего агента и растворителя известен специалистам и описан в приведенной выше ссылке на работу March, Advanced Organic Chemistry, pp. 1093-1110.Suitable reducing agents include, but are not limited to, alkali metal hydrides, preferably lithium aluminum hydrides, alkali metal borohydrides (mainly sodium borohydride), alkali metal trialkoxyalhydrides (such as diisobutylaluminium hydride), boranes, dialkylboroamides, such as alkanoic diiborides (such as lithium triethyl borohydride). Inert solvents include lower alkyl alcohols containing from 1 to 6 carbon atoms, ether solvents (such as diethyl ether or tetrahydrofuran), aromatic and non-aromatic hydrocarbons containing from 6 to 10 carbon atoms. The temperature of the reduction reaction ranges from -78 to 200 ° C., preferably from 0 to 120 ° C. The choice of reducing agent and solvent is known to those skilled in the art and is described in the above reference to March, Advanced Organic Chemistry, pp. 1093-1110.

Соединения формулы (I) также могут быть получены по методике, показанной на схеме 23. Соединение формулы (CI) (формула I, где Z = CR2, Y = N, R3 = (CHR11)pCN) могут взаимодействовать с азидом натрия и хлоридом аммония в полярном растворителе при высокой температуре (преимущественно 70-150oC) с образованием тетразола формулы (CII), как описано ранее (R.N. Buttler, Tetrazoles, in Comprehencive Heterocyclic Chemistry: A.R. Katritzky, C.W. Rces, Eds.; New York: Pergamon Press, 1984, pp. 828-832).The compounds of formula (I) can also be obtained by the method shown in scheme 23. The compound of formula (CI) (formula I, where Z = CR 2 , Y = N, R 3 = (CHR 11 ) p CN) can interact with azide sodium and ammonium chloride in a polar solvent at high temperature (mainly 70-150 o C) with the formation of tetrazole of the formula (CII), as described previously (RN Buttler, Tetrazoles, in Comprehencive Heterocyclic Chemistry: AR Katritzky, CW Rces, Eds .; New York: Pergamon Press, 1984, pp. 828-832).

Такие полярные растворители могут включать диалкилформамиды (преимущественно N,N-диметилформамид), диалкилацетамиды (преимущественно N, N- диметилацетамид), циклические амиды (преимущественно N-метилпирролидон), диалкилсульфоксиды (преимущественно диметилсульфоксид) и диоксан. Соединение формулы (CIII) (формула I, где Y = N, Z = CR2, R3 = COCH3) может быть обработано галогенирующим агентом в инертном растворителе с образованием галокетона формулы (CIV). Такие галогенирующие агенты включают бром, хлор, йод, N-галосукцинимид, например N-бромосукцинимиды, N-галофталамиды (в том числе N-бромофталамид) или N-тетразамещенные пербромиды аммония (в том числе пербромид тетраэтиламмония) (вышеуказанная ссылка - March, Advanced Organic Chemistry, pp. 539-531; S. Kajigaeshi, T. Kakinami, T. Okamoto, S. Fujusaki. Bull. Chem. Soc. Japan, 60: 1159-1160 (1987) и Т. Okamoto, S. Fujisaki, Bull. Chem. Soc. Japan 60:1159-1160 (1987)) и приведенные там ссылки. Инертные растворители включают низшие углеводороды, содержащие от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 6 атомов галогена (преимущественно дихлорметан и дихлорэтан), диалкиловые эфиры, содержащие от 4 до 10 атомов углерода, циклические эфиры, содержащие от 4 до 10 атомов углерода (преимущественно диоксан) и ароматические углеводороды, содержащие от 6 до 10 атомов углерода. Галокетоны формулы (CIV) могут быть переведены в имидазолы формулы (CVII) путем обработки формамидом с использованием или без использования инертного растворителя, как описано ранее (Н. Brederick, G. Theilig, Chem. Ber. 86-88-108 (1953)). С другой стороны, кетоны формулы (СIII) могут быть переведены в амиды-винилоги (CV) реакцией с N,N-ди(низший алкил)-формамид ди-(низший алкил)ацетали (например, N,N-диметилформамиддиметилацеталем) или реагентом Гольда (диметиламинометилен- диметиламмонийхлорид) в инертном растворителе с использованием или без использования основания, как описано ранее (J. Т. Gupton, S.S. Anrew, C. Colon, Synthetic Communications, 12: 35-41 (1982); R. F. Abdulla, K. H. Fuhr, J. Organic Chem. 43: 4248-4250 (1978)).Such polar solvents may include dialkylformamides (mainly N, N-dimethylformamide), dialkyl acetamides (mainly N, N-dimethylacetamide), cyclic amides (mainly N-methylpyrrolidone), dialkyl sulfoxides (mainly dimethyl sulfoxide) and dioxane. The compound of formula (CIII) (formula I, where Y = N, Z = CR 2 , R 3 = COCH 3 ) can be treated with a halogenating agent in an inert solvent to form a haloketone of formula (CIV). Such halogenating agents include bromine, chlorine, iodine, N-halosuccinimide, for example N-bromosuccinimides, N-halophthalamides (including N-bromophthalamide) or N-tetrasubstituted ammonium perbromides (including tetraethylammonium perbromide) (the above link is March, Advanced Organic Chemistry, pp. 539-531; S. Kajigaeshi, T. Kakinami, T. Okamoto, S. Fujusaki. Bull. Chem. Soc. Japan, 60: 1159-1160 (1987) and T. Okamoto, S. Fujisaki, Bull. Chem. Soc. Japan 60: 1159-1160 (1987)) and references cited therein. Inert solvents include lower hydrocarbons containing from 1 to 6 carbon atoms and from 1 to 6 halogen atoms (mainly dichloromethane and dichloroethane), dialkyl ethers containing from 4 to 10 carbon atoms, cyclic ethers containing from 4 to 10 carbon atoms (mainly dioxane) and aromatic hydrocarbons containing from 6 to 10 carbon atoms. Haloketones of formula (CIV) can be converted to imidazoles of formula (CVII) by treatment with formamide with or without inert solvent, as previously described (H. Brederick, G. Theilig, Chem. Ber. 86-88-108 (1953)) . On the other hand, ketones of formula (CIII) can be converted into vinyl amides (CV) by reaction with N, N-di (lower alkyl) -formamide di- (lower alkyl) acetals (e.g. N, N-dimethylformamide dimethyl acetal) or a reagent Gold (dimethylaminomethylene dimethyl ammonium chloride) in an inert solvent, with or without base, as previously described (J. T. Gupton, SS Anrew, C. Colon, Synthetic Communications, 12: 35-41 (1982); RF Abdulla, KH Fuhr J. Organic Chem. 43: 4248-4250 (1978)).

Подходящие инертные растворители включают ароматические углеводороды, содержащие от 6 до 10 атомов углерода, низшие алкиловые спирты, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, диалкиловые эфиры, содержащие от 4 до 10 атомов углерода и циклические эфиры, содержащие от 4 до 10 атомов углерода (преимущественно диоксан). Подходящие основания включают третичные амины, гидриды щелочных металлов (преимущественно гидрид натрия), ароматические амины, (преимущественно пиридин) или карбонаты или алкоксиды щелочных металлов. Винилогичные амиды (CVI) могут вступать в конденсацию с гидразином в инертном растворителе с образованием пиразолов формулы (CV), как описано ранее (G. Savodnick, Chemische Zeitung, 101:161, 1977; J.V. Greenhill, Chem. Soc. Reviews' 6: 277, 1977). Подходящие инертные растворители включают ароматические углеводороды, содержащие от 6 до 10 атомов углерода, низшие алкиловые спирты, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, диалкиловые эфиры, содержащие от 4 до 10 атомов углерода или циклические эфиры, содержащие от 4 до 6 атомов углерода (преимущественно диоксан). Suitable inert solvents include aromatic hydrocarbons containing from 6 to 10 carbon atoms, lower alkyl alcohols containing from 1 to 6 carbon atoms, dialkyl ethers containing from 4 to 10 carbon atoms and cyclic ethers containing from 4 to 10 carbon atoms (mainly dioxane). Suitable bases include tertiary amines, alkali metal hydrides (mainly sodium hydride), aromatic amines (mainly pyridine) or alkali metal carbonates or alkoxides. Vinyl analog amides (CVIs) may condense with hydrazine in an inert solvent to form pyrazoles of formula (CV) as previously described (G. Savodnick, Chemische Zeitung, 101: 161, 1977; JV Greenhill, Chem. Soc. Reviews' 6: 277, 1977). Suitable inert solvents include aromatic hydrocarbons containing from 6 to 10 carbon atoms, lower alkyl alcohols containing from 1 to 6 carbon atoms, dialkyl ethers containing from 4 to 10 carbon atoms or cyclic ethers containing from 4 to 6 carbon atoms (mainly dioxane).

Пурины и 8-аза-пурины настоящего изобретения могут быть легко получены при использовании методов, показанных на схемах 24 и 25. Пурины (CXI) получают из соответствующих замещенных пиримидинов (CVIII). Тризамещенные гидроксипиримидины нитруют в стандартных условиях с дымящей азотной кислотой. Последующие превращения гидрооксисоединений в хлорпроизводные через обработку POCl3, восстановление нитрогруппы порошкообразным железом в уксусной кислоте и метаноле приводят к аминопиримидину (CIX). Соединение (CIX) взаимодействует с соответствующим замещенным анилином в присутствии основного катализатора с образованием аминопиримидина (CX), который затем переводят в целевой пурин (CXI) путем реакции с триэтилортоформиатом в уксусном ангидриде. Используя в качестве исходного соединения CX, целевой 8-аза-пурин может быть получен реакцией с нитратом натрия в уксусной кислоте.Purines and 8-aza-purines of the present invention can be easily obtained using the methods shown in schemes 24 and 25. Purines (CXI) are obtained from the corresponding substituted pyrimidines (CVIII). Trisubstituted hydroxypyrimidines nitrate under standard conditions with fuming nitric acid. Subsequent conversion of the hydroxy compounds to chlorine derivatives through POCl 3 treatment, reduction of the nitro group with powdered iron in acetic acid and methanol leads to aminopyrimidine (CIX). Compound (CIX) is reacted with the corresponding substituted aniline in the presence of a basic catalyst to form aminopyrimidine (CX), which is then converted to the target purine (CXI) by reaction with triethyl orthoformate in acetic anhydride. Using CX as the starting compound, the desired 8-aza-purine can be obtained by reaction with sodium nitrate in acetic acid.

Если R3 пурина представляет собой группу хлоро, то эта группа далее может быть переведена в другой заместитель R3, как показано на схеме 25. Соединение (CXII), где R3 равно Cl, взаимодействует с нуклеофилом в инертном растворителе или без него при температуре от 20 до 200oC с образованием 8-азапурина (CXIII). Аналогичным образом группа R3 соответствующего замещенного пурина (CXI) может быть переведена в другую функциональную группу с образованием пурина (CXIV), содержащего необходимый заместитель. Аналогично, если R1 является группой хлоро, она может быть превращена в другую функциональную группу путем реакции с подходящим нуклеофилом. Подходящие нуклеофилы включают амино, гидрокси и меркаптосоединения и их соли.If R 3 purine is a chloro group, then this group can then be converted to another R 3 substituent as shown in Scheme 25. Compound (CXII), where R 3 is Cl, reacts with or without a nucleophile in an inert solvent at temperature from 20 to 200 o C with the formation of 8-azapurine (CXIII). Similarly, the R 3 group of the corresponding substituted purine (CXI) can be transferred to another functional group to form a purine (CXIV) containing the desired substituent. Similarly, if R 1 is a chloro group, it can be converted to another functional group by reaction with a suitable nucleophile. Suitable nucleophiles include amino, hydroxy and mercapto compounds and their salts.

Соединения формулы (I), где J, К и/или L равно N, такие как (CXXVII), (CXXVIII), (CXXIX), (CXXX), получают в соответствии со схемами 26 и 27. Синтез гетероциклов с низшей кольцевой системой, соответствующих формуле I, показан на схеме 26. 2,4-Дигидро-5- нитропиримидин (CXV) сначала превращают в дихлоросоединение (CXVI) обработкой POCl3. Соединение (CXVI) затем переводят в симметричные бис-замещенные пиримидины (CXVII) и (CXVIII) путем взаимодействия с подходящими MR5 и MX, содержащими группы MR5 и MX соответственно, где M - атом металла. Понятно, что соединения формулы I, где R5 и X имеют то же самое определение, относятся к предмету настоящего изобретения. Метод получения несимметричных бис-замещенных соединений (CXIX) и (CXX) заключается в обработке (CXVI) эквимолярными количествами MR5 и X и получении статистической смеси продуктов (CXVII), (CXVIII), (CXIX), (CXX), которые могут быть очищены по известным методикам, таким как перекристаллизация или хроматография.Compounds of formula (I) wherein J, K and / or L is N, such as (CXXVII), (CXXVIII), (CXXIX), (CXXX), are prepared according to Schemes 26 and 27. Synthesis of heterocycles with a lower ring system corresponding to formula I is shown in Scheme 26. 2,4-Dihydro-5-nitropyrimidine (CXV) is first converted to the dichloro compound (CXVI) by treatment with POCl 3 . Compound (CXVI) is then converted to symmetric bis-substituted pyrimidines (CXVII) and (CXVIII) by reaction with suitable MR 5 and MX containing groups MR 5 and MX, respectively, where M is a metal atom. It is understood that the compounds of formula I, where R 5 and X have the same definition, are within the scope of the present invention. The method of obtaining asymmetric bis-substituted compounds (CXIX) and (CXX) consists in processing (CXVI) with equimolar quantities of MR 5 and X and obtaining a statistical mixture of products (CXVII), (CXVIII), (CXIX), (CXX), which can be purified by known techniques such as recrystallization or chromatography.

Соединения настоящего изобретения (N-пиримидино-N-алкил) аминопиримидины получают в соответствии со схемой 27. Подходящие замещенные 2-гидроксипиримидины (CXXI) превращают в 2-хлоропиримидины (CXXII) обработкой POCl3. Промежуточные (N-пиримидино) аминопиримидины, (CXXIII), (CXXIV), (CXXV) и (CXXVI) получают путем обработки (CXXII) подходящим 5-аминопиримидином, (CXVII), (CXVIII), (CXIX), (CXX) соответственно в присутствии основания, такого как NaOH. Простое алкилирование аминогрупп в соединениях (CXXIII), (CXXIV), (CXXV), (CXXVI) путем обработки R4I и гидридом натрия приводит к образованию целевых (N-пиримидино N-алкил) аминопиримидинов, (CXXVII), (CXXVIII), (CXXIX), (CXXX).The compounds of the present invention (N-pyrimidino-N-alkyl) aminopyrimidines are prepared according to Scheme 27. Suitable substituted 2-hydroxypyrimidines (CXXI) are converted to 2-chloropyrimidines (CXXII) by treatment with POCl 3 . Intermediate (N-pyrimidino) aminopyrimidines, (CXXIII), (CXXIV), (CXXV) and (CXXVI) are obtained by treating (CXXII) with suitable 5-aminopyrimidine, (CXVII), (CXVIII), (CXIX), (CXX) respectively in the presence of a base such as NaOH. Simple alkylation of the amino groups in compounds (CXXIII), (CXXIV), (CXXV), (CXXVI) by treating R 4 I and sodium hydride leads to the formation of the desired (N-pyrimidino N-alkyl) aminopyrimidines, (CXXVII), (CXXVIII), (CXXIX), (CXXX).

(N-гетероцикл-N-алкил) аминопиримидины и (N-гетероцикл-N- алкил) аминотриазины настоящего изобретения получают в соответствии со схемой 28. Промышленно доступные замещенные гетероциклы (CXXXI) могут быть бромированы с использованием тетразамещенного аммонийтрибромида, преимущественно бензилтриметиламмонийтрибромида (BTMABr3), образуя соответствующие о-бромоаминогетероциклы (CXXXII). Такие реакции протекают в инертном растворителе, таком как низшие спирты или галоуглеводороды, содержащие от 1 до 4 атомов углерода и от 1 до 4 атомов галогена в присутствии основания, такого как карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов. Соединения (CXXXII) затем взаимодействуют с замещенным пиримидином или триазином (CXXXIII), образуя (N-гетероцикл) аминопиримидин (CXXXIVa) или (N-гетероцикл) аминотриазин (CXXXIVb), (CXXXIVa или b), далее алкилируют в присутствии основания и получают целевой (N-гетероцикл-N-алкил) аминопиримидин (CXXVa) или (N-гетероцикл-N-алкил) аминотриазин (CXXXVb) соответственно.The (N-heterocycle-N-alkyl) aminopyrimidines and the (N-heterocycle-N-alkyl) aminotriazines of the present invention are prepared according to Scheme 28. Commercially available substituted heterocycles (CXXXI) can be brominated using tetrasubstituted ammonium tribromide, mainly benzyltrimethylammonium tribromide ( 3- benzomimethyl ammonium tribromide ), forming the corresponding o-bromoamine heterocycles (CXXXII). Such reactions proceed in an inert solvent, such as lower alcohols or halocarbons containing from 1 to 4 carbon atoms and from 1 to 4 halogen atoms in the presence of a base, such as alkali or alkaline earth metal carbonates. Compounds (CXXXII) then react with substituted pyrimidine or triazine (CXXXIII) to form (N-heterocycle) aminopyrimidine (CXXXIVa) or (N-heterocycle) aminotriazine (CXXXIVb), (CXXXIVa or b), then alkylate in the presence and base (N-heterocycle-N-alkyl) aminopyrimidine (CXXVa) or (N-heterocycle-N-alkyl) aminotriazine (CXXXVb), respectively.

Ниже соединения настоящего изобретения и их синтез проиллюстрированы примерами. Во всех случаях величина температуры приведена в градусах Цельсия. Below, the compounds of the present invention and their synthesis are illustrated by examples. In all cases, the temperature is given in degrees Celsius.

Пример 1
N- (2-Бромо-4-метилфенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин.Example 1
N- (2-Bromo-4-methylphenyl) -N-methyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Часть А. К 4,6-диметил 2-гидроксипиримидину (37,1 г), охлажденному на ледяной бане, медленно добавляют POCl3 (60 мл), смесь перемешивают при 0oC в течение 15 минут и нагревают с обратным холодильником в течение 23 часов. Смеси дают охладиться до комнатной температуры, медленно выливают на лед и экстрагируют диэтиловым эфиром (20х100 мл). Объединенные эфирные слои высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получают беловатое кристаллически твердое вещество (19,77 г). Оставшийся продукт подвергают экстракции, используя диэтиловый эфир, в течение 19,5 ч для выделения дополнительного количества беловатого кристаллического вещества (3,53 г) после концентрации. Суммарный выход 2-хлоро-4,6-диметилпиримидина составляет 23,31 г (55%).Part A. To 4,6-dimethyl 2-hydroxypyrimidine (37.1 g), cooled in an ice bath, POCl 3 (60 ml) was slowly added, the mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes and heated under reflux for 23 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, slowly poured onto ice and extracted with diethyl ether (20x100 ml). The combined ether layers were dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give a whitish crystalline solid (19.77 g). The remaining product was extracted using diethyl ether for 19.5 hours to isolate an additional amount of a whitish crystalline substance (3.53 g) after concentration. The total yield of 2-chloro-4,6-dimethylpyrimidine is 23.31 g (55%).

Часть В. К раствору продукта, получение которого описано в части А (2,0 г), в этиленгликоле (80 мл) добавляют 2-бромо-4-метиланилин (2,6 г, 1 экв) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 4,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разделяют между водой (200 мл) и этилацетатом (3 х 100 мл). Соединяют этилацетатные слои, промывают соляным раствором, высушивают над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и получают твердое коричневое вещество (4,92 г). Этот продукт затем очищают на колонке с силикагелем-60, используя в качестве элюента 25% раствор этилацетата в гексане. Промежуточный продукт, N-(2-бромо-4-метилфенил)-4,6-диметил-2-пиримидинамин (3,29 г) получают в виде легких рыжевато-коричневых кристаллов (выход 80%). Part B. To a solution of the product, the preparation of which is described in part A (2.0 g), in ethylene glycol (80 ml), 2-bromo-4-methylaniline (2.6 g, 1 equiv) is added and the mixture is heated under reflux in for 4.5 hours. After cooling to room temperature, the mixture was partitioned between water (200 ml) and ethyl acetate (3 x 100 ml). The ethyl acetate layers were combined, washed with brine, dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo to give a brown solid (4.92 g). This product was then purified on a silica gel-60 column using a 25% solution of ethyl acetate in hexane as eluent. An intermediate, N- (2-bromo-4-methylphenyl) -4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine (3.29 g), was obtained as light tan crystals (80% yield).

Часть С. К продукту, получение которого описано в части В (1,0 г), в сухом тетрагидрофуране (40 мл) добавляют трет- бутоксид калия в 2-метил-2-пропаноле (1,0 М, 6,8 мл) и йодометан (1,0 мл, 5 экв). Смесь перемешивают в течение 72 часов при комнатной температуре. После разделения между водой (50 мл) и этилацетатом (2х100мл), этилацетатные слои объединяют и промывают соляным раствором, высушивают над сульфатом магния и после концентрирования в вакууме получают желтую жидкость (1,06 г). Полученный продукт очищают на колонке с силикагелем-60, используя в качестве элюента 15% раствор этилацетата в гексане. Указанное в заглавии соединение, в виде свободного основания, получают в виде плотной желтой жидкости (0,89 г, 85% выход). Элементный анализ: вычислено для C14H16Br N3, %: C 54,92, P 5,27, N 13,72, Br 26,09. Найдено, %: C 54,61, H 5,25, N 13,55, Br 26,32.Part C. To the product, the preparation of which is described in part B (1.0 g), in dry tetrahydrofuran (40 ml), potassium tert-butoxide in 2-methyl-2-propanol (1.0 M, 6.8 ml) is added and iodomethane (1.0 ml, 5 equiv). The mixture was stirred for 72 hours at room temperature. After separation between water (50 ml) and ethyl acetate (2x100 ml), the ethyl acetate layers were combined and washed with brine, dried over magnesium sulfate and a yellow liquid (1.06 g) was obtained after concentration in vacuo. The resulting product was purified on a silica gel-60 column using a 15% solution of ethyl acetate in hexane as eluent. The title compound, in the form of a free base, was obtained as a dense yellow liquid (0.89 g, 85% yield). Elemental analysis: calculated for C 14 H 16 Br N 3 ,%: C 54.92, P 5.27, N 13.72, Br 26.09. Found,%: C 54.61, H 5.25, N 13.55, Br 26.32.

Гидрохлорид получают действием безводного хлористого водорода в диэтиловом эфире, т. пл. 120-121oC.The hydrochloride is obtained by the action of anhydrous hydrogen chloride in diethyl ether, so pl. 120-121 o C.

Пример 2
N-(2-Бромо-4-(1-метил-этил)фенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин.Example 2
N- (2-Bromo-4- (1-methyl-ethyl) phenyl) -N-methyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Часть А. Смесь продукта, описанного в примере 1, часть А (2,01 г, 14,01 ммоль), 2-бромо-4-(1-метилэтил) анилин (3 г, 14,10 ммоль) в этиленгликоле (20 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры и разделения между этилацетатом (200 мл) и водным раствором гидроокиси натрия (1 М, 50 мл) органический слой промывают соляным раствором и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, используя 5% раствор этилацетат в гексане и получают 2-N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-4,6- диметилпиримидинамин (3,28 г). Part A. A mixture of the product described in example 1, part A (2.01 g, 14.01 mmol), 2-bromo-4- (1-methylethyl) aniline (3 g, 14.10 mmol) in ethylene glycol (20 ml) is heated under reflux for 1.5 hours. After cooling to room temperature and separation between ethyl acetate (200 ml) and an aqueous solution of sodium hydroxide (1 M, 50 ml), the organic layer was washed with brine and concentrated in vacuo. The resulting residue was chromatographed on silica gel using a 5% solution of ethyl acetate in hexane to give 2-N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -4,6-dimethylpyrimidinamine (3.28 g).

Часть В. Продукт, полученный в части А (1,64 г, 5,12 ммоль), обрабатывают гидридом натрия (60% в масле, 0,41 г, 10,25 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 25oC в течение 15 мин и добавляют иодометан (0,82 мл, 13 ммоль). Смесь перемешивают при 25oC в течение 90 часов и разделяют между этилацетатом (100 мл) и водой (30 мл). Водный слой экстрагируют дополнительным количеством этилацетата (60 мл) и объединенные органические экстракты промывают соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя 8% раствор этилацетата в гексане, и получают указанное в заглавии соединение (1,4 г) в виде свободного основания.Part B. The product obtained in part A (1.64 g, 5.12 mmol) is treated with sodium hydride (60% in oil, 0.41 g, 10.25 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) at 25 o C iodomethane (0.82 ml, 13 mmol) was added over 15 minutes. The mixture was stirred at 25 ° C. for 90 hours and partitioned between ethyl acetate (100 ml) and water (30 ml). The aqueous layer was extracted with additional ethyl acetate (60 ml) and the combined organic extracts were washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using an 8% solution of ethyl acetate in hexane to give the title compound (1.4 g) as the free base.

Свободное основание растворяют в эфире (10 мл) и обрабатывают раствором безводного хлористого водорода в эфире (1 М, 6 мл). Выпавший осадок собирают и высушивают в вакууме (т. пл. 163-164oC).The free base is dissolved in ether (10 ml) and treated with a solution of anhydrous hydrogen chloride in ether (1 M, 6 ml). The precipitate formed is collected and dried in vacuo (mp. 163-164 ° C).

Пример 3
N-(2-Бромо-4-этилфенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин.Example 3
N- (2-Bromo-4-ethylphenyl) -N-methyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Часть A. 2-Бромо-4-ацетилацетанилид (2 г, 7,81 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (20 мл) и добавляют триэтилсилан (2,8 мл, 17,5 ммоль). Смесь разогревается и ее перемешивают без охлаждения 4 часа. Затем реакционную смесь подщелачивают конц. NH4OH и NaHCO3 и экстрагируют EtOAc (2х100мл). Органические экстракты объединяют, промывают соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Чистота остатка > 90%, и его непосредственно используют на следующей стадии.Part A. 2-Bromo-4-acetylacetanilide (2 g, 7.81 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (20 ml) and triethylsilane (2.8 ml, 17.5 mmol) was added. The mixture is heated and stirred without cooling for 4 hours. Then the reaction mixture is alkalinized conc. NH 4 OH and NaHCO 3 and extracted with EtOAc (2x100ml). The organic extracts are combined, washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The purity of the residue is> 90%, and it is directly used in the next step.

Часть B. Используя продукт, полученный в части A, и методику, описанную в примере 1, получают с хорошим выходом целевое соединение. Part B. Using the product obtained in part A and the procedure described in example 1, the desired compound is obtained in good yield.

Пример 4
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-мopфoлинo-6-метил-2-пиримидинамин.Example 4
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-morpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine.

Часть A. Смесь 2,4-дихлоро-6-метилпиримидина (4 г, 25,4 ммоль), морфолина (2,14 г, 24,54 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (4,52 мл) в этаноле (60 мл) перемешивают при 0oC в течение 3 часов, при 25oC в течение 24 часов с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 1 часа.Part A. A mixture of 2,4-dichloro-6-methylpyrimidine (4 g, 25.4 mmol), morpholine (2.14 g, 24.54 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (4.52 ml) in ethanol ( 60 ml) was stirred at 0 o C for 3 hours, at 25 o C for 24 hours, followed by heating under reflux for 1 hour.

После вакуумного концентрирования остаток разделяют между этилацетатом (200 мл) и водным раствором гидроокиси натрия (1 М, 50 мл). Органический слой промывают водой и соляным раствором и высушивают, концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан и получают 2-хлоро-4-морфолино-6 метилпиримидин (3,8 г). After vacuum concentration, the residue was partitioned between ethyl acetate (200 ml) and an aqueous solution of sodium hydroxide (1 M, 50 ml). The organic layer was washed with water and brine and dried, concentrated in vacuo. The residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 2-chloro-4-morpholino-6 methylpyrimidine (3.8 g).

Часть B. Продукт, получение которого описано в части A (1 г, 4,67 ммоль), и 2-бромо-4-(1-метилэтил) анилин (1 г, 4,67 ммоль) нагревают с обратным холодильником в этиленгликоле (6 мл) в течение 1,5 часа. После охлаждения смесь фракционируют между этилацетатом (100 мл) и водным раствором гидроокиси натрия (1 М, 200 мл). Органический слой промывают водой и соляным раствором, высушивают и концентрируют на роторном испарителе. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя 25% этилацетат в гексане и получают 2-N-(2-бромо-4(-1-метилэтил)фенил)-4- морфолино-6-метилпиримидинамин (1,5 г). Part B. The product, the preparation of which is described in part A (1 g, 4.67 mmol), and 2-bromo-4- (1-methylethyl) aniline (1 g, 4.67 mmol) is heated under reflux in ethylene glycol ( 6 ml) for 1.5 hours. After cooling, the mixture was fractionated between ethyl acetate (100 ml) and an aqueous solution of sodium hydroxide (1 M, 200 ml). The organic layer was washed with water and brine, dried and concentrated on a rotary evaporator. The residue was chromatographed on silica gel using 25% ethyl acetate in hexane to give 2-N- (2-bromo-4 (-1-methylethyl) phenyl) -4-morpholino-6-methylpyrimidinamine (1.5 g).

Часть C. Продукт, получение которого описано в части B (1,0 г 2,56 ммоль), обрабатывают гидридом натрия (60% в масле, 0,15 г, 3,75 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 25oC в течение 20 минут, затем добавляют йодэтан (0,32 мл, 4 ммоль). Смесь перемешивают при 25oC в течение 24 часов и нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. После разделения между этилацетатом (100 мл) и водой (20 мл) органический слой промывают соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя 12% этилацетат в гексане, и получают указанное в заглавии соединение (0,94 г) в виде свободного основания.Part C. The product, the preparation of which is described in part B (1.0 g 2.56 mmol), is treated with sodium hydride (60% in oil, 0.15 g, 3.75 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) at 25 o C for 20 minutes, then add iodoethane (0.32 ml, 4 mmol). The mixture was stirred at 25 ° C. for 24 hours and heated under reflux for 5 hours. After separation between ethyl acetate (100 ml) and water (20 ml), the organic layer was washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using 12% ethyl acetate in hexane to give the title compound (0.94 g) as the free base.

Соль-гидрохлорид вышеуказанного соединения получают, растворяя выделенный продукт в эфире (10 мл) и обрабатывая его безводным хлористым водородом в эфире (1 М, 4 мл). Выпавший осадок собирают и высушивают в вакууме (т. пл. 219-222oC).The salt hydrochloride of the above compound is obtained by dissolving the isolated product in ether (10 ml) and treating it with anhydrous hydrogen chloride in ether (1 M, 4 ml). The precipitate formed is collected and dried in vacuo (mp 219-222 ° C).

Пример 5
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4,-6-диметил-2-пиримидинамин.Example 5
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4, -6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Часть A. К раствору 2-бромо-4-(1-метилэтил) анилина (6 г, 28,2 ммоль) и цианамида (4,7 г, 112,08 ммоль), растворенных в этилацетате (100 мл) и этаноле (13 мл), добавляют раствор хлористого водорода в эфире (1 М, 38 мл, 38 ммоль), и смесь перемешивают при 25oC в течение 1 часа. Объем раствора уменьшают дистилляцией до 75 мл. Остаток нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов и после охлаждения добавляют эфир (120 мл). Полученный осадок, 2-бромо-4-(1-метилэтил)фенилгуанидиний гидрохлорид, собирают и высушивают (10,4 г) и затем используют в дальнейших реакциях без дополнительной очистки.Part A. To a solution of 2-bromo-4- (1-methylethyl) aniline (6 g, 28.2 mmol) and cyanamide (4.7 g, 112.08 mmol) dissolved in ethyl acetate (100 ml) and ethanol ( 13 ml), a solution of hydrogen chloride in ether (1 M, 38 ml, 38 mmol) was added and the mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. The volume of the solution is reduced by distillation to 75 ml. The residue was refluxed for 3 hours and ether (120 ml) was added after cooling. The resulting precipitate, 2-bromo-4- (1-methylethyl) phenylguanidinium hydrochloride, was collected and dried (10.4 g) and then used in further reactions without further purification.

Часть B. Смесь продукта, получение которого описано в части A (5,0 г; 13,47 ммоль), карбоната калия (1,86 г; 13,47 ммоль) и 2,4-пентандиона (2,8 мл, 27,28 ммоль) в N,N-диметилформамиде (35 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения реакционную смесь разделяют между этилацетатом (120 мл) и водным раствором гидроокиси натрия. Водный слой экстрагируют дополнительным количеством этилацетата (120 мл), и объединенные органические экстракты промывают водой, соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя 8% этилацетатом в гексане, и получают 2-N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-4,6- диметилпиримидинамин (3,37 г). Part B. A mixture of the product, the preparation of which is described in part A (5.0 g; 13.47 mmol), potassium carbonate (1.86 g; 13.47 mmol) and 2,4-pentanedione (2.8 ml, 27 , 28 mmol) in N, N-dimethylformamide (35 ml) was heated under reflux for 24 hours. After cooling, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (120 ml) and an aqueous solution of sodium hydroxide. The aqueous layer was extracted with additional ethyl acetate (120 ml), and the combined organic extracts were washed with water, brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 8% ethyl acetate in hexane to give 2-N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -4,6-dimethylpyrimidinamine (3.37 g).

Часть C. Продукт, выделенный в части B (3,0 г, 9,37 ммоль), алкилируют гидридом натрия и йодоэтаном в тетрагидрофуране по методике, аналогичной описанной в примере 4, часть C. Указанное в заглавии соединение выделяют в виде свободного основания (2,88 г). Part C. The product isolated in part B (3.0 g, 9.37 mmol) was alkylated with sodium hydride and iodoethane in tetrahydrofuran according to the procedure similar to that described in example 4, part C. The title compound was isolated as the free base ( 2.88 g).

Соль-гидрохлорид получают по методике, аналогичной методике, описанной в примере 4, используя хлористый водород в эфире, с образованием твердого продукта (температура плавления 151-153oC).Salt hydrochloride is obtained according to a procedure similar to that described in example 4, using hydrogen chloride in ether, with the formation of a solid product (melting point 151-153 o C).

Пример 6
N-Этил-N-(2-бpoмo-4-(2-метоксиэтил)фенил)-4-мopфoлино-6-метил-2- пиримидинамин.Example 6
N-Ethyl-N- (2-bromo-4- (2-methoxyethyl) phenyl) -4-morpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine.

Часть A. К 4-гидроксиэтиламину, 16,55 г (0,12 моль) в смеси с пиридином (0,23 мл, 0,29 моль) и CH2Cl2 (100 мл), охлажденным до 0oC, по каплям добавляют ацетилхлорид (18,8 мл, 0,26 моль). Смесь перемешивают при 0oC в течение 2 часов и при 25oC в течение 48 часов и затем добавляют к насыщенному раствору NaHCO3 (100 мл). CH2Cl2 отделяют, промывают соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя 26% и 1:1 EtOAc/гексан, и получают целевой продукт (24 г, выход 90%).Part A. To 4-hydroxyethylamine, 16.55 g (0.12 mol) in a mixture with pyridine (0.23 ml, 0.29 mol) and CH 2 Cl 2 (100 ml), cooled to 0 o C, acetyl chloride (18.8 ml, 0.26 mol) was added dropwise. The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and at 25 ° C. for 48 hours and then added to a saturated solution of NaHCO 3 (100 ml). CH 2 Cl 2 was separated, washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using 26% and 1: 1 EtOAc / hexane to give the desired product (24 g, 90% yield).

Часть B. 4-Ацетоксиэтилацетанилид бромируют по методике, описанной в Org. Synth. Coll. Vol.1,11, согласно которой анилид (14 г, 63 моль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (70 мл) и по каплям добавляют бром (4 мл, 77,7 ммоль). Полученный раствор перемешивают при 25oC 60 часов, затем добавляют сульфит натрия (20 мл), воду (200 мл) и выпавший осадок бромида отделяют фильтрацией. Фильтрат затем разбавляют водой (300 мл) и охлаждают для получения дополнительного количества бромида. Выделенный бромид затем нагревают с обратным холодильником (6 М, 100 мл) в течение 2 часов, полученную смесь нейтрализуют твердым NaHCO3 и экстрагируют EtOAc (2х160 мл). Объединенные EtOAс-экстракты промывают соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь 1:1 EtOAc/гексан для получения необходимого продукта (2,8 г) с 20% выходом, в расчете на две стадии.Part B. 4-Acetoxyethylacetanilide is brominated according to the procedure described in Org. Synth. Coll. Vol. 11, according to which anilide (14 g, 63 mol) was dissolved in glacial acetic acid (70 ml) and bromine (4 ml, 77.7 mmol) was added dropwise. The resulting solution was stirred at 25 ° C. for 60 hours, then sodium sulfite (20 ml) was added, water (200 ml) and the precipitated bromide precipitate was separated by filtration. The filtrate was then diluted with water (300 ml) and cooled to obtain additional bromide. The isolated bromide is then heated under reflux (6 M, 100 ml) for 2 hours, the resulting mixture is neutralized with solid NaHCO 3 and extracted with EtOAc (2 × 160 ml). The combined EtOAc extracts were washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using a 1: 1 EtOAc / hexane mixture to give the desired product (2.8 g) in 20% yield, in two steps.

Часть C. 2-Бромо-4-гидроксиэтиланилин (1,6 г, 7,3 ммоль) и 2-хлоро-4,6-диметилпиримидин (1,1 г, 7,3 ммоль) подвергают взаимодействию в этиленгликоле (6 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 1,5 часа. После охлаждения смесь разделяют между EtOAc (100 мл) и раствором NaOH (0,5 М, 25 мл). Водный слой экстрагируют дополнительным количеством EtOAc (50 мл), и объединенные органические экстракты промывают соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь EtOAc/гексан и получают нужный продукт (1,3 г) с выходом 64%. Part C. 2-Bromo-4-hydroxyethylaniline (1.6 g, 7.3 mmol) and 2-chloro-4,6-dimethylpyrimidine (1.1 g, 7.3 mmol) are reacted in ethylene glycol (6 ml) when heated under reflux for 1.5 hours. After cooling, the mixture was partitioned between EtOAc (100 ml) and NaOH solution (0.5 M, 25 ml). The aqueous layer was extracted with additional EtOAc (50 ml), and the combined organic extracts were washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using EtOAc / hexane to give the desired product (1.3 g) in 64% yield.

Часть D. Продукт, получение которого описано в части C (1,39 г 4,77 ммоль), растворяют в сухом CH2Cl2 (30 мл) и добавляют 3,4 -дигидро-2Н-пиран (1,65 мл, 11,98 ммоль), затем концрованную серную кислоту (конц. H2SO4 0,2 мл). Смесь перемешивают при 25oC в течение 60 часов и добавляют K2CO3 (1 г), затем насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл). Смесь разделяют между EtOAc (120 мл) и раствором NaHCO3 (20 мл). EtOAc-экстракт промывают соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Высушенный неочищенный продукт растворяют в сухом ТГФ (15 мл) и обрабатывают гидридом натрия (60% в масле, 380 мг) при 25oC в течение 15 минут, и затем добавляют йодэтан (1 мл, 9,45 ммоль). Смесь перемешивают при 25oC в течение 12 часов и нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем проводят разделение между EtOAc (120 мл) и водой (20 мл). EtOAc-экстракт промывают соляным раствором и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя 15% EtOAc/гексан, и получают необходимый продукт (1,6 г) с 78% выходом в расчете на две стадии.Part D. The product, the preparation of which is described in part C (1.39 g 4.77 mmol), is dissolved in dry CH 2 Cl 2 (30 ml) and 3,4-dihydro-2H-pyran (1.65 ml, 11.98 mmol), then concentrated sulfuric acid (conc. H 2 SO 4 0.2 ml). The mixture was stirred at 25 ° C. for 60 hours and K 2 CO 3 (1 g) was added, followed by saturated NaHCO 3 solution (50 ml). The mixture was partitioned between EtOAc (120 ml) and NaHCO 3 solution (20 ml). The EtOAc extract was washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The dried crude product was dissolved in dry THF (15 ml) and treated with sodium hydride (60% in oil, 380 mg) at 25 ° C. for 15 minutes, and then iodoethane (1 ml, 9.45 mmol) was added. The mixture was stirred at 25 ° C. for 12 hours and heated under reflux for 4 hours. Then, separation was carried out between EtOAc (120 ml) and water (20 ml). The EtOAc extract was washed with brine and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using 15% EtOAc / Hexanes to give the desired product (1.6 g) in 78% yield in two steps.

Часть E. Продукт, получение которого описано в части D, растворяют в MeOH (20 мл) и добавляют концентрированную серную кислоту (0,4 мл), затем соляную кислоту в эфире (1 М, 1,5 мл). Смесь перемешивают при 25oC в течение 2 часов, гасят твердым K2CO3 (1 г) и разделяют между EtOAc (100 мл) и раствором NaHCO3 (30 мл) и раствором NaOH (2 мл, 2 М). Водный EtOAc слой экстрагируют дополнительным количеством EtOAc (60 мл) и объединенные EtOAc-экстракты промывают соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя 40% EtOAc/гексан и получают необходимый продукт (1,23 г) с выходом 95%.Part E. The product, the preparation of which is described in part D, is dissolved in MeOH (20 ml) and concentrated sulfuric acid (0.4 ml) is added, followed by hydrochloric acid in ether (1 M, 1.5 ml). The mixture was stirred at 25 ° C. for 2 hours, quenched with solid K 2 CO 3 (1 g) and partitioned between EtOAc (100 ml) and NaHCO 3 solution (30 ml) and NaOH solution (2 ml, 2 M). The aqueous EtOAc layer was extracted with additional EtOAc (60 ml) and the combined EtOAc extracts were washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using 40% EtOAc / Hexane to give the desired product (1.23 g) in 95% yield.

Часть F. Продукт, получение которого описано в части E (720 мг; 2,06 ммоль), обрабатывают NaOH (60% в масле, 120 мг, 3 ммоль), в ТГФ (10 мл) при 0oC в течение 5 минут и при 25oC в течение 15 минут. Добавляют йодометан (0,25 мл, 4 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 25oC в течение 20 часов. Реакционную смесь разделяют между EtOAc (100 мл) и водой (25 мл). EtOAc-слой промывают соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографирют на силикагеле, используя 20% EtOAc/гексан, и получают необходимый продукт (680 мг), 91% выход, который затем переводят в гидрохлорид обработкой смесью 1 М HCl и эфира, т. пл. 117-118,5oC.Part F. The product, the preparation of which is described in part E (720 mg; 2.06 mmol), is treated with NaOH (60% in oil, 120 mg, 3 mmol), in THF (10 ml) at 0 ° C. for 5 minutes and at 25 o C for 15 minutes. Iodomethane (0.25 ml, 4 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at 25 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (100 ml) and water (25 ml). The EtOAc layer was washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using 20% EtOAc / Hexane to give the desired product (680 mg), 91% yield, which was then transferred to the hydrochloride by treatment with a mixture of 1 M HCl and ether, so pl. 117-118.5 o C.

Пример 7
N-Этил-N-(2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил-4-морфолинил-6-метил-2- пиримидинамин.Example 7
N-Ethyl-N- (2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl-4-morpholinyl-6-methyl-2-pyrimidinamine.

Раствор свободного основания, получение которого описано в примере 4, (1,4 г; 3,34 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при -78oC обрабатывают н-бутиллитием (1,6 М в гексане, 3,3 мл, 3,7 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут по каплям добавляют раствор йода (1,0 г, 4 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и дополнительно перемешивают смесь при -78oC в течение 30 минут перед нагревом до 25oC. Реакционную смесь разделяют между этилацетатом (100 мл) и раствором бисульфита натрия (насыщенный, 20 мл). Этилацетатный слой промывают водой, соляным раствором и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента 15% этилацетат в гексане и получают указанное в заглавии соединение (0,9 г) в виде твердого вещества, температура плавления 96-98oC.A solution of the free base, the preparation of which is described in example 4, (1.4 g; 3.34 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml) at -78 ° C is treated with n-butyl lithium (1.6 M in hexane, 3.3 ml, 3.7 mmol). After stirring for 15 minutes, a solution of iodine (1.0 g, 4 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was added dropwise and the mixture was further stirred at -78 ° C for 30 minutes before heating to 25 ° C. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (100 ml) and sodium bisulfite solution (saturated, 20 ml). The ethyl acetate layer was washed with water, brine and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using 15% ethyl acetate in hexane as the eluent to give the title compound (0.9 g) as a solid, melting point 96-98 ° C.

Пример 8
N-(2-Бромо-4-(1-метил)фенил)-N-этил-6-метил-4-(2- тиенил)-2-пиримидинамин.Example 8
N- (2-Bromo-4- (1-methyl) phenyl) -N-ethyl-6-methyl-4- (2-thienyl) -2-pyrimidinamine.

Часть А. 2-Хлоропиримидин (2,0 г) растворяют в диэтиловом эфире (50 мл) и охлаждают до -30oC. Медленно добавляют раствор метиллития в эфире (1,4 М, 15 мл) и перемешивают реакционную смесь при -30oC в течение 30 минут, затем при 0oC дополнительно 30 минут. Для прекращения реакции добавляют смесь ледяной уксусной кислоты (1,2 мл), воды (0,5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл). Затем добавляют 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон (4,79 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и перемешивают реакционную смесь 5 минут при комнатной температуре. Смесь охлаждают до 0oC и добавляют водный раствор гидроокиси натрия (3 М, 50 мл), перемешивают 10 минут. Отделяют органический слой, промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Концентрируют в вакууме, и полученный остаток хроматографируют на силикагеле (растворитель-30% этилацетат в гексане, Rf = 0,4) и получают 2-хлоро-4-метилпиримидин (1,4 г), температура плавления 48-50oC.Part A. 2-Chloropyrimidine (2.0 g) was dissolved in diethyl ether (50 ml) and cooled to -30 ° C. A solution of methyl lithium in ether (1.4 M, 15 ml) was added slowly and the reaction mixture was stirred at -30 o C for 30 minutes, then at 0 o C an additional 30 minutes. To stop the reaction, add a mixture of glacial acetic acid (1.2 ml), water (0.5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml). Then 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (4.79 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was added and the reaction mixture was stirred for 5 minutes at room temperature. The mixture was cooled to 0 ° C. and an aqueous solution of sodium hydroxide (3 M, 50 ml) was added, stirred for 10 minutes. The organic layer was separated, washed with water and dried over magnesium sulfate. It is concentrated in vacuo and the obtained residue is chromatographed on silica gel (solvent-30% ethyl acetate in hexane, R f = 0.4) to obtain 2-chloro-4-methylpyrimidine (1.4 g), melting point 48-50 ° C.

Часть В. К тиофену (0,66 г) в сухом эфире (25 мл) при 0oC добавляют н-бутиллитий в гексане (1,6 М, 2,7 мл), перемешивают реакционную смесь при 0oC в течение 15 минут. После охлаждения до -30oC медленно добавляют раствор 2- хлоро-4-метил-пиримидина (1,0 г) в эфире (10 мл) и перемешивают реакционную смесь при -30oC в течение 30 минут и при 0oC дополнительно 30 минут, затем гасят смесью ледяной уксусной кислоты (0,45 мл), воды (0,5 мл) и тетрагидрофурана (1,0 мл). Добавляют 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон (1,77 г) в тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре 5 минут, затем охлаждают до 0oC и добавляют водный раствор гидроксида натрия (3 М, 50 мл). Отделяют органический слой, промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Выпаривают растворитель и хроматографируют неочищенный продукт (масло) на силикагеле (30% этилацетат в гексане, Rf = 0,55) и получают 2- хлоро-4-метил-6-(2-тиенил) пиримидин (0,21 г). Элементный анализ, вычислено, %: C 51,46, H 3,33, N 13,33. Найдено, %: C 51,77, H 3,35, N 12,97.Part B. To thiophene (0.66 g) in dry ether (25 ml) at 0 o C add n-butyllithium in hexane (1.6 M, 2.7 ml), the reaction mixture is stirred at 0 o C for 15 minutes. After cooling to -30 ° C, a solution of 2-chloro-4-methyl-pyrimidine (1.0 g) in ether (10 ml) was slowly added and the reaction mixture was stirred at -30 ° C for 30 minutes and additionally at 0 ° C 30 minutes, then quenched with a mixture of glacial acetic acid (0.45 ml), water (0.5 ml) and tetrahydrofuran (1.0 ml). 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (1.77 g) in tetrahydrofuran (5 ml) was added and stirred at room temperature for 5 minutes, then cooled to 0 ° C. and an aqueous solution of sodium hydroxide was added. (3 M, 50 ml). The organic layer was separated, washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the crude product (oil) was chromatographed on silica gel (30% ethyl acetate in hexane, R f = 0.55) to give 2-chloro-4-methyl-6- (2-thienyl) pyrimidine (0.21 g). Elemental analysis, calculated,%: C 51.46, H 3.33, N 13.33. Found,%: C 51.77, H 3.35, N 12.97.

Часть C. 2-Бромо-4-(1-метилэтил)анилин (0,26 г) и 2-хлоро- 4-метил-6-(2- тиенил)пиримидин (0,21 г) в этиленгликоле нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водным раствором гидроокиси натрия (10%, 3х100 мл) и высушивают органическую фазу. После удаления растворителя получают неочищенный продукт - коричневое масло, которое очищают на силикагеле, используя 20% раствор этилацетата в гексане (Rf= 0,5) в качестве элюента, и получают N- (2-бpoмo-4-изoпpoпил)-4-мeтил-6-(2-тиeнил)-2-пиpимидинaмин (0,1 г) в виде твердого вещества, с температурой плавления 98-101oC. Масс-спектр (NH3-CI/DDIP): 390 (М + Н)+.Part C. 2-Bromo-4- (1-methylethyl) aniline (0.26 g) and 2-chloro-4-methyl-6- (2-thienyl) pyrimidine (0.21 g) in ethylene glycol are heated under reflux in 24 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with an aqueous solution of sodium hydroxide (10%, 3x100 ml) and the organic phase was dried. After removing the solvent, a crude product is obtained - a brown oil, which is purified on silica gel using a 20% solution of ethyl acetate in hexane (R f = 0.5) as an eluent, and N- (2-bromo-4-isopropyl) -4- is obtained methyl-6- (2-thienyl) -2-pyrimidinamine (0.1 g) as a solid, melting point 98-101 o C. Mass spectrum (NH 3 -CI / DDIP): 390 (M + H ) + .

Часть D. Продукт, полученный по методике, описанной в части C (0,1 г), медленно добавляют к гидриду натрия (50 мг) в сухом тетрагидрофуране, после чего добавляют йодоэтан (0,1 г) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают и добавляют в воду (0,5 мл). Растворитель удаляют и полученный продукт помещают в этилацетат, промывают водой (3х50 мл) и высушивают. Выпаривают растворитель и хроматографируют неочищенный продукт на силикагеле, используя 10% этилацетат в гексане (Rf = 0,5), и получают указанное в заглавии соединение 70 мг в виде свободного основания.Part D. The product obtained by the procedure described in part C (0.1 g) is slowly added to sodium hydride (50 mg) in dry tetrahydrofuran, after which iodoethane (0.1 g) is added and the mixture is heated under reflux in within 24 hours. The reaction mixture was cooled and added to water (0.5 ml). The solvent was removed and the resulting product was placed in ethyl acetate, washed with water (3x50 ml) and dried. The solvent was evaporated and the crude product was chromatographed on silica gel using 10% ethyl acetate in hexane (R f = 0.5) to give the title compound 70 mg as the free base.

Солянокислую соль этого вещества получают, используя методику, приведенную выше; температура плавления 95-97oC. Масс-спектр (NH3-CI/DDIP): 417 (М+H+), элементный анализ, вычислено для C20N22N3 BrSHC, %: C 53,10, H 5,09, N 9,51, найдено, %: C 53,78, H 5,22, N 9,10.The hydrochloric acid salt of this substance is prepared using the procedure described above; melting point 95-97 o C. Mass spectrum (NH 3 -CI / DDIP): 417 (M + H + ), elemental analysis calculated for C 20 N 22 N 3 BrSHC,%: C 53.10, H 5 09, N 9.51, found,%: C 53.78, H 5.22, N 9.10.

Пример 9
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил-N-циклопропилметил-4,6- диметил-2-пиримидинамин.Example 9
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl-N-cyclopropylmethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

По аналогии с примером 2 указанное в заглавии соединение получают, используя 2-бромо-4-(1-метиэтил)анилин (4,0 г) и 2- хлоро-4,6-диметипиримидин, указанный в части A, с получением необходимого промежуточного продукта - пиримидинамина, масс-спектр (NH3-CI/DDIP): 321 (М+Н)+. Используя (бромометил)циклопропан, часть В того же примера, получают необходимый продукт, масс-спектр (NH3-CI/DDIP): 374 (М+H+).By analogy with example 2, the title compound was prepared using 2-bromo-4- (1-methylethyl) aniline (4.0 g) and 2-chloro-4,6-dimethypyrimidine, indicated in part A, to give the desired intermediate product - pyrimidinamine, mass spectrum (NH 3 -CI / DDIP): 321 (M + H) + . Using (bromomethyl) cyclopropane, part B of the same example, the desired product is obtained, mass spectrum (NH 3 —CI / DDIP): 374 (M + H + ).

Получают соль - гидрохлорид этого свободного основания с температурой плавления 146-148oC.Get salt - hydrochloride of this free base with a melting point of 146-148 o C.

Пример 10
N-(2-Бpoмo-4-(l-метилэтил)фeнил)-N-пропаргил-4,6-диметил-2-пиримидинaмин.Example 10
N- (2-Bromo-4- (l-methylethyl) phenyl) -N-propargyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Используя 2-(2-бромо-4-(1-метилэтил)анилино)-4,6-диметилпиримидин и указанный в примере 9 замещенный пропаргилхлорид, выделяют в виде свободного основания указанное в заглавии соединение, масс-спектр (NH3-CI/DDIP): 358 (M+H)+.Using 2- (2-bromo-4- (1-methylethyl) anilino) -4,6-dimethylpyrimidine and the substituted propargyl chloride indicated in Example 9, the title compound, mass spectrum (NH 3 -CI / DDIP): 358 (M + H) + .

Получают соль - гидрохлорид этого свободного основания. Get salt - hydrochloride of this free base.

Пример 11
N-Этил-N-(2-йодо-4-(2-метоксиэтил)фенил)-4,6-диметил-2-пиримидинамин, гидрохлорид.Example 11
N-Ethyl-N- (2-iodo-4- (2-methoxyethyl) phenyl) -4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine, hydrochloride.

Часть A. 4-Гидроксиэтиланилин йодируют способом, аналогичным описанному в примере 6, в соответствии с тем, как описано в Tet. Lett.33: 373-376 (1992). Анилин (2 г, 14,58 ммоль) растворяют в CH3CN (25 мл) и добавляют воду (15 мл), содержащую NaHCO3 (1,68 г, 20 ммоль). Смесь охлаждают до 12-15oC добавлением льда и добавляют йод (3,9 г 15,35 ммоль). Смесь перемешивают при 25oC в течение 16 часов и затем разделяют между EtOAc (100 мл) и раствором NaOH (20 мл, 1 М). EtOAc-слой промывают соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь EtOAc/гексан (1:1) и получают 1,8 г продукта, выход 47%.Part A. 4-Hydroxyethylaniline is iodinated in a similar manner to that described in Example 6, as described in Tet. Lett. 33: 373-376 (1992). Aniline (2 g, 14.58 mmol) was dissolved in CH 3 CN (25 ml) and water (15 ml) containing NaHCO 3 (1.68 g, 20 mmol) was added. The mixture was cooled to 12-15 ° C. by adding ice and iodine (3.9 g, 15.35 mmol) was added. The mixture was stirred at 25 ° C. for 16 hours and then partitioned between EtOAc (100 ml) and NaOH solution (20 ml, 1 M). The EtOAc layer was washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using EtOAc / hexane (1: 1) to obtain 1.8 g of the product, yield 47%.

Часть B. Продукт, получение которого описано в части A (6,3 г; 23,94 ммоль), растворяют в смеси EtOAc (100 мл) и EtOH (10 мл) и добавляют цианамид (4,7 г, 112,5 ммоль), затем HCl в эфире (31 мл, 1 М). Устанавливают насадку для дистилляции и отгоняют 50 мл растворителя. Оставшуюся смесь разбавляют EtOH (15 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения добавляют Et2O (100 мл), выпавшую соль промывают EtOAc, и после сушки получают необходимый продукт (4,5 г) с выходом 55%.Part B. The product, the preparation of which is described in part A (6.3 g; 23.94 mmol), is dissolved in a mixture of EtOAc (100 ml) and EtOH (10 ml) and cyanamide (4.7 g, 112.5 mmol) is added. ), then HCl in ether (31 ml, 1 M). A distillation head is installed and 50 ml of solvent are distilled off. The remaining mixture was diluted with EtOH (15 ml) and heated under reflux for 5 hours. After cooling, Et 2 O (100 ml) was added, the precipitated salt was washed with EtOAc, and after drying, the desired product (4.5 g) was obtained in 55% yield.

Часть C. Соль гуанидиния, получение которой описано в части B (8,53 г, 24,95 ммоль), карбонат калия (3,84 г, 27,72 ммоль) и 2,4-пентандион (9 мл, 42,65 ммоль) нагревают с обратным холодильником в ДМФ (70 мл) в течение 16 часов. Реакционную смесь разделяют между EtOAc (150 мл) и водой (50 мл), органический слой промывают водой (2 х 80 мл), соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь EtOAc/гексан (1: 1) и получают необходимый продукт (2,8 г) с выходом 30%. Part C. Guanidinium salt, the preparation of which is described in part B (8.53 g, 24.95 mmol), potassium carbonate (3.84 g, 27.72 mmol) and 2,4-pentanedione (9 ml, 42.65 mmol) is heated under reflux in DMF (70 ml) for 16 hours. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (150 ml) and water (50 ml), the organic layer was washed with water (2 x 80 ml), brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using EtOAc / hexane (1: 1) to give the desired product (2.8 g) in 30% yield.

Часть D. К продукту, получение которого описано в части C (3,3 г, 8,93 ммоль), в CH2Cl2 (60 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (0,5 мл) и смесь перемешивают при 25oC в течение 16 часов. Добавляют дополнительную порцию серной кислоты (0,2 мл) и продолжают перемешивание в течение 3 часов. Добавляют EtOAc (100 мл) и насыщенный NaHCO3 (100 мл), разделяют слои. Водный слой экстрагируют дополнительным количеством EtOAc (100 мл), объединенные органические слои промывают NaHCO3, соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя 20% EtOAc/гексан, получают необходимый продукт (1,2 г) с выходом 31%.Part D. To the product, the preparation of which is described in part C (3.3 g, 8.93 mmol) in concentrated CH 2 Cl 2 (60 ml), concentrated sulfuric acid (0.5 ml) was added and the mixture was stirred at 25 o C within 16 hours. An additional portion of sulfuric acid (0.2 ml) was added and stirring was continued for 3 hours. EtOAc (100 ml) and saturated NaHCO 3 (100 ml) were added, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with additional EtOAc (100 ml), the combined organic layers were washed with NaHCO 3 , brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using 20% EtOAc / Hexane to give the desired product (1.2 g) in 31% yield.

Часть E. Продукт, получение которого описано в части D, растворяют в сухом ТГФ (15 мл) и добавляют NaH (60% в масле, 220 мг, 5,5 ммоль). Смесь перемешивают при 25oC в течение 15 минут и добавляют йодэтан (0,5 мл, 5,7 ммоль). Смесь перемешивают при 25oC в течение 16 часов и затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Продукт реакции разделяют между EtOAc (100 мл) и NaOH (30 мл, 1 М). EtOAc-слой промывают соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток используют на следующих стадиях без дополнительной очистки.Part E. The product, the preparation of which is described in part D, is dissolved in dry THF (15 ml) and NaH (60% in oil, 220 mg, 5.5 mmol) is added. The mixture was stirred at 25 ° C. for 15 minutes and iodoethane (0.5 ml, 5.7 mmol) was added. The mixture was stirred at 25 ° C. for 16 hours and then heated under reflux for 2 hours. The reaction product was partitioned between EtOAc (100 ml) and NaOH (30 ml, 1 M). The EtOAc layer was washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The residue is used in the following steps without further purification.

Часть F. Продукт, получение которого описано в части E (950 мг, 2,4 ммоль), в сухом ТГФ (10 мл) обрабатывают NaH (60% в масле, 140 мг, 3,5 ммоль) перемешивают при 25oC в течение 15 мин и добавляют 0,22 мл (4 ммоль) йодэтана. Полученную смесь перемешивают при 25oC в течение 16 часов и затем разделяют между EtOAc (100 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывают соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя 20% EtOAc/гексан, и получают необходимый продукт (500 мг), который переводят в соль-гидрохлорид обычным способом, температура плавления 129-131oC.Part F. The product, the preparation of which is described in part E (950 mg, 2.4 mmol), in dry THF (10 ml) is treated with NaH (60% in oil, 140 mg, 3.5 mmol) is stirred at 25 o C in for 15 minutes and add 0.22 ml (4 mmol) of iodoethane. The resulting mixture was stirred at 25 ° C. for 16 hours and then partitioned between EtOAc (100 ml) and water (20 ml). The organic layer was washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using 20% EtOAc / hexane to give the desired product (500 mg), which was converted to the hydrochloride salt in the usual manner, mp 129-131 ° C.

Пример 12
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил-N-этил-4-метил-2-пиримидинамин.Example 12
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl-N-ethyl-4-methyl-2-pyrimidinamine.

Часть A. Продукт, получение которого описано в примере 8, часть A (0,2 г), и 2-бромо-4-(1-метилэтил) анилин подвергают взаимодействию, используя тот же метод, который описан в примере 8, часть C, и получают N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-4-метил-2-пиримидинамин (0,7 г) в виде вязкого масла. Масс-спектр (NH3-CI/DDIP): 307 (M+H).Part A. The product, the preparation of which is described in example 8, part A (0.2 g), and 2-bromo-4- (1-methylethyl) aniline are reacted using the same method as described in example 8, part C and N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -4-methyl-2-pyrimidinamine (0.7 g) was obtained as a viscous oil. Mass spectrum (NH 3 -CI / DDIP): 307 (M + H).

Часть B. Продукт, получение которого описано в части A, алкилируют йодоэтаном, используя ту же самую методику, которая описана в примере 8, часть D, и получают необходимое соединение-N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4- метил-2-пиримидинамин (0,3 г) в виде свободного основания. Part B. The product, the preparation of which is described in part A, is alkylated with iodoethane using the same procedure as described in example 8, part D, and the desired compound-N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl is obtained ) -N-ethyl-4-methyl-2-pyrimidinamine (0.3 g) as the free base.

Соль-гидрохлорид этого соединения получают по обычной методике, температура плавления 145-147oC.Salt hydrochloride of this compound is obtained according to the usual method, melting point 145-147 o C.

Масс-спектр (NH3-CI/DDIIP): 334 (М+Н)+.Mass spectrum (NH 3 -CI / DDIIP): 334 (M + H) + .

Пример 13
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-6-(N-метил-2- гидроксиэтиламино)-2-пиримидинамин.Example 13
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-6- (N-methyl-2-hydroxyethylamino) -2-pyrimidinamine.

Часть A. Раствор 2,4-дихлоро-6-метилпиримидина (1,0 г) и 2-(метиламино)этанол (0,4 г) в этаноле (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. Растворитель выпаривают и получают остаток, который хроматографируют на силикагеле, используя 5% метанол в хлороформе, получают 2-хлоро-4-метил-6-(N-метил-2-гидроксиэтиламино)пиримидин (370 мг). Масс-спектр (NH3-CI/DDIP): 202 (М+Н)+.Part A. A solution of 2,4-dichloro-6-methylpyrimidine (1.0 g) and 2- (methylamino) ethanol (0.4 g) in ethanol (50 ml) was heated under reflux for 24 hours. The solvent was evaporated and a residue was obtained which was chromatographed on silica gel using 5% methanol in chloroform to give 2-chloro-4-methyl-6- (N-methyl-2-hydroxyethylamino) pyrimidine (370 mg). Mass spectrum (NH 3 -CI / DDIP): 202 (M + H) + .

Часть B. Гидроксильные группы, содержащиеся в продукте, получение которого описано в части A, защищают таким образом, чтобы получить метоксиметиловый эфир (MOM-эфир), используя N,N-ди(1-метилэтил)этиламин и бромометилметиловый эфир (0,35 г) в сухом тетрагидрофуране, получают защищенный аддукт (310 мг), масс-спектр: 246 (М+Н)+, который используют без дополнительной очистки.Part B. The hydroxyl groups contained in the product, the preparation of which is described in Part A, are protected so as to obtain methoxymethyl ether (MOM ether) using N, N-di (1-methylethyl) ethylamine and bromomethyl methyl ether (0.35 d) in dry tetrahydrofuran, a protected adduct (310 mg) is obtained, mass spectrum: 246 (M + H) + , which is used without further purification.

Часть C. Защищенный MOM-эфир подвергают взаимодействию с 2-бромо-4-(1-метилэтил) анилином, используя методику, описанную в примере 8, часть C. В этих условиях также удаляют метоксиметильные защитные группы, получая N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-4-метил-6-(N-метил-2- гидроксиэтиламин)-2-пиримидинамин (масс-спектр, NH3-CI/DDIP: 379, (М+Н)+). Указанные гидроксильные группы повторно защищают для последующих реакций, как описано в части B (масс-спектр для MOM-эфира (NH3-CI/DDIP): 453 (М+Н)+). Алкилирование йодэтаном проводят, используя метод, описанный в примере 8, часть D. MOM-эфирные группы удаляют перемешиванием при комнатной температуре в растворе метанола (5 мл) и соляной кислоты (1 М, 5 мл) в течение 24 часов. После выделения получают указанное в заглавии соединение в виде свободного основания.Part C. The protected MOM ester is reacted with 2-bromo-4- (1-methylethyl) aniline using the procedure described in Example 8, part C. Under these conditions, methoxymethyl protecting groups are also removed to give N- (2-bromo -4- (1-methylethyl) phenyl) -4-methyl-6- (N-methyl-2-hydroxyethylamine) -2-pyrimidinamine (mass spectrum, NH 3 -CI / DDIP: 379, (M + H) + ) These hydroxyl groups are re-protected for subsequent reactions as described in part B (mass spectrum for MOM ether (NH 3 —CI / DDIP): 453 (M + H) + ). Alkylation with iodoethane is carried out using the method described in example 8, part D. MOM ether groups are removed by stirring at room temperature in a solution of methanol (5 ml) and hydrochloric acid (1 M, 5 ml) for 24 hours. After isolation, the title compound is obtained in the form of a free base.

Соль-гидрохлорид получают, используя описанную ранее методику. Масс-спектр высокого разрешения (МСВР), 407, 144640 (М+Н)+, рассчитано 407, 144648 (М+Н)+.Salt hydrochloride is prepared using the previously described procedure. High resolution mass spectrum (MSWR), 407, 144640 (M + H) + , calculated 407, 144648 (M + H) + .

Пример 14
N-Этил-N-(2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил)-4-тиоморфолино-6-метил-2- пиримидинамин, S-оксид.Example 14
N-Ethyl-N- (2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl) -4-thiomorpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine, S-oxide.

Необходимый продукт получают окислением периодатом натрия продукта, получение которого описано в примере 22 по методике J.H. Bushweller et al. J. Org. Chem. 54:2404 (1989). The required product is obtained by periodate oxidation of the sodium product, the preparation of which is described in example 22 according to the method of J.H. Bushweller et al. J. Org. Chem. 54: 2404 (1989).

Пример 15
N-(2-Бромо-4-изопропокси)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин.Example 15
N- (2-Bromo-4-isopropoxy) phenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Часть A. Синтез 2-бромо-4-изопропоксианилина осуществляют, используя методику бромирования 4-изопропоксианилина, опубликованную Kajigaeshi et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 61:597-599 (1988). Анилин, 1 экв бензилтриметиламмонийтрибромида и г-экв карбоната кальция перемешивают при комнатной температуре в растворе MeOH: CH2Cl2 (2:5) в течение часа. Твердый продукт удаляют фильтрацией, фильтрат упаривают под вакуумом. Остаток помещают в воду, и эту смесь экстрагируют три раза CH2Cl2. Объединенные экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают коричневую жидкость, которую очищают на силикагеле, используя 15% EtOAc в гексане (Rf=0,43).Part A. Synthesis of 2-bromo-4-isopropoxyaniline is carried out using the method of bromination of 4-isopropoxyaniline published by Kajigaeshi et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 61: 597-599 (1988). Aniline, 1 equivalent of benzyltrimethylammonium tribromide and g-equivalent of calcium carbonate was stirred at room temperature in a solution of MeOH: CH 2 Cl 2 (2: 5) for an hour. The solid product is removed by filtration, the filtrate is evaporated in vacuo. The residue was taken up in water, and this mixture was extracted three times with CH 2 Cl 2 . The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated in vacuo to give a brown liquid, which was purified on silica gel using 15% EtOAc in hexane (R f = 0.43).

Часть В. Используя методику, описанную в примере 1, части B-C, и замещенный анилин, описанный в части А, получают указанное в заглавии соединение. Part B. Using the procedure described in example 1, part B-C, and the substituted aniline described in part A, the title compound is obtained.

Пример 16
N-(2-Бромо-4-(l-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-6-(4-морфолинилкарбонил)-2- пиримидинамин.Example 16
N- (2-Bromo-4- (l-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-6- (4-morpholinylcarbonyl) -2-pyrimidinamine.

К раствору гидрида натрия (60% в масле, 0,24 г, 6,0 ммоль), суспендированному в безводном ТГФ (10 мл), добавляют при перемешивании морфолин (0,52 г, 6,0 ммоль), реакционную смесь нагревают до начала образования флегмы и перемешивают 1 час. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют 2-(N-(2-бромо-4-(2-пропил)фенил)-N-этиламино-4- карбометокси-6-метилпиримидин (2,0 г, 5,1 ммоль). Перемешивание продолжается 26 часов. Затем реакционную смесь выливают в 1 N раствор NaOH, перемешивают и экстрагируют 3 раза EtOAc. Объединенные органические слои высушивают над MgSO4, отфильтровывают и концентрируют в вакууме. После колоночной хроматографии (Et2O) получают указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества (900 мг, выход 39%), температура плавления 145oC. ЯМР (CDCl3, 300 МГц); дельта: 7,5 (d, 1H, J=1), 7,21 (dd, 1H, J=7,1), 7,1 (d, 1H, J=7), 6,8 (br s, 1H), 4,3-4,15 (m, 1h), 3,9-3,3 (m, 11H), 3,1-3,0 (m, 1H), 2,9 (cenmem, 1H, J=7), 1,3 (d, 6H, J=7), 1,15 (t, 3H, J=7); элементный анализ для (C21H27BrN4O2), вычислено, %: C 56,38, H 6,08, N 12,52, Br 17,86; найдено, %: C 56,07, H 6,05, N 12,29, Br 18,08.To a solution of sodium hydride (60% in oil, 0.24 g, 6.0 mmol) suspended in anhydrous THF (10 ml), morpholine (0.52 g, 6.0 mmol) was added with stirring, the reaction mixture was heated to the beginning of the formation of phlegm and stirred for 1 hour. The reaction mixture was then cooled to ambient temperature and 2- (N- (2-bromo-4- (2-propyl) phenyl) -N-ethylamino-4-carbomethoxy-6-methylpyrimidine (2.0 g, 5.1) was added. mmol). Stirring is continued for 26 hours, then the reaction mixture is poured into a 1 N NaOH solution, stirred and extracted 3 times with EtOAc. The combined organic layers are dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. Column chromatography (Et 2 O) gives the title compound as a solid (900 mg, 39% yield), melting point 145 ° C. NMR (CDCl 3 , 300 MG c); delta: 7.5 (d, 1H, J = 1), 7.21 (dd, 1H, J = 7.1), 7.1 (d, 1H, J = 7), 6.8 ( br s, 1H), 4.3-4.15 (m, 1h), 3.9-3.3 (m, 11H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.9 (cenmem , 1H, J = 7), 1.3 (d, 6H, J = 7), 1.15 (t, 3H, J = 7); elemental analysis for (C 21 H 27 BrN 4 O 2 ), calculated, %: C 56.38, H 6.08, N 12.52, Br 17.86; found,%: C 56.07, H 6.05, N 12.29, Br 18.08.

Пример 17
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-6-метил-4-(4-морфолинилметил)- 2-пиримидинамин.Example 17
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-6-methyl-4- (4-morpholinylmethyl) - 2-pyrimidinamine.

Раствор N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-6-(4-морфолинилкарбонил)-2- пиримидинамина (750 мг, 1,72 ммоль) в безводном ТГФ (1,4 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Добавляют по каплям раствор борана в ТГФ (1 М, 3,6 мл, 3,6 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают до температуры образования флегмы и перемешивают 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры медленно добавляют уксусную кислоту и нагревают смесь до температуры образования флегмы, перемешивают 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в 3 N раствор NaOH, перемешивают и 3 раза экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. После колоночной хроматографии получают указанное в заглавии соединение в виде масла (300 мг, выход 39%, Rf=0,3); ЯМР (CDCl3, 300 МГц), дельта: 7,5 (S, 1Н), 7,2 (d, 1H, J=7), 7,15 (d, 1H, J=7), 6,5 (S, 1H), 4,3-4,1 (m, 1H) 3,8-3,6 (m, 7H), 3,5-3,3 (m, 2H), 2,9 (ceptet, 1H, J=7), 2,55-2,35 (br m, 3H), 2,35-2,25 (m, 2H) 1,3 (d, 6H, J=7), 1,2 (t, 3H, J=7); масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация, вычислено 433, 1603 (М+Н), найдено 433, 1586.A solution of N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-6- (4-morpholinylcarbonyl) -2-pyrimidinamine (750 mg, 1.72 mmol) in anhydrous THF ( 1.4 ml) is stirred at ambient temperature under nitrogen. A solution of borane in THF (1 M, 3.6 ml, 3.6 mmol) was added dropwise. Then the reaction mixture is heated to reflux and stirred for 20 hours. After cooling to room temperature, acetic acid is slowly added and the mixture is heated to reflux, stirred for 30 minutes. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into a 3 N NaOH solution, stirred and extracted with EtOAc 3 times. The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. Column chromatography gave the title compound as an oil (300 mg, 39% yield, R f = 0.3); NMR (CDCl 3 , 300 MHz), delta: 7.5 (S, 1H), 7.2 (d, 1H, J = 7), 7.15 (d, 1H, J = 7), 6.5 ( S, 1H), 4.3-4.1 (m, 1H) 3.8-3.6 (m, 7H), 3.5-3.3 (m, 2H), 2.9 (ceptet, 1H , J = 7), 2.55-2.35 (br m, 3H), 2.35-2.25 (m, 2H) 1.3 (d, 6H, J = 7), 1.2 (t , 3H, J = 7); high resolution mass spectrum, chemical ionization, calculated 433, 1603 (M + H), found 433, 1586.

Пример 18
Метил-2-((2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)метиламино)-6-метил-4- пиримидинкарбоксилат.Example 18
Methyl 2 - ((2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) methylamino) -6-methyl-4-pyrimidinecarboxylate.

К раствору гидрида натрия (60% в масле, 4,8 г; 120 ммоль) в ТГФ (150 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота добавляют постепенно в течение 30 минут метил-2-((2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)амино)- 6-метил-4-пиримидинкарбоксилат (42,8 г, 118 ммоль). После прекращения газовыделения добавляют одной порцией йодоэтан (31,2 г, 16 мл, 200 ммоль) и реакционную смесь осторожно нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь аккуратно гасят водой и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты дважды промывают водой, высушивают над сульфатом магния и фильтруют. После удаления растворителя в вакууме получают коричневое масло. Колоночная хроматография этого масла (Et2O:гексан, 1:1) дает две фракции: (1) метил 2-((2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)амино)-6-метил-4- пиримидинкарбоксилат (4,6 г, выход 11%, Rf = 0,8) и (2) - указанный в заглавии продукт (20 г, Rf = 0,7), неочищенное масло. Указанный в заглавии продукт перекристаллизовывают из гексана и высушивают в вакууме, получают твердое вещество (18,0 г, выход 39%), температура плавления 81-82oC, ЯМР (CDCl3, 300 МГц), дельта: (7,5, br s 1H), 7,25 (d, 1H, J=7), 7,1 (S, 1H), 4,3,-4,l, (m, 1H), 4,05- 3,75, (m, 4H), 2,95 (септет, 1H, J=7), 2,3, (br S, 3H), 1,3, (d, 6H, J=7), 1,25 (t, 3H, J=7). Масс-спектр высокого разрешения. Химическая ионизация, вычислено: 392, 0974, (М+Н), найдено 392, 0960.To a solution of sodium hydride (60% in oil, 4.8 g; 120 mmol) in THF (150 ml) at ambient temperature under a nitrogen atmosphere, methyl 2 - ((2-bromo-4- ( 1-methylethyl) phenyl) amino) - 6-methyl-4-pyrimidinecarboxylate (42.8 g, 118 mmol). After gas evolution ceased, iodoethane (31.2 g, 16 ml, 200 mmol) was added in one portion and the reaction mixture was carefully heated under reflux for 24 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was carefully quenched with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed twice with water, dried over magnesium sulfate and filtered. After removing the solvent in vacuo, a brown oil is obtained. Column chromatography of this oil (Et 2 O: 1: 1 hexane) gives two fractions: (1) methyl 2 - ((2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) amino) -6-methyl-4-pyrimidinecarboxylate (4.6 g, yield 11%, R f = 0.8) and (2) the product indicated in the title (20 g, R f = 0.7), crude oil. The title product was recrystallized from hexane and dried in vacuo to give a solid (18.0 g, 39% yield), melting point 81-82 ° C, NMR (CDCl 3 , 300 MHz), delta: (7.5, br s 1H), 7.25 (d, 1H, J = 7), 7.1 (S, 1H), 4.3, -4, l, (m, 1H), 4.05-3.75, (m, 4H), 2.95 (septet, 1H, J = 7), 2.3, (br S, 3H), 1.3, (d, 6H, J = 7), 1.25 (t, 3H, J = 7). Mass spectrum of high resolution. Chemical ionization calculated: 392, 0974, (M + H), found 392, 0960.

Пример 19
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-6-(4- метилпиперазинилкарбонил)-2-пиримидинамин.Example 19
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-6- (4-methylpiperazinylcarbonyl) -2-pyrimidinamine.

Используя метод, аналогичный тому, что приведен в примере 16, но используя 4-метилпиперазин, получают необходимый продукт, температура плавления 81-82oC.Using a method similar to that described in example 16, but using 4-methylpiperazine, the desired product is obtained, melting point 81-82 o C.

Пример 20
N-(2-Бромо-4-(2-гидроксиэтил)фенил-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин.Example 20
N- (2-Bromo-4- (2-hydroxyethyl) phenyl-N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

ТНР-гидроксилзащитная группа, удаляют действием HCl на эфирный продукт, как описано ранее, и получают указанное в заглавии соединение с температурой плавления 58-60oC.THP-hydroxyl-protecting group, removed by the action of HCl on the ether product, as described previously, and get specified in the title compound with a melting point 58-60 o C.

Пример 21
N-Этил-N-(2-метокси-4-(1-метилэтил)фенил)-4,6-диметил-2-пиримидинамин.Example 21
N-Ethyl-N- (2-methoxy-4- (1-methylethyl) phenyl) -4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Часть A. Используя методику, описанную в примере 1, а также 2-амино-5-метилфенол, получают промежуточный вторичный амин. Part A. Using the procedure described in example 1, as well as 2-amino-5-methylphenol, an intermediate secondary amine is obtained.

Часть B. Двойным метилированием амино и фенольных групп, используя избыток гидрида натрия и иодометан в ТГФ, получают необходимый продукт. Part B. By double methylation of amino and phenolic groups, using an excess of sodium hydride and iodomethane in THF, the desired product is obtained.

Пример 22
N-Этил-N-(2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил)-4-тиоморфолино-6-метил-2- пиримидинамин.Example 22
N-Ethyl-N- (2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl) -4-thiomorpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine.

Используя методику йодирования, приведенную в примере 11, и общий метод синтеза, указанный в примере 4, получают необходимое соединение, температура плавления 51-53oC.Using the iodination technique described in example 11 and the general synthesis method specified in example 4, the desired compound is obtained, melting point 51-53 o C.

Пример 23
N-[2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-6-(4-морфолинил)- 1,3,5-триазин-2-амин.Example 23
N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-6- (4-morpholinyl) 1,3,5-triazin-2-amine.

Часть A. Метилмагнийбромид (300 ммоль, 3 М в эфире, Aldrich) по каплям добавляют в течение 10 минут к раствору хлорангидрида циануровой кислоты (12,9 г, 69,9 ммоль) в CH2Cl2 (300 мл) в атмосфере азота при -20oC и продолжают перемешивание при этой температуре в течение 4,5 часа. По каплям добавляют воду (36 мл), поддерживая температуру реакции ниже -15oC. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и добавляют сульфат магния (40 г), выдерживают 1 час. Реакционную смесь фильтруют и после удаления растворителя получают желтое твердое вещество (11,06 г). Этот продукт очищают флэшхроматографией (CH2Cl2, кремнезем) и получают 2,4-дихлоро-6-метил-S-триазин в виде белого твердого вещества (7,44 г) с выходом 65%.Part A. Methyl magnesium bromide (300 mmol, 3 M in ether, Aldrich) was added dropwise over 10 minutes to a solution of cyanuric acid chloride (12.9 g, 69.9 mmol) in CH 2 Cl 2 (300 ml) under a nitrogen atmosphere at -20 o C and continue stirring at this temperature for 4.5 hours. Water (36 ml) was added dropwise, keeping the reaction temperature below -15 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and magnesium sulfate (40 g) was added, and held for 1 hour. The reaction mixture was filtered and, after removal of the solvent, a yellow solid (11.06 g) was obtained. This product was purified by flash chromatography (CH 2 Cl 2 , silica) to give 2,4-dichloro-6-methyl-S-triazine as a white solid (7.44 g) in 65% yield.

Часть B. 2,4-Дихлоро-6-метил-S-триазин (3 г, 18,29 ммоль), 2-бромо-N-этил-4-изопропиламин (6,07 г, 25,07 ммоль) и диизопропилэтиламин (3,2 г, 25,07 ммоль) в диоксане (60 мл) в атмосфере азота нагревают с обратным холодильником в течение трех часов. Удаляют растворитель, и остаток очищают, используя флэшхроматографию (CH2Cl2, кремнезем) с получением необходимого продукта (4,58 г) в виде прозрачного масла с выходом 68%.Part B. 2,4-Dichloro-6-methyl-S-triazine (3 g, 18.29 mmol), 2-bromo-N-ethyl-4-isopropylamine (6.07 g, 25.07 mmol) and diisopropylethylamine (3.2 g, 25.07 mmol) in dioxane (60 ml) under nitrogen atmosphere is heated under reflux for three hours. The solvent was removed and the residue was purified using flash chromatography (CH 2 Cl 2 , silica) to give the desired product (4.58 g) as a clear oil in 68% yield.

Часть C. Продукт, получение которого описано в части В, (500 мг, 1,35 ммоль) растворяют в диоксане (20 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре, и в один прием добавляют морфолин (247 мг, 8,84 ммоль). Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 17 часов. Удаляют растворитель и остаток растирают со смесью этилацетат/гексан (1:3). Растертый продукт очищают флэшхроматографией (EtOAc/гексан, 1:3, кремнезем). Продукт собирают в виде прозрачного масла (550 мг) с выходом 97%, C19H26N3OBr.Part C. The product, the preparation of which is described in part B, (500 mg, 1.35 mmol) is dissolved in dioxane (20 ml) under nitrogen at room temperature, and morpholine (247 mg, 8.84 mmol) is added in one go. . Stirring is continued at room temperature for 17 hours. The solvent was removed and the residue was triturated with ethyl acetate / hexane (1: 3). The crushed product is purified flash chromatography (EtOAc / hexane, 1: 3, silica). The product was collected as a clear oil (550 mg) in 97% yield, C 19 H 26 N 3 OBr.

Пример 24
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил) фенил)-N-этил-4-метил-6-(гидроксиметил)-2-пиримидинамин.Example 24
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-6- (hydroxymethyl) -2-pyrimidinamine.

Продукт, получение которого описано в примере 18, и боргидрид лития (1,5 экв) перемешивают в сухом тетрагидрофуране в атмосфере азота в течение 50 часов. Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют три раза CHCl3.The product, the preparation of which is described in example 18, and lithium borohydride (1.5 equiv) are stirred in dry tetrahydrofuran in a nitrogen atmosphere for 50 hours. Then the reaction mixture was poured into water and extracted three times with CHCl 3 .

Объединенные экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают с почти количественным выходом продукт в виде легкой желтой жидкости.The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated in vacuo to give the product in almost quantitative yield as a light yellow liquid.

Пример 25
N-(2-Бромо-4(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-6-(метоксиметил)- 2-пиримидинамин.Example 25
N- (2-Bromo-4 (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-6- (methoxymethyl) - 2-pyrimidinamine.

К продукту, получение которого описано в примере 24, и гидриду натрия (1,1 экв) в сухом ТГФ в атмосфере азота добавляют йодметан (1,1 экв) и через 4 часа реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют три раза CHCl3. Объединенные экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя 10% EtOAc в гексане и получают светлое желтое масло (Rf= 0,37).To the product, the preparation of which is described in example 24, and sodium hydride (1.1 eq) in dry THF under nitrogen atmosphere, iodomethane (1.1 eq) was added and after 4 hours the reaction mixture was poured into water and extracted three times with CHCl 3 . The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated in vacuo. The resulting product was purified by silica gel chromatography using 10% EtOAc in hexane to give a light yellow oil (R f = 0.37).

Пример 26
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил) фенил)-N-этил-4- метил-6-(тиометил)-2-пиримидинамин.Example 26
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-6- (thiomethyl) -2-pyrimidinamine.

Часть A. 2-Бромо-4-изопропиланилин (8,9 г, 42 ммоль) и 6-гидрокси-4-метил-2-тиометилпиримидин (5 г, 32 ммоль) смешивают в атмосфере азота и нагревают при 190oC в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Остаток очищают флэшхроматографией (CH2Cl2/MeOH, 25:1, силикагель), и получают 9,16 г (выход 89%) белого твердого продукта.Part A. 2-Bromo-4-isopropylaniline (8.9 g, 42 mmol) and 6-hydroxy-4-methyl-2-thiomethylpyrimidine (5 g, 32 mmol) are mixed under a nitrogen atmosphere and heated at 190 ° C. for 8 ocloc'k. The reaction mixture was cooled to room temperature. The residue was purified by flash chromatography (CH 2 Cl 2 / MeOH, 25: 1, silica gel) to give 9.16 g (89% yield) of a white solid.

Часть В. Продукт, получение которого описано в части A (6 г, 18,6 ммоль), POCl3 (20 мл, 214 ммоль) нагревают в атмосфере азота 15 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, медленно выливают на лед (200 г), перемешивают 30 мин, до того как лед расплавится, и водную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты обрабатывают водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выделяют 6,1 г масла. Этот продукт очищают флэшхроматографией (CH2Cl2/гексан, 1:1, двуокись кремния), получают 4,48 г продукта (выход 70%) в виде прозрачного масла.Part B. The product, the preparation of which is described in part A (6 g, 18.6 mmol), POCl 3 (20 ml, 214 mmol) is heated under nitrogen for 15 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, slowly poured onto ice (200 g), stirred for 30 minutes before the ice melted, and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml). The combined organic extracts are treated with water (100 ml) and brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and 6.1 g of oil are isolated. This product was purified by flash chromatography (CH 2 Cl 2 / hexane, 1: 1, silica) to give 4.48 g of the product (70% yield) as a clear oil.

Часть C. К продукту, получение которого описано в части В (4,3 г, 12,65 ммоль), в диметилформамиде (30 мл) в атмосфере азота добавляют гидрид натрия (658 мг, 16,45 ммоль, 60% дисперсия в масле) небольшими порциями. После того как добавление закончено, перемешивают 4 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты обрабатывают водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл). Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют, после выделения получают 4,8 г рыжевато-коричневого масла. Этот продукт очищают флэшхроматографией (EtOAc/гексан, 1:6, двуокись кремния) и получают 4,4 г (выход 95%) масла. Part C. To the product, the preparation of which is described in part B (4.3 g, 12.65 mmol), in dimethylformamide (30 ml) under nitrogen atmosphere add sodium hydride (658 mg, 16.45 mmol, 60% dispersion in oil ) in small portions. After the addition is complete, stir for 4 hours at room temperature. Water (100 ml) was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml). The combined organic extracts are treated with water (100 ml) and brine (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and 4.8 g of a tan oil were obtained after isolation. This product was purified by flash chromatography (EtOAc / Hexane, 1: 6, silica) to give 4.4 g (95% yield) of an oil.

Часть D. Продукт, получение которого описано в части C (2 г, 5,4 ммоль), и тиометоксид натрия (558 г, 7,6 ммоль) в диоксане (50 мл) в атмосфере азота нагревают с обратным холодильником (20 часов). Растворитель удаляют и остаток очищают флэшхроматографией (CH2Cl2/гексан, 1:1, кремнезем), и получают 1,86 г (выход 91%) прозрачного масла. Масс-спектроскопия: (NH3-CI/DDI Р): 380 (M + H)+.Part D. The product, the preparation of which is described in part C (2 g, 5.4 mmol), and sodium thiomethoxide (558 g, 7.6 mmol) in dioxane (50 ml) under nitrogen atmosphere are heated under reflux (20 hours) . The solvent was removed and the residue was purified by flash chromatography (CH 2 Cl 2 / hexane, 1: 1, silica) to obtain 1.86 g (yield 91%) of a clear oil. Mass spectroscopy: (NH 3 -CI / DDI P): 380 (M + H) + .

Пример 27
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил) фенил)-N-этил-4- метил-6-(тиометил)-2-пиримидинамин, S-диоксид.Example 27
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-6- (thiomethyl) -2-pyrimidinamine, S-dioxide.

К продукту, получение которого описано в примере 26 (1,8 г, 4,8 ммоль), в CH2Cl2 (100 мл) в атмосфере азота добавляют небольшими порциями 3-хлоропербензойную кислоту (3,16 г, 14,67 ммоль, чистота 80-85%) и после этого продолжают перемешивание 30 минут. Не прореагировавший пероксид удаляют, используя 10% сульфит натрия (5 мл), и разбавляют реакционную смесь CH2Cl2 (150 мл) с последующей промывкой 5% раствором бикарбоната натрия (100 мл) и раствором соли (100 мл). Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выделяют 2,19 г желтого масла. Этот продукт очищают флэшхроматографией (CH2Cl2, кремнезем) и получают 1,6 г масла (выход 79%), масс-спектр: (NH3-CI/DDIP): 412 (M + H)+.To the product, the preparation of which is described in example 26 (1.8 g, 4.8 mmol), in CH 2 Cl 2 (100 ml) under nitrogen atmosphere, 3-chloroperbenzoic acid (3.16 g, 14.67 mmol) is added in small portions. , purity 80-85%) and after that stirring is continued for 30 minutes. Unreacted peroxide was removed using 10% sodium sulfite (5 ml), and the reaction mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (150 ml), followed by washing with 5% sodium bicarbonate solution (100 ml) and brine (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and 2.19 g of a yellow oil was isolated. This product was purified by flash chromatography (CH 2 Cl 2 , silica) to give 1.6 g of an oil (79% yield), mass spectrum: (NH 3 -CI / DDIP): 412 (M + H) + .

Пример 28
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил) фенил)-N-этил-4- метил-6-(тиометил)-2-пиримидинамин, S-оксид.Example 28
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-6- (thiomethyl) -2-pyrimidinamine, S-oxide.

К продукту, получение которого описано в примере 26 (770 мг, 2 ммоль), в метаноле (200 мл) добавляют в один прием перйодат натрия (648 мг, 3 ммоль) в воде (10 мл) и перемешивают реакционную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 28 часов. Удаляют растворитель, и остаток разделяют между этилацетатом (200 мл) и водой (50 мл). Отделяют органический слой и обрабатывают соляным раствором (50 мл). Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют, выделяют и получают 820 мг рыжевато-коричневого продукта, который очищают флэшхроматографией (EtOAс/гексан, 1:1, кремнезем), получают 570 мг (выход 71%) масла. Масс-спектр (NH3-CI/DDIP): 396 (M + H)+.To the product, the preparation of which is described in example 26 (770 mg, 2 mmol), in methanol (200 ml), sodium periodate (648 mg, 3 mmol) in water (10 ml) is added in one go and the reaction mixture is stirred while heating under reflux refrigerator for 28 hours. The solvent was removed and the residue was partitioned between ethyl acetate (200 ml) and water (50 ml). The organic layer was separated and treated with brine (50 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, isolated and 820 mg of a tan product was obtained, which was purified by flash chromatography (EtOAc / Hexane, 1: 1, silica) to give 570 mg (71% yield) of an oil. Mass spectrum (NH 3 -CI / DDIP): 396 (M + H) + .

Пример 29
N-[2-Бромо-4-(1-метилэтил) фенил] -N-этил-4-метил- 6-бензилокси-1,3,5-триазин-2-амин.Example 29
N- [2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-methyl-6-benzyloxy-1,3,5-triazin-2-amine.

Бензиловый спирт (197 мг, 1,82 ммоль, 1,2 экв) постепенно добавляют к раствору NaH (73 мг 60% дисперсии, 1,82 ммоль) в сухом DMF и перемешивают при комнатной температуре 15 минут, добавляют продукт, получение которого описано в части В (560 мг, 1,52 ммоль), и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение двух часов. Затем реакционную смесь выливают в воду и три раза экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло хроматографируют на двуокиси кремния, используя в качестве растворителя 20% этил-ацетат в гексане и получают указанное в заглавии соединение C12H25N4 Obr, вычислено, %: C 55,46, H 5,46, N 11,76, найдено, %: C 55,30, H 5,41, N 12,02.Benzyl alcohol (197 mg, 1.82 mmol, 1.2 equiv) is gradually added to a solution of NaH (73 mg of a 60% dispersion, 1.82 mmol) in dry DMF and stirred at room temperature for 15 minutes, the product is prepared, the preparation of which is described in part B (560 mg, 1.52 mmol), and the resulting mixture was stirred at room temperature for two hours. Then the reaction mixture was poured into water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting oil is chromatographed on silica using 20% ethyl acetate in hexane as solvent to give the title compound C 12 H 25 N 4 Obr, calculated,%: C 55.46, H 5.46, N 11.76 Found,%: C 55.30, H 5.41, N 12.02.

Пример 30
N-[2-Йoдo-4-димeтилгидpoкcимeтил-фeнил] -N-этил-4-6- диxлopo-1,3,5-триазин-2-амин.Example 30
N- [2-Iodo-4-dimethylhydroxymethyl-phenyl] -N-ethyl-4-6-dichloro-1,3,5-triazin-2-amine.

Часть A. Этил-4-аминобензоат (5,0 г, 30,27 ммоль) и бикарбонат натрия (3,81 г, 45,40 ммоль, 1,5 экв) добавляют к смеси метилэтилен-хлорида и воды (1: 1). Смесь охлаждают до 0oC и постепенно добавляют I2 (1,53 г, 45,40 ммоль, 1,5 экв). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 72 часа. Затем разделяют слои и водный слой промывают диметилхлоридом. Органические продукты объединяют и высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло хроматографируют на кремнеземе, используя в качестве растворителя 30% этилацетат в гексане, получают этил-3-йодо-4-аминобензоат, C9H10NO2I. Масс-спектр: 292 (M + NH4)+.Part A. Ethyl 4-aminobenzoate (5.0 g, 30.27 mmol) and sodium bicarbonate (3.81 g, 45.40 mmol, 1.5 equiv) are added to a mixture of methylene chloride and water (1: 1 ) The mixture was cooled to 0 ° C. and I 2 (1.53 g, 45.40 mmol, 1.5 equiv) was gradually added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 72 hours. Then the layers were separated and the aqueous layer was washed with dimethyl chloride. The organic products are combined and dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting oil is chromatographed on silica using 30% ethyl acetate in hexane as the solvent to give ethyl 3-iodo-4-aminobenzoate, C 9 H 10 NO 2 I. Mass spectrum: 292 (M + NH 4 ) + .

Часть В. Продукт, получение которого описано в части A (1,0 г, 3,4 ммоль), добавляют при перемешивании к раствору NaH (0,21 г, 5,2 ммоль) в 25 мл сухого DMF и оставляют перемешиваться при комнатной температуре 10 минут. Затем добавляют этилйодид (0,8 г, 5,2 ммоль) и перемешивают 24 часа. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Полученный продукт хроматографируют на кремнеземе, используя в качестве растворителя 30% этилацетат и получают 3-йодо-4-(N- этил)аминобензоат, C11H14NO2I. Масс-спектр: 320 (M + H)+.Part B. The product, the preparation of which is described in part A (1.0 g, 3.4 mmol), is added with stirring to a solution of NaH (0.21 g, 5.2 mmol) in 25 ml of dry DMF and left to mix at room temperature of 10 minutes. Ethyl iodide (0.8 g, 5.2 mmol) was then added and stirred for 24 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting product is chromatographed on silica using 30% ethyl acetate as solvent to give 3-iodo-4- (N-ethyl) aminobenzoate, C 11 H 14 NO 2 I. Mass spectrum: 320 (M + H) + .

Часть C. Продукт, получение которого описано в части В (0,32 г 1,0 ммоль), растворяют в диоксане и медленно добавляют хлорангидрид циануровой кислоты (0,18 г, 1,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов, перемешивают при комнатной температуре 24 часа, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт хроматографируют на двуокиси кремния, используя в качестве растворителя 10% этилацетат в гексане и получают N-[2-йодо-4- этил-карбоилат]-N-этил-4,6, -дихлоро-1,3,5,-триазин-2-амин. C14H13N4O2Cl2I. Масс-спектр: 467 (M + H)+.Part C. The product, the preparation of which is described in part B (0.32 g, 1.0 mmol), is dissolved in dioxane and cyanuric acid chloride (0.18 g, 1.0 mmol) is slowly added. The reaction mixture was refluxed for 4 hours, stirred at room temperature for 24 hours, then poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The product obtained is chromatographed on silica using 10% ethyl acetate in hexane as the solvent to give N- [2-iodo-4-ethyl-carboylate] -N-ethyl-4,6, -dichloro-1,3,5, - triazin-2-amine. C 14 H 13 N 4 O 2 Cl 2 I. Mass spectrum: 467 (M + H) + .

Часть D. Продукт, получение которого описано в части C (0,26 г, 0,6 ммоль), растворяют в 20 мл метиленхлорида и охлаждают до 20oC. Постепенно добавляют метил магнийбромид (3 моль в эфире, 0,9 мл, 0,33 г, 3,0 ммоль, 5 экв). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 4 часа, затем выливают в воду и разделяют слои. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом, объединяют органические слои, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Полученный продукт хроматографируют на силикагеле, используя в качестве растворителя 30% этилацетат в гексане, и получают указанное в заглавии соединение, C15H18N4OICl. Масс-спектр: 453 (M + H)+.Part D. The product, the preparation of which is described in part C (0.26 g, 0.6 mmol), is dissolved in 20 ml of methylene chloride and cooled to 20 o C. Methyl magnesium bromide (3 mol in ether, 0.9 ml, 0.33 g, 3.0 mmol, 5 equiv). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 4 hours, then poured into water and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with methylene chloride, the organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting product was chromatographed on silica gel using 30% ethyl acetate in hexane as the solvent to give the title compound, C 15 H 18 N 4 OICl. Mass spectrum: 453 (M + H) + .

Пример 31
N-(2-Йодо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-аллил-4- морфолино-6-метил-2-пиримидинамин.Example 31
N- (2-Iodo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-allyl-4-morpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine.

Температура плавления 109-112oC. Элементный анализ для C12H27N4IOHCl, вычислено, %: C 48,99, H 5,48, I 24,65, Cl 6,89. Найдено, %: C 48,81, H 5,43, N 10,59, I 24,67, Cl 6,86.Melting point 109-112 o C. Elemental analysis for C 12 H 27 N 4 IOHCl, calculated,%: C 48.99, H 5.48, I 24.65, Cl 6.89. Found,%: C 48.81, H 5.43, N 10.59, I 24.67, Cl 6.86.

Пример 32
N-(2-Йодо-4-(1-метилэтил)- фенил)-N-этил-4-хлоро-6-метил-2- пиримидинамин.Example 32
N- (2-Iodo-4- (1-methylethyl) -phenyl) -N-ethyl-4-chloro-6-methyl-2-pyrimidinamine.

Гуанидин, 39,5 ммоль, неочищенный, полученный обработкой K2CO3 соответствующей соли гуанидиния, 15 мл (118 ммолей) этилацетоацетата и 2,0 г (14,47 ммоль) K2CO3 в 120 мл абсолютном этаноле нагревают с обратным холодильником в течение 100 часов. Удаляют растворитель в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента 40% EtOAc/гексан, получают 4 г продукта, выход 27% (в расчете на три стадии).Guanidine, 39.5 mmol, crude, obtained by treating K 2 CO 3 with the corresponding guanidinium salt, 15 ml (118 mmol) of ethyl acetoacetate and 2.0 g (14.47 mmol) of K 2 CO 3 in 120 ml of absolute ethanol is heated under reflux within 100 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using 40% EtOAc / Hexanes as eluent to give 4 g of product, 27% yield (based on three steps).

4-Гидроксипиримидин, полученный в соответствии с описанной выше реакцией (2,47 г, 6,69 ммоль), растворяют в 20 мл POCl3 и перемешивают при 25oC в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают на лед, перемешивают 30 минут и экстрагируют 100 мл EtOAc. EtOAc-экстракт промывают соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя 20% EtOAc/гексан и получают 1,64 г соответствующего 4-хлоропиримидина (выход 63%).4-Hydroxypyrimidine obtained in accordance with the above reaction (2.47 g, 6.69 mmol) was dissolved in 20 ml of POCl 3 and stirred at 25 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was poured onto ice, stirred for 30 minutes and extracted with 100 ml EtOAc. The EtOAc extract was washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using 20% EtOAc / Hexane to give 1.64 g of the corresponding 4-chloropyrimidine (63% yield).

1,6 г (4,13 ммоль) 4-хлоропиримидина, полученного, как описано выше, и 0, 33 г (8,25 ммоль) NaH (60% в масле) в 10 мл сухого DMF при 25oC смешивают при перемешивании в течение 15 мин. Затем добавляют 0,7 мл (8,75 ммоль) EtI, и проводят реакцию при 0oC в течение 2 часов и 25oC в течение 16 часов. Затем реакционную смесь разделяют между 100 мл EtOAc и 25 мл воды, и EtOAc-экстракт промывают водой (2х30 мл), соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя 8% EtOAc/гексан и получают 1,2 продукта в виде вязкой жидкости (выход 70%). Элементный анализ для C16H19N3ClI, вычислено, %: C 46,23, H 4,61, N 10,11, Cl 8,53, I 30,53, найдено, %: C 46,36, H 4,57, N 9,89, Cl 8,79, I 30,38.1.6 g (4.13 mmol) of 4-chloropyrimidine obtained as described above and 0.33 g (8.25 mmol) of NaH (60% in oil) in 10 ml of dry DMF at 25 ° C. are mixed with stirring within 15 minutes Then 0.7 ml (8.75 mmol) of EtI are added and the reaction is carried out at 0 ° C. for 2 hours and 25 ° C. for 16 hours. Then the reaction mixture was partitioned between 100 ml EtOAc and 25 ml water, and the EtOAc extract was washed with water (2x30 ml), brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using 8% EtOAc / Hexane to give 1.2 product as a viscous liquid (70% yield). Elemental analysis for C 16 H 19 N 3 ClI, calculated,%: C 46.23, H 4.61, N 10.11, Cl 8.53, I 30.53, found,%: C 46.36, H 4.57, N 9.89, Cl 8.79, I 30.38.

Пример 33
N-(2-Метилтио-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4(S)-метил-2'- пирролидиниметокси)-6-метил-2-пиримидинамин.Example 33
N- (2-Methylthio-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4 (S) -methyl-2'-pyrrolidinimethoxy) -6-methyl-2-pyrimidinamine.

Описанный выше хлоропиримидин 0,66 г (1,59 ммоль), 70 мг (1,76 ммоль) NaH (60% в масле) и 0,19 мл (1,6 ммоль) (S)-N-метилпролинола в 10 мл сухого ТГФ в атмосфере азота перемешивают при 25oC в течение 36 часов и затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь разделяют между 10 мл EtOAc и 20 мл воды, и затем EtOAc-экстракт промывают водой, соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента 0,5% NH4OH/5% CH3OH/CH2Cl2, и получают 340 мг продукта, который затем переводят в соль-дигидрохлорид обработкой 1 M HCl в эфире, температура плавления 101-103oC (с разл). Элементный анализ для C22H31N4IO• 2HCl, вычислено, %: C 46,57, H 5,86, N 9,88, Cl 12,50, найдено, %: C 46,69, H 6,02, N 9,45, CI 12,69.Chloropyrimidine described above 0.66 g (1.59 mmol), 70 mg (1.76 mmol) NaH (60% in oil) and 0.19 ml (1.6 mmol) of (S) -N-methylproline in 10 ml dry THF in a nitrogen atmosphere is stirred at 25 o C for 36 hours and then heated under reflux for 2 hours. The mixture was partitioned between 10 ml of EtOAc and 20 ml of water, and then the EtOAc extract was washed with water, brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using 0.5% NH 4 OH / 5% CH 3 OH / CH 2 Cl 2 as eluent to give 340 mg of the product, which was then converted to the dihydrochloride salt by treatment with 1 M HCl in ether, melting point 101-103 ° C (decomp.). Elemental analysis for C 22 H 31 N 4 IO • 2HCl, calculated,%: C 46.57, H 5.86, N 9.88, Cl 12.50, found,%: C 46.69, H 6.02 N, 9.45; CI 12.69.

Пример 34
N-(2,6-Дибромо-4-(1-метилэтил)фенил)-4-тиоморфолино-6-метил-2- пиримидинамин.Example 34
N- (2,6-Dibromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -4-thiomorpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine.

580 мг (2,46 ммоль) 2-хлоро-4-тиоморфолино-6-митилпиримидина, 793 мг (2,7 ммоль) 2,6-дибромо-4-изопропиланилина и 216 мг (5,4 ммоль) NaH (60% в масле) нагревают в толуоле с обратным холодильником в течение 6 часов и очищают хроматографией на силикагеле, используя 25% EtOAc/гексан, выход 79%. tпл 194-195oC. Элементный анализ для C18H22N4Br2S, вычислено, %: C 44,46, H 4,56, N 11,52, Br 32,87, S 6,59, найдено, %: C 44,67, H 4,54, N 11,24, Br 32,8, S 6,62.580 mg (2.46 mmol) of 2-chloro-4-thiomorpholino-6-mitylpyrimidine, 793 mg (2.7 mmol) of 2,6-dibromo-4-isopropylaniline and 216 mg (5.4 mmol) of NaH (60%) in oil) is heated in toluene under reflux for 6 hours and purified by silica gel chromatography using 25% EtOAc / hexane, 79% yield. mp 194-195 o C. Elemental analysis for C 18 H 22 N 4 Br 2 S, calculated,%: C 44.46, H 4.56, N 11.52, Br 32.87, S 6.59, Found,%: C 44.67, H 4.54, N 11.24, Br 32.8, S 6.62.

Пример 35
N-(2-Метилтио-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4, 6-диметил-2-пиримидинамин.Example 35
N- (2-Methylthio-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Соединение получают реакцией обмена литий-бром соответствующего замещенного 2-бромо-4-изопропиланилинопиримидина с н-BuLi в ТГФ при 0oC с последующей реакцией с диметилсульфидом. Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 8% EtOAc/гексан, выход 37%, температура плавления 64-66oC. Элементный анализ для C18H25N3S; вычислено, %: C 68,53, H 7,99, N 13,32, S 10,16. Найдено, %: C 68,43, H 7,94, N 13,16, S 10,02.The compound is prepared by the lithium-bromine exchange reaction of the corresponding substituted 2-bromo-4-isopropylanilinopyrimidine with n-BuLi in THF at 0 ° C., followed by reaction with dimethyl sulfide. The resulting product was purified by silica gel chromatography using 8% EtOAc / hexane as eluent, yield 37%, melting point 64-66 ° C. Elemental analysis for C 18 H 25 N 3 S; calculated,%: C 68.53, H 7.99, N 13.32, S 10.16. Found,%: C 68.43, H 7.94, N 13.16, S 10.02.

Пример 36
N-(2-Метилтио-4- (1-метилэтил)фенил-N-этил-4,6 -диметил-2-пиримидинамин.Example 36
N- (2-Methylthio-4- (1-methylethyl) phenyl-N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Соль-гидрохлорид указанного в примере 35 соединения получают обычным способом, температура плавления 141-142oC. Элементный анализ для C18H25N3S•HCl; вычислено, %: C 61,43, H 7,45, N 11,94, S 9,11, Cl 10,07, найдено, %: C 61,07, H 7,40, N 11,80, S 9,37, Cl 9,77.The salt hydrochloride of the compound indicated in Example 35 was obtained in the usual manner, melting point 141-142 ° C. Elemental analysis for C 18 H 25 N 3 S • HCl; calculated,%: C 61.43, H 7.45, N 11.94, S 9.11, Cl 10.07, found,%: C 61.07, H 7.40, N 11.80, S 9 37, Cl 9.77.

Пример 37
N-(2-Метилсульфинил-4-(1-метилэтил) фенил)-N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин.Example 37
N- (2-Methylsulfinyl-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Сульфид, получение которого описано в примере 35 (300 мг; 0,95 ммоль), реагирует с 300 мг (1,41 ммоль) NaIO4 в 6 мл MeOH и 3 мл воды при 25oC в течение 24 часов. Реакционную смесь разделяют между EtOAc и 25 мл воды, EtOAc-экстракт промывают водой, соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента EtOAc/гексан (1: 1) и получают 220 мг продукта (выход 70%), температура плавления 144 - 146oC. Элементный анализ для C18H25N3O5, вычислено, %: C 65,22, H 7,60, N 12,68, S 9,67. Найдено, %: C 65,12, H 7,63, N 12,48, S 9,71.The sulfide, the preparation of which is described in example 35 (300 mg; 0.95 mmol), is reacted with 300 mg (1.41 mmol) of NaIO 4 in 6 ml of MeOH and 3 ml of water at 25 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and 25 ml of water, the EtOAc extract was washed with water, brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography using EtOAc / hexane (1: 1) as eluent to obtain 220 mg of the product (yield 70%), melting point 144 - 146 ° C. Elemental analysis for C 18 H 25 N 3 O 5 , calculated %: C 65.22, H 7.60, N 12.68, S 9.67. Found,%: C 65.12, H 7.63, N 12.48, S 9.71.

Пример 38
N-(2-Йодо-4-(1-метилэтил)фенил)N-этил-4-тиазолидино-6-метил-2- пиримидинамин.Example 38
N- (2-Iodo-4- (1-methylethyl) phenyl) N-ethyl-4-thiazolidino-6-methyl-2-pyrimidinamine.

Указанное в заглавии соединение получают в виде вязкой жидкости. Элементный анализ для C19H25N4IS, вычислено, %: C 48,72, H 5,38, N 11,96, S 6,84, I 27,09. Найдено, %: C 48,80, H 5,36, N 11,84, S 6,95, I 27,05.The title compound was obtained as a viscous liquid. Elemental analysis for C 19 H 25 N 4 IS, calculated,%: C 48.72, H 5.38, N 11.96, S 6.84, I 27.09. Found,%: C 48.80, H 5.36, N 11.84, S 6.95, I 27.05.

Пример 39
N-(2-Йодо-4-метоксиметилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин.Example 39
N- (2-Iodo-4-methoxymethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Указанное в заглавии соединение получают в виде вязкой жидкости. Элементный анализ для C16H20N3IO, вычислено, %: C 48,37, H 5,08, N 10,58. Найдено, %: C 48,24, H 5,00, N 10,07.The title compound was obtained as a viscous liquid. Elemental analysis for C 16 H 20 N 3 IO, calculated,%: C 48.37, H 5.08, N 10.58. Found,%: C 48.24, H 5.00, N 10.07.

Пример 40
N-(4,6-Диметил-2-пиримидинамино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-метилэтил)- 1,5-бензотиазепин.Example 40
N- (4,6-Dimethyl-2-pyrimidinamino) -2,3,4,5-tetrahydro-4- (1-methylethyl) -1,5-benzothiazepine.

К 4 г (15,32 ммоль) 2-йодо-4-изопропиланилина и 2,53 г (18,4 ммоль) 4,6-диметил-2-меркаптопиридина в 30 мл DMF добавляют 4,8 г (34,4 ммоль) K2CO3 и 600 мг (9,2 ммоль) порошка меди, полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения добавляют 30 мл EtOAc и отфильтровывают. Фильтрат разделяют между 200 мл EtOAc и 50 мл воды, EtOAc-слой промывают водой (3 х 60 мл), соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме, получают маслянистый остаток, который используют без дополнительной очистки. Масс-спектр, (m/e) 275 (M+2,20%); 274 (M+1,100%).4.8 g (34.4 mmol) are added to 4 g (15.32 mmol) of 2-iodo-4-isopropylaniline and 2.53 g (18.4 mmol) of 4,6-dimethyl-2-mercaptopropyridine in 30 ml of DMF. ) K 2 CO 3 and 600 mg (9.2 mmol) of copper powder, the resulting mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, 30 ml of EtOAc was added and filtered. The filtrate was partitioned between 200 ml of EtOAc and 50 ml of water, the EtOAc layer was washed with water (3 x 60 ml), brine, dried and concentrated in vacuo to give an oily residue, which was used without further purification. Mass spectrum, (m / e) 275 (M + 2.20%); 274 (M + 1,100%).

К 0,6 г (2,2 ммоль) вышеуказанного неочищенного продукта в 8 мл сухого ксилола добавляют 132 мг (3,3 ммоль) NaH (60% в масле) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем добавляют 0,22 мл (2,2 ммоль) 1,3-дибромопропана и нагревают реакционную смесь еще 2 часа. Добавляют следующую порцию (60 мг, 1,2 ммоль) NaH (60% в масле) и продолжают нагрев в течение 3 часов. После охлаждения отфильтровывают твердые продукты, удаляют растворитель в вакууме, фильтрат хроматографируют на силикагеле, используя 8% EtOAc/гексан, получают 220 мг продукт (выход 32% в расчете на две стадии). Масс-спектр высокого разрешения (МСВР), вычислено 314,169095, измерено 314,168333. Это соединение переводят в соль-гидрохлорид обработкой М HCl в эфире, температура плавления 157-159oC.To 0.6 g (2.2 mmol) of the above crude product in 8 ml of dry xylene, 132 mg (3.3 mmol) of NaH (60% in oil) was added and the mixture was heated under reflux for 5 hours. Then add 0.22 ml (2.2 mmol) of 1,3-dibromopropane and heat the reaction mixture for another 2 hours. The following portion (60 mg, 1.2 mmol) of NaH (60% in oil) was added and heating continued for 3 hours. After cooling, solids were filtered off, the solvent was removed in vacuo, the filtrate was chromatographed on silica gel using 8% EtOAc / hexane, 220 mg of product was obtained (32% yield in two steps). High-resolution mass spectrum (MSWR), calculated 314.169095, measured 314.168333. This compound is converted to the hydrochloride salt by treatment with M HCl in ether, melting point 157-159 ° C.

Пример 41
N-(2-Метилсульфонил-4-(1-метилэтил)фенил)-N- этил-4,6-диметил -2-пиримидинамин.Example 41
N- (2-Methylsulfonyl-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl -2-pyrimidinamine.

Сульфоксид, получение которого приведено в примере 37 (100 мг, 0,3 ммоль), перемешивают в 4 мл CH2Cl2 и 8 мл воды с 20 мг (0,09 ммоль) бензилтриэтиламмонийхлорида и 94,5 мг (0,6 ммоль) KMnO4 при 25oC в течение 16 часов. Смесь разделяют между 60 мл EtOAc и 40 мл воды, промывают EtOAc-слой водой, соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя 25% EtOAc/гексан и получают 85 мг продукта (выход 81%), температура плавления которого 174-175,3oC. Элементный анализ для C18H25N3O2S, вычислено, %: C 62,22, H 7,25, N 12,09, S 9,23. Найдено, %: C 62,13, H 7,28, N 11,93, S 9,12.The sulfoxide obtained in Example 37 (100 mg, 0.3 mmol) is stirred in 4 ml of CH 2 Cl 2 and 8 ml of water with 20 mg (0.09 mmol) of benzyltriethylammonium chloride and 94.5 mg (0.6 mmol) ) KMnO 4 at 25 o C for 16 hours. The mixture was partitioned between 60 ml of EtOAc and 40 ml of water, washed with an EtOAc layer with water, brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography using 25% EtOAc / Hexanes to give 85 mg of product (81% yield), melting point 174-175.3 ° C. Elemental analysis for C 18 H 25 N 3 O 2 S, calculated,% C, 62.22; H, 7.25; N, 12.09; S, 9.23. Found,%: C 62.13, H 7.28, N 11.93, S 9.12.

Пример 42
N-(2-Этилтио-4-1-(1-метилэтил)фенил)-N-этил- 4,6-диметил-2-пиримидинамин.Example 42
N- (2-Ethylthio-4-1- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Указанное в заглавии соединение получают тем же самым способом, что и продукт, описанный в примере 36. Температура плавления 128-130oC. Элементный анализ для C19H27N3S•HCl, вычислено, %: C 62,36, H 7,71, N 11,48, S 8,76, Cl 9,69. Найдено, %: C 62,64, H 7,75, N 11,43, S 8,59, Cl 9,58.The title compound was obtained in the same manner as the product described in example 36. Melting point 128-130 ° C. Elemental analysis for C 19 H 27 N 3 S • HCl calculated,%: C 62.36, H 7.71, N 11.48, S 8.76, Cl 9.69. Found,%: C 62.64, H 7.75, N 11.43, S 8.59, Cl 9.58.

Пример 43
N-(2-Этилтио-4-метоксииминоэтилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин.Example 43
N- (2-Ethylthio-4-methoxyiminoethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Указанное в заглавии соединение получают тем же самым способом, что и продукт, описанный в примере 44, температура плавления 77-78oC. Элементный анализ для C19H26N4OS, вычислено, %: C 63,66, H 7,31, N 15,63, S 8,95. Найдено, %: C 63,70 H 7,32, N 15,64, S 8,94.The title compound was obtained in the same manner as the product described in example 44, melting point 77-78 ° C. Elemental analysis for C 19 H 26 N 4 OS, calculated,%: C 63.66, H 7, 31, N, 15.63; S, 8.95. Found,%: C 63.70 H 7.32, N 15.64, S 8.94.

Пример 44
N-(2-Метилтио-4-метоксииминоэтилфенил)-N-этил-4,6- диметил-2-пиримидинамин.Example 44
N- (2-Methylthio-4-methoxyiminoethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

К 4 г (29,6 ммоль) 41-аминоацетофенона в 20 мл CH2Cl2 и 50 мл воды, содержащих 3,6 г (48 ммоль) NaHCO3, добавляют 9,0 г (35,4 ммоль) I2. Смесь перемешивают при 25oC в течение 20 часов. Затем добавляют 20 мл насыщенного водного раствора Na2SO3 и смесь перемешивают в течение 10 минут, разделяют между 120 мл EtOAc и 10 мл воды. EtOAc-экстракт промывают соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента 25% EtOAc/гексан и получают 6,1 г продукта (выход 79%).To 4 g (29.6 mmol) of 4 1- aminoacetophenone in 20 ml of CH 2 Cl 2 and 50 ml of water containing 3.6 g (48 mmol) of NaHCO 3 add 9.0 g (35.4 mmol) of I 2 . The mixture was stirred at 25 ° C. for 20 hours. Then add 20 ml of a saturated aqueous solution of Na 2 SO 3 and the mixture is stirred for 10 minutes, partitioned between 120 ml of EtOAc and 10 ml of water. The EtOAc extract was washed with brine, dried and concentrated in vacuo, the residue was chromatographed on silica gel using 25% EtOAc / hexane as eluent to obtain 6.1 g of product (79% yield).

К 3,05 г (11,69 ммоль) 41-амино-31-йодоацетофенона в смеси 40 мл этанола и 10 мл 3 M NaOH добавляют 2,10 г (25,20 ммоль) метоксиамина гидрохлорида и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 2 часов. Этанол удаляют в вакууме, остаток разделяют между 100 мл EtOAc и 30 мл воды EtOAc-слой промывают водой, соляным раствором и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, используя 20% EtOAc/гексан, получают 2,8 г продукта (выход 83%).To 3.05 g (11.69 mmol) of 4 1- amino-3 1- iodoacetophenone in a mixture of 40 ml of ethanol and 10 ml of 3 M NaOH, 2.10 g (25.20 mmol) of methoxyamine hydrochloride are added and the mixture is heated under reflux within 2 hours. Ethanol was removed in vacuo, the residue was partitioned between 100 ml of EtOAc and 30 ml of water. The EtOAc layer was washed with water, brine and concentrated in vacuo. The resulting residue was chromatographed on silica gel using 20% EtOAc / Hexane to give 2.8 g of the product (83% yield).

Вышеуказанный продукт (1,5 г, 5,18 ммоль) подвергают взаимодействию с 4,6-диметил-2-меркаптопиримидином, как описано выше, получают соответствующий аддукт с выходом 70% после хроматографической очистки. The above product (1.5 g, 5.18 mmol) was reacted with 4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidine as described above, the corresponding adduct was obtained in 70% yield after chromatographic purification.

Вышеуказанный продукт, 1,1 г (3,64 ммоль) обрабатывают 190 мг (4,73 ммоль) NaOH (69% в масле) в 7 мл сухого ксилола при нагревании с обратным холодильником в течение 5,5 часа. Реакционную смесь затем разделяют между 100 мл EtOAc и 20 мл воды, EtOAc-слой промывают водой, соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя 25% EtOAc/гексан, получают 900 мг продукта (выход 82%). The above product, 1.1 g (3.64 mmol), was treated with 190 mg (4.73 mmol) of NaOH (69% in oil) in 7 ml of dry xylene under reflux for 5.5 hours. The reaction mixture was then partitioned between 100 ml EtOAc and 20 ml water, the EtOAc layer was washed with water, brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography using 25% EtOAc / Hexane to give 900 mg of the product (82% yield).

Вышеуказанный продукт, 900 мг (2,98 ммоль), обрабатывает 470 мг (3,4 ммоль) K2CO3 и 0,22 мл (3,54 ммоль) CH3I при 25oC в течение 4 часов. Затем полученный продукт разделяют между 100 мл EtOAc и 20 мл воды. EtOAc-слой промывают соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток используют для последующих реакций без дополнительной очистки.The above product, 900 mg (2.98 mmol), processes 470 mg (3.4 mmol) of K 2 CO 3 and 0.22 ml (3.54 mmol) of CH 3 I at 25 ° C. for 4 hours. Then, the resulting product was partitioned between 100 ml of EtOAc and 20 ml of water. The EtOAc layer was washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The residue is used for subsequent reactions without further purification.

Вышеуказанный продукт, 940 мг (2,97 ммоль), обрабатывают 160 мг (4,0 ммоль) NaH (60% в масле) в 7 мл сухого DMF в течение 20 минут при 25oC, а затем добавляют 0,32 мл (4,0 ммоль) EtI. Смесь перемешивают при 25oC в течение 16 часов и разделяют между 100 мл EtOAc и 20 мл воды, EtOAc-слой промывают соляным раствором, высушивают, концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, используя 20% EtOAc/гексан, получают 600 мг продукта (выход 58%), температура плавления 106-108oC. Элементный анализ для C18H24N4OS; вычислено, %: C 62,76, H 7,02, N 16,27, S 9,31. Найдено, %: C 62,75, H 7,03, N 16,12, S 9,45.The above product, 940 mg (2.97 mmol), was treated with 160 mg (4.0 mmol) of NaH (60% in oil) in 7 ml of dry DMF for 20 minutes at 25 ° C., and then 0.32 ml ( 4.0 mmol) EtI. The mixture was stirred at 25 ° C. for 16 hours and partitioned between 100 ml of EtOAc and 20 ml of water, the EtOAc layer was washed with brine, dried, concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using 20% EtOAc / hexane to give 600 mg of product (yield 58%), melting point 106-108 o C. Elemental analysis for C 18 H 24 N 4 OS; calculated,%: C 62.76, H 7.02, N 16.27, S 9.31. Found,%: C 62.75, H 7.03, N 16.12, S 9.45.

Пример 45
N-(2-Метилсульфонил-4-метоксииминоэтилфенил)-N-этил- 4,6-диметил-2-пиримидинамин.Example 45
N- (2-Methylsulfonyl-4-methoxyiminoethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Сульфид, полученный в вышеприведенной последовательности (0,3 г, 0,87 ммоль), растворяют в 10 мл CH2Cl2 и добавляют 0,53 г (2,61 ммоль) м-хлоропербензойной кислоты (m СРВА, 85%), перемешивают смесь при 25oC в течение 16 минут. Реакционную смесь гасят Na2SO3 и разделяют между 40 мл CH2Cl2 и 30 мл 5% NaHCO3. Органический слой высушивают, концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, используя 40% EtOAc/гексан, получают 430 мг продукта, выход 40%, температура плавления 151-154oC.The sulfide obtained in the above sequence (0.3 g, 0.87 mmol) was dissolved in 10 ml of CH 2 Cl 2 and 0.53 g (2.61 mmol) of m-chloroperbenzoic acid (m CPBA, 85%) was added, stir the mixture at 25 ° C. for 16 minutes. The reaction mixture was quenched with Na 2 SO 3 and partitioned between 40 ml of CH 2 Cl 2 and 30 ml of 5% NaHCO 3 . The organic layer was dried, concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using 40% EtOAc / Hexane to give 430 mg of product, yield 40%, melting point 151-154 ° C.

Элементный анализ для C18H24N4O3S, вычислено, %: C 57,43, H 5,43, N 14,88, S 8,52. Найдено, %: C 57,24, H 6,40, N 14,18, S 8,60.Elemental analysis for C 18 H 24 N 4 O 3 S, calculated,%: C 57.43, H 5.43, N 14.88, S 8.52. Found,%: C 57.24, H 6.40, N 14.18, S 8.60.

Пример 46
N-(4-Бромо-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин.Example 46
N- (4-Bromo-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

2-Йодо-4-броманилин подвергают взаимодействию с 4,6-диметил-2-меркаптопиримидином с выходом 93%. Один грамм этого аддукта (3,22 ммоль) растворяют 10 мл метанола и добавляют 4 мл (4 ммоль) 1 M HCl в эфире. Смесь перемешивают при 25oC в течение 2 часов, растворитель удаляют в вакууме, остаток разделяют между 150 мл смеси EtOAc и CH2Cl2 (1:1) и 80 мл насыщенного NaHCO3. Органический слой высушивают и концентрируют в вакууме, получают 900 мг дисульфидного продукта, который растворяют в 10 мл абсолютного этанола и охлаждают до 0oC. К этому раствору добавляют 110 мл (2,92 ммоль) NaBH4, дают нагреться до 25oC и перемешивают 20 минут, затем добавляют 0,36 мл (5,76 ммоль) CH3I и перемешивают смесь при 25oC в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме, остаток разделяют между 100 мл EtOAc и 30 мл насыщенного NaHCO3. EtOAc-слой промывают соляным раствором, высушивают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя 20% EtOAc/гексан и получают 840 мг продукта, выход 80% (в расчете на две стадии). Масс-спектр: (m/e): 326 (M+3, 100%); 324 (M + 1,93%).2-Iodo-4-bromoaniline is reacted with 4,6-dimethyl-2-mercaptopopyrimidine in 93% yield. One gram of this adduct (3.22 mmol) was dissolved in 10 ml of methanol and 4 ml (4 mmol) of 1 M HCl in ether was added. The mixture was stirred at 25 ° C. for 2 hours, the solvent was removed in vacuo, the residue was partitioned between 150 ml of a mixture of EtOAc and CH 2 Cl 2 (1: 1) and 80 ml of saturated NaHCO 3 . The organic layer was dried and concentrated in vacuo to give 900 mg of a disulfide product, which was dissolved in 10 ml of absolute ethanol and cooled to 0 ° C. To this solution was added 110 ml (2.92 mmol) of NaBH 4 , allowed to warm to 25 ° C and stirred for 20 minutes, then 0.36 ml (5.76 mmol) of CH 3 I was added and the mixture was stirred at 25 ° C. for 2 hours. The solvent was removed in vacuo, the residue was partitioned between 100 ml EtOAc and 30 ml saturated NaHCO 3 . The EtOAc layer was washed with brine and dried in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using 20% EtOAc / Hexanes to give 840 mg of product, 80% yield (based on two steps). Mass spectrum: (m / e): 326 (M + 3, 100%); 324 (M + 1.93%).

Этот продукт этилируют в условиях, описанных выше, с выходом 90%, температура плавления 91-93oC. Элементный анализ для C15H18BrN3S, вычислено, %: C 51,15, H 5,15, N 11,93, Br 22,68, S 9,10. Найдено, %: C 51,25, H 5,15, N 11,89, Br 22,42, S 9,22.This product is ethylated under the conditions described above, with a yield of 90%, melting point 91-93 ° C. Elemental analysis for C 15 H 18 BrN 3 S, calculated,%: C 51.15, H 5.15, N 11, 93, Br 22.68, S 9.10. Found,%: C 51.25, H 5.15, N 11.89, Br 22.42, S 9.22.

Пример 47
N-(4-Этил-2-метилтиофенил)-N-(1-метилэтил)-4,6-диметил-2- пиримидинамин.Example 47
N- (4-Ethyl-2-methylthiophenyl) -N- (1-methylethyl) -4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Указанное в заглавии соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 46, температура плавления 85-87oC. Элементный анализ для C18H25N3S, вычислено, %: C 68,53, H 7,99, N 13,32, S 10,16, найдено, %: C 68,56, H 8,08, N 13,24, S 10,27.The title compound was prepared in a similar manner to that described in Example 46, melting point 85-87 ° C. Elemental analysis for C 18 H 25 N 3 S, calculated,%: C 68.53, H 7.99, N 13.32 , S 10.16, found,%: C 68.56, H 8.08, N 13.24, S 10.27.

Пример 48
N-(-Этил-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин.Example 48
N - (- Ethyl-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Указанное в заглавии соединение получают по методике, аналогичной методике получения продукта, указанного в примере 46, т.пл. 140-141oC. Элементный анализ для C17H23N3SHCl, вычислено, %: C 60,43, H 7,16, N 12,44, S 9,49, Cl 10,49. Найдено, %: C 60,42, H 6,89, N 12,36, S 9,61, Cl 10,63.The title compound was prepared according to a procedure analogous to the procedure for the preparation of the product described in example 46, mp 140-141 o C. Elemental analysis for C 17 H 23 N 3 SHCl, calculated,%: C 60.43, H 7.16, N 12.44, S 9.49, Cl 10.49. Found,%: C 60.42, H 6.89, N 12.36, S 9.61, Cl 10.63.

Пример 49
N-(2-Метилтио-4-(N-ацетил-N-метиламино)фенил)-этил-4,6- диметил-2-пиримидинамин.Example 49
N- (2-Methylthio-4- (N-acetyl-N-methylamino) phenyl) ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Указанное в заглавии соединение получают по методике, аналогичной методике получения продукта, указанного в примере 46, т.пл. 158-160oC. Элементный анализ для C18H24N4OS, вычислено, %: C 62,76, H 7,02, N 16,26, S 9,31. Найдено, %: C 62,67, H 7,07, N 16,24, S 9,56.The title compound was prepared according to a procedure analogous to the procedure for the preparation of the product described in example 46, mp 158-160 o C. Elemental analysis for C 18 H 24 N 4 OS, calculated,%: C 62.76, H 7.02, N 16.26, S 9.31. Found,%: C 62.67, H 7.07, N 16.24, S 9.56.

Пример 50
N-(4-Карбоэтокси-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин.Example 50
N- (4-Carboethoxy-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Указанное в заглавии соединение получают по методике, аналогичной методике получения продукта, указанного в примере 46, т.пл. 99-100oC. Элементный анализ для C18H23N3O2S, вычислено, %: C 62,58, H 6,71, N 12,16, S 9,28. Найдено, %: C 62,83, H 6,78, N 12,08, S 9,44.The title compound was prepared according to a procedure analogous to the procedure for the preparation of the product described in example 46, mp 99-100 o C. Elemental analysis for C 18 H 23 N 3 O 2 S, calculated,%: C 62.58, H 6.71, N 12.16, S 9.28. Found,%: C 62.83, H 6.78, N 12.08, S 9.44.

Пример 51
N-(4-Метокси-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидин.Example 51
N- (4-Methoxy-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidine.

Смесь 352 г (1 ммоль) 4-бромо-2-метилмеркаптоанилинпиримидина, 14,3 мг (0,1 ммоль) CuBr и 0,5, мл (2,5 ммоль) 25% вес/вес MeONa в MeOH нагревают с обратным холодильником в 5 мл сухого DMF в течение 1,5 часа. Реакционную смесь разделяют между 100 мл EtOAc и 30 мл воды, и EtOAc-слой промывают водой (2 х 30 мл), соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя 20% EtOAc/гексан, и получают 210 мг продукта (выход 69%), т.пл. 128-130oC. Элементный анализ для C16H21N3OS•1/4H2O, вычислено, %: C 62,41, N 7,07, N 13,64, S 10,41. Найдено, %: C 62,06, H 6,97, N 13,26, S 10,47.A mixture of 352 g (1 mmol) of 4-bromo-2-methylmercaptoaniline pyrimidine, 14.3 mg (0.1 mmol) of CuBr and 0.5 ml (2.5 mmol) of 25% w / w MeONa in MeOH is heated under reflux in 5 ml of dry DMF for 1.5 hours. The reaction mixture was partitioned between 100 ml EtOAc and 30 ml water, and the EtOAc layer was washed with water (2 x 30 ml), brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using 20% EtOAc / Hexane to give 210 mg of product (69% yield), mp. 128-130 o C. Elemental analysis for C 16 H 21 N 3 OS • 1 / 4H 2 O, calculated,%: C 62.41, N 7.07, N 13.64, S 10.41. Found,%: C 62.06, H 6.97, N 13.26, S 10.47.

Пример 52
N-(4-Циано-2-метилтиофенил) -N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин.Example 52
N- (4-Cyano-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Указанное в заглавии соединение получают по методике, аналогичной методике получения продукта, указанного в примере 51; т.пл. 112-113oC. Элементный анализ для C16H8N4S, вычислено, %: C 64,40, H 6,08, N 18,78, S 1047. Найдено, %: C 64,28, H 6,16, N 18,58, S 11,08.The title compound was prepared according to a procedure similar to the procedure for the preparation of the product described in Example 51; so pl. 112-113 o C. Elemental analysis for C 16 H 8 N 4 S, calculated,%: C 64.40, H 6.08, N 18.78, S 1047. Found,%: C 64.28, H 6 , 16, N, 18.58; S, 11.08.

Пример 53
N-(4-Ацетил-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин.Example 53
N- (4-Acetyl-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

К 0,5 г (1,68 ммоль) нитрила, указанного в примере 52, в 10 мл сухого C6H6 добавляют 1,1 мл (3,3 ммоль) 3 М раствора CH3MgI в эфире, смесь перемешивают при 25oC в течение 2 часов и нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакцию гасят водой и 10% HCl и перемешивают в течение 20 минут, затем добавляют 1 M NaOH до тех пор, пока раствор не станет щелочным, затем экстрагируют 100 мл EtOAc. Органический слой промывают водой, соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя 20% EtOAc/гексан, получают 370 мг продукта (выход 70%), т. пл. 125-126oC. Элементный анализ для C17H21N3OS, вычислено, %: C 64,73, H 6,71, N 13,32, S 10,10. Найдено, %: C 64,53, H 5,73, N 13,08, S 10,19.To 0.5 g (1.68 mmol) of the nitrile indicated in Example 52, in 10 ml of dry C 6 H 6 , 1.1 ml (3.3 mmol) of a 3 M solution of CH 3 MgI in ether was added, the mixture was stirred at 25 o C for 2 hours and heated under reflux for 1 hour. The reaction was quenched with water and 10% HCl and stirred for 20 minutes, then 1 M NaOH was added until the solution was alkaline, then extracted with 100 ml EtOAc. The organic layer was washed with water, brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using 20% EtOAc / Hexane to give 370 mg of product (70% yield), mp. 125-126 o C. Elemental analysis for C 17 H 21 N 3 OS, calculated,%: C 64.73, H 6.71, N 13.32, S 10.10. Found,%: C 64.53, H 5.73, N 13.08, S 10.19.

Пример 54
N-(4-Пропионил-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин.Example 54
N- (4-Propionyl-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Указанное в заглавии соединение получают по методике, аналогичной получению продукта, указанного в примере 53, т.пл. 139-141oC. Элементный анализ для C17H21N3OS, вычислено, %: C 65,62, H 7,04, N 12,75, S 9,73. Найдено, %: C 65,53, H 7,19, N 12,51, S 9,62.The title compound was prepared according to a procedure analogous to the preparation of the product described in example 53, mp 139-141 o C. Elemental analysis for C 17 H 21 N 3 OS, calculated,%: C 65.62, H 7.04, N 12.75, S 9.73. Found,%: C 65.53, H 7.19, N 12.51, S 9.62.

Пример 55
N-(4-(1-Метоксиэтил)-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин.Example 55
N- (4- (1-Methoxyethyl) -2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

К 1,05 г (3,33 ммоль) кетона, описанного в примере 53, в 20 мл абсолютного этанола, охлажденного до 0oC, добавляют 127 мг (3,33 ммоль) NaBH4, дают смеси нагреться до 25oC и перемешивают 16 часов. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток разделяют между 100 мл EtOAc и 30 мл 0,3 М NaOH. EtOAc-слой промывают водой, соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя EtOAc/гексан (2: 1) и получают 1 г продукта, т.пл. 46-49oC. Вышеуказанный спирт, 0,72 г (2,27 ммоль) взаимодействует с 108,09 мг (2,7 ммоль) NaH (60% в масле) в 5 мл сухого DMF при 25oC в течение 20 минут, и затем добавляют 0,3 мл (4,8 ммоль) CH3I. Смесь перемешивают в течение 20 часов и добавляют дополнительное количество (60 мг, 1,5, ммоль) NaH (60%) и также 0,1 мл CH3I, смесь перемешивают дополнительно еще 16 часов. Затем реакционную смесь разделяют между 100 мл EtOAc и 30 мл воды, EtOAc-слой промывают водой (2 х 30 мл), соляным раствором, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя 20% EtOAc/гексан, получают 600 мг продукта в виде вязкой жидкости. Этот продукт переводят в соль-гидрохлорид обработкой 1 M HCl в эфире, т.пл. 120-122oC.To 1.05 g (3.33 mmol) of the ketone described in Example 53, in 20 ml of absolute ethanol cooled to 0 ° C., 127 mg (3.33 mmol) of NaBH 4 were added, the mixture was allowed to warm to 25 ° C. and stirred for 16 hours. Then, the solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between 100 ml EtOAc and 30 ml 0.3 M NaOH. The EtOAc layer was washed with water, brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using EtOAc / hexane (2: 1) to give 1 g of product, mp. 46-49 o C. The above alcohol, 0.72 g (2.27 mmol) is reacted with 108.09 mg (2.7 mmol) of NaH (60% in oil) in 5 ml of dry DMF at 25 o C for 20 minutes, and then 0.3 ml (4.8 mmol) of CH 3 I was added. The mixture was stirred for 20 hours and an additional amount (60 mg, 1.5, mmol) of NaH (60%) and also 0.1 ml were added. CH 3 I, the mixture was stirred an additional 16 hours. Then the reaction mixture was partitioned between 100 ml EtOAc and 30 ml water, the EtOAc layer was washed with water (2 x 30 ml), brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using 20% EtOAc / Hexane to give 600 mg of the product as a viscous liquid. This product was converted to the hydrochloride salt by treatment with 1 M HCl in ether, mp. 120-122 o C.

Пример 56
N-(4-(N-Метиламино)-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин.Example 56
N- (4- (N-Methylamino) -2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Раствор 0,2 г (0,58 моль) 4-N-ацетил-N-метил-2-метилмеркаптоанилинопиримидин в 10 мл этанола и 2 мл воды, содержащий 272 мг (5 ммоль) KOH, нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляют дополнительные 200 мг KOH и нагревание продолжают в течение 3 часов. Этанол концентрируют в вакууме и остаток разделяют между 100 мл EtOAc и 30 мл воды. Экстракт EtOAc промывают солевым раствором, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя 1:1 EtOAc/гексан с получением 140 мл продукта с 80% выхода, т.пл. 141 - 142oC. Элементный анализ для C16H22N4S, вычислено, %: C 63,54, H 7,33, N 18,52, S 10,60. Найдено, %: C 63,63, H 7,41, N 18,55, S 10,80.A solution of 0.2 g (0.58 mol) of 4-N-acetyl-N-methyl-2-methylmercaptoanilinopyrimidine in 10 ml of ethanol and 2 ml of water containing 272 mg (5 mmol) of KOH is heated under reflux for 4 hours An additional 200 mg of KOH was added and heating was continued for 3 hours. Ethanol was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between 100 ml EtOAc and 30 ml water. The EtOAc extract was washed with brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was subjected to silica gel column chromatography using 1: 1 EtOAc / hexane to obtain 140 ml of the product in 80% yield, mp. 141 - 142 o C. Elemental analysis for C 16 H 22 N 4 S, calculated,%: C 63.54, H 7.33, N 18.52, S 10.60. Found,%: C 63.63, H 7.41, N 18.55, S 10.80.

Пример 57
N-(4-(N, N-Диметиламино)-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин.Example 57
N- (4- (N, N-Dimethylamino) -2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

K 0,36 г (1,2 ммоль) 4-N-метил-2-метилмеркаптоанилинопиримидину в 4 мл сухого ДМФ добавляют 60 мг (1,5 ммоль) NaOH (60% в масле), смесь перемешивают в течение 20 минут, после чего добавляют 0,1 мл (1,67 ммоль) CH3I и реакцию продолжают при температуре 25oC в течение 16 ч. Затем ее разделяют между 100 мл EtOAc и 20 мл воды. Экстракт EtOAc промывают водой, солевым раствором, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя 20% EtOAc/гексан с получением 150 мг продукта (40% выход); т.пл. 119-120oC. Элементный анализ для C17H24N4S, вычислено, %: C 64,52, H 7,64, N 17,70, S 10,13. Найдено, %: C 64,55, H 7,65, N 17,50, S 10,31.K 0.36 g (1.2 mmol) of 4-N-methyl-2-methylmercaptoanilinopyrimidine in 4 ml of dry DMF add 60 mg (1.5 mmol) NaOH (60% in oil), the mixture is stirred for 20 minutes, after whereupon 0.1 ml (1.67 mmol) of CH 3 I are added and the reaction is continued at 25 ° C. for 16 hours. It is then partitioned between 100 ml of EtOAc and 20 ml of water. The EtOAc extract was washed with water, brine, dried and concentrated in vacuo. The residue was subjected to silica gel column chromatography using 20% EtOAc / hexane to obtain 150 mg of the product (40% yield); so pl. 119-120 o C. Elemental analysis for C 17 H 24 N 4 S, calculated,%: C 64.52, H 7.64, N 17.70, S 10.13. Found,%: C 64.55, H 7.65, N 17.50, S 10.31.

Пример 58
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-формил-6-метил-2- пиримидинамин.Example 58
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-formyl-6-methyl-2-pyrimidinamine.

Продукт, описанный в примере 23 (453 мг, 1,2 ммоль) и двуокись марганца (1,7 г, 20 ммоль) нагревают с обратным холодильником в 25 мл дихлорометана в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтруют через Celite, фильтрат концентрируют в вакууме и получают легкое желтое масло. Это масло очищают хроматографией на силикагеле, используя 10% этилацетат в гексане, и получают 112 мг белого твердого продукта. Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация, вычислено: 362, 0868 (M + H), найдено: 362, 0864. The product described in example 23 (453 mg, 1.2 mmol) and manganese dioxide (1.7 g, 20 mmol) was heated under reflux in 25 ml of dichloromethane for 3 days. The reaction mixture was filtered through Celite, the filtrate was concentrated in vacuo to give a light yellow oil. This oil was purified by silica gel chromatography using 10% ethyl acetate in hexane to give 112 mg of a white solid. High resolution mass spectrum, chemical ionization, calculated: 362, 0868 (M + H), found: 362, 0864.

Пример 59
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-гидроксиэтоксиметил-6- метил-2-пиримидинамин.Example 59
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-hydroxyethoxymethyl-6-methyl-2-pyrimidinamine.

Соединение XLVII, указанное на приведенной выше схеме 12 (0,41 г, 0,92 ммоль) и боргидрид натрия (76 мг, 2 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают в течение 21 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют 1,0 N соляной кислотой, перемешивают 10 минут, подщелачивают 1,0 N гидроокисью натрия и экстрагируют дихлорэтаном. Объединенные экстракты высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получают прозрачное масло, которое хроматографируют на силикагеле, используя 30% этилацетат в гексане, получают 345 мг продукта (выход 92%). Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация; вычислено 408, 1287 (M + H), найдено: 408, 1284. Compound XLVII indicated in Scheme 12 above (0.41 g, 0.92 mmol) and sodium borohydride (76 mg, 2 mmol) in 10 ml of ethanol was stirred for 21 hours at room temperature. The reaction mixture was acidified with 1.0 N hydrochloric acid, stirred for 10 minutes, made basic with 1.0 N sodium hydroxide and extracted with dichloroethane. The combined extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give a clear oil, which was chromatographed on silica gel using 30% ethyl acetate in hexane to give 345 mg of product (yield 92%). High resolution mass spectrum, chemical ionization; calculated 408, 1287 (M + H), found: 408, 1284.

Пример 60
N-(2-Бромо-6-гидрокси-4-метоксифенил)-N-этил-4,6-диметил- 2-пиримидинамин.Example 60
N- (2-Bromo-6-hydroxy-4-methoxyphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

N-(2-Бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин (214 мг, 0,58 ммоль) в 15 мл дихлорметана в атмосфере азота охлаждают на бане с сухим льдом и ацетоном постепенно добавляют трибромид бора (1,0 M в дихлорэтане, 0,58 мл). Реакционной смеси дают постепенно нагреться до комнатной температуры, перемешивают в этих условиях в течение ночи. Реакцию гасят водой, водный слой подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорэтаном. Объединенные экстракты высушивают над сульфатом магния, концентрируют в вакууме, получают рыжевато-коричневое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан. Получают 58 мг продукта, т.пл. 157-160oC. Элементный анализ, вычислено, %: C 51,15, H 5,15, N 11,93, Br 22,69. Найдено, %: C 51,02, H 5,10, N 11,83, Br 22,52.N- (2-Bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine (214 mg, 0.58 mmol) in 15 ml of dichloromethane in a nitrogen atmosphere is cooled in a dry ice bath and boron tribromide (1.0 M in dichloroethane, 0.58 ml) was gradually added with acetone. The reaction mixture was allowed to gradually warm to room temperature, stirred under these conditions overnight. The reaction was quenched with water, the aqueous layer was made basic with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with dichloroethane. The combined extracts were dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo to give a tan solid, which was recrystallized from ethyl acetate / hexane. Get 58 mg of product, so pl. 157-160 o C. Elemental analysis, calculated,%: C 51.15, H 5.15, N 11.93, Br 22.69. Found,%: C 51.02, H 5.10, N 11.83, Br 22.52.

Пример 61
N-(3-Бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин.Example 61
N- (3-Bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Часть A. (Синтез 3-бромо-4,6-диметоксианилина). К смеси 2,4 диметоксианилина (5,0 г, 33 ммоль) и карбоната калия (10,4 г, 75 ммоль) в 30 мл хлороформа медленно добавляют бром (5,75 г, 33 ммоль) в 20 мл хлороформа. После перемешивания в течение двух часов реакционную смесь промывают три раза водой, высушивают над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и получают темное твердое вещество. Полученное вещество очищают хроматографией на силикагеле, используя 20% этилацетат в гексане, и получают 1,77 г продукта в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (выход 23%). Part A. (Synthesis of 3-bromo-4,6-dimethoxyaniline). To a mixture of 2.4 dimethoxyaniline (5.0 g, 33 mmol) and potassium carbonate (10.4 g, 75 mmol) in 30 ml of chloroform, bromine (5.75 g, 33 mmol) in 20 ml of chloroform is slowly added. After stirring for two hours, the reaction mixture was washed three times with water, dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo to give a dark solid. The resulting material was purified by silica gel chromatography using 20% ethyl acetate in hexane to give 1.77 g of the product as a tan solid (23% yield).

Часть В. Используя методику, приведенную в примере 1, части B-C, и анилин, получение которого описано выше в части A, получают указанное в заглавии соединение. Part B. Using the procedure described in example 1, part B-C, and aniline, the preparation of which is described above in part A, the title compound is obtained.

Пример 62
N-(2,3,-дибромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин.Example 62
N- (2,3, -dibromo-4,6-dimethoxyphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Часть A. (Синтез 2,3-дибромо-4,6-диметоксианилина). 2,4-диметоксианилин, 1 экв. бензилтриметиламмонийтрибромида и 2 экв. карбоната кальция перемешивают при комнатной температуре в растворе метанола и дихлорометанола (2:5) в течение одного часа. Раствор отфильтровывают, фильтрат упаривают под вакуумом и получают коричневое масло, которое очищают на силикагеле, используя 20% этилацетат в гексане (Rf = 0,2).Part A. (Synthesis of 2,3-dibromo-4,6-dimethoxyaniline). 2,4-dimethoxyaniline, 1 equiv. benzyltrimethylammonium tribromide and 2 equiv. calcium carbonate is stirred at room temperature in a solution of methanol and dichloromethanol (2: 5) for one hour. The solution was filtered, the filtrate was evaporated in vacuo to give a brown oil, which was purified on silica gel using 20% ethyl acetate in hexane (R f = 0.2).

Часть В. Используя методику, описанную в примере 1, части B-C, и анилин, получение которого описано выше в части A, получают указанное в заглавии соединение. Part B. Using the procedure described in example 1, part B-C, and aniline, the preparation of which is described above in part A, the title compound is obtained.

Пример 63
N-(2,6-Дибромо-4-(этокси)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин.Example 63
N- (2,6-Dibromo-4- (ethoxy) phenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Часть A. Проводят синтез 2,6-дибромо-4-этоксианилина, используя методику бромирования 4-этоксианилина, описанную Kajigaeshi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 61:597-599 (1988). Анилин, 1 экв. бензилтриметиламмонийбромида, 2 экв. карбоната кальция перемешивают при комнатной температуре в растворе MeOH : CH2Cl2 (2: 5) в течение часа. Отделяют твердый продукт, фильтрат упаривают под вакуумом, остаток помещают в H2O и экстрагируют три раза CH2Cl2. Объединенные экстракты высушивают над MgSO4, отфильтровывают и выпаривают под вакуумом.Part A. Synthesis of 2,6-dibromo-4-ethoxyaniline is carried out using the 4-ethoxyaniline bromination procedure described by Kajigaeshi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 61: 597-599 (1988). Aniline, 1 equiv. benzyltrimethylammonium bromide, 2 eq. calcium carbonate is stirred at room temperature in a solution of MeOH: CH 2 Cl 2 (2: 5) for an hour. The solid product was separated, the filtrate was evaporated in vacuo, the residue was taken up in H 2 O and extracted three times with CH 2 Cl 2 . The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated in vacuo.

Получают коричневое масло, которое очищают на силикагеле, используя 10% EtOAc в гексане. A brown oil is obtained which is purified on silica gel using 10% EtOAc in hexane.

Часть В. Используя методику, описанную в примере 1, часть B-C, и анилин, получение которого описано выше в части A, получают указанное в заглавии соединение. Part B. Using the procedure described in example 1, part B-C, and aniline, the preparation of which is described above in part A, the title compound is obtained.

Пример 64
1-(2-Бромо-4-изопропилфенил)-3-циано-4,6-диметил-7-азаиндол.Example 64
1- (2-Bromo-4-isopropylphenyl) -3-cyano-4,6-dimethyl-7-azaindole.

Часть A. Раствор 42,80 г (0,200 моль) калиевой соли формилсукцинонитрила (К. Gewald, Z. Chem., 1 : 349 (1961)) и 29,20 г (0,200 моль) 2-бромо-4-изопропиланилина в смеси 50 мл ледяной уксусной кислоты и 120 мл этанола нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение двух часов. Удаляют большую часть уксусной кислоты и этанола и помещают осадок в этилацетат. Этот раствор промывают 10% раствором бикарбоната натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и после удаления растворителя получают темный маслянистый осадок, который хроматографируют на силикагеле, используя гексан/этилацетат (80:20). Получают 24,23 г (40%) N-(2-бромо-4-изопропилфенил)-аминометиленсукцинонитрила. Масс-спектр: (M + NH4)+ = 321, 0, вычислено: 321, 0.Part A. A solution of 42.80 g (0.200 mol) of the potassium salt of formyl succinonitrile (K. Gewald, Z. Chem., 1: 349 (1961)) and 29.20 g (0.200 mol) of 2-bromo-4-isopropylaniline in a mixture 50 ml of glacial acetic acid and 120 ml of ethanol are heated under reflux in a nitrogen atmosphere for two hours. Most of the acetic acid and ethanol are removed and the residue is taken up in ethyl acetate. This solution was washed with 10% sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and after removing the solvent, a dark oily precipitate was obtained, which was chromatographed on silica gel using hexane / ethyl acetate (80:20). 24.23 g (40%) of N- (2-bromo-4-isopropylphenyl) aminomethylene succinonitrile are obtained. Mass spectrum: (M + NH 4 ) + = 321, 0; calculated: 321, 0.

Часть В. К раствору 10 мл 1 M трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране и 10 мл этанола добавляют 1,11 г (3,65 ммоль) N-(2-бромо-4-изопропилфенил)-аминометиленсукцинонитрила (часть A). Смесь перемешивают в течение 16 часов в атмосфере азота. Растворитель удаляют выпариванием. Остаток помещают в этилацетат и промывают последовательно 1 N соляной кислотой, 10% раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают, получают темный остаток. Полученный остаток растворяют в дихлорметане, добавляют 20 г силикагеля, смесь упаривают до сухости. Эту смесь помещают в верхнюю часть хроматографической колонки, наполненной силикагелем в гексане. Колонку последовательно промывают 10, 15, 20, 25, 30% этилацетатом в гексане и получают 0,65 г (выход 59%) 1-(2-бромо-4- изопропилфенил)-2-амино-4-цианопиррола. Масс-спектр: (M + N)+ =304,0; вычислено: 304,0. Rf=0,22 (тонкослойная хроматография на силикагеле, элюирование смесью гексан/этилацетат (70:30).Part B. To a solution of 10 ml of 1 M potassium tert-butoxide in tetrahydrofuran and 10 ml of ethanol, 1.11 g (3.65 mmol) of N- (2-bromo-4-isopropylphenyl) aminomethylene succinonitrile (part A) is added. The mixture was stirred for 16 hours under nitrogen. The solvent was removed by evaporation. The residue was taken up in ethyl acetate and washed successively with 1 N hydrochloric acid, 10% sodium bicarbonate solution and brine. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give a dark residue. The resulting residue was dissolved in dichloromethane, 20 g of silica gel was added, the mixture was evaporated to dryness. This mixture was placed on top of a chromatographic column filled with silica gel in hexane. The column was washed successively with 10, 15, 20, 25, 30% ethyl acetate in hexane to give 0.65 g (59% yield) of 1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -2-amino-4-cyanopyrrole. Mass spectrum: (M + N) + = 304.0; calculated: 304.0. R f = 0.22 (thin layer chromatography on silica gel, elution with hexane / ethyl acetate (70:30).

Часть C. Смесь 18,51 г (0,0609 моль) 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-2- амино-4-цианопиррол, 300 мл этанола, 0,6 мл конц. соляной кислоты и 10 мл (9,75 г, 0,0974 моль) 2,4-пентандиона нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 часов. Смесь охлаждают и растворитель удаляют под пониженным давлением. Остаток растворяют в этилацетате и промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Раствор высушивают над безводным суморатом натрия и упаривают, получая 21,76 г темного смолистого остатка. Part C. A mixture of 18.51 g (0.0609 mol) of 1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -2-amino-4-cyanopyrrole, 300 ml of ethanol, 0.6 ml of conc. hydrochloric acid and 10 ml (9.75 g, 0.0974 mol) of 2,4-pentanedione are heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 4 hours. The mixture was cooled and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with 10% sodium bicarbonate solution and brine. The solution was dried over anhydrous sodium sumorate and evaporated, yielding 21.76 g of a dark gummy residue.

Остаток хроматографируют на силикагеле с последовательным градиентным элюированием 0, 10, 15, 20, 25 и 30% этилацетатом в гексане. Получают 17,6 г (78%) 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-3-циано-4,6-диметил-7- азаиндола с т.пл. 105,8oC. Масс-спектр (M + H)+ = 368,0749, вычислено, 368,0762 (79Br). Rf = 0,45 тонкослойная хроматография на селикагеле, элюирование смесью гексан (этилацетат 70:30).The residue is chromatographed on silica gel with successive gradient elution with 0, 10, 15, 20, 25, and 30% ethyl acetate in hexane. 17.6 g (78%) of 1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -3-cyano-4,6-dimethyl-7-azaindole are obtained with mp. 105.8 o C. Mass spectrum (M + H) + = 368.0749; calculated, 368.0762 ( 79 Br). R f = 0.45 thin layer chromatography on silica gel, eluting with hexane (ethyl acetate 70:30).

Пример 65
1-(2-Бромо-4-изопропилфенил)-4,6-диметил-7-азаиндол.Example 65
1- (2-Bromo-4-isopropylphenyl) -4,6-dimethyl-7-azaindole.

Смесь 4,00 г 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-3-циано-4,6- диметил-7-азаиндола и 40 мл 65% серной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Раствор охлаждают и выливают на лед. Добавляют концентрированную гидроокись аммония до щелочной реакции по индикаторной бумаге. Смесь экстрагируют этилацетатом. Раствор разбавляют в смеси гексана и этилацетата и пропускают через короткую колонку с силикагелем. Элюат упаривают, остаток перекристаллизовывают из 20 мл гексана, получают 2,45 г (выход 66%) 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-4,6-диметил-7-азаиндола. Масс-спектр: (M + H)+ = 343,0818. Вычислено: 343,0810. Rf=0,54 на силикагеле (гексан/этилацетат, 70: 30).A mixture of 4.00 g of 1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -3-cyano-4,6-dimethyl-7-azaindole and 40 ml of 65% sulfuric acid is heated under reflux for 1 hour. The solution is cooled and poured onto ice. Concentrated ammonium hydroxide was added until an alkaline reaction on indicator paper. The mixture was extracted with ethyl acetate. The solution was diluted in a mixture of hexane and ethyl acetate and passed through a short column of silica gel. The eluate was evaporated, the residue was recrystallized from 20 ml of hexane to obtain 2.45 g (66% yield) of 1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -4,6-dimethyl-7-azaindole. Mass spectrum: (M + H) + = 343.0818. Calculated: 343.0810. R f = 0.54 on silica gel (hexane / ethyl acetate, 70:30).

Пример 66
1-(2-Бромо-4-изопропилфенил)-3-циано-6-метил-4-фенил-7-азаиндол.Example 66
1- (2-Bromo-4-isopropylphenyl) -3-cyano-6-methyl-4-phenyl-7-azaindole.

Смесь 737 мг (2,00 ммоль) продукта, описанного в примере 64 (часть В), 324 мг (2,00 ммоль) бензоилацетона и 25 мл ксилола нагревают в колбе, снабженной водоотделителем, в течение 2 часов. Растворитель удаляют выпариванием, осадок хроматографируют на силикагеле, осуществляя градиентное элюирование 0, 5, 10, 15% этилацетатом в гексане. Получают как 1-(2-бромо-4-изопропил)-3-циано-4-метил-6-фенил-7-азоиндол, так и 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-3-циано-6-метил-4-метил-7-азаиндол. Величина Rf равна соответственно 0,38 и 0,28 (силикагель, гексан/этилацетат, 80:20). Установление структуры основывается на данных ЯМР-спектроскопии децианилированных соединений согласно примеру 67.A mixture of 737 mg (2.00 mmol) of the product described in example 64 (part B), 324 mg (2.00 mmol) of benzoylacetone and 25 ml of xylene is heated in a flask equipped with a water separator for 2 hours. The solvent is removed by evaporation, the precipitate is chromatographed on silica gel, eluting with a gradient of 0, 5, 10, 15% ethyl acetate in hexane. Both 1- (2-bromo-4-isopropyl) -3-cyano-4-methyl-6-phenyl-7-azoindole and 1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -3-cyano-6- are obtained methyl 4-methyl-7-azaindole. The value of R f is respectively 0.38 and 0.28 (silica gel, hexane / ethyl acetate, 80:20). The establishment of the structure is based on NMR spectroscopy of decyanilated compounds according to example 67.

Пример 67
1-(2-Бромо-4-изопропилфенил)-6-метил-4-фенил-7-азаиндол.Example 67
1- (2-Bromo-4-isopropylphenyl) -6-methyl-4-phenyl-7-azaindole.

Смесь 130 мг (0,302 ммоль) 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-3-циано-6- метил-4-фенил-7-азаиндола (пример 66) и 10 мл 0,65% серной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение одного часа. Смесь выливают на лед. Добавляют концентрированную гидроокись аммония до щелочной реакции по индикаторной бумаге. Смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт упаривают и хроматографируют на силикагеле, используя гексан/этилацетат, 70:30. Получают 112 мг (выход 92%) 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-6-метил-4-фенил-7-азаиндола. Масс-спектр: (M + H)+ = 405,10, вычислено 405,10. Таким же образом получают 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-4-метил-6-фенил-7-азаиндол, т.пл. 95,8oC.A mixture of 130 mg (0.302 mmol) of 1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -3-cyano-6-methyl-4-phenyl-7-azaindole (Example 66) and 10 ml of 0.65% sulfuric acid are heated to reflux refrigerator for one hour. The mixture is poured onto ice. Concentrated ammonium hydroxide was added until an alkaline reaction on indicator paper. The mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was evaporated and chromatographed on silica gel using hexane / ethyl acetate, 70:30. 112 mg (yield 92%) of 1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -6-methyl-4-phenyl-7-azaindole are obtained. Mass spectrum: (M + H) + = 405.10, calculated 405.10. In the same manner, 1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -4-methyl-6-phenyl-7-azaindole is obtained, mp. 95.8 o C.

Пример 68
1-(2-Бромо-4,6-диметоксифенил)-3-циано-4,6-диметил-7-азаиндол.Example 68
1- (2-Bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -3-cyano-4,6-dimethyl-7-azaindole.

Часть A. N-(2-Бромо-4,6,-диметоксифенил)-аминометиленсукцинонитрил получают из 2-бромо-4,6-диметоксианилина согласно методу, описанному в примере 64, часть A. Масс-спектр: (M + H)+ = 322,0; вычислено: 322,16. Rf=0,19 (силикагель, гексан/этилацетат, 60:40).Part A. N- (2-Bromo-4,6, -dimethoxyphenyl) -aminomethylene succinonitrile is obtained from 2-bromo-4,6-dimethoxyaniline according to the method described in example 64, part A. Mass spectrum: (M + H) + = 322.0; calculated: 322.16. R f = 0.19 (silica gel, hexane / ethyl acetate, 60:40).

Часть В. Продукт, получение которого описано в части A, циклизуют согласно методу, описанному в примере 64, часть В, получают 1-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-2-амино-4-цианопиррол (выход 79%), Rf = 0,19 (силикагель, гексан/этилацетат, 60:40).Part B. The product, the preparation of which is described in part A, is cyclized according to the method described in example 64, part B, to obtain 1- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -2-amino-4-cyanopyrrole (yield 79% ), R f = 0.19 (silica gel, hexane / ethyl acetate, 60:40).

Часть C. Продукт, получение которого описано в части В, обрабатывают 2,4-пентандионом, как описано в примере 64, часть C, и получают 1-(2-бромо-4,6 -диметоксифенил)-3-циано -4,6-диметил -7-азаиндол получают 1-(2-бромо -4,6-диметоксифенил)-3-циано -4,6-диметил-7-азаиндол (выход 92%). Масс-спектр: (M + H)+ = 388,0; вычислено 388,0, Rf=0,44 (силикагель, гексан/этилацетат, 60:40).Part C. The product, the preparation of which is described in part B, is treated with 2,4-pentanedione as described in example 64, part C, and 1- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -3-cyano-4 is obtained. 6-dimethyl-7-azaindole receive 1- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -3-cyano-4,6-dimethyl-7-azaindole (yield 92%). Mass spectrum: (M + H) + = 388.0; calculated 388.0, R f = 0.44 (silica gel, hexane / ethyl acetate, 60:40).

Пример 69
1-(2-Бромо-4,6-диметоксифенил)-4,6диметил-7-азаиндол.Example 69
1- (2-Bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -4,6dimethyl-7-azaindole.

Смесь 200 мг 1-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-3-циано-4,6-диметил-7- азаиндола и 10 мл 0,65% серной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение часа. Смесь обрабатывают, как описано в примере 65, и получают 185 мг неочищенного продукта. Порцию (40 мг) этого продукта очищают препаративной жидкостной хроматографией на колонках с нитрилом, используя смесь хлорбутана и ацетонитрила (95: 5) и получают 11 мг 1-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-4,6-диметил-7-азаиндола. Масс-спектр: (M + H)+ = 360,9, вычислено 361,1.A mixture of 200 mg of 1- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -3-cyano-4,6-dimethyl-7-azaindole and 10 ml of 0.65% sulfuric acid is heated under reflux for one hour. The mixture was worked up as described in Example 65 to obtain 185 mg of a crude product. A portion (40 mg) of this product was purified by preparative liquid chromatography on a nitrile column using a mixture of chlorobutane and acetonitrile (95: 5) to obtain 11 mg of 1- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -4,6-dimethyl- 7-azaindole. Mass spectrum: (M + H) + = 360.9, calculated 361.1.

Пример 70
1-(2-Бромо-4-изопропилфенил)-6-хлоро-3-циано-метил-7-азаиндол.Example 70
1- (2-Bromo-4-isopropylphenyl) -6-chloro-3-cyano-methyl-7-azaindole.

Часть A. Раствор 30,04 г продукта, полученного согласно примеру 64, часть В, 1,9 мл (1,94 г, 14,9 ммоль) этилацетоацетата и 0,1 мл концентрированной соляной кислоты в 30 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов. При охлаждении образуется осадок, который удаляют фильтрацией, и получают 1,68 г кристаллов с т.пл. 202,4oC 1-(2-бромо-4-изопропилфенил) -4-метил-7-азаиндол-6-он. ТСХ на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат, 70: 30, дает единичное пятно, Rf = 0,29. Масс-спектр: (M + H)+= 370,5. Вычислено 370,05 (79Br).Part A. A solution of 30.04 g of the product obtained according to example 64, part B, 1.9 ml (1.94 g, 14.9 mmol) of ethyl acetoacetate and 0.1 ml of concentrated hydrochloric acid in 30 ml of ethanol is heated under reflux within 16 hours. Upon cooling, a precipitate forms which is removed by filtration, and 1.68 g of crystals are obtained with a melting point of 202.4 ° C 1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -4-methyl-7-azaindol-6-one. TLC on silica gel using a mixture of hexane / ethyl acetate, 70: 30, gives a single spot, R f = 0.29. Mass spectrum: (M + H) + = 370.5. Calculated 370.05 ( 79 Br).

Часть В. Смесь 185 мг 7-азаиндол-6-она (часть A), 50 мл POCl3 нагревают в автоклаве при 180oC в течение 10 часов. Избыток POCl3 удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Отделяют этилацетатный слой и промывают 10% раствором бикарбоната натрия, затем соляным раствором. Раствор высушивают (Na2 SO4) и упаривают. ТСХ остатка на силикагеле с использованием гексан/этилацетата (70:30) дает основной продукт (Rf = 0,52) с незначительными пятнами (Rf = 0,45 и Rf = 0,29). Хроматография на силикагеле со ступенчатым градиентом 5, 10, 15, 20% (этилацетат в гексане) дает 109 мг продукта с Rf = 0,52, т.пл. 123,8oC. Этот продукт представляет собою 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)- 6-хлоро-3-циано-метил-7-азаиндол.Part B. A mixture of 185 mg of 7-azaindol-6-one (part A), 50 ml of POCl 3 is heated in an autoclave at 180 ° C. for 10 hours. Excess POCl 3 was removed by distillation under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was separated and washed with 10% sodium bicarbonate solution, then with brine. The solution was dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. TLC of the residue on silica gel using hexane / ethyl acetate (70:30) gives the main product (R f = 0.52) with slight spots (R f = 0.45 and R f = 0.29). Silica gel chromatography with a step gradient of 5, 10, 15, 20% (ethyl acetate in hexane) gives 109 mg of product with R f = 0.52, mp 123.8 ° C. This product is 1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) - 6-chloro-3-cyano-methyl-7-azaindole.

Пример 71
1-(2-Бромо-4-изопропилфенил)-6-хлоро-4-метил-7-азаиндол.Example 71
1- (2-Bromo-4-isopropylphenyl) -6-chloro-4-methyl-7-azaindole.

Смесь 50 мг 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-6-хлоро-3-циано-4-метил-7- азаиндола и 10 мл 65% серной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Остывший раствор выливают на лед и добавляют 17 мл концентрированной гидроокиси аммония. Щелочную смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают (соляной раствор), высушивают (Na2SO4) и упаривают. ТСХ остатка на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат (70: 30) дает основное новое пятно (Rf=0,58) и следы неизмененного исходного продукта (Rf = 0,52). Сырой продукт очищают препаративной ТСХ и получают 39 мг некристаллического продукта, который незначительно кристаллизуется при хранении. Масс-спектр: (M + H)+ = 363,0247, вычислено 363,0264 (79Br35Cl).A mixture of 50 mg of 1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -6-chloro-3-cyano-4-methyl-7-azaindole and 10 ml of 65% sulfuric acid is heated under reflux for 1 hour. The cooled solution was poured onto ice and 17 ml of concentrated ammonium hydroxide was added. The alkaline mixture is extracted with ethyl acetate. The resulting extract was washed (brine), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. TLC of the residue on silica gel using hexane / ethyl acetate (70: 30) gave the main new spot (R f = 0.58) and traces of the unchanged starting material (R f = 0.52). The crude product was purified by preparative TLC to give 39 mg of a non-crystalline product, which crystallized slightly upon storage. Mass spectrum: (M + H) + = 363.0247, calculated 363.0264 ( 79 Br 35 Cl).

Пример 72
1-(2-Бромо-4-изопропилфенил)-3-циано-6-метил-7-азаиндол.Example 72
1- (2-Bromo-4-isopropylphenyl) -3-cyano-6-methyl-7-azaindole.

К раствору 1,085 г (5,07 ммоль) продукта, полученного согласно примеру 64 (часть В), и 0,80 мл (0,797 г; 6,03 ммоль) ацетоацетальдегиддиметилацеталя в 20 мл этанола добавляют 0,10 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов, а затем охлаждают, упаривают и получают темное тяжелое масло. ТСХ на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат (70:30) дает два основных пятна с Rf = 0,47 и Rf = 0,41. Полученное масло растворяют в этилацетате, добавляют 20 мл порошка силикагеля, упаривают до сухости. Порошкообразный остаток загружают в верхнюю часть колонки с 60 мл силикагеля в гексане. Колонку элюируют со ступенчатым градиентом, используя 0, 5, 10, 15, 20, 25% этилацетат в гексане. Фракция, элюируемая первой, дает 0,32 г целевого 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-3- циано-6-метил-7-азоиндола, Rf = 0,47. Этот продукт может кристаллизоваться из гексана, образуя 176 мг кристаллов, т.пл. 176,0oC. Масс-спектр (M + H)+ = 354,0595, вычислено 354,0606.To a solution of 1.085 g (5.07 mmol) of the product obtained according to Example 64 (Part B) and 0.80 ml (0.797 g; 6.03 mmol) of acetoacetaldehyde dimethyl acetal in 20 ml of ethanol was added 0.10 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture was heated under reflux for 16 hours and then cooled, evaporated to give a dark heavy oil. TLC on silica gel using a mixture of hexane / ethyl acetate (70:30) gives two main spots with R f = 0.47 and R f = 0.41. The resulting oil was dissolved in ethyl acetate, 20 ml of silica gel powder was added, and evaporated to dryness. The powdery residue was charged to the top of the column with 60 ml of silica gel in hexane. The column was eluted with a step gradient using 0, 5, 10, 15, 20, 25% ethyl acetate in hexane. The fraction eluted first gave 0.32 g of the desired 1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -3-cyano-6-methyl-7-azoindole, R f = 0.47. This product can crystallize from hexane, forming 176 mg of crystals, so pl. 176.0 o C. Mass spectrum (M + H) + = 354.0595, calculated 354.0606.

Пример 73
1-(2-Бромо-4-изопропилфенил)-6-метил-7-азаиндол.Example 73
1- (2-Bromo-4-isopropylphenyl) -6-methyl-7-azaindole.

Продукт согласно примеру 72 обрабатывают 65% серной кислотой, как описано в примере 65, и получают необходимый продукт в виде вязкого масла. ТСХ на силикагеле с гексаном и этилацетатом (70:30) дает Rf = 0,57. Масс-спектр (M + H)+ = 329,0641, вычислено: 329,0653 (79Br).The product according to example 72 is treated with 65% sulfuric acid, as described in example 65, and get the desired product in the form of a viscous oil. TLC on silica gel with hexane and ethyl acetate (70:30) gave R f = 0.57. Mass spectrum (M + H) + = 329.0641; calculated: 329.0653 ( 79 Br).

Пример 74
1-(2-Бромо-4-изопропилфенил)-4-хлоро-3-циано-6-метил-7-азаиндол.Example 74
1- (2-Bromo-4-isopropylphenyl) -4-chloro-3-cyano-6-methyl-7-azaindole.

Часть A. Раствор 1,24 г 1-(2-бромо-4-изопропилфенил) -3-циано-6- метил-7-азаиндола (пример 72) и 1,42 г 3-хлорпероксибензойной кислоты в 20 мл хлороформа (85%) нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. Смесь охлаждают и промывают сначала 10% раствором бикарбоната натрия, затем соляным раствором. Раствор высушивают (Na2SO4) и упаривают, получают остаток. ТСХ на силикагеле со смесью дихлорометан/этанол (95:5) дает следовое пятно с Rf = 0,88 и основное пятно с Rf = 0,34. Этот продукт очищают хроматографией на силикагеле с дихлорометаном, затем с 1% метанолом в дихлорэтане получают следы неизменного 1-(2-бромо-4- изопропилфенил)-3-циано-6-метил-7-азаиндола (Rf = 0,88) и 0, 92 г 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-3-циано-6-метил-7-азаиндол-7-оксида (Rf = 0,34) т.пл. 179,2oC. Масс-спектр: (M + H)+ = 370,0559, вычислено: 370,0555 (79Br).Part A. A solution of 1.24 g of 1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -3-cyano-6-methyl-7-azaindole (Example 72) and 1.42 g of 3-chloroperoxybenzoic acid in 20 ml of chloroform (85 %) is heated under reflux for 6 hours. The mixture is cooled and washed first with 10% sodium bicarbonate solution, then with brine. The solution was dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give a residue. TLC on silica gel with a dichloromethane / ethanol mixture (95: 5) gave a trace spot with R f = 0.88 and a main spot with R f = 0.34. This product is purified by silica gel chromatography with dichloromethane, then with 1% methanol in dichloroethane, traces of unchanged 1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -3-cyano-6-methyl-7-azaindole are obtained (R f = 0.88) and 0.92 g of 1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -3-cyano-6-methyl-7-azaindole-7-oxide (R f = 0.34) mp. 179.2 o C. Mass spectrum: (M + H) + = 370.0559, calculated: 370.0555 ( 79 Br).

Часть В. Смесь 370 мг 7-оксида (часть A) и 5 мл POCl3 нагревают с обратным холодильником в течение двух часов. Раствор охлаждают, выливают на лед и перемешивают до тех пор, пока большая часть POCl3 не гидролизуется. Смесь подщелачивают концентрированной гидроокисью аммония и экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают (Na2SO4), упаривают и получают вязкий остаток. ТСХ на cиликагеле со смесью дихлорэтан/метанол дает основное пятно с Rf = 0,79. Полученный продукт очищают препаративной ТСХ на силикагеле, используя гексан/этилацетат (70:30), получают кристаллы. Перекристаллизация из гексана дает 158 мг 1-(2-бромо-4-изопропилфенил)- 4-хлоро-3-циано-6-метил-7-азаиндола, т. пл. 123,3oC. Масс-спектр: (M + H)+=388,0197, вычислено: 388,0216 (79Br, 35Cl).Part B. A mixture of 370 mg of 7-oxide (part A) and 5 ml of POCl 3 was heated under reflux for two hours. The solution is cooled, poured onto ice and stirred until most of POCl 3 is hydrolyzed. The mixture was made basic with concentrated ammonium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The extract was dried (Na 2 SO 4 ), evaporated to give a viscous residue. TLC on silica gel with a dichloroethane / methanol mixture gave the main spot with R f = 0.79. The resulting product was purified by preparative TLC on silica gel using hexane / ethyl acetate (70:30) to give crystals. Recrystallization from hexane afforded 158 mg of 1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -4-chloro-3-cyano-6-methyl-7-azaindole, mp 123.3 o C. Mass spectrum: (M + H) + = 388.0197; calculated: 388.0216 ( 79 Br, 35 Cl).

Пример 75
1-(2-Бромо-4-изопропилфенил)-4-хлоро-6-метил-7-азаиндол.Example 75
1- (2-Bromo-4-isopropylphenyl) -4-chloro-6-methyl-7-azaindole.

Смесь 190 мг 3-циано-7-азаиндола (пример 71) и 5 мл 65% серной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут. Раствор выливают на лед и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают соляным раствором, высушивают (Na2SO4), упаривают и получают остаток. ТСХ этого остатка на силикагеле со смесью этилацетат/гексан (60:40) дает основное пятно с Rf = 0,67. Этот остаток очищают препаративной ТСХ и получают 130 мг вязкого масла, которое представляет собой 1-(2-бромо-4- изопропилфенил)-4-хлоро-6-метил-7-азаиндол. Масс-спектр (M + H)+= 3636, 0246, вычислено: 343, 0264 (79Br, 35Cl).A mixture of 190 mg of 3-cyano-7-azaindole (Example 71) and 5 ml of 65% sulfuric acid was heated under reflux for 30 minutes. The solution was poured onto ice and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ), evaporated and a residue was obtained. TLC of this residue on silica gel with a mixture of ethyl acetate / hexane (60:40) gives the main spot with R f = 0,67. This residue was purified by preparative TLC to give 130 mg of a viscous oil, which was 1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -4-chloro-6-methyl-7-azaindole. Mass spectrum (M + H) + = 3636, 0246, calculated: 343, 0264 ( 79 Br, 35 Cl).

Пример 76
N-[2-Бромо-6-метокси-пиридин-3-ил]-N-этил-4,6-диметил-2- пиримидинамин.Example 76
N- [2-Bromo-6-methoxy-pyridin-3-yl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Часть A. К 3,18 г (25,6, ммоль) коммерчески доступного 5-амино-2-метоксипиридина в растворе метиленхлорида (50 мл) и метанола (20 мл) добавляют бензилтриметиламмонийтрибромид (10 г, 25,6 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель удаляют, полученный остаток помещают в воду и экстрагируют (3 х 100 мл) этилацетатом. Органические экстракты высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Полученный продукт хроматографируют на силикагеле, используя в качестве растворителя 30% этилацетат в гексане, получают 5-амино-2-бромо-6-метоксипиридин, C6H7N2OBr. Масс-спектр: 203 (M + H)+.Part A. To 3.18 g (25.6, mmol) of commercially available 5-amino-2-methoxypyridine in a solution of methylene chloride (50 ml) and methanol (20 ml), benzyltrimethylammonium tribromide (10 g, 25.6 mmol) was added, mixture stirred at room temperature for 24 hours. The solvent was removed, the resulting residue was placed in water and extracted (3 x 100 ml) with ethyl acetate. The organic extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The product obtained is chromatographed on silica gel using 30% ethyl acetate in hexane as the solvent to give 5-amino-2-bromo-6-methoxypyridine, C 6 H 7 N 2 OBr. Mass spectrum: 203 (M + H) + .

Часть В. Продукт, описанный выше в части A, вводят в реакцию с 2-хлоро-4,6-диметилпиримидином (пример 1, часть A), используя NaH (1,2 экв) в DMF, и получают N-[2-бромо-6-метоксипиридин-3-ил]- 4,6-диметил-2-пиримидинамин, C12H13N4OBr, масс-спектр: 309 (M + H)+.Part B. The product described above in part A is reacted with 2-chloro-4,6-dimethylpyrimidine (Example 1, part A) using NaH (1.2 eq) in DMF to give N- [2- bromo-6-methoxypyridin-3-yl] - 4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine, C 12 H 13 N 4 OBr, mass spectrum: 309 (M + H) + .

Часть C. Продукт, полученный согласно методике, приведенной выше (часть В), алкилируют по той же методике, которую используют в примере 4, часть C. Получают указанное в заглавии соединение, C14H17N4OBr. Масс-спектр: 337 (M + H)+.Part C. The product obtained according to the procedure described above (part B) is alkylated according to the same procedure used in Example 4, part C. The title compound is obtained, C 14 H 17 N 4 OBr. Mass spectrum: 337 (M + H) + .

Пример 77
N-[3-Бромо-5-метилпиридин-2-ил]-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин.Example 77
N- [3-Bromo-5-methylpyridin-2-yl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

Часть A. 1,0 г (5,35 ммоль) коммерчески доступного 2-амино-3- бромо-5-метилпиридина подвергают взаимодействию с 2-хлоро-4,6- диметилпиримидином (пример 1, часть A), используя NaH (1,2 экв.) в DMF, и получают N-[3-бромо-5-метилпиридин-2-ил] -4,6-диметил-2- пиримидинамин, C12H13N4Br. Масс-спектр: 293 (M + H)+.Part A. 1.0 g (5.35 mmol) of commercially available 2-amino-3-bromo-5-methylpyridine was reacted with 2-chloro-4,6-dimethylpyrimidine (Example 1, Part A) using NaH (1 , 2 equiv.) In DMF, and N- [3-bromo-5-methylpyridin-2-yl] -4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine, C 12 H 13 N 4 Br, is obtained. Mass spectrum: 293 (M + H) + .

Часть В. Продукт, получение которого описано в части A, алкилируют тем же самым методом, который используют в примере 4, часть C, и получают указанное в заглавии соединение C14H17N4Br. Масс-спектр: 321 (M + H)+.Part B. The product, the preparation of which is described in part A, is alkylated by the same method as in Example 4, part C, and the title compound C 14 H 17 N 4 Br is obtained. Mass spectrum: 321 (M + H) + .

Пример 78
N-[6-Метоксипиридин-3-ил]-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин.Example 78
N- [6-Methoxypyridin-3-yl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine.

К 200 мг N-[2-бромо-6-метоксипиридин-3-ил]-N- этил-4,6-диметил-2-пиримидинамина в 25 мл сухого DMF добавляют 500 мг K2CO3, 100 мг CuI и 0,4 мл морфолина, реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь отфильтровывают и выливают в воду, затем экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Экстракты высушивают, удаляют растворитель, остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве растворителя 20% этилацетат в гексане (Rf=0,4), и получают указанное в заглавии соединение, C14H18N4O. Масс-спектр: 259 (M + H)+.To 200 mg of N- [2-bromo-6-methoxypyridin-3-yl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine in 25 ml of dry DMF add 500 mg of K 2 CO 3 , 100 mg of CuI and 0 , 4 ml of morpholine, the reaction mixture is refluxed for 6 hours. The reaction mixture is filtered and poured into water, then extracted with ethyl acetate (3 x 50 ml). The extracts are dried, the solvent is removed, the residue is chromatographed on silica gel using 20% ethyl acetate in hexane as the solvent (R f = 0.4), and the title compound, C 14 H 18 N 4 O, is obtained. Mass spectrum: 259 ( M + H) + .

Пример 79
N-[2-Бромо-6-метоксипиридин-3-ил] -N-этил-4-метил-6-(4-морфолинил)- 1,3,5-триазин-2-амин.Example 79
N- [2-Bromo-6-methoxypyridin-3-yl] -N-ethyl-4-methyl-6- (4-morpholinyl) 1,3,5-triazin-2-amine.

Часть A. К 2,4-дихлоро-6-метил-S-триазину (часть A, пример 23, 2,0 г, 12,3 ммоль) в 50 мл CH2Cl2, охлажденному до 0o, добавляют морфолин (1,1 мл, 12,3 ммоль), реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 2 часа. Затем реакционную смесь выливают в воду и разделяют слои. Водный слой промывают CH2Cl2 (3 х 50 мл), объединяют органические слои и высушивают. Удаляют растворитель и полученный материал хроматографируют на двуокиси кремния, используя в качестве растворителя 30% этилацетат в гексане, получают 2-хлоро-4-(N- морфолино)-6-метил-S-триазин, C8H11N4OCl (M + H)+.Part A. To 2,4-dichloro-6-methyl-S-triazine (part A, example 23, 2.0 g, 12.3 mmol) in 50 ml of CH 2 Cl 2 , cooled to 0 o , add morpholine ( 1.1 ml, 12.3 mmol), the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 hours. Then the reaction mixture was poured into water and the layers were separated. The aqueous layer was washed with CH 2 Cl 2 (3 x 50 ml), the organic layers were combined and dried. The solvent was removed and the resulting material was chromatographed on silica using 30% ethyl acetate in hexane as the solvent to give 2-chloro-4- (N-morpholino) -6-methyl-S-triazine, C 8 H 11 N 4 OCl (M + H) + .

Часть В. Продукт, получение которого описано в примере 76, часть A (0,6 г, 3,0 ммоль), и продукт, получение которого описано в примере 79, часть A (0,63 г, 3,0 ммоль), в диоксане перемешивают при комнатной температуре 24 часа. Реакционную смесь выливают в воду, затем экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Экстракты высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт хроматографируют на двуокиси кремния, используя в качестве растворителя 30% этилацетат в гексане, и получают продукт присоединения, C14H17N6O2Br. Масс-спектр: 381 (M + H)+/
Часть C. Продукт, полученный согласно приведенной выше части В, алкилируют по той же самой методике, которая используется в примере 5, часть C, и получают указанное в заглавии соединение, C16H21N6O2Br, масс-спектр: 409 (M + H)+.Part B. The product, the preparation of which is described in example 76, part A (0.6 g, 3.0 mmol), and the product, the preparation of which is described in example 79, part A (0.63 g, 3.0 mmol), in dioxane, stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was poured into water, then extracted with ethyl acetate (3 x 50 ml). The extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The product obtained is chromatographed on silica using 30% ethyl acetate in hexane as the solvent to give the coupling product, C 14 H 17 N 6 O 2 Br. Mass spectrum: 381 (M + H) + /
Part C. The product obtained according to the above part B is alkylated according to the same procedure as used in Example 5, part C, and the title compound is obtained, C 16 H 21 N 6 O 2 Br, mass spectrum: 409 (M + H) + .

Пример 80
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-(N-(2-фурилметил)-N- метиламино)карбонил-6-метилпиримидинамин.Example 80
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (N- (2-furylmethyl) -N-methylamino) carbonyl-6-methylpyrimidinamine.

Гидрид натрия (60% в масле, 0,1 г, 2,4 ммоль) промывают гексаном и дважды декантируют, суспендируют в безводном N,N-диметилформамиде (DMF, 5 мл) и по каплям при перемешивании добавляют раствор N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил-N-этил-4-((2- фурилметил)-амино)карбонил -6-метилпиримидинамина (1,0 г, 2,2 ммоль) в безводном DMF (5 мл). Через 30 мин добавляют йодометан (0,37 г, 2,6 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 18 час. Аккуратно добавляют воду (50 мл) и экстрагируют водную смесь 3 раза хлороформом. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают коричневое масло. После колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1:2) получают указанный в заглавии продукт в виде коричневого масла (850 мг, выход 82%, Rf = 0,35). ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,5 (d, 1H, J=9), 7,3 (d, 1H, J=12), 7,25 - 7,2 (m, 1H), 7,12 (dd, 1H, J= 8,1), 6,8 (s, 1H), 6,3 (d, 1H, J=12), 6,0 (br s, 0,5H), 5,9 (br s, 0,5H), 4,65 (br s, 2H), 4,2 (br s, 1H), 3,75 - 3,6 (m, 1H), 3,0 - 2,8 (m, 4H), 2,4 (br s, 3H), 1,40 (d, 6H, J=7), 1,2 (t, 3H, J=8). Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация, вычислено (C23H27BrN4O2): 471,1396 (M + H), найдено: 471,1387.Sodium hydride (60% in oil, 0.1 g, 2.4 mmol) is washed with hexane and decanted twice, suspended in anhydrous N, N-dimethylformamide (DMF, 5 ml) and a solution of N- (2- bromo-4- (1-methylethyl) phenyl-N-ethyl-4 - ((2-furylmethyl) amino) carbonyl-6-methylpyrimidinamine (1.0 g, 2.2 mmol) in anhydrous DMF (5 ml). After 30 minutes, iodomethane (0.37 g, 2.6 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 18 hours, water (50 ml) was carefully added and the aqueous mixture was extracted 3 times with chloroform.The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, fi truyut and concentrated in vacuo to give a brown oil after column chromatography (ethyl acetate / hexane, 1: 2). afforded the title product as a brown oil (850 mg, yield 82%, R f = 0,35) NMR (CDCl. 3 , 300 MHz): 7.5 (d, 1H, J = 9), 7.3 (d, 1H, J = 12), 7.25 - 7.2 (m, 1H), 7.12 (dd , 1H, J = 8.1), 6.8 (s, 1H), 6.3 (d, 1H, J = 12), 6.0 (br s, 0.5H), 5.9 (br s , 0.5H), 4.65 (br s, 2H), 4.2 (br s, 1H), 3.75 - 3.6 (m, 1H), 3.0 - 2.8 (m, 4H ), 2.4 (br s, 3H), 1.40 (d, 6H, J = 7), 1.2 (t, 3H, J = 8). High resolution mass spectrum, chemical ionization calculated (C 23 H 27 BrN 4 O 2 ): 471.1396 (M + H), found: 471.1387.

Пример 81
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил) фенил)-N-этил-4- ((4,4-этилендиоксипиперидино)-карбонил)-6-метилпиримидинамин.Example 81
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- ((4,4-ethylenedioxypiperidino) carbonyl) -6-methylpyrimidinamine.

Раствор гидрида натрия (60% в масле, 0,12 г, 3 ммоль) промывают гексаном и дважды декантируют, суспендируют в безводном ТГФ (5 мл) и по каплям при перемешивании добавляют раствор 4-пиперидон- этиленгликолькеталя (0,43 г, 3 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры образования флегмы, перемешивают 30 мин и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Добавляют раствор метил-2-((2-бромо-4-(1-метилэтил)- фенил)этиламино)-6-метил-4-пиримидинкарбоксилата (пример 18), 1,0 г, 2,54 ммоль в безводном ТГФ (10 мл), и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 98 ч. Реакционную смесь выливают в 1 N раствор NaOH (100 мл), перемешивают и экстрагируют 3 раза этилацетатом, объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Получают коричневое масло. После колоночной хроматографии (хлороформ/метанол, 9: 1) получают N-(2-бромо-4-(1- метилэтил)фенил)-N-этил-4-(4,4-этилен-диоксипиперидино)карбонил-6- метилпиримидинамин в виде оранжево-желтого масла (260 мг, выход 52%, Rf=0,75). Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация, вычислено для C24H31BrN4O3: 503,16578 (M + H), найдено: 503,16571.A solution of sodium hydride (60% in oil, 0.12 g, 3 mmol) is washed with hexane and decanted twice, suspended in anhydrous THF (5 ml) and a solution of 4-piperidone-ethylene glycol ketal (0.43 g, 3) is added dropwise with stirring. mmol) in anhydrous THF (5 ml). The reaction mixture is heated to reflux, stirred for 30 minutes and then cooled to ambient temperature. A solution of methyl 2 - ((2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) ethylamino) -6-methyl-4-pyrimidinecarboxylate (example 18), 1.0 g, 2.54 mmol in anhydrous THF ( 10 ml), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 98 hours. The reaction mixture was poured into a 1 N NaOH solution (100 ml), stirred and extracted 3 times with ethyl acetate, the combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. Get brown oil. Column chromatography (chloroform / methanol, 9: 1) gives N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (4,4-ethylene-dioxipiperidino) carbonyl-6-methylpyrimidinamine as an orange-yellow oil (260 mg, yield 52%, R f = 0.75). High resolution mass spectrum, chemical ionization calculated for C 24 H 31 BrN 4 O 3 : 503.16578 (M + H), found: 503.16571.

Пример 82
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4- (4-оксопиперидино)карбонил-6-метилпиримидинамин.Example 82
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (4-oxopiperidino) carbonyl-6-methylpyrimidinamine.

Раствор N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-(4,4- этиленодиоксипиперидино)карбонил)-6-метилпиримидинамина (260 мг) в смеси 1 N раствора HCl (2,5 мл) и ТГФ (2,5 мл) перемешивают при температуре образования флегмы 20 ч. Реакционную смесь выливают в 1 N раствор NaOH и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают указанное в заглавии соединение в виде желтого масла (240 мг, выход 100%, Rf=0,75). ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 7,5 (s, 1H), 7,2 (d, 1H, J=8), 7,1 (d, 1H, J=8), 6,8 (br s, 1H), 4,3-4,1 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,75-3,6 (m, 1H), 3,55-3,4 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,6-2,3 (m, 4H), 2,0-1,6 (m, 2H), 1,4-1,15 (m, 12H). Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация, вычислено для C22H27BrN4O2: 459,1396 (M + H); найдено: 459,1386.A solution of N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (4,4-ethylenedioxypiperidino) carbonyl) -6-methylpyrimidinamine (260 mg) in a mixture of 1 N HCl solution (2, 5 ml) and THF (2.5 ml) were stirred at reflux for 20 hours. The reaction mixture was poured into a 1 N NaOH solution and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the title compound as a yellow oil (240 mg, 100% yield, R f = 0.75). NMR spectrum (CDCl 3 , 300 MHz): 7.5 (s, 1H), 7.2 (d, 1H, J = 8), 7.1 (d, 1H, J = 8), 6.8 ( br s, 1H), 4.3-4.1 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.75-3.6 (m, 1H), 3.55-3 4 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.6-2.3 (m, 4H), 2.0-1.6 (m, 2H), 1.4 -1.15 (m, 12H). High resolution mass spectrum, chemical ionization calculated for C 22 H 27 BrN 4 O 2 : 459.1396 (M + H); Found: 459.1386.

Пример 83
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-(4-оксопиперидино)метил-6- метилпиримидинамин, соль-гидрохлорид.Example 83
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (4-oxopiperidino) methyl-6-methylpyrimidinamine, hydrochloride salt.

К раствору борана в тетрагидрофуране (1 М, 29 мл, 29 ммоль) добавляют по каплям раствор N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-(4,4 этилендиоксипиперидино)карбонил-6-метилпиримидинамина (1,67 г, 3,3 ммоль) в безводном ТГФ (7 мл) при перемешивании в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают до температуры начала образования флегмы и перемешивают 20 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют по каплям раствор ледяной уксусной кислоты, затем реакционную смесь нагревают до температуры образования флегмы и перемешивают 4 часа, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают избытком 1 N раствора NaOH и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают масло. После колоночной хроматографии (этилацетат) выделяют N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4- (4,4-этилендиоксипиперидино)-метил-6-метилпиримидинамин в виде бледно-коричневого масла (860 мг). Масс-спектр (химическая ионизация): 489,491 (M + H).To a solution of borane in tetrahydrofuran (1 M, 29 ml, 29 mmol) was added dropwise a solution of N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (4,4 ethylenedioxypiperidino) carbonyl- 6-methylpyrimidinamine (1.67 g, 3.3 mmol) in anhydrous THF (7 ml) with stirring under nitrogen. The reaction mixture is heated to the onset of reflux and stirred for 20 hours, then cooled to room temperature. A solution of glacial acetic acid is added dropwise, then the reaction mixture is heated to reflux and stirred for 4 hours, then cooled to room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue was treated with an excess of 1 N NaOH solution and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give an oil. After column chromatography (ethyl acetate), N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (4,4-ethylenedioxypiperidino) methyl-6-methylpyrimidinamine was isolated as a pale brown oil ( 860 mg). Mass spectrum (chemical ionization): 489.491 (M + H).

Кеталь растворяют в смеси 33% раствора HCl (10 мл) и ТГФ (5 мл). Полученный раствор перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 65 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и подщелачивают 1 N раствором NaOH. Водную смесь три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают масло. После колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 4:1) получают указанный в заглавии продукт в виде свободного основания в виде масла (600 мг, суммарный выход 41%). Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация, вычислено для C22H29BrN4O: 444,1603 (M + H), найдено: 444,1594.Ketal is dissolved in a mixture of 33% HCl (10 ml) and THF (5 ml). The resulting solution was stirred under reflux for 65 hours, then cooled to room temperature and made basic with a 1 N NaOH solution. The aqueous mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give an oil. Column chromatography (ethyl acetate / hexane 4: 1) gave the title product as the free base as an oil (600 mg, 41% overall yield). High resolution mass spectrum, chemical ionization calculated for C 22 H 29 BrN 4 O: 444.1603 (M + H), found: 444.1594.

Вышеуказанное масло (0,55 г, 1,24 ммоль) растворяют в эфире (5 мл) и обрабатывают 1 N раствором HCl в эфире. Полученный осадок собирают и обильно промывают эфиром. После сушки в вакууме получают белый порошок (500 мг, выход 84%), т.пл. 186-188oC. Элементный анализ (C22H29BrN4O • HCl), вычислено, %: C 54,92, P 6,24, N 11,65, Br 16,64, Cl 7,39; найдено, %: C 54,62, H 6,37, N 11,41, Br 16,57, Cl 7,35.The above oil (0.55 g, 1.24 mmol) was dissolved in ether (5 ml) and treated with 1 N HCl in ether. The resulting precipitate was collected and washed extensively with ether. After drying in vacuo, a white powder is obtained (500 mg, 84% yield), mp. 186-188 o C. Elemental analysis (C 22 H 29 BrN 4 O • HCl), calculated,%: C 54.92, P 6.24, N 11.65, Br 16.64, Cl 7.39; Found,%: C 54.62, H 6.37, N 11.41, Br 16.57, Cl 7.35.

Пример 84
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4- (4-имидазол-1-ил)метил-6-метилпиримидинамин.Example 84
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (4-imidazol-1-yl) methyl-6-methylpyrimidinamine.

К смеси N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-гидроксиметил-6- метилпиримидинамина (1,57 г, 4,3 ммоль), триэтиламина (2,5 мл, 17 ммоль) и дихлорометана (15 мл) при 0oC в атмосфере азота добавляют по каплям метансульфонилхлорид (0,54 г, 4,7 ммоль) и перемешивают в течение 1,5 ч. Затем последовательно промывают охлажденным льдом 1 N раствором HCl, насыщенным раствором NaCl. После сушки метиленхлоридного раствора над сульфатом магния, фильтрации и удаления растворителя в вакууме получают N-(2-бромо-4-(1- метилэтил)фенил)-N-этил-4-метансульфонилоксиметил-6- метилпиримидинамин в виде прозрачного бесцветного масла (1,6 г). ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 7,5 (d, 1H, J= 1), 7,25-7,1 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,05-4,9 (br s, 2H), 4,3-4,1 (m, 1H), 3,8-3,6 (m, 1H), 3,02-2,85 (m, 1H), 2,8-2,6 (br s, 3H), 2,5-2,25 (br m, 3H), 1,3 (d, 6H, J=8), 1,2 (t, 3H, J=8). Масс-спектр, химическая ионизация: 442,444 (M + H).To a mixture of N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidinamine (1.57 g, 4.3 mmol), triethylamine (2.5 ml, 17 mmol) and dichloromethane (15 ml) at 0 ° C. in a nitrogen atmosphere, methanesulfonyl chloride (0.54 g, 4.7 mmol) was added dropwise and stirred for 1.5 hours. Then, washed successively with ice-cold 1 N saturated HCl solution NaCl solution. After drying the methylene chloride solution over magnesium sulfate, filtering and removing the solvent in vacuo, N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methanesulfonyloxymethyl-6-methylpyrimidinamine is obtained as a clear colorless oil (1 , 6 g). NMR spectrum (CDCl 3 , 300 MHz): 7.5 (d, 1H, J = 1), 7.25-7.1 (m, 2H), 6.5 (s, 1H), 5.05- 4.9 (br s, 2H), 4.3-4.1 (m, 1H), 3.8-3.6 (m, 1H), 3.02-2.85 (m, 1H), 2 8-2.6 (br s, 3H), 2.5-2.25 (br m, 3H), 1.3 (d, 6H, J = 8), 1.2 (t, 3H, J = eight). Mass spectrum, chemical ionization: 442.444 (M + H).

К гидриду натрия (60% в масле, 0,1 г, 2,4 ммоль), промытому гексаном и дважды декантированному, суспендированному в безводном ТГФ (10 мл), добавляют в один прием имидазол (146 мг, 2,14 ммоль) и нагревают реакционную смесь до температуры образования флегмы при перемешивании в течение 2 ч. Раствор мезилата (без очистки) в безводном ТГФ (10 мл) по каплям добавляют к охлажденной до комнатной температуры реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивают 68 ч, затем выливают в воду и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают масло. После колоночной хроматографии (этилацетат) получают: (1) N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4- гидроксиметил-6-метилпиримидинамин (130 мг, суммарный выход 8%, Rf = 0,7), (2) - указанный в заглавии продукт (600 мг, суммарный выход 59%, Rf = 0,007). ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 7,6-7,4 (m, 2H), 7,2 (dd, 1H, J=7,1), 7,15 (d, 1H, J= 8), 7,05 (s, 1H), 7,0-6,8 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,95-4,8 (m, 2H), 4,25-4,1 (m, 1H), 3,8-3,6 (m, 1H), 3,0-2,85 (m, 1H), 2,4-2,1 (br m, 3H), 1,3 (d, 6H, J=8), 1,2 (t, 3H, J=8). Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация, вычислено для C20H24BrN5: 413,1293 (M + H), найдено: 413,1275.To sodium hydride (60% in oil, 0.1 g, 2.4 mmol), washed with hexane and twice decanted, suspended in anhydrous THF (10 ml), imidazole (146 mg, 2.14 mmol) is added in one go and heat the reaction mixture to reflux temperature with stirring for 2 hours. A solution of mesylate (without purification) in anhydrous THF (10 ml) is added dropwise to the reaction mixture cooled to room temperature. The reaction mixture was stirred for 68 hours, then poured into water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers are dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated in vacuo to give an oil. Column chromatography (ethyl acetate) gave: (1) N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidinamine (130 mg, 8% yield, R f = 0.7), (2) - the product indicated in the title (600 mg, total yield 59%, R f = 0.007). NMR spectrum (CDCl 3 , 300 MHz): 7.6-7.4 (m, 2H), 7.2 (dd, 1H, J = 7.1), 7.15 (d, 1H, J = 8 ), 7.05 (s, 1H), 7.0-6.8 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.95-4.8 (m, 2H), 4.25- 4.1 (m, 1H), 3.8-3.6 (m, 1H), 3.0-2.85 (m, 1H), 2.4-2.1 (br m, 3H), 1 , 3 (d, 6H, J = 8), 1.2 (t, 3H, J = 8). High resolution mass spectrum, chemical ionization calculated for C 20 H 24 BrN 5 : 413.1293 (M + H), found: 413.1275.

Пример 85
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил) фенил)-N-этил-4-(3-(метоксифенил) метоксиметил)-6-метилпиримидинамин.Example 85
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (3- (methoxyphenyl) methoxymethyl) -6-methylpyrimidinamine.

К смеси N-(2-бромо-4-(l-метилэтил)фенил)-N-этил-4-гидрокси-метил)-6- метилпиримидинамина (1,0 г, 2,7 ммоль), триэтиламина (1,4 мл, 10 ммоль) и дихлорметана (20 мл) при 0oC в атмосфере азота добавляют по каплям метансульфонилхлорид (0,34 г, 3,0 ммоль). Реакцию проводят так же, как в примере 84, с тем исключением, что время реакции составляет 15 мин.To a mixture of N- (2-bromo-4- (l-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-hydroxymethyl) -6-methylpyrimidinamine (1.0 g, 2.7 mmol), triethylamine (1.4 ml, 10 mmol) and dichloromethane (20 ml) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere, methanesulfonyl chloride (0.34 g, 3.0 mmol) was added dropwise. The reaction is carried out in the same manner as in Example 84, with the exception that the reaction time is 15 minutes.

Гидрид натрия (0,12 г, 3 ммоль) и 3-метоксибензиловый спирт (0,41 г, 3 ммоль) подвергают взаимодействию в безводном ТГФ (10 мл), как описано в примере 84. Добавляют по каплям неочищенный раствор мезилата в безводном ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре образования флегмы 18 ч, охлаждают до комнатной температуры, выливают в 1 N раствор NaOH и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают масло. После колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1:1) получают указанное в заглавии соединение в виде вязкой желтой жидкости (800 мг, суммарный выход 60%, Rf = 0,7). ЯМР-спектр: (CDCl3, 300 МГц): 7,5 (s, 1H), 7,3-7,1 (m, 4H), 6,95-6,9 (m, 2H), 6,85 (br s, 1H, J=8), 6,75 (s, 1H), 5,6 (br s, 2H), 4,45-4,3 (m, 2H), 4,25-4,05 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,8-3,6 (m, 1H), 2,9 (септет, 1H, J= 7), 2,3 (br s, 3H), 1,3 (d, 6H, J=7), 1,2 (t, 3H, J=7). Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация, вычислено (C25H30BrN3O2): 484,1599, найдено: 484,1592.Sodium hydride (0.12 g, 3 mmol) and 3-methoxybenzyl alcohol (0.41 g, 3 mmol) were reacted in anhydrous THF (10 ml) as described in Example 84. A crude solution of mesylate in anhydrous THF was added dropwise. (10 ml). The reaction mixture was stirred at reflux for 18 hours, cooled to room temperature, poured into a 1 N NaOH solution and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers are dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated in vacuo to give an oil. Column chromatography (ethyl acetate / hexane, 1: 1) gave the title compound as a viscous yellow liquid (800 mg, 60% yield, R f = 0.7). NMR spectrum: (CDCl 3 , 300 MHz): 7.5 (s, 1H), 7.3-7.1 (m, 4H), 6.95-6.9 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H, J = 8), 6.75 (s, 1H), 5.6 (br s, 2H), 4.45-4.3 (m, 2H), 4.25-4.05 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.8-3.6 (m, 1H), 2.9 (septet, 1H, J = 7), 2.3 (br s, 3H) 1.3 (d, 6H, J = 7), 1.2 (t, 3H, J = 7). High resolution mass spectrum, chemical ionization calculated (C 25 H 30 BrN 3 O 2 ): 484.1599, found: 484.1592.

Пример 86
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-(тиазолил)карбонил)-6- метилпиримидинамин.Example 86
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (thiazolyl) carbonyl) -6-methylpyrimidinamine.

К раствору н-бутиллития в гексане (2,4 M, 1,34 мл, 3,24 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при температуре -78oC добавляют по каплям 2-бромотиазол (0,49 г, 0,27 мл, 3,0 ммоль). После того как добавление закончено, реакционную смесь перемешивают при температуре - 78oC в течение 30 мин. Затем по каплям добавляют раствор метил-2-(N-2-бромо-4-(1-метилэтил)-фенил)-N-этиламино)-6-метил-4- пиримидинкарбоксилата (пример 18, 1,0 г, 2,5 ммоль) в безводном растворе ТГФ (10 мл). Нагревают реакционную смесь до -60oC и перемешивают в течение 4 ч. Добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3, дают реакционной смеси нагреться до температуры окружающей среды. Затем три раза экстрагируют этилацетатом, два раза промывают объединенные органические слои водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают темно-коричневое масло. После колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1: 1) получают указанный в заглавии продукт, коричневое твердое вещество (950 мг, выход 85%, Rf = 0,43), т.пл. 97-98,5oC. ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 8,0 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 4H, J=7), 3,05-2,9 (m, 1H), 2,8-2,7 (m, 1H), 2,6 (br s, 3H), 1,4-1,2 (m, 9H). Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация, вычислено: 445,0698 (M + H), найдено: 445,0699. Элементный анализ для C20H21BrN4S, вычислено, %: C 54,05, H 4,73, N 12,61, Br 18,02, S 7,21, найдено, %: C 53,86, H 4,66, N 12,53, Br 18,20, S 7,46.To a solution of n-butyllithium in hexane (2.4 M, 1.34 ml, 3.24 mmol) in anhydrous THF (5 ml) at a temperature of -78 ° C., 2-bromothiazole (0.49 g, 0, 27 ml, 3.0 mmol). After the addition is complete, the reaction mixture is stirred at a temperature of - 78 o C for 30 minutes Then, a solution of methyl 2- (N-2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethylamino) -6-methyl-4-pyrimidinecarboxylate was added dropwise (example 18, 1.0 g, 2, 5 mmol) in anhydrous THF solution (10 ml). The reaction mixture is heated to -60 ° C and stirred for 4 hours. A saturated aqueous solution of NaHCO 3 is added, and the reaction mixture is allowed to warm to ambient temperature. Then it is extracted three times with ethyl acetate, the combined organic layers are washed twice with water, dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated in vacuo and a dark brown oil is obtained. Column chromatography (ethyl acetate / hexane, 1: 1) gives the title product, a brown solid (950 mg, 85% yield, R f = 0.43), mp 97-98.5 o C. NMR spectrum (CDCl 3 , 300 MHz): 8.0 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 4H, J = 7), 3.05-2.9 (m, 1H), 2.8-2.7 (m, 1H), 2.6 (br s, 3H), 1.4-1.2 (m, 9H). High resolution mass spectrum, chemical ionization, calculated: 445.0698 (M + H), found: 445.0699. Elemental analysis for C 20 H 21 BrN 4 S, calculated,%: C 54.05, H 4.73, N 12.61, Br 18.02, S 7.21, found,%: C 53.86, H 4.66, N 12.53, Br 18.20, S 7.46.

Пример 87
N-(2-Бpoмo-4-(1-метилэтил)фeнил)-N-этил-4-(2-имидазол)карбонил-6- метилпиримидинамин.Example 87
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (2-imidazole) carbonyl-6-methylpyrimidinamine.

К раствору 1-(диметиламинометил)имидазола (0,63 г, 5 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (5 мл) при температуре -78oC в атмосфере азота добавляют по каплям раствор н-бутиллития в гексане (2,4 M, 2,1 мл, 5 ммоль), и перемешивают бледно-желтую суспензию при температуре - 78oC в течение 1 ч. Добавляют в один прием метил-2-(N-(2-бромо- 4-(1-метилэтил)-фенил)-N-этиламино)-6-метил-4-пиримидинкарбоксилат (пример 18, 1,47 г, 5 ммоль) и дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры в течение 23 ч. Добавляют 1 N раствор HCl до pH = 1 (индикаторная бумага), и перемешивают реакционную смесь 4 часа. Добавляют 3 N раствор NaOH до кислой реакции раствора (pH=10, индикаторная бумага). Экстрагируют три раза этилацетатом, высушивают объединенные органические слои над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают маслянистый твердый продукт. После колоночной хроматографии (хлороформ/метанол, 9: 1), получают указанный в заглавии продукт, желтое стеклообразное вещество (900 мг, выход 42%, Rf=0,43), т.пл. 75-76oC. ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 12,2-12,1 (m, 1H), 7,7 (d, 1H, J=1), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,3-7,2 (m, 2H), 6,55 (br s, 1H), 4,3 (секстет, 1H, J=7), 3,8 (секстет, 1H, J=7), 3,05 (секстет, 1H, J=7), 2,65 (br s, 3H), 1,4 (d, 6H, J= 7), 1,3 (t, 3H, J=7). Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация, вычислено: 428,1086 (M + H), найдено: 428,1089. Элементный анализ для C20H22BrN5O, вычислено, %: C 56,08, H 5,18, N 16,35, Br 18,66, найдено, %: C 56,20, H 5,10, N 15,88, Br 18,73.To a solution of 1- (dimethylaminomethyl) imidazole (0.63 g, 5 mmol) in anhydrous diethyl ether (5 ml) at a temperature of -78 ° C. under a nitrogen atmosphere, a solution of n-butyllithium in hexane (2.4 M, 2 , 1 ml, 5 mmol), and a pale yellow suspension is stirred at a temperature of -78 ° C for 1 hour. Methyl 2- (N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) is added in one go. ) -N-ethylamino) -6-methyl-4-pyrimidinecarboxylate (Example 18, 1.47 g, 5 mmol) and allow the reaction mixture to warm to room temperature over 23 hours. Add 1 N HCl solution to pH = 1 (indicator paper) and stir the reaction nnuyu mixture 4 h. A 3 N NaOH solution is added until the solution is acidic (pH = 10, indicator paper). It is extracted three times with ethyl acetate, the combined organic layers are dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated in vacuo and an oily solid is obtained. Column chromatography (chloroform / methanol, 9: 1) gives the title product, a yellow glassy substance (900 mg, 42% yield, R f = 0.43), mp 75-76 o C. NMR spectrum (CDCl 3 , 300 MHz): 12.2-12.1 (m, 1H), 7.7 (d, 1H, J = 1), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.3-7.2 (m, 2H), 6.55 (br s, 1H), 4.3 (sextet, 1H, J = 7), 3.8 (sextet, 1H, J = 7), 3.05 (sextet, 1H, J = 7), 2.65 (br s, 3H), 1.4 (d, 6H, J = 7), 1.3 (t, 3H, J = 7). High resolution mass spectrum, chemical ionization, calculated: 428.1086 (M + H), found: 428.1089. Elemental analysis for C 20 H 22 BrN 5 O, calculated,%: C 56.08, H 5.18, N 16.35, Br 18.66, found,%: C 56.20, H 5.10, N 15.88, Br 18.73.

Пример 88
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-(5- индолилкарбонил)-6-метилпиримидинамин.Example 88
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (5-indolylcarbonyl) -6-methylpyrimidinamine.

К суспензии гидрида калия (35% в масле, 0,16 г, 1,4 ммоль), промытой гексаном и дважды декантированной, в безводном эфире (5 мл), охлажденной до 0oC, в атмосфере азота добавляют раствор 5-бромоиндола (0,27 г, 1,4 ммоль) в безводном эфире. После перемешивания в течение 30 минут реакционную смесь охлаждают до -78oC и переносят с помощью канюли к предварительно охлажденной (-78oC) смеси трет-бутиллития (1,7 М в пентане, 1,6 мл, 2,7 ммоль). Полученную белую суспензию перемешивают при -78oC в течение 30 мин и по каплям добавляют раствор 2-(N-(2-бромо-4(1-метилэтил)фенил)-N-этиламино)-6- метил-4-пиримидинкарбоксилата (пример 18, 0,5 г, 1,25 ммоль) в безводном эфире (5 мл). После гашения реакционной смеси по методике, описанной в примере 87, реакционную смесь три раза экстрагируют этилацетатом, затем два раза промывают объединенные органические слои насыщенным раствором NaHCO3, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме.To a suspension of potassium hydride (35% in oil, 0.16 g, 1.4 mmol), washed with hexane and twice decanted, in anhydrous ether (5 ml), cooled to 0 ° C., in a nitrogen atmosphere, a solution of 5-bromoindole ( 0.27 g, 1.4 mmol) in anhydrous ether. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was cooled to -78 ° C and transferred via cannula to a pre-cooled (-78 ° C) mixture of tert-butyl lithium (1.7 M in pentane, 1.6 ml, 2.7 mmol) . The resulting white suspension was stirred at -78 ° C for 30 minutes and a solution of 2- (N- (2-bromo-4 (1-methylethyl) phenyl) -N-ethylamino) -6-methyl-4-pyrimidinecarboxylate ( Example 18, 0.5 g, 1.25 mmol) in anhydrous ether (5 ml). After quenching the reaction mixture according to the procedure described in Example 87, the reaction mixture was extracted three times with ethyl acetate, then the combined organic layers were washed twice with saturated NaHCO 3 solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo.

Получают темно-коричневое масло. После колоночной хромотографии (этилацетат/гексан, 1: 4) получают указанный в заглавии продукт, светло-коричневое твердое вещество (140 мг, выход 24%, Rf=0,2), т.пл. 77-79oC. ЯМР-спектр (DMSO-d6, 400 МГц, 90oC): 11,6-11,35 (br s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H, J=8,1), 7,55 (d, 1H), 7,47-7,35 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 2H), 6,9 (s, 1H), 6,60-6,55 (m, 1H), 4,1-3,7 (m, 2H), 2,95-2,8 (m, 1H), 2,4 (br s, 3H), 1,25-1,1 (m, 9H). Элементный анализ для C25H25BrN4O, вычислено, %: C 62,90, H 5,28, N 11,74, Br 16,74, найдено, %: C 63,13, H 5,60, N 11,37, Br 16,80.A dark brown oil is obtained. After column chromatography (ethyl acetate / hexane, 1: 4), the title product is obtained, a light brown solid (140 mg, 24% yield, R f = 0.2), mp 77-79 o C. NMR spectrum (DMSO-d 6 , 400 MHz, 90 o C): 11.6-11.35 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 ( dd, 1H, J = 8.1), 7.55 (d, 1H), 7.47-7.35 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 6.9 ( s, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 4.1-3.7 (m, 2H), 2.95-2.8 (m, 1H), 2.4 (br s , 3H); 1.25-1.1 (m, 9H). Elemental analysis for C 25 H 25 BrN 4 O, calculated,%: C 62.90, H 5.28, N 11.74, Br 16.74, found,%: C 63.13, H 5.60, N 11.37, Br 16.80.

Пример 89
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил) фенил)-N-этил-4-(4- фторфенил)карбонил-6-метилпиримидинамин.Example 89
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (4-fluorophenyl) carbonyl-6-methylpyrimidinamine.

К суспензии N, O-диметилгидроксиламингидрохлорида (1,46 г, 15 ммоль) в бензоле (20 мл) при 5-10oC в атмосфере азота добавляют по каплям раствор триметиламмония в толуоле (2 M, 7,5 мл, 15 ммоль), и затем дают реакционной смеси нагреться до температуры окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь переносят на воронку и по каплям добавляют к раствору метил-2-(N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)- N-этиламино)-6-метил-4-пиримидинкарбоксилата (пример 18, 2,25 г, 5,73 ммоль) в бензоле (40 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в 5% раствор HCl (100 мл), перемешивают и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают темно-коричневое масло. После колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1:1) получают N-(2-бpoмo-4-(1-мeтилэтил)фeнил)-N-этил-4-(N-мeтил-N- мeтoкcикapбoкcaмидo)-6-метилпиримидинамин (1,0 г, выход 41%, Rf = 0,4). Масс-спектр, химическая ионизация: 421,423 (M + H). Полученный амид растворяют в безводном ТГФ (10 мл). Добавляют по каплям раствор фторфенилмагнийбромида в эфире (2 М, 1,25 мл, 2,5 ммоль) и перемешивают реакционную смесь 22 ч. Реакцию гасят, выливая реакционную смесь в 1 N раствор NaOH (50 мл). Водный раствор три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают над этилацетатом, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают желто-оранжевое масло. После колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1:9) получают указанный в заглавии продукт в виде желтого твердого вещества (700 мг, выход 65%, Rf = 0,5), т.пл. 70oC. ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 8,3-8,05 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, J=1), 7,2-6,75 (m, 5H), 4,85- 4,7 (m, 1H), 4,3-4,15 (m, 1H), 2,95 (септет, 1H, J=7), 2,5 (br s, 3H), 1,4-1,15 (m, 9H). Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация, вычислено (C23H23BrFN3O): 456,1087 (M + H), найдено 456,1084.To a suspension of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.46 g, 15 mmol) in benzene (20 ml) at 5-10 ° C. under a nitrogen atmosphere, a solution of trimethylammonium in toluene (2 M, 7.5 ml, 15 mmol) was added dropwise. and then allow the reaction mixture to warm to ambient temperature for 1 hour. The reaction mixture was transferred to a funnel and was added dropwise to a solution of methyl 2- (N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) - N-ethylamino) -6-methyl-4-pyrimidinecarboxylate (example 18, 2 25 g, 5.73 mmol) in benzene (40 ml). The reaction mixture is refluxed with stirring. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into a 5% HCl solution (100 ml), stirred and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a dark brown oil. Column chromatography (ethyl acetate / hexane, 1: 1) gives N- (2-bromo-4- (1-methyl-ethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (N-methyl-N-methoxycarboxamide) -6-methylpyrimidinamine ( 1.0 g, yield 41%, R f = 0.4). Mass spectrum, chemical ionization: 421.423 (M + H). The resulting amide was dissolved in anhydrous THF (10 ml). A solution of fluorophenyl magnesium bromide in ether (2 M, 1.25 ml, 2.5 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 22 hours. The reaction was quenched by pouring the reaction mixture into a 1 N NaOH solution (50 ml). The aqueous solution was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over ethyl acetate, filtered, concentrated in vacuo to give a yellow-orange oil. Column chromatography (ethyl acetate / hexane, 1: 9) gives the title product as a yellow solid (700 mg, 65% yield, R f = 0.5), mp 70 o C. NMR spectrum (CDCl 3 , 300 MHz): 8.3-8.05 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J = 1), 7.2-6.75 (m 5H), 4.85-4.7 (m, 1H), 4.3-4.15 (m, 1H), 2.95 (septet, 1H, J = 7), 2.5 (br s, 3H), 1.4-1.15 (m, 9H). High resolution mass spectrum, chemical ionization calculated (C 23 H 23 BrFN 3 O): 456.1087 (M + H), found 456.1084.

Пример 90
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил-N-этил-4-карбокси-6-метилпиримидинамин.Example 90
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl-N-ethyl-4-carboxy-6-methylpyrimidinamine.

Смесь метил-2-(N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)-фенил)-N-этиламино)-6- метил-4-пиримидинкарбоксилата (пример 18, 10 г, 25 ммоль), этанола (100 мл) и 1 N раствора NaOH (250 мл) перемешивают при температуре образования флегмы 18 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь дважды концентрируют в вакууме и подкисляют концентрированным раствором HCl. Экстрагируют хлороформом три раза, высушивают объединенные органические слои над сульфатом магния, фильтруют и удаляют растворитель при вакуумировании, получают бледно-коричневое твердое вещество (9,0 г, выход 95%), т.пл. 102- 104oC. ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 7,55 (d, 1H, J=1), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J=7), 4,30-4,10 (m, 1H), 3,88-3,70 (m, 1H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,55 (br s, 3H), 2,30 (br s, 1H), 1,30 (d, 6H, J=7), 1,20 (t, 3H, J=7). Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация, вычислено: (C17H20BrN3O): 378,0817 (M + H), найдено: 378,0813.A mixture of methyl 2- (N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethylamino) -6-methyl-4-pyrimidinecarboxylate (example 18, 10 g, 25 mmol), ethanol (100 ml) and 1 N NaOH solution (250 ml) are stirred at reflux for 18 hours. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture was concentrated twice in vacuo and acidified with a concentrated HCl solution. It is extracted with chloroform three times, the combined organic layers are dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed under vacuum, a pale brown solid is obtained (9.0 g, 95% yield), mp. 102-104 o C. NMR spectrum (CDCl 3 , 300 MHz): 7.55 (d, 1H, J = 1), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.15 (d, 1H , J = 7), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.88-3.70 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.55 (br s, 3H), 2.30 (br s, 1H), 1.30 (d, 6H, J = 7), 1.20 (t, 3H, J = 7). High resolution mass spectrum, chemical ionization, calculated: (C 17 H 20 BrN 3 O): 378.0817 (M + H), found: 378.0813.

Пример 91
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-ацетил-6- метилпиримидинамин.Example 91
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-acetyl-6-methylpyrimidinamine.

Треххлористый церий (4,9 г, 19,6 ммоль) высушивают с магнитной мешалкой при 180oC в вакууме в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры помещают в атмосферу азота и перемешивают твердый продукт в безводном ТГФ (50 мл) в течение 16 часов.Cerium trichloride (4.9 g, 19.6 mmol) was dried with a magnetic stirrer at 180 ° C. in vacuo for 4 hours. After cooling to room temperature, it was placed under nitrogen and the solid product was stirred in anhydrous THF (50 ml) for 16 hours.

Раствор N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-карбокси-6- метилпиримидинамина (3,7 г, 9,8 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл) охлаждают при перемешивании до -78oC в атмосфере азота. Постепенно добавляют раствор метиллития в эфире (1,4 M, 7 мл, 9,8 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при -78oC в течение 1 часа. Суспензию CeCl3 переносят с помощью канюли в реакционную смесь и продолжают перемешивание при -78oC в течение 5 часов. Добавляют по каплям раствор метиллития в эфире (1,4 M, 7 мл, 9,8 ммоль) и дают реакционной смеси постепенно, в течение 16 часов, нагреться до комнатной температуры. После охлаждения реакционной смеси до -78oC реакцию гасят 1 N раствором HCl и дают нагреться до комнатной температуры. Полученную смесь экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме, получают желто-оранжевое масло. После колоночной хромотографии (этилацетат/гексан, 1:4) получают указанный в заглавии продукт в виде масла (2,5 г, выход 68%, Rf=0,5). ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 7,55 (d, 1H, J=1), 7,25-7,15 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 4,30-4,10 (m, 1H), 3,90-3,70 (m, 1H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,80-2,05 (m, 6H), 1,35-1,20 (m, 9H). Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация, вычислено (C18H22BrN3O): 376,1024 (M + H), найдено: 376,1042.A solution of N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-carboxy-6-methylpyrimidinamine (3.7 g, 9.8 mmol) in anhydrous THF (25 ml) was cooled with stirring to -78 o C in nitrogen atmosphere. A solution of methyl lithium in ether (1.4 M, 7 ml, 9.8 mmol) was gradually added and the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour. A suspension of CeCl 3 was transferred via cannula into the reaction mixture and stirring was continued at -78 ° C for 5 hours. A solution of methyl lithium in ether (1.4 M, 7 ml, 9.8 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was allowed to gradually warm to room temperature over 16 hours. After the reaction mixture was cooled to -78 ° C, the reaction was quenched with a 1 N HCl solution and allowed to warm to room temperature. The resulting mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers are dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated in vacuo to give a yellow-orange oil. After column chromatography (ethyl acetate / hexane, 1: 4), the title product is obtained in the form of an oil (2.5 g, 68% yield, R f = 0.5). NMR spectrum (CDCl 3 , 300 MHz): 7.55 (d, 1H, J = 1), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.30- 4.10 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.80-2.05 (m, 6H), 1, 35-1.20 (m, 9H). High resolution mass spectrum, chemical ionization, calculated (C 18 H 22 BrN 3 O): 376.1024 (M + H), found: 376.1042.

Пример 92
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-(гидрокси-3-пиридилметил)-6- метилпиримидинамин (XU472).Example 92
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (hydroxy-3-pyridylmethyl) -6-methylpyrimidinamine (XU472).

Борогидрид натрия (0,11 г, 2,8 ммоль) добавляют к раствору N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-(3-пиридилкарбонил)-6- метилпиримидинамина (0,6 г, 1,4 ммоль) в этаноле (5 мл). После перемешивания в течение 71 часа реакционную смесь концентрируют в вакууме, обрабатывают 1 N раствором NaOH и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывают соляным раствором, высушивают над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают бесцветное масло. После колоночной хромотографии (хлороформ/метанол, 9:1) получают указанный в заглавии продукт в виде масла (600 мг, выход 96%, Rf=0,4). ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 8,65-8,45 (m, 2H), 7,55 (br s, 2H), 7,3-7,1 (m, 2H), 6,25-6,15 (m, 1H), 5,7-5,5 (m, 0,5H), 5,45-5,3 (m, 0,5H), 5,15-4,95 (m, 1H), 4,3-4,1 (m, 1H), 3,9-3,7 (m, 1H), 3,0-2,85 (m, 1H), 2,45-2,2 (m, 3H), 2,3-2,2 (m, 1H), 1,35-1,2 (m, 9H). Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация, вычислено (C22H25BrN4O): 441,1290 (M + H), найдено: 444,1274.Sodium borohydride (0.11 g, 2.8 mmol) is added to a solution of N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (3-pyridylcarbonyl) -6-methylpyrimidinamine (0 6 g, 1.4 mmol) in ethanol (5 ml). After stirring for 71 hours, the reaction mixture was concentrated in vacuo, treated with 1 N NaOH and extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated in vacuo to give a colorless oil. After column chromatography (chloroform / methanol, 9: 1), the title product is obtained in the form of an oil (600 mg, 96% yield, R f = 0.4). NMR spectrum (CDCl 3 , 300 MHz): 8.65-8.45 (m, 2H), 7.55 (br s, 2H), 7.3-7.1 (m, 2H), 6.25 -6.15 (m, 1H), 5.7-5.5 (m, 0.5H), 5.45-5.3 (m, 0.5H), 5.15-4.95 (m, 1H), 4.3-4.1 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 1H), 3.0-2.85 (m, 1H), 2.45-2.2 ( m, 3H); 2.3-2.2 (m, 1H); 1.35-1.2 (m, 9H). High resolution mass spectrum, chemical ionization calculated (C 22 H 25 BrN 4 O): 441.1290 (M + H), found: 444.1274.

Пример 93
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил) фенил)-N-этил-4-(4- (метоксифенил)-3-пиридил-гидроксиметил)-6-метилпиримидинамин.Example 93
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (4- (methoxyphenyl) -3-pyridyl-hydroxymethyl) -6-methylpyrimidinamine.

Раствор 4-бромоанизола (0,2 г, 1,1 ммоль) в безводном ТГФ (10 ммоль) охлаждают при перемешивании до -78oC в атмосфере азота. Добавляют по каплям раствор трет-бутиллития в пентане (1,7 М, 1,4 мл, 2,4 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 0,5 часа. Добавляют по каплям раствор N-(2-бромо-4-(1- метилэтил)фенил)-N-этил-4-(3-пиридилкарбонил)-6- метилпиридинамина (0,45 г, 1 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), и реакционной смеси дают постепенно нагреться до температуры окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь вливают в насыщенный раствор NH4Cl и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенный органические слои высушивают над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме, получают масло. После колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 4:1) получают указанный в заглавии продукт в виде светло-коричневого стеклообразного вещества (170 мг, выход 31%, Rf= 0,2), т.пл. 68- 79oC, ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 8,6-8,4 (m, 2H), 7,7-7,5 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,25-7,05 (m, 6H), 6,95-6,75 (m, 2H), 6,25-6,2 (m, 1H), 5,85-5,7 (m, 1H), 4,25-4,05 (m, 1H), 3,8 (br s, 3H), 3,95-3,75 (m, 1H), 3,0-2,8 (m, 1H), 2,45-2,1 (br s, 3H), 1,35-1,15 (m, 9H). Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация, вычислено (C29H31BrN4O2): 547,1709 (M + H), найдено: 547,1709.A solution of 4-bromoanisole (0.2 g, 1.1 mmol) in anhydrous THF (10 mmol) was cooled with stirring to -78 ° C. under a nitrogen atmosphere. A solution of tert-butyllithium in pentane (1.7 M, 1.4 ml, 2.4 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 0.5 hour. A solution of N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (3-pyridylcarbonyl) -6-methylpyridinamine (0.45 g, 1 mmol) in anhydrous THF (10 ml), and the reaction mixture was allowed to gradually warm to ambient temperature over 18 hours. The reaction mixture was poured into a saturated solution of NH 4 Cl and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers are dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated in vacuo to give an oil. Column chromatography (ethyl acetate / hexane, 4: 1) gave the title product as a light brown glassy substance (170 mg, 31% yield, R f = 0.2), mp 68-79 ° C, NMR spectrum (CDCl 3 , 300 MHz): 8.6-8.4 (m, 2H), 7.7-7.5 (m, 1H), 7.5 (s, 1H ), 7.25-7.05 (m, 6H), 6.95-6.75 (m, 2H), 6.25-6.2 (m, 1H), 5.85-5.7 (m , 1H), 4.25-4.05 (m, 1H), 3.8 (br s, 3H), 3.95-3.75 (m, 1H), 3.0-2.8 (m, 1H), 2.45-2.1 (br s, 3H), 1.35-1.15 (m, 9H). High resolution mass spectrum, chemical ionization calculated (C 29 H 31 BrN 4 O 2 ): 547.1709 (M + H), found: 547.1709.

Пример 94
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил) фенил)-N-этил-4-(3-пиразолил)-6- метилпиридинамин гидрохлорид.Example 94
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (3-pyrazolyl) -6-methylpyridinamine hydrochloride.

К метанолу (20 мл) при перемешивании добавляют натрий (0,08 г, 3,5 ммоль). После того как натрий прореагирует, добавляют раствор N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-ацетил-6-метилпиримидинамина (1,0 г, 2,67 ммоль) в метаноле (5 мл) и перемешивают реакционную смесь 5 минут. Добавляют реагент Гольда (диметиламинометиленаминометилен), диметиламмоний хлорид (0,66 г, 4 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 19 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в хлороформе, промывают раствор насыщенным раствором NaHCO3, высушивают над сульфатом магния, и после фильтрации и удаления растворителя в вакууме получают коричневое твердое вещество, которое после растирания с гексаном дает N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил- 4-(3-диметиламинопропеноил)-6-метилпиримидинамин в виде твердого желтого вещества (700 мг). ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 7,9-7,65 (br s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,25-7,2 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,1-5,8 (br s, 1H), 4,3-4,15 (m, 1H), 3,9-3,75 (m, 1H), 3,2-3,0 (br s, 3H), 3,0-2,85 (m, 1H), 2,8-2,6 (br s, 3H), 2,5-2,3 (br s, 3H), 1,35-1,2 (m, 9H). Масс-спектр, химическая ионизация: 431,433 (M + H).Sodium (0.08 g, 3.5 mmol) was added to methanol (20 ml) with stirring. After sodium reacts, a solution of N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-acetyl-6-methylpyrimidinamine (1.0 g, 2.67 mmol) in methanol ( 5 ml) and the reaction mixture is stirred for 5 minutes. Gold reagent (dimethylaminomethyleneaminomethylene), dimethylammonium chloride (0.66 g, 4 mmol) are added and stirring is continued for 19 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue was dissolved in chloroform, the solution was washed with saturated NaHCO 3 solution, dried over magnesium sulfate, and after filtering and removing the solvent in vacuo, a brown solid was obtained which, after trituration with hexane, gave N- (2-bromo-4 - (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (3-dimethylaminopropenoyl) -6-methylpyrimidinamine as a yellow solid (700 mg). NMR spectrum (CDCl 3 , 300 MHz): 7.9-7.65 (br s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.25-7.2 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.1-5.8 (br s, 1H), 4.3-4.15 (m, 1H), 3.9-3.75 (m, 1H), 3.2- 3.0 (br s, 3H), 3.0-2.85 (m, 1H), 2.8-2.6 (br s, 3H), 2.5-2.3 (br s, 3H) 1.35-1.2 (m, 9H). Mass spectrum, chemical ionization: 431.433 (M + H).

Раствор вышеуказанного винилогичного амида и безводного гидразина (0,15 г, 4,7 ммоль) в толуоле (15 мл) перемешивают при температуре образования флегмы в атмосфере азота в течение 16 часов. Реакционную смесь выливают в воду и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают масло. После колоночной хроматографии (эфир) получают указанное в заглавии соединение в виде бледно-желтого стеклообразного продукта (600 мг, суммарный выход 59%, Rf=0,4). ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 7,6 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,3-7,2 (m, 2H), 6,8 (s, 1H), 6,75-6,6 (br s, 1H), 4,3-4,15 (m, 1H), 3,9-3,7 (m, 1H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,5-2,2 (br s, 3H), 1,3 (d, 6H, J= 8), 1,25 (t, 3H, J=8). Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация, вычислено (C19H22BrN5): 399,1137 (M + H), найдено: 399,1140.A solution of the above vinylogamide amide and anhydrous hydrazine (0.15 g, 4.7 mmol) in toluene (15 ml) was stirred at reflux under nitrogen for 16 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give an oil. Column chromatography (ether) gave the title compound as a pale yellow glassy product (600 mg, 59% yield, R f = 0.4). NMR spectrum (CDCl 3 , 300 MHz): 7.6 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 6.8 (s, 1H) 6.75-6.6 (br s, 1H), 4.3-4.15 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 1H), 3.00-2.85 (m , 1H), 2.5-2.2 (br s, 3H), 1.3 (d, 6H, J = 8), 1.25 (t, 3H, J = 8). High-resolution mass spectrum, chemical ionization, calculated (C 19 H 22 BrN 5 ): 399.1137 (M + H), found: 399.1140.

Полученное свободное основание растворяют в эфире и обрабатывают избытком 1 N раствора HCl в эфире. После сушки в вакууме при 60oC получают указанный в заглавии продукт в виде порошка (500 мг, выход 72%), т.пл. 235-237oC. ЯМР-спектр (DMSO-d6, 300 МГц): 7,9-7,7 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,05-6,85 (m, 1H), 4,3- 4,1 (m, 1H), 3,85-3,65 (m, 1H), 3,05-2,9 (m, 1H), 2,45-2,1 (br m, 3H), 1,25 (d, 6H, J=8), 1,2 (t, 3H, J=8). Элементный анализ для (C19H22BrN5-HCl), вычислено, %: C 52,75, H 5,31, N 16,03, Br 18,29, Cl 8,12; найдено %: C 52,53, H 5,28, N 15,93, Br 18,44, Cl 8,17.The resulting free base is dissolved in ether and treated with an excess of 1 N HCl in ether. After drying in vacuo at 60 ° C., the title product is obtained in the form of a powder (500 mg, 72% yield), mp. 235-237 o C. NMR spectrum (DMSO-d 6 , 300 MHz): 7.9-7.7 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.4-7.3 (m , 2H), 7.2 (s, 1H), 7.05-6.85 (m, 1H), 4.3-4.1 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 1H ), 3.05-2.9 (m, 1H), 2.45-2.1 (br m, 3H), 1.25 (d, 6H, J = 8), 1.2 (t, 3H, J = 8). Elemental analysis for (C 19 H 22 BrN 5 -HCl), calculated,%: C 52.75, H 5.31, N 16.03, Br 18.29, Cl 8.12; Found%: C 52.53, H 5.28, N 15.93, Br 18.44, Cl 8.17.

Пример 95
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-(1-аминоэтил)-6- метилпиримидинамин.Example 95
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (1-aminoethyl) -6-methylpyrimidinamine.

Смесь N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-ацетил-6- пиримидинамина (0,5 г, 1,33 ммоль), ацетата аммония (1,1 г, 14 ммоль), цианоборогидрида натрия (59 мг, 0,9 ммоль) и метанола (5 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 90 ч. Добавляют концентрированный раствор HCl до кислой реакции раствора (pH=2), затем реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток переносят в воду, подщелачивают концентрированным раствором NaOH и три раза экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают масло. После колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1:1, затем хлороформ/метанол/NH4OH, 95: 5: 0,5) получают: (1) - N-2-бромо-4- (1-метилэтил)фенил)-N-этил-4- (1-аминоэтил)-6-метилпиримидинамин (80 мг, выход 16%, Rf = 0,43, этилацетат/гексан, 1:1) и (2) - указанный в заглавии продукт в виде коричневого масла (180 мг, выход 36%, Rf= 0,34, хлороформ/метанол/NH4OH, 95: 5:0,5). ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 7,5 (d, 1H, J= 1), 7,2-7,1 (m, 2H), 6,4 (s, 1H), 4,25-4,05 (m, 1H), 3,9-3,65 (m, 2H), 3,0-2,85 (m, 1H), 2,4-2,2 (br m, 3H), 1,9-1,6 (br m, 3H), 1,3 (d, 6H, J=8), 1,2 (t, 3H, J= 8). Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация (C18H25BrN4): 377,1341 (M + H), найдено: 377,1330.A mixture of N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-acetyl-6-pyrimidinamine (0.5 g, 1.33 mmol), ammonium acetate (1.1 g, 14 mmol), sodium cyanoborohydride (59 mg, 0.9 mmol) and methanol (5 ml) were stirred at ambient temperature for 90 hours. A concentrated HCl solution was added until the solution was acidic (pH = 2), then the reaction mixture was concentrated in vacuo . The residue was taken up in water, made basic with a concentrated NaOH solution and extracted three times with ether. The combined organic layers are dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated in vacuo to give an oil. Column chromatography (ethyl acetate / hexane, 1: 1, then chloroform / methanol / NH 4 OH, 95: 5: 0.5) gives: (1) N-2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (1-aminoethyl) -6-methylpyrimidinamine (80 mg, 16% yield, R f = 0.43, ethyl acetate / hexane, 1: 1) and (2) - the title product as brown oil (180 mg, yield 36%, R f = 0.34, chloroform / methanol / NH 4 OH, 95: 5: 0.5). NMR spectrum (CDCl 3 , 300 MHz): 7.5 (d, 1H, J = 1), 7.2-7.1 (m, 2H), 6.4 (s, 1H), 4.25- 4.05 (m, 1H), 3.9-3.65 (m, 2H), 3.0-2.85 (m, 1H), 2.4-2.2 (br m, 3H), 1 9-1.6 (br m, 3H); 1.3 (d, 6H, J = 8); 1.2 (t, 3H, J = 8). High-resolution mass spectrum, chemical ionization (C 18 H 25 BrN 4 ): 377.1341 (M + H), found: 377.1330.

Пример 96
N-(2-Бромо-4-(1-метилэтил) фенил)-N-этил-4-(2-(4-тетразолил)-1- метилэтил)-6-метилпиримидинамин.Example 96
N- (2-Bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (2- (4-tetrazolyl) -1-methylethyl) -6-methylpyrimidinamine.

Смесь N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-(1-гидроксиэтил)-6- метилпиримидинамина (1,1 г, 2,7 ммоль), триэтиламина (1,5 мл, 11 ммоль) и дихлорметана (15 мл) перемешивают при 0oC в атмосфере азота. Добавляют по каплям метансульфонилхлорид (364 мг, 3,2 ммоль), и затем перемешивают реакционную смесь 1,5 часа. Полученный мутный раствор последовательно промывают охлажденным на льду 1 N раствором HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl. После сушки над сульфатом магния, фильтрации и удаления растворителя в вакууме получают N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4- (1-метансульфонилоксиэтил)-6-метилпиримидинамин в виде прозрачного бесцветного масла (1,0 г). ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 7,5 (d, 1H, J=1), 7,25-7,1 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,3-4,05 (m, 1H), 3,85-3,6 (m, 1H), 3,0-2,5 (m, 4H), 2,5-2,05 (br m, 3H), 1,3 (d, 6H, J=8), 1,2 (t, 3H, J=8). Масс-спектр, химическая ионизация: 456,458 (M + H).A mixture of N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (1-hydroxyethyl) -6-methylpyrimidinamine (1.1 g, 2.7 mmol), triethylamine (1.5 ml, 11 mmol) and dichloromethane (15 ml) are stirred at 0 o C in nitrogen atmosphere. Methanesulfonyl chloride (364 mg, 3.2 mmol) was added dropwise, and then the reaction mixture was stirred for 1.5 hours. The resulting turbid solution was washed successively with ice-cold 1 N HCl solution, saturated NaHCO 3 solution and saturated NaCl solution. After drying over magnesium sulfate, filtration and removal of the solvent in vacuo, N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (1-methanesulfonyloxyethyl) -6-methylpyrimidinamine is obtained as a clear colorless oil (1.0 g). NMR spectrum (CDCl 3 , 300 MHz): 7.5 (d, 1H, J = 1), 7.25-7.1 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.3- 4.05 (m, 1H), 3.85-3.6 (m, 1H), 3.0-2.5 (m, 4H), 2.5-2.05 (br m, 3H), 1 , 3 (d, 6H, J = 8), 1.2 (t, 3H, J = 8). Mass spectrum, chemical ionization: 456.458 (M + H).

Мезилат (без дополнительной очистки) смешивают с цианидом натрия (0,54 г, 11 ммоль) в N,N-диметилформамиде (DMF, 20 мл) и перемешивают при температуре образования флегмы 67 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду, три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме, получают масло. После колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1:9) получают N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4- (1-цианоэтил)-6-метилпиримидинамин в виде масла (440 мг, Rf = 0,24). ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 7,5 (d, 1H, J=1), 7,25-7,1 (m, 2H), 6,65-6,55 (m, 1H), 4,3-4,05 (m, 1H), 3,9-3,5 (m, 2H), 3,0-2,85 (m, 1H), 2,55-2,0 (br m, 3H), 1,8-1,4 (br m, 3H), 1,41-1,1 (m, 9H). Масс-спектр, химическая ионизация: 387, 389 (M + H).The mesylate (without further purification) was mixed with sodium cyanide (0.54 g, 11 mmol) in N, N-dimethylformamide (DMF, 20 ml) and stirred at a reflux temperature of 67 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into water, extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers are dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated in vacuo to give an oil. Column chromatography (ethyl acetate / hexane, 1: 9) gave N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (1-cyanoethyl) -6-methylpyrimidinamine as an oil (440 mg, R f = 0.24). NMR spectrum (CDCl 3 , 300 MHz): 7.5 (d, 1H, J = 1), 7.25-7.1 (m, 2H), 6.65-6.55 (m, 1H), 4.3-4.05 (m, 1H), 3.9-3.5 (m, 2H), 3.0-2.85 (m, 1H), 2.55-2.0 (br m, 3H), 1.8-1.4 (br m, 3H), 1.41-1.1 (m, 9H). Mass spectrum, chemical ionization: 387, 389 (M + H).

Смесь цианида (без дополнительной очистки), азида натрия (600 мг, 9 ммоль), хлорида аммония (492 мг, 9 ммоль) и DMF (20 мл) перемешивают при 100-105oC в течение 112 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду (200 мл), подщелачивают 1 N раствором NaOH (pH > 10) и три раза экстрагируют хлороформом. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают масло. После колоночной хроматографии (хлороформ/метанол, 9:1) получают коричневое твердое вещество (Rf = 0,22). После перекристаллизации из эфира получают указанный в заглавии продукт в виде белого твердого вещества (35 мг, суммарный выход 3%), т.пл. 127-129oC. ЯМР-спектр (CDCl3, 400 МГц): 7,75 (s, 0,4H), 7,7 (s, 0,6H), 7,45 (d, 0,6H, J=8), 7,4 (d, 0,4H, J=8), 7,3-7,2 (m, 2H), 6,5 (s, 0,4 H), 6,48 (s, 0,6H), 4,28-4,0 (m, 1,4 H), 4,28-4,18 (m, 0,6H), 3,94-3,82 (m, 0,6H), 3,8-3,7 (m, 0,4H), 3,1-3,0 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,5 (d, 3H, J=8), 1,4-1,3 (m, 5H), 1,3-1,2 (m, 4H). Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация: 430,1355 (M + H); 430,1347.A mixture of cyanide (without further purification), sodium azide (600 mg, 9 mmol), ammonium chloride (492 mg, 9 mmol) and DMF (20 ml) was stirred at 100-105 o C for 112 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into water (200 ml), made basic with 1 N NaOH solution (pH> 10) and extracted three times with chloroform. The combined organic layers are dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated in vacuo to give an oil. Column chromatography (chloroform / methanol, 9: 1) gives a brown solid (R f = 0.22). After recrystallization from ether, the title product is obtained in the form of a white solid (35 mg, total yield 3%), mp. 127-129 o C. NMR spectrum (CDCl 3 , 400 MHz): 7.75 (s, 0.4H), 7.7 (s, 0.6H), 7.45 (d, 0.6H, J = 8), 7.4 (d, 0.4H, J = 8), 7.3-7.2 (m, 2H), 6.5 (s, 0.4 H), 6.48 (s, 0.6H), 4.28-4.0 (m, 1.4H), 4.28-4.18 (m, 0.6H), 3.94-3.82 (m, 0.6H) 3.8-3.7 (m, 0.4H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.5 (d, 3H, J = 8) 1.4-1.3 (m, 5H); 1.3-1.2 (m, 4H). High-resolution mass spectrum, chemical ionization: 430.1355 (M + H); 430.1347.

Пример 97
2-N-(2-Бромо-4-(2-пропил)фенил)амино)-4-карбометокси-6- метилпиримидин.Example 97
2-N- (2-Bromo-4- (2-propyl) phenyl) amino) -4-carbomethoxy-6-methylpyrimidine.

Смесь 2-хлоро-4-карбометокси-6-метилпиримидина (47,0 г, 252 ммоль) и 2-бромо-4-(2-пропил)анилина (54,0 г, 252 ммоль) в диоксане (400 мл) перемешивают при температуре образования флегмы в течение 20 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют на роторном испарителе. Остаток обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Удаляют растворитель в вакууме и получают красное масло. После колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1:1) получают указанное в заглавии вещество в виде грязного масла. После перекристаллизации из смеси эфира и гексана, отделения фильтрацией и высушивания в вакууме получают указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества (42,8 г, выход 47%), т.пл. 75-76oC. ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 8,4 (d, 1H, J=8), 7,65 (br s, 1H), 7,4 (d, 1H, J=1), 7,3 (s, 1H), 7,2 (dd, 1H, J=8,1), 4,0 (s, 3H), 2,85 (септет, 1H, J=7), 2,5 (br s, 3H), 1,25 (d, 6H, J=7). Элементный анализ для C16H18BrN3O2, вычислено, %: C 52,76, H 4,98, N 11,54, Br 21,94, найдено, %: C 52,71, H 4,99, N 11,38, Br 21,83.A mixture of 2-chloro-4-carbomethoxy-6-methylpyrimidine (47.0 g, 252 mmol) and 2-bromo-4- (2-propyl) aniline (54.0 g, 252 mmol) in dioxane (400 ml) was stirred at a temperature of reflux for 20 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is cooled to ambient temperature and concentrated on a rotary evaporator. The residue was taken up in saturated sodium bicarbonate and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers are dried over magnesium sulfate and filtered. Remove the solvent in vacuo to give a red oil. Column chromatography (ethyl acetate / hexane, 1: 1) gave the title compound as a dirty oil. Recrystallization from a mixture of ether and hexane, separation by filtration and drying in vacuo afforded the title compound as a solid (42.8 g, 47% yield), mp. 75-76 o C. NMR spectrum (CDCl 3 , 300 MHz): 8.4 (d, 1H, J = 8), 7.65 (br s, 1H), 7.4 (d, 1H, J = 1), 7.3 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H, J = 8.1), 4.0 (s, 3H), 2.85 (septet, 1H, J = 7), 2 5 (br s, 3H); 1.25 (d, 6H, J = 7). Elemental analysis for C 16 H 18 BrN 3 O 2 , calculated,%: C 52.76, H 4.98, N 11.54, Br 21.94, found,%: C 52.71, H 4.99, N, 11.38; Br, 21.83.

Пример 98
2-(N-2-Бромо-4-(2-пропил)фенил)-N-этиламино)-4-карбометокси-6- метилпиримидинамин.Example 98
2- (N-2-Bromo-4- (2-propyl) phenyl) -N-ethylamino) -4-carbomethoxy-6-methylpyrimidinamine.

К раствору гидрида натрия (60% в масле, 4,8 г, 120 ммоль), дважды промытому гексаном и декантированному, в безводном тетрагидрофуране (150 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота при перемешивании добавляют по частям 2-(N-(2-бромо)-4-(2-пропил)фениламино)-4-карбометокси-6-метилпиримидин (42,8 г, 118 ммоль) в течение 30 мин. После того как выделение газа закончится, одной порцией вводят йодоэтан (31,2 г, 16 мл, 200 ммоль) и реакционную смесь аккуратно нагревают с обратным холодильником до температуры образования флегмы и перемешивают 24 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь осторожно гасят водой и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои дважды промывают водой, высушивают над сульфатом магния и фильтруют. После удаления растворителя в вакууме получают коричневое масло. Колоночная хроматография (эфир/гексан, 1:1) дает две фракции: (1) - 2-(N-(2-бромо-4-(2-пропил)фениламино)-4-карбометокси- 6-метилпиридин (4,6 г, выход 11%, Rf = 0,8) и (2) - указанный в заглавии продукт (20 г, Rf = 0,7) в виде грязного масла.To a solution of sodium hydride (60% in oil, 4.8 g, 120 mmol), washed twice with hexane and decanted in anhydrous tetrahydrofuran (150 ml) at ambient temperature under a nitrogen atmosphere, 2- (N- ( 2-bromo) -4- (2-propyl) phenylamino) -4-carbomethoxy-6-methylpyrimidine (42.8 g, 118 mmol) for 30 minutes. After the evolution of gas is completed, iodoethane (31.2 g, 16 ml, 200 mmol) is introduced in one portion and the reaction mixture is carefully heated under reflux to reflux and stirred for 24 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was carefully quenched with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers are washed twice with water, dried over magnesium sulfate and filtered. After removing the solvent in vacuo, a brown oil is obtained. Column chromatography (ether / hexane, 1: 1) gives two fractions: (1) - 2- (N- (2-bromo-4- (2-propyl) phenylamino) -4-carbomethoxy-6-methylpyridine (4.6 g, yield 11%, R f = 0.8) and (2) the product indicated in the title (20 g, R f = 0.7) as a dirty oil.

Указанный в заглавии продукт перекристаллизовывают из гексана, высушивают в вакууме и получают твердое вещество (18,0 г, выход 39%), т.пл. 81-82oC. ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 7,5 (br s, 1H), 7,25 (d, 1H, J=7), 7,15 (d, 1H, J=7), 7,1 (s, 1H), 4,3-4,1 (m, 1H), 4,05-3,75 (m, 4H), 2,95 (септет, 1H, J= 7), 2,3 (br s, 3H), 1,3 (d, 6H, J=7), 1,25 (t, 3H, J=7). Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация, вычислено: 392,0974 (M + H), найдено: 392,0960.The title product was recrystallized from hexane, dried in vacuo to give a solid (18.0 g, 39% yield), mp. 81-82 o C. NMR spectrum (CDCl 3 , 300 MHz): 7.5 (br s, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 7), 7.15 (d, 1H, J = 7), 7.1 (s, 1H), 4.3-4.1 (m, 1H), 4.05-3.75 (m, 4H), 2.95 (septet, 1H, J = 7) 2.3 (br s, 3H); 1.3 (d, 6H, J = 7); 1.25 (t, 3H, J = 7). High resolution mass spectrum, chemical ionization, calculated: 392.0974 (M + H), found: 392.0960.

Пример 99
2-(N-(2-Бромо-4-(2-пропил) фенил)-N-этиламино) -6-метилпиримидин-4-карбоновая кислота, морфолинамид
К гидриду натрия (60% в масле, 0,24 г, 6,0 ммоль), дважды промытому гексаном, декантированному и суспендированному в безводном тетрагидрофуране (10 мл), добавляют морфолин (0,52 г, 6,0 ммоль) и нагревают реакционную смесь до температуры образования флегмы, перемешивают 1 час. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, добавляют 2-(N-(2-бромо-4-(2- пропил)фенил-N-этиламино)-4-карбометокси-6-метилпиримидин (2,0 г, 5,1 ммоль), продолжают перемешивание в течение 26 часов. Затем реакционную смесь выливают в 1 N раствор NaOH, перемешивают, экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. После колоночной хроматографии (эфир) получают указанное в заглавии соединение (900 мг, выход 39%), т.пл. 145oC. ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 7,5 (d, 1H, J=1), 7,2 (dd, 1H, J=7,1), 7,1 (d, 1H, J=7), 6,8 (br s, 1H), 4,3-4,15 (m, 1H), 3,9-3,3 (m, 1H), 3,3-3,0 (m, 1H), 2,9 (септет, 1H, J= 7), 1,3 (d, 6H, J=7), 1,15 (t, 3H, J=7). Элементный анализ для C21H27BrN4O2, вычислено, %: C 56,38, H 6,08, N 12,52, Br 17,86; найдено, %: C 56,07, H 6,05, N 12,29, Br 18,08.Example 99
2- (N- (2-Bromo-4- (2-propyl) phenyl) -N-ethylamino) -6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid, morpholinamide
To sodium hydride (60% in oil, 0.24 g, 6.0 mmol), washed twice with hexane, decanted and suspended in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml), morpholine (0.52 g, 6.0 mmol) was added and heated the reaction mixture to a reflux temperature, stirred for 1 hour. Then the reaction mixture was cooled to ambient temperature, 2- (N- (2-bromo-4- (2-propyl) phenyl-N-ethylamino) -4-carbomethoxy-6-methylpyrimidine (2.0 g, 5.1) was added. mmol), stirring was continued for 26 hours, then the reaction mixture was poured into a 1 N NaOH solution, stirred, extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. After column chromatography (ether), the title compound (900 mg, 39% yield), mp 145 ° C. NMR spectrum (CDCl 3 , 300 MHz): 7.5 (d, 1H, J = 1), 7.2 (dd, 1H, J = 7.1), 7.1 (d, 1H, J = 7), 6.8 (br s, 1H), 4.3-4.15 ( m, 1H), 3.9-3.3 (m, 1H), 3.3-3.0 (m, 1H), 2.9 (septet, 1H, J = 7), 1.3 (d, 6H, J = 7), 1.15 (t, 3H, J = 7). Elemental analysis for C 21 H 27 BrN 4 O 2 , calculated,%: C 56.38, H 6.08, N 12.52 , Br 17.86; found,%: C 56.07, H 6.05, N 12.29, Br 18.08.

Пример 100
2-(N-(2-Бромо-4-(2-пропил)фенил-N-этиламино)-4-(морфолинометил)-6- метилпиримидин.Example 100
2- (N- (2-Bromo-4- (2-propyl) phenyl-N-ethylamino) -4- (morpholinomethyl) -6-methylpyrimidine.

К раствору 2-(N-(2-бромо-4-(2-пропил)фенил)N-этиламино)-6- метилпиримидин-4-карбоновой кислоты, морфолинамида (750 мг, 1,72 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1,4 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота добавляют по каплям раствор борана в тетрагидрофуране (1 М, 3,6 мл, 3,6 ммоль), и нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры медленно добавляют уксусную кислоту и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь выливают в 3 N раствор NaOH и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при вакуумировании. После колоночной хроматографии (этилацетат) получают указанное в заглавии соединение в виде масла (300 мг, выход 39%, Rf = 0,3). ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 7,5 (s, 1H), 7,2 (d, 1H, J=7), 7,15 (d, 1H, J=7), 6,5 (s, 1H), 4,3-4,1 (m, 1H), 3,8-3,6 (m, 7H), 3,5-3,3 (m, 2H), 2,9 (септет, 1H, J= 7), 2,55-2,35 (br m, 3H), 2,35-2,25 (m, 2H), 1,3 (d, 6H, J=7), 1,2 (t, 3H, J= 7). Масс-спектр высокого разрешения, химическая ионизация, вычислено: 433,1603 (M + H), найдено: 433,1586.To a solution of 2- (N- (2-bromo-4- (2-propyl) phenyl) N-ethylamino) -6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid, morpholinamide (750 mg, 1.72 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (1 , 4 ml) at ambient temperature under a nitrogen atmosphere, a solution of borane in tetrahydrofuran (1 M, 3.6 ml, 3.6 mmol) is added dropwise and the reaction mixture is heated under reflux for 20 hours. After cooling to room temperature Acetic acid is added slowly and the mixture is refluxed for 30 minutes. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture was poured into a 3 N NaOH solution and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. Column chromatography (ethyl acetate) gave the title compound as an oil (300 mg, 39% yield, R f = 0.3). NMR spectrum (CDCl 3 , 300 MHz): 7.5 (s, 1H), 7.2 (d, 1H, J = 7), 7.15 (d, 1H, J = 7), 6.5 ( s, 1H), 4.3-4.1 (m, 1H), 3.8-3.6 (m, 7H), 3.5-3.3 (m, 2H), 2.9 (septet, 1H, J = 7), 2.55-2.35 (br m, 3H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.3 (d, 6H, J = 7), 1.2 (t, 3H, J = 7). High resolution mass spectrum, chemical ionization, calculated: 433.1603 (M + H), found: 433.1586.

Пример 101
9[2-Бромо-4 (2-пропил)фенил)-2-метил-6-хлоропурин.Example 101
9 [2-Bromo-4 (2-propyl) phenyl) -2-methyl-6-chloropurin.

Часть А. К 4,6-дигидрокси-2-метилпиримидину добавляют частями дымящую азотную кислоту (40 мл), при охлаждении колбы льдом. После того как добавление окончено, реакционную смесь перемешивают еще 60 мин при охлаждении льдом, а затем дополнительно 60 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают на лед (60 г) и дают льду расплавиться. Фильтрацией выделяют бледно-розовое твердое вещество и промывают водой (50 мл). Твердый продукт высушивают в вакууме в течение ночи и получают 22,6 г вещества. Part A. To 4,6-dihydroxy-2-methylpyrimidine, fuming nitric acid (40 ml) is added in portions while cooling the flask with ice. After the addition is complete, the reaction mixture is stirred for another 60 minutes while cooling with ice, and then an additional 60 minutes at room temperature. Then the reaction mixture was poured onto ice (60 g) and the ice was allowed to melt. A pale pink solid is isolated by filtration and washed with water (50 ml). The solid was dried in vacuo overnight to give 22.6 g of material.

Часть В. Продукт, получение которого описано в части А, частями добавляют к POCl3 (125 мл) в атмосфере азота. Добавляют постепенно N,N-диэтиланилин (25 мл) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 150 мин, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают на лед (750 мг) и перемешивают 1 час. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (4 х 400 мл), экстракты объединяют. Объединенные экстракты промывают соляным раствором (300 мл), и органический слой высушивают над Na2SO4. Высушенный органический слой фильтруют и концентрируют, выделяют рыжевато-коричневое твердое вещество (21,51 г).Part B. The product, the preparation of which is described in part A, is added in parts to POCl 3 (125 ml) under a nitrogen atmosphere. N, N-diethylaniline (25 ml) was gradually added and the reaction mixture was heated under reflux for 150 minutes, then cooled to room temperature. The reaction mixture was poured onto ice (750 mg) and stirred for 1 hour. The aqueous layer was extracted with diethyl ether (4 x 400 ml), the extracts were combined. The combined extracts were washed with brine (300 ml) and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 . The dried organic layer was filtered and concentrated, a tan solid (21.51 g) was isolated.

Часть С. Продукт, получение которого описано в части В (3,0 г), добавляют к уксусной кислоте (5,5 мл) и метанолу (25 мл). Этот раствор добавляют к порошку железа (3,0 г) и реакционную смесь перемешивают при температуре 60-65oC в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают. Из фильтрата выделяют коричневое твердое вещество, которое экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Объединенные органические экстракты промывают NaOH (1 N, 2х200 мл), водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл). Органический слой высушивают над Na2SO4, фильтруют, после выделения получают 2,13 г янтарной жидкости, которая твердеет при охлаждении. Масс-спектр: (M + H)+ 178.Part C. The product, the preparation of which is described in part B (3.0 g), is added to acetic acid (5.5 ml) and methanol (25 ml). This solution was added to iron powder (3.0 g) and the reaction mixture was stirred at 60-65 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. A brown solid is isolated from the filtrate, which is extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml). The combined organic extracts were washed with NaOH (1 N, 2 x 200 ml), water (100 ml) and brine (100 ml). The organic layer is dried over Na 2 SO 4 , filtered, after isolation, 2.13 g of an amber liquid are obtained, which solidifies upon cooling. Mass spectrum: (M + H) + 178.

Часть D. Смешивают продукт, получение которого описано в части C (2,0 г), 2-бромо-4-изопропиланилин (2,4 г) и диизопропилэтиламин (1,52 г), и реакционную смесь нагревают до 160oC в течение 25 минут. Реакционную смесь очищают флэшхроматографией (CH2Cl2/MeOH, 50:1, кремнезем), затем выделяют продукт, получают 1,45 г беловатого твердого вещества. Масс-спектр (M + H)+ 356.Part D. The product is prepared, the preparation of which is described in part C (2.0 g), 2-bromo-4-isopropylaniline (2.4 g) and diisopropylethylamine (1.52 g), and the reaction mixture is heated to 160 ° C. for 25 minutes. The reaction mixture was purified by flash chromatography (CH 2 Cl 2 / MeOH, 50: 1, silica), then the product was isolated, and 1.45 g of an off-white solid was obtained. Mass spectrum (M + H) + 356.

Часть Е. Продукт, получение которого описано в части D (1,32 г), триэтилортоформат (10 мл) и уксусный ангидрид (10 мл) смешивают в атмосфере азота и нагревают с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Реакционная смесь переходит в маслоподобное состояние, после чего добавляют воду (50 мл). Водный слой подщелачивают (pH 8) твердым Na2CO3 и экстрагируют CHCl3 (3х80 мл). Объединенные органические слои высушивают над Na2SO4, фильтруют, после выделения получают янтарное масло (1,63 г). После очистки флэшхроматографией (CH2Cl2/MeOH, 50: 1, двуокись кремния) получают светло-янтарное стеклообразное вещество 9[2-бромо-4(2-пропил)фенил]-2-метил-6-хлорпурин (0,94 г), т. пл. 49-52oC. Масс-спектр (M + H)+ 367.Part E. The product, the preparation of which is described in part D (1.32 g), triethylorthoformate (10 ml) and acetic anhydride (10 ml) are mixed under nitrogen atmosphere and heated under reflux for 4.5 hours. The reaction mixture is transferred to oil-like state, after which water (50 ml) is added. The aqueous layer was made basic (pH 8) with solid Na 2 CO 3 and extracted with CHCl 3 (3x80 ml). The combined organic layers are dried over Na 2 SO 4 , filtered, after isolation amber oil (1.63 g) is obtained. Purification by flash chromatography (CH 2 Cl 2 / MeOH, 50: 1, silica) gives a light amber glassy substance 9 [2-bromo-4 (2-propyl) phenyl] -2-methyl-6-chloropurine (0.94 d), mp 49-52 o C. Mass spectrum (M + H) + 367.

Пример 102
9[2-Бромо-4 (2-пропил) фенил]-2-метил-6-морфолинопурин.Example 102
9 [2-Bromo-4 (2-propyl) phenyl] -2-methyl-6-morpholinopurin.

9[2-Бромо-4(2-пропил)фенил] -2-метил-6-хлорпурин (1,3 г) и морфолин (10 мл) смешивают в атмосфере азота и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе, остаток очищают флэшхроматографией (CH2Cl2/MeOH, 50: 1, кремнезем), получают желтое твердое вещество (0,54 г). Масс-спектр (M + H)+ 416, 418.9 [2-Bromo-4 (2-propyl) phenyl] -2-methyl-6-chloropurine (1.3 g) and morpholine (10 ml) were mixed under nitrogen and heated under reflux for 6 hours. The reaction mixture concentrated on a rotary evaporator, the residue was purified by flash chromatography (CH 2 Cl 2 / MeOH, 50: 1, silica) to give a yellow solid (0.54 g). Mass spectrum (M + H) + 416, 418.

Пример 103
9[2-Бромо-4 (2-пропил)фенил]-8-аза-2-метил-6-хлоропурин.Example 103
9 [2-Bromo-4 (2-propyl) phenyl] -8-aza-2-methyl-6-chloropurin.

Часть A. К 4,6-дигидрокиси-2-метилпиримидину добавляют частями дымящую азотную кислоту (40 мл), при охлаждении колбы льдом. После того как добавление закончено, реакционную смесь дополнительно перемешивают еще 60 мин, охлаждая льдом, и еще 60 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на лед (60 г), и дают льду расплавиться. Выделяют фильтрацией бледно-розовое твердое вещество, промывают холодной водой (50 мл). Полученное твердое вещество высушивают в вакууме в течение ночи и получают 22,6 г необходимого вещества. Part A. To 4,6-dihydroxy-2-methylpyrimidine, fuming nitric acid (40 ml) is added in portions while cooling the flask with ice. After the addition is complete, the reaction mixture is further stirred for another 60 minutes, cooling with ice, and another 60 minutes at room temperature. The reaction mixture was poured onto ice (60 g) and the ice was allowed to melt. A pale pink solid is isolated by filtration, washed with cold water (50 ml). The resulting solid was dried in vacuo overnight to give 22.6 g of the desired material.

Часть В. Продукт, получение которого описано в части А, добавляют частями к POCl3 (125 мл) в атмосфере азота, затем добавляют частями N,N-диэтиланилин (25 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 150 мин, охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед (750 г) и перемешивают 1 час. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (4х400 мл) и объединяют экстракты. Объединенные органические экстракты промывают соляным раствором (300 мл), высушивают над Na2SO4, фильтруют и выделяют рыжевато-коричневое твердое вещество (21,51 г).Part B. The product, the preparation of which is described in part A, is added in parts to POCl 3 (125 ml) under nitrogen atmosphere, then added in parts N, N-diethylaniline (25 ml). The reaction mixture was refluxed for 150 minutes, cooled to room temperature, poured onto ice (750 g) and stirred for 1 hour. The aqueous layer was extracted with diethyl ether (4x400 ml) and the extracts combined. The combined organic extracts were washed with brine (300 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and a tan solid (21.51 g) was isolated.

Часть С. Продукт, получение которого описано в части В (6,5 г), добавляют к уксусной кислоте (11 мл) и метанолу (50 мл). Этот раствор добавляют к порошкообразному железу (6,0 г), перемешивают 2 часа при температуре 60-65oC, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют. Из фильтрата выделяют коричневое твердое вещество, которое экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Объединенные органические слои промывают NaOH (1 N, 2х100 мл), водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл). Органический слой высушивают над Na2SO4, фильтруют, после выделения получают 4,75 г янтарной жидкости, которая затвердевает при хранении. Масс-спектр (M + H)+ 178.Part C. The product, the preparation of which is described in part B (6.5 g), is added to acetic acid (11 ml) and methanol (50 ml). This solution was added to powdered iron (6.0 g), stirred for 2 hours at a temperature of 60-65 o C, cooled to room temperature, filtered. A brown solid is isolated from the filtrate, which is extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml). The combined organic layers were washed with NaOH (1 N, 2x100 ml), water (100 ml) and brine (100 ml). The organic layer is dried over Na 2 SO 4 , filtered, after isolation 4.75 g of the amber liquid are obtained, which solidifies upon storage. Mass spectrum (M + H) + 178.

Часть D. Смешивают продукт, получение которого описано в части C (4,75 г), и 2-бромо-4-изопропиланилин (5,71 г), нагревают реакционную смесь до температуры 140oC в течение 60 мин. Реакционную массу суспендируют в CH2Cl2 (300 мл), органический раствор промывают NaOH (1 N, 3х250 мл) и соляным раствором (250 мл). Органическую фазу высушивают над Na2SO4, получают темную жидкость (9,28 г). Очищают эту жидкость флэшхроматографией (CH2Cl2/MeOH, 50: 1, двуокись кремния), получают светло-красное твердое вещество. Масс-спектр (M + H)+ 356.Part D. The product, the preparation of which is described in part C (4.75 g), and 2-bromo-4-isopropylaniline (5.71 g) are mixed, the reaction mixture is heated to a temperature of 140 ° C. for 60 minutes. The reaction mixture was suspended in CH 2 Cl 2 (300 ml), the organic solution was washed with NaOH (1 N, 3x250 ml) and brine (250 ml). The organic phase was dried over Na 2 SO 4 to give a dark liquid (9.28 g). This liquid is purified by flash chromatography (CH 2 Cl 2 / MeOH, 50: 1, silica) to give a light red solid. Mass spectrum (M + H) + 356.

Часть Е. Продукт, получение которого описано в части D (2,0 г), добавляют к уксусной кислоте (50%, 20 мл) и затем по каплям добавляют нитрит натрия (0,407 г) в воде (2,0 мл). Через 4,25 часа реакционную смесь отфильтровывают, отделяют твердое вещество и очищают флэшхроматографией (CH2Cl2/MeOH, 50: 1, двуокись кремния) и получают оранжевое масло 9[2-бромо-4(2-пропил)фенил]-8-аза-2- метил-6-хлоропурин (0,75 г). Масс-спектр (M + H)+ 368.Part E. The product, the preparation of which is described in part D (2.0 g), is added to acetic acid (50%, 20 ml) and then sodium nitrite (0.407 g) in water (2.0 ml) is added dropwise. After 4.25 hours, the reaction mixture was filtered, the solid was separated and purified by flash chromatography (CH 2 Cl 2 / MeOH, 50: 1, silica) to give orange oil 9 [2-bromo-4 (2-propyl) phenyl] -8 -aza-2-methyl-6-chloropurin (0.75 g). Mass spectrum (M + H) + 368.

Пример 104
9[2-Бpoмo-4(2-пропил)фенил]-8-aзa-2-метил-6-морфолинопурин.Example 104
9 [2-Bromo-4 (2-propyl) phenyl] -8-aza-2-methyl-6-morpholinopurine.

9[2-Бромо-4(2-пропил)фенил] -8-аза-2-метил-6-хлоропурин (1,34 г) и морфолин (10 мл) смешивают в атмосфере азота, промывают полученный раствор водой (2х100 мл) и соляным раствором (100 мл). Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, концентрируют на роторном испарителе, остаток очищают флэшхроматографией (CH2Cl2, двуокись кремния), получают твердое желтое вещество (0,62 г), т.пл. 145-148oC. Масс-спектр (M + H)+: 417, 419.9 [2-Bromo-4 (2-propyl) phenyl] -8-aza-2-methyl-6-chloropurin (1.34 g) and morpholine (10 ml) are mixed in a nitrogen atmosphere, the resulting solution is washed with water (2x100 ml ) and brine (100 ml). The organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated on a rotary evaporator, the residue is purified by flash chromatography (CH 2 Cl 2 , silicon dioxide), a yellow solid is obtained (0.62 g), so pl. 145-148 o C. Mass spectrum (M + H) + : 417, 419.

Пример 105
2(N-2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-N-этиламино)-4,6-диметилпиримидин.Example 105
2 (N-2,4-Dimethoxypyrimidin-5-yl) -N-ethylamino) -4,6-dimethylpyrimidine.

Часть A. 5-Нитроурацил (25 г) добавляют к POCl3 и N,N-диэтил-амину (32 мл), реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при температуре образования флегмы в течение 70 мин в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают на лед (600 мг) и перемешивают, пока смесь не достигнет комнатной температуры. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (4х300 мл). Экстракты объединяют, промывают соляным раствором (200 мл), высушивают над сульфатом натрия. Концентрируют органический слой и выделяют оранжево-красную жидкость (17,69 г).Part A. 5-Nitrouracil (25 g) was added to POCl 3 and N, N-diethylamine (32 ml), the reaction mixture was heated under reflux at reflux for 70 minutes under nitrogen. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured onto ice (600 mg) and stirred until the mixture reached room temperature. The aqueous layer was extracted with diethyl ether (4x300 ml). The extracts are combined, washed with brine (200 ml), dried over sodium sulfate. The organic layer was concentrated and an orange-red liquid (17.69 g) was isolated.

Часть В. Продукт, получение которого описано в части А (17,69 г), в 60 мл метанола по каплям добавляют к раствору метоксида натрия (30 вес.%, 38 мл) при охлаждении колбы на бане со льдом. После того как добавление закончено, реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем нагревают с обратным холодильником 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают на лед (500 г), образуется белый осадок (10,38 г), который собирают фильтрацией. Part B. The product, the preparation of which is described in part A (17.69 g), in 60 ml of methanol is added dropwise to a solution of sodium methoxide (30 wt.%, 38 ml) while cooling the flask in an ice bath. After the addition is complete, the reaction mixture is stirred overnight at room temperature, then refluxed for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is poured onto ice (500 g), a white precipitate (10.38 g) is formed, which collected by filtration.

Часть C. Продукт, получение которого описано в части В (4,1 г), и Pd/C (10 вес. %, 0,15 г) добавляют к этанолу (70 мл), метанолу (10 мл) и воде (1 мл) в реакторе Парра. Реакционную смесь обрабатывают водородом до тех пор, пока по данным ТСХ не останется исходного продукта. Реакционную массу фильтруют через Celite, из фильтрата выделяют рыжевато-коричневое твердое вещество (3,32 г). Part C. The product, the preparation of which is described in part B (4.1 g), and Pd / C (10 wt.%, 0.15 g) are added to ethanol (70 ml), methanol (10 ml) and water (1 ml) in a Parr reactor. The reaction mixture was treated with hydrogen until, according to TLC, the starting material remained. The reaction mixture was filtered through Celite, a tan solid (3.32 g) was isolated from the filtrate.

Часть D. Продукт, получение которого описано в части C (1,086 г), и 2-хлоро-4,6-диметилпиримидин (1,0 г) растворяют в ТГФ (50 мл) в атмосфере азота. Добавляют частями гидрид натрия (0,33 г, 60 вес.%, дисперсия в масле). После добавления реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и отделяют твердый продукт фильтрацией. Фильтрат концентрируют и очищают флэшхроматографией (CH2Cl2/MeOH, 90:10, двуокись кремния), получают твердое вещество (0,52 г). Масс-спектр (M + H)+ 262.Part D. The product, the preparation of which is described in part C (1.086 g), and 2-chloro-4,6-dimethylpyrimidine (1.0 g) are dissolved in THF (50 ml) in a nitrogen atmosphere. Sodium hydride was added in portions (0.33 g, 60 wt.%, Dispersion in oil). After the addition, the reaction mixture was refluxed for 5.5 hours, cooled to room temperature and the solid was separated by filtration. The filtrate was concentrated and purified by flash chromatography (CH 2 Cl 2 / MeOH, 90:10, silica) to give a solid (0.52 g). Mass spectrum (M + H) + 262.

Часть Е. Продукт, получение которого описано в части D (2,0 г), и йодоэтан (1,49 г) растворяют в диметилформамиде (20 мл) в атмосфере азота. Part E. The product, the preparation of which is described in part D (2.0 g), and iodoethane (1.49 g) are dissolved in dimethylformamide (20 ml) in a nitrogen atmosphere.

Частями добавляют гидрид натрия (0,383 г, 60 вес.%, дисперсия в масле). После добавления продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 22 ч. Добавляют воду (200 мл), смесь экстрагируют этилацетатом (3х300 мл). Объединенные экстракты промывают водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выделяют янтарную жидкость 2-(N-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-N-этиламино)-4,6-диметилпиримидин (2,68 г). Масс-спектр (M + H)+ 290.Sodium hydride (0.383 g, 60 wt%, dispersion in oil) was added in portions. After the addition, stirring was continued at room temperature for 22 hours. Water (200 ml) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 300 ml). The combined extracts were washed with water (100 ml) and brine (100 ml), dried over sodium sulfate, filtered, and 2- (N- (2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl) -N-ethylamino) -4 amber liquid was isolated, 6-dimethylpyrimidine (2.68 g). Mass spectrum (M + H) + 290.

Многие соединения, описанные выше, могут быть переведены в их соли добавлением соответствующей кислоты в раствор соединения в органическом растворителе. Описанные выше соли не ограничивают объем изобретения и приведены только в качестве иллюстрации общей схемы синтеза. Физические свойства некоторых соединений, которые могут быть синтезированны с использованием описанных выше методов, представлены в таблицах 1 - 21. Колонка в таблицах, озаглавленная "пример N ...", относится к синтезам, описанным в приведенных выше примерах 1 - 105. Обозначения "МС" и "МСВР" относятся к обычной масс-спектроскопии и масс-спектроскопии высокого разрешения соответственно. Many of the compounds described above can be converted into their salts by adding the appropriate acid to a solution of the compound in an organic solvent. The salts described above do not limit the scope of the invention and are provided only as an illustration of the general synthesis scheme. The physical properties of some compounds that can be synthesized using the methods described above are shown in Tables 1 to 21. The column in the tables entitled “Example N ...” refers to the syntheses described in Examples 1 to 105 above. MS and MSWR refer to conventional mass spectroscopy and high resolution mass spectroscopy, respectively.

Практическая применимость
Исследование взаимодействия с рецепторами in vitro
Приготовление образцов. Крыс-самцов линии Sprague Dawley (180-200 г) умерщвляют обезглавливанием, вскрывают мозг при охлаждении льдом, замораживают целиком в жидком азоте и до исследования хранят при температуре 70oC. В день исследования замороженные ткани взвешивают и гомогенизируют в 20 объемах охлажденного льдом буфера, содержащего 50 миллимоль Tris, 10 миллимоль MgCl2, 2 миллимоль EGTA, pH 7,0 при 22oC, используя PoCytron (Brinkmann Instruments, Westbury, NY, setting 6) в течение 20 с. Гомогенный продукт центрифугируют при 48000g в течение 10 минут при 4oC. Отделяют супернатант, и остаток повторно гомогенизируют в таком же объеме буфера, затем центрифугируют при 48000g в течение 10 мин при 4oC. Полученный после центрифугирования сгусток еще раз суспендируют в указанном выше буфере до окончательной концентрации 20-40 мг исходного сырого продукта/мл и используют в описанных ниже исследованиях. Определение белка проводили по методу Лоури (Zowry et al. , J. Biol. Chem 193: 265 (1951)), используя в качестве стандарта бычий сывороточный альбумин.Practical applicability
In vitro receptor interaction study
Sample preparation. Male Sprague Dawley rats (180-200 g) are sacrificed by decapitation, the brain is opened under ice-cooling, completely frozen in liquid nitrogen and stored at 70 ° C until testing. On the day of testing, frozen tissues are weighed and homogenized in 20 volumes of ice-cold buffer containing 50 millimoles of Tris, 10 millimoles of MgCl 2 , 2 millimoles of EGTA, pH 7.0 at 22 ° C. using PoCytron (Brinkmann Instruments, Westbury, NY, setting 6) for 20 seconds. The homogeneous product is centrifuged at 48000g for 10 minutes at 4 ° C. The supernatant is separated off and the residue is re-homogenized in the same volume of buffer, then centrifuged at 48000g for 10 minutes at 4 ° C. The clot obtained after centrifugation is suspended again in the above buffer to a final concentration of 20-40 mg of the original crude product / ml and used in the studies described below. Protein determination was performed according to the Lowry method (Zowry et al., J. Biol. Chem 193: 265 (1951)) using bovine serum albumin as a standard.

Связывание АКТГ (CRF)-рецепторами. Binding of ACTH (CRF) receptors.

Исследование связывания рецепторами проводились в основном по методике, описанной Е.В. De Souza, J.Neurosci, 7:88 (1987). The study of receptor binding was carried out mainly according to the method described by E.V. De Souza, J. Neurosci, 7:88 (1987).

Анализ кривых насыщения. Analysis of saturation curves.

При исследовании насыщения 100 мкл 125I-овечьего CRF (конечная концентрация 50 пМ - 10 нМ), 10 мкл буферной пробы (содержащей или не содержащей r/h CRF с окончательной концентрацией 1 мМ) для определения неспецифического связывания и 10 мкл мембранной суспензии (как описано выше) добавляют последовательно в 1,5 мл полипропиленовую пробирку для микроцентрифугирования до окончательного объема 300 мкл. Все образцы доводят до равновесия в течение 2 часов при 22oC, как описано E.B.De Souza, J.Neurosci, 7:88 (1987). Реакцию завершают центрифугированием образцов на микроцентрифуге Бекмана в течение 5 мин при 12000g. Отбирают аликвоту супернатанта для определения "свободной" концентрации радиоактивного лиганда. Удаляют оставшийся супернатант и осадок в пробирке аккуратно промывают охлажденным на льду PBS, содержащим дополнительно 0,01% Triton Х-100, еще раз центрифугируют и измеряют "связанную" концентрацию радиоактивного лиганда. Данные, полученные при исследовании насыщения, анализируют с использованием программы построения нелинейных зависимостей методом наименьших квадратов LIGAND (P.J. Munson and D. Rodbavd, Anal Biochem. , 107:220 (1980)). Эта программа имеет очевидные преимущества для обработки экспериментальных данных по сравнению с непреобразованной координатной системой, где предполагают наиболее вероятным нормальное распределение и нет корреляции с независимой переменной. Программа LIGAND не предполагает, что неспецифическое связывание будет произвольно определяться исследователем, поскольку она определяет независимую переменную из всего комплекса данных. Значения констант сродства (KD) и плотности рецепторов (Bmax) также определяют статистически в соответствии с тем, насколько они "подходят" к экспериментальным данным. Эта программа является довольно гибкой и дает возможность одновременно анализировать различные кривые, что увеличивает надежность анализа и, следовательно, позволяет получать верные значения оцениваемых величин из данных экспериментов по насыщению.In a saturation study of 100 μl of 125 I-sheep CRF (final concentration of 50 pM - 10 nM), 10 μl of a buffer sample (with or without r / h CRF with a final concentration of 1 mM) to determine non-specific binding and 10 μl of membrane suspension (as described above) are added sequentially into a 1.5 ml polypropylene microcentrifuge tube to a final volume of 300 μl. All samples were equilibrated for 2 hours at 22 ° C. as described by EBDe Souza, J. Neurosci, 7:88 (1987). The reaction is completed by centrifuging the samples on a Beckman microcentrifuge for 5 min at 12000g. An aliquot of the supernatant was selected to determine the “free” concentration of the radioactive ligand. The remaining supernatant is removed and the pellet in the tube is washed gently with ice-cold PBS containing an additional 0.01% Triton X-100, centrifuged again and the “bound” concentration of the radioactive ligand is measured. The data obtained from the saturation study are analyzed using the LIGAND least-squares least squares construction program (PJ Munson and D. Rodbavd, Anal Biochem. 107: 220 (1980)). This program has obvious advantages for processing experimental data in comparison with an unconverted coordinate system, where the normal distribution is most probable and there is no correlation with an independent variable. The LIGAND program does not suggest that nonspecific binding will be arbitrarily determined by the researcher, since it defines an independent variable from the entire data complex. The values of affinity constants (K D ) and receptor density (B max ) are also determined statistically in accordance with how they "fit" to the experimental data. This program is quite flexible and makes it possible to simultaneously analyze various curves, which increases the reliability of the analysis and, therefore, allows you to get the correct values of the estimated values from the data of saturation experiments.

Анализ кривых конкурентного связывания. Analysis of competition binding curves.

При исследованиях конкурентного связывания 100 мкл [125I]-овечьего CRF (125I о CRF, конечная концентрация 200-300 пМ) инкубируют с 100 мкл буфера (в присутствии различного количества конкурирующих лигандов, обычно от 1 пМ до 10 пМ) и 100 мкл мембранной суспензии, полученной как описано выше, при общем объеме реакционной смеси 300 мкл. Реакцию начинают с добавления мембранного гомогената, выдерживают до установления равновесия 2 ч при 22oC и заканчивают центрифугированием (12000g) в микроцентрифуге Бекмана, для того чтобы отделить свободный радиоактивный лиганд от связанного. Полученный после центрифугирования осадок дважды промывают с поверхности центрифугированием с 1 мл охлажденного льдом фосфатным буфером и 0,01% Triton Х-100, отделяют супернатант и оставшийся осадок исследуют на радиоактивность с примерно 80% эффективностью.In studies of competitive binding, 100 μl of [ 125 I] -vital CRF ( 125 I about CRF, final concentration 200-300 pM) is incubated with 100 μl of buffer (in the presence of varying amounts of competing ligands, usually from 1 pM to 10 pM) and 100 μl a membrane suspension prepared as described above with a total reaction volume of 300 μl. The reaction begins with the addition of a membrane homogenate, is kept in equilibrium for 2 hours at 22 ° C and is ended by centrifugation (12000g) in a Beckman microcentrifuge in order to separate the free radioactive ligand from the bound one. The precipitate obtained by centrifugation was washed twice from the surface by centrifugation with 1 ml of ice-cold phosphate buffer and 0.01% Triton X-100, the supernatant was separated and the remaining precipitate was tested for radioactivity with approximately 80% efficiency.

Уровень неспецифического связывания определяют в присутствии 1 мМ не меченного изотопом r/h CRF (CRF крыс / CRF человека). Данные кривых конкурентного связывания анализируют по программе LIGAND. Для каждой кривой конкурентного связывания определяют сродство лиганда с радиоактивной меткой к CRF рецептору ([125I] CRF) вне зависимости от экспериментов по построению кривых насыщения, и эти значения используют при анализе констант кажущегося ингибирования (Ki) для исследуемых пептидов. Как правило, при анализе данных используют модели, предполагающие один или два участка связывания, выбирая ту модель, которая дает лучшее совпадение с экспериментальной кривой, для того, чтобы точнее определить величину Ki. Статистический анализ с использованием программы LIGAND дает возможность выбрать наиболее подходящую модель, а именно модель, предполагающую наличие одного участка связывания, или модель, предполагающую наличие двух участков связывания. Для обоих пептидов (a-спиральный CRF9-41 и d-PheCRF12-41) так же, как и для всех соединений настоящего изобретения, полученные данные более соответствуют модели, предполагающей наличие одного участка связывания; модель, предполагающая наличие двух участков связывания, либо невозможна, либо не соответствует полученным экспериментальным точкам.The level of non-specific binding is determined in the presence of 1 mM unlabeled r / h CRF (rat CRF / human CRF). Competitive binding curve data was analyzed using the LIGAND program. For each competitive binding curve, the affinity of the ligand with the radioactive label for the CRF receptor ([ 125 I] CRF) is determined regardless of experiments on constructing saturation curves, and these values are used to analyze the apparent inhibition constants (K i ) for the studied peptides. As a rule, when analyzing the data, models are used that involve one or two binding sites, choosing the model that gives the best fit to the experimental curve in order to more accurately determine the value of K i . Statistical analysis using the LIGAND program makes it possible to choose the most suitable model, namely, a model that assumes the presence of one binding site, or a model that assumes the presence of two binding sites. For both peptides (a-helical CRF 9-41 and d-PheCRF 12-41 ), as well as for all compounds of the present invention, the obtained data are more consistent with the model assuming the presence of one binding site; a model assuming the presence of two binding sites is either impossible or does not correspond to the obtained experimental points.

Результаты изучения соединений настоящего изобретения in vitro приведены в таблице 22. Для значительного количества соединений настоящего изобретения, как индивидуальных, так и в форме свободного основания или соли, при изучении связывания были обнаружены близкие величины ингибирования. In vitro results of the study of the compounds of the present invention are shown in Table 22. For a significant number of the compounds of the present invention, both individual and in the form of a free base or salt, close inhibition values were found in the study of binding.

Соединение рассматривается как активное, если величина Ki менее чем примерно 10000 нМ для ингибирования CRF. В таблице 22 приведены значения Ki, определенные в описанных выше условиях. Приняты следующие обозначения для величины Ki: +++ = < 500 нМ; ++ = 501-2000 нМ; + = 2001-10000 нМ.A compound is considered active if the K i value is less than about 10,000 nM for CRF inhibition. Table 22 shows the values of K i defined in the conditions described above. The following notation is accepted for the value of K i : +++ = <500 nM; ++ = 501-2000 nM; + = 2001-10000 nM.

Ингибирование CRF-стимулированной активности аденилат-циклазы
Ингибирование CRF-стимулированной активности аденилат-циклазы проводили, как описано в: G. Battaglia et al., Synapse 1:572 (1987). Образцы выдерживали в течение 10 мин при 37oC в 200 мл буфера, содержащего 100 мМ Tris-HCl (pH 7,4 при 37oC), 10 мМ MgCl2, 0,4 мМ EGTA, 0,1% BSA, 1 мМ изобутилметилксантина (IВМХ), 250 ед/мл фосфокреатин-киназы, 5 мМ креатинфосфата, 100 мМ гуанозин-51-трифосфата, 100 нМ oCRF, пептида-антагониста (концентрация 10-9-10-6 М) и 0,8 мг образца исходной сырой ткани (примерно 40-60 мг белка). Реакцию инициировали добавлением 1 мМ АРТ [32Р] АТР (примерно, 2-4 мКюри на пробирку) и заканчивали добавлением 100 мл 50 мМ Tris-HCl, 45 мМ АТР и 2% натрия додецилсульфата. Для того чтобы измерить регенерацию сАМР в каждую пробирку добавляли 1 мкл [3H] сАМР (примерно 40000 dpm). Разделение [32Р] сАМР и [32Р] сАТР проводили последовательным элюированием на колонке Dowex и алюминиевой колонке. Разделение более 80%.Inhibition of CRF-Stimulated Adenylate Cyclase Activity
Inhibition of CRF-stimulated activity of adenylate cyclase was performed as described in: G. Battaglia et al., Synapse 1: 572 (1987). Samples were kept for 10 min at 37 ° C in 200 ml of buffer containing 100 mM Tris-HCl (pH 7.4 at 37 ° C), 10 mM MgCl 2 , 0.4 mM EGTA, 0.1% BSA, 1 mM isobutylmethylxanthine (IBMX), 250 u / ml phosphocreatine kinase, 5 mM creatine phosphate, 100 mM guanosine-5 1 triphosphate, 100 nM oCRF, antagonist peptide (concentration 10 -9 -10 -6 M) and 0.8 mg a sample of raw tissue (approximately 40-60 mg of protein). The reaction was initiated by adding 1 mM ART [ 32 P] ATP (approximately 2-4 mCi per tube) and terminated by adding 100 ml of 50 mM Tris-HCl, 45 mM ATP and 2% sodium dodecyl sulfate. In order to measure cAMP regeneration, 1 μl of [ 3 H] cAMP (approximately 40,000 dpm) was added to each tube. Separation of [ 32 P] cAMP and [ 32 P] cAMP was performed by sequential elution on a Dowex column and an aluminum column. Separation of more than 80%.

Обнаружено, что соединения настоящего изобретения активны в таких условиях. IC50 < 10000 наномоль.The compounds of the present invention were found to be active under such conditions. IC 50 <10000 nanomol.

Исследование активности соединений in vivo
Активность соединений настоящего изобретения in vivo может быть изучена с использованием известных специалистам биологических тестов. Модели, которые могут быть использованы для проверки соединений настоящего изобретения, приведены в: C. W. Berridge, A.J. Duhn. Brain Research Reviews 15:71 (1990), the Acoustic Startle Assay, the Stair Climbing Test, the Chronic Administration Assay.The study of the activity of compounds in vivo
The in vivo activity of the compounds of the present invention can be studied using biological tests known to those skilled in the art. Models that can be used to test the compounds of the present invention are given in: CW Berridge, AJ Duhn. Brain Research Reviews 15:71 (1990), the Acoustic Startle Assay, the Stair Climbing Test, the Chronic Administration Assay.

Соединения могут быть изучены на грызунах или мелких млекопитающих, однако приведенные здесь примеры не ограничивают объем изобретения. Compounds can be studied in rodents or small mammals, however, the examples given here do not limit the scope of the invention.

Результаты указанных выше тестов свидетельствуют о том, что соединения настоящего изобретения могут найти применение для лечения расстройств, связанных с отклонением от нормального содержания рилизинг-фактора кортикотропина у пациентов, страдающих депрессией, эмоциональными растройствами и/или синдромом тревоги. Приведенные выше тесты иллюстрируют возможность использования соединений настоящего изобретения для лечения маточной контрактуры. The results of the above tests indicate that the compounds of the present invention can be used to treat disorders associated with a deviation from the normal content of corticotropin releasing factor in patients suffering from depression, emotional disorders and / or anxiety syndrome. The above tests illustrate the use of the compounds of the present invention for the treatment of uterine contracture.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены для лечения вышеуказанных нарушений с помощью средств, обеспечивающих контакт активного агента с участком действия активного агента в организме млекопитающего. Соединения могут быть введены любыми известными способами, применяющимися для введения фармацевтических или индивидуальных терапевтических препаратов, или в сочетании с терапевтическими препаратами. Соединения могут быть введены одни, но обычно вводятся с фармацевтическим носителем, выбранным с использованием известных правил и общепринятой фармацевтической практики. The compounds of the present invention can be introduced for the treatment of the above disorders by means of contacting the active agent with the site of action of the active agent in the body of a mammal. The compounds may be administered by any known methods used to administer pharmaceutical or individual therapeutic preparations, or in combination with therapeutic preparations. The compounds can be administered alone, but are usually administered with a pharmaceutical carrier selected using known rules and generally accepted pharmaceutical practice.

Доза, используемая для введения, может широко варьироваться в зависимости от назначения и ряда известных факторов, таких как фармакодинамические свойства конкретного препарата, метод и способ введения, возраст пациента, природа и степень выраженности симптомов, вид сопутствующего лечения, частота проведения курсов лечения, требуемый эффект. При использовании для лечения вышеуказанных заболеваний соединения могут вводиться орально с дневной дозой активного начала от 0,002 до 200 мг/кг веса. Обычно для достижения необходимого фармацевтического результата используют дозу величиной в 0,01-10 мг/кг, разделенную на 1-4 приема в день, или поддерживающие дозы. The dose used for administration can vary widely depending on the purpose and a number of known factors, such as the pharmacodynamic properties of a particular drug, method and route of administration, patient age, nature and severity of symptoms, type of concomitant treatment, frequency of treatment courses, desired effect . When used to treat the above diseases, the compounds can be administered orally with a daily dose of active principle from 0.002 to 200 mg / kg body weight. Usually, to achieve the desired pharmaceutical result, a dose of 0.01-10 mg / kg, divided into 1-4 doses per day, or maintenance doses, is used.

Дозированные формы (композиции), пригодные для введения, содержат от 1 мг до примерно 100 мг активного ингредиента на единицу. В таких фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве от 0,5 до 95% по весу от суммарного веса композиции. Dosage forms (compositions) suitable for administration contain from 1 mg to about 100 mg of active ingredient per unit. In such pharmaceutical compositions, the active ingredient is usually present in an amount of from 0.5 to 95% by weight of the total weight of the composition.

Активный ингредиент может вводиться орально в виде твердых дозированных форм, таких как капсулы, таблетки или порошки или в жидкой форме, например в виде эликсиров, сиропов и/или суспензий. Соединения настоящего изобретения могут также вводиться перорально в виде стерильных жидких препаратов. The active ingredient may be administered orally in the form of solid dosage forms, such as capsules, tablets or powders, or in liquid form, for example, in the form of elixirs, syrups and / or suspensions. The compounds of the present invention may also be administered orally in the form of sterile liquid preparations.

Для введения активного ингредиента могут использоваться желатиновые капсулы и подходящие носители, такие как лактоза, крахмал, стеарат магния, стерически разветвленные кислоты, производные целлюлозы и др. Аналогичные разбавители могут быть использованы для изготовления прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены с пролонгированным действием. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой, чтобы замаскировать какой-либо неприятный привкус или защитить активный ингредиент от атмосферных воздействий или деструктивных воздействий в желудочно-кишечном тракте. Gelatin capsules and suitable carriers such as lactose, starch, magnesium stearate, sterically branched acids, cellulose derivatives, etc. can be used to administer the active ingredient. Similar diluents can be used to make compressed tablets. Both tablets and capsules can be made with prolonged action. Compressed tablets may be coated with sugar or a film to mask any unpleasant aftertaste or protect the active ingredient from weathering or destructive effects in the gastrointestinal tract.

Жидкие формы для орального введения могут содержать красители или ароматизаторы для придания привлекательности. Liquid forms for oral administration may contain colorants or flavors to give attractiveness.

В качестве носителей для парентерального введения могут быть использованы вода, фармацевтически приемлемые масла, физиологический раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и родственных сахаров и гликолей, таких как пропиленгликоль или этиленгликоль. Растворы для парентерального введения могут содержать водорастворимые соли активного ингредиента, подходящие стабилизаторы и, если необходимо, буферные вещества. В качестве стабилизирующих агентов могут быть использованы антиокислители, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия, аскорбиновая кислота или их смеси. Также можно использовать лимонную кислоту или ее соли, ЭДТА. В дополнение, парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как бензалконий хлорид, метил или пропилпарабен, хлоробутанол. As carriers for parenteral administration, water, pharmaceutically acceptable oils, saline, an aqueous solution of dextrose (glucose) and related sugars and glycols such as propylene glycol or ethylene glycol can be used. Solutions for parenteral administration may contain water-soluble salts of the active ingredient, suitable stabilizers and, if necessary, buffering agents. As stabilizing agents, antioxidants such as sodium bisulfite, sodium sulfite, ascorbic acid or mixtures thereof can be used. You can also use citric acid or its salts, EDTA. In addition, parenteral solutions may contain preservatives, such as benzalkonium chloride, methyl or propyl paraben, chlorobutanol.

Подходящие фармацевтические носители описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences", A. Osol, известном руководстве в этой области. Suitable pharmaceutical carriers are described in "Remington's Pharmaceutical Sciences", A. Osol, a well-known guide in this field.

Подходящими дозирующими формами для введения соединений могут быть следующие:
Капсулы
Были приготовлены лекарственные препараты в виде множества капсул путем наполнения твердых желатиновых капсул, состоящих из двух частей, 100 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.Suitable dosage forms for administration of the compounds may include the following:
Capsules
Multiple capsule formulations were prepared by filling in two-part hard gelatine capsules, 100 mg of powdered active ingredient, 150 mg of lactose, 50 mg of cellulose and 6 mg of magnesium stearate.

Мягкие желатиновые капсулы
Готовят смесь, содержащую активный ингредиент в легкоусваиваемом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло и вводят в желатин для получения мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и высушивают.Soft gelatin capsules
A mixture is prepared containing the active ingredient in an easily digestible oil, such as soybean oil, cottonseed oil or olive oil, and is introduced into gelatin to form soft gelatin capsules containing 100 mg of active ingredient. The capsules are washed and dried.

Таблетки
Был приготовлен ряд таблеток по общепринятым методикам таким образом, что единичная дозировка включала 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Для снижения прилипаемости может быть нанесено подходящее покрытие.Tablets
A number of tablets were prepared according to generally accepted methods such that a single dosage included 100 mg of the active ingredient, 0.2 mg of colloidal silicon dioxide, 5 mg of magnesium stearate, 275 mg of microcrystalline cellulose, 11 mg of starch and 98.8 mg of lactose. To reduce adherence, a suitable coating may be applied.

Соединения настоящего изобретения могут быть также использованы как реагенты или стандарты при проведении биохимических исследований неврологических функций, дисфункций и заболеваний. The compounds of the present invention can also be used as reagents or standards in biochemical studies of neurological functions, dysfunctions and diseases.

Claims (11)

1. 1-N-Алкил-N-арилпиримидинамины общей формулы I
Figure 00000019

в которой J представляет собой CX1, где X1 - H, галоген, C1-C6-алкил, CHO, -OH или OC1-C4-алкил;
K и L являются N или CX1, где X1 - H, галоген или OC1-C4-алкил;
M является CR5, где R5 - C1-C6-алкил, галоген, -OC1-C4-алкил, необязательно замещенный 1 - 3 галогенами, CN; C1-C4-галогеналкил, C3-C6-циклоалкил, -C(= O)C1-C4-алкил, -CO2C1-C4-алкил, S(O)n(C1-C6-алкил),
CN, n = 0 - 2, -C1-C4-алкил-OR1, где R1 - H или C1-C4-алкил; NR14R15, где R14 и R15 каждый - H или C1-C4-алкил, или -C(=O)NR14R15, где R14 и R15 каждый - C1-C14-алкил;
V - N;
Y - N, CH, CCN или CR29, где R29 вместе с R4 образует 5-членное кольцо и является -C(R30)= или -N=, где R30 - H или CN;
Z - N, CH или CCH3;
R4 вместе с R29 образуют 5-членное кольцо и является -CH= или -N= или представляет собой группу, выбранную из C1-C4-алкила, OC1-C4-алкила, пропаргила, аллила, -CH2C3-C6-циклоалкила, -(CH2)nN(R1)2, где R1 - C1-C4алкил, и n = 1 - 3;
X - галоген, галогенметил, -OC1-C4-алкил, CN или S(O)nC1-C4-алкил, где n = 0, 1 или 2;
R1 - C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси, галоген;
R3 - галоген, арил, C1-C2-галоалкил, CHO, C1-C4-алкил, необязательно замещенный CN, C1-C4-алкилом, C1-C4-алкокси, OH; или C3-C6-циклоалкил; S(O)nR8, где R8 является C1-C4-алкилом; C1-C4-алкокси, необязательно замещенный C1-C4-алкокси; морфолинил; тиенил; пирролинил; пиколил; имидазолинил; фенил, замещенный C1-C4-алкилом или C1-C4-алкокси; OR8; NR6R7; -C(= O)R9; -C(O)R25; C(OH)R25R25а; -C(=O)NR6R7; (CH2)kOR8; (CHR16)R25; (CHR16)NR6R7; -CH(CO2R16)2, где R16 - C1-C4 алкил, или -C(CN) (R25) (R16), где R16 - H; R6 и R7 каждый независимо представляет водород, при этом по крайней мере один из R6 и R7 отличается от H, когда R29 и R4 вместе означают -CH= или -N= , C3-C6-циклоалкил; -(CH2)kR13; -(CHR16)pOR8, где R8 - H, C1-4-алкил или (CH2)kR25, где R25 - фенил, имидазолил, фурил; или R6 и R7 вместе означают -(CH2)qA(CH2)r-; R8 - C1-C6-алкил; пиримидинил; пиридил; фурил; фенил, необязательно замещенный 1 - 3 CH3 или OCH3; (CH2)t-арил или (CH2)t-гетероарил с арилом или гетероарилом, необязательно замещенным CH3; (CH2)tR22 или (CH2)kR25; R9 - C1-C4 алкокси; R13 - CN, C3-C6-циклоалкил или OR19, где R19 - C1-C6-алкил; R16 - H или C1-C4-алкил; R22 - C(O)R25, SR24, S(O)nR31, NR23R24 или OR24, где каждый из R23 и R24 - H или C1-C4-алкил; R31 - C1-C4-алкил; R25 - морфолинил; тетрагидрофурил; тетрагидрохинолинил; фенил, необязательно замещенный C1-C4-алкилом или алкокси; индолил; пиридил; пиразолил; фурил; пиримидил; пиразинил; пиперидинил; пирролидинил, необязательно замещенный C1-C4-алкилом, или пиперазинил, необязательно замещенный C1-C4-алкилом; R25а - H или R25; A представляет собой O; NC(= O)R17 с R17, являющимся H или C1-C4-алкилом; S(O)n; C(H) (OR20) с R20, являющимся H; CH2 или NR25; k = 1 - 4; t = 1 - 3; каждый p и n = 0 - 2; каждый q и r = 1 или 2,
или их фармацевтически приемлемые соли.1. 1-N-Alkyl-N-arylpyrimidinamines of the general formula I
Figure 00000019

in which J represents CX 1 , where X 1 is H, halogen, C 1 -C 6 alkyl, CHO, -OH or OC 1 -C 4 alkyl;
K and L are N or CX 1 , where X 1 is H, halogen or OC 1 -C 4 alkyl;
M is CR 5 , where R 5 is C 1 -C 6 alkyl, halogen, —OC 1 -C 4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens, CN; C 1 -C 4 -haloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -C (= O) C 1 -C 4 -alkyl, -CO 2 C 1 -C 4 -alkyl, S (O) n (C 1 - C 6 -alkyl),
CN, n = 0 - 2, -C 1 -C 4 -alkyl-OR 1 , where R 1 is H or C 1 -C 4 -alkyl; NR 14 R 15 where R 14 and R 15 each is H or C 1 -C 4 alkyl or -C (= O) NR 14 R 15 where R 14 and R 15 each is C 1 -C 14 alkyl ;
V is N;
Y is N, CH, CCN or CR 29 , where R 29 together with R 4 forms a 5-membered ring and is —C (R 30 ) = or —N =, where R 30 is H or CN;
Z is N, CH or CCH 3 ;
R 4 together with R 29 form a 5-membered ring and is —CH = or —N = or represents a group selected from C 1 -C 4 alkyl, OC 1 -C 4 alkyl, propargyl, allyl, —CH 2 C 3 -C 6 cycloalkyl, - (CH 2 ) n N (R 1 ) 2 , where R 1 is C 1 -C 4 alkyl, and n = 1 to 3;
X is halogen, halogenmethyl, —OC 1 -C 4 -alkyl, CN or S (O) n C 1 -C 4 -alkyl, where n = 0, 1 or 2;
R 1 is C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen;
R 3 is halogen, aryl, C 1 -C 2 haloalkyl, CHO, C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with CN, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, OH; or C 3 -C 6 cycloalkyl; S (O) n R 8 where R 8 is C 1 -C 4 alkyl; C 1 -C 4 alkoxy optionally substituted with C 1 -C 4 alkoxy; morpholinyl; thienyl; pyrrolinyl; picolyl; imidazolinyl; phenyl substituted with C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy; OR 8 ; NR 6 R 7 ; -C (= O) R 9 ; -C (O) R 25 ; C (OH) R 25 R 25a ; -C (= O) NR 6 R 7 ; (CH 2 ) k OR 8 ; (CHR 16 ) R 25 ; (CHR 16 ) NR 6 R 7 ; —CH (CO 2 R 16 ) 2 , where R 16 is C 1 -C 4 alkyl, or —C (CN) (R 25 ) (R 16 ), where R 16 is H; R 6 and R 7 each independently represents hydrogen, wherein at least one of R 6 and R 7 differs from H when R 29 and R 4 together mean —CH = or —N =, C 3 -C 6 cycloalkyl; - (CH 2 ) k R 13 ; - (CHR 16 ) p OR 8 , where R 8 is H, C 1-4 alkyl or (CH 2 ) k R 25 , where R 25 is phenyl, imidazolyl, furyl; or R 6 and R 7 together mean - - (CH 2 ) q A (CH 2 ) r -; R 8 is C 1 -C 6 alkyl; pyrimidinyl; pyridyl; furyl; phenyl optionally substituted with 1 to 3 CH 3 or OCH 3 ; (CH 2 ) t -aryl or (CH 2 ) t -heteroaryl with aryl or heteroaryl optionally substituted with CH 3 ; (CH 2 ) t R 22 or (CH 2 ) k R 25 ; R 9 is C 1 -C 4 alkoxy; R 13 is CN, C 3 -C 6 cycloalkyl or OR 19 , where R 19 is C 1 -C 6 alkyl; R 16 is H or C 1 -C 4 alkyl; R 22 is C (O) R 25 , SR 24 , S (O) n R 31 , NR 23 R 24 or OR 24 , where each of R 23 and R 24 is H or C 1 -C 4 alkyl; R 31 is C 1 -C 4 alkyl; R 25 is morpholinyl; tetrahydrofuryl; tetrahydroquinolinyl; phenyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl or alkoxy; indolyl; pyridyl; pyrazolyl; furyl; pyrimidyl; pyrazinyl; piperidinyl; pyrrolidinyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl or piperazinyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl; R 25a is H or R 25 ; A represents O; NC (= O) R 17 with R 17 being H or C 1 -C 4 alkyl; S (O) n ; C (H) (OR 20 ) with R 20 being H; CH 2 or NR 25 ; k is 1 to 4; t = 1 to 3; each p and n = 0 - 2; each q and r = 1 or 2,
or their pharmaceutically acceptable salts. 2. N-Алкил-N-арилпиримидинамины общей формулы I
Figure 00000020

где Y - CH, CCN или N;
R1, R3, R4, X, Z, V, J, K, L, M имеют значения, указанные в п. 1 формулы,
или их фармацевтически приемлемые соли.2. N-Alkyl-N-arylpyrimidinamines of the general formula I
Figure 00000020

where Y is CH, CCN or N;
R 1 , R 3 , R 4 , X, Z, V, J, K, L, M have the meanings indicated in paragraph 1 of the formula,
or their pharmaceutically acceptable salts. 3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R3 - C1-C4-алкил, фенил, галоген, C1-C2-галоалкил, NR6R7, OR8, C(= O)R9, C(O)NR6R7, (CH2)kOR8, NR10CH(R11)CO2R12, -(CHR16)pOR8, -C(OH) (R25)(R25а), -C(CN)(R25)(R16) при условии, что если R25 не обозначает NH-содержащее кольцо, -C(=O)R25, -CH(CO2R16)2, NR10C(=O)CH(R11)R10R12, C1-C4-алкил, замещенный C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкил, фенил, замещенный C1-C4-алкокси, фенил, замещенный C1-C4-алкилом, имидазолинил, 2-тиенил, 3-тиенил, морфолинил, пирролинил, J, K, L независимо выбирают в каждом случае из CX1; M - CR5, R1, R2 и R30 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород или циано или R1 - C1-C4-алкил; X - галоген, арил, S(O)2 - C1-C4-алкил, галогенметил, OC1-C4-алкил, C1-C4-алкил; R4 имеет указанные в п.2 значения; X1 - водород, галоген, -OC1-C4-алкил, OH, C1-C4-алкил; R5 - гало, -C(=NOR16)-C1-C4-алкил, C1-C4-алкил, C1-C3-галоалкил, C1-C4-алкокси, необязательно замещенный 1 - 3 галогенами, S(O)nC1-C6-алкил, n = 0 - 2, C3-C6-циклоалкил, циано, C1-C4-алкил-OR1, где R1 - H или C1-C4-алкил, C(O)C1-C4-алкил; R6 и R7 независимо выбирают в каждом случае из группы, включающей водород, C3-C6-циклоалкил, (CHR16)pOR8 или R6, R7 вместе образуют группу -(CH2)qA(CH2); R8 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C6-алкил, пиримидинил, пиридил, фурил, (CH2)tR22, фенил, необязательно замещенный 1 - 3 CH3 или OCH3; -NR16(CH2)nNR6R7, -(CH2)kR25, (CH2)4-гетероарил или (CH2)4-арил, где гетероарил или арил каждый может быть замещен CH3; R13 необязательно выбирают в каждом случае из ряда, включающего OR19 и C3-C6-циклоалкил; R14 и R15 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C6-алкил; R17 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C4-алкил; R19 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего C1-C6-алкил; R22 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего OR24, SR24, NR23R24, -S(O)nR31 и C(=O)R25; R25, который выбирают в каждом случае из ряда, включающего фенил, необязательно замещенный C1-C4-алкилом или алкокси, пиразолил, фурил; пиразинил, морфолинил, пиперазинил, необязательно замещенный C1-C4-алкилом, пиперидинил, пиридил, пиримидил, пирролидинил, необязательно замещенный C1-C4-алкилом, R25а, который независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего фенил, необязательно замещенный C1-C4-алкилом, пиразолил, фурил, пиразинил, пиперазинил, необязательно замещенный C1-C4-алкилом, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразолидинил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, необязательно замещенный C1-C4-алкилом; t независимо выбирают в каждом случае из 1 - 3.3. The compound according to claim 2, characterized in that R 3 is C 1 -C 4 alkyl, phenyl, halogen, C 1 -C 2 haloalkyl, NR 6 R 7 , OR 8 , C (= O) R 9 , C (O) NR 6 R 7 , (CH 2 ) k OR 8 , NR 10 CH (R 11 ) CO 2 R 12 , - (CHR 16 ) p OR 8 , -C (OH) (R 25 ) (R 25a ), -C (CN) (R 25 ) (R 16 ), provided that if R 25 does not denote an NH-containing ring, -C (= O) R 25 , -CH (CO 2 R 16 ) 2 , NR 10 C (= O) CH (R 11 ) R 10 R 12 , C 1 -C 4 alkyl, substituted C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl substituted with C 1 -C 4 - alkoxy, phenyl substituted with C 1 -C 4 alkyl, imidazolinyl, 2-thienyl, 3-thienyl, morpholinyl, pyrrolinyl, J, K, L are independently selected in each case from CX 1 ; M - CR 5, R 1, R 2 and R 30 are independently selected at each occurrence from the group consisting of hydrogen or cyano, or R 1 - C 1 -C 4 alkyl; X is halogen, aryl, S (O) 2 —C 1 -C 4 -alkyl, halogenmethyl, OC 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl; R 4 has the meanings indicated in claim 2; X 1 is hydrogen, halogen, —OC 1 —C 4 -alkyl, OH, C 1 -C 4 -alkyl; R 5 is halo, -C (= NOR 16 ) -C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, optionally substituted 1 to 3 halogens, S (O) n C 1 -C 6 -alkyl, n = 0 - 2, C 3 -C 6 -cycloalkyl, cyano, C 1 -C 4 -alkyl-OR 1 , where R 1 is H or C 1 -C 4 -alkyl, C (O) C 1 -C 4 -alkyl; R 6 and R 7 are independently selected in each case from the group consisting of hydrogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, (CHR 16 ) p OR 8 or R 6 , R 7 together form the group - (CH 2 ) q A (CH 2 ); R 8 is independently selected at each occurrence from the range consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, pyrimidinyl, pyridyl, furyl, (CH 2 ) t R 22 , phenyl optionally substituted with 1-3 CH 3 or OCH 3 ; —NR 16 (CH 2 ) n NR 6 R 7 , - (CH 2 ) k R 25 , (CH 2 ) 4 -heteroaryl or (CH 2 ) 4 -aryl, wherein heteroaryl or aryl may each be substituted with CH 3 ; R 13 is optionally selected in each case from the range comprising OR 19 and C 3 -C 6 cycloalkyl; R 14 and R 15 are independently selected at each occurrence from the range consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl; R 17 is independently selected at each occurrence from the range consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl; R 19 independently selected in each case from the range including C 1 -C 6 -alkyl; R 22 is independently selected in each case from the range consisting of OR 24 , SR 24 , NR 23 R 24 , —S (O) n R 31, and C (= O) R 25 ; R 25 , which is each selected from the range consisting of phenyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl or alkoxy, pyrazolyl, furyl; pyrazinyl, morpholinyl, piperazinyl optionally substituted with C 1 -C 4 -alkyl, piperidinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrolidinyl optionally substituted with C 1 -C 4 -alkyl, R 25a , which is independently selected in each case from the group consisting of phenyl, optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, pyrazolyl, furyl, pyrazinyl, piperazinyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, piperidinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazolidinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl 1 optional C 4 -alkyl; t are independently selected in each case from 1 to 3. 4. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R1 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего C1-C2-алкил, C1-C4-алкокси; R3 независимо выбирают в каждом случае из группы, включающей C1-C4-алкил, C1-C2-галоалкил, NR6R7, OR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, (CH2)kOR8, -C(CN) (R25) (R16), при условии,
что если R25 не означает NH-содержащее кольцо, C(OH) (R25) (R25а), -C(= O)R25, CH(CO2R16)2, 2-тиенил, 3-тиенил, имидазолил, морфолинил, пирролинил, R1а, R2 и R3а независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, метил; X - Cl, Br, I, OC1-C6-алкил; X1 - водород, Cl, Br, I, OC1-C6-алкил; R5 - гало, C1-C6-алкил, C1-C3-галоалкил, C1-C6-алкокси; R6 и R7 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего C1-C6-алкил, (CHR16)pOR8, C1-C6-алкокси, -(CH2)kR13 или R6 и R7, взятые вместе, образуют группу -(CH2)qA(CH2)r; A - O, S(O)n, N(C(=O)R17), C(H) (OR20), NR25; R8 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего -C1-C6-алкил, (CH2)t R22 и (-CH2)kR25; R9 - C1-C4-алкил; R14, R15 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C2-алкил; R16 - водород; R19 - C1-C3-алкил; R22 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего OR24, -C(= O)R25; R23 и R24 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород и C1-C2-алкил; R25 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего фенил, необязательно замещенный C1-C4-алкилом или алкокси, пиразолил, фурил, 4-пиразинил, индолил, морфолинил, пиперазинил, необязательно замещенный C1-C4-алкилом, пиперидинил, пиридил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, 1-тетрагидрохинолинил; R25а независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, фенил, возможно замещенный C1-C4-алкилом или алкокси, пиразолил, фуранил, 4-пиразинил, индолил, морфолинил, пиперазинил, возможно замещенный C1-C4-алкилом, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, возможно замещенный C1-C4-алкилом, тетрагидрофуранил, 1-тетрагидрохинолинил; k = 1 - 3; p = 0 - 2; q = 1, 2; r = 1 - 2.4. The compound according to p. 2, characterized in that R 1 independently selected in each case from the range including C 1 -C 2 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy; R 3 is independently selected in each case from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 2 haloalkyl, NR 6 R 7 , OR 8 , C (= O) R 9 , C (= O) NR 6 R 7 , (CH 2 ) k OR 8 , -C (CN) (R 25 ) (R 16 ), provided
that if R 25 does not mean an NH-containing ring, C (OH) (R 25 ) (R 25a ), -C (= O) R 25 , CH (CO 2 R 16 ) 2 , 2-thienyl, 3-thienyl, imidazolyl, morpholinyl, pyrrolinyl, R 1a , R 2 and R 3a are independently selected in each case from the range consisting of hydrogen, methyl; X is Cl, Br, I, OC 1 -C 6 alkyl; X 1 is hydrogen, Cl, Br, I, OC 1 -C 6 -alkyl; R 5 is halo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy; R 6 and R 7 are independently selected in each case from the range consisting of C 1 -C 6 alkyl, (CHR 16 ) p OR 8 , C 1 -C 6 alkoxy, - (CH 2 ) k R 13 or R 6 and R 7 taken together form a group - (CH 2 ) q A (CH 2 ) r ; A is O, S (O) n , N (C (= O) R 17 ), C (H) (OR 20 ), NR 25 ; R 8 is independently selected in each case from the range consisting of —C 1 -C 6 -alkyl, (CH 2 ) t R 22 and (-CH 2 ) k R 25 ; R 9 is C 1 -C 4 alkyl; R 14 , R 15 are independently selected at each occurrence from the range consisting of hydrogen, C 1 -C 2 alkyl; R 16 is hydrogen; R 19 is C 1 -C 3 alkyl; R 22 is independently selected in each case from the range consisting of OR 24 , —C (═O) R 25 ; R 23 and R 24 are independently selected at each occurrence from the range consisting of hydrogen and C 1 -C 2 alkyl; R 25 is independently selected in each case from the group consisting of phenyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl or alkoxy, pyrazolyl, furyl, 4-pyrazinyl, indolyl, morpholinyl, piperazinyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, piperidinyl , pyridyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, 1-tetrahydroquinolinyl; R 25a is independently selected in each case from the range consisting of hydrogen, phenyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl or alkoxy, pyrazolyl, furanyl, 4-pyrazinyl, indolyl, morpholinyl, piperazinyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl , pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, tetrahydrofuranyl, 1-tetrahydroquinolinyl; k is 1 to 3; p is 0 to 2; q is 1, 2; r = 1 - 2. 5. N-Алкил-N-арилпиримидинамины общей формулы I''
Figure 00000021

где Y - CR29, где R29 вместе с R4 образуют 5-членное кольцо и является -C(R30)= или -N=;
R30 - водород или CN;
R1, R3, Z, V, K, L, M, X имеют значения, указанные в п.1 формулы,
или их фармацевтически приемлемые соли.5. N-Alkyl-N-arylpyrimidinamines of the general formula I ″
Figure 00000021

where Y is CR 29 , where R 29 together with R 4 form a 5-membered ring and is —C (R 30 ) = or —N =;
R 30 is hydrogen or CN;
R 1 , R 3 , Z, V, K, L, M, X have the meanings indicated in claim 1 of the formula,
or their pharmaceutically acceptable salts. 6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что Z - CH; R1 - C1-C2-алкил; R3 - C1-C4-алкил, фенил, галоген, NR6R7, OR8, C(=O)R9, C(=O)NR6R7, (CH2)kOR8, -C(OH) (R25) (R25а), -C(= O)R25, -CH(CO2R16)2, замещенный C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, фенил-(замещенный C1-C4)-алкил, фенил-(замещенный C1-C4)-алкокси, замещенный C3-C6-циклоалкил; J, K, L независимо выбирают в каждом случае из CX1; M означает CR5; R4 образует вместе с R29 пятичленный цикл и представляет собой -CH=; X - Br, I, S(O)nC1-C4-алкил, OC1-C4-алкил; X1 - водород, Br, I, OH; R5 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, NR14R15, C3-C6-циклоалкил, C(=O)C1-C4алкил, C(=O)NR8R15; R6 и R7 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, -(CH2)kR13, -(C1-C4-алкил)фенил, -(C1-C4-алкил)-имидазолил или фурил или R6 и R7 вместе образуют группу -(CH2)qA(CH2)r; A - O, NR25 или S(O)n; R8 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего C1-C6-алкил, (CH2)tR22, фенил, необязательно замещенный 1 - 3 CH3, OCH3, -(CH2)kR25 и (CH2)-гетероарил или (CH2)t-фенил, каждый из которых может быть возможно замещен CH3-группой; R14 и R15 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C2-алкил; R16 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород и C1-C2-алкил; R17 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C2-алкил; R22 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего OR24, SR24, NR23R24 и -C(=O)R25; R23 и R24 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород, C1-C2-алкил; R25 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего фенил, необязательно замещенный C1-C4-алкилом или алкокси, пиразолил, 4-пиразинил, морфолинил, пиперазинил, необязательно замещенный C1-C4-алкилом, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразолидинил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, необязательно замещенный C1-C4-алкилом, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил; R25а независимо выбирают в каждом случае из группы, включающей H и C1-C4-алкил; R29 вместе с R4 образуют 5-членный цикл и означают C(R30)=; R30 - водород, циано; k = 1 - 3; p = 0 - 2; q и r = 2; t = 1 - 2.6. The compound according to claim 5, characterized in that Z is CH; R 1 is C 1 -C 2 alkyl; R 3 - C 1 -C 4 -alkyl, phenyl, halogen, NR 6 R 7 , OR 8 , C (= O) R 9 , C (= O) NR 6 R 7 , (CH 2 ) k OR 8 , - C (OH) (R 25 ) (R 25a ), -C (= O) R 25 , -CH (CO 2 R 16 ) 2 , substituted C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl - (substituted C 1 -C 4 ) -alkyl, phenyl- (substituted C 1 -C 4 ) -alkoxy, substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl; J, K, L are independently selected in each case from CX 1 ; M is CR 5 ; R 4 forms together with R 29 a five-membered ring and is —CH =; X is Br, I, S (O) n C 1 -C 4 alkyl, OC 1 -C 4 alkyl; X 1 is hydrogen, Br, I, OH; R 5 is independently selected in each case from the range consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, NR 14 R 15 , C 3 -C 6 cycloalkyl, C (= O) C 1 - C 4 alkyl, C (= O) NR 8 R 15 ; R 6 and R 7 are independently selected in each case from the range consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, - (CH 2 ) k R 13 , - (C 1 -C 4 alkyl ) phenyl, - (C 1 -C 4 -alkyl) imidazolyl or furyl, or R 6 and R 7 together form a group - (CH 2 ) q A (CH 2 ) r ; A is O, NR 25 or S (O) n ; R 8 is independently selected in each case from the range consisting of C 1 -C 6 alkyl, (CH 2 ) t R 22 , phenyl optionally substituted with 1 to 3 CH 3 , OCH 3 , - (CH 2 ) k R 25, and ( CH 2 ) heteroaryl or (CH 2 ) t- phenyl, each of which may optionally be substituted with a CH 3 group; R 14 and R 15 are independently selected at each occurrence from the range consisting of hydrogen, C 1 -C 2 alkyl; R 16 is independently selected in each case from the range consisting of hydrogen and C 1 -C 2 alkyl; R 17 is independently selected in each case from the range consisting of hydrogen, C 1 -C 2 alkyl; R 22 is independently selected in each case from the range consisting of OR 24 , SR 24 , NR 23 R 24 and —C (= O) R 25 ; R 23 and R 24 are independently selected at each occurrence from the range consisting of hydrogen, C 1 -C 2 alkyl; R 25 is independently selected in each case from the group consisting of phenyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl or alkoxy, pyrazolyl, 4-pyrazinyl, morpholinyl, piperazinyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, piperidinyl, pteridinyl, purinyl , pyranyl, pyrazolidinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroquinolinyl; R 25a is independently selected at each occurrence from the group consisting of H and C 1 -C 4 alkyl; R 29 together with R 4 form a 5-membered ring and mean C (R 30 ) =; R 30 is hydrogen, cyano; k is 1 to 3; p is 0 to 2; q and r = 2; t = 1 - 2. 7. Соединение по п.5, отличающееся тем, что R1 - метил; R3 - C1-C2-алкил, NR6R7, OR8, C1-C2-алкил или фенил, замещенный C1-C4-алкилом,
галоген или имидазолинил; X - Br, I, S(O)nC1-C4-алкил, NR14R15, OC1-C4-алкил; X1 - водород, Br, I, OH; R5 - галоген, C1-C2-алкил, C1-C2-алкокси или -NR14R15; R6 и R7 независимо выбирают в каждом случае из группы, включающей водород, C1-C2-алкил; R8 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего C1-C2-алкил или фенил, возможно замещенный 1 - 2 группами, выбранными из ряда, включающего CH3, OCH3; R14 и R15 независимо выбирают в каждом случае из ряда, включающего водород и C1-C2-алкил; R30 - водород или циано.7. The compound according to claim 5, characterized in that R 1 is methyl; R 3 is C 1 -C 2 alkyl, NR 6 R 7 , OR 8 , C 1 -C 2 alkyl or phenyl substituted with C 1 -C 4 alkyl,
halogen or imidazolinyl; X is Br, I, S (O) n C 1 -C 4 alkyl, NR 14 R 15 , OC 1 -C 4 alkyl; X 1 is hydrogen, Br, I, OH; R 5 is halogen, C 1 -C 2 alkyl, C 1 -C 2 alkoxy or —NR 14 R 15 ; R 6 and R 7 are independently selected at each occurrence from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 2 alkyl; R 8 is independently selected in each case from the group consisting of C 1 -C 2 -alkyl or phenyl optionally substituted with 1 to 2 groups selected from the group consisting of CH 3 , OCH 3 ; R 14 and R 15 are independently selected at each occurrence from the range consisting of hydrogen and C 1 -C 2 alkyl; R 30 is hydrogen or cyano. 8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой соединение, выбранное из группы
N-(2,4-диметоксифенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромофенил)-N-аллил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-метилфенил)-N-метил-4-морфолино-6-метил-2-пиримидинамин;
N-(2,4-диметоксифенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2,4-дибромофенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-этилфенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-трет-бутилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-трет-бутилфенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-трифторметилфенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-трифторметилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2,4,6-триметоксифенил)-N-метил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2,4,6-триметоксифенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил-N-этил-4-морфолино-6-метил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил-N-аллил-4-морфолино-6-метил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-н-бутилфенил)-N-аллил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-н-бутилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-н-бутилфенил)-N-протил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-циклогексилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4,6-диэтил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-н-бутилфенил)-N-этил-4,6-диэтил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-(4-формилпиперазино)-6-метил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-аллил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-6-трифторметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-метоксиэтил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-морфолино-6-метил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-6-(2-тиофено)-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-цианометил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-циклопропилметил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-пропаргил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-тиоморфолино-6-метил-2-пиримидинамин;
N-(2-йодо-4-метоксиэтилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-йодо-4-метоксиэтилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-йодо-4-метоксиэтилфенил)-N-этил-4-морфолино-6-метил-2-пиримидинамин;
N-(2-йодо-4-метоксиэтилфенил)-N-этил-4-морфолино-6-метил-2-пиримидинамин;
N-(2-метилтио-4-метоксиметилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-диметиламино-4-метоксиметилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-метилтио-4-метоксиметилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-метилтио-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-диметиламино-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2,4-диметилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-метилтио-4-метилтиометилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2,6-дибромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2,6-дибромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-6-тиоморфолино-2-пиримидинамин;
N-(2,4-дийодофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2,4-дийодофенил)-N-этил-4-морфолино-6-метил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-4-метил-6-(N-метил-2-гидроксиэтиламино)-2-пиримидинамин;
N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
4,6-диметил-2-(N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этиламино)пиримидин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-2,4-диметокси-6-пиримидинамин;
2,6-диметил-4-(N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)амино)пиридин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-6-метил-4-(4-морфолинилкарбонил)-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-6-метил-4-(морфолинилметил)-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-6-метил-4-(1-пиперидинилкарбонил)-2-пиримидинамин;
метил-2-((2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)этиламино)-6-метил-4-пиримидинкарбоксилат;
2-((2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)этиламино)-N-циклогексил-6-метил-4-пиримидинкарбоксиамид;
N-(2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил)-N-этил-6-метил-4-(4-метил-1-пиперазинилкарбонил)-2-пиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4,6-диметил-1,3,5-триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-метил-6-(4-морфолинил)-1,3,5-триазин-2-амин;
N-этил-N-[2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил] -4-метил-6-(4-тиоморфолинил)-1,3,5-триазин-2-амин;
N-этил-N-[2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил] -4-метил-6-(4-морфолинил)-1,3,5-триазин-2-амин;
N-этил-N-[2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил] -4-метил-6-(1-пиперидинил)-1,3,5-триазин-2-амин;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-4,6-диметил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-3-циано-4,6-диметил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-3-циано-4-фенил-6-метил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-4-фенил-6-метил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-3-циано-4,6-диметил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-4,6-диметил-7-азаиндол;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-N, N-диэтиламино-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4,6-дихлоро-1,3,5-триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-имидазолино-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4-морфолино-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин;
N-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4-N, N-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин;
N-(2,4,6-триметоксифенил)-N-этил-4-морфолино-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-N, N-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-тиазолидино-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-бензилокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-фенилокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин;
N-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4-[4-(этилпиперизиноат)] -6-метил-1,3,5-триазин-2-амин;
N-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4-[4-(пиперизиновая кислота)]-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-[3-(малон-2-ил-диэтиловый эфир)]-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин;
N-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4-(1-циано-1-фенилметил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин;
N-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-1-метилэтил-4-морфолино-6-метил-1,3,5-триазин-2-амин;
N-(2-йодо-4-диметилгидроксиметилфенил)-N-этил-4,6-дихлоро-1,3,5-триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-метил-6-(тиометил)-2-пиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-метил-6-(метилсульфинил)-2-пиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-метил-6-(метилсульфонил)-2-пиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-метил-6-бензилокси-1,3,5-триазин-2-амин;
N-(2-йодо-4-диметилгидроксиметил)-N-этил-4,6-дихлоро-1,3,5-триазин-2-амин;
N-[2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-аллил-4-морфолино-6-метил-2-пиримидинамин;
N-[2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-хлоро-6-метил-2-пиримидинамин;
N-[2-метилтио-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(S)-(N-метил-2'-пирролидинометокси)-6-метил-2-пиримидинамин;
N-[2,6-дибромо-4-(1-метилэтил)фенил] -4-тиоморфолино-6-метил-2-пиримидинамин;
N-[2-метилтио-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-[2-метилтио-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-[2-метилсульфинил-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-[2-йодо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-тиазолидино-6-метил-2-пиримидинамин;
N-(2-йодо-4-метоксиметилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(4,6-диметил-2-пиримидинамино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-(1-метилэтил)-1,5-бензотиазепин;
N-[2-метилсульфонил-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-[2-этилтио-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-этилтио-4-метоксииминоэтилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-метилтио-4-метоксииминоэтилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-метилсульфонил-4-метоксииминоэтилфенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(4-бромо-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(4-этил-2-метилтиофенил)-N-(1-метилэтил)-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(4-этил-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-[2-метилтио-4-(N-ацетил-N-метиламино)фенил] -N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(4-карбоэтокси-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(4-метокси-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(4-циано-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(4-ацетил-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(4-пропионил-2-метилтиофенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-[4-(1-метоксиэтил)-2-метилтиофенил)] -N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-[4-(N-метиламино)-2-метилтиофенил]-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-[4-(N, N-диметиламино)-2-метилтиофенил] -N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-формил-6-метил-2-пиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-гидрокси-этоксиметил-6-метил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-6-гидрокси-4-метоксифенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(3-бромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2,3-дибромо-4,6-диметоксифенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2,6-дибромо-4-(этокси)фенил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-3-циано-4,6-диметил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-4,6-диметил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-3-циано-6-метил-4-фенил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-6-метил-4-фенил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-3-циано-4,6-диметил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4,6-диметоксифенил)-4,6-диметил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-6-хлоро-3-циано-4-метил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-6-хлоро-4-метил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-4-хлоро-3-циано-6-метил-7-азаиндол;
1-(2-бромо-4-изопропилфенил)-4-хлоро-6-метил-7-азаиндол;
N-(2-бромо-6-метоксипиридин-3-ил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(3-бромо-5-метилпиридин-2-ил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(6-метоксипиридин-3-ил)-N-этил-4,6-диметил-2-пиримидинамин;
N-(2-бромо-6-метоксипиридин-3-ил)-N-этил-4-метил-6-(4-морфолинил)-1,3,5-триазин-2-амин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-[N-(2-фурилметил-N-метиламино] карбонил-6-метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-[(4,4-этилендиоксипиперидино)карбонил]-6-метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(4-оксопиперидино)карбонил-6-метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(4-оксопиперидино)метил-6-метилпиримидинамин гидрохлорид;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(имидазол-1-ил)метил-6-метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-[3-(метоксифенил)метоксиметил] -6-метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(2-тиазолил)карбонил-6-метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(2-имидазолил)карбонил-6-метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(5-индолилкарбонил)-6-метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(4-фторофенил)карбонил-6-метипиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-карбокси-6-метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-ацетил-6-метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(гидрокси-3-пиридилметил)-6-метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-[4-(метоксифенил)-3-пиридилгидроксиметил]-6-метилпиримидинамин;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(3-пиразолил)-6-метипиримидинамин гидрохлорид;
N-[2-бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-(1-аминоэтил)-6-метилпиримидинамин;
N-[2-[бромо-4-(1-метилэтил)фенил] -N-этил-4-[2-(4-тетразолил)-1-метилэтил]-6-метилпиримидинамин;
2-(N-[2-бромо-4-(2-пропил)фенил]амино-4-карбометокси-6-метилпиримидин;
2-(N-[2-бромо-4-(2-пропил)фенил] -N-этиламино)-4-карбометокси-6-метилпиримидин;
2-(N-[2-бромо-4-(2-пропил)фенил] -N-этиламино)-6-метилпиримидин-4-морфолинокарбонил;
9-[2-бромо-4-(2-пропил)фенил]-2-метил-6-морфолинопурин;
9-[2-бромо-4-(2-пропил)фенил]-2-метил-6-морфолино-8-азапурин;
1-[2-бромо-4-(2-пропил)фенил]-6-метил-4-морфолино-5,7-диазаиндол;
2-N[2-бромо-4-(2-пропил)фенил] -N-этиламино-4-(морфолинометил)-6-метилпиримидин.8. The compound according to claim 1, characterized in that it is a compound selected from the group
N- (2,4-Dimethoxyphenyl) -N-methyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromophenyl) -N-allyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-methyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-methylphenyl) -N-methyl-4-morpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,4-Dimethoxyphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,4-dibromophenyl) -N-methyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-ethylphenyl) -N-methyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-tert-butylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-tert-butylphenyl) -N-methyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-trifluoromethylphenyl) -N-methyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-trifluoromethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,4,6-trimethoxyphenyl) -N-methyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,4,6-trimethoxyphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl-N-ethyl-4-morpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl-N-allyl-4-morpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-n-butylphenyl) -N-allyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-n-butylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-n-butylphenyl) -N-protyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-cyclohexylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4,6-diethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-n-butylphenyl) -N-ethyl-4,6-diethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4- (4-formylpiperazino) -6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-allyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-6-trifluoromethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4-methoxyethyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-morpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-6- (2-thiopheno) -2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-cyanomethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-cyclopropylmethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-propargyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-thiomorpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-iodo-4-methoxyethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-iodo-4-methoxyethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-iodo-4-methoxyethylphenyl) -N-ethyl-4-morpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-iodo-4-methoxyethylphenyl) -N-ethyl-4-morpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-methylthio-4-methoxymethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-dimethylamino-4-methoxymethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-methylthio-4-methoxymethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-methylthio-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-dimethylamino-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,4-Dimethylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-methylthio-4-methylthiomethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,6-dibromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,6-dibromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-6-thiomorpholino-2-pyrimidinamine;
N- (2,4-diiodophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,4-diiodophenyl) -N-ethyl-4-morpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-4-methyl-6- (N-methyl-2-hydroxyethylamino) -2-pyrimidinamine;
N- (2,6-dimethoxy-4-methylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
4,6-dimethyl-2- (N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethylamino) pyrimidine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-2,4-dimethoxy-6-pyrimidinamine;
2,6-dimethyl-4- (N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) amino) pyridine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-6-methyl-4- (4-morpholinylcarbonyl) -2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-6-methyl-4- (morpholinylmethyl) -2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-6-methyl-4- (1-piperidinylcarbonyl) -2-pyrimidinamine;
methyl 2 - ((2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) ethylamino) -6-methyl-4-pyrimidinecarboxylate;
2 - ((2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) ethylamino) -N-cyclohexyl-6-methyl-4-pyrimidinecarboxyamide;
N- (2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl) -N-ethyl-6-methyl-4- (4-methyl-1-piperazinylcarbonyl) -2-pyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-methyl-6- (4-morpholinyl) -1,3,5-triazin-2-amine;
N-ethyl-N- [2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl] -4-methyl-6- (4-thiomorpholinyl) -1,3,5-triazin-2-amine;
N-ethyl-N- [2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl] -4-methyl-6- (4-morpholinyl) -1,3,5-triazin-2-amine;
N-ethyl-N- [2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl] -4-methyl-6- (1-piperidinyl) -1,3,5-triazin-2-amine;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -4,6-dimethyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -3-cyano-4,6-dimethyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -3-cyano-4-phenyl-6-methyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -4-phenyl-6-methyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -3-cyano-4,6-dimethyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -4,6-dimethyl-7-azaindole;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-N, N-diethylamino-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4,6-dichloro-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-imidazolino-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -N-ethyl-4-morpholino-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -N-ethyl-4-N, N-dimethylamino-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- (2,4,6-trimethoxyphenyl) -N-ethyl-4-morpholino-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-N, N-dimethylamino-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-thiazolidino-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-benzyloxy-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-phenyloxy-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -N-ethyl-4- [4- (ethylpiperisinoate)] -6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -N-ethyl-4- [4- (piperizinic acid)] - 6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- [3- (malon-2-yl-diethyl ether)] - 6-methyl-1,3,5-triazine- 2-amine;
N- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -N-ethyl-4- (1-cyano-1-phenylmethyl) -6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -N-1-methylethyl-4-morpholino-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine;
N- (2-iodo-4-dimethylhydroxymethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dichloro-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-methyl-6- (thiomethyl) -2-pyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-methyl-6- (methylsulfinyl) -2-pyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-methyl-6- (methylsulfonyl) -2-pyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-methyl-6-benzyloxy-1,3,5-triazin-2-amine;
N- (2-iodo-4-dimethylhydroxymethyl) -N-ethyl-4,6-dichloro-1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-allyl-4-morpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- [2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-chloro-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- [2-methylthio-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (S) - (N-methyl-2'-pyrrolidinomethoxy) -6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- [2,6-dibromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -4-thiomorpholino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- [2-methylthio-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- [2-methylthio-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- [2-methylsulfinyl-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- [2-iodo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-thiazolidino-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-iodo-4-methoxymethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinamino) -2,3,4,5-tetrahydro-4- (1-methylethyl) -1,5-benzothiazepine;
N- [2-methylsulfonyl-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- [2-ethylthio-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-ethylthio-4-methoxyiminoethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-methylthio-4-methoxyiminoethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-methylsulfonyl-4-methoxyiminoethylphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (4-bromo-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (4-ethyl-2-methylthiophenyl) -N- (1-methylethyl) -4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (4-ethyl-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- [2-methylthio-4- (N-acetyl-N-methylamino) phenyl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (4-carboethoxy-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (4-methoxy-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (4-cyano-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (4-acetyl-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (4-propionyl-2-methylthiophenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- [4- (1-methoxyethyl) -2-methylthiophenyl)] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- [4- (N-methylamino) -2-methylthiophenyl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- [4- (N, N-dimethylamino) -2-methylthiophenyl] -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-formyl-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-hydroxy-ethoxymethyl-6-methyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-6-hydroxy-4-methoxyphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (3-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,3-dibromo-4,6-dimethoxyphenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2,6-dibromo-4- (ethoxy) phenyl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -3-cyano-4,6-dimethyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -4,6-dimethyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -3-cyano-6-methyl-4-phenyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -6-methyl-4-phenyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -3-cyano-4,6-dimethyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4,6-dimethoxyphenyl) -4,6-dimethyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -6-chloro-3-cyano-4-methyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -6-chloro-4-methyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -4-chloro-3-cyano-6-methyl-7-azaindole;
1- (2-bromo-4-isopropylphenyl) -4-chloro-6-methyl-7-azaindole;
N- (2-bromo-6-methoxypyridin-3-yl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (3-bromo-5-methylpyridin-2-yl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (6-methoxypyridin-3-yl) -N-ethyl-4,6-dimethyl-2-pyrimidinamine;
N- (2-bromo-6-methoxypyridin-3-yl) -N-ethyl-4-methyl-6- (4-morpholinyl) -1,3,5-triazin-2-amine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- [N- (2-furylmethyl-N-methylamino] carbonyl-6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4 - [(4,4-ethylenedioxypiperidino) carbonyl] -6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (4-oxopiperidino) carbonyl-6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (4-oxopiperidino) methyl-6-methylpyrimidinamine hydrochloride;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (imidazol-1-yl) methyl-6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- [3- (methoxyphenyl) methoxymethyl] -6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (2-thiazolyl) carbonyl-6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (2-imidazolyl) carbonyl-6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (5-indolylcarbonyl) -6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (4-fluorophenyl) carbonyl-6-methypyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-carboxy-6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4-acetyl-6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (hydroxy-3-pyridylmethyl) -6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- [4- (methoxyphenyl) -3-pyridylhydroxymethyl] -6-methylpyrimidinamine;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (3-pyrazolyl) -6-methypyrimidinamine hydrochloride;
N- [2-bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- (1-aminoethyl) -6-methylpyrimidinamine;
N- [2- [bromo-4- (1-methylethyl) phenyl] -N-ethyl-4- [2- (4-tetrazolyl) -1-methylethyl] -6-methylpyrimidinamine;
2- (N- [2-bromo-4- (2-propyl) phenyl] amino-4-carbomethoxy-6-methylpyrimidine;
2- (N- [2-bromo-4- (2-propyl) phenyl] -N-ethylamino) -4-carbomethoxy-6-methylpyrimidine;
2- (N- [2-bromo-4- (2-propyl) phenyl] -N-ethylamino) -6-methylpyrimidin-4-morpholinocarbonyl;
9- [2-bromo-4- (2-propyl) phenyl] -2-methyl-6-morpholinopurin;
9- [2-bromo-4- (2-propyl) phenyl] -2-methyl-6-morpholino-8-azapurin;
1- [2-bromo-4- (2-propyl) phenyl] -6-methyl-4-morpholino-5,7-diazaindole;
2-N [2-bromo-4- (2-propyl) phenyl] -N-ethylamino-4- (morpholinomethyl) -6-methylpyrimidine. 9. Способ лечения заболеваний, обусловленных активностью CRF-рецепторов при аффективных расстройствах, состояний тревоги, депрессии, посттравматических стрессовых состояний, нарушении аппетита, параличах, синдроме повышенной чувствительности кишечника, иммунных расстройств, болезни Альцгеймера, желудочно-кишечных расстройств, анорексии, лекарственной и алкогольной абстиненции, привыкании к чрезмерному употреблению лекарственных средств, воспалительных процессах и проблемах фертильности у млекопитающих путем введения активных соединений, отличающийся тем, что в качестве активных соединений млекопитающим вводят терапевтически эффективное количество соединений по пп.1 - 8. 9. A method for the treatment of diseases caused by the activity of CRF receptors in affective disorders, anxiety, depression, post-traumatic stress conditions, impaired appetite, paralysis, intestinal hypersensitivity syndrome, immune disorders, Alzheimer's disease, gastrointestinal disorders, anorexia, drug and alcohol withdrawal symptoms, addiction to excessive drug use, inflammatory processes and fertility problems in mammals by the administration of active compounds neny, characterized in that as active compounds are administered to a mammal a therapeutically effective amount of the compounds according to claims 1 - 8. 10. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность на CRF-рецепторах, включающая активное соединение и носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения она содержит соединение по пп.1 - 8 в эффективном количестве. 10. A pharmaceutical composition exhibiting activity on CRF receptors, comprising an active compound and a carrier, characterized in that as an active compound it contains a compound according to claims 1 to 8 in an effective amount. Приоритет по пунктам и признакам:
12.10.93 по п.1: Y - N, -CH-, CCN-; п.2: R4 представляет собой группу, выбранную из C1-C4-алкила, OC1-C4-алкила, пропаргила, аллила, -CH2C3-C6-циклоалкила, -(CH2)n-(R'2), где R' -C1-C4-алкил и n = 1 - 3.Priority on points and signs:
12.10.93 according to claim 1: Y is N, -CH-, CCN-; Claim 2: R 4 represents a group selected from C 1 -C 4 -alkyl, OC 1 -C 4 -alkyl, propargyl, allyl, -CH 2 C 3 -C 6 -cycloalkyl, - (CH 2 ) n - (R ′ 2 ), where R ′ is C 1 -C 4 alkyl and n = 1 to 3. 26.08.94 по п.1: Y - CR29, где R29 вместе с R4 означает -CH= или -N=, и по п.3.08.26.94 according to claim 1: Y is CR 29 , where R 29 together with R 4 means -CH = or -N =, and according to claim 3.
RU96109047/04A 1993-10-12 1994-10-06 1-n-alkyl-n-arylpyrimodineamines, method of patient treatment, pharmaceutical composition RU2153494C2 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13420993A 1993-10-12 1993-10-12
US08/134,209 1993-10-12
US29727494A 1994-08-26 1994-08-26
US08/297,274 1994-08-26
US08/315,660 1994-09-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96109047A RU96109047A (en) 1998-08-20
RU2153494C2 true RU2153494C2 (en) 2000-07-27

Family

ID=26832075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96109047/04A RU2153494C2 (en) 1993-10-12 1994-10-06 1-n-alkyl-n-arylpyrimodineamines, method of patient treatment, pharmaceutical composition

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JP3398152B2 (en)
CN (1) CN1142817A (en)
FI (1) FI961599A (en)
RU (1) RU2153494C2 (en)
TW (1) TW286316B (en)
WO (1) WO1995010506A1 (en)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2469032C2 (en) * 2006-12-13 2012-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylaminopyrimidine derivatives as non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
RU2481334C2 (en) * 2007-08-10 2013-05-10 Альмираль, С.А. Azabiphenylaminobenzoic acid derivatives as dhodh inhibitors
RU2490015C2 (en) * 2008-02-22 2013-08-20 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Use of 2,4-diaminopyrimidines for treating atherosclerosis
RU2592703C2 (en) * 2005-11-15 2016-07-27 Эррей Байофарма Инк. INHIBITORS OF TYPE ErbB INHIBITORS

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT757685E (en) * 1994-04-29 2004-10-29 Pfizer NEW CYCLIC AMIDES AS NEUROTRANSMISSOR LIBERATION INCREMENTERS
TW530047B (en) * 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
PL181895B1 (en) 1994-06-16 2001-10-31 Pfizer Pyrazole and pyrrole pyridines
DE4425143A1 (en) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituted pyrimidine compounds and their use
EP0729758A3 (en) * 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines for treatment of neuronal and other disorders
AU716993B2 (en) * 1995-05-12 2000-03-16 Neurogen Corporation Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
KR19990045744A (en) * 1995-10-17 1999-06-25 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 Amino substituted pyrimidines and triazines
US6051578A (en) * 1996-02-12 2000-04-18 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders
NZ331647A (en) * 1996-03-26 2000-03-27 Du Pont Pharm Co Aryloxy- and arylthio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives
US6326368B1 (en) 1996-03-27 2001-12-04 Dupont Pharmaceuticals Company Aryloxy- and arylthiosubstituted pyrimidines and triazines and derivatives thereof
WO1997049696A1 (en) * 1996-06-21 1997-12-31 Zeneca Limited Pyridylaminopyrimidines as fungicides
US5861398A (en) * 1996-08-26 1999-01-19 Alanex Corporation Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof
WO1998011075A1 (en) * 1996-09-16 1998-03-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
NO311614B1 (en) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted diamino-1,3,5-triazine derivatives
CN1142931C (en) * 1997-03-26 2004-03-24 大正制药株式会社 4-tetrahydropyridylpyrimidine derivatives
IN188411B (en) 1997-03-27 2002-09-21 Yuhan Corp
CN1268137A (en) 1997-07-03 2000-09-27 杜邦药品公司 Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
AU8181098A (en) * 1997-07-03 1999-01-25 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl-and arylamino-substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists
DE69807085D1 (en) * 1997-09-02 2002-09-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co HETEROCYCLYL-SUBSTITUTED ANNELLELED PYRIDINE AND PYRIMIDINE AS ANTAGONISTS OF THE CORTICOTROPINE RELEASING HORMONE (CRH), USED FOR THE TREATMENT OF CNS AND STRESS
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6613777B1 (en) 1998-03-06 2003-09-02 Chen Chen CRF antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
ATE232521T1 (en) * 1998-03-27 2003-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv HIV-INHIBITING PYRIMIDINE DERIVATIVES
ES2361146T3 (en) 1998-03-27 2011-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv DERIVATIVES OF HIV INHIBITATORY PYRAMIDINE.
AU3375999A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino(2,3-b)indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino(4,5-b)indole derivatives: crf1 specific ligands
JP2002510687A (en) * 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション Aminoalkyl-substituted pyrrolo [2,3-B] pyridine and pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives: modulators of the CRF1 receptor
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
US6194574B1 (en) 1998-06-09 2001-02-27 Neurogen Corporation Pyrido[2,3-b]indolizine derivatives and aza analogues thereof: CRF1 specific ligands
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6174912B1 (en) 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
EA004049B1 (en) 1998-11-10 2003-12-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Hiv replication pyrimidines
DE69908173T2 (en) 1998-11-12 2004-08-19 Neurocrine Biosciences, Inc., San Diego CRF RECEPTOR ANTAGONISTS AND METHODS RELATED TO THEM
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
IL142893A0 (en) 1998-11-12 2002-04-21 Neurocrine Biosciences Inc Fused polyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
KR100272471B1 (en) 1998-11-17 2000-11-15 김선진 Novel pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US6271380B1 (en) 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
WO2000059908A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
WO2000059907A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
IL148801A0 (en) 1999-09-24 2002-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral compositions
JP2003510327A (en) 1999-09-30 2003-03-18 ニューロジェン・コーポレーション Heterocycle substituted with specific alkylenediamine
IL139197A0 (en) * 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
US6525067B1 (en) * 1999-11-23 2003-02-25 Pfizer Inc Substituted heterocyclic derivatives
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
JP2003516992A (en) 1999-12-17 2003-05-20 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Imidazopyrimidinyl derivatives and imidazopyridinyl derivatives
EA200300834A1 (en) * 2000-01-18 2004-02-26 Пфайзер Продактс Инк. Antagonists of a factor that releases corticotropin
EP1293213A1 (en) * 2000-02-14 2003-03-19 Japan Tobacco Inc. Preventives/remedies for postoperative stress
EP1500653A1 (en) * 2000-02-16 2005-01-26 Neurogen Corporation Substituted arylpyrazines
DK1255740T3 (en) 2000-02-16 2006-02-06 Neurogen Corp Substituted arylpyrazines
JP2005289808A (en) * 2000-03-23 2005-10-20 Sanofi-Aventis 3-substituted-4-pyrimidone derivative
DK1282607T3 (en) 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
US7276510B2 (en) 2000-05-08 2007-10-02 Janssen Pharmaceutica, Inc. HIV replication inhibitors
US6630476B2 (en) * 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
JP2004532792A (en) 2000-07-14 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー Imidazo [1,2-a] pyrazine for treating neuropathy
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
EP1320365A4 (en) 2000-09-21 2004-03-17 Bristol Myers Squibb Co Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
US6716851B2 (en) * 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
WO2002072202A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl) pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands
MXPA03009738A (en) 2001-04-27 2004-01-29 Eisai Co Ltd Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same.
MXPA03010324A (en) 2001-05-14 2004-02-17 Bristol Myers Squibb Pharma Co Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands.
MXPA03011391A (en) * 2001-06-12 2004-07-01 Neurogen Corp 2,5-diarylpyrazines, 2,5-diarylpyridines and 2,5-diarylpyrimidines as crf1 receptor modulators.
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
WO2003005969A2 (en) 2001-07-12 2003-01-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Tetrahydropurinones as corticotropin releasing factor
WO2003006015A1 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted thiazoles and oxazoles as corticotropin releasing hormone ligands
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030119831A1 (en) 2001-11-20 2003-06-26 Hartz Richard A. 3,7-dihydro-purine-2,6-dione derivatives as CRF receptor ligands
AR040456A1 (en) 2002-06-27 2005-04-06 Bristol Myers Squibb Co PIRIDINE N-OXIDES 2,4-USEFUL DISPOSALS AS INHIBITORS OF REVERSE TRANSCRIPTASE OF THE HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS
US7179807B2 (en) 2002-08-20 2007-02-20 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyrazines
DE10238722A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Improving attention, concentration, cognition, learning and/or memory performance, using selective phosphodiesterase 9A inhibitors, preferably 4H-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin-4-one derivatives
DE10238724A1 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag New 6-alkyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin-4-ones useful as selective phosphodiesterase 9A inhibitors for improving attention, concentration, learning and/or memory performance
DE60326869D1 (en) 2002-10-22 2009-05-07 Eisai R&D Man Co Ltd 7-PHENYLPYRAZOLOPYRIDINVERBINDUNGEN
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7030145B2 (en) 2003-04-18 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl derivatives for the treatment of depression
US7112585B2 (en) 2003-04-18 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors
DE10320785A1 (en) 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag 6-arylmethyl substituted pyrazolopyrimidines
DE10328479A1 (en) 2003-06-25 2005-01-13 Bayer Ag 6-arylamino-5-cyano-4-pyrimidinones
CA2537829A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Neurogen Corporation Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as crf1 receptor ligands
RU2377241C2 (en) * 2003-11-24 2009-12-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Pirazoloimidazopyrimidine derivatives with antagonist activity to corticotrophin release factor (crf)
DE102004001873A1 (en) * 2004-01-14 2005-09-29 Bayer Healthcare Ag Cyanopyrimidinone
ES2290885T3 (en) * 2004-03-02 2008-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag DERIVATIVES OF 4- (SULFANIL-PYRIMIDIN-4-ILMETIL) -MORFOLINA AND RELATED COMPOUNDS AS LIGANDOS FOR THE GABA RECEIVER FOR THE TREATMENT OF ANXIETY, DEPRESSION AND EPILEPSY.
JP4812763B2 (en) 2004-05-18 2011-11-09 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Cycloalkyl-substituted pyrimidinediamine compounds and uses thereof
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2007031838A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
CN101678215B (en) 2007-04-18 2014-10-01 辉瑞产品公司 Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
AU2008312624B2 (en) 2007-10-18 2014-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Preparation of dihydrothieno [3, 2-D] pyrimidines and intermediates used therein
US8648085B2 (en) 2007-11-30 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders
PT2265607T (en) 2008-02-15 2017-03-08 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
CN102007133B (en) 2008-04-15 2013-06-12 卫材R&D管理有限公司 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compounds
CN102143965A (en) 2008-09-08 2011-08-03 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of CNS disorders
MA33152B1 (en) 2009-03-31 2012-03-01 Boehringer Ingelheim Int 1-HETEROCYCLYL-1,5-DIHYDRO-PYRAZOLO [3,4-D] PYRIMIDIN-4-ONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MODULATORS OF PDE9A
AR078521A1 (en) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd PIRAZOLOTIAZOL COMPOUND
CA2797947C (en) 2010-06-04 2019-07-09 Charles Baker-Glenn Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
NZ603725A (en) 2010-08-12 2015-04-24 Boehringer Ingelheim Int 6-cycloalkyl-1,5-dihydro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors
ES2653967T3 (en) 2010-11-10 2018-02-09 Genentech, Inc. Pyrazole aminopyrimidine derivatives as modulators of LRRK2
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
JP5980236B2 (en) * 2011-02-25 2016-08-31 ユーハン・コーポレイションＹＵＨＡＮ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Diaminopyrimidine derivative and method for producing the same
UA111640C2 (en) * 2011-11-08 2016-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг DERIVATIVES [1,2,3] TRIAZOLO [4,5-d] PYRIMIDINE AS A cannabinoid receptor agonist 2
CN104098553B (en) * 2013-04-10 2017-11-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 The preparation method of intermediate of ticagrelor and preparation method thereof and ticagrelor
US10172856B2 (en) 2017-04-06 2019-01-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine H4 modulators
EP3575287A1 (en) * 2018-05-31 2019-12-04 Universiteit Leiden Inhibitors of n-acylphosphatidylethanolamine phospholipase d (nape-pld)

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH513937A (en) * 1968-08-30 1971-10-15 Ciba Geigy Ag Polydimercapto-s-triazines suitable for adhesives and - paints
DE2818676A1 (en) * 1978-04-27 1979-11-08 Troponwerke Gmbh & Co Kg SUBSTITUTED 5,6-DIMETHYLPYRROLO 2,3-D PYRIMIDINE, THE METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT
AU5319479A (en) * 1978-12-22 1980-06-26 Ici Australia Limited Pyrimidinyl amino phenoxy carboxylate derivatives
DE3111155A1 (en) * 1981-03-21 1982-09-30 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 5,6-DIMETHYL-PYRROLO (2,3-B) PYRIDINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT
EP0155911A1 (en) * 1984-03-19 1985-09-25 Ciba-Geigy Ag Purine derivatives for the regulation of plant growth
JPH0784445B2 (en) * 1986-12-03 1995-09-13 クミアイ化学工業株式会社 Pyrimidine derivatives and agricultural and horticultural fungicides
GB8808071D0 (en) * 1988-04-07 1988-05-11 Shell Int Research Triazine herbicides
GB9012592D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
DK40192D0 (en) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As IMIDAZOLE COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R.CHAMRERS ET AL. POLIHALOGENOHETE ROCYCLYC COM - POUNDS, PART 40, TETRAHEDRON, V.48, N37, p7939-7950, 1992 г. R.C. YOUNG ET AL. POURINE DERIVATIVES AS COMPETITIVE INGIBITORS OF HUMAN ERYTHROCYTE MEMBRANE PHOSPHATIDYLINOSITOL, 4-KINASE. JONRNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 1990 г., v. 33., p 2073 - 2080. G.REGNIER ET AL. DEPRESSEURS DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL, NOUVEAUS DERIVES DE LA RURINE. CHIMICA THERAPEUTICA, 1972, N3, p 192-205. *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2592703C2 (en) * 2005-11-15 2016-07-27 Эррей Байофарма Инк. INHIBITORS OF TYPE ErbB INHIBITORS
RU2592703C9 (en) * 2005-11-15 2016-10-20 Эррей Байофарма Инк. INHIBITORS OF TYPE ErbB INHIBITORS
RU2469032C2 (en) * 2006-12-13 2012-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylaminopyrimidine derivatives as non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
RU2481334C2 (en) * 2007-08-10 2013-05-10 Альмираль, С.А. Azabiphenylaminobenzoic acid derivatives as dhodh inhibitors
RU2490015C2 (en) * 2008-02-22 2013-08-20 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Use of 2,4-diaminopyrimidines for treating atherosclerosis

Also Published As

Publication number Publication date
WO1995010506A1 (en) 1995-04-20
FI961599A0 (en) 1996-04-11
TW286316B (en) 1996-09-21
CN1142817A (en) 1997-02-12
FI961599A (en) 1996-06-07
JP3398152B2 (en) 2003-04-21
JPH09504520A (en) 1997-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2153494C2 (en) 1-n-alkyl-n-arylpyrimodineamines, method of patient treatment, pharmaceutical composition
AU692484B2 (en) 1N-alkyl-N-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
US6103737A (en) Aryl- and arylamino- substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists
US6107300A (en) Arylamino fused pyrimidines
US6525056B2 (en) Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (CRH) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders
ES2209728T3 (en) TETRAHYDRO-BENZO (D) AZEPINAS AND ITS USE AS ANTAGONISTS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS.
US7229995B2 (en) Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
CA2990089A1 (en) New aminoacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ20023199A3 (en) Adenosine receptor modulators
JP2005511608A (en) Aminopyrimidines and -pyridines
CA2689989A1 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2004505942A (en) Heterocyclic compounds as ligands for GABAA receptors
US20030181472A1 (en) Inflammation modulators
KR20020045609A (en) Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US6174912B1 (en) Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
AU9021598A (en) Nitrogen substituted imidazo{4,5-c}pyrazoles as corticotropin relea sing hormone antagonists
SK99794A3 (en) Triazolopyrimidine derivatives as antiotensin ii receptor antagonists, method of their preparation, pharmaceutical agent and use
Sączewski et al. Synthesis of 2, 3, 5, 6-tetrahydro-3H-imidazo [2, 1-b][1, 3, 5] benzotriazepines and their oxidative ring contraction into 1-(4, 5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1H-benzimidazoles
MXPA00007661A (en) Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
MXPA00002156A (en) Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders
TW200303316A (en) Substituted indolizine-like compounds and methods of use
CZ20002831A3 (en) 1,2,4,5-Tetrahydrobenzo/d/azepine derivatives, process of their preparation and their use