RU2117488C1 - Solid insulin-containing drug - Google Patents
Solid insulin-containing drug Download PDFInfo
- Publication number
- RU2117488C1 RU2117488C1 RU97113855A RU97113855A RU2117488C1 RU 2117488 C1 RU2117488 C1 RU 2117488C1 RU 97113855 A RU97113855 A RU 97113855A RU 97113855 A RU97113855 A RU 97113855A RU 2117488 C1 RU2117488 C1 RU 2117488C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- insulin
- drug
- solid
- proteolytic enzymes
- inhibitor
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к твердому инсулинсодержащему лекарственному средству, которое используют для лечения больных сахарным диабетом. The invention relates to medicine, namely to a solid insulin-containing drug that is used to treat patients with diabetes mellitus.
Сахарный диабет - одно из наиболее распространенных тяжелых заболеваний, в основе которого лежит абсолютный или относительный недостаток гормона поджелудочной железы - инсулина. Diabetes mellitus is one of the most common serious diseases, which is based on an absolute or relative deficiency of the pancreatic hormone - insulin.
Инсулинотерапия (введение инсулина извне) является единственным и традиционным методом лечения заболевания, позволяющим восполнить недостаток инсулина в организме. Наиболее распространенный способ введения инсулина - подкожная инъекция. Этот способ неудобен, травмирует психику больных (особенно детей), причиняет физические и моральные страдания, но самое главное может сам по себе обострять патологию заболевания. Последнее связано с тем, что при подкожной инъекции инсулина нормальная концентрация глюкозы в крови достигается за счет систематической гиперинсулинемии периферических тканей, в то время как печень (основное место активности эндогенного, вырабатываемого в организме инсулина) испытывает недостаток инсулина. Insulin therapy (the introduction of insulin from the outside) is the only and traditional method of treating the disease, allowing to fill the lack of insulin in the body. The most common way to administer insulin is by subcutaneous injection. This method is inconvenient, it injures the psyche of patients (especially children), causes physical and mental suffering, but most importantly, it can exacerbate the pathology of the disease. The latter is due to the fact that during subcutaneous injection of insulin, a normal concentration of glucose in the blood is achieved due to systematic hyperinsulinemia of peripheral tissues, while the liver (the main site of activity of the endogenous insulin produced in the body) lacks insulin.
Единственный способ предотвратить осложнения, неизбежно сопутствующие инъекционной инсулинотерапии, по возможности добиться полной имитации природного пути поступления гормона в живом организме - смоделировать физиологическую разницу в уровне инсулина в портальной и периферической системах кровообращения. И с этой точки зрения, пероральный (через рот) путь доставки инсулина наиболее благоприятен. The only way to prevent the complications that inevitably accompany injection of insulin therapy, if possible to achieve a complete imitation of the natural route of hormone intake in a living organism, is to simulate the physiological difference in insulin levels in the portal and peripheral circulatory systems. And from this point of view, the oral (by mouth) route of insulin delivery is most favorable.
Главными препятствиями, возникающими на пути создания пероральных форм инсулина, является низкая устойчивость гормона к действию протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта, а также низкая проницаемость инсулина через эпителиальную ткань кишечной стенки в кровоток, обусловленная как низкой липофильностью, так и размерами макромолекул гормона. The main obstacles to the creation of oral forms of insulin are the low resistance of the hormone to the action of proteolytic enzymes of the gastrointestinal tract, as well as the low permeability of insulin through the epithelial tissue of the intestinal wall into the bloodstream, due to both low lipophilicity and the size of the hormone macromolecules.
За последние десятилетия были предприняты многочисленные попытки создания пероральных форм инсулина, однако до сих пор не удалось разработать эффективно действующий препарат, способный конкурировать по терапевтическому действию с инсулином, вводимым инъекционным путем. Среди лекарственных форм препаратов перорального применения наиболее заманчивой и перспективной является твердая форма, поскольку она наиболее комфортна и удобна как для употребления больными, так и для хранения, к тому же, технологии производства таких форм относительно недороги и достаточно отработаны. Over the past decades, numerous attempts have been made to create oral forms of insulin, but so far it has not been possible to develop an effective drug that can compete in therapeutic effect with insulin administered by injection. Among the dosage forms of oral preparations, the most attractive and promising is the solid form, since it is the most comfortable and convenient for both patients and storage, in addition, the production technology of such forms is relatively inexpensive and well developed.
Известно твердое инсулинсодержащее лекарственное средство, состоящее из ядра, содержащего инсулин и вспомогательные вещества, и оболочки из биодеградируемого пленкообразующего полимерного материала [1]. Средство изготовляют введением в твердую желатиновую капсулу или таблетку 1-40 мг кристаллического инсулина и 200 мг стехиометрической смеси 5-метоксисалициловой кислоты и бикарбоната натрия. Затем капсулу (таблетку) покрывают сополимером гидроксиэтилметакрилата и стирола, сшитым дивинилазобензолом. Оболочка устойчива к действию среды желудка и тонкого кишечника, но распадается в толстом кишечнике под действием присутствующих там микроорганизмовю. Known solid insulin-containing drug, consisting of a core containing insulin and excipients, and a shell of a biodegradable film-forming polymer material [1]. The product is prepared by introducing in a hard gelatin capsule or tablet 1-40 mg of crystalline insulin and 200 mg of a stoichiometric mixture of 5-methoxysalicylic acid and sodium bicarbonate. Then, the capsule (tablet) is coated with a copolymer of hydroxyethyl methacrylate and styrene crosslinked with divinylazobenzene. The shell is resistant to the action of the environment of the stomach and small intestine, but breaks up in the large intestine under the influence of the microorganism present there.
Недостатком этого средства является низкая эффективность и неопределенное время достижения максимального эффекта. Пероральное введение крысам указанного средства, содержащего 1 ед. инсулина, приводит к уменьшению концентрации глюкозы в крови на 20% через 9 ч после введения. В то же время подкожное введение раствора инсулина в дозе 0,1 или 1,0 ед. приводит к снижению уровня глюкозы в крови на 39 и 63% соответственно. Максимальный гипогликемический эффект для отдельных животных достигается в период от 1 до 9 часов, а у некоторых животных эффект уменьшения концентрации глюкозы отсутствует и через 10 ч после введения лекарственного средства. The disadvantage of this tool is low efficiency and indefinite time to achieve maximum effect. Oral administration to rats of said agent containing 1 unit insulin, leads to a decrease in the concentration of glucose in the blood by 20% after 9 hours after administration. At the same time, subcutaneous administration of a solution of insulin in a dose of 0.1 or 1.0 units. leads to a decrease in blood glucose by 39 and 63%, respectively. The maximum hypoglycemic effect for individual animals is achieved in the period from 1 to 9 hours, and in some animals there is no effect of a decrease in glucose concentration even after 10 hours after drug administration.
Известно твердое инсулинсодержащее лекарственное средство в форме нанокапсул, представляющих собой микрочастицы диаметром порядка 300 нм, состоящие из биодеградируемого (под действием микрофлоры кишечника) полиалкилцианоакрилата с иммобилизованным внутри него инсулином [2]. A solid insulin-containing drug is known in the form of nanocapsules, which are microparticles with a diameter of the order of 300 nm, consisting of biodegradable (due to intestinal microflora) polyalkylcyanoacrylate with insulin immobilized inside it [2].
Недостатками этого средства является низкая эффективность и неопределенное время достижения максимального эффекта. Так, например, при пероральном введении его крысам в дозах 12,5, 25 и 50 ед/кг инсулина клинический эффект (50-60%-ое уменьшение уровня глюкозы в крови) наблюдается лишь на второй день после введения нанокапсул. The disadvantages of this tool are low efficiency and indefinite time to achieve maximum effect. So, for example, when it is orally administered to rats at doses of 12.5, 25 and 50 units / kg of insulin, the clinical effect (50-60% decrease in blood glucose level) is observed only on the second day after the administration of nanocapsules.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к заявляемому решению является твердое инсулинсодержащее лекарственное средство, состоящее из ядра, содержащего инсулин, ингибитор протеолитических ферментов и вспомогательные вещества, и желудочно-резистентной оболочки [3,4]. В качестве ингибитора протеолитических ферментов лекарственное средство содержит ингибитор трипсина из сои, а в качестве вспомогательных веществ - холат натрия и лактозу. Лактозу используют в качестве неактивного наполнителя, а холат натрия - в качестве соединения, повышающего проницаемость инсулина через стенки кишечника. The closest in technical essence and the achieved result to the claimed solution is a solid insulin-containing drug, consisting of a core containing insulin, an inhibitor of proteolytic enzymes and excipients, and a gastro-resistant membrane [3,4]. As an inhibitor of proteolytic enzymes, the drug contains a trypsin inhibitor from soy, and sodium cholate and lactose as auxiliary substances. Lactose is used as an inactive filler, and sodium cholate is used as a compound that increases insulin permeability through the intestinal wall.
Недостатком этого средства является низкая эффективность. Так, при пероральном введении средства здоровым собакам при дозе инсулина 40 ед./кг веса животного максимальное снижение концентрации глюкозы в крови животного составляет 18% и наблюдается лишь через 144 мин после введения препарата, в то время как с помощью подкожной инъекции аналогичного гипогликемического эффекта можно достичь при дозе инсулина в 10 раз меньшей. Кроме того, указанное средство, содержащее ингибитор трипсина из сои, обладает избирательным действием по отношению к различным видам животных, иными словами не является универсальным. Так, при пероральном применении оно проявляет активность по отношению к собакам и не активно по отношению к крысам. [4]. The disadvantage of this tool is the low efficiency. So, when administered orally to healthy dogs at an insulin dose of 40 units / kg of animal weight, the maximum decrease in the glucose concentration in the animal’s blood is 18% and is observed only 144 minutes after drug administration, while using a subcutaneous injection of a similar hypoglycemic effect to achieve with a dose of
Все перечисленные аналоги, в том числе и прототип, не могут использоваться как самостоятельное лекарственное средство в клинической практике в силу указанных выше причин. All of these analogues, including the prototype, cannot be used as an independent drug in clinical practice for the above reasons.
Задачей предполагаемого изобретения является разработка твердого инсулинсодержащего лекарственного средства по своему терапевтическому действию близкого к инсулину, вводимому инъекционным путем. The objective of the proposed invention is the development of a solid insulin-containing drug in its therapeutic effect close to insulin administered by injection.
Технический результат, который может быть получен от использования предлагаемого средства заключается в достижении устойчивого, терапевтически эффективного гипогликемического действия на различных животных моделях, включая человека, независимо от срока хранения препарата, и, что особенно важно, при дозах, соизмеримых с уровнем доз инъекционного инсулина. The technical result that can be obtained from the use of the proposed tool is to achieve a stable, therapeutically effective hypoglycemic effect in various animal models, including humans, regardless of the shelf life of the drug, and, most importantly, at doses comparable with the level of doses of injectable insulin.
Решение поставленной задачи достигается тем, что твердое инсулинсодержащее лекарственное средство, состоящее из ядра, содержащего инсулин, ингибитор протеолитических ферментов и вспомогательные вещества, и желудочно-резистентной оболочки, в качестве ингибитора протеолитических ферментов содержит сшитый гидрофильный полимер, модифицированный овомукоидом. The solution to this problem is achieved by the fact that a solid insulin-containing drug, consisting of a core containing insulin, an inhibitor of proteolytic enzymes and excipients, and a gastro-resistant membrane, contains a crosslinked hydrophilic polymer modified with an ovomcoid as an inhibitor of proteolytic enzymes.
В качестве вспомогательных веществ ядро предлагаемого средства содержит микрокристаллическую целлюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, натрий лаурилсульфат, стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Кристаллический инсулин (4-50 Е) (с условной активностью 25 Е/мг) - 0,01 - 0,4
Сшитый гидрофильный полимер - 1 - 20
Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 2 - 50
Натрий лаурилсульфат - 1 - 5
Стеарат кальция - 0,05 - 1
Микрокристаллическая целлюлоза - Остальное
Натрий карбоксиметилцеллюлозу используют в качестве разрыхляющего вещества, обеспечивающего механическое разрушение лекарственной формы (например, таблетки) в кишечнике при контакте с пищеварительными соками. Механизм действия такого типа вспомогательного вещества сводится к повышению скорости гидратации твердых частиц сшитого гидрофильного полимера с образованием набухающих в кишечной жидкости гидрогелевых частиц: именно внутри этих частиц реализуется защита иммобилизованного инсулина от действия протеолитических ферментов и создаются благоприятные условия для диффузии из их объема инсулина к поверхности всасывания.As auxiliary substances, the core of the proposed product contains microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, sodium lauryl sulfate, calcium stearate in the following ratio, wt.%:
Crystalline insulin (4-50 U) (with a conditional activity of 25 U / mg) - 0.01 - 0.4
Crosslinked Hydrophilic Polymer - 1 - 20
Sodium carboxymethyl cellulose - 2 - 50
Sodium lauryl sulfate - 1 - 5
Calcium Stearate - 0.05 - 1
Microcrystalline Cellulose - Else
Sodium carboxymethyl cellulose is used as a disintegrant that provides mechanical breakdown of a dosage form (eg, tablet) in the intestine upon contact with digestive juices. The mechanism of action of this type of excipient is to increase the rate of hydration of solid particles of a cross-linked hydrophilic polymer with the formation of hydrogel particles swelling in the intestinal fluid: it is inside these particles that immobilized insulin is protected from the action of proteolytic enzymes and favorable conditions are created for diffusion from their volume of insulin to the absorption surface .
В качестве разрыхлителей такого действия могут быть использованы и другие водорастворимые соединения, способные оказывать влияние на гидратацию частиц сшитого полимера, такие как метилцеллюлоза, желатин, натрий крахмал гликолат, кросповидон, полиэтиленгликоль и т.п. Other water-soluble compounds capable of influencing the hydration of crosslinked polymer particles, such as methyl cellulose, gelatin, sodium starch glycolate, crospovidone, polyethylene glycol, etc., can be used as disintegrants of this action.
Натрий лаурилсульфат используют в качестве разрыхляющего вещества, механизм действия которого сводится к улучшению смачиваемости и водопроницаемости твердой лекарственной формы. Такую же функцию могут выполнять и другие поверхностно-активные вещества, например твины - эфиры полиоксиэтилированного сорбитана и жирных кислот, спены - сложные эфиры жирных кислот и неполиоксиэтилированного сорбитана, обычные мыла, сульфированные спирты и т. д. Sodium lauryl sulfate is used as a disintegrant, the mechanism of action of which is to improve the wettability and permeability of the solid dosage form. Other surfactants can perform the same function, for example, twins - esters of polyoxyethylated sorbitan and fatty acids, spins - esters of fatty acids and non-polyoxyethylated sorbitan, ordinary soaps, sulfonated alcohols, etc.
Скорость набухания частиц сшитого полимера можно также регулировать, варьируя химическую структуру модифицированного гидрофильного полимера, например вводя в его состав участки звеньев гидрофильных функциональных мономеров, способных к ионизации в условиях pH, отвечающих кишечной полости, например, акриловой или метакриловой кислоты. The rate of swelling of the particles of the crosslinked polymer can also be controlled by varying the chemical structure of the modified hydrophilic polymer, for example, by introducing into its composition sections of units of hydrophilic functional monomers capable of ionization under pH conditions corresponding to the intestinal cavity, for example, acrylic or methacrylic acid.
Натрий лаурилсульфат используют также в качестве вещества, повышающего мембранную проницаемость слизистых оболочек и, тем самым, облегчающего проницаемость инсулина в кровоток. Аналогичную роль могут выполнять и другие поверхностно-активные вещества, например натриевые соли додецил- и стеарилсуфатов, а также соли желчных кислот, хелатообразующие вещества и др. Sodium lauryl sulfate is also used as a substance that increases the membrane permeability of the mucous membranes and, thereby, facilitates the penetration of insulin into the bloodstream. Other surfactants, for example, sodium salts of dodecyl and stearyl sufates, as well as salts of bile acids, chelating agents, etc., can play a similar role.
Стеарат кальция используют в качестве скользящего и смазывающего вещества для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и уменьшения прилипания таблеток к прессующим поверхностям при таблетировании. Calcium stearate is used as a sliding and lubricating substance to improve the flowability of the tablet mixture and reduce the adhesion of tablets to the pressing surfaces during tabletting.
Микрокристаллическую целлюлозу используют, в основном, в качестве наполнителя с целью достижения необходимого веса твердой лекарственной формы, например таблеток, при столь незначительном содержании активного ингредиента. В качестве наполнителя могут быть использованы и другие совместимые с инсулином и индифферентные для организма вещества, такие как, например, лактоза, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, и др., используемые обычно для получения твердых лекарственных форм вещества. Microcrystalline cellulose is used mainly as a filler in order to achieve the required weight of a solid dosage form, for example tablets, with such a low content of active ingredient. Other insulin-compatible and body-indifferent substances, such as, for example, lactose, polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, etc., which are usually used to prepare solid dosage forms of the substance, can be used as a filler.
Отличительным признаком предлагаемого средства от указанного выше прототипа является наличие в качестве ингибитора протеиназ сшитого гидрофильного полимера, модифицированного овомукоидом. A distinctive feature of the proposed funds from the above prototype is the presence as a proteinase inhibitor of a crosslinked hydrophilic polymer modified with an ovomukoid.
Известно использование овомукоида в инсулинсодержащем лекарственном гелеобразном средстве, состоящем из инсулина, сшитого гидрофильного полимера, модифицированного ингибитором протеолитических ферментов, и воды [5]. Указанное средство содержит 0,001 - 0,5% инсулина, 1,0 - 30,0% модифицированного полимера и 70 - 98% воды. Пероральное применение средства обеспечивает достоверное снижение уровня глюкозы в крови экспериментальных (недиабетических) кроликов до 53% от исходного уровня при введении дозы инсулина 10 Е/кг веса животного. It is known to use an ovomucoid in an insulin-containing drug gel, consisting of insulin, a cross-linked hydrophilic polymer modified with a proteolytic enzyme inhibitor, and water [5]. The specified tool contains 0.001 - 0.5% insulin, 1.0 - 30.0% of the modified polymer and 70 - 98% of water. Oral administration of the agent provides a significant decrease in the blood glucose level of experimental (non-diabetic) rabbits up to 53% of the initial level when an insulin dose of 10 U / kg of animal weight is administered.
Однако проявление гипогликемического эффекта наблюдается только при использовании средства указанного выше состава, для которого обязательно наличие воды. При удалении из лекарственного средства воды его биологическая активность теряется. Средство невозможно точно дозировать, в том числе и из-за частичной потери воды при хранении, оно неудобно в применении, что обусловлено его гелеобразным состоянием. К тому же, оно характеризуется низкой устойчивостью при хранении; так его биологическая активность снижается в среднем на 10, 15, 21 и 70% при хранении в течение 8, 14, 23 и 50 суток соответственно при комнатной температуре. However, the manifestation of the hypoglycemic effect is observed only when using the means of the above composition, for which the presence of water is mandatory. When water is removed from a drug, its biological activity is lost. The product cannot be accurately dosed, including due to the partial loss of water during storage, it is inconvenient to use, due to its gel state. In addition, it is characterized by low storage stability; thus, its biological activity decreases on average by 10, 15, 21, and 70% when stored for 8, 14, 23, and 50 days, respectively, at room temperature.
Однако сочетание лиофильно высушенного инсулинсодержащего сшитого гидрофильного полимера, модифицированного овомукоидом, с предложенной группой вспомогательных веществ впервые обеспечивает создание эффективного по терапевтическому действию твердого лекарственного средства для применения в клинической практике. However, the combination of a lyophilized dried insulin-containing crosslinked hydrophilic polymer modified with an ovomucoid with the proposed group of excipients for the first time provides the creation of a therapeutic therapeutic solid drug for use in clinical practice.
Для защиты инсулина от деструктирующего действия протеолитических ферментов желудочного сока и его высокой кислотности, а также локализации его освобождения непосредственно в кишечнике ядро предлагаемого средства покрывают желудочно-резистентным (кишечно-растворимым) пленочным покрытием. Этот прием известен и широко используется в фармацевтической промышленности. В качестве примера кишечно-растворимого пленочного покрытия используют состав, содержащий ацетилфталилцеллюлозу, двуокись титана и касторовое масло при соотношении 2: 1: 1. Для кишечно-растворимых покрытий также могут быть использованы как природные вещества, такие как шеллак, казеин, кератин, парфинспермацет, так и синтетические продукты, такие как стеариновая кислота в сочетании с жирами и желчными кислотами, бутилстеарат, ацетилцеллюлоза, метилфталил-целлюлоза и т.д. To protect insulin from the destructive effect of the proteolytic enzymes of gastric juice and its high acidity, as well as the localization of its release directly in the intestine, the core of the proposed drug is coated with a gastro-resistant (enteric-soluble) film coating. This technique is known and widely used in the pharmaceutical industry. As an example of an enteric-soluble film coating, a composition containing acetylphthalyl cellulose, titanium dioxide and castor oil is used in a ratio of 2: 1: 1. For enteric-soluble coatings, natural substances such as shellac, casein, keratin, paraffin spermaceti, can also be used. and synthetic products such as stearic acid in combination with fats and bile acids, butyl stearate, cellulose acetate, methylphthalyl cellulose, etc.
Твердая дозированная лекарственная форма инсулина может быть выполнена в виде таблеток, капсул, пилюль, драже, покрытых желудочно-резистентной оболочкой. Для идентификации твердых инсулин-содержащих лекарственных форм по дозам в состав оболочки могут быть введены пигменты и красители. The solid dosage form of insulin can be in the form of tablets, capsules, pills, dragees, coated with a gastro-resistant membrane. To identify solid insulin-containing dosage forms by dose, pigments and dyes can be added to the coating composition.
Пример 1. В состав ядра лекарственного средства вводят, мас.%:
Инсулин свиной кристаллический (с активностью 1 мг = 25 ед) - 0,08
Сшитый сополимер акриламида и овомукоида (при содержании 82,4 и 16,5 мас.% соответственно) - 3,85
Натрий лаурилсульфат - 0,47
Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 1,97
Микрокристаллическая целлюлоза - 93,6
Стеарат кальция - 0,05
Таблетируемую массу из композиции указанного состава готовят следующим образом. 0,064 г (1600 Е) свиного инсулина (с активностью 1 мг = 25 Е) растворяют в 75 мл воды дистиллированной, доведенной до pH ≈ 3. В полученный раствор загружают 3 г предварительно лиофильно высушенного сшитого полиакриламида, модифицированного овомукоидом, и выдерживают при комнатной температуре в течение 5 ч. За это время полимер полностью набухает в воде. Затем малыми порциями добавляют натрий карбоксиметилцеллюлозу (1,54 г), лаурилсульфат натрия (0,37 г) и микрокристаллическую целлюлозу (73 г), тщательно перемешивают путем растирания в ступке, получая однородную массу, высушивают на воздухе при комнатной температуре до состояния сухой комковатой массы. Далее ее гранулируют на вальцах и таблетируют, предварительно опудрив стеаратом кальция (0,038 г). Получают 160 таблеток-ядер, каждая массой 0,48 г ± 5% и содержанием инсулина 10 Е.Example 1. The composition of the core of the drug is introduced, wt.%:
Crystalline porcine insulin (with an activity of 1 mg = 25 units) - 0.08
Crosslinked copolymer of acrylamide and ovomucoid (with a content of 82.4 and 16.5 wt.%, Respectively) - 3.85
Sodium Lauryl Sulfate - 0.47
Sodium carboxymethyl cellulose - 1.97
Microcrystalline cellulose - 93.6
Calcium Stearate - 0.05
The tablet mass from the composition of the specified composition is prepared as follows. 0.064 g (1600 U) of porcine insulin (with an activity of 1 mg = 25 U) is dissolved in 75 ml of distilled water adjusted to
Затем ядра покрывают желудочно-резистентным покрытием, используя для этого пленкообразующий состав, содержащий ацетилфталилцеллюлозу, диоксид титана и касторовое масло при массовом соотношении 50: 25: 25. Нанесение осуществляют из смеси ацетон - этиловый спирт, при соотношении 9:1 (по объему) в аппарате ожиженного слоя. Толщина слоя порядка 0,05 - 0,2 мм, что составляет не более 4% от массы таблетки. Такое покрытие выдерживает длительное воздействие желудочного сока (модель, pH 2) порядка 1 - 2 ч, в кишечнике (модель, pH 7,5, ионная сила 0,5 м/л) оно распадается за 15-30 мин. Then the cores are coated with a gastro-resistant coating, using a film-forming composition containing acetylphthalyl cellulose, titanium dioxide and castor oil in a mass ratio of 50: 25: 25. Application is carried out from a mixture of acetone - ethyl alcohol, at a ratio of 9: 1 (by volume) in fluidized bed apparatus. The layer thickness is about 0.05 - 0.2 mm, which is not more than 4% by weight of the tablet. Such a coating can withstand prolonged exposure to gastric juice (model, pH 2) of the order of 1 - 2 hours, in the intestine (model, pH 7.5, ionic strength 0.5 m / l), it breaks down in 15-30 minutes.
Примеры 2-3. Таблетки получают по методике примера 1, за исключением того, что для ядер таблеток используют композиции другого состава, указанные в табл. 1, и что в примере 2 используют сшитый полимер с содержанием акриламида и овомукоида (АА-ОМ) 86,9 и 8,7 мас.% соответственно; а в примере 3 используют человеческий инсулин (Actrapid HM, Novo). Examples 2-3. Tablets are prepared according to the procedure of Example 1, except that for the tablet cores, compositions of a different composition are used, as indicated in Table 1. 1, and that in Example 2, a cross-linked polymer is used with an acrylamide and ovomucoid (AA-OM) content of 86.9 and 8.7 wt.%, Respectively; and Example 3 uses human insulin (Actrapid HM, Novo).
Пример 4. Таблетки получают по методике примера 1, за исключением того, что в качестве сшитого модифицированного полимера используют сополимер акриламида, акриловой кислоты и макромономера овомукоида (АА-АК-ОМ) при массовом содержании компонентов 84,3, 2,78 и 8,7 соответственно; состав ядра представлен в табл.1. Example 4. Tablets are prepared according to the procedure of Example 1, except that a copolymer of acrylamide, acrylic acid and ovomucoid macromonomer (AA-AK-OM) is used as a crosslinked modified polymer with a mass content of components 84.3, 2.78 and 8, 7 respectively; The composition of the nucleus is presented in Table 1.
Полученные таблетки испытывают на экспериментальных животных. Образцы крови отбирают перед испытанием и через 30, 60, 90 и 120 мин после перорального введения препаратов инсулина и анализируют на содержание глюкозы. Результаты представлены в табл.2. The resulting tablets are tested in experimental animals. Blood samples are taken before the test and after 30, 60, 90 and 120 minutes after oral administration of insulin preparations and analyzed for glucose content. The results are presented in table.2.
В табл. 3 приведены результаты сравнительных исследований по оценке эффективности действия инсулинсодержащих препаратов (предлагаемых и полученных по способу [5]) на кроликах в зависимости от срока их хранения. In the table. 3 shows the results of comparative studies evaluating the effectiveness of insulin-containing drugs (proposed and obtained by the method [5]) in rabbits, depending on their shelf life.
Таким образом, как следует из табл.2, заявляемое средство обеспечивает статистически достоверный гипогликемический эффект на различных моделях млекопитающих, включая человека, т.е. носит универсальный характер. Причем дозы, необходимые для достижения требуемого терапевтического действия, являются сравнимыми с уровнями доз инъекционного инсулина; биологическая активность перорально вводимого предлагаемого инсулинового препарата составляет, в среднем, около 60-70% активности подкожно инъецируемого инсулина, при тех же дозах. Thus, as follows from table 2, the claimed tool provides a statistically significant hypoglycemic effect in various models of mammals, including humans, i.e. is universal in nature. Moreover, the doses necessary to achieve the desired therapeutic effect are comparable to the dose levels of injectable insulin; the biological activity of the orally administered insulin preparation of the invention is, on average, about 60-70% of the activity of subcutaneously injected insulin, at the same doses.
Как следует из табл.3, инсулин в этой лекарственной форме обладает высокой устойчивостью, сохраняя свою биологическую активность на протяжении длительного времени хранения (эксперимент до 50 суток) в отличие от известного средства в гелеобразном состоянии, практически теряющего свою активность уже через несколько недель. As follows from Table 3, insulin in this dosage form is highly stable, retaining its biological activity for a long storage time (experiment up to 50 days), in contrast to the known means in a gel state, which practically loses its activity after a few weeks.
Приведенные результаты позволяют высказать вполне обоснованную надежду на возможность практического использования заявляемой лекарственной формы инсулина для лечения больных сахарным диабетом, и тем самым в определенной степени усовершенствовать лечение этого заболевания, и, возможно, несколько снизить тяжелые последствия применяемой в настоящее время инъекционной терапии. The above results make it possible to express well-founded hope that the claimed dosage form of insulin can be used in practice for the treatment of patients with diabetes mellitus, and thereby to a certain extent improve the treatment of this disease, and, possibly, somewhat reduce the serious consequences of the currently used injection therapy.
Источники информации
1. M. Saffran, G.S.Kumar, C. Savarlar, J.C. Burnham, F. Williams, D.S. Neckers, A new approach to the oral administration of insulin and other peptide drugs, Science, v. 233, p. 1081-1084, 1986.Sources of information
1. M. Saffran, GSKumar, C. Savarlar, JC Burnham, F. Williams, DS Neckers, A new approach to the oral administration of insulin and other peptide drugs, Science, v. 233, p. 1081-1084, 1986.
2. C. Damge, C. Michel, V. Aprahamian, P. Couveur, J.P. Devissaquet, Nanocapsules as carrier for oral peptide delivery, Journal of Controlled Release, v. 13, p. 233-239, 1990. 2. C. Damge, C. Michel, V. Aprahamian, P. Couveur, J.P. Devissaquet, Nanocapsules as carrier for oral peptide delivery, Journal of Controlled Release, v. 13, p. 233-239, 1990.
3. Ehud Ziv, Miriam Kidron, Itamar Raz, Michael Krausz, Yoav Blatt, Avner Rotman, and Hanoch Bar-On, Oral administration of insulin in solid form to nondiabetic and diabetic dogs, Journal of Pharmaceutical Science, v. 83, N 6, p. 792-794, 1994. 3. Ehud Ziv, Miriam Kidron, Itamar Raz, Michael Krausz, Yoav Blatt, Avner Rotman, and Hanoch Bar-On, Oral administration of insulin in solid form to nondiabetic and diabetic dogs, Journal of Pharmaceutical Science, v. 83, N 6, p. 792-794, 1994.
4. M. Kidron, M. Krausz, I. Raz, H. Bar-On, E. Ziv, The absorbtion of insulin: the absorbtion of insulin from the intestine in dogs, Nenside. Surfactants. Deterg. 26(5), p. 352-4, 1989. 4. M. Kidron, M. Krausz, I. Raz, H. Bar-On, E. Ziv, The absorbtion of insulin: the absorbtion of insulin from the intestine in dogs, Nenside. Surfactants. Deterg. 26 (5), p. 352-4, 1989.
5. RU, патент, 2066551, кл. A 61 K 38/28, 1995. 5. RU, patent, 2066551, cl. A 61 K 38/28, 1995.
Claims (2)
Кристаллический инсулин - 0,03 - 0,4
Сшитый полимер - 1 -20
Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 2 - 50
Натрий лаурилсульфат - 1 - 5
Стеарат кальция - 0,05 - 1
Микрокристаллическая целлюлоза - Остальное82. The tool according to claim 1, characterized in that the core as excipients is microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, sodium lauryl sulfate, calcium stearate in the following ratio of components, wt.%:
Crystalline insulin - 0.03 - 0.4
Crosslinked polymer - 1 -20
Sodium carboxymethyl cellulose - 2 - 50
Sodium lauryl sulfate - 1 - 5
Calcium Stearate - 0.05 - 1
Microcrystalline Cellulose - Other8
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU97113855A RU2117488C1 (en) | 1997-07-30 | 1997-07-30 | Solid insulin-containing drug |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU97113855A RU2117488C1 (en) | 1997-07-30 | 1997-07-30 | Solid insulin-containing drug |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2117488C1 true RU2117488C1 (en) | 1998-08-20 |
| RU97113855A RU97113855A (en) | 1998-12-20 |
Family
ID=20196276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97113855A RU2117488C1 (en) | 1997-07-30 | 1997-07-30 | Solid insulin-containing drug |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2117488C1 (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6770276B1 (en) | 1999-11-30 | 2004-08-03 | Otkrytoe Aktsionernoe Obschestvo “Quantum Satis” | Insulin-containing medicament for peroral application and method for the production thereof |
| WO2008033058A3 (en) * | 2006-09-13 | 2008-05-08 | Concern O3 Company Ltd | Method for producing insulin in the form of an oral preparation |
| RU2453332C2 (en) * | 2007-10-16 | 2012-06-20 | Байокон Лимитид | Solid pharmaceutical composition (versions) and method for controlling glucose concentration therewith, method for preparing solid pharmaceutical compositions (versions), tablet (versions) and method for making amorphous particles |
| RU2527893C2 (en) * | 2004-07-19 | 2014-09-10 | Биокон Лимитед | Insulin-oligomer conjugates, preparations and applications thereof |
| WO2024079738A1 (en) * | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. | Oral polypeptide formulations |
-
1997
- 1997-07-30 RU RU97113855A patent/RU2117488C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ehud Ziv и др. Oral administration of insulin in solid form to nondiabetie and diabetic dogs, Journal of Pharmaceutical Science, v.83, N 6, p. 792 - 794, 1994. * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6770276B1 (en) | 1999-11-30 | 2004-08-03 | Otkrytoe Aktsionernoe Obschestvo “Quantum Satis” | Insulin-containing medicament for peroral application and method for the production thereof |
| RU2527893C2 (en) * | 2004-07-19 | 2014-09-10 | Биокон Лимитед | Insulin-oligomer conjugates, preparations and applications thereof |
| WO2008033058A3 (en) * | 2006-09-13 | 2008-05-08 | Concern O3 Company Ltd | Method for producing insulin in the form of an oral preparation |
| EA012884B1 (en) * | 2006-09-13 | 2009-12-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Концерн О3" | Method for producing insulin in the form of an oral preparation |
| RU2453332C2 (en) * | 2007-10-16 | 2012-06-20 | Байокон Лимитид | Solid pharmaceutical composition (versions) and method for controlling glucose concentration therewith, method for preparing solid pharmaceutical compositions (versions), tablet (versions) and method for making amorphous particles |
| WO2024079738A1 (en) * | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. | Oral polypeptide formulations |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2229483T3 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE CONTROLLED RELEASE OF ACTIVE SUBSTANCES. | |
| ES2539969T3 (en) | Pharmaceutical formulations of ATP potassium channel activators and uses thereof | |
| EP1558220B1 (en) | Oral compositions for treatment of diabetes | |
| JP6233985B2 (en) | Slow-acting dosage form of a drug for the treatment of insomnia | |
| EP0667148B1 (en) | Peroral pharmaceutical preparation releasable in lower digestive tract | |
| CA2335566C (en) | Effervescent drug delivery system for oral administration | |
| JP3662942B2 (en) | Sustained release thyroid acting composition | |
| KR0169319B1 (en) | Sustained release tablet | |
| US20040052844A1 (en) | Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins | |
| CZ2003199A3 (en) | Quick expanding composition for controlled release of a medicament and retention thereof in stomach and medicinal forms containing such composition | |
| US20040234608A1 (en) | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition | |
| US20070031493A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JP5105685B2 (en) | Pharmaceuticalization of thyroid hormone | |
| TW201206503A (en) | Controlled release compositions with reduced food effect | |
| EA021784B1 (en) | Extended-release pharmaceutical formulations | |
| JP2008540437A (en) | Controlled release formulation containing quinine | |
| US20150250746A1 (en) | Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same | |
| WO1998027967A1 (en) | Release-controlled coated tablets | |
| US7579020B2 (en) | Controlled release arginine α-ketoglutarate | |
| EP2874610B1 (en) | Multilayered pharmaceutical formulation | |
| CN109414423A (en) | Delayed release medicine preparation comprising valproic acid and its purposes | |
| RU2117488C1 (en) | Solid insulin-containing drug | |
| JP2821952B2 (en) | Oral pharmaceutical preparation with lower gastrointestinal release | |
| RU2367438C2 (en) | Controlled release trimetazidine matrix tablet | |
| JPH05139964A (en) | Enteric preparation of mexiletine hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160731 |