RU2098082C1

RU2098082C1 - Aerosol medicinal composition for inhalation (variants)

Info

Publication number: RU2098082C1
Application number: RU9292016609A
Authority: RU
Inventors: А.Джонсон Кит
Original assignee: Глэксо Инк.
Priority date: 1990-06-28
Filing date: 1991-06-27
Publication date: 1997-12-10

Abstract

FIELD: medicine, otorhinolaryngology. SUBSTANCE: composition has finely milled medicinal agent, 1,1,2,2-tetrafluoroethane as a propellent and perfluorinated surface-active substance that is soluble in 1,1,2,2-tetrafluoroethane. Mass ratio of medicinal agent to 1,1,2,2-tetrafluoroethane = (1: 100)-(1: 4000) and mass ratio of the indicated surface-active substance to medicinal agent = (1:0.5)-(1:10). Aerosol composition can contain also one or more adjuvants or filling agents (except for components showing polarity above that of 1,1,2,2-tetrafluoroethane). Medicinal agent is taken from the group containing respiratory, anticholinergic, antiallergic and antiinflammatory agents. Perfluorinated surface-active substance that is soluble in 1,1,2,2-tetrafluoroethane is the perfluorinated aliphatic C₅-C₂₀-carboxylic acid, preferably, perfluorooctanoic or perfluorodecanoic acid. New aerosol inhalation compositions are stable for at least 30 s. EFFECT: enhanced effectiveness of composition. 17 cl, 1 tbl

Description

Лекарственные средства для лечения заболеваний органов дыхания и носоглотки часто применяются в виде аэрозолей и вводятся через рот или нос пациента. П.Байрон в книге "Введение лекарственных средств при респираторных заболеваниях" (Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Katon, FL 1990) обосновал предпосылки для такого рода терапии. Используемые здесь и далее термины:"аэрозольные лекарственные композиции" и "ингаляционные лекарственные композиции" являются синонимами и относятся к одному или нескольким физиологически активным химическим соединениям в сочетании с такими веществами, как поверхностно-активные вещества (ПАВ) и пропелленты, используемыми для приготовления аэрозольных форм. Medicines for the treatment of diseases of the respiratory system and nasopharynx are often used in the form of aerosols and are administered through the patient’s mouth or nose. P. Byron in his book "The introduction of drugs for respiratory diseases" (Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Katon, FL 1990) substantiated the prerequisites for this type of therapy. The terms used hereinafter: “aerosol drug compositions” and “inhalation drug compositions” are synonymous and refer to one or more physiologically active chemical compounds in combination with substances such as surfactants and propellants used for the preparation of aerosol forms.

Один из широко используемых методов приготовления таких аэрозольных лекарственных композиций заключается в приготовлении суспензии лекарственного средства, которое берется в виде тонко измельченного порошка, в сжиженном газе, называемом пропеллентом. Суспензия помещается в герметичный сосуд, способный выдерживать давление, необходимое для поддержания пропеллента в жидком состоянии. Суспензия выпрыскивается при воздействии (нажатии) на дозирующий клапан, укрепленный на сосуде. Дозирующий клапан может иметь конструкцию, обеспечивающую последовательно высвобождение фиксированной, определенной дозы лекарственного средства при каждом нажатии. Как только суспензия выпрыскивается из сосуда через дозирующий клапан, пропеллент быстро испаряется, оставляя распространяющееся облако очень мелких частиц лекарственного средства. Это облако обычно направляется прямо в больной орган пациента с помощью передающего приспособления, например с помощью цилиндрической или конусообразной трубки, один конец которой укрепляется на выходе дозирующего клапана, а другой вставляется в рот или нос пациента. Одновременно с нажатием на дозирующий клапан пациент вдыхает, втягивая лекарственное средство в легкие или в носовую полость. Системы для введения лекарственных средств таким путем известны как "дозирующие ингаляторы" ("metered doseinhlers" MDI) (там же, с. 167-207). One widely used method for preparing such aerosol drug compositions is to prepare a suspension of a drug, which is taken as a finely divided powder, in a liquefied gas called a propellant. The suspension is placed in a sealed vessel capable of withstanding the pressure necessary to maintain the propellant in a liquid state. The suspension is injected when exposed (pressed) to a metering valve mounted on a vessel. The metering valve may be designed to sequentially release a fixed, predetermined dose of the drug with each press. As soon as the suspension is ejected from the vessel through the metering valve, the propellant evaporates quickly, leaving a spreading cloud of very small particles of the drug. This cloud is usually sent directly to the patient’s diseased organ using a transmission device, for example, a cylindrical or conical tube, one end of which is fixed at the outlet of the metering valve and the other is inserted into the patient’s mouth or nose. Simultaneously with pressing the metering valve, the patient inhales, drawing the drug into the lungs or nasal cavity. Systems for administering drugs in this way are known as "metered doseinhlers" MDI (ibid., Pp. 167-207).

Многие вещества, в том числе и лекарственные средства, если они находятся в суспензии в виде мелких частиц размером в несколько микрон, проявляют склонность к агрегированию (также имеющей отношение к образованию хлопьев и группировке). Для нормальной работы системы, подающей аэрозоль, размеры частиц не должны превышать пяти микрон. Если размеры частиц будут превышать пять микрон, возникают значительные трудности в поддержании эффективной дозы аэрозоля с определенным распределением частиц при воздействии на дозирующий клапан. Таким образом, суспензия должна быть однородной, т.е. в основном не содержать больших агрегатов частиц лекарственного средства и быть гомогенной по всему объему сосуда. Many substances, including drugs, if they are in suspension in the form of small particles a few microns in size, tend to aggregate (also related to the formation of flakes and grouping). For normal operation of the aerosol supply system, the particle sizes should not exceed five microns. If the particle sizes exceed five microns, considerable difficulties arise in maintaining an effective dose of aerosol with a certain particle distribution when exposed to the metering valve. Thus, the suspension must be homogeneous, i.e. basically do not contain large aggregates of particles of the drug and be homogeneous throughout the volume of the vessel.

Для сведения к минимуму или предотвращения агрегации мелких частиц используются соединения, которые называются поверхностно-активными веществами(ПАВ), которые покрывают поверхность мелких частиц и способствуют смачиванию частиц пропеллентом. Использование ПАВ для целей поддержания однородности суспензий называется "стабилизацией" суспензии. Идеальный ПАВ должен иметь относительно высокое сродство к суспендированному лекарственному средству, быть химически и физически совместимым с пропеллентом так же, как и с лекарственным средством. Если ПАВ не обладает такими свойствами, он может дестабилизировать суспензию. Кроме того, ПАВ должен быть безусловно нетоксичным. To minimize or prevent the aggregation of small particles, compounds called surfactants are used that cover the surface of small particles and help wetting the particles with a propellant. The use of surfactants to maintain uniformity of suspensions is called "stabilization" of the suspension. An ideal surfactant should have a relatively high affinity for the suspended drug, be chemically and physically compatible with the propellant as well as with the drug. If the surfactant does not have such properties, it can destabilize the suspension. In addition, surfactants must be unconditionally non-toxic.

Многие годы хлорфторуглеводороды (chlorfluorocarbons (CFC'S)), например трихлормонофторметан, дихлортетрафторэтан и дихлордифторметан, называемые также пропеллент II или П 11, пропеллент 114 или П 114 и пропеллент 12 или П 12, соответственно широко использовались в качестве пропеллентов для ингаляционных лекарственных форм. Они негорючи, нетоксичны и достаточно инертны, совместимы со многими лекарственными средствами и обладают необходимыми физическими свойствами(cм. John Sciarra и Anthony Cutie. Теория и практика фармацевтической промышленности, с. 589-619, Lea and Febierg, Philadelphia, 1986). Однако в последние несколько лет было показано, что CFC'S вызывают уменьшение озонового слоя атмосферы, что является серьезной экологической проблемой. Ученые и Правительства многих стран мира выступили с призывом приостановить использование CFC'S. Некоторые страны, например Швеция, полностью запретили использование CFC'S для аэрозолей, в других введены большие налоги на их применение с тем, чтобы способствовать использованию экологически более безопасных пропеллентов(см.Dalbi, at al. Фармацевтическая технология, 26, март 1990). For many years, chlorofluorocarbons (CFC'S), for example trichlorormonofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane and dichlorodifluoromethane, also called propellant II or P 11, propellant 114 or P 114 and propellant 12 or P 12, respectively, were widely used as propellants for inhalation. They are non-combustible, non-toxic and fairly inert, compatible with many drugs and possess the necessary physical properties (see John Sciarra and Anthony Cutie. Theory and Practice of the Pharmaceutical Industry, pp. 589-619, Lea and Febierg, Philadelphia, 1986). However, over the past few years, CFC'S has been shown to cause a decrease in the ozone layer of the atmosphere, which is a serious environmental problem. Scientists and governments around the world have called for a suspension of the use of CFC'S. Some countries, such as Sweden, have completely banned the use of CFC'S for aerosols, while others have imposed heavy taxes on their use in order to promote the use of more environmentally friendly propellants (see Dalbi, at al. Pharmaceutical Technology, 26, March 1990).

В последние годы нехлорированный пропеллент, имеющий химическое название 1,1,1,2-тетрафторэтан, также называемый как пропеллент 134а или П 134а, выпускается ведущими химическими компаниями, главным образом DuPont и ICI, и является экологически приемлемой альтернативой CFC'S пропеллентом. Пропеллент 134а имеет физические свойства, сравнимые с пропеллентом П 12. Хотя он, так же как и пропеллент П 12, является негорючим и относительно и химически инертным по отношению к широкому спектру веществ, обычно используемых в аэрозольной форме, другие его химические свойства и растворяющие способности отличаются от П 12. Например, П 134а гораздо более химически неустойчив по сравнению с П 12 согласно Dalbi at al(см. выше). In recent years, non-chlorinated propellant, having the chemical name 1,1,1,2-tetrafluoroethane, also called propellant 134a or P 134a, is produced by leading chemical companies, mainly DuPont and ICI, and is an environmentally friendly alternative to CFC'S propellant. Propellant 134a has physical properties comparable to that of P 12. Although it, like P 12, is non-combustible and relatively chemically inert to a wide range of substances commonly used in aerosol form, its other chemical properties and dissolving properties differ from P 12. For example, P 134a is much more chemically unstable compared to P 12 according to Dalbi at al (see above).

Thiel в патенте США N 4357789 раскрывает использование диспергирующих перфторированных ПАВ, нерастворимых в хлорсодержащих фторуглеродах и перфторированных пропеллентах, хотя и не упоминает П 134а специально. Эти вещества включают перфторированные сульфамидалкилфосфаты и их соли, четвертичные аммониевые соли перфторированных этилсульфамидалкиленов и перфторированные алкилфосфаты и их соли. Thiel указывает, что ПАВ должны быть нерастворимыми в пропелленте. Далее указывается, что частицы лекарственного средства должны покрываться оболочкой из поверхностно-активного вещества в органическом растворителе, который затем удаляется, после чего эти частицы смешиваются с пропиллентом. Thiel in US Pat. No. 4,357,789 discloses the use of dispersing perfluorinated surfactants insoluble in chlorine-containing fluorocarbons and perfluorinated propellants, although it does not specifically mention P 134a. These substances include perfluorinated sulfamide alkyl phosphates and their salts, quaternary ammonium salts of perfluorinated ethyl sulfamide alkylene and perfluorinated alkyl phosphates and their salts. Thiel indicates that surfactants should be insoluble in the propellant. It is further indicated that the particles of the drug must be coated with a surfactant in an organic solvent, which is then removed, after which these particles are mixed with propylene.

В публикации Европейской патентной заявке (EPA) N 0372777 описаны медицинские аэрозольные формы, в которых в качестве пропеллента используются П134а. Публикация EPA N 0372777 раскрывает получение медицинских аэрозольных форм, имеющих приемлемые свойства для использования в ингаляторах высокого давления, для которых необходимо приготовление четырехкомпонентной системы, включающей лекарственное средство, ПАВ, П 134а и вспомогательные вещества, имеющие большую полярность, чем П 134а. European Patent Application (EPA) N 0372777 describes medical aerosol forms in which P134a is used as a propellant. EPA Publication 0372777 discloses the preparation of medical aerosol forms having acceptable properties for use in high-pressure inhalers, for which it is necessary to prepare a four-component system comprising a drug, a surfactant, P 134a and excipients having a greater polarity than P 134a.

В настоящее время было обнаружено, что ПАВ, растворимые в П 134а, в первую очередь растворимые перфторированные ПАВ, эффективно повышают стабильность суспензий тонко измельченных лекарственных средств в П 134а.Используемые здесь термины "перфторированные" и "перфтор" означают, что по крайней мере в одной алкильной группе все атомы водорода замещены на фтор. Таким образом, в этом случае, когда тонко измельченное лекарственное средство, частицы которого имеют средние размеры около 5 мкм или меньше, а их максимальный размер не превышает 10 мкм, и растворимое в П 134а ПАВ смешивается с пропеллентом П 134а и помещается под высоким давлением в сосуд, наблюдается значительно меньшая склонность к агрегированию частиц лекарственного средства и последующему разделению суспензии, чем в случае, когда отсутствует такое ПАВ или когда применяются обычно используемые с хлорфторуглеродами или с П 134 углеводородные ПАВ. It has now been found that surfactants soluble in P 134a, primarily soluble perfluorinated surfactants, effectively increase the stability of suspensions of finely divided drugs in P 134a. The terms “perfluorinated” and “perfluoro” as used herein mean that at least one alkyl group, all hydrogen atoms are replaced by fluorine. Thus, in this case, when a finely divided drug, the particles of which have an average size of about 5 μm or less, and their maximum size does not exceed 10 μm, and the surfactant soluble in P 134a is mixed with the propellant P 134a and placed under high pressure in vessel, there is a significantly lower tendency to aggregation of particles of the drug and the subsequent separation of the suspension than when there is no such surfactant or when hydrocarbons commonly used with chlorofluorocarbons or P 134 are used s SAS.

Таким образом, используя настоящее изобретение, можно приготовить составы лекарственных препаратов для ингаляции, содержащие П 134а, которые имеют достаточную устойчивость для достижения целей настоящего изобретения, для доставки активного лекарственного препарата желаемым путем, что достигается с помощью поступивших в настоящее время на рынок ингаляторов с фиксированной дозировкой, но без проблем для окружающей среды, связанных с хлорсодержащими фторуглеродами. Используемый здесь термин "достаточная устойчивость" означает, что после встряхивания состав аэрозольного лекарственного препарата сохраняется в виде суспензии, по крайней мере, достаточно длительное время, чтобы обеспечить возможность активации ингалятора с фиксированной дозировкой и применения у больных. Промежуток времени между встряхиванием и применением обычно составляет около 10 с, а для составов по данному изобретению период устойчивости, как правило, составляет по крайней мере около 30 с. Thus, using the present invention, it is possible to prepare inhalation drug formulations containing P 134a that are sufficiently stable to achieve the objectives of the present invention to deliver the active drug in the desired manner, which is achieved using fixed-dose inhalers currently on the market dosage, but without environmental problems associated with chlorine-containing fluorocarbons. As used herein, the term "sufficient stability" means that after shaking, the composition of the aerosol drug is retained in suspension for at least a sufficiently long time to allow a fixed dose inhaler to be activated and used in patients. The time interval between shaking and use is usually about 10 seconds, and for the compositions of this invention, the stability period is usually at least about 30 seconds.

Одним из аспектов настоящего изобретения является использование одного или более растворимых в П 134а ПАВ для стабилизации ингаляционного лекарственного препарата в П 134а. One aspect of the present invention is the use of one or more surfactants soluble in P 134a to stabilize an inhaled drug in P 134a.

Вторым аспектом является состав аэрозольного лекарственного препарата, включающий лекарственный препарат, П 134а и один или более растворимых в П 134а ПАВ с одним или более адъювантов или наполнителей, не исключая те, которые имеют более высокую полярность, чем П 134а. Соотношение лекарственного препарата и П 134а составляет от 1:100 до 1:400 по весу, а соотношение ПАВ и препарата от 1:0,5 до 1:100 по весу. Специалисты в этой области оценят то, что такой состав может также содержать другие наполнители, обычно включаемые в составы аэрозолей лекарственных препаратов. The second aspect is the composition of the aerosol drug, including the drug, P 134a and one or more surfactants soluble in P 134a with one or more adjuvants or excipients, not excluding those that have a higher polarity than P 134a. The ratio of the drug and P 134a is from 1: 100 to 1: 400 by weight, and the ratio of surfactant and drug is from 1: 0.5 to 1: 100 by weight. Specialists in this field will appreciate that such a composition may also contain other excipients, usually included in aerosol formulations of drugs.

Применяют адъюванты или наполнители, обычно используемые в области приготовления аэрозольных составов. Они включают, но не ограничиваются ими, вещества, скрывающие вкус, один или более сахаров, например сахарозу, лактозу и декстрозу, предпочтительно лактозу, и восстанавливающие сахара, как, например, маннитл и сорбитл, буферы, антиоксиданты, химические стабилизаторы и физиологически приемлемые ПАВ, как, например, олеиновую кислоту, сорбитан триолеат (Shan R 85), сорбитан моноолеат, сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат, естественный лецитин, олеил полиоксиэтилен (2) эфир, стеарил полиоксиэтилен (2) эфир, лаурил полиоксиэтилен (4) эфир, блок-сополимеры оксиэтилена и оксипропилена, синтетический лецитин, диэтиленгликоль диолеат, тетрагидрофурфурил олеат, этилолеат, изопропил миристат, глицерил моноолеат, глицерил моностеарат, глицерил монорицинолеат, цетиловый спирт, стеариловый спирт, полиэтиленгликоль 400, цетил пиридин хлорид, бензалконий хлорид, оливковое масло, глицерил монолаурат, кукурузное масло, масло хлопковых семян и подсолнечное масло. Adjuvants or excipients commonly used in the field of aerosol formulations are used. These include, but are not limited to, taste-masking substances, one or more sugars, such as sucrose, lactose, and dextrose, preferably lactose, and reducing sugars, such as mannitol and sorbitol, buffers, antioxidants, chemical stabilizers, and physiologically acceptable surfactants such as oleic acid, sorbitan trioleate (Shan R 85), sorbitan monooleate, sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, natural lecithin, oleyl polyoxyethylene (2) ether, stearyl polyoxy ethylene (2) ether, lauryl polyoxyethylene (4) ether, block copolymers of oxyethylene and oxypropylene, synthetic lecithin, diethylene glycol dioleate, tetrahydrofurfuryl oleate, ethyl oleate, isopropyl myristate, glyceryl monooleate, glyceryl monostearate, glyceryl glyceryl glyceryl glycerol 400, cetyl pyridine chloride, benzalkonium chloride, olive oil, glyceryl monolaurate, corn oil, cottonseed oil and sunflower oil.

Полярность таких адъювантов можно определить, например, методом, описанным в публикации европейской патентной заявки N 0327777. The polarity of such adjuvants can be determined, for example, by the method described in European Patent Application Publication No. 0327777.

В предпочтительном аспекте состав аэрозольного лекарственного препарата в целом не содержит нерастворимый в П 134а ПАВ. In a preferred aspect, the composition of the aerosol drug generally does not contain a surfactant insoluble in P 134a.

В другом или альтернативном аспекте состав в целом не содержит лекарственный препарат, который был покрыт ПАВ перед добавлением в смесь газа-вытеснителя. In another or alternative aspect, the composition as a whole does not contain a drug that has been coated with a surfactant before adding a propellant to the mixture.

Предпочтительно состав в основном включает микронизированный ингаляционный лекарственный препарат, П 134а газа-вытеснителя и сурфактант, растворимый в П 134а, причем соотношение между лекарственным препаратом и П 134а составляет от 1:100 до 1:400 по весу, а соотношение между ПАВ и лекарственным препаратом составляет 1:0,5 до 1:100 по весу. Preferably, the composition mainly includes a micronized inhalation drug, a propellant P 134a and a surfactant soluble in P 134a, wherein the ratio between the drug and P 134a is from 1: 100 to 1: 400 by weight, and the ratio between the surfactant and the drug is 1: 0.5 to 1: 100 by weight.

Особенно пригодные лекарственные препараты включают респираторные лекарственные препараты, как, например, β₂ стимуляторы ( β₂-агонисты), антихолинергические препараты, кортикостероиды и антиаллергические препараты.Particularly suitable medications include respiratory medications, such as, for example, β ₂ stimulants (β ₂ agonists), anticholinergics, corticosteroids, and antiallergic drugs.

β₂ -стимуляторы включают, например, ренотерол, пирботерол, репротерол, имитерол, тербуталлин, тулобутерол, изопреналин и оксапренолин.β ₂ stimulants include, for example, renoterol, pirboterol, reproterol, imiterol, terbutallin, tulobuterol, isoprenaline and oxaprenoline.

Антихолинергические средства включают ипратропин бромид и окситропин бромид, кортикостероиды будезонид. Anticholinergics include ipratropine bromide and oxytropine bromide, corticosteroids budesonide.

Антиаллергические средства включают кромоглюкат натрия, кетотифен и недокромил натрия. Antiallergic agents include cromoglucate sodium, ketotifen, and nedocromil sodium.

Подобное применение этого изобретения рассмотрено на примере лекарственных средств для лечения респираторных заболеваний альбутерол, сальметерол, амилорид, флутиказон пропионат, бекламетазон дипропионат и [(-)-4-амино-3,5-дихлор-d[[[6-(2-пиридинил)-этокси] гексил]амино]метил]бензметанол. A similar application of this invention is considered in the example of drugs for the treatment of respiratory diseases albuterol, salmeterol, amiloride, fluticasone propionate, beclamethasone dipropionate and [(-) - 4-amino-3,5-dichloro-d [[[6- (2-pyridinyl ) -ethoxy] hexyl] amino] methyl] benzomethanol.

Патент США N 3644353, используемый здесь в качестве ссылки, указывает на группу бронхорасширяющих веществ, которые особенно полезны в лечении астмы и других заболеваний органов дыхания. Там указывается, что наиболее предпочтительным соединением является d¹-трет-бутиламинометил-4-гидркси-m-ксилен-d¹, d³-диол, известный в США под названием "альбутерол" и в большинстве других стран "сальбутамол". Это соединение, особенно в аэрозольной форме широко используется в медицинской практике в лечении бронхиальной астмы.US patent N 3644353, used here as a reference, indicates a group of bronchodilators, which are especially useful in the treatment of asthma and other respiratory diseases. It states that the most preferred compound is d ¹ -tert-butylaminomethyl-4-hydroxy-m-xylene-d ¹ , d ³ -diol, known in the United States under the name "albuterol" and in most other countries, "salbutamol". This compound, especially in aerosol form, is widely used in medical practice in the treatment of bronchial asthma.

Сальметерол, имеющий химическое название 4-гидрокси-[[[6[(4- фенилбутил)-окси] гексил]амино]метил]-1,3-бенздиметанол, раскрываемый в английском патенте N 8,310,477, является представителем второго поколения бронхорасширяющих средств, более эффективный и имеющий более продолжительное действие, чем альбутерол. Это соединение еще не выпускается в США, но клиническая практика в других странах свидетельствует, что наиболее предпочтительный способ лечения этим препаратом является аэрозольная ингаляция. Salmeterol, having the chemical name 4-hydroxy - [[[6 [(4-phenylbutyl) -oxy] hexyl] amino] methyl] -1,3-benzdimethanol, disclosed in English patent N 8,310,477, is a representative of the second generation of bronchodilators, more effective and longer lasting than albuterol. This compound is not yet available in the United States, but clinical practice in other countries suggests that aerosol inhalation is the most preferred treatment for this drug.

Наследственное заболевание Systic fibrosis характеризуется повышенным отделением легочного секрета, затрудняющего дыхание. Патент США N 4,501,729, используемый здесь в качестве ссылки, раскрывает использование лекарственного средства амилорида в форме аэрозоли для уменьшения выделения легочного секрета. Hereditary disease Systic fibrosis is characterized by an increased separation of pulmonary secretion, which makes breathing difficult. US Patent 4,501,729, used herein by reference, discloses the use of an amiloride drug in aerosol form to reduce the secretion of pulmonary secretion.

В патенте Великобритании N 2088877 раскрывается действие эфира флутиказона. Флутиказон является кортикостероидом, проявляющим местное противовоспалительное действие. Кортикостероиды могут быть использованы в лечении тех больных, бронхиальная астма которых не поддается лечению бронхорасширяющими средствами и/или кромоглюкатом натрия. British Patent No. 2,088,877 discloses the effect of a fluticasone ester. Fluticasone is a corticosteroid with a local anti-inflammatory effect. Corticosteroids can be used in the treatment of those patients whose bronchial asthma cannot be treated with bronchodilators and / or sodium cromoglucate.

Другой класс кортикостероидов, обладающих местным противовоспалительным действием, эфир беклометазон, описывается в патенте Великобритании N 1047519. Another class of corticosteroids having a local anti-inflammatory effect, beclomethasone ester, is described in UK patent N 1047519.

[(-)-4-амино-3,5-дихлоро-[[[6-[2-(2-пиридинил)этокси] гексил] амино]метил]бензметанол]является бронхорасширяющим средством. [(-) - 4-amino-3,5-dichloro - [[[6- [2- (2-pyridinyl) ethoxy] hexyl] amino] methyl] benzomethanol] is a bronchodilator.

В соответствующем случае лекарственные средства могут быть использованы в виде солей (например, солей щелочных металлов и аммонийных или кислых комплексных солей) или эфиров (например, эфиров низших спиртов). If appropriate, the drugs can be used in the form of salts (for example, salts of alkali metals and ammonium or acid complex salts) or esters (for example, lower alcohol alcohols).

В настоящем изобретении альбутерол используется в основном в форме сульфата или свободного основания, сальметерол в форме 1-гидрокси-2-нафтата. Флутиказон используется в виде флутиказон пропионата, а беклометазон в виде бекламетазон дипропионата. In the present invention, albuterol is used primarily in the form of sulfate or free base, salmeterol in the form of 1-hydroxy-2-naphthate. Fluticasone is used as fluticasone propionate, and beclomethasone as beclamethasone dipropionate.

В дополнение к ПАВ весьма желательно добавлять в аэрозольную форму другие компоненты, облегчающие прием лекарства и его переносимость. Такие необязательные компоненты включают окрашивающие вещества, улучшающие вкус компоненты, антиоксиданты и химические стабилизаторы, однако не ограничиваются этими компонентами. In addition to surfactants, it is highly desirable to add other components to the aerosol form that facilitate the administration of the drug and its tolerance. Such optional components include coloring agents, flavor enhancers, antioxidants, and chemical stabilizers, but are not limited to these components.

Ингаляционные лекарственные средства или их фармацевтически приемлемые соли могут быть очень тонко измельчены, например, на обычной струйной мельнице, позволяющей получать частицы размером от 0,1 до приблизительно 10,0 мкм, предпочтительно от 0,5 до приблизительно 5,0 мкм. Тонко измельченное лекарственное средство или комбинация лекарственных средств смешивается с одним или несколькими ПАВ, растворимыми в пропелленте П 134а, а также, но не обязательно, с другими компонентами, затем помещается в подходящий сосуд, выдерживающий давление сжиженного П 134а, и снабженный дозирующим клапаном. Затем через клапан подается в сосуд жидкий пропеллент. Готовый ингалятор энергично встряхивается для образования суспензии. Inhaled drugs or their pharmaceutically acceptable salts can be finely ground, for example, in a conventional jet mill, which allows particles from 0.1 to about 10.0 microns, preferably from 0.5 to about 5.0 microns. A finely divided drug or combination of drugs is mixed with one or more surfactants soluble in the propellant P 134a, and also, but not necessarily, with other components, then placed in a suitable vessel that can withstand the pressure of the liquefied P 134a and equipped with a metering valve. Then, through the valve, liquid propellant is fed into the vessel. The finished inhaler is shaken vigorously to form a suspension.

Возможен вариант, когда лекарственное средство, ПАВ и жидкий пропеллент 134а (охлажденный ниже точки его кипения) подаются в сосуд, после чего дозирующий клапан укрепляется на сосуде. Готовый ингалятор затем доводят до комнатной температуры и энергично встряхивают для получения суспензии. It is possible that the drug, surfactant and liquid propellant 134a (cooled below its boiling point) are supplied to the vessel, after which the metering valve is fixed on the vessel. The finished inhaler is then brought to room temperature and shaken vigorously to obtain a suspension.

Дозирующие ингаляторы, приготовленные так, как описано здесь, могут быть использованы таким же образом, как и распространенные в продаже дозирующие ингаляторы на основе хлорфторуглеводородных или углеводородных пропелентов. Например, для альбутерола количество лекарственного средства, ПАВ и пропеллента может быть подобрано таким, что при каждом нажатии на клапан высвобождается 90 мкг лекарственного средства, т.е. доза, получаемая в обычных дозирующих ингаляторах. Metered dose inhalers prepared as described herein can be used in the same way as the commercial metered dose inhalers based on chlorofluorocarbon or hydrocarbon propellants. For example, for albuterol, the amount of drug, surfactant, and propellant can be selected such that each time you press the valve, 90 μg of drug is released, i.e. dose received in conventional metered-dose inhalers.

Особые растворимые в П 134а ПАВ включают перфторированные ПАВ, в особенности ПАВ перфторалкильных кислот, имеющих больше, чем 4, но меньше, чем 20 атомов углерода, более предпочтительны содержание 8-10 углеродных. Также более удобны смесь калий перфторалкилсульфонатов и смесь аммоний перфторалкилкарбоксилатов, имеющих соответственно торговые марки FC-95 и FC-143, фирмы 3М (Saint Paul, Minn). Наиболее приемлемы перфторалкильные кислоты перфтороктановая и перфтордекановая. Particularly soluble surfactants in P 134a include perfluorinated surfactants, in particular surfactants of perfluoroalkyl acids having more than 4 but less than 20 carbon atoms, with a content of 8-10 carbon being more preferred. Also more convenient is a mixture of potassium perfluoroalkyl sulfonates and a mixture of ammonium perfluoroalkyl carboxylates, respectively bearing the trademarks FC-95 and FC-143, from 3M (Saint Paul, Minn). The most acceptable perfluoroalkyl acids are perfluorooctanoic and perfluorodecanoic.

Отношение количества ПАВ к лекарственному средству лежит в пределах от 1: 100 до 1:0,5 по весу, предпочтителен диапазон от 1:50 до 1:1 и наиболее предпочтителен диапазон от 1:25 до 1:1 по весу. Количество П 134а изменяется в зависимости от количества лекарственного средства, которое должно высвобождаться при каждом нажатии на дозирующий клапан. Обычно для ингаляционных лекарственных композиций количество пропеллента 134а в каждой композиции зависит от объема дозирующего клапана и желаемой дозы лекарственной композиции. Однако отношение действующего лекарственного средства или лекарственного средства к П 134а лежит в пределах от 1:100 до 1:4000 по весу. Например, для альбутерола в аэрозольной системе, снабженной клапаном Bespac ВК300, используется 18 г П 134а на 50 мг альбутерола для получения эффективной дозы лекарства. The ratio of surfactant to drug is in the range of 1: 100 to 1: 0.5 by weight, a range of 1:50 to 1: 1 is preferred, and a range of 1:25 to 1: 1 by weight is most preferred. The amount of P 134a varies depending on the amount of drug that must be released each time the metering valve is pressed. Typically for inhaled drug compositions, the amount of propellant 134a in each composition depends on the volume of the metering valve and the desired dose of the drug composition. However, the ratio of the active drug or drug to P 134a lies in the range from 1: 100 to 1: 4000 by weight. For example, for albuterol in an aerosol system equipped with a Bespac VK300 valve, 18 g P 134a per 50 mg albuterol is used to obtain an effective dose of the drug.

Таким образом, настоящее изобретение представляет аэрозольные ингаляционные лекарственные композиции, включающие суспензию в пропелленте 134а физиологически эффективных количеств тонко измельченного лекарственного средства, пригодного для ингаляционной терапии, и растворимого в П 134а ПАВ, а также других необязательных компонентов. Thus, the present invention provides aerosol inhalation drug compositions comprising a suspension in the propellant 134a of physiologically effective amounts of a finely divided drug suitable for inhalation therapy and a surfactant soluble in P 134a, as well as other optional components.

Следующие примеры представлены для иллюстрации изобретения и не должны быть истолкованы как ограничение его применения. The following examples are presented to illustrate the invention and should not be construed as limiting its use.

Примеры. Examples.

Тонко измельченное лекарственное средство и ПАВ (если используется) взвешивается в 15 мл прозрачной ампуле для аэрозолей (N S-24F6, выпускаемые Wheaton Jn. NJ). Дозирующий клапан (Bespac N ВК300, выпускаемый Bespac plc, Англия) навинчивается на каждую ампулу. После чего ампула заполняется через клапан пропеллентом 134а (E. I. Du Pont de Nemours and Company Wil. Del). Ампула затем энергично встряхивается в течение 30 мин в шейкере. Finely ground drug and surfactant (if used) is weighed in a 15 ml aerosol clear ampoule (N S-24F6 manufactured by Wheaton Jn. NJ). A metering valve (Bespac N VK300 manufactured by Bespac plc, England) is screwed onto each vial. Then the ampoule is filled through the valve with propellant 134a (E. I. Du Pont de Nemours and Company Wil. Del). The ampoule is then shaken vigorously for 30 minutes in a shaker.

Сразу же после встряхивания суспензия в прозрачной ампуле становится молочного цвета и очень мутной. Если оставить ампулу в покое, частицы лекарственного средства слипаются в хлопья и собираются или на границе раздела газ/жидкость (всплывают), или на дне ампулы (осаждаются), оставляя область, заполненную относительно чистым пропеллентом 134а. Встряхивание быстро возвращает лекарственной форме прежнее состояние суспензии молочного цвета. Стабильность суспензии оценивается по скорости, с которой частицы лекарственного средства слипаются в хлопья, т.е. по времени, необходимом для образования крупных частиц, и/или по времени, которое требуется для появления области относительно чистого пропеллента. Если образование хлопьев, означающее недопустимое образование в суспензии частиц большого размера и/или область чистого пропеллента проявляется меньше, чем через 15 с, суспензия считается недостаточно стабильной для практического использования в аэрозольных ингаляционных лекарственных формах. Immediately after shaking, the suspension in a transparent ampoule becomes milky and very turbid. If the ampoule is left alone, the drug particles stick together in flakes and collect either at the gas / liquid interface (float) or at the bottom of the ampoule (settle), leaving an area filled with relatively clean propellant 134a. Shaking quickly returns to the dosage form the previous state of the milky suspension. The stability of the suspension is evaluated by the speed with which the particles of the drug stick together in flakes, i.e. by the time required for the formation of large particles, and / or by the time required for the appearance of the region of relatively pure propellant. If the formation of flakes, indicating the unacceptable formation of large particles in the suspension and / or the region of the pure propellant appears in less than 15 seconds, the suspension is considered not stable enough for practical use in aerosol inhalation dosage forms.

Как вариант возможно встряхивание нескольких суспензий одновременно и наиболее стабильная из них в дальнейшем используется для определения времени разделения суспензии. Суспензия лекарственного средства в пропелленте 134а, в которую не добавлялись ПАВ, используется в дальнейшем для контроля и как точка отсчета для измерения стабильности аэрозольных форм. Alternatively, it is possible to shake several suspensions simultaneously and the most stable of them is subsequently used to determine the time of separation of the suspension. A suspension of the drug in propellant 134a, to which surfactants were not added, is subsequently used for control and as a reference point for measuring the stability of aerosol forms.

Весовое соотношение лекарственного средства и пропеллента подбирается, исходя из разумных колебаний веса подаваемых препаратов и пропеллента. Соотношение веса ПАВ и веса лекарственного средства варьировалось таким образом, что количество лекарственного средства оставалось постоянным, а вес ПАВ увеличивался. The weight ratio of the drug and the propellant is selected based on reasonable fluctuations in the weight of the supplied drugs and the propellant. The ratio of the weight of the surfactant to the weight of the drug was varied in such a way that the amount of the drug remained constant, and the weight of the surfactant increased.

Применяя описанную выше процедуру, были получены данные, приведенные в таблице. Using the procedure described above, the data shown in the table were obtained.

Следующие примеры иллюстрируют стабильные суспензии лекарственных средств, полученных в соответствии с данным изобретением. The following examples illustrate stable suspensions of drugs prepared in accordance with this invention.

Пример 18. К перфтордекановой кислоте (25 г), находящейся в стеклянной аэрозольной ампуле, добавляется охлажденный пропеллент 134а (18 г). Затем добавляется тонко измельченный бекламетазон дипропионат (50 мг) и завинчивается дозирующий клапан. Процедура выполняется в сухом боксе. Example 18. To a perfluorodecanoic acid (25 g) contained in a glass aerosol ampoule, a cooled propellant 134a (18 g) is added. Then finely ground beclamethasone dipropionate (50 mg) is added and the metering valve is screwed. The procedure is performed in a dry box.

Пример 19. К перфтордекановой кислоте (50 мг), находящейся в стеклянной аэрозольной ампуле, добавляется охлажденный пропеллент 134а (18 г). Затем добавляется тонко измельченный беклометазон дипропионат (50 мг) и завинчивается дозирующий клапан. Процедура выполняется в сухом боксе. Example 19. To a perfluorodecanoic acid (50 mg) contained in a glass aerosol ampoule, a cooled propellant 134a (18 g) was added. Then finely ground beclomethasone dipropionate (50 mg) is added and the metering valve is screwed. The procedure is performed in a dry box.

Пример 20. К перфтордекановой кислоте (1 мг), находящейся в стеклянной аэрозольной ампуле, добавляется охлажденный пропеллент 134а (18 г). Затем добавляется тонко измельченный альбутерол сульфат (32 мг) и завинчивается дозирующий клапан. Процедура выполняется в сухом боксе. Example 20. To a perfluorodecanoic acid (1 mg) contained in a glass aerosol ampoule, a cooled propellant 134a (18 g) is added. Then finely ground albuterol sulfate (32 mg) is added and the metering valve is screwed. The procedure is performed in a dry box.

Пример 21. Тонко измельченный флутиказон пропионат (50 мг) и перфтордекановая кислота (20 мг) взвешиваются в стеклянной аэрозольной ампуле. Дозирующий клапан завинчивается на ампуле и пропеллент 134а (18 г) добавляется в ампулу через клапан. Example 21. Finely ground fluticasone propionate (50 mg) and perfluorodecanoic acid (20 mg) are weighed in a glass aerosol ampoule. The metering valve is screwed onto the ampoule and the propellant 134a (18 g) is added to the ampoule through the valve.

Пример 22. Тонко измельченный флутиказон пропионат (50 мг) и перфтордекановая кислота (50 мг) взвешиваются в стеклянной аэрозольной ампуле. Дозирующий клапан завинчивается на ампуле и пропеллент 134а (18 г) добавляется в ампулу через клапан. Example 22. Finely ground fluticasone propionate (50 mg) and perfluorodecanoic acid (50 mg) are weighed in a glass aerosol ampoule. The metering valve is screwed onto the ampoule and the propellant 134a (18 g) is added to the ampoule through the valve.

Claims

1. Aerosol drug composition for inhalation containing a finely divided drug, 1,1,1,2-tetrafluoroethane as a propellant and a surfactant, characterized in that it additionally contains one or more adjuvants or excipients, with the exception of adjuvants or excipients having a higher polarity than 1,1,1,2-tetrafluoroethane, the surfactant is a perfluorinated surfactant soluble in 1,1,1,2-tetrafluoroethane, drug ratio The amount of the agent for 1,1,1,2-tetrafluoroethane is 1 100 4000 by weight and the ratio of said surfactant to the drug is 1 0.5 100.0 by weight.

2. A composition consisting of a finely divided drug, 1,1,1,2-tetrafluoroethane as a propellant and a surfactant, characterized in that the surfactant is a perfluorinated surfactant soluble in 1.1, 1,2-tetrafluoroethane, the ratio of the drug to 1,1,1,2-tetrafluoroethane is 1 100 4000 by weight and the ratio of the specified surfactant to the drug is 1 0.5 100 by weight.

3. The composition according to claim 1 or 2, characterized in that the surfactant is a perfluorinated aliphatic C ₅ - C ₂ ₀ -carboxylic acid.

4. The composition according to claim 3, characterized in that said perfluorinated aliphatic C ₅ C ₂ ₀ -carboxylic acid is perfluorooctanoic or perfluorodecanoic acid.

5. The composition according to claim 1 or 2, characterized in that the surfactant is a potassium salt of perfluoroalkisulfonic acid, or an ammonium salt of perfluoroalkylcarboxylic acid, or a combination thereof.

6. The composition according to any one of paragraphs.1 to 5, characterized in that it contains a drug selected from the group consisting of respiratory, anticholinergic, anti-allergic and anti-inflammatory drugs.

7. A composition according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the drug is salbutamol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

8. The composition according to claim 7, characterized in that salbutamol is present in the form of a salt of sulfuric acid.

9. The composition according to claim 7, characterized in that salbutamol is present in the form of a free base.

10. The composition according to any one of paragraphs.1 to 5, characterized in that the drug is salmeterol or its pharmaceutically acceptable salt.

11. The composition of claim 10, characterized in that salmeterol is present in the form of a salt of 1-hydroxy-2-naphthalene of a carboxylic acid.

12. The composition according to any one of paragraphs.1 to 5, characterized in that the drug is beclomethasone dipropionate.

13. The composition according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the drug is fluticasone propionate.

14. The composition according to any one of paragraphs.1 to 5, characterized in that the drug is an amiloride.

15. The composition according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the drug is (-) - 4-amino-3,5-dichloro-α - [[[6- [2- (2-pyridinyl) ethoxy] hexyl] amino] methyl] benzenemethanol.

16. The composition according to any one of paragraphs.1 to 5, characterized in that the drug is a budesonide.

17. A composition according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the drug is selected from the group consisting of fenoterol, pirbuterol, reproterol, imiterol, terbutallin, tulobuteral, isoprenaline, oxyprenaline, ipratropium bromide, oxytropium bromide, sodium cromoglycate and sodium ketotifen.