PT969844E

PT969844E - Administration of an injectable antibiotic in the ear of an animal

Info

Publication number: PT969844E
Application number: PT98912889T
Authority: PT
Inventors: Scott A Brown
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date: 1997-03-20
Filing date: 1998-03-16
Publication date: 2009-01-23
Also published as: ATE414517T1; CA2280718C; CN1248167A; AU6757198A; BR9808256A; WO1998041207A1; US6074657A; JP2000513011A; AU726414B2; NZ337923A; EP0969844A1; ZA982159B; ES2316162T3; DK0969844T3; DE69840229D1; CA2280718A1; EP0969844B1; AR012138A1

Description

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DESCRIÇÃODESCRIPTION

"ADMINISTRAÇÃO DE UM ANTIBIÓTICO INJECTÁVEL NA ORELHA DE UM ANIMAL"" ADMINISTRATION OF AN INJECTABLE ANTIBIOTIC IN THE EAR OF AN ANIMAL "

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito à administração de um antibiótico injectável na orelha de um animal, como gado bovino, suideos, ovelhas e cabras. A presente invenção proporciona em particular um método para injectar um volume relativamente grande (1 a 15 mL) de uma suspensão de óleo estéril de um antibiótico, como ácido livre cristalino de ceftiofur da fórmula (I), na parte posterior da orelha de gado bovino e suideo.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to the administration of an antibiotic injectable into the ear of an animal, such as cattle, swine, sheep and goats. The present invention provides in particular a method for injecting a relatively large volume (1 to 15 ml) of a sterile oil suspension of an antibiotic, such as ceftiofur crystalline free acid of formula (I), into the back of the bovine ear and swine.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO resíduos A injecção de muitos antibióticos produz irritação e, potencialmente, residuos farmacológicos ilegais no local da injecção de animais destinados à produção de alimentos. As práticas actuais em relação ao gado bovino estão orientadas no sentido de mudar de um injecção intramuscular de fármacos e vacinas, que deixa depois quer irritação quer possíveis residuos farmacológicos na carne comestível, para injecções subcutâneas, que colocam esses efeitos indesejáveis na superfície da carcaça do gado. Uma vez que a pele do gado é removida aquando do abate, os locais de injecção são potencialmente visiveis e serão removidos da carcaça. Mesmo que isso não seja feito, a carne comestível não é danificada, uma vez que a injecção não é dada no músculo. Ainda assim, mesmo com uma administração subcutânea, subsistem no local da administração irritação e resíduos farmacológicos -2- potencialmente ilegais numa porção comestível da carcaça, nomeadamente à sua superfície.BACKGROUND OF THE INVENTION Waste Injection of many antibiotics produces irritation and, potentially, illegal pharmacological residues at the injection site of food producing animals. Current practice with regard to cattle is directed towards switching from an intramuscular injection of drugs and vaccines, which then leaves either irritation or possible pharmacological residues in the edible meat for subcutaneous injections which place those undesirable effects on the carcass surface of the carcass. cattle. Once the skin of the cattle is removed at slaughter, the injection sites are potentially visible and will be removed from the carcass. Even if this is not done, the edible meat is not damaged, since the injection is not given in the muscle. However, even with subcutaneous administration, potentially illegal irritation and pharmacological residues remain at the site of administration in an edible portion of the carcass, in particular its surface.

Além disso, quaisquer resíduos ilegais de fármacos no local da injecção não podem ser monitorizados pelos actuais inspectores do United States Department of Agriculture (USDA), que exigem um «tecido-alvo» para a monitorização de resíduos para conter homogeneamente resíduos farmacológicos e que seja sempre facilmente identificável pelos leigos. Estes tecidos-alvo são actualmente definidos como o rim, o fígado, músculo e gordura; e um local de injecção em qualquer tecido comestível, independentemente de a injecção ser intramuscular ou subcutânea, não é qualificado como tecido-alvo porque não é sempre facilmente identificável, circunscrito ou homogéneo no que diz respeito a resíduos farmacológicos. A única alternativa aos antibióticos que deixam resíduos no local da injecção, que são inaceitáveis como tecidos-alvo, é utilizar tecido-alvo de substituição com o qual monitorizar a depleção de resíduo. Nesse caso, o tecido-alvo de substituição não é o tecido no qual residem resíduos potencialmente inseguros, mas antes o tecido circunscrito e/ou homogéneo (no que diz respeito à ocorrência de resíduos farmacológicos) nos quais os resíduos podem ser monitorizados até o período após a administração do fármaco em que todos os outros resíduos farmacológicos em tecidos diminuem para níveis seguros. Uma vez que é um tecido-alvo de substituição, os resíduos têm de diminuir para uma concentração muito mais baixa do que o que se determinou ser seguro para esse tecido, a partir de estudos toxicológicos e valores de consumo alimentar, em essência, penalizando essa concentração -3- segura no tecido porque este é utilizado como substituinte do local de injecção.In addition, any illegal drug residues at the injection site can not be monitored by the current United States Department of Agriculture (USDA) inspectors, who require a 'target tissue' for residue monitoring to homogenously contain pharmacological residues and that is always easily identifiable by the laity. These target tissues are presently defined as the kidney, liver, muscle and fat; and an injection site in any edible tissue, regardless of whether the injection is intramuscular or subcutaneous, is not qualified as a target tissue because it is not always easily identifiable, circumscribed or homogeneous with respect to pharmacological residues. The only alternative to antibiotics that leave waste at the injection site, which are unacceptable as target tissues, is to use replacement target tissue with which to monitor residue depletion. In this case, the target target tissue is not the tissue in which potentially unsafe residues reside, but rather the circumscribed and / or homogeneous tissue (with respect to the occurrence of pharmacological residues) in which the residues can be monitored until the period after administration of the drug in which all other pharmacological residues in tissues decrease to safe levels. Since it is a target replacement tissue, the residues have to decrease to a much lower concentration than has been determined to be safe for that tissue, from toxicological studies and food consumption values, essentially penalizing this concentration is safe in the tissue because it is used as a substitute for the injection site.

Uma suspensão de óleo esterilizado de ácido livre cristalino de ceftiofur (CCFA-SS), que será descrita em mais pormenor adiante, é um produto de ceftiofur de libertação controlada em desenvolvimento que proporciona a absorção prolongada no local de injecção e assim oferece um tratamento com uma única injecção para doenças bacterianas em animais. A absorção prolongada do fármaco no local de injecção faz com que este último contenha a maior concentração de resíduos farmacológicos durante o período de tempo mais longo (várias semanas), período durante o qual a concentração em todos os outros tecidos diminui para níveis indetectáveis. Isto torna impossível a utilização de um tecido-alvo de substituição para este antibiótico.A suspension of sterile crystalline free acid oil of ceftiofur (CCFA-SS), which will be described in more detail below, is a developing controlled release ceftiofur product which provides prolonged absorption at the injection site and thus provides a treatment with a single injection for bacterial diseases in animals. Prolonged absorption of the drug at the injection site causes the latter to contain the highest concentration of pharmacological residues over the longest period (several weeks), during which time the concentration in all other tissues decreases to undetectable levels. This makes it impossible to use a replacement target tissue for this antibiotic.

Isto não acontece apenas com ácido livre cristalino de ceftiofur, sendo pelo contrário comum a todos os compostos injectáveis de libertação controlada. Até hoje, a única alternativa tem sido utilizar o método do tecido de substituição acima descrito, em resultado de persistirem resíduos no local de injecção nas carcaças comestíveis de animais destinados à produção de alimentos. A patente WO 94/20505 descreve ácido livre cristalino de ceftiofur, a sua preparação e sua administração. Nos exemplos dessa publicação, diz-se que se administrou ácido livre cristalino de ceftiofur a gado por injecção intramuscular ou subcutânea quer dentro quer sobre os tecidos comestíveis dos animais. Na página 10 da publicação, referem-se implantes de antibióticos -4- descritos na patente norte-americana 5,079,007 e a várias formas de dosagem farmacêutica exemplificadas na patente norte-americana 4,902,683. A patente norte-americana no. 5,079,007 descreve uma formulação, sob a forma de pellet ou comprimido, que proporciona um implante de libertação controlada de um antibiótico de cefalosporina, em particular ceftiofur, que consiste de: (a) um sal cristalino da cefalosporina, em particular hidrocloreto de ceftiofur; (b) um sal amorfo da cefalosporina, em particular ceftiofur sódico; e (c) excipientes. Descreve apenas implantação intramuscular como a via de administração preferida. A patente norte-americana no. 4,902,683 descreve os sais de hidrocloreto e hidrobrometo cristalinos do antibiótico de cefalosporina ceftiofur. Descreve uma variedade de formas de dosagem, como orais (por exemplo, cápsulas, comprimidos), tópicas, rectais (por exemplo, supositórios) e preparações injectáveis, assim como uma variedade de vias de administração, como oral, intramuscular e intravenosa. Na verdade, o produto, EXCENEL® Sterile Suspension (que tem hidrocloreto de ceftiofur como ingrediente activo), é actualmente comercializado nos EUA como uma suspensão de óleo pronta a utilizar para o tratamento/controlo de doença respiratória bacteriana suina e é administrada por injecção intramuscular. Estas injecções intramusculares são administradas exclusivamente nos tecidos comestíveis dos animais destinados à produção de alimentos, nomeadamente o pescoço (frequentemente utilizando a base da orelha como marca mas não utilizando a orelha especificamente como um local de injecção), membro traseiro e flanco do animal. -5- A patente norte-americana no. 4,464,367 descreve o antibiótico de cefalosporina ceftiofur, assim como alcali, sais alcalino-terrosos e de amina destes. Na verdade, o produto, NAXCEL/EXCENEL® Sterile Powder (que tem ceftiofur sódico como seu ingrediente activo) também é actualmente comercializado em todo o mundo para tratamento/controlo de doença respiratória bacteriana bovina e suina. Este produto tem de ser reconstituído com água esterilizada antes de ser injectado intramuscularmente no gabo bovino ou nos suideos. Mais uma vez, estas injecções são dadas em tecidos comestíveis, incluindo o pescoço, os membros dianteiros ou membros traseiros e flanco do animal. É conhecida na arte a utilização de marcas de orelha para identificar e/ou controlar pestes nos animais, como gado bovino. Por exemplo: a patente norte-americana no. 4,506,630 descreve uma marca de orelha ligada à qual está um frasco que contém, por exemplo, um pesticida ou um repelente de insectos. A patente norte-americana no. 4,631,231 descreve moldes contendo piretróide, preferencialmente marcas de orelha, para combater ectoparasitas, por exemplos, moscas, ácaros ou carraças, em animais, especialmente em gado. A patente norte-americana no. 4,495,898 descreve um dispositivo para controlar pestes em animais composto por uma marca de identificação ligada ao animal, especialmente na orelha, e um reservatório de insecticida.This is not only the case with free crystalline ceftiofur acid, but is common to all controlled release injectable compounds. To date, the only alternative has been to use the substitution tissue method described above, as a result of in-situ residues remaining in the edible carcasses of food producing animals. WO 94/20505 describes ceftiofur crystalline free acid, its preparation and administration. In the examples of this publication, it is reported that crystalline free acid of ceftiofur was administered by intramuscular or subcutaneous injection either into or into the edible tissues of the animals. On page 10 of the publication, antibiotic implants -4- described in U.S. Patent 5,079,007 and various pharmaceutical dosage forms exemplified in U.S. Patent 4,902,683 are referred to. U.S. patent no. 5,079,007 discloses a pellet or tablet formulation which provides a sustained release implant of a cephalosporin antibiotic, in particular ceftiofur, consisting of: (a) a crystalline cephalosporin salt, in particular ceftiofur hydrochloride; (b) an amorphous salt of cephalosporin, in particular ceftiofur sodium; and (c) excipients. It describes only intramuscular implantation as the preferred route of administration. U.S. patent no. 4,902,683 describes the crystalline hydrochloride and hydrobromide salts of the cephalosporin ceftiofur antibiotic. It discloses a variety of dosage forms, such as oral (e.g., capsules, tablets), topical, rectal (e.g., suppositories) and injectable preparations, as well as a variety of administration routes, such as oral, intramuscular and intravenous. In fact, the product, EXCENEL Sterile Suspension (which has ceftiofur hydrochloride as the active ingredient), is currently marketed in the USA as a ready-to-use oil suspension for the treatment / control of bacterial respiratory disease of porcine and is administered by intramuscular injection . These intramuscular injections are administered exclusively in the edible tissues of food producing animals, notably the neck (often using the ear base as a marker but not using the ear specifically as an injection site), the hind limb and flank of the animal. U.S. patent no. 4,464,367 describes the cephalosporin ceftiofur antibiotic, as well as alkali, alkaline earth salts and amine salts thereof. In fact, the product, NAXCEL / EXCENEL® Sterile Powder (which has ceftiofur sodium as its active ingredient) is also currently marketed worldwide for treatment / control of bovine and porcine bacterial respiratory disease. This product must be reconstituted with sterile water before being injected intramuscularly into the bovine gabo or the suidae. Again, these injections are given in edible tissues, including the neck, the front limbs or hind limbs and flank of the animal. It is known in the art to use ear tags to identify and / or control pests in animals, such as cattle. For example: U.S. patent no. 4,506,630 discloses an attached ear tag to which is a vial containing, for example, a pesticide or an insect repellent. U.S. patent no. 4,631,231 discloses templates containing pyrethroid, preferably ear tags, for combating ectoparasites, for example, flies, mites or ticks, in animals, especially livestock. U.S. patent no. 4,495,898 describes a device for controlling pests in animals composed of an identification mark attached to the animal, especially in the ear, and an insecticide reservoir.

Comercializam-se vários implantes hormonais sólidos (isto é, pellets implantáveis) para aumento extra de peso e eficácia de alimentação, aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) - Center for Veterinary Medicine -6- (CVM), como produtos de venda livre, não exigindo a ordem de ou a supervisão de um veterinário, como os seguintes: IMPLUSH ® Heifer Implants e IMPLUS-S® Steer Implants (Ivy Labs); SYNOVEX®C Calf Implants, SYNOVEX®H Heifer Implants e SYNOVEX®S Steer Implants (Syntex); COMPUDOSE® 200 Estradiol (Elanco); RALGRO® Beef Cattle Implants e RALGRO® Feedlot Lamb Implants (Malinkrodt); REVALOR®-S For Feedlot Steers, FINAPLIXO®-H For Feedlot Heifers e FINAPLIX®-S For Feedlot Steers (Hoechst Roussel). A orelha é um local habitual para administração de implantes de OTC aprovados. Por exemplo, a patente francesa no. FR2239988 descreve implantes hormonais para animais para utilizar especificamente atrás da orelha. A patente norte-americana no. 3,428,729 descreve um medicamento de libertação controlada, como uma hormona, especificamente para implantes subcutâneos na orelha de animais. A patente japonesa no. J59181208 descreve uma formulação de adesivo contendo um produto farmacológico para aplicação externa tendo um produto farmacológico numa base adesiva e utilizada, por exemplo, para aplicar à aurícula (isto é, o lóbulo da orelha). Estes dispositivos transdérmicos, que são dobrados para se ligarem aos dois lados do lóbulo da orelha, aderem à stratum corneum da orelha (isto é, a superfície da orelha) , um local que se escolheu como mais provável para maximizar a adesão e minimizar a hipótese de remoção do dispositivo pelo animal. "Microchip Implant Sites Identified by USDA", Feedstuffs, 30 de Setembro de 1996, página 6, afirma que a Food & Drug Administration deu autorização à implantação de microchips em animais destinados à produção alimentar, -7- abrindo assim caminho à Destron Fearing Corp., para comercializar os seus produtos de identificação electrónica (EID) à indústria de gado. Os quatro locais de implantação que foram identificados num animal, sendo todos os locais tecido não-comestivel, são os seguintes: (1) tecido subcutâneo na cartilagem escutiforme na base da orelha; (2) tecido subcutâneo acima do casco rudimentar da pata traseira; (3) tecido subcutâneo na fossa infra-orbital do suídeo; e (4) no ligamentum nuchae nos cavalos. T.G. Watson, B.C. Hosking e F.G. Hooke, "Efficacy of Doramectin Against Experimental Infections by Some Nematode Parasites in Cattle in New Zealand", New Zealand Veterinary Journal, vol. 43, no. 2, páginas 67-69 (1995), estudaram a eficácia da nova avermectina, doramectina, contra infecções larvais e adultas experimentais de três espécies de parasitas nematóides importantes para a produção de gado na Nova Zelândia. Dada como uma única injecção subcutânea atrás da orelha (como marca), a doramectina foi muito eficaz contra os parasitas quando comparada com as infecções estabelecidas nos controlos não tratados. Em M. McHardy e D.W.T. Morgan, "Treatment of Theileria annulata Infection in Calves with Paraquone", Research in Veterinary Science, vol. 39, no. 1, páginas 1-4 (1985), infectaram-se vitelos com este parasita por injecção subcutânea à frente da orelha direita (mais uma vez, como marca). Trataram-se grupos particulares dos vitelos por injecção intramuscular no lado direito do pescoço com parvaquona, tendo como resultado a cura clinica de certos animais. P. Houpert et al., "Intra- vs Intermuscular Injections in Swine", Veterinary Research, vol. 24, no. 3, páginas 278- -8- 285 (1993), determinaram a localização exacta (intra- ou intermuscular) de um fármaco administrado por uma chamada técnica intramuscular. Concluíram que uma injecção no pescoço (perpendicular à superfície da pele utilizando a marca mesmo atrás da base da orelha) era o local mais apropriado para injecção intramuscular em porcos. No estudo de F.B. Bilalov, "Haematological and Immunomorphological Investigation of Pigs Given Swine Erysipelas Vaccine as a Single Intramuscular Deposit or by Tissue Infiltration", Diagnosis of Infectious Diseases of Farm Animais, (Russian), páginas 132-135 (1982), administrou-se a dez porcos uma única injecção intramuscular de 1 ml da estirpe atenuada de Erysipelothris rhusiopathiae VR2 (BP2), na maneira convencional, no pescoço a 10 cm da orelha. I. Rumachik, I. Soloneko e P.E. Sakhonchik, "Effectiveness of Tuberculin Testing in Pigs at Various Sites on the Body", Veterinarnaya Nauka - Proizvodstvu (Russian), vol. 26, páginas 36-44 (1988), descobriram que a injecção intradérmica de um volume pequeno (aproximadamente 0,1 a 0,5 mL) do antigénio tuberculina na pele das pontas das orelhas dos porcos deu resultados mais fiáveis do que a injecção no pescoço ou na região lombar. I. Genov, V. Tsutsumanski e K.H. Lalov, "Trial to Obtain and Use Allergen in Animal Leukosis Diagnostics", Vet. Med. Nauki, vol. 17(2), páginas 42-47 (1980, Recd. 1981), descobriram que o local mais conveniente para injectar o alergénio era a prega da cauda para o gado e ovelhas e a parte dorsal da orelha próximo da linha mediana para os porcos. A reacção ao alergénio poderá ser utilizada para fazer um rápido diagnóstico de leucose no rebanho. Uma vez mais, este é um teste diagnóstico não terapêutico utilizando um volume pequeno (aproximadamente 0,1 a 0,5 mL) de um antigénio injectado intradermicamente, na base -9- da orelha do suídeo, para permitir a visualização da reacção do tecido local (semelhante ao teste de tuberculina nos humanos). P.D. McKercher e H.L. Bachrach, "A Foot-and-Mouth Disease Vaccine for Swine", Can. J. Comp. Med., vol. 40(1), páginas 67-74 (1976), descobriram que se verificou uma protecção significativa contra esta doença quando se aplicaram pequenos volumes (0,1 a 0,5 mL) de vacinas preventivas de doenças com uma pistola de injecção a jacto na orelha (intradermicamente e intramuscularmente na parte dorsal da orelha) ou pescoço dos suideos. Nas outras experiências, a vacina foi profilacticamente administrada subcutaneamente por uma seringa hipodérmica na parte dorsal da orelha, e foi administrada subcutaneamente com uma pistola de injecção no lado posterior da orelha para verificar as reacções do tecido. Esta última é um agente biológico (isto é, vacina) administrado num pequeno volume ao invés de um agente farmacêutico administrado num volume relativamente grande (1 a 15 mL) como na presente invenção. Th. Alogninouwa et ai., "Comparative Efficacy of Ivermectin and Deltamethrin in the Treatment of Porcine Scabies", Revue de Medecine Veterinaire, vol. 144, no. 7, páginas 599-605 (1993), defendem a eficácia de ivermectina em comparação com outro antiparasitico nos suideos. A ivermectina foi administrada por injecção subcutânea na base da orelha e não na orelha. Neste método de administração, a orelha é utilizada como marca e a injecção é dada no pescoço do porco a poucos centimetros da zona caudal (isto é, atrás) da base da orelha. O local de injecção continua na carcaça quando as orelhas são removidas. Na presente invenção, quando o fármaco é administrado subcutaneamente no lado posterior da auricula da orelha, o local de injecção continua na orelha depois da sua remoção no matadouro. - 10- M.A. Koutchoukali et al., "Primary Vaccination Against Rabies in the Dog by the Intradermal Route: Comparison of its Effectiveness Depending on the Site of the Injection: Ear or Thigh", Revue de Medecine Veterinarie, vol. 136, no. 7, páginas 505-508 (1985); B. Toma et ai., "Vaccination in the Dog Against Rabies: Serological Response Compared One Year After Vaccination by the Intradermal or Subcutaneous Route", Recueil de Medecine Veterinaire, vol. 159, no. 7, páginas 645-652 (1983); descrevem a vacinação de cães contra a raiva por injecção intradérmica na superfície interna da orelha, em comparação com administração subcutânea no flanco lateral e no membro traseiro. Estas referências focaram-se na administração intradérmica versus administração subcutânea com ênfase secundária no local da administração. A administração intradérmica das vacinas na orelha funcionou melhor do que outros métodos de administração, no que diz respeito à manutenção das titulações. R.F. Borgman et al., "Ear Lesions Produced in Rabbits by Sterol Injections", American Journal of Veterinary Research, vol. 33, no. 11, páginas 2309-2315 (1972), estudaram lesões na orelha induzidas em coelhos como modelo para aterosclerose. As lesões foram produzidas quando se injectaram intradermicamente colesterol, ésteres de colesterol e compostos semelhantes nas aurículas (isto é, pontas) das orelhas dos coelhos.Several solid hormone implants (ie, implantable pellets) are marketed for extra weight gain and feed efficiency, approved by the Food and Drug Administration (FDA), as over-the-counter products , not requiring the order or supervision of a veterinarian, such as the following: IMPLUSH ® Heifer Implants and IMPLUS-S® Steer Implants (Ivy Labs); SYNOVEX®C Calf Implants, SYNOVEX®H Heifer Implants and SYNOVEX®S Steer Implants (Syntex); COMPUDOSE® 200 Estradiol (Elanco); RALGRO® Beef Cattle Implants and RALGRO® Feedlot Lamb Implants (Malinkrodt); REVALOR®-S For Feedlot Steers, FINAPLIXO®-H For Feedlot Heifers and FINAPLIX®-S For Feedlot Steers (Hoechst Roussel). The ear is a common site for administration of approved OTC implants. For example, French patent no. FR2239988 describes hormonal implants for animals to use specifically behind the ear. U.S. patent no. 3,428,729 discloses a controlled release medicament, such as a hormone, specifically for subcutaneous implants in the ear of animals. Japanese patent no. J59181208 discloses an adhesive formulation containing a pharmacological product for external application having a pharmacological product on an adhesive basis and used, for example, to apply to the atrium (i.e., the earlobe). These transdermal devices, which are folded to attach to both sides of the earlobe, adhere to the stratum corneum of the ear (ie, the surface of the ear), a site that was chosen as most likely to maximize adhesion and minimize the hypothesis of removal of the device by the animal. " Microchip Implant Sites Identified by USDA ", Feedstuffs, September 30, 1996, page 6, states that Food & The Drug Administration has given permission to deploy microchips in food-producing animals, thereby clearing the way for Destron Fearing Corp. to market its electronic identification products (EIDs) to the livestock industry. The four implantation sites that have been identified in an animal, all sites being non-comestible tissue, are the following: (1) subcutaneous tissue in the scutiform cartilage at the base of the ear; (2) subcutaneous tissue above the rudimentary hull of the hind paw; (3) subcutaneous tissue in the infra-orbital fossa of the suid; and (4) in the ligamentum nuchae in horses. T.G. Watson, B.C. Hosking and F.G. Hooke, " Efficacy of Doramectin Against Experimental Infections by Some Nematode Parasites in Cattle in New Zealand ", New Zealand Veterinary Journal, vol. 43, no. 2, pages 67-69 (1995), studied the efficacy of the novel avermectin, doramectin, against larval and experimental infections of three nematode parasite species important to New Zealand cattle production. Given as a single subcutaneous injection behind the ear (as a marker), doramectin was very effective against parasites when compared to infections established in the untreated controls. In M. McHardy and D.W.T. Morgan, " Treatment of Theileria annulata Infection in Calves with Paraquone ", Research in Veterinary Science, vol. 39, no. 1, pages 1-4 (1985), calves were infected with this parasite by subcutaneous injection in front of the right ear (again, as a marker). Particular groups of calves were treated by intramuscular injection on the right side of the neck with parvaquone, resulting in clinical healing of certain animals. P. Houpert et al., &Quot; Intra-Intermuscular Injections in Swine ", Veterinary Research, vol. 24, no. 3, pages 278-8-285 (1993), determined the exact location (intra- or intermuscular) of a drug administered by a so-called intramuscular technique. They concluded that an injection into the neck (perpendicular to the skin surface using the mark just behind the base of the ear) was the most appropriate site for intramuscular injection into pigs. In the study of F.B. Bilalov, " Haematological and Immunomorphological Investigation of Pigs Given Swine Erysipelas Vaccine as a Single Intramuscular Deposit by Tissue Infiltration ", Diagnosis of Infectious Diseases of Farm Animals, (Russian), pages 132-135 (1982), was administered to ten pigs a single intramuscular injection of 1 ml of the attenuated strain of Erysipelothris rhusiopathiae VR2 (BP2), in the conventional manner, in the neck 10 cm from the ear. I. Rumachik, I. Soloneko and P.E. Sakhonchik, " Effectiveness of Tuberculin Testing in Pigs at Various Sites on the Body ", Veterinarnaya Nauka - Proizvodstvu (Russian), vol. 26, pages 36-44 (1988), found that intradermal injection of a small volume (approximately 0.1 to 0.5 mL) of the tuberculin antigen into the skin of the tips of the ears of the pig gave more reliable results than injection into the neck or in the lower back. I. Genov, V. Tsutsumanski and K.H. Lalov, " Trial to Obtain and Use Allergen in Animal Leukosis Diagnostics ", Vet Med. Nauki, vol. 17 (2), pp. 42-47 (1980, Rec. 1981) found that the most convenient place to inject the allergen was the tail fold for cattle and sheep and the dorsal part of the ear near the midline for the pigs . The allergen reaction can be used to make a rapid diagnosis of leucosis in the herd. Again, this is a non-therapeutic diagnostic test using a small volume (approximately 0.1 to 0.5 mL) of an antigen injected intradermally at the base of the suid's ear to allow visualization of the tissue reaction (similar to the tuberculin test in humans). P.D. McKercher and H.L. Bachrach, " A Foot-and-Mouth Disease Vaccine for Swine ", Can. J. Comp. Med., Vol. 40 (1), pages 67-74 (1976), found that significant protection against this disease was found when small volumes (0.1 to 0.5 ml) of disease preventive vaccines were applied with a jet spray gun in the ear (intradermally and intramuscularly in the dorsal part of the ear) or neck of the suideos. In other experiments, the vaccine was prophylactically administered subcutaneously by a hypodermic syringe to the dorsal part of the ear, and was administered subcutaneously with an injection pistol on the posterior side of the ear to check for tissue reactions. The latter is a biological agent (i.e., vaccine) administered in a small volume rather than a pharmaceutical agent administered in a relatively large volume (1 to 15 ml) as in the present invention. Th. Alogninouwa et al., &Quot; Comparative Efficacy of Pregnancy and Deltamethrin in the Treatment of Porcine Scabies ", Revue de Medecine Veterinaire, vol. 144, no. 7, pp. 599-605 (1993), advocate the efficacy of ivermectin compared to another antiparasitic in the suidas. Ivermectin was administered by subcutaneous injection at the base of the ear rather than the ear. In this method of administration, the ear is used as a marker and the injection is given in the neck of the pig a few centimeters from the caudal zone (i.e., behind) of the base of the ear. The injection site continues in the carcass when the ears are removed. In the present invention, when the drug is administered subcutaneously on the posterior side of the auricle of the ear, the injection site continues into the ear after its removal at the slaughterhouse. M.A. Koutchoukali et al., &Quot; Primary Vaccination Against Rabies in the Dog by the Intradermal Route: Comparison of its Effectiveness According to the Site of the Injection: Ear or Thigh ", Revue de Medecine Veterinarie, vol. 136, no. 7, pages 505-508 (1985); B. Toma et al., &Quot; Vaccination in the Dog Against Rabies: Serological Response Compared One Year After Vaccination by the Intravenous or Subcutaneous Route ", Recueil de Medecine Veterinaire, vol. 159, no. 7, pages 645-652 (1983); describe the vaccination of dogs against rabies by intradermal injection into the inner surface of the ear, as compared to subcutaneous administration on the lateral flank and the hind limb. These references focused on intradermal versus subcutaneous administration with secondary emphasis at the site of administration. Intradermal administration of the vaccines to the ear worked better than other methods of administration, with respect to the maintenance of titers. R.F. Borgman et al., &Quot; Ear Lesions Produced in Rabbits by Sterol Injections ", American Journal of Veterinary Research, vol. 33, no. 11, pages 2309-2315 (1972), have studied ear lesions induced in rabbits as a model for atherosclerosis. The lesions were produced when cholesterol, cholesterol esters and similar compounds were injected intradermally into the atria (i.e., tips) of the rabbits' ears.

Como se demonstra pelas referências acima, conhece-se a administração por injecção de uma formulação de suspensão esterilizada antimicrobiana (por exemplo, suspensão esterilizada de ácido livre cristalino de ceftiofur) - 11 - subcutaneamente (SC) no pescoço, flanco ou outro local subcutâneo no corpo para o tratamento de doenças bacterianas, como doença respiratória bovina (BRD) e doença respiratória suína (SRD). Conhece-se a administração auricular subcutânea de hormonas como implantes de dosagem sólida. Conhecem-se implantes de antibióticos, mas são geralmente administrados intramuscularmente nos tecidos comestíveis do animal destinado à produção de alimentos, e não na orelha. Têm sido administradas intradermicamente com sucesso vacinas de pequeno volume na orelha de cães e suídeos. Também nos suídeos, têm sido administrados subcutaneamente alergénios de diagnóstico e uma vacina em volumes pequenos na parte dorsal ou no lado posterior da orelha. 0 documento ZA-A-88/9601 descreve formulações sólidas e semi-sólidas de antibióticos injectáveis, por exemplo, oxitetraciclina, adequados para injecção nas orelhas de animais, incluindo gado bovino, porcos, ovelhas e cabras. A patente WO-A-96/40351 descreve um dardo contendo um implante para administração de fármacos para inserção subcutânea na orelha de um porco.As demonstrated by the foregoing references, administration by injection of an antimicrobial sterile suspension formulation (e.g., sterile suspension of crystalline free acid of ceftiofur) subcutaneously (SC) into the neck, flank or other subcutaneous site at the injection site is known. body for the treatment of bacterial diseases such as bovine respiratory disease (BRD) and swine respiratory disease (SRD). Subcutaneous atrial administration of hormones is known as solid dosing implants. Implants of antibiotics are known, but are generally administered intramuscularly in the edible tissues of the animal intended for food production, not the ear. Small volume vaccines have been successfully administered intradermally to dogs and suidae. Also in suidae, diagnostic allergens have been administered subcutaneously and a vaccine in small volumes on the dorsal side or the posterior side of the ear. Document ZA-A-88/9601 discloses solid and semi-solid formulations of injectable antibiotics, for example oxytetracyclines, suitable for injection into the ears of animals including cattle, pigs, sheep and goats. WO-A-96/40351 discloses a dart containing an implant for delivery of drugs for subcutaneous insertion into the ear of a pig.

RESUMO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

De acordo com a presente invenção, utiliza-se um antibiótico eficaz para tratar ou prevenir uma infecção bacteriana num animal, para a produção de um medicamento para injecção do antibiótico subcutaneamente na parte posterior da orelha do animal, sendo o medicamento uma suspensão injectável de um agente antimicrobiano pouco solúvel em água num óleo esterilizado. - 12- A administração na orelha de acordo com a presente invenção teve resultados inesperados nas propriedades/desempenho da suspensão antimicrobiana. Como será descrito mais pormenorizadamente abaixo, observou-se que a administração auricular subcutânea de uma suspensão esterilizada antimicrobiana proporcionou concentrações plasmáticas sistémicas comparáveis do fármaco activo, e uma absorção ligeiramente mais rápida, relativamente à administração subcutânea no pescoço.According to the present invention, an antibiotic effective to treat or prevent a bacterial infection in an animal is used for the production of a medicament for injection of the antibiotic subcutaneously into the back of the animal's ear, the medicament being an injectable suspension of a antimicrobial agent which is poorly soluble in water in a sterilized oil. Administration to the ear according to the present invention had unexpected results in the properties / performance of the antimicrobial suspension. As will be described in more detail below, it has been found that subcutaneous atrial administration of a sterile antimicrobial suspension provided comparable systemic plasma concentrations of the active drug, and slightly faster absorption, relative to subcutaneous administration to the neck.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃODESCRIPTION OF THE INVENTION

Preferem-se certos aspectos da invenção. Por exemplo, prefere-se que o antibiótico seja um dos seguintes: penicilina procainica, penicilina benzatinica, ácido livre cristalino de ceftiofur, hidrocloreto de ceftiofur, trihidrato de ampicilina, trihidrato de amoxicilina, oxitetraciclina, eritromicina, tilosina, tilmicosina, florfenicol, enrofloxacina, danofloxacina, premafloxacina, ceftiofur sódico e hidrocloreto de lincomicina.Certain aspects of the invention are preferred. For example, it is preferred that the antibiotic is one of the following: procainin penicillin, benzathine penicillin, ceftiofur crystalline free acid, ceftiofur hydrochloride, ampicillin trihydrate, amoxycillin trihydrate, oxytetracycline, erythromycin, tylosin, tilmicosin, florfenicol, enrofloxacin, danofloxacin, premafloxacin, ceftiofur sodium and lincomycin hydrochloride.

Preferencialmente, o animal é um dos seguintes: gado bovino, suideos, ovelhas e cabras.Preferably, the animal is one of the following: bovine, suidae, sheep and goats.

Preferencialmente, o volume da formulação está compreendido entre um (1) e quinze (15) ml.Preferably, the volume of the formulation is between one (1) and fifteen (15) ml.

Preferencialmente, o antibiótico é injectado no terço médio da parte posterior da orelha do animal.Preferably, the antibiotic is injected into the middle third of the back of the animal's ear.

Preferencialmente, antes da administração, a orelha é dobrada a meio ao longo do eixo longitudinal para que o bordo superior da orelha toque no bordo inferior. - 13 -Preferably, prior to administration, the ear is folded midway along the longitudinal axis so that the upper edge of the ear touches the lower edge. - 13 -

Preferencialmente, o antibiótico é inj ectado aproximadamente a meio a partir da base até à ponta da orelha e aproximadamente 13 a 2 5 mm (0,5 a uma (D polegada) da extremidade superior da orelha.Preferably, the antibiotic is injected approximately midway from the base to the ear tip and about 13 to 25 mm (0.5 to one (D) inch from the upper end of the ear.

Preferencialmente, o antibiótico é injectado com uma seringa de agulha única.Preferably, the antibiotic is injected with a single needle syringe.

Mais preferencialmente, o antibiótico é ácido livre cristalino de ceftiofur da fórmula I, como se mostra abaixo.Most preferably, the antibiotic is ceftiofur crystalline free acid of formula I, as shown below.

Neste caso, a infecção bacteriana é preferencialmente doença respiratória bovina ou doença respiratória suína.In this case, the bacterial infection is preferably bovine respiratory disease or swine respiratory disease.

Preferencialmente, a quantidade de ácido livre cristalino de ceftiofur é entre 1,1 e 8,8 mg/kg de peso corporal e mais preferencialmente entre 4,4 e 6,6 mg/kg de peso corporal. O ácido livre cristalino de ceftiofur (CCFA) tem a seguinte fórmula I:Preferably, the amount of crystalline free acid of ceftiofur is between 1.1 and 8.8 mg / kg body weight and more preferably between 4.4 and 6.6 mg / kg body weight. The free crystalline ceftiofur acid (CCFA) has the following formula I:

I - 14- É a forma cristalina do composto geralmente conhecido como ceftiofur, que é mais propriamente chamado ácido 7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-metoxiimino)acetamido]-3-[(fur-2-ilcarbonil)tiometil]-3-cefem-4-carboxilico (também chamado ácido 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)acetamido]-3-[(2-furanilcarbonil)tiometil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-l-carboxílico. O CCFA assim como as formulações que o contêm são descritos e preparados (especialmente nas páginas 8-14) naThe crystalline form of the compound generally known as ceftiofur, which is more properly called 7- [2- (2-amino-1,3-thiazol-4-yl) -2-methoxyimino) acetamido] -3- - [(fur-2-ylcarbonyl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid (also called 7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3 - [( 2-furanylcarbonyl) thiomethyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-1-carboxylic acid. CCFA as well as the formulations containing it are described and prepared (especially on pages 8-14) in the

International Publication No. WO 94/20505, que foi publicada a 15 de Setembro de 1994. A suspensão de óleo estéril de ácido livre cristalino de ceftiofur (CCFA-SS) (100 mg/ml e 200 mg/ml) é uma formulação de ceftiofur de libertação controlada que proporciona uma absorção prolongada no local de injecção e oferece assim um tratamento com uma única injecção contra doenças bacterianas em animais. O CCFA-SS será um produto vendido com receita para utilização em gado para o tratamento do componente bacteriano da doença respiratória bovina associada a microorganismos susceptiveis ao ceftiofur, como Pasteurella haemolytica, Pasteurella multicida e Haemophilus somnus. Além disso, o CCFA-SS será um produto vendido com receita para utilização em suideos para o tratamento do componente bacteriano da doença respiratória suina associada a microorganismos susceptiveis ao ceftiofur, como Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis e S. parasuis e P. multocida.International Publication No. WO 94/20505, which was published on September 15, 1994. The ceftiofur free crystalline free acid oil suspension (CCFA-SS) (100 mg / ml and 200 mg / ml) is a ceftiofur which provides prolonged absorption at the injection site and thus provides a single injection treatment against bacterial diseases in animals. CCFA-SS will be a product sold for use in livestock for the treatment of the bacterial component of bovine respiratory disease associated with ceftiofur-susceptible microorganisms such as Pasteurella haemolytica, Pasteurella multicida and Haemophilus somnus. In addition, the CCFA-SS will be a product sold for use in suids for the treatment of the bacterial component of respiratory disease associated with ceftiofur-susceptible microorganisms such as Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis and S. parasuis and P. multocida.

Podem-se administrar outros agentes antibacterianos de acordo com o método da presente invenção. Estes antibióticos injectáveis incluem os seguintes: suspensões injectáveis de agentes antimicrobianos pouco solúveis em - 15- água, como penicilina procaínica, penicilina benzatinica, ácido livre cristalino de ceftiofur (CCFA), hidrocloreto de ceftiofur, trihidrato de ampicilina e trihidrato de amoxicilina; soluções não-aquosas de libertação controlada de agentes microbianos pouco solúveis em água, como oxitetraciclina, eritromicina, tilosina, tilmicosina e florfenicol; e soluções injectáveis de agentes antimicrobianos zwiteriónicos, como enrofloxacina, danofloxacina, premafloxacina, ceftiofur sódico e hidrocloreto de lincomicina. Serão rapidamente claras a uma pessoa com experiência na arte quantidades eficazes destes antibióticos para tratar infecções bacterianas. Exemplos das formas, utilizações e dosagens aprovadas destes antibióticos aparecem no Veterinary Pharmaceuticals and Biological®, 10.a edição (1997) Veterinary Medicine Publishing Group, Lenexa, Kansas (os números das páginas são indicados entre parênteses): penicilina procainica (páginas 422, 492 e 674-75), penicilina benzatinica (páginas 422, 492 e 675), hidrocloreto de ceftiofur (páginas 550-51), trihidrato de ampicilina (página 684), trihidrato de amoxicilina (páginas 427-28), oxitetraciclina (páginas 617-18 e 622), eritromicina (páginas 547-48), tilosina (página 773), tilmicosina (página 630), florfenicol (página 652), enrofloxacina (páginas 448-49), ceftiofur sódico (página 637) e hidrocloreto de lincomicina (injectável) (página 616). A patente norte-americana no. 5,563,155 (8 de Outubro de 1996) de screve agentes antibacterianos de tipo quinolona, incluindo premafloxacina. O intervalo efectivo de dosagem de CCFA é entre 1,1 e 8,8 mg de CE (equivalentes de ceftiofur)/kg de PC (peso corporal) quando administrado SC na parte posterior da orelha, numa unica mjecção. Mais preferencialmente, o intervalo de dosagem é entre 4,4 e 6,6 mg/kg diariamente. A presente - 16- invenção também poderá ser utilizada para administrar quantidades ou volumes grandes destas formulações de antibióticos, como por exemplo entre um (1) e quinze (15) ml. A parte «posterior» (a que também se pode chamar parte dorsal) da orelha é a parte de trás curvada convexamente da orelha. Actualmente, as orelhas de gado não são consideradas comestíveis pelo Governo dos EUA, de acordo com os regulamentos da USDA.Other antibacterial agents may be administered according to the method of the present invention. Such injectable antibiotics include the following: injectable suspensions of poorly water-soluble antimicrobial agents, such as procaine penicillin, benzathine penicillin, ceftiofur crystalline free acid (CCFA), ceftiofur hydrochloride, ampicillin trihydrate and amoxicillin trihydrate; non-aqueous controlled release solutions of poorly water-soluble microbial agents such as oxytetracycline, erythromycin, tylosin, tilmicosin and florfenicol; and injectable solutions of zwitterionic antimicrobial agents, such as enrofloxacin, danofloxacin, premafloxacin, ceftiofur sodium and lincomycin hydrochloride. Effective amounts of these antibiotics for treating bacterial infections will be readily clear to a person skilled in the art. Examples of the approved forms, uses and dosages of these antibiotics appear in Veterinary Pharmaceuticals and Biological, 10th edition (1997) Veterinary Medicine Publishing Group, Lenexa, Kansas (page numbers are in parentheses): procainin penicillin (pages 422, 492 and 674-75), benzathine penicillin (pages 422, 492 and 675), ceftiofur hydrochloride (pages 550-51), ampicillin trihydrate (page 684), amoxicillin trihydrate (pages 427-28), oxytetracycline (pages 617 (Page 630), erythromycin (page 547), encyfloxacin (pages 448-49), ceftiofur sodium (page 637), and lincomycin hydrochloride (injectable) (page 616). U.S. patent no. 5,563,155 (October 8, 1996) of quinolone antibacterial agents, including premafloxacin. The effective CCFA dosing range is between 1.1 and 8.8 mg CE (ceftiofur equivalents) / kg CP (body weight) when administered SC in the posterior part of the ear, in a single injection. Most preferably, the dosage range is between 4.4 and 6.6 mg / kg daily. The present invention may also be used to administer large amounts or volumes of such antibiotic formulations, for example between one (1) and fifteen (15) ml. The 'posterior' part (also called the dorsal part) of the ear is the convexly curved back of the ear. At present, cattle ears are not considered edible by the US Government in accordance with USDA regulations.

Os animais aqui referidos incluem gado bovino, suideos, ovelhas e cabras.The animals referred to herein include cattle, suidae, sheep and goats.

De acordo com a presente invenção, todas as injecções de antibióticos, como CCFA-SS, são administradas subcutaneamente (SC) na orelha posterior. Os animais não receberão marca de orelha e antibiótico na mesma orelha. Antes da administração, a cabeça dos animais poderá ser estabilizada utilizando um dispositivo de descanso para o queixo/estabilizador da cabeça na boxe ou um cabresto.According to the present invention, all injections of antibiotics, such as CCFA-SS, are administered subcutaneously (SC) in the posterior ear. The animals will not receive ear tags and antibiotics in the same ear. Prior to administration, the animals' heads may be stabilized using a chin restraint / head stabilizer in boxing or a halter.

Um método de administrar um antibiótico de acordo com a presente invenção é descrito da seguinte forma: uma agulha esterilizada 16 gauge de 1/2 polegada (1,25 cm) ou uma agulha esterilizada 16 G de 1 polegada (2,5 cm) para administrar a injecção a cada animal. Com o bisel da agulha apontado na direcção contrária à da pele da parte posterior da orelha, a agulha será inserida subcutaneamente (SC) na linha média da orelha, aproximadamente no terço médio da orelha, como mostra a Figura 1. - 17-A method of administering an antibiotic in accordance with the present invention is described as follows: a sterile 1 1/2 inch (1.25 cm) 16 gauge needle or a 1 inch (2.5 cm) 16 G sterile needle for administer the injection to each animal. With the bevel of the needle pointed in the opposite direction of the skin of the back of the ear, the needle will be inserted subcutaneously (SC) in the middle line of the ear, approximately in the middle third of the ear, as shown in Figure 1. -

Depois de a agulha estar completamente inserida na orelha, deve-se colocar o polegar sobre a agulha na base do encaixe da agulha e a seringa movida lateralmente a cerca de 1-2 cm quer para a esquerda quer para a direita. 0 conteúdo total da seringa é depois administrado e a agulha lentamente retirada. Antes de libertar a orelha, aplica-se pressão directa no buraco da injecção, conforme necessário para travar qualquer refluxo do material injectado. Depois de utilizadas, as agulhas são colocadas num contentor apropriado para eliminação segura e apropriada.After the needle is fully inserted into the ear, place the thumb over the needle at the base of the needle socket and the syringe moved laterally about 1-2 cm to either the left or right. The entire contents of the syringe are then administered and the needle slowly withdrawn. Prior to releasing the ear, direct pressure is applied to the injection hole as needed to stop any backflow of the injected material. After use, the needles are placed in an appropriate container for safe and proper disposal.

Um método preferido para administrar um antibiótico de acordo com a presente invenção é descrito da seguinte forma: uma agulha esterilizada 16 gauge de 3/4 polegada (1,25 cm) ou uma agulha esterilizada 16 G de 1 polegada (2,5 cm) ligada a uma seringa com encaixe excêntrico é utilizada para administrar uma injecção a cada animal. A mão que não segura a seringa será utilizada para agarrar a orelha e dobrá-la aproximadamente a meio ao longo do - 18- eixo longitudinal (isto é, da região proximal para a distai; em forma de concha) para que o bordo superior (caudal) da orelha quase toque o bordo inferior (rostral). 0 ponto de inserção da agulha ficará aproximadamente a meio entre a base da orelha e a ponta da orelha e a aproximadamente ^ a 1 polegada da extremidade superior da orelha. 0 encaixe da seringa será colocado contra a pele da orelha para que o bisel da agulha esteja virado para cima (afastado da pele antes de a agulha ser inserida), apontando a agulha na direcção da base da orelha. Quando a agulha estiver completamente inserida, o administrador do fármaco puxará o êmbolo da seringa para se assegurar de que a agulha não está num vaso sanguíneo e não penetrou a pele. Se a agulha sair através da pele quando for inserida, deve ser retirada e reinserida no ponto onde atravessou a pele. Isto reduzirá o refluxo através desse buraco extra. Quando o administrador do fármaco tiver a certeza de que o posicionamento da agulha é apropriado, deve descarregar todo o conteúdo da seringa. Enquanto este estiver a ser administrado, o polegar da mão que segura a orelha deve ser colocado sobre a agulha no buraco de inserção da agulha e deve aplicar pressão na orelha contra o dedo indicador. Isto ajudará a forçar o material injectado a ir para a base da orelha e afastar-se do buraco de inserção da agulha. Depois da administração completa, remove-se a agulha e continua-se a pressionar o polegar sobre o buraco de inserção da agulha. 0 polegar aplica pressão na orelha contra o dedo indicador. A outra mão é utilizada para massajar suavemente o material injectado na direcção da base da orelha (e longe do buraco de inserção da agulha) . A pressão deve ser aplicada pelo polegar no buraco de inserção da agulha conforme exigido para minimizar o refluxo de material injectado. Depois de - 19- utilizadas, as agulhas devem ser colocadas num contentor apropriado para eliminação segura e apropriada. A Figura 2 oferece uma representação visual da técnica utilizada.A preferred method for administering an antibiotic according to the present invention is described as follows: a 3/4 inch (1.25 cm) 16 gauge sterile needle or a 1 inch (2.5 cm) sterile 16 G needle, attached to an eccentric socket syringe is used to administer an injection to each animal. The hand which does not hold the syringe will be used to grasp the ear and fold it approximately midway along the longitudinal (ie, proximal to the distal, shell-shaped) axis so that the upper edge ( caudal) of the ear almost touch the lower edge (rostral). The point of insertion of the needle will be approximately midway between the base of the ear and the tip of the ear and approximately 1 to 1 inches from the upper end of the ear. The syringe socket will be placed against the skin of the ear so that the bevel of the needle is facing up (away from the skin before the needle is inserted), pointing the needle towards the base of the ear. When the needle is fully inserted, the drug administrator will pull the plunger out of the syringe to make sure the needle is not in a blood vessel and has not penetrated the skin. If the needle leaves through the skin when inserted, it should be removed and reinserted at the point where it crossed the skin. This will reduce backflow through that extra hole. When the drug administrator is satisfied that needle placement is appropriate, the entire contents of the syringe should be discharged. While it is being administered, the thumb of the hand holding the ear should be placed over the needle in the needle insertion hole and should apply pressure on the ear against the index finger. This will help force the injected material to go to the base of the ear and move away from the needle insertion hole. After complete administration, the needle is removed and the thumb is pressed over the needle insertion hole. The thumb applies pressure on the ear against the index finger. The other hand is used to gently massage the injected material toward the base of the ear (and away from the needle insertion hole). The pressure should be applied by the thumb into the needle insertion hole as required to minimize reflux of injected material. After use, the needles should be placed in an appropriate container for safe and proper disposal. Figure 2 provides a visual representation of the technique used.

A injecção com agulha é o método preferido de administração, embora também se possam utilizar seringas, seringas automáticas, seringas de dose repetida e pistolas de injecção de maneira semelhante, que será conhecida por qualquer pessoa com conhecimentos na arte. A injecção de CCFA subcutaneamente na orelha de gado proporciona uma libertação controlada do fármaco num local de injecção que não é um tecido comestível e não constituirá, portanto, fonte de preocupação para a segurança alimentar humana. Assim, poder-se-ão utilizar outros tecidos como tecido-alvo, utilizando as concentrações nesses tecidos que se consideram ser seguras a partir de estudos toxicológicos e factores de consumo alimentar. Neste contexto, o CCFA poderá na verdade ter um período de espera para abate de zero dias, porque os resíduos em todos os tecidos comestíveis estão -20- abaixo das concentrações de segurança determinadas para cada tecido pela FDA/CVM pelo periodo mais curto possivel para abate. Isto traz grande vantagem ao cliente, porque não é necessário esperar um longo periodo de tempo para abater os animais. Além disso, proporciona significativos atributos de segurança ao consumidor, porque o local dos substanciais resíduos farmacológicos de produtos injectáveis de libertação controlada, nomeadamente o local de injecção, residem num tecido que não é consumido por seres humanos.Needle injection is the preferred method of administration, although syringes, automatic syringes, repeat dose syringes and injection guns may be used in a similar manner, which will be known to one skilled in the art. Injection of CCFA subcutaneously into the ear of cattle provides for controlled release of the drug at an injection site which is not an edible tissue and will therefore not be of concern for human food safety. Thus, other tissues may be used as target tissue, using the concentrations in those tissues which are considered to be safe from toxicological studies and food consumption factors. In this context, the CCFA may actually have a waiting period for zero days because the residues in all edible tissues are below the safety concentrations determined for each tissue by the FDA / CVM for as short a period as possible slaughter This brings great benefit to the customer, because it is not necessary to wait a long period of time to slaughter the animals. In addition, it provides significant consumer safety attributes because the location of the substantial pharmacological residues of controlled release injectable products, namely the injection site, reside in a tissue that is not consumed by humans.

Quando se administra ácido livre cristalino de ceftiofur a gado bovino utilizando a orelha como a localização da injecção, as concentrações plasmáticas são terapêuticas e controladas acima da concentração de inibição minima (MIC) para as bactérias responsáveis pela doença respiratória bovina durante mais de 120 horas (5 dias) em doses de 5,5 mg/kg. A descoberta de que as concentrações temporais continuam acima da MIC depois da injecção na orelha é semelhante à alcançada com CCFA depois de administração subcutânea no pescoço.When ceftiofur crystalline free acid is administered to cattle using the ear as the site of injection, plasma concentrations are therapeutically and controlled above the minimum inhibition concentration (MIC) for bacteria responsible for bovine respiratory disease for more than 120 hours ( 5 days) at doses of 5.5 mg / kg. The finding that temporal concentrations remain above the MIC after injection into the ear is similar to that achieved with CCFA after subcutaneous administration to the neck.

Além disso, a concentração plasmática máxima depois de injecção auricular (orelha) é maior e alcançado mais rapidamente do que a concentração plasmática máxima depois de injecção subcutânea no pescoço. Tal facto é inesperado, uma vez que se esperava que o fluxo sanguíneo limitado para e da orelha prolongasse a absorção do local no que diz respeito à injecção subcutânea no pescoço, e provavelmente limitasse a biodisponibilidade relativa a uma fracção pequena da biodisponibilidade subcutânea. A avaliação da biodisponibilidade relativa de CCFA na orelha é aproximadamente 65-75% comparada com a -21 - disponibilidade sistémica de CCFA depois de injecção subcutânea no pescoço. Esta biodisponibilidade relativamente alta e as rápidas concentrações máximas foram inesperadas, dado que as hormonas actualmente administradas na orelha de gado bovino são concebidas para libertação muito prolongada ao longo de vários meses, sem que se alcancem concentrações «máximas» discerniveis (mas antes concentrações no estado de equilibrio («steady-state»)).In addition, the maximum plasma concentration after atrial (ear) injection is greater and reached faster than the maximum plasma concentration after subcutaneous injection into the neck. This is unexpected since limited-to-and-ear blood flow was expected to prolong site absorption with respect to subcutaneous injection into the neck and would probably limit bioavailability relative to a small fraction of the subcutaneous bioavailability. The evaluation of the relative bioavailability of CCFA in the ear is approximately 65-75% compared to the systemic availability of CCFA after subcutaneous injection into the neck. This relatively high bioavailability and rapid peak concentrations were unexpected since the hormones currently administered in cattle ear are designed for very prolonged release over several months without discernible 'peak' concentrations (but rather concentrations in the state of steady-state).

Descobriu-se igualmente que o CCFA administrado subcutaneamente (SC) no lado posterior da orelha proporcionou uma disposição plasmática semelhante mas não foi bioequivalente (tal como o define habitualmente qualquer pessoa com experiência na arte) ao CCFA administrado na região cervical do pescoço. A administração de CCFA subcutaneamente na parte posterior da orelha resultou num tempo ligeiramente mais curto de concentrações plasmáticas detectáveis de ceftiofur e metabólitos e concentrações máximas ligeiramente mais elevadas do que quando se administra CCFA subcutaneamente na região cervical do pescoço. Além disso, proporcionou exposição sistémica total, como é definida pela área sob a concentração plasmática versus curva temporal, que não foi diferente da administração subcutânea da mesma dose de CCFA na região cervical do pescoço. Além disso, a absorção na parte posterior da orelha foi prolongada numa maneira semelhante a, mas significativamente mais rápida, do que a administração subcutânea na região cervical do pescoço. A administração de uma suspensão esterilizada de CCFA na parte posterior da orelha utilizando concentração ou de 100 mg de equivalentes de ceftiofur/mL de formulação ou de 200 mg de equivalentes de ceftiofur/mL de formulação resultou em concentrações plasmáticas -22- semelhantes ao longo do tempo depois da administração. Além disso, doses semelhantes de suspensão esterilizada de CCFA são eficazes no tratamento de doença respiratória bovina depois de administração subcutânea na região cervical do pescoço e depois de administração subcutânea na parte convexa posterior da orelha.CCFA administered subcutaneously (SC) on the posterior side of the ear has also been found to provide a similar plasmatic disposition but has not been bioequivalent (as is usually defined by any person skilled in the art) to CCFA administered in the cervical region of the neck. Administration of CCFA subcutaneously into the back of the ear resulted in a slightly shorter time to detectable plasma concentrations of ceftiofur and metabolites and slightly higher peak concentrations than when CCFA was administered subcutaneously into the cervical region of the neck. In addition, it provided total systemic exposure, as defined by the area under plasma concentration versus time curve, which was not different from subcutaneous administration of the same dose of CCFA in the cervical region of the neck. In addition, absorption at the back of the ear was prolonged in a manner similar to, but significantly faster, than subcutaneous administration in the cervical region of the neck. Administration of a sterile CCFA suspension to the back of the ear using either concentration of 100 mg of ceftiofur / ml of formulation or 200 mg of ceftiofur / ml equivalent of the formulation resulted in similar plasma concentrations over the course of time after administration. In addition, similar doses of CCFA sterilized suspension are effective in the treatment of bovine respiratory disease after subcutaneous administration in the cervical region of the neck and after subcutaneous administration in the posterior convex part of the ear.

Estudos de resíduos do gado a que se administrou CCFA na parte posterior da orelha indicaram que, quando a orelha é removida da carcaça e eliminada como parte não comestível, a restante carcaça, 12 horas depois de administração, não contém um local de resíduos farmacológicos próximo do local da injecção (isto é, na base da orelha) que constitua uma ameaça para a segurança humana aquando do consumo dos tecidos comestíveis do animal.Studies of cattle residues to which CCFA was administered in the posterior part of the ear indicated that when the ear is removed from the carcass and eliminated as an inedible part, the remaining carcass 12 hours after administration does not contain a local pharmacological waste site of the injection site (ie at the base of the ear) which poses a threat to human safety when the edible tissues of the animal are consumed.

Também se poderá administrar CCFA subcutaneamente na parte posterior da orelha ou no processo de chegada ou para o tratamento de doença respiratória bovina (habitualmente numa fase precoce durante a engorda) em combinação com implantes de esteróides promotores do crescimento administrados aproximadamente no mesmo local e no mesmo tempo no processo de chegada. Há estudos que indicaram que a administração concomitante de uma suspensão esterilizada de CCFA e de implantes de hormonas promotoras do crescimento na mesma orelha do gado não afectou de modo adverso a eficácia dos implantes hormonais, tal como indica a taxa de crescimento e a eficiência alimentar do gado tratado em comparação com controlos não-tratados e gado tratado apenas com implantes hormonais. -23-CCFA may also be administered subcutaneously in the posterior part of the ear or in the arrival process or for the treatment of bovine respiratory disease (usually at an early stage during fattening) in combination with growth promoting steroid implants administered at approximately the same site and in the same time in the arrival process. There have been studies indicating that the concomitant administration of a sterile suspension of CCFA and growth hormone implants in the same ear of cattle did not adversely affect the effectiveness of hormonal implants, as indicated by the growth rate and feed efficiency of the treated cattle compared to untreated controls and cattle treated only with hormonal implants. -23-

Esperam-se vantagens e resultados semelhantes com a utilização do método da presente invenção para administrar CCFA e outros antibióticos a animais que deles necessitem, tal como se descreveu em pormenor acima. EXEMPLO 1 SUSPENSÃO ESTÉRIL DE ÁCIDO LIVRE CRISTALINO DE CEFTIOFUR (frascos de 100 ou 50 mL, 100 ou 200 mg/mL)Similar advantages and results are expected with the use of the method of the present invention to administer CCFA and other antibiotics to animals in need thereof, as described in detail above. EXAMPLE 1 STERILE SUSPENSION OF CRYSTAL FREE ACID OF CEFTIOFUR (100 or 50 mL bottles, 100 or 200 mg / mL)

Formulação por mL:Formulation per mL:

Ácido livre de ceftiofur, micronizado, 100 ou 200 mg/mLMicronized ceftiofur free acid, 100 or 200 mg / mL

Fosfolipon 90-H, 0,50 mg/mL monooleato de sorbitano NF, 1,50 mg/mL Óleo de semente de algodão NF, q.s. ad O procedimento para a preparação de ácido livre de ceftiofur encontra-se descrito no WO 94/20505. A anterior formulação, em que os outros materiais iniciais estão comercialmente disponíveis, é preparada a partir de procedimentos facilmente conhecidos por qualquer pessoa com conhecimentos na técnica da formulação, e é esterilizada por métodos habituais, como radiação gama terminal. -24-Phospholipon 90-H, 0.50 mg / mL NF sorbitan monooleate, 1.50 mg / mL NF cottonseed oil, q.s. The procedure for the preparation of ceftiofur free acid is described in WO 94/20505. The foregoing formulation, wherein the other starting materials are commercially available, is prepared from procedures readily known to one skilled in the art of the formulation, and sterilized by standard methods such as gamma-terminal radiation. -24-

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A lista de referências citadas pelo requerente serve apenas para a conveniência do leitor. Não faz parte do documento de patente europeia. Apesar do grande cuidado com que se compilaram as referências, não se pode excluir a possibilidade de erros ou omissões e o IEP rejeita qualquer responsabilidade a este respeito.REFERENCES CITED IN DESCRIPTION The list of references cited by the applicant is only for the reader's convenience. It is not part of the European patent document. Despite the great care with which references have been compiled, the possibility of errors or omissions can not be ruled out and the IEP rejects any responsibility in this regard.

Patentes citadas na descrição wo 9420505 A [0008] [0036] [0055] us 5079007 A [0008] [0009] us 4902683 A [0008] [0010] us 4464367 A [0011] us 4506630 A [0012] us 4631231 A [0012] us 4495898 A [0012] FR 2239988 [0013] US 3428729 A [0013] JP J5 9181208 B [0014] ZA 889601 A [0021] WO 9640351 A [0022] US 5563155 A [0038]Patents quoted in the disclosure WO 9420505 A [0008] US Pat. Appln. US Pat. Ref. No. WO 9420505 A [0008] US Pat. 0012] US-A-4 008] A-004] US-A-003] A-0012] US-A-

Literatura não relacionada com patentes citada na descrição • FEEDSTUFFS. Microchip Implant Sites Identified by USDA, 30 September 1996, 6 [0015] • T.G. WATSON ; B.C. HOSKING ; F.G. HOOKE. Efficacy of Doramectin Against Experimental Infections by Some Nematode Parasites in Cattle in New Zealand. New Zealand Veterinary Journal, 1995, vol. 43 (2), 67-69 [0016] -25 - • M. MCHARDY ; D.W.T. MORGAN. Treatment of Theileria annulata Infection in Calves with Paraquone. Research in Veterinary Science, 1985, vol. 39 (1), 1-4 [0016] • P. HOUPERT et al. Intra- vs Intermuscular Injections in Swine. Veterinary Research, 1993, vol. 24 (3), 278-285 [0017] • F.B. BILALOV. Haematological and Immunomorphological Investigation of Pigs Given Swine Erysipelas Vaccine as a Single Intramuscular Deposit or by Tissue Infiltration. Diagnosis of Infectious Diseases of Farm Animais, 1982, 132-135 [0017] • I. RUMACHIK ; I. SOLONEKO ; P.E. SAKHONCHIK.Non-patent literature cited in the description • FEEDSTUFFS. Microchip Implant Sites Identified by USDA, 30 September 1996, 6 • T.G. WATSON; B.C. HOSKING; F.G. HOOKE. Efficacy of Doramectin Against Experimental Infections by Some Nematode Parasites in Cattle in New Zealand. New Zealand Veterinary Journal, 1995, vol. 43 (2), 67-69 - M. MCHARDY; D.W.T. MORGAN. Treatment of Theileria annulata Infection in Calves with Paraquone. Research in Veterinary Science, 1985, vol. 39 (1), 1-4 • P. HOUPERT et al. Intra- and Intermuscular Injections in Swine. Veterinary Research, 1993, vol. 24 (3), 278-285 [0017] • F.B. BILALOV. Haematological and Immunomorphological Investigation of Pigs Given Swine Erysipelas Vaccine as a Single Intramuscular Deposit or by Tissue Infiltration. Diagnosis of Infectious Diseases of Farm Animals, 1982, 132-135 • I. RUMACHIK; I. SOLONEKO; P.E. SAKHONCHIK.

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LisboaLisbon

Rabbits by Veterinary Veterinary 13/01/2009Rabbits by Veterinary Veterinary 1/13/2009

Claims

Use of an antibiotic for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a bacterial infection in an animal, wherein the medicament is to be injected subcutaneously into the posterior side of the animal's ear, wherein the medicament is an injectable suspension of a poorly water-soluble antimicrobial agent in a sterile oil.

The use of claim 1, wherein the animal is selected from bovine, suidae, sheep and goats.

The use of claim 1 or claim 2, wherein the volume of the medicament is from 1 to 15 ml.

The use of any one of the preceding claims, wherein the injection is given in the middle third of the back of the animal's ear.

The use of any one of the preceding claims, wherein prior to injection, the ear is folded in the middle along the longitudinal axis so that the upper edge of the ear touches the lower edge.

The use of any one of the preceding claims wherein the injection is given approximately midway between the base and the tip of the ear and approximately 13 to 25 mm (0.5 to 1 inch) from the upper end of the ear. -2-

The use of any one of the preceding claims, wherein the injection is given with a single syringe needle.

The use of any one of the preceding claims, wherein the antibiotic is selected from procaine penicillin, benzathine penicillin, ceftiofur crystalline free acid, ceftiofur hydrochloride, ampicillin trihydrate, amoxycillin trihydrate, oxytetracycline, erythromycin, tylosin, tilmicosin , florfenicol, enrofloxacin, danofloxacin, premafloxacin, ceftiofur sodium and lincomycin hydrochloride.

The use of claim 8, wherein the antibiotic is crystalline ceftiofur free acid.

The use of claim 9, wherein the bacterial infection is the bovine respiratory disease or the respiratory respiratory disease.

The use of claim 9 or claim 10, wherein the injection is of crystalline free acid of ceftiofur in an amount comprised between 1.1 and 8.8 mg / kg of body weight.

The use of claim 11, wherein the amount of crystalline free acid of ceftiofur is from 4.4 to 6.6 mg / kg body weight. Lisbon, 01/13/2009