RU2040524C1 - Производные хиназолин- или бензодиазепинкарбоновой кислоты и их соли - Google Patents

Производные хиназолин- или бензодиазепинкарбоновой кислоты и их соли Download PDF

Info

Publication number
RU2040524C1
RU2040524C1 SU925011529A SU5011529A RU2040524C1 RU 2040524 C1 RU2040524 C1 RU 2040524C1 SU 925011529 A SU925011529 A SU 925011529A SU 5011529 A SU5011529 A SU 5011529A RU 2040524 C1 RU2040524 C1 RU 2040524C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
carboxylic acid
azabicyclo
quinazoline
oct
Prior art date
Application number
SU925011529A
Other languages
English (en)
Inventor
Туркони Марко
Донетти Артуро
Микелетти Розамария
Заграда Анжело
Баттиста Скяви Джованни
Доодс Хенри
Original Assignee
Берингер Ингельхейм
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берингер Ингельхейм filed Critical Берингер Ингельхейм
Application granted granted Critical
Publication of RU2040524C1 publication Critical patent/RU2040524C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Abstract

Использование: в фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: производные хиназолин- или бензодиазепинкарбоновой кислоты ф-лы I, где R водород, галоген, низший алкил, или низшая алкоксигруппа, А-группа C O, или C S, B-группа -CH2-CH2- -CHR, где R1 водород, низший алкил, или гидроксил, X кислород или группа NH, Y группа ф-лы II, где R2 низший алкил, q равно 2 или 3 и их соли, обладают антимускариновой активностью. Реагент 1: соединения ф-лы III. Реагент 2: соединения ф-лы IV, где Q1 и Q2 отщепляемые группы. Условия реакции 20 100°С, в среде апротонного растворителя, в присутствии акцептора кислоты. I
Figure 00000001
II
Figure 00000002
III
Figure 00000003
IV

Description

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям, в частности к производным хиназолин- или бензодиазепинкарбоновой кислоты формулы
Figure 00000009
(I) где R водород, галоген, низший алкил или низшая алкоксигруппа;
А группа С О или С S;
В группа -СН2-СН2- или -СНR1, где R1 означает водород, низший алкил или гидроксил;
Х кислород или группа NH
Y группа формулы
Figure 00000010
)q где R2 означает низший алкил, q равно 2 или 3, и их солям, в частности физиологически переносимым солям, которые обладают фармакологической активностью, в частности антимускариновой активностью, и поэтому могут использоваться для лечения болезней желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей.
Соединения формулы (I) можно получать известными методами, например, путем взаимодействия соединения общей формулы
Figure 00000011
(II) где R, B, X и Y имеют вышеуказанное значение, с соединением формулы
Q1-
Figure 00000012
-Q2 (III), где Q1 и Q2 идентичны или различны и означают отщепляемую группу, например, атом галогена, незамещенную или замещенную галоидом низшую алкоксигруппу, имидазолил, незамещенную или замещенную феноксигруппу, предпочтительно хлорид, этоксигруппу, феноксигруппу, трихлорметоксигруппу или имидазолил.
Реакцию можно осуществлять в среде апротонного растворителя, например, тетрагидрофурана, метилендихлорида, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, в отсутствии или присутствии акцептора кислоты, например, триэтиламина, пиридина, карбоната натрия или калия, при 20-100оС, предпочтительно при комнатной температуре.
Получаемый целевой продукт можно переводить в другой целевой продукт формулы (I) известными приемами.
Новые соединения формулы (I) являются особенно пригодными для профилактики или лечения болезней, в которых роль играют мускариновые рецепторы, в частности для лечения болезней, связанных с чрезмерной секрецией кислот, неполадками кишечной перестальтики и закупоривающими спастическими явлениями в дыхательных путях, причем они не имеют никакого побочного эффекта на частоту сердечных сокращений.
Нижеследующие опыты показывают, что предлагаемые соединения имеют соответственные полезные свойства.
Фармакология. Антимускариновая активность и селективность.
Антимускариновую активность и селективность определяли in vitro в опытах по связыванию рецепторов на двух видах ткани, содержащей мускариновые рецепторы М1 и М2, а именно коры головного мозга и сердца, и в функциональных опытах на изолированных кишке и левом предсердце морской свинки.
Опыты in vitro по связыванию рецепторов.
Мускариновую М1 активность определяли анализом вытеснения 3Н-пирензепина из гомогенизированной коры головного мозга, проведенным нижеследующим образом.
Для опыта использовали кору головного мозга самцов крыс CD-COOBBS весом 220-250 г. Процесс гомогенизации осуществляли в аппаратуре Поттер-Эвельхьем в среде натриево-магниевого буфера НEPES с рН7,4 (100 ммоль хлористого натрия, 10 ммоль хлористого магния и 20 ммоль HEPES) фильтрованием суспензии через двухслойную марлю. Кривые по связыванию исследуемых соединений составляли косвенно по результатам контрольного опыта с 0,5 нмоль 3Н-пирензепина, маркирующего мускариновые рецепторы коры головного мозга. 1 мл гомогенной массы инкубировали при 30оС в течение 45 мин в присутствии маркирующего лиганда и холодного лиганда в разных количествах, и в этих условиях достигали того равновесия, как и в соответствующих параллельных опытах. Инкубацию заканчивали центрифугированием (12000 об/мин в течение 3 мин) при комнатной температуре в центрифуге Эппендорфа. Для удаления свободной радиоактивности центрифугат дважды промывали 1,5 мл солевого раствора. Отрезали концы трубок, содержащих центрифугат, добавляли 200 мкл солюбилизатора ткани и оставляли стоять в течение ночи. Затем добавляли 4 мл сцинтилирующей жидкости (смесь димилума и толуола в объемном соотношении 1:10) и измеряли радиоактивность.
Опыты проводили по три или четыре раза, и неспецифическую связь определяли как связанную или заключенную в центрифугат радиоактивность, когда среда инкубации содержала 1 мкмоль сульфата атропина. Неспецифическая связь составляла в среднем менее 30% Значение КD(постоянную диссоциации) определяли анализом нелинейной регрессии известным способом.
Мускариновую М2 активность определяли анализом вытеснения 3Н-NMS из всего гомогенизированного сердца в соответствии с методикой, описанной выше для мускариновой М1 активности.
Функциональные опыты in vitro
Опыт на кишке морской свинки.
Участок длиной 2 см конечной кишки препарировали по известному методу, его суспендировали в растворе Тироде и сокращали повышающимися количествами бетанхола (пределы концентрации 0,3-10 мкмоль, ЭК50 1,5 мкмоль). Реакцию зарегистрировали изотонически. Значения Кb рассчитывали согласно Арунлакшана и Шильд.
Опыт на левом предсердце морской свинки.
Ткани при 32оС подали в раствор Эвена (131,6 ммоль хлорида натрия, 5,6 ммоль хлорида калия, 2,16 ммоль хлорида кальция, 24,9 ммоль бикарбоната натрия, 1,03 ммоль динатрийфосфата, 11 ммоль глюкозы и 13 ммоль сахарозы) и возбуждали импульсами в виде квадратных волн продолжительностью 2 мс и частотой 3 Гц, лежащими на 100% выше порогового напряжения, подаваемыми через платиновые электроды. Инотропную активность определяли изометрически. Использовали повышающиеся количества бетанкола (1-30 мкмоль) для возбуждения отрицательного инотропного эффекта. Значения Кb оценивали вышеупомянутым методом.
Результаты опытов приведены в таблице.
Приведенные в таблице соединения 1-25 относятся к категории среднетоксичных веществ.
П р и м е р 1. Сложный эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иловый эфир 1,4-дигидро-2(Н)-2-оксо-3-хиназолинкарбоновой кислоты (соединение 1).
Раствор 30,4 г (N-(аминобензил)-эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илкарбама- та и 12,74 г триэтиламина в 0,5 л метиленхлорида в течение 2,5 ч каплями добавляют к охлаждаемому до 3-6оС раствору 22,86 г трихлорметилхлороформата в 240 мл того же самого растворителя. Получаемый раствор продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение часа, затем добавляют воду, и органический слой удаляют. Водный слой обрабатывают 10%-ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют метиленхлоридом. После сушки и удаления растворителя путем упаривания получают целевой продукт, который кристаллизует из этанола. Выход: 30,3 г указанного соединения в виде гидрохлорида. Точка плавления >260оС; точка плавления свободного основания 175-177оС.
Анализ C17H21N3O3 ˙ HCl:
Вычислено, С 58,03; Н 6,30; N 11,94
Найдено, C 59,28; H 6,36; N 11,68.
МС: 316 м/e [M+H]+
Аналогичным образом получают следующие соединения:
Cложный эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иловый эфир 1,4-дигидро-6-метил-2(Н)-2-оксо-3-хинозолинкарбоновой кислоты (соединение 2).
Цитрат; точка плавления 158-160оС.
Анализ C18H23N3O3 ˙ C6H8O7:
Вычислено, C 55,27; H 5,99; N 8,05;
Найдено, С 54,72; Н 6,02; N 7,90.
Сложный эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иловый эфир 1,4-дигидро-6-метокси-2(Н)-2-оксо-3-хиназолинкарбоно- вой кислоты (соединение 3).
Гидрохлорид; точка плавления >260оС.
Анализ C18H23N3O4 ˙HCl:
Вычислено, C 56,61; H 6,33; H 11,00;
Найдено, C 56,19; H 6,35; N 10,90.
Сложный эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иловый эфир 6-хлор-1,4-дигидро-2(Н)-2-оксо-3-хиназолинкарбоновой кислоты (соединение 4).
Гидрохлорид; точка плавления >260оС.
Анализ С17H20ClN3O3 ˙ HCl:
Вычислено, C 52,86; H 5,48; N 10,88;
Найдено, C 52,88; H 5,50; N 10,68.
N-(эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] окт-3-ил)-1,4-дигидро-2(Н)-2-оксо-3-хинозо- линкарбоксамид (соединение 5).
Гидрохлорид; точка плавления >260оС.
Анализ C17H22N4O4˙ HCl:
Вычислено, C 58,19; H 6,61; N 15,97;
Найдено, C 57,83; H 6,64; N 15,81.
Сложный эндо-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-иловый эфир 1,4-дигидро-2(Н)-2-оксо-3-хиназолинкарбоновой кислоты (соединение 6).
Гидрохлорид; точка плавления 220-222оС.
Анализ С18H23N3O3 ˙ HCl:
Вычислено, С 59,09; H 6,61; N 11,49;
Найдено, C 58,74; H 6,65; N 11,41.
Сложный эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] окт-3-иловый эфир 7-хлор-1,4-дигидро-2(Н)-2-оксо-3-хиназолинкарбоновой кислоты (соединение 7).
Гидрохлорид; точка плавления >260оС.
Анализ С17H20ClN3O3 ˙ HCl:
Вычислено, C 52,86; H 5,48; N 10,88;
Найдено, C 51,55; H 5,47; N 10,66.
Сложный эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иловый эфир 1,4-дигидро-6-фтор-2(Н)-оксо-3-хиназолинкарбоновой кислоты (соединение 8).
Гидрохлорид; точка плавления >260оС.
Анализ C17H20FN3O3 ˙ HCl:
Вычислено, C 55,21; H 5,72; N 11,36;
Найдено, C 54,96; H 5,79; N 11,24.
Сложный эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иловый эфир 1,4-дигидро-4-метил-2(Н)-2-оксо-2-хиназолинкарбоновой кислоты (соединение 9).
Гидрохлорид; точка плавления >260оС.
Анализ C18H23N3O3 ˙ HCl:
Вычислено, C 59,09; H 6,61; N 11,49;
Найдено, C 58,73; H 6,65; N 11,38.
Сложный эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иловый эфир 1,4-дигидро-7-фтор-2(Н)-2-оксо-3-хиназолинкарбоновой кислоты (соединение 10).
Гидрохлорид; точка плавления >260оС.
Анализ C17H20FN3O3 ˙ HCl:
Вычислено, C 55,21; H 5,72; N 11,36;
Найдено, C 54,76; H 5,79; N 11,29.
Сложный эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] окт-3-иловый эфир 5-хлор-1,4-дигидро-2(Н)-2-оксо-3-хиназолинкарбоновой кислоты (соединение 11).
Гидрохлорид; точка плавления >260оС.
Анализ C17H20ClN3O3 ˙ HCl:
Вычислено, C 52,86; H 5,48; N 10,88;
Найдено, C 52,67; H 5,47; N 10,83.
Сложный эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иловый эфир 1,4-дигидро-5-мтил-2(Н)-2-оксо-3-хиназолинкарбоновой кислоты (соединение 12).
Гидрохлорид; точка плавления > 260оС.
Анализ C18H23N3O3 ˙ HCl:
Вычислено, C 59,09; H 6,61; N 11,49;
Найдено, C 58,53; H 6,67; N 11,38.
Сложный эндо-8-изопропил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иловый эфир 1,4-дигидро-2(Н)-2-оксо-3-хиназолиновой кислоты (соединение 13).
Гидрохлорид; точка плавления 265-266оС.
Анализ C19H25N3O3 ˙ HCl:
Вычислено, C 60,07; H 6,90; N 11,06;
Найдено, C 59,90; H 6,97; N 10,98.
Сложный эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] окт-3-иловый эфир 2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1(Н)-1,3-бензодиазепин-3-карбо- новой кислоты (соединение 14).
Точка плавления 144-145оС.
Анализ C18H23N3O3:
Вычислено, C 65,63; H 7,04; N 12,76;
Найдено, C 65,33; H 7,09; N 12,67.
Сложный эндо-8-этил-8-азабицикло[3.2.1] окт-3-иловый эфир 1,4-дигидро-2(Н)-2-оксо-3-хиназолинкарбоновой кислоты (соединение 15).
Гидрохлорид; точка плавления >260оС.
Анализ C18H23N3O3 ˙ HCl:
Вычислено, C 59,09; H 6,61; N 11,49;
Найдено, C 58,88; H 6,64; N 11,34.
П р и м е р 2. Метобромид сложного эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] окт-3-ило- вого эфира 1,4-дигидро-2(Н)-2-оксо-3-хиназолинкарбоновой кислоты (соединение 16).
Раствор 0,5 г сложного эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илового эфира 1,4-дигидро-2(Н)-2-оксо-3-хиназолинкарбоно- вой кислоты в 15 мл ацетона при 0оС каплями добавляют к смеси 15 мл ацетона и 15 мл 2 М раствора метилбромида в простом диэтиловом эфире. Реакционный сосуд закрывают и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 20 ч. Сырой продукт получают путем упаривания растворителя, после чего он кристаллизует из этанола. Выход: 0,3 г целевого продукта. Точка плавления >260оС.
Анализ C18H24BrN3O3:
Вычислено, C 53,69; H 5,89; N 10,24; Br 19,47;
Найдено, C 52,44; H 5,87; N 10,14; Br 19,00.
Аналогичным образом получают следующие соединения:
Метобромид сложного эндо-8-изопропил-8-азабицикло[3.2.1] окт-3-илового эфира 1,4-дигидро-2(Н)-2-оксо-3-хиназолинкарбо- новой кислоты (соединение 17).
Точка плавления 259-261оС.
Анализ С20H28BrN3O3:
Вычислено, C 54,79; H 6,44; N 9,59;
Найдено, C 54,22; H 6,46; N 9,43.
Циклопропилметобромид сложного эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илово- го эфира 1,4-дигидро-2(Н)-2-оксо-3-хиназолинкарбоновой кислоты (соединение 18).
Точка плавления 257-258оС.
Анализ С21H28BrN3O3:
Вычислено, C 56,00; H 6,27; N 9,33;
Найдено, C 55,48; N 6,28; N 9,17.
Метобромид сложного эндо-8-этил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илового эфира 1,4-дигидро-2(Н)-2-оксо-3-хиназолинкарбоно- вой кислоты (соединение 19).
Точка плавления 250-252оС.
Анализ C19H26BrN3O3:
Вычислено, C 53,78; H 6,18; N 9,90;
Найдено, C 53,19; H 6,22; N 9,63.
Этобромид сложного эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илового эфира 1,4-дигидро-2(Н)-2-оксо-3-хиназолинкарбоно- вой кислоты (соединение 20).
Точка плавления >260оС.
Анализ C19H26BrN3O3:
Вычислено, C 53,78; H 6,18; N 9,90;
Найдено, C 53,73; H 6,23; N 9,76.
П р и м е р 3. Сложный эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иловый эфир 1,4-дигидро-4-окси-2(Н)-2-оксо-3-хиназолинкар- боновой кислоты (соединение 21).
Раствор 3,45 г гидрохлорида сложного эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] окт-3-ило- вого эфира 1,4-дигидро-2(Н)-2-оксо-3-хиназолинкарбоновой кислоты в 100 мл воды добавлением насыщенного карбоната натрия доводят до значения рН 7. Постепенным добавлением 0,1 N серной кислоты держат реакционную смесь при значении рН 7, в нижнюю часть реакционного сосуда медленно добавляют раствор 3,1 г перманганата калия в 100 мл воды. Как только с помощью тонкослойной хроматографии устанавливается исчезновение исходного соединения, добавляют 81 мл раствора перманганата калия. Затем реакционную смесь фильтруют, обрабатывают 10% -ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют этилацетатом. После сушки из органического слоя получают остаток, который кристаллизует из этилацетата. Выход: 1,55 г целевого продукта.
Точка плавления 178-180оС.
Анализ C17H21N3O4:
Вычислено, C 61,62; H 6,39; N 12,68;
Найдено, C 61,47; H 6,48; N 12,65.
Аналогичным образом получают следующие соединения:
Сложный эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] окт-3-илового эфира 1,4-дигидро-7-фтор-4-гидрокси-2(Н)-2-оксо-3-хиназолин карбоновой кислоты (соединение 22).
Точка плавления 169-170оС.
Анализ C17H20FN3O4:
Вычислено, C 58,45; H 5,77; N 12,03;
Найдено, C 58,03; H 5,81; N 11,84.
N-(Эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1] окт- -3-ил)-1,4-дигидро-4-окси- 2(Н)-2-оксо-3-хиназоликарбоксамид (соединение 23).
Точка плавления 150-152оС.
Анализ C17H22N4O3:
Вычислено, C 61,80; H 6,71; N 16,96;
Найдено, C 61,45; H 6,77; N 16,84.
П р и м е р 4. Сложный эндо-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иловый эфир 1,4-дигидро-2(Н)-2-оксо-3-хиназолинкарбоновой кислоты (соединение 24).
Раствор 0,4 г гидрохлорида сложного эндо-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1] окт-3-ило- вого эфира 1,4-дигидро-2(Н)-2-оксо-3-хиназолинкарбоновой кислоты в 10 мл этанола подвергают гидрированию при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 0,04 г 10%-ного палладия на угле. В результате обычной переработки получают 0,25 г целевого продукта в виде гидрохлорида.
Точка плавления >260оС.
Анализ C16H19N3O3 ˙ HCl:
Вычислено, C 56,89; N 5,97; N 12,44;
Найдено, C 55,81; H 6,04; N 12,24.
П р и м е р 5. Сложный эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иловый эфир 1,4-дигидро-2(Н)-2-тиоксо-3-хиназолинкарбоно- вой кислоты (соединение 25).
Раствор 2,0 г N-(2-аминобензил)эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илкарбамата и 1,2 мл триэтиламина в 30 мл метиленхлорида при размешивании и при комнатной температуре каплями добавляют к раствору 0,6 мл тиофозгена в 10 мл того же самого растворителя. В течение 10 мин выпадает твердое вещество. Продолжают перемешивать в течение еще одного часа, и затем твердое вещество выделяют фильтрацией. Данное твердое вещество суспендируют в 5 мл 1,2-дихлорбензола, и суспензию нагревают до 160-170оС в течение 15 мин. После охлаждения твердое вещество титруют с тем же самым растворителем с последующей фильтраций. В результате кристаллизации в ацетонитриле получают 0,28 г целевого продукта в виде гидрохлорида. Точка плавления 224-225оС (с разл.).
Анализ C17H21N3O2S ˙ HCl:
Вычислено, C 55,50; H 6,03; N 11,42; S 8,72;
Найдено, C 55,47; H 6,05; N 11,34; S 8,64.

Claims (2)

1. Производные хиназолин- или бензодиазепинкарбоновой кислоты общей формулы
Figure 00000013

где R водород, галоген, низший алкил или низшая алкоксигруппа;
А группа С O или С= S;
В группа -CH2-CH2- или -CHR1, где R1 водород, низший алкил и гидроксил;
X кислород или группа NH;
Y -группа формулы
Figure 00000014

где R2 низший алкил;
q 2 или 3,
и их соли.
2. Производные хиназолин- или бензодиазепинкарбоновой кислоты общей формулы
Figure 00000015

где R водород, галоген, низший алкил или низшая алкоксигруппа;
А группа С=O или С=S;
В группа -CH2-CH2- или -CHR1, где R1 водород, низший алкил или гидроксил;
Х кислород или группа NH;
Y группа формулы
Figure 00000016

где R2 низший алкил;
q 2 или 3,
и их физиологически переносимые соли, обладающие антимускариновой активностью.
SU925011529A 1989-02-06 1992-05-08 Производные хиназолин- или бензодиазепинкарбоновой кислоты и их соли RU2040524C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8919316A IT1228293B (it) 1989-02-06 1989-02-06 Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto.
IT19316A/89 1989-02-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2040524C1 true RU2040524C1 (ru) 1995-07-25

Family

ID=11156671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925011529A RU2040524C1 (ru) 1989-02-06 1992-05-08 Производные хиназолин- или бензодиазепинкарбоновой кислоты и их соли

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5106851A (ru)
EP (1) EP0382687B1 (ru)
JP (1) JPH03197462A (ru)
KR (1) KR900012919A (ru)
AT (1) ATE132140T1 (ru)
AU (1) AU623733B2 (ru)
CA (1) CA2009300A1 (ru)
CZ (1) CZ277886B6 (ru)
DE (1) DE69024381T2 (ru)
DK (1) DK0382687T3 (ru)
ES (1) ES2081966T3 (ru)
FI (1) FI96686C (ru)
GR (1) GR3018549T3 (ru)
HU (2) HUT54118A (ru)
IL (1) IL93257A (ru)
IT (1) IT1228293B (ru)
MX (1) MX19368A (ru)
NO (1) NO173500C (ru)
PL (1) PL162682B1 (ru)
PT (1) PT93066B (ru)
RU (1) RU2040524C1 (ru)
YU (1) YU21590A (ru)
ZA (1) ZA90825B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1226389B (it) * 1988-07-12 1991-01-15 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici e guanidinici
GB2236751B (en) * 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5225419A (en) * 1989-10-14 1993-07-06 John Wyeth & Brother, Limited Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof
HU211081B (en) * 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
JPH0692948A (ja) * 1992-03-04 1994-04-05 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規なアセタミド誘導体及びその用途
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
AU5161593A (en) * 1992-11-20 1994-06-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compound
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
AU679336B2 (en) * 1994-02-28 1997-06-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compound
JP3829879B2 (ja) * 1994-05-18 2006-10-04 大正製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
JP2002504883A (ja) * 1994-08-25 2002-02-12 ユニーバーシティ、オブ、バージニア コリン受容体リガンドとしての７−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン及び−ヘプテン誘導体
KR20000029703A (ko) * 1996-07-29 2000-05-25 존 헤덴스트룀 아릴시클로알칸카르복실산에스테르,그것의용도,제약학적조성물및제조방법
EP1229913A4 (en) * 1999-11-18 2005-01-19 Antexpharma Inc SUBSTITUTED 1-BENZAZEPINE AND THEIR DERIVATIVES
FR2801310B1 (fr) * 1999-11-24 2004-04-16 Adir NOUVEAUX DERIVES DE DIHYDROFURO-[3,4-b]QUINOLEIN-1-ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
US6451813B1 (en) 2001-01-26 2002-09-17 R. T. Alamo Ventures I, Llc Treatment of gastroparesis in certain patient groups
WO2002102793A2 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 Warner-Lambert Company Llc Quinazolinediones as antibacterial agents
KR20040106391A (ko) * 2002-04-26 2004-12-17 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 퀴나졸린 유도체 및 의약
DE10255040A1 (de) * 2002-11-26 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbaminsäureester mit anticholinerger Wirksamkeit
DK1689742T3 (da) * 2003-11-24 2010-05-17 Pfizer Quinoloncarboxylsyreforbindelser med 5-HT-receptor-agonistisk aktivitet
ATE531367T1 (de) * 2004-09-17 2011-11-15 Whitehead Biomedical Inst Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur verhinderung einer a-synuklein-vergiftung
WO2009046025A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Comentis, Inc. Quinuclidin-4-ylmethyl 1h-indole-3-carboxylate derivatives as alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of alzheimer's disease
US9145396B2 (en) 2008-12-01 2015-09-29 Targacept, Inc. Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3ylvinyl)pyrimidine
PT2685986T (pt) * 2011-03-18 2020-03-05 Genzyme Corp Inibidor de glicosilceramida-sintase
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
WO2016007630A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Alpharmagen, Llc Quinuclidine compounds for modulating alpha7 -nicotinic acetylcholine receptor activity
WO2018132829A1 (en) * 2017-01-16 2018-07-19 Drexel University Novel glutamate transporter activators and methods using same
AU2021311131A1 (en) 2020-07-24 2023-03-23 Genzyme Corporation Pharmaceutical compositions comprising venglustat

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284768A (en) * 1980-07-02 1981-08-18 American Home Products Corporation 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
WO1984001151A1 (en) * 1982-09-24 1984-03-29 Beecham Group Plc Amino-azabicycloalkyl derivatives as dopamine antagonists
US4599336A (en) * 1983-08-08 1986-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of (E)-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenamide
DE3429830A1 (de) * 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
US4849513A (en) * 1983-12-20 1989-07-18 California Institute Of Technology Deoxyribonucleoside phosphoramidites in which an aliphatic amino group is attached to the sugar ring and their use for the preparation of oligonucleotides containing aliphatic amino groups
GB8623142D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
JPS6463518A (en) * 1987-09-02 1989-03-09 Otsuka Pharma Co Ltd Antiarrhythmic agent

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Европейская заявка N 059698, кл. C 07D 215/56, 1981. *
Патент США N 4284768, кл. C o7D 215/54, 1981. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE69024381T2 (de) 1996-05-15
US5106851A (en) 1992-04-21
YU21590A (sh) 1993-05-28
CZ277886B6 (en) 1993-06-16
IT8919316A0 (it) 1989-02-06
HU210348A9 (en) 1995-03-28
ES2081966T3 (es) 1996-03-16
DE69024381D1 (de) 1996-02-08
IT1228293B (it) 1991-06-07
EP0382687B1 (en) 1995-12-27
CZ33590A3 (en) 1993-02-17
IL93257A (en) 1994-07-31
KR900012919A (ko) 1990-09-03
NO900542D0 (no) 1990-02-05
AU4908690A (en) 1990-10-25
EP0382687A2 (en) 1990-08-16
CA2009300A1 (en) 1990-08-06
PL283642A1 (en) 1991-02-11
FI900553A0 (fi) 1990-02-05
PT93066B (pt) 1997-01-31
NO900542L (no) 1990-08-07
JPH03197462A (ja) 1991-08-28
DK0382687T3 (da) 1996-02-05
IL93257A0 (en) 1990-11-29
MX19368A (es) 1993-09-01
EP0382687A3 (en) 1991-12-04
ATE132140T1 (de) 1996-01-15
FI96686C (fi) 1996-08-12
HU900671D0 (en) 1990-04-28
FI96686B (fi) 1996-04-30
HUT54118A (en) 1991-01-28
AU623733B2 (en) 1992-05-21
PT93066A (pt) 1990-08-31
GR3018549T3 (en) 1996-03-31
PL162682B1 (pl) 1993-12-31
NO173500C (no) 1993-12-22
NO173500B (no) 1993-09-13
ZA90825B (en) 1991-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2040524C1 (ru) Производные хиназолин- или бензодиазепинкарбоновой кислоты и их соли
SU1560056A3 (ru) Способ получени производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2Н-имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей
EP0492485B1 (en) N-Acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
AU603577B2 (en) Imidazoquinolinylether derivatives
EP2931724B1 (en) Pyridonemorphinan analogs and biological activity on opioid receptors
RU2100357C1 (ru) Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе
WO2004017908A2 (en) Calcium receptor modulating compound and use thereof
NO166129B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-9h-pyrido (3,4-b)indoler.
JPH01500996A (ja) ２―置換―ｅ―縮合―〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミジン類及びそれを含有する医薬組成物
EP0319429B1 (en) 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
DK164704B (da) 3,6-disubstituerede triazolo-oe3,4-aaa-ftalazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, udgangsforbindelse til anvendelse i fremgangsmaaden samt anvendelse af og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne
EP2164328B1 (en) Therapeutic pyrazoloquinoline urea derivatives
EP0869958A1 (en) Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
JPS6346077B2 (ru)
IE891188L (en) Hetera-aliphatic carboxamides
RU2108334C1 (ru) Способ получения гексагидро-8-метилпирроло[2,3-b]-индольных соединений
SU1282818A3 (ru) Способ получени ортоконденсированных производных пиррола
AU658533B2 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy
JP3135917B2 (ja) 血小板活性化因子拮抗剤
AU3921493A (en) Bridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
WO1999038864A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
SU648102A3 (ru) Способ получени производных нафтиридинов или их солей
PT86154B (pt) Processo para a preparacao de novos pirrolobenzimidazoles e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPH0536433B2 (ru)
JPH04217979A (ja) オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類の製造方法