RU2145222C1

RU2145222C1 - Pharmaceutical composition exhibiting antihistaminic effect

Info

Publication number: RU2145222C1
Application number: RU99112760A
Authority: RU
Inventors: Б.И. Демченко; А.П. Зуев; Н.С. Новикова; И.И. Тюляев; Н.И. Юрченко; В.А. Быков
Original assignee: Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин"
Priority date: 1999-06-24
Filing date: 1999-06-24
Publication date: 2000-02-10

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: composition has, wt.%: mebhydrolin, 5.01-54.8; special additions: starch syrup, 5-20; sugar, 40-75; and polishing substances, up to 100. New pharmaceutical composition is made as solid medicinal form covered by envelope, in part, as dragee form. Composition is stable at storage, has no unpleasant taste and corresponds to pharmacopeia requirements. EFFECT: improved properties of composition. 6 cl, 1 tbl, 5 ex

Description

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения аллергических заболеваний - крапивницы, сенной лихорадки, сезонных и хронических аллергических ринитов, протекающих с зудом дерматозов. The invention relates to medicine and is suitable for the treatment of allergic diseases - urticaria, hay fever, seasonal and chronic allergic rhinitis occurring with pruritus of dermatoses.

Одним из основных антигистаминных лекарственных средств является мебгидролин (нафталин-1,5-дисульфонат 2,3,4,5-тетрагидро-2-метил- 5-(фенилметил)-1H-пиридо[4,3-b] индола, торговые названия - диазолин, омерил, инсидал) [1]. Соединение обладает противогистаминным действием и эффективно при лечении и предупреждении аллергических заболеваний. Механизм действия мебгидролина основан на блокировании гистаминовых рецепторов, в результате чего снимаются или облегчаются аллергические реакции. One of the main antihistamines is mebhydroline (naphthalene-1,5-disulfonate 2,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-5- (phenylmethyl) -1H-pyrido [4,3-b] indole, trade names - diazolin, omer, insidal) [1]. The compound has an antihistamine effect and is effective in the treatment and prevention of allergic diseases. The mechanism of action of mebhydrolin is based on the blocking of histamine receptors, as a result of which allergic reactions are removed or facilitated.

В патенте [2] описан фармацевтический состав, имеющий антигистаминную активность. Он является комбинированным и содержит два активных компонента - мебгидролин и соль цинка, которые при совместном применении проявляют синергетический эффект. The patent [2] describes a pharmaceutical composition having antihistamine activity. It is combined and contains two active components - mebhydroline and zinc salt, which, when used together, exhibit a synergistic effect.

В то же время цинксодержащие соединения обладают сильным и неоднозначным действием на организм больного, вызванным участием цинка в разнообразных физиологических и патологических процессах. При внутреннем применении препаратов цинка, в особенности у детей, отмечены побочные реакции (тошнота, тяжесть в надчревной области, рвота). Поэтому использование вместо диазолина его комплекса с другим активным ингредиентом не всегда приемлемо. At the same time, zinc-containing compounds have a strong and ambiguous effect on the patient's body, caused by the participation of zinc in various physiological and pathological processes. With the internal use of zinc preparations, especially in children, adverse reactions (nausea, heaviness in the epigastric region, vomiting) are noted. Therefore, the use of its complex with another active ingredient instead of diazolin is not always acceptable.

В конкретных примерах выполнения данного изобретения в качестве вспомогательных веществ для получения твердой лекарственной формы указаны низкомолекулярный поливинилпирролидон, метилцеллюлоза и стеарат магния. Так, описан следующий состав, вес.%:
Мебгидролин - 80
Соль цинка - 4
Низкомолекулярный поливинилпирролидон - 11
Метилцеллюлоза - 4
Стеарат магния - 1
Всего - 100
Однако фармацевтический состав, содержащий только мебгидролин и вышеперечисленные добавки без солей цинка, не имеет удовлетворительного качества. Он не стабилен во времени и его срок хранения не превышает 12 месяцев.In specific embodiments of the invention, low molecular weight polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose and magnesium stearate are indicated as auxiliary substances for preparing a solid dosage form. So, the following composition is described, wt.%:
Mebhydrolin - 80
Zinc Salt - 4
Low molecular weight polyvinylpyrrolidone - 11
Cellulose - 4
Magnesium Stearate - 1
Total - 100
However, a pharmaceutical composition containing only mebhydroline and the above additives without zinc salts does not have satisfactory quality. It is not stable in time and its shelf life does not exceed 12 months.

Известен фармацевтический состав, который содержит мебгидролин и вспомогательные вещества [3]. Он выполнен в форме таблетки и включает, вес.%:
Мебгидролин - 42
Сахар - 38
Крахмал - 19
Стеарат кальция - 1
Всего - 100.Known pharmaceutical composition, which contains mebhydrolin and excipients [3]. It is made in the form of tablets and includes, wt.%:
Mebhydrolin - 42
Sugar - 38
Starch - 19
Calcium Stearate - 1
In total - 100.

В этой же работе авторы сообщают, что замена сахара карбонатом кальция значительно улучшает физико-механические свойства композиции, и предлагают следующий состав, вес.%:
Мебгидролин - 42
Кальция карбонат - 47
Крахмал - 10
Стеарат кальция - 1
Всего - 100
Однако эти композиции имеют существенный недостаток, связанный с ограниченным сроком годности (не более 18 месяцев). Кроме того, применение таких агентов, как карбонат или стеарат кальция, обладающих основными свойствами, дополнительно снижает стабильность композиции из-за химического взаимодействия с активным веществом.In the same work, the authors report that replacing sugar with calcium carbonate significantly improves the physicomechanical properties of the composition and suggest the following composition, wt.%:
Mebhydrolin - 42
Calcium Carbonate - 47
Starch - 10
Calcium Stearate - 1
Total - 100
However, these compositions have a significant drawback associated with a limited shelf life (not more than 18 months). In addition, the use of agents such as calcium carbonate or stearate, which have basic properties, further reduces the stability of the composition due to chemical interaction with the active substance.

Задача данного изобретения заключается в разработке антигистаминной композиции на основе мебгидролина, которая соответствует фармакопейным требованиям, стабильна при хранении, и, с учетом ее применения не только взрослыми, но и детьми, не имеет неприятных вкусовых ощущений. Основная проблема в решении данной задачи связана с низкими показателями высвобождения активного соединения и обусловлена его очень плохой растворимостью (1:90000 в воде, 1: 60000 в 0,1 М соляной кислоте). Поэтому вспомогательные вещества должны облегчать высвобождение мебгидролина, а также быть промышленно доступными и, принимая во внимание противоаллергический характер действия композиции, физиологически приемлемыми, чтобы не вызывать дополнительных аллергических реакций. The objective of the invention is to develop an antihistamine composition based on mebhydroline, which meets the pharmacopoeial requirements, is stable during storage, and, taking into account its use not only by adults but also by children, has no unpleasant taste sensations. The main problem in solving this problem is associated with low rates of release of the active compound and is due to its very poor solubility (1: 90,000 in water, 1: 60,000 in 0.1 M hydrochloric acid). Therefore, excipients should facilitate the release of mebhydrolin, as well as be industrially available and, taking into account the antiallergic nature of the composition, physiologically acceptable so as not to cause additional allergic reactions.

Поставленная цель достигается тем, что предлагается фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала мебгидролин и в качестве целевых добавок - крахмальную патоку, сахар и глянцующие вещества. This goal is achieved by the fact that the proposed pharmaceutical composition containing as an active principle mebhydrolin and as targeted additives - starch syrup, sugar and glossy substances.

Выбранные в качестве целевых добавок крахмальная патока и сахар удовлетворяют всем заданным условиям. Введение их в композицию позволяет получить удовлетворительные показатели качества и упростить технологию получения, поскольку они входят в состав как сердцевины, так и оболочки. Замена крахмала на продукт его переработки - крахмальную патоку и одновременное увеличение содержания сахара в композиции свыше 40% улучшило высвобождение мебгидролина (98% за 45 минут, среда-искусственный желудочный сок), обеспечило соответствие фармакопейным требованиям и стабильность этого показателя в течение 3,5 лет при удовлетворительной прочности лекарственной формы. The starch syrup and sugar selected as the target additives satisfy all the specified conditions. Their introduction into the composition allows one to obtain satisfactory quality indicators and simplify the production technology, since they are part of both the core and the shell. Replacing starch with the product of its processing — starch molasses and a simultaneous increase in the sugar content in the composition over 40% improved the release of mebhydroline (98% in 45 minutes, medium-artificial gastric juice), ensured compliance with pharmacopoeial requirements and the stability of this indicator for 3.5 years with satisfactory strength of the dosage form.

Помимо этого, применение сахара и крахмальной патоки делает приемлемыми органолептические свойства композиции вследствие маскировки горького вкуса действующего вещества. In addition, the use of sugar and starch syrup makes the organoleptic properties of the composition acceptable due to masking the bitter taste of the active substance.

Предлагаемая фармацевтическая композиция содержит следующее соотношение ингредиентов, вес.%:
Мебгидролин - 5,01 - 54,8
Крахмальная патока - 5 - 20
Сахар - 40 - 75
Глянцующие вещества - До 100
Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество композиции.The proposed pharmaceutical composition contains the following ratio of ingredients, wt.%:
Mehydroline - 5.01 - 54.8
Starch syrup - 5 - 20
Sugar - 40 - 75
Glossy Substances - Up to 100
The claimed ratio of ingredients is optimal, found experimentally and provides the necessary quality of the composition.

Новая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой, желательно в форме драже. Наличие оболочки придает, во-первых, стабильность композиции в ходе хранения, во-вторых, снижает раздражающее действие мебгидролина на слизистую оболочку. Глянцующие вещества улучшают внешний вид композиции, образуя глянец на поверхности оболочки. Нижний предел содержания глянцующих веществ определяется наличием или отсутствием глянцующего эффекта, а верхний - экономической целесообразностью. В качестве глянцующих веществ используются воск, подсолнечное масло и тальк в соотношении 1:0,5 - 2,5:0,1 - 2,5. The new pharmaceutical composition is in the form of a solid coated dosage form, preferably in the form of a dragee. The presence of the shell gives, firstly, the stability of the composition during storage, and secondly, reduces the irritating effect of mebhydroline on the mucous membrane. Glossy substances improve the appearance of the composition, forming gloss on the surface of the shell. The lower limit of the content of glossy substances is determined by the presence or absence of a glossy effect, and the upper limit is determined by economic feasibility. As glossy substances, wax, sunflower oil and talc are used in a ratio of 1: 0.5 - 2.5: 0.1 - 2.5.

Способ получения новой композиции включает несколько этапов. Первоначально исходную матрицу, выполненную из сахара, поочередно увлажняют раствором крахмальной патоки в сахарном сиропе, наносят порошок мебгидролина и сушат. После этого наносят внешний слой, состоящий из последовательных слоев смеси сахара с крахмальной патокой и одного сахара. Такое чередование слоев делает оболочку более прочной и одновременно повышает срок годности композиции (более 3,5 лет, для одинаковых слоев - 3 года). Концентрация сахара в сиропе находится в интервале 30-40%, и соотношение крахмальной патоки к сахарному сиропу составляет 1:1,5-2,5. При необходимости придания глянца готовые драже обрабатывают глянцующими веществами. A method of obtaining a new composition includes several stages. Initially, the initial matrix made of sugar is alternately moistened with a solution of starch syrup in sugar syrup, mebhydroline powder is applied and dried. After that, an outer layer is applied, consisting of successive layers of a mixture of sugar with starch syrup and one sugar. This alternation of layers makes the shell more durable and at the same time increases the shelf life of the composition (more than 3.5 years, for identical layers - 3 years). The concentration of sugar in the syrup is in the range of 30-40%, and the ratio of starch syrup to sugar syrup is 1: 1.5-2.5. If necessary, to add gloss, the finished tablets are treated with glossy substances.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению, однородности дозирования и другим требованиям), не имеет горького вкуса, стабильна при хранении и имеет срок годности более 3,5 лет. The resulting pharmaceutical composition meets the requirements of GF XI (in appearance, disintegration, dissolution, uniformity of dosage and other requirements), does not have a bitter taste, is stable during storage and has a shelf life of more than 3.5 years.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. Предварительно готовят в отдельной емкости раствор 25 г крахмальной патоки в 39 г 64% сахарного сиропа. Загружают в дражировочный котел 20 г сахарной крупки (m_ср. = 0,032 г) и при вращении котла поочередно увлажняют ее сахарным сиропом с патокой в количестве, необходимом для равномерного смачивания крупки, затем обсыпают влажную крупку порциями просеянного порошка мебгидролина и сушат. Операции повторяют до израсходования всего количества мебгидролина (62,5 г). После этого наносят оболочку чередованием увлажнения оставшимся раствором патоки в сиропе, наслаивания сахарной пудры и сушки. Суммарный расход сахарной пудры - 83,2 г. Драже выглаживают 64% сахарным сиропом (5 г) до получения ровной гладкой поверхности и глянцуют глянцующими веществами (0,1 г; воск пчелиный : масло подсолнечное : тальк 1 : 1,5 : 1,67). Получают 203,7 г драже со средней массой 0,35 г, которые соответствуют требованиям на фармацевтическое средство.The invention is illustrated by the following examples:
Example 1. Pre-prepared in a separate container, a solution of 25 g of starch syrup in 39 g of 64% sugar syrup. 20 g of sugar grains are loaded into a pelletizing boiler (m _cf. = 0.032 g), and when the boiler is rotated, it is moistened with sugar syrup and molasses in an amount necessary to uniformly wet the grains, then the moist grains are sprinkled with portions of the sifted mebhydroline powder and dried. The operations are repeated until the entire amount of mebhydrolin (62.5 g) is used up. After this, the coating is applied by alternating moisturizing with the remaining syrup solution in syrup, layering powdered sugar and drying. The total consumption of powdered sugar is 83.2 g. Dragees are smoothed with 64% sugar syrup (5 g) until a smooth, smooth surface is obtained and glossed with glossy substances (0.1 g; beeswax: sunflower oil: talcum powder 1: 1,5: 1, 67). Get 203.7 g dragees with an average weight of 0.35 g, which meet the requirements for a pharmaceutical agent.

Примеры 2 - 5 получают аналогично. Результаты представлены в таблице. Examples 2 to 5 receive similarly. The results are presented in the table.

Литература. Literature.

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства т. 1, изд. 12-е, М., 1993, с. 353. 1. Mashkovsky M.D. Medicines t. 1, ed. 12th, M., 1993, p. 353.

2. Патент РФ N 2121347, кл. A 61 K 31/30, A 61 K 31/315, A 61 K 31/435, заявлен 15.12.1996 г. 2. RF patent N 2121347, cl. A 61 K 31/30, A 61 K 31/315, A 61 K 31/435, claimed 12/15/1996

3. Назаров У. 3. , Усуббаев М.У., Махкамов С.М. Технология таблеток и скорость высвобождения диазолина//Фармация. - 1989. - N 4. - С. 13-15. 3. Nazarov U. 3., Usubbaev M.U., Makhkamov S.M. The technology of tablets and the rate of release of diazolin // Pharmacy. - 1989. - N 4. - S. 13-15.

Claims

1. A pharmaceutical composition having an antihistamine effect and containing mebhydrolin and pharmaceutically acceptable target additives, characterized in that it contains starch syrup, sugar and glossy substances as target additives in the following ratio of ingredients, wt.%:
Mehydroline - 5.01 - 54.8
Starch syrup - 5 - 20
Sugar - 40 - 75
Glossy Substances - Up to 100
2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it contains glossy substances in an amount of 0.01 - 0.2%.

3. The pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that it contains wax, sunflower oil and talc in the ratio of 1: 0.5 - 2.5: 0.1 - 2.5 as a glossing substance.

4. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it is made in the form of a solid dosage form, coated.

5. The pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that it is made in the form of dragees.

6. The pharmaceutical composition according to claim 4 or 5, characterized in that the shell consists of a successively applied layer of sugar with starch syrup and a subsequent layer of sugar.