PT1797042E - Derivados de indozolona como inibidores de 11b-hsd1 - Google Patents

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Bernd Kuhn
Kurt Amrein
Daniel Hunziker
Alexander Mayweg
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Robert Alan Goodnow Jr
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Hoffmann La Roche
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Description

DESCRIÇÃO DERIVADOS DE INDOZOLONA COMO INIBIDORES DE 11B-HSD1 A presente invenção tem por objecto novos derivados de indazolona que são úteis como inibidores de llb-HSDl. A presente invenção tem por objecto particularmente compostos de fórmula (I)
em que R1 representa hidroqénio, alquilo inferior, arilo ou arilalquilo inferior; R2 representa arilo, arilalquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior ou alquilo inferior, alquilo inferior esse que está eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em OH, CN, halogéneo, alcoxi inferior e C (0) NR8R9; R3 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior ou fluoro-alcoxi inferior; 1 R4 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior ou fluoro- alcoxi inferior; R5 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior ou fluoro- alcoxi inferior; R6 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R7 representa arilo, heteroarilo, fluoro-alquilo inferior ou alquilo inferior, alquilo inferior esse que está eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em OH, CN, halogéneo, alcoxi inferior e cicloalquilo; R8 e R9, independentemente um do outro, seleccionam-se no grupo que consiste em hidrogénio e alquilo inferior; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os glicocorticóides (cortisol em seres humanos, corticoesterona em murganhos e ratos) são uma classe importante de adrenocorticoesteróides que regulam muitos processos metabólicos e homeoestáticos e formam um componente chave da resposta ao stresse. Os glicocorticóides actuam por via dos receptores intracelulares de glicocorticóides e, nalguns tecidos, receptores de mineralocorticóides; sendo ambos factores de transcrição nuclear. A acção dos glicocorticóides nos tecidos-alvo depende não só das concentrações dos esteróides em circulação e da expressão celular dos receptores, mas também das enzimas intracelulares que determinam criticamente em que medida os glicocorticóides ganham acesso aos receptores numa forma activa. As llbeta- 2 hidroxiesteróides-desidrogenases (1lbeta-HSD's) catalisam a interconversão do principal 11-hidroxi-glicocorticóide activo (Cortisol nos homens) e os seus 11-ceto-metabolitos inactivos (cortisona nos homens). A enzima 1lbeta-hidroxiesteróide-desidrogenase do tipo 1 (llbeta-HSDl) interconverte os glicocorticóides inactivos em activos, desempenhando assim um papel principal na modulação local da concentração celular do agonista e assim na activação dos receptores de corticoesteróides nos tecidos-alvo. Num estudo recente feito pela F. Hoffmann-La Roche analisaram-se as diferenças na expressão de genes em homens magros e em obesos utilizando a tecnologia das matrizes (arrays) dos genes de modo a identificar alterações especificas na expressão dos genes gue podem estar associados à resistência à insulina ou a um metabolismo alterado. Este estudo revelou que o ARNm para llbeta-HSDl é aproximadamente duas vezes mais regulado no tecido adiposo em indivíduos obesos. Além disso, a sobre-expressão de llbeta-HSDl em adipócitos de ratos leva a uma obesidade visceral e a um fenótipo semelhante ao síndroma X (Masuzaki H. et al., Science. 7 Dez. 2001, 294 (5549): 2166-70. Considerados em conjunto, estes dados suportam muito fortemente o papel importante de llbeta-HSDl na indução da obesidade e nos distúrbios da homeoestase da glicose e nos parâmetros dos lípidos. Assim, a inibição selectiva desta enzima pode fazer baixar os níveis de glicose no sangue dos pacientes com diabetes do tipo 2, normaliza os parâmetros elevados dos lípidos e/ou reduz o peso em indivíduos obesos. A primeira indicação farmacológica de que a inibição de llbeta-HSDl nos homens pode ter efeitos benéficos foi obtida por meio da utilização de carbenoxolona, um fármaco anti-úlcera que inibe tanto llbeta-HSDl como a enzima relacionada 3 llbeta-HSD2. 0 tratamento com carbenoxolona leva a um aumento da sensibilidade à insulina indicando que a inibição de llbeta-HSDl pode reduzir os níveis celulares de cortisol minimizando assim alguns dos seus efeitos danosos (Walker et al. 1995, J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 31155-3159). llbeta-HSDl é expresso em muitos tecidos incluindo o fígado, o tecido adiposo, os músculos lisos vasculares, o pâncreas e o cérebro. A sua actividade está dependente de NADP(H) e tem uma afinidade relativamente baixa para o seu substrato (comparada com llbeta-HSD2). llbeta-HSDl em homogeneizados de tecidos e quando purificado é bidireccional, exibindo reacções tanto de llbeta-desidro-genase como de llbeta-redutase, com uma estabilidade maior da actividade de desidrogenase (P.M. Stewart e Z.S. Krozowski, Vitam. Horm. 57 (1999), pp. 249-324). Contudo, quando se faz um ensaio da actividade da enzima em células intactas, predomina a actividade de llbeta-redutase, a qual regenera os glicocorticóides activos a partir das formas inertes de 11-ceto. Essa regeneração dos glicocorticóides vai aumentar os níveis intracelulares efectivos de glicocorticóides ampliando assim a actividade dos glicocorticóides. É esta elevada concentração celular de cortisol que pode levar a um aumento da produção hepática de glicose, diferenciação de adipócitos e resistência à insulina. A inibição de llbeta-HSDl irá não só reduzir os sintomas típicos associados ao sindroma-X/Diabetes, mas será também segura e sem efeitos colaterais significativos. Estudos com o inibidor inespecífico carbenoxolona evidenciam a importância do desenvolvimento dos inibidores específicos de 11 beta-HSD1. A inibição da enzima llbeta-HSD2 é mal tolerada e resulta num aumento da pressão sanguínea. Pelo contrário, a inibição de llbeta-HSDl deve ser bem tolerada dado que se 4 verificou que os ratos que bloqueiam a expressão de llbeta-HSD1 são saudáveis e resistem à hiperglicémia provocada pela obesidade ou pelo stress (Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sei USA. 23 Dez. 1997, 94 (26): 14924-9). Do mesmo modo estes ratos, após jejum, têm uma activação atenuada das enzimas hepáticas chave que estão envolvidas na gliconeo-génese. Além disso, estes ratos têm melhores perfis de lípidos e lipoproteínas sugerindo que a inibição de HSD1 pode ser altamente eficaz e segura. Relatórios recentes indicaram que os inibidores de llbeta-HSDl podem também ser benéficos para reduzir tensão alta (Masuzaki H. et al., J Clin Invest Julho de 2003; 112 (1): 83-90; Rauz S. et al., QJM. Julho de 2003; 96 (7): 481-90) para melhorar a cognição (Sandeep TC. et al., Proc Natl Acad Sei USA Abr. 2004, 27; 101 (17): 6734-9) ou para melhorar os distúrbios associados à doença de Alzheimer. Tendo em conta tudo, a inibição de llbeta-HSDl pode ser uma abordagem segura e eficaz para tratar os sintomas da diabetes, obesidade e de outras doenças. A publicação do pedido de patente US No. US 20030166689 descreve derivados de 2-sulfonilamino-tiazole como inibidores de llbeta-HSDl, por exemplo, para a preparação de medicamentos para o tratamento de várias doenças incluindo diabetes, obesidade e hiperlipidémia. Estes compostos diferem dos que se apresentam aqui pelo menos tendo em conta o anel de indazolona. Na patente US 20030166689 não se dá nenhuma indicação para a resolução do problema de providenciar novos inibidores de llbeta-HSDl por meio do fornecimento de derivados de indazolona.
Os compostos de fórmula I e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são novos e têm propriedades farmacológicas valiosas. Em particular são inibidores de llb-HSDl e exibem selectividade contra a enzima 5 relacionada llbeta-HSD2. Por isso, os compostos que são inibidores específicos de llbeta-HSDI representam uma abordagem para, por exemplo, níveis mais baixos de glicose no sangue e normalizam os parâmetros dos lípidos nos pacientes com diabetes do tipo 2 por meio da modulação da local do glicocorticóide activo cortisol em tecidos alvo (fígado, tecido adiposo) .
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados na profilaxia e/ou no tratamento de distúrbios metabólicos, obesidade, dislipidémia, hipertensão e/ou diabetes, particularmente diabetes do tipo II. Os compostos da presente invenção podem ser utilizados na profilaxia e/ou no tratamento de pressão ocular elevada, cognição, doença de Alzheimer e/ou neurodegeneração.
Constituem objectos da presente invenção os compostos de fórmula I e os seus sais mencionados antes per se e a sua utilização como ingredientes activos sob o ponto de vista terapêutico, um processo para o fabrico dos referidos compostos, produtos intermédios, composições farmacêuticas, medicamentos contendo os referidos compostos, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, a utilização dos referidos compostos e sais para a profilaxia e/ou a terapia de doenças, especialmente no tratamento ou profilaxia de distúrbios metabólicos, obesidade, dislipidémia, hipertensão e/ou diabetes, particularmente diabetes do tipo II e a utilização dos referidos compostos e sais para a produção de medicamentos para o tratamento ou a profilaxia de distúrbios metabólicos, obesidade, dislipidémia, hipertensão e/ou diabetes, particularmente diabetes do tipo II.
Os compostos da presente invenção podem ainda ser combinados com agonistas de PPAR (alfa, gama, delta); DHEA 6 (desidroepiandrosterona) , inibidores de DPPIV, insulina e/ou inibidores de lipase, particularmente orlistat. A menos que seja indicado de outra forma, as definições que se seguem foram estabelecidas para ilustrar e definir o significada e o âmbito dos vários termos utilizados para descrever a presente invenção.
Na presente descrição, o termo "inferior" utiliza-se para definir um grupo que consiste em um a sete, preferencialmente de um a quatro átomos de carbono. 0 termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, sendo preferidos o flúor, o cloro e o bromo. 0 termo "alquilo", isolado ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático, saturado, monovalente, de cadeia linear ou ramificada de um a vinte átomos de carbono, preferencialmente de um a dezasseis átomos de carbono, mais preferencialmente um a dez átomos de carbono. Grupos alquilo inferior, tal como se descreem a seguir, são grupos alquilo preferidos. 0 termo "alquilo inferior", isolado ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical alquilo monovalente, de cadeia linear ou ramificada de um a sete átomos de carbono, preferencialmente de um a quatro átomos de carbono. Este termo está ainda exemplificado por radicais tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo e similares. Grupos alquilo inferior podem eventualmente estar substituídos, por exemplo, por grupos hidroxi, CN, halogéneo, alcoxi inferior ou aminocarbonilo. Os grupos preferidos são os grupos alquilo inferior insubstituídos. 7 0 termo "fluoro-alquilo inferior" refere-se a grupos alquilo inferior que são mono- ou poli-substituidos com flúor. Exemplos de grupos fluoro-alquilo inferior são, por exemplo, CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH e CF2H-CF2. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um radical carbociclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, preferencialmente 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ou ciclo-hexilo. O termo "alcoxi" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' representa um alquilo. O termo "alcoxi inferior" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' representa um alquilo inferior. O termo "fluoro-alcoxi inferior" refere-se ao grupo em que R" representa fluoro-alquilo inferior. Exemplos de grupos fluoro-alcoxi inferior são, por exemplo, CFH2-0, CF2H-0, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH e CF2H-CF2. O termo "amino", isolado ou em combinação, significa um grupo amino primário, secundário ou terciário ligado por via do átomos de azoto, com o grupo amino secundário comportando um substituinte de alquilo ou de cicloalquilo e o grupo amino terciário comportando dois substituintes iguais ou diferentes alquilo ou cicloalquilo ou os dois substituintes em conjunto com o azoto formam um anel tal como, por exemplo, -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-l-ilo ou piperidino etc., preferencialmente amino primário, dimetilamino i dietilamino e particularmente dimetilamino. O termo "alquileno" refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático, saturado, divalente, de cadeia linear ou ramificada de um a 20 átomos de carbono, 8 preferencialmente de um a 16 átomos de carbono, mais preferencialmente até 10 átomos de carbono. Grupos alquileno inferior, tal como se descrevem a seguir, são os grupos alquileno preferidos. O termo "alquileno inferior" refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático, saturado, divalente, de cadeia linear ou ramificada de um a 7, preferencialmente de um a 6 ou 3 a 6 átomos de carbono. Os preferidos são os grupos alquileno de cadeia linear ou os grupos alquileno inferior. O termo "arilo", isolado ou em combinação, diz respeito ao grupo fenilo ou naftilo, preferencialmente ao grupo fenilo, que pode eventualmente estar substituído por 1 a 5, preferencialmente 1 a 3, substituintes seleccionados independentemente no grupo que consiste em alquilo, alcoxi inferior, halogéneo, hidroxi, CN, CF3, amino, aminocarbonilo, carboxi, NO2, dioxo-alquileno inferior (formando, por exemplo um grupo benzodioxilo), (alquil inferior)-sufonilo, amino-sulfonilo, (alquil inferior)carbonilo, (alquil inferior)-carboniloxi, (alquil inferior)carbonil-NH, (alcoxi inferior)-carbonilo, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxi inferior, cicloalquilo, feniloxi e metil-oxadiazolilo. Os substituintes preferidos são halogéneo, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior e CN. O termo "heteroarilo" refere-se a um anel aromático mono cíclico com 5 ou 6 átomos no núcleo que pode compreender 1, 2 ou 3 átomos seleccionados entre azoto, oxigénio e/ou enxofre, tal como burilo, piridinilo, piridazinilo, oxo-piridazinilo, pirimidinilo, 2-oxo-piridinilo, 2-oxo-pirimidinilo pirazini-lo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazo-lilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolil-1,2,3-tiadiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, indazolilo. Um grupo heteroarilo preferido é o 9 piridinilo. Um grupo heteroarilo pode ter um modelo de substituição tal como foi descrito antes com referência ao termo "arilo".
Os compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos desses sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são sais de compostos de fórmula (I) com ácidos inorgânicos compatíveis sob o ponto de vista farmacológico, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso ou ácido fosfórico; ou com ácidos orgânicos, tal como ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico ou ácido salicílico. A expressão "sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se a esses sais. Os compostos de fórmula (I) em que um grupo COOH está presente podem ainda formar sais com bases. Exemplos desses sais são sais de metais alcalinos, alcalino-terrosos e sais de amónio tal como, por exemplo, sais de Na-, K-, Ca- e sal de trimetil-amónio. A expressão "sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" também se refere a esses sais. Os sais obtidos por adição de um ácido são os preferidos.
Os compostos de fórmula I podem também ser solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser efectuada durante o processo de fabrico ou pode ter lugar, por exemplo, em consequência das propriedades higroscópicas de um composto de fórmula I inicialmente anidro (hidratação). A expressão sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico inclui solvatos aceitáveis.
Em detalhe, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula (I) 10
em que R1 representa hidrogénio, alquilo inferior, arilo ou arilalquilo inferior; R2 representa arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior ou alquilo inferior, alquilo inferior esse que está eventualmente substituído com 1 a 3 grupo que consiste em OH, e C (0) NR8R9; R3 representa hidrogénio, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior; R4 representa hidrogénio, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior; R5 representa hidrogénio, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior; substituintes seleccionados no CN, halogéneo, alcoxi inferior halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou fluoro- halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou fluoro- halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou fluoro- R6 representa hidrogénio ou alquilo inferior; 11 R7 representa arilo, heteroarilo, fluoro-alquilo inferior ou alquilo inferior, alquilo inferior esse que está eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em OH, CN, halogéneo, alcoxi inferior e cicloalquilo; R8 e R9, independentemente um do outro, seleccionam-se no grupo que consiste em hidrogénio e alquilo inferior; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula I podem ter um ou mais centros assimétricos e podem estar presentes sob a forma de enantiómeros opticamente puros, misturas de enantiómeros tais como, por exemplo, racematos, diastereoisómeros opticamente puros, misturas de diastereoisómeros, racematos diastereo-isoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. A presente invenção engloba todas estas formas. São preferidos os compostos de fórmula I.
Os compostos de fórmula (I) preferidos, tal como se descreveram antes, são aqueles em que R1 representa hidrogénio, alquilo inferior ou arilalquilo inferior; R2 representa arilo, arilalquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior ou alquilo inferior, alquilo inferior esse que está eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em OH, CN, halogéneo, alcoxi inferior e C (0) NR8R9; 12 inferior, R3 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior ou fluoro-alcoxi inferior; halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou fluoro-alcoxi R4 representa hidrogénio, fluoro-alquilo inferior, inferior; halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou fluoro-alcoxi R5 representa hidrogénio, fluoro-alquilo inferior, inferior; R6 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R7 representa arilo, heteroarilo, fluoro-alquilo inferior ou alquilo inferior, alquilo inferior esse que está eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em OH, CN, halogéneo e alcoxi inferior; R8 e R9, independentemente um do outro, seleccionam-se no grupo que consiste em hidrogénio e alquilo inferior; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Um enquadramento preferido da presente invenção tem por objecto compostos de fórmula (I), tal como se descreveu antes, em que R1 representa hidrogénio ou alquilo inferior, preferencialmente em que R1 representa hidrogénio.
Outro objecto preferido da presente invenção são os compostos de fórmula (I) em que R2 representa arilalquilo inferior, heteroaril-alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior ou alquilo inferior, alquilo inferior esse que está eventualmente substituído com 13 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em OH, CN, halogéneo, alcoxi inferior e C (0) NR8R9 em que R8 e R9 têm os significados definidos antes. Preferencialmente, R2 representa arilalquilo inferior, heteroaril-alquilo inferior, mais preferencialmente, R2 representa benzilo ou piridinil-metilo, em que benzilo pode estar eventualmente substituído com 1 ou 2 halogéneos. Especialmente preferidos são os compostos em que R2 representa benzilo 4-fluoro-benzilo, 4-cloro-benzilo, 3,4-difluoro-benzilo, ou piridin-2-ilmetilo. Outros compostos preferidos são aqueles em que R2 representa arilo, particularmente fenilo.
Também são preferidos os compostos de fórmula (I) em que R3 representa hidrogénio. Outros compostos preferidos são os compostos de acordo com a fórmula (I), em que R4 representa hidrogénio ou halogéneo, particularmente em que R4 representa hidrogénio, flúor ou cloro.
Outro aspecto preferido da presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula (I), em que R5 representa hidrogénio ou halogéneo, particularmente em que R5 representa hidrogénio. Outros compostos de fórmula (I) preferidos, tal como se definiu antes, são aqueles em que R6 representa hidrogénio.
Ainda noutro enquadramento preferido da presente invenção, R7 representa alquilo inferior ou arilo. η
Particularmente preferidos são os compostos em que R representa alquilo inferior, fenilo ou naftilo, em que fenilo pode estar eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente no grupo que consiste em alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoro-alcoxi inferior, dioxo-alquileno inferior, halogéneo, ciano, fenoxi e 5-metil-(1,3,4]-oxadiazol-2-ilo. Mais 14 preferencialmente, R7 representa fenilo substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, halogéneo e ciano, particularmente 3-cloro-2-metil-fenilo, 2,3-dicloro-fenil, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 3-trifluorometil-4-fluoro-fenilo, 3-ciano-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-2-fluoro-fenilo ou 2-cloro-fenilo. Outros compostos de fórmula (I) preferidos, tal como se descreveu antes, são aqueles em que R7 representa fluoro-alquilo inferior ou alquilo inferior substituído com ciclopropilo, especialmente aqueles em que R7 representa ciclopropil-metilo.
Exemplos de compostos de fórmula (I) preferidos são aqueles que se seleccionam no grupos que consiste em: N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-benzenosulfonamida, N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazoi-5-il)-3-tri-fluorometil-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2,4-dicloro-benzeno-sulfonamida, (1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido naftaleno-2-sulfónico, N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-4-metil-benzeno-sulfonamida N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-metoxi-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2,4-dicloro-6-metil-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2-trifluo-rometil-benzeno-sulfonamida, 15 Ν-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2,4-difluoro-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-propil-benzeno-sulfonamida, (1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxino-6-sulfónico, N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-cloro-2,5-dimetil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-cloro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2-cloro-5-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-fenoxi-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidra-lH-indazol-5-il)-3-(5-metil-(1,3,4]oxadiazol-2-il)-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-metoxi-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-difluoro-metoxi-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, (1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido propane-2-sulfónico, N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-2-N-dimetil-benzeno-sulfonamida, N-(3-oxo-l-propil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-trifluo-rometil-benzeno-sulfonamida, 2,3-Dicloro-N-(3-oxo-l-propil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 16 3-Cloro-4-fluoro-N-(3-oxo-l-propil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-2-metil-N-(3-oxo-l-fenetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 3- Cloro-4-metil-N-(3-oxo-l-fenetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 4- Cloro-2,5-dimetil-N-(3-oxo-l-fenetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, N-(3-0xo-l-fenetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-trifluoro-meti1-benzeno-sulfonamida, N-(1-Isobuti1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-trifluo-rometil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-metil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2-metil-benzeno-sulfonamida, 3-Ciano-(1-isobuti1-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 3- Difluorometoxi-(1-isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol- 5- il)-benzeno-sulfonamida, 4- Ciano-(1-isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazoi-5-il)-benzeno-sulfonamida, 4- Fluoro-N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-l H-indazol-5-il)-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-4-fluoro-N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 2,4-Dicloro-(1-isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il)- 5- metil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-(1-etil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2-metil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-(1-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il)-2-metil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-(1-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il)-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, 17 (1-Ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il)-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-(1-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 2.4- Dicloro-(1-cicropropilmeti1-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il)-5-metil-benzeno-sulfonamida, 3- Cloro-[1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida, 4- Fluoro-[1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il) -3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-4-fluoro-[1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-inda-zol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 2.4- Dicloro-[1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-6-metil-benzeno-sulfonamida, 3- Cloro-2-metil-N-[3-oxo-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 4- Fluoro-[3-oxo-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3-di-hidro-indazol-5-il)-3-trifluoromefhil-benzeno-sulfonamida, 4-Fluoro-N-(3-oxo-l-piridin-2-i[inetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 2.4- Dicloro-6-metil-N-(3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 3- Cloro-2-metil-N-(3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 4- Fluoro-N-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-3-trifluorometil-benzeno- sulf onamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 3- cloro-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 4- fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-benzeno-sulfonamida, 18 Ν-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il) - 2.3- dicloro-benzeno-sulfonamida, Ν-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il) - 3-ciano-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 3- cloro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 4- cloro-3-trifluorometil-benzeno-sulfanamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-difluorometoxi-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 2- trifluorometil-benzeno-sulfonamida) N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 3- trifluorometoxi-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2,5-difluoro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 2.4- dicloro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 3- trifluorometil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 5- cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2-cloro-benzeno-sulfonamida, (l-Benzil-4-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 4- fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 2.3- dicloro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 2.4- dichioro-benzeno-sulfonamida, 19 Ν-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il) - 3-cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-5-cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 3-trifluorometoxi-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 3- Difluorometoxi-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazo]—5—11]-benzeno-sulfonamida, 4- Fluoro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-inda-zol-5-il]-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, [ 1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-amida do ácido 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxino-6-sulfónico, 2,4-Dicloro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-β-metil-benzeno-sulfonamida, 5- Cloro-2,4-difluoro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 4- Cloro-2,5-difluoro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-[l-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol- 5- il]-2-metil-benzeno-sulfonamida, 3-Ciano-[l-(4-f luoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5 — i1]-benzeno-sulfonamida, [ 1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-amida do ácido naftaleno-l-sulfónico, 3-Cloro-4-fluoro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-[l-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-[l-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, 20 [1-(3,4-Difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-[1-(3,4-difluoro-benz il)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, [ 1-(3,4-Difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-3-trifluorometoxi-benzeno-sulfonamida, 2.4- Dicloro-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-5-metil-benzeno-sulfonamida, 3.4- Dicloro-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 4.5- Dicloro-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-i]]-2-fluoro-benzeno-sulfonamida, 2.4.5- Tricloro-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 2.3- Dicloro-[l-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 2.4- Dicloro-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-6-metil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-[1-(2,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, N- [ 1-(2,4-Difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-[1-(2,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-l-H-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida, N- [ 1-(4-Cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-[1-(4-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida, 2,3-Dicloro-N-[1-(4-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, [ 1-(4-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-amida do ácido naftaleno-l-sulfónico, 3-Cloro-N-[1-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida, 21 [ 1-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-amida do ácido naftaleno-l-sulfónico, 2.3- Dicloro-N-[1-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, N- [ 1-(2-Cloro-4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulf onamida, N- [ 1-(2-Cloro-4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-3-difluorometoxi-benzeno-sulfonamida, N- [ 1-(2-Cloro-4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-3-trifluorometoxi-benzeno-sulfonamida, 3- Cloro-N-[l-(2-cian-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida, N-[l-(2-Ciano-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]- 4- fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 2.4- Dicloro-N-[l-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-inda-zol-5-il]-β-metil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-[l-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-inda-zol-5-il]-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, N- [6-Cloro-l-(2-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-inda-zol-5-il]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 5- Cloro-N-[6-cloro-l-(2-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-2-fluoro-benzeno-sulfonamida, 2.3- Dicloro-N-[6-cloro-l-(2-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-(6-cloro-3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2-metil-benzeno-sulfonamida, N-(6-Cloro-3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulf onamida, 2-[5-(3-Cloro-2-metil-benzeno-sulfonilamino)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-l-il]-metil-acetamida, 2.4- Dicloro-[1-(3,4-difluoro-benzil)-2-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-6-metil-benzeno-sulfonamide, e 22 3-Cloro-[l-(3,4-difluoro-benzil)-2-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Exemplos de compostos de fórmula (I) particularmente preferidos são os seleccionados no grupo que consiste em: N-(1-Benzi1-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2,5-difluoro-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 2- cloro-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 3- cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 2.3- dicloro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-5-cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro- 2- metil-benzeno-sulfonamida, 3- Ciano-[l-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5 — i1]-benzeno-sulfonamida, 2.3- Dicloro-N-[1-(4-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 3- Cloro-N-[1-(4-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida, 4- Fluoro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-inda-zol-5-il]-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-4-fluoro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 23 3-Cloro-[l-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida, N- [ 1-(4-Cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, e 3-Cloro-2-metil-N-(3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Outros exemplos de compostos de fórmula (I) preferidos são os seleccionados no grupo que consiste em: 2.3- Dicloro-N-(6-cloro-3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 2.4- difluoro-benzeno-sulfonamida, 2.4- Difluoro-N-(3-oxo-l-fenil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-2-fluoro-N-(3-oxo-l-fenil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-ciano-benzeno-sulfonamida, (l-benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido propano-2-sulfónico, 3-Ciano-N-(3-oxo-l-fenil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, (l-benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-IH-indazol-5-il)-amida do ácido 2,2,2-trifluoro-etano-sulfónico, (l-benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido propano-2-sulfónico , [6-cloro-l-(4-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-dihidro-lH-indazol-5-il]-amida do ácido propano-2-sulfónico, N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-lH-indazol-5-il)-trifluoro-metano-sulfonamida, 24 (1-isobuti1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido propano-2-sulfónico , [1-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-dihidro-lH-indazol-5-il]-amida do ácido propano-2-sulfónico, [1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-amida, do ácido propano-2-sulfónico e N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-C-ciclo-propil-metano-sulfonamida e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Um outro exemplo de um composto de fórmula (I) particularmente preferido é: N-(l-benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-C-ciclopropil-metano-sulfonamida e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Deve entender-se que os compostos da presente invenção podem dar origem a grupos funcionais para providenciar derivados que são capazes de se converterem novamente no composto parental in vivo. Os compostos aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico e lábil sob o ponto de vista metabólico que são capazes de produzir os compostos parentais de fórmula geral (I) in vivo estão também dentro do âmbito da presente invenção.
Um outro aspecto da presente invenção é o processo para a preparação de compostos conforme se definiu antes, que compreende a reacção de um composto de fórmula (II) ,3
O ,5 ,6 R1—N 1
R
R (II) 25 (III) com um composto de fórmula (III) o. ,o *4' CK "Έ7 na qual R1 a R7 têm os significados definidos antes.
Esse processo pode realizar-se em condições conhecidas pelos especialistas na matéria, por exemplo, na presença de uma base tal como trietilamina ou (4-dimetilamino)-piridina (DMAP) num dissolvente tal como THF, etanol, cloreto de metileno, DMF ou DMSO, ou em piridina como um dissolvente, com ou sem a adição de uma base tal como trietilamina ou DMAP, à temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas. A presente invenção tem ainda por objecto compostos de fórmula (I) tal como foram definidos antes, quando fabricados por um processo tal como descrito antes.
Descrição geral dos processos A preparação de compostos de fórmula I da presente invenção pode ser realizada por meio de vias sequenciais ou convergentes. As sínteses da presente invenção estão ilustradas nos esquemas que se seguem. As competências necessárias para realizar a reacção e a purificação dos produtos resultantes são conhecidas pelos especialistas na matéria. Os substituintes e os índices utilizados na descrição dos processos que se segue têm o significado dado antes a menos que seja indicado de outra forma.
Em geral, os compostos do tipo I estão facilmente acessíveis por sulfonilação de 5-amino-l,2-di-hidro-indazol- 26 3-ona de fórmula lia apropriadamente substituído (R6=H) com cloretos de sulfonilo, em várias condições que são conhecidas pelos especialistas na matéria. Exemplos dessas condições são - tal como indicado no esquema 1 a seguir - por exemplo, piridina a temperaturas elevadas ou THF em condições de refluxo na presença de uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidreto de sódio, trietil-amina ou similares. Os cloretos de sulfonilo estão disponíveis comercialmente ou são conhecidos da literatura ou estão disponíveis em analogia com processos conhecidos dos especialistas na matéria.
Esquema 1:
Ita R6 = H KaCOs, THF, refluxo ta
Eventualmente, os compostos de fórmula Ia com R6 = H obtidos desta forma podem ser ainda substituídos no azoto da sulfonamida por meio de tratamento com uma base tal como hidreto de sódio, carbonato de césio, carbonato de potássio ou similares num dissolvente tal como DMF ou THF ou similar seguido da alquilação do anião resultante com um halogeneto de alquilo tal como iodeto de metilo, brometo de etilo, brometo de benzilo ou similar, de modo a introduzir o substituinte desejado de R6. Opcionalmente, pode-se introduzir R6 por via da alquilação do composto de fórmula lia por meio de processos conhecidos pelos especialistas na matéria. 27
As 5-amino-l,2-di-hidro-indazol-3-onas de fórmula lia apropriadamente substituídas ou são conhecidas da literatura ou podem ser produzidas em analogia com processos da literatura a partir de materiais iniciais conhecidos de acordo com o esquema 2, por exemplo, por condensação do ácido 2-fluorobenzóico de fórmula III, apropriadamente funciona-lizado, com hidrato de hidrazina em etanol e ciclização em condições ácidos, seguida da alquilação com R2-X para se obter os compostos de fórmula IVa (R6 = H) , uma eventual alquilação com Rl-X (em condições térmicas ou básicas em analogia com os processos descritos em Heterocycles 1997, 45, 129-36 ou J. Med Chem. 1991, 34, 1492-1503) para se obter compostos de fórmula IV, e hidrogenação do grupo nitro. (Schindler et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, 331, 13-21) .
Alternativamente, as 5-amino-l,2-di-hidro-indazol-3-onas de fórmula II são preparadas de acordo com o esquema geral 3 por via de uma condensação, numa só operação, de ácido 2-fluorobenzóico de fórmula III, apropriadamente funcionaliza-do, com uma hidrazina RINHNH2 de fórmula V, apropriadamente substituída, na presença de um agente de acoplamento em DMF, seguido de uma alquilação opcional com Rl-X (em condições térmicas ou básicas em analogia com os processos descritos em Heterocycles 1997, 45, 129-36 ou J. Med. Chem. 1991, 34, 1492-1503) e uma redução do grupo nitro. As 5-amino-l,2-di-hidro-indazol-3-onas de fórmula II com R2 = arilo, heteroarilo podem também ser preparados em analogia com Menon et al., Combin Chem. and High-Throughput Screen. 2 003, 6, 471-480. Os materiais iniciais de fórmula III apropriadamente substituídos ou estão disponíveis comercialmente ou são conhecidos na literatura ou são preparados em analogia com os processos da literatura a partir de materiais iniciais conhecidos. As hidrazinas de fórmula V substituídas 28 correspondentes ou estão disponíveis comercialmente ou são conhecidos na literatura ou são sintetizadas em analogia com os processos da literatura (tal como J. Org. Chem. 1984, 49, 336-42; J. Am. Chem. Soc. 1986,108, 7981-4 ou Bioorg. Med.
Chem. 2004, 12, 1357-1366).
Esquema 2:
1. hidrazina EtOH refluxo NOa 2.HCI, Η,Ο refluxo
p, NaOH orKgCOj NOa H2-X R5 h2<>
h.,0
NaH, R1-X, DMFI— ,Va Rl =H Of R1-X, DMF, 110°CÍ—iv
n4 Pd/C, MeOH or -- R1-N NOa SnCLj, HCI
Esquema 3: RS V R2 λ., R2 R3 Sr HaN'NH N» frR4 H°ir X NOj --- R1-N EDCl, DMF V )^ΝΟί o R5 RT, 24 h o R5 111 NaH, R1-X,DMFou| ,Va R1 R1-X, DMF, 110eC *—IV Pd/C, MeOH or
Tal como se descreveu antes, os compostos de fórmula (I) da presente invenção podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que são causadas por distúrbios associados com a enzima llbeta-hidroxiesteróide-desidrogenase 1 (11 bHSDl). Exemplos dessas doenças são distúrbios metabólicos, obesidade e dislipidémia, hipertensão e/ou diabetes, particularmente diabetes do tipo II. Os compostos da presente invenção podem ainda ser utilizados na profilaxia e/ou no tratamento de pressão ocular elevada, cognição, doença de Alzheimer e/ou neurodegeneração. 29
Por isso, a presente invenção tem também por objecto composições farmacêuticas que compreendem um composto conforme definido antes e um veiculo e/ou adjuvante aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Além disso, a presente invenção tem por objecto compostos tal como foram definidos antes para serem utilizados como ingredientes activos terapêuticos, particularmente como ingredientes activos terapêuticos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que são causadas por distúrbios associados com a enzima llbeta-hidroxiesteróide-desidrogenase 1 (llbHSDl), particularmente como ingredientes activos terapêuticos para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios metabólicos, obesidade, dislipidémia, hipertensão e/ou diabetes, particularmente diabetes do tipo II.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados num processo para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças associadas com a enzima 1lbeta-hidroxiesteróide-desidrogenase 1, particularmente para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios metabólicos, obesidade, dislipidémia, hipertensão e/ou diabetes, particularmente diabetes do tipo II, processo esse que compreende a administração de uma quantidade efectiva de um composto tal como se definiu antes.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento terapêutico e/ou profiláctico de doenças causadas por distúrbios associados com a enzima llbeta-hidroxiesteróide-desidrogenase 1, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profiláctico de distúrbios metabólicos, obesidade, dislipidémia, hipertensão e/ou diabetes, particularmente diabetes do tipo II. 30 A presente invenção tem ainda por objecto a utilização dos compostos, tal como foram definidos antes, para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças causadas por distúrbios associados com a enzima llbeta-hidroxiesteróide-desidrogenase 1, particularmente para o tratamento e profilaxia de distúrbios metabólicos, obesidade, dislipidémia, hipertensão e/ou diabetes, particularmente diabetes do tipo II. A prevenção e/ou o tratamento de diabetes do tipo II é a indicação preferida.
Processos de ensaio
Expressão transiente e purificação parcial: 0 ADNc que codifica a proteína llbeta-HSDl humana foi clonado no vector de expressão pcADN3 (Stratagene). Utilizou-se esta estrutura (para detalhes ver Alex Odermatt et al. ; J Biol Chem., 1999, Vol. 274, exemplar 40, 28762-28770) para expressar transientemente a proteína nas células HEK293 (ATCC número: CRL-1573, descrita em Graham, F.L., Smiley, J., Russell, W.C., Naim, R.; ( 1977)) utilizando lipofectamina. 48 h após a
transfecção lavaram-se as células duas vezes com STF (solução salina tamponada com fosfato) arrefecida com
gelo. A 1 volume de suspensão de células em STF, adicionou-se 2 volumes de tampão de lise (Tris 50mM; pH 7,5; EDTA lmM; NaCl lOOmM) arrefecida com gelo. Fez-se a lise das células por meio da homogeneização de Potier (20 batidas). Aplicou-se ultra-sons ao homogeneizado resultante com um equipamento de ultra-sons de ponta (potência útil de 10 %; 2 x 30 seg.) e purificou-se por meio de uma centrifugação a baixa velocidade (10 min x 31 9000 g; 4 °C) . Recolheu-se a fracção microssómica por meio de uma centrifugação a alta velocidade (60 min x 110'000 g). Fez-se uma nova suspensão do aglomerado resultante em tampão de armazenagem (Tris 20 mM, pH 7,5; EDTA 1 mM; glicerol a 10 %) e repetiu-se a centrifugação. Recolheu-se novamente o aglomerado resultante contendo a fracção microssómica em tampão de armazenagem e manteve-se uma aliquota congelada em azoto liquido até à sua utilização.
Geração de linhas de células estáveis que expressam 1lbeta-HSDl:
Utilizou-se também a mesma estrutura utilizada para a expressão trasiente de llbeta-HSDl humana para estabilizar as linhas de células que expressam estavelmente a proteína. Em resumo, as células (HEK293) foram transfectadas com a estrutura de llbeta-HSDl utilizando o reagente de lipofectamina (Gibco BRL) de acordo com as instruções do fabricante. Dois dias após a transfecção, iniciou-se a selecção de geneticina (0,8 mg/ml) e isolaram-se vários clones estáveis. Utilizou-se ainda um clone para a caracterização farmacológica.
Ensaio dos microssomas
Os microssomas isolados das células HEK293 que expressam transientemente llbeta-HSDl humana (para detalhes ver antes) foram incubados em tampão de ensaio (NaCl 100 mM; EDTA lmM; EGTA lmM; MgCl lmM; sacarose 250 mM; Tris 20 mM, pH 7,4; Cortisona 50-200 nM e NADPH 1 mM) em conjunto com concentrações diferentes para as substâncias de ensaio. Passados 60 min. de incubação a 37 °C parou-se o ensaio por aquecimento até 80 °C (5 min.) e por adição do inibidor 32
Carbenoxolona (1 uM) . A quantidade de Cortisol produzida neste ensaio foi determinada utilizando um kit de detecção de cortisol, à base de ELISA, disponível comercialmente (distribuído por Assay Design, Inc.). Os inibidores foram caracterizados pelos seus valores de CI50, ou seja, a concentração à qual a produção de cortisol foi reduzida de 50 o O ·
Ensaio celular
Para medir o efeito dos inibidores nas células HEK293 intactas, fez-se uma cultura de células que expressam de forma estável llbeta-HSDl humana (ver antes) em MDME em placas de 96 cavidades. Adicionou-se primeiro às células os inibidores e 60 min mais tarde cortisona. Passados 60 min. de incubação a 37 °C numa atmosfera de CO2 a 5 %, retirou-se parte do meio e mediu-se a conversão de cortisona em cortisol utilizando um kit de ELISA disponível comercialmente (distribuído por Assay Design, Inc.).
Os resultados obtidos no ensaio dos microssomas utilizando compostos representativos da presente invenção como compostos de ensaio, estão ilustrados no quadro que se segue:
Composto CI50 11-beta-HSDl h (nM) Exemplo 2 0,007 Exemplo 3 0,101
Os compostos, tal como se descreveram antes, têm valores de CI50 inferiores a 1000 nM; os compostos preferidos têm valores de CI50 inferiores a 100 nM. Os compostos mais preferidos têm valores de CI50 inferiores a 10 nM. Estes resultados foram obtidos utilizando o ensaio que se segue. 33
Os compostos de fórmula I e os seus sais ou ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados como medicamentos (por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas). As preparações farmacêuticas podem ser administradas internamente, tal como oralmente (por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões), nasalmente (por exemplo soba a forma de aerossóis nasais) ou rectalmente (por exemplo sob a forma de supositórios). Contudo, a administração pode também ser efectuada parentericamente, tal como intramuscularmente ou intravenosamente (por exemplo sob a forma de soluções para injecção).
Os compostos de fórmula I e os seus sais ou ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser tratados com adjuvantes inorgânicos ou orgânicos, inertes sob o ponto de vista farmacêutico, para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Pode-se utilizar amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, como adjuvantes, para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura.
Os adjuvantes apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras substâncias semi-sólidas e polióis líquidos, etc.
Os adjuvantes apropriados para a produção de soluções e de xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc. 34
Os adjuvantes apropriados para soluções para injecção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais, etc.
Os adjuvantes apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos ou líquidos, etc.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, substâncias que aumentam a viscosidade, estabilizantes, agentes de molhagem, emulsio-nantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para fazer variar a pressão osmótica, tampões, agentes para alterar o sabor ou antioxidantes. Podem também conter ainda outras substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutico.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados para a profilaxia e o tratamento de artrite, doenças cardiovasculares, diabetes, insuficiência renal e, particularmente distúrbios alimentares e obesidade. A dose pode variar dentro de amplos limites e será obviamente ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. Em geral, no caso da administração oral, deve ser apropriada uma dose diária de cerca de 0,1 mg a 20 mg por kg de peso do corpo, preferencialmente cerca de 0,5 mg a 4 mg por kg de peso do corpo (por exemplo, cerca de 300 mg por pessoa), principalmente dividida em 1-3 doses individuais, que podem consistir, por exemplo, nas mesmas quantidades. Contudo, será claro que o limite superior dado antes pode ser excedido quando isso se mostrar indicado. A presente invenção é ilustrada a seguir por exemplos que não têm carácter limitativo. 35
Exemplos
Exemplo 1: N-(1-benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-benzeno-sulfonamida
Etapa A] l-Benzil-5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3-ona A uma solução de ácido 2-fuoro-5-nitrobenzóico (0,5 g) em DMF (9 mL) adicionou-se TBTU (1,04 g) seguido de N-etildi-isopropilamina (2,3 mL). Passados 10 minutos, adicionou-se benzil-hidrazina.2HCI (0,63 g) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 22 horas e verteu-se a mistura reaccional numa solução aquosa IN de HC1 e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se in vacuo. A purificação por via de cromatografia por Combiflash® da ISCO originou a desejada l-benzil-5-nitro-1,2-di-hidro-indazol-3-ona pura (0,26 g) sob a forma de um sólido amarelo. EM (ESI-): 268,3 ([M-H]”)-
Etapa B] 5-Amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona A uma solução de l-benzil-5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3-ona (0,44 g) em MeOH (50 mL) adicionou-se catalisador de Pd/C (a 10 %) (0,1 g) e agitou-se a mistura reaccional durante quatro horas à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio utilizando um balão. Passado este tempo, filtrou-se a mistura reaccional através de Celite® que se lavou com mais EtOAc. A solução orgânica combinada evaporou-se in vacuo para se obter a desejada 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona (0,39 g) que se utilizou na reacção seguinte sem mais purificação. EM (ESI+): 240,1 ([M+H]+). 36
Etapa C] N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-benzeno-sulfonamida A uma solução de 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona (0,04 g) em piridina (1 mL) adicionou-se cloreto de 3-cloro-2-metilbenzeno-sulfonilo (0,038 g) de uma só vez. Agitou-se a solução a 60 °C durante 24 horas. Eliminou-se então a piridina in vácuo e dissolveu-se o resíduo em EtOAc/água e separou-se. Extraiu-se a fase aquosa mais duas vezes com EtOAc e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura e secaram-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o agente de secagem por filtração e eliminaram-se os voláteis in vacuo para se obter um resíduo impuro. Purificou-se o material impuro por cromatografia rápida eluindo-se com EtOAc/nHeptano a 11 % em AcOH) para se obter a desejada N-(l-bBenzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-benzeno-sulfonamida (0,015 g) sob a forma de um pó amarelo claro. EM (ESI + ) : 428, 4 ([M+H]+).
Exemplo 2: N-(l-benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-4-fluoro-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzyl-l-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-cloro-4-fluoro-benzeno-sulfonilo sob a forma de um sólido cor de laranja. EM (ESI-): 430,3 ([M-H]-).
Exemplo 3: N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-trifluo-rometil-benzeno-sulfonamida 37
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-(trifluorometil)benzeno-sulfonilo sob a forma de um sólido amarelo claro. EM (ESI + ) : 448, 1 ([M+H]+).
Exemplo 4: N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2,4-dicloro-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 2,4-diclorobenzeno-sulfonilo sob a forma de um sólido amarelo claro. EM (ESI-) : 446, 1 ([M-H]-).
Exemplo 5: (l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido naftaleno-2-sulfónico
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de naftalenobenzeno-sulfonilo sob a forma de um sólido amarelo claro. EM (ESI-) : 428A ( [M-H]-) .
Exemplo 6: N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-4-metil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-cloro-4-metilbenzeno-sulfonilo sob a forma de um sólido amarelo claro. EM (ESI+): 428,4 ([M+H]+). 38
Exemplo 7: N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-metoxi-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de metoxibenzeno-sulfonilo sob a forma de um sólido amarelo claro.
Exemplo 8: N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2,4-dicloro-6-metil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 2,4-dicloro-6-metilbenzeno-sulfonilo sob a forma de um sólido castanho. EM (ESI-):460,1 ([M-H]-)-
Exemplo 9: N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2-trifluoro-metil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 2-trifluorometilbenzeno-sulfonilo sob a forma de um sólido branco. EM (ESI-) : 446, 1 ([M-H]-).
Exemplo 10: N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2,4-difluoro-metil-benzeno-sulfonamida 39
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 2,4-difluorobenzeno-sulfonilo sob a forma de um sólido castanho. EM (ESI-) : 414,1 ([M-H]-)
Exemplo 11: N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-propil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 4-propilbenzeno-sulfonilo sob a forma de um sólido amarelo.
Exemplo 12: (l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfónico
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 2,3-di-hidrol,4-benzodioxina-6-sulfonilo sob a forma de um sólido branco sujo. EM (ESI + ) : 438,1 ([M+H]+).
Exemplo 13: N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-cloro-2,5-dimetil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona (0,040 g) e cloreto de 4-cloro-2,5-dimetilsulfonilo sob a forma de um sólido branco sujo. 40 EM (ESI +) : 442,1 ( [M+H] +) .
Exemplo 14: N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-cloro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-trifluorometil-4-clorobenzeno-sulfonilo sob a forma de um sólido branco. EM (ESI+): 482,3 ([M+H]+).
Exemplo 15: N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzeno-sulfonilo sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI-) : 464, 4 ([M-H]~) .
Exemplo 16: N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2-cloro-5-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 2-cloro-5-trifluorometilbenzeno-sulfonilo sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI-) : 480,3 ([M-H]“) . 41
Exemplo 17: N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-fenoxi-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-fenoxi-benzeno-sulfonilo sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI-): 470,3 ([Μ—H] ) .
Exemplo 18: N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)benzeno-sulfonilo sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI~) : 460,4 ( [Μ-ΗΓ) .
Exemplo 19: N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-cloro-benzeno-sulfonilo sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI-) : 412,1 ([M-H]“). 42
Exemplo 20: N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-metoxi-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-metoxi-benzeno-sulfonilo sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI-): 408,0 ([M-H]-).
Exemplo 21: N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-difluorome-toxi-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-(difluorometoxi)-benzeno-sulfonilo sob a forma de um sólido incolor. EM (ESI-) : 444, 1 ([M-H]-).
Exemplo 22: N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3,5-bis-tifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3,5-bis-tifluorometil-benzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI-): 514,3 ([M-H]-).
Exemplo 23: (l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido propano-2-sulfónico 43
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-propano-2-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI-): 344,3 ([M-H]-).
Exemplo 24: N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-2-N-dimetil-benzeno-sulfonamida A uma solução de NaH (0,005 g de uma dispersão a 60 % em óleo mineral) em DMF (2 mL) a 0°C adicionou-se, gota a gota, N-(l-benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-2-me-til-benzeno-sulfonamida em DMF (1 mL) . Passados 15 minutos adicionou-se Mel (0,017 g) e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Parou-se a reacção com água e diluiu-se com EtOAc. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com mais EtOAc. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se in vacuo. Uma cromatografia rápida em sílica (EtOAc/nHeptano) originou a N-(1-benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-2-N-dimetil-benze-no-sulfonamida sob a forma de um só branco sujo (13 mg). EM (ESI-) : 442, 4 ( [M+H] +) .
Exemplo 25: N-(3-Oxo-l-propil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-trifluoro-metil-benzeno-sulfonamida
Etapa A] l-Alil-5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3-ona
Fez-se uma suspensão de 5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3-one (preparada de acordo com Org. Synth. 1949, 29, 54 ou Chem 44
Ber. 1942, 75, 1104) (9,36 g) em 40 ml de água e 57,5 ml de KOH IN. Adicionou-se, numa só porção, brometo de alilo (6,32 g). Agitou-se a mistura a 75-80 °C durante 1,5 horas. Adicionou-se então NaOH (15 %, 5 mL) e brometo de alilo (1 g). Agitou-se a mistura reaccional durante mais 30 min. Neutralizou-se a mistura com HC1 3N a <10 °C e filtrou-se. Lavou-se o sólido com água e secou-se. Suspendeu-se então o sólido em 10 ml de acetato de etilo e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas, depois filtrou-se e secou-se para se obter l-alil-5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3-ona (7,63 g) sob a forma de um sólido amarelo.
Etapa B] 5-Amino-l-propil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona
Fez-se uma suspensão de l-alil-5-nitroindazolona (1,42 g) e Pd/C (10 %, 250 mg) em MeOH (50 mL) e hidrogenou-se (balão de hidrogénio) à TA durante 4-5 h (ou durante a noite). Depois da filtração e da eliminação do MeOH, secou-se o sólido in vacuo para se obter a desejada 5-amino-l-propil- 1.2- di-hidro-indazol-3-ona (1,2 g) sob a forma de um óleo impuro. Utilizou-se este material na reacção seguinte sem mais purificação.
Etapa C] N-(3-Oxo-l-propil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 2,3-diclorobenzeno-sulfonilo.
Exemplo 26: 2.3- Dicloro-N-(3-oxo-l-propil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- benzeno-sulfonamida 45
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 25 utilizando 5-amino-l-propil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 2,3-diclorobenzeno-sulfonilo.
Exemplo 27: 3-Cloro-4-fluoro-N-(3-oxo-l-propil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 25 utilizando 5-amino-l-propil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-cloro-4-fluoro-benzeno-sulfonilo.
Exemplo 28: 3-Cloro-2-metil-N-(3-oxo-l-fenetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando fenetil-hidrazina (etapa A) e cloreto de 3-cloro- 2- metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido amarelo claro. EM (ESI + ) : 442,3 [M+H]+) .
Exemplo 29: 3- Cloro-4-metil-N-(3-oxo-l-fenetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando fenetil-hidrazina (etapa A) e cloreto de 3-cloro-3-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI + ) : 442,3 [M+H]+). 46
Exemplo 30: 4-Cloro-2,5-dimetil-N-(3-oxo-l-fenetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando fenetil-hidrazina (etapa A) e cloreto de 4-cloro-2,5-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI + ) : 456, 4 [M+H]+) .
Exemplo 31: N-(3-Oxo-l-fenetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-trifluo-rometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este material em analogia com o exemplo 1 utilizando fenetil-hidrazina (etapa A) e cloreto de 3-trifluorometilsulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido vermelho. EM (ESI + ) : 462, 1 [M+H]+).
Exemplo 32: N-(l-Isobutyl-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-trifluo-rometil-benzeno-sulfonamida
Etapa A] l-Isobutil-5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3-ona A uma solução de ácido 2-fluoro-5-nitrobenzóico (1,5 g) em DMF (50 mL) adicionou-se EDCI.HCI (1,71 g) seguido de N-etyldi-isopropilamina (5,51 mL). Passados 10 minutos adicionou-se sal de isobutil-hidrazina e do ácido p-tolueno-sulfónico (2,32 g) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 22 horas e verteu-se a mistura reaccional numa solução aquosa IN de HC1 e extraiu-se com 47
EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se in vacuo. A purificação por via de cromatografia combiflash da ISCO originou a desejada 1-isobutil-5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3-ona (0,9 g) pura, sob a forma de um sólido amarelo. EM (ESI-) : 234, 1 ( [M-H] “) .
Etapa B] 5-Amino-l-isobutil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona A uma solução de l-isobutil-5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3-ona (0,9 g) em MeOH (50 mL) adicionou-se um catalisador de Pd/C (a 10 %) (0,3 g) e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora a 40°C em atmosfera de hidrogénio, utilizando um balão. Passado este tempo, filtrou-se a mistura reaccional através de Celite® que se lavou com mais EtOAc. A solução orgânica combinada evaporou-se in vacuo para se obter a desejada 5-amino-l-isobutil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona (0,6 g) que se utilizou na reacção seguinte sem mais purificação. EM (ESI + ) : 206, 1 ( [M+H] +) .
Etapa C] N-(l-Isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3- trifluorometil-benzeno-sulfonamida A uma solução de 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona (0,04 g) em piridina (1 mL) adicionou-se cloreto de 3-trifluorometilbenzeno-sulfonilo (0,041 g) de uma só vez. Agitou-se a solução a 60 °C durante 24 horas. Eliminou-se então a piridina in vacuo e dissolveu-se o resíduo em EtOAc/água e separou-se. Extraiu-se a fase aquosa mais duas vezes com EtOAc e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura e secaram-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o agente de secagem por filtração e eliminaram-se os voláteis in vacuo para se obter um resíduo impuro. Purificou-se o material impuro por cromatografia rápida eluindo-se com 48
EtOAc/nHeptano/AcOH a 1 %) para se obter a desejada N-(l- isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-trifluorome-til-benzeno-sulfonamida (0,015 g) sob a forma de um pó amarelo claro. EM (ESI + ) : 414,4 ([M+H]+).
Exemplo 33: 3-Cloro-N-(l-isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-metil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando 5-amino-l-isobutil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-cloro-4-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI + ) : 394, 1 ([M+H]+).
Exemplo 34: 3-Cloro-N-(1-isobuti1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il) -2-metil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando 5-amino-l-isobutil-1,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-cloro-2-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI + ) : 394, 1 ([M+H]+).
Exemplo 35: 3-Ciano-(1-isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando 5-amino-l-isobutil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-cloro-cianobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco sujo. EM (ESI + ) : 371,1 ([M+H]+). 49
Exemplo 36: 3- Difluorometoxi-(1-isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando 5-amino-l-isobutil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-difluorometoxibenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco sujo. EM (ESI-) : 412,4 ([M+H]+).
Exemplo 37: 4- Ciano-(l-isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il)-benzeno-sulf onamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando 5-amino-l-isobutil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 4-cianobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco sujo. EM (ESI + ) : 371,1 ([M+H]+).
Exemplo 38: 4-Fluoro-N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando 5-amino-l-isobutil-1,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI+): 432,4 ( [M+H]+) . 50
Exemplo 39: 3-Cloro-4-fluoro-N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando 5-amino-l-isobutil-1,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-cloro-4-fluorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco sujo. EM (ESI+): 398,1 ([M+H]+).
Exemplo 40: 2,4-Dicloro-(1-isobuti1-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il)-5-metilbenzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando 5-amino-l-isobutil-1,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 2,4-dimetil-5-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido cor de laranja. EM (ESI+): 428,3 ([M+H]+) .
Exemplo 41: 3-Cloro-N-(1-etÍ1-3-OXO-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2-metil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 1 utilizando oxalato de etil-hidrazina (etapa A) e cloreto de 3-cloro-2-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido amarelo claro. EM (ESI + ) : 366,0 ([M+H]+). 51
Exemplo 42: 3-Cloro-(1-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il) - 2- metilbenzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ciclopropilmetil-hidrazina (etapa A) (preparada como descrito em J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7981-4) e cloreto de 3-cloro-2-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido vermelho claro. EM (ESI + ) : 392,0 ([M+H]+).
Exemplo 43: 3- Cloro-(1-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il)- 4- fluorobenzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ciclopropilmetil-hidrazina (etapa A) (preparada como descrito em J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7981-4) e cloreto de 3-cloro-4-fluorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido cor-de-rosa. EM (ESI + ) : 396,3 ([M+H]+) .
Exemplo 44: (l-Ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il) -4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ciclopropilmetil-hidrazina (etapa A) (preparada como descrito em J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7981-4) e cloreto de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido vermelho claro. EM (ESI+): 430,4 [M+H]+) . 52
Exemplo 45: 3-Cloro-(l-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ciclopropilmetil-hidrazina (etapa A) (preparada tal como descrito em J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7981-4) e cloreto de 3-clorobenzeno-esulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido cor de laranja. EM (ESI + ) : 378,3 [M+H] + .
Exemplo 46 2, 4-Dicloro-(l-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ciclopropilmetil-hidrazina (etapa A) (preparada como descrito em J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7981-4) e cloreto de 2,4-diclorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido cor de laranja. EM (ESI + ) : 426,1 [M+H] + .
Exemplo 47 3-Cloro-(1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il] -2metil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando (2-metoxi-etil)-hidrazina (etapa A) (preparada tal como descrito em J. Am. Chem. Soc. 1984, 49, 336-42) e cloreto de 3-cloro-2-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI+): 396,3 [M+H]+. 53
Exemplo 48 4-Fluoro-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-3-trifluorometilbenzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando (2-metoxi-etil)-hidrazina (etapa A) (preparada tal como descrito em J. Am. Chem. Soc. 1984, 49, 336-42) e cloreto de trifluorometilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI + ) : 434,3 [M+H] + .
Exemplo 49 3-Cloro-4-fluoro-[1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando (2-metoxi-etil)-hidrazina (etapa A) (preparada como descrito em J. Am. Chem. Soc. 1984, 49, 336-42) e cloreto de 3-cloro-4-fluorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco-sujo. EM (ESI + ) : 400,3 [M+H] + .
Exemplo 50 2,4-Dicloro-[l-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-6-metilbenzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando (2-metoxi-etil)-hidrazina (etapa A) (preparada tal como descrito em J. Am. Chem. Soc. 1984, 49, 336-42) e cloreto de 2,4-dicloro-6-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI+) : 430,3 [M+H] + . 54
Exemplo 51 3- Cloro-2-metil-N-[3-oxo-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando -(2,2,2-trifluoro-etil)-hidrazina (etapa A) e cloreto de 3-cloro-2-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido vermelho. EM (ESI + ) : 420,3 [M+H] + .
Exemplo 52: 4- Fluoro-[3-oxo-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3-di-hidro-inda-zol-5-il]-3-trifluorometilbenzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando (2,2,2-trifluoro-etil)-hidrazina (etapa A) e cloreto de 4-cloro-3-trifluorometilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho. EM (ESI + ) : 458,4 [M+H]+.
Exemplo 53 : 4-Fluoro-iV- (3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-inda-zol-5-il]-3-trifluorometilbenzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando piridin-2-ilmetil-hidrazina (etapa A) (preparada em analogia com o descrito em J. Am. Chem. Soc. 1984, 49, 336-42) e cloreto de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzeno- sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco sujo. EM (ESI + ) : 467, 4 [M+H] + . 55
Exemplo 54: 2,4-Dicloro-6-metil-N-([3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hi-dro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 (preparado em analogia com os exemplos descritos em J. Am. Chem. Soc. 1984, 49, 336-42) e cloreto de 2,4-dicloro-6-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco sujo. EM (ESI + ) : 463,3 [M+H] + .
Exemplo 55: 3- Cloro-2-metil-IV- (3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando piridin-2-ilmetil-hidrazina (etapa A) (preparado em analogia com os exemplos descritos em J. Am. Chem. Soc. 1984, 49, 336-42) e cloreto de 3-dicloro-2-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco sujo. EM (ESI+): 429.4 [M+H]+).
Exemplo 56: 4- Fluoro-iV- [1- (2-hidroxi-2-met il-propil) -3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando piridin-2-ilmetil-hidrazina (etapa A) (preparada tal como descrito em Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 1357-1366) e cloreto de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco sujo. EM (ESI + ) : 448,3 [M+H] + . 56
Exemplo 57: N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il] -3-cloro-4-fluoro-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobóico, benzil-hidrazina.2HC1 (etapa A) e cloreto de 3-cloro-4-fluorometil-benzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI-) : 464, 1 [M-H]-).
Exemplo 58: N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobóico, benzil-hidrazina.2HC1 (etapa A) e cloreto de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI-): 498,0 [M-H]-).
Exemplo 59: N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-3-cloro-2-metil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobenzóico, benzil-hidrazina.2HC1 (etapa A) e cloreto de 3-cloro-2-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI-) : 460, 0 [M-H]-) . 57
Exemplo 60: N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il] -2,3-dicloro-2-metil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobenzóico, benzil-hidrazina.2HC1 (etapa A) e cloreto de 2,3-dicloro-benzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI-) : 480, 1 [M-HD .
Exemplo 61: N-(1-Benzi1-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-3-ciano-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobenzóico, benzil-hidrazina.2HC1 (etapa A) e cloreto de 3-ciano-benzeno- sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI-) : 437, 0 [M-H] “) .
Exemplo 62: N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-c1oro-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobóico, benzil-hidrazina.2HC1 (etapa A) e cloreto de 3-cloro-benzeno- sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI ) : 446, 1 [M-H]-) . 58
Exemplo 63: N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-cloro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobenzóico, benzil-hidrazina.2HC1 (etapa A) e cloreto de 4-cloro-3-trifluoromet ilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI ) : 514,3 [M-HD .
Exemplo 64: N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il])-3-difluorometoxi-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobenzóico, benzil-hidrazina.2HC1 (etapa A) e cloreto de 4-cloro-3-trifluoromet ilbenzeno-sulf onilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI-) : 478, 0 [M-HD.
Exemplo 65: N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2-trifluorometoxi-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobenzóico, benzil-hidrazina.2HC1 (etapa A) e cloreto de 2-cloro-3-trifluorometilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESD : 480, 0 [M-HD. 59
Exemplo 66: N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-trifluorometoxi-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobenzóico, benzil-hidrazina.2HC1 (etapa A) e cloreto de 3-cloro-3-trifluoro-metoxibenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI-): 496,4 [M-H]').
Exemplo 67: N-(1-Benzi1-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2,5-difluoro-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobenzóico, benzil-hidrazina.2HC1 (etapa A) e cloreto de 2,5-difluoro-benzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido vermelho claro. EM (ESI-) : 447, 9 [M-H] “) .
Exemplo 68: N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-2, 4-dicloro-2-metil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido fluoro-5-nitrobenzóico benzil-hidrazina.2HC1 (etapa A) e cloreto de 2,4-dicloro-benzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 482,4 ( [M+H]+) . 60
Exemplo 69: N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobenzóico, benzil-hidrazina.2HC1 (etapa A) e cloreto de 3-cloro-2-fluorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido amarelo. EM (ESI ) : 464, 1 ( [M-HD .
Exemplo 70: N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobenzóico, benzil-hidrazina.2HC1 (etapa A) e cloreto de 3-reifluorometil-benzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido vermelho claro. EM (ESI-) : 480, 0 ( [M-HD .
Exemplo 71: N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-5-cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzóico, benzil-hidrazina.2HC1 (etapa A) e cloreto de 3-cloro-6-fluoro-benzeno-sulf onilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho. EM (ESI) : 464, 1 ([M-HD. 61
Exemplo 72: N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2-cloro-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobenzóico, benzil-hidrazina.2HC1 (etapa A) e cloreto de 2-cloro-benzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI ) : 446, 1 ( [M-H]-) .
Exemplo 73: (l-Benzil-4-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 2-cloro-6-fluoro-3-nitrobenzóico, benzil-hidrazina.2HC1 (etapa A) e cloreto de 3-cloro-4-fluorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI-) : 460, 1 ([M-H]-).
Exemplo 74: N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 2, 4-difluoro-5-nitro benzóico benzil-hidrazina 2HC1 (etapa A) e cloreto de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzeno-sulfonilo (etapa C) as sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 484,5 ([M+H]+). 62
Exemplo 75: N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2,3-dicloro-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 2,4-difluoro-5-nitro benzóico benzil-hidrazina 2HC1 (etapa A) e cloreto de 2,3-diclorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI ) : 464, 1 ( [M-H] ')
Exemplo 76: N-(1-Benzi1-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2,4-c1oro-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 2,4-difluoro-5-nitro benzóico, benzil-hidrazina 2HC1 (etapa A) e cloreto de 2,4-diclorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI-) : 464, 1 ( [M-H] ') .
Exemplo 77: N-(1-Benzi1-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 2,4-difluoro-5-nitro benzóico, benzil-hidrazina 2HC1 (etapa A) e cloreto de 3-cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI'): 447, 9 ([M-H]'). 63
Exemplo 78: N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-5-cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 2,4-difluoro-5-nitro benzóico, benzil-hidrazina 2HC1 (etapa A) e cloreto de 3-cloro-6-fluoro-benzeno-sulf onilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI ) : 447, 9 ( [M-H]“) .
Exemplo 79: N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-trifluorometoxi-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzóico, benzil- hidrazina 2HC1 (etapa A) e cloreto de 3-trifluoro- metoxibenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 482, 4 ([M+H]+).
Exemplo 80: 3-Cloro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2-benzeno-sulfonamida
Etapa B] 1-(4-fluoro-benzil)-5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3- ona
Fez-se uma suspensão de 5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3-one (preparada de acordo com Org. Synth. 1949, 29, 54 ou Chem Ber. 1942, 75, 1104) (0, 7 g) em NaOH IN (4,2 mL) e agitou-se durante 10 minutos a 75 °C. Adicionou-se então, gota a gota, 64 brometo de 4-fluorobenzilo (0,48 mL) durante 2 horas. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite e parou-se a reacção com uma solução 2N de hl (ah.) enquanto se arrefecia num banho de gelo. Recolheu-se o precipitado por filtração e o produto impuro foi purificado ou por cromatografia rápida em coluna ou por titulação com éter par se obter l-(4-fluoro-benzil)-5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3-ona. EM (ESI-): 286,1 ( [M-HD .
Etapa B] 5-Amino-l-(4-fluoro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol-3-ona A uma solução de 1-(4-fluoro-benzil)-5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3-ona (0,81 g) em MeOH (100 mL) adicionou-se catalisador de Pd/C (a 10 %) (0,1 g) e agitou-se a mistura reaccional durante três horas a 40 °C em atmosfera de hidrogénio utilizando um balão. Passado este tempo, filtrou-se a mistura reaccional através de Celite® que se lavou com mais EtOAc. A solução orgânica combinada evaporou-se in vacuo para se obter a desejada 5-amino-l-(4-fluoro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol-3-ona (0,617 g) que se utilizou na reacção seguinte sem mais purificação. EM (ESI + ) : 258,3 ([M+H]+).
Etapa C] 3-Cloro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida A uma solução de 5-amino-l-(4-fluoro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol-3-ona (0,100 g) em piridina (1 mL) adicionou-se, de uma só vez, cloreto de 3-clorobenzeno-sulfonilo (0,082 g). Agitou-se a solução a 60 °C durante 24 horas. Eliminou-se então a piridina in vacuo e dissolveu-se o resíduo em EtOAc/água e separou-se. Extraiu-se a fase aquosa mais duas vezes com EtOAc e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura e secaram-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se 65 o agente de secagem por filtração e eliminaram-se os voláteis in vacuo para se obter um resíduo impuro. Purificou-se o material impuro por cromatografia rápida em coluna eluindo-se com EtOAc/nHeptano/AcOH a 1 %) para se obter a desejada 3-cloro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-benzeno-sulfonamida (0,087 g) sob a forma de um sólido castanho. EM (ESI + ) : 432,4 ([M+H]+) .
Exemplo 81: 3-Difluorometoxi-N-(1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando 5-amino-l-(4-fluoro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol- 3- ona e cloreto de 3-difluorometoxibenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 464,4 ( [M+H] +) .
Exemplo 82: 4- Fluoro-N-(1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-inda-zol-5-il)-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando 5-amino-l-(4-fluoro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 4-fluoro-3-trifluorometoxibenzeno- sulf onilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI ) : 482.3
Exemplo 83: [1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfónico 66
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando ácido 5-amino-l-(4-fluoro-benzil)1,2-di-hidro- indazolin-3-ona e cloreto de 3-di-hidro-l,4-benzodioxina-6-sulfonilo (etapa C) as sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI~) : 456,5 ( [M-HD .
Exemplo 84: 2,4-Dicloro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-6-metilbenzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando 5-amino-l-(4-fluoro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 2,4-dicloro-6-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 480, 4 ( [M+H]+) .
Exemplo 85: 5-Cloro-N-2,4-difluoro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando 5-amino-l-(4-fluoro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-cloro-4,β-difluorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco sujo. EM (ESI + ) : 468,4 ( [M+H] +) .
Exemplo 86: 5-Cloro-2,5-difluoro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hi-dro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida 67
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando 5-amino-l-(4-fluoro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 4-cloro-2,5-difluorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco sujo. EM (ESI + ) : 468, 4 ([M+H]+) .
Exemplo 87: 3-Cloro-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il)-2-metilbenzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando 5-amino-l-(4-fluoro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-cloro-2-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco sujo. EM (ESI + ) : 446,0 ([M+H]+) .
Exemplo 88: 3-Ciano-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando 5-amino-l-(4-fluoro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-cianobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 423,1 ([M+H]+) .
Exemplo 89: [1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido naftaleno-l-sulfónico
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando 5-amino-l-(4-fluoro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol- 68 3-ona e cloreto de 1-naftaleno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 448,3 ([M+H]+).
Exemplo 90: 5-Cloro-4-fluoro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando 5-amino-l-(4-fluoro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-cloro-4-fluorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de uma espuma castanha clara. EM (ESI + ) : 449,9 ([M+H]+) .
Exemplo 91: 3-Cloro-[l-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-2-metilbenzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando brometo de 3,4-difluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 3-cloro-2-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI + ) : 464,3 ( [M+H]+) .
Exemplo 92: 3-Cloro-[l-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5 — i1]-4-fluorobenzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando brometo de 3,4-difluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 3-cloro-4-fluorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI + ) : 468, 4 ([M+H]+). 69
Exemplo 93: [1-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2-di-hidro-indazol-5-il] -4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando brometo de 3,4-difluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI-) : 502,1 ([M+H]+).
Exemplo 94: 3-Cloro-[l-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5—11]-2-metilbenzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando brometo de 3,4-difluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 3-clorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido cor de laranja. EM (ESI+): 450,3 ([M+H]+).
Exemplo 95: [ 1-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-inda-zol-5-il]-3-trifluorometoxi-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando brometo de 3,4-difluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 3-trifluorometoxibenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI + ) : 500,3 ([M+H]+) .
Exemplo 96: 2,4-Dicloro-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-inda-zol-5-il]-5-metil-benzeno-sulfonamida 70
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando brometo de 3,4-difluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 2,4-dicloro-5-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI + ) : 498, 4 ([M+H]+).
Exemplo 97: 3.4- Dicloro-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando brometo de 3,4-difluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 3,4-dicloro-benzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI + ) : 484, 4 ([M+H]+).
Exemplo 98: 4.5- Dicloro-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-inda-zol-5-il]-2-dluoro-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando brometo de 3,4-difluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 3,4-dicloro-6-fluorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI-): 502,1 ([M+H]+).
Exemplo 99: 2.4.5- Tricloro-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando brometo de 3,4-difluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 3,4,6-tricloro-benzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI + ) : 520,3 ([M+H]+). 71
Exemplo 100: 2.3- Dicloro-[1-(3,4-difluoro-benz il)-3-oxo-2,3-di-hidro-inda-zol-5-il]-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando brometo de 3,4-difluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 2,3-diclorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI + ) : 484, 4 ([M+H]+).
Exemplo 101: 2.4- Dicloro-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-inda-zol-5-il]-6-metil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando brometo de 3,4-difluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 2,4-dicloro-6-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI + ) : 500,3 ([M+H]+) .
Exemplo 102: 3-Cloro-N-[1-(2,4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-inda-zol-5-il]-4-fluoro-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando brometo de 2,4-difluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 3-cloro-4-fluorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido cor-de-rosa. EM (ESI + ) : 468, 4 ([M+H]+).
Exemplo 103: N-[1-(2,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida 72
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando brometo de 2,4-difluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI+): 502,1 ([M+H]+).
Exemplo 104: 3-Cloro-N-[1-(2,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-in-dazol-5-il]-2-metilbenzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando brometo de 2,4-difluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 3-cloro-2-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI + ) : 464, 3 ([M+H]+).
Exemplo 105: N-[1-(4-Cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Etapa A] 1-(4-Cloro-benzil-5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3-ona
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 77 utilizando 5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3-one (preparada de acordo com Org. Synth. 1949, 29, 54 ou Chem Ber. 1942, 75, 1104) e brometo de 4-clorobenzilo para se obter a desejada 1-(4-cloro-benzil)-5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3-ona sob a forma de um sólido castanho. EM (ESI~): 302,3 ([M-H]-).
Etapa B] 5-Amino-l-(4-cloro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol-3-ona A 1-(4-cloro-benzil)-5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3-ona (0,45 g) adicionou-se uma solução de HC1 (37 % aq.) (5 mL) 73 seguida de di-hidrato de SnCl2 (1,9 g). Aqueceu-se a mistura para 85 °C durante uma hora. Neutralizou-se então a reacção com uma solução de bicarbonato de sódio, filtrou-se e extraiu-se o filtrado com EtOAc. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e reduziu-se in vacuo. A cromatografia rápida do resíduo em coluna de gel de sílica eluiu-se com cloreto de metileno/metanol para se obter a desejada 5-amino-1-(4-cloro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol-3-ona (0,31 g) sob a forma de um sólido castanho-escuro. EM (ESI + ) : 274,4 ([M+H]+) .
Etapa C] N-[1-(4-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5 — i1)-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com a etapa C no exemplo 77 utilizando cloreto de 4-fluoro-3-trifluoromet ilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI+): 500,3 ([M+H]+).
Exemplo 106: 3-Cloro-N-[1-(4-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-2-metilbenzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 105 utilizando 5-amino-l-(4-cloro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-cloro-2-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 462,1 ([M+H]+).
Exemplo 107: 2,3-Dicloro-N-[1-(4-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-inda-zol-5-il]-benzeno-sulfonamida 74
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 105 utilizando 5-amino-l-(4-cloro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 2,3-dicloro-benzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI+): 482,4 ([M+H]+) .
Exemplo 108: [ 1-(4-Cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido naftaleno-l-sulfónico
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 105 utilizando 5-amino-l-(4-cloro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 1-naftaleno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco sujo. EM (ESI + ) : 464, 1 ([M+H]+).
Exemplo 109: 3-Cloro-N-[1-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-2-metilbenzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 105 utilizando brometo de 2-cloro-4-fluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 3-cloro-2-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 480, 4 ([M+H]+).
Exemplo 110: [1-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido naftaleno-l-sulfónico
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 105 utilizando brometo de 2-cloro-4-fluorobenzilo (etapa A) e 1- 75 naftaleno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI+): 482,4 ([M+H]+).
Exemplo 111: 2,3-Dicloro-N-[1-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hi-dro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 105 utilizando brometo de 2-cloro-4-fluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 2,3-dicloro-benzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 500, 1 ([M+H]+).
Exemplo 112: N-[1-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 105 utilizando brometo de 2-cloro-4-fluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco sujo. EM (ESI-) : 516,2 ( [Μ-ΗΓ) .
Exemplo 113: N- [1-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5—i1]-3-difluorornetoxibenzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 105 utilizando brometo de 2-cloro-4-fluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 3-difluorometoxi-benzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. 496,3 ([M-H]-). 76
Exemplo 114: N-[1-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-3-trifluorometoxibenzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 105 utilizando brometo de 2-cloro-4-fluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 3-trifluorometoxi-benzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco sujo. EM (ESI-): 514,3 ([M-H]“).
Exemplo 115: 3-Cloro-N-[1-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida
Etapa A] 3-(5-nitro-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-l-il)-próprio-nitrilo
Fez-se uma suspensão de 5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3-one (preparada de acordo com Org. Synth. 1949, 29, 54 ou Chem Ber. 1942, 75, 1104) (0,6 g) em água (8 ml) e adicionou-se ao frasco KOH 2N (aq.) (1,8 g) e aqueceu-se a mistura a 50 °C durante 10 minutos. Adicionou-se depois, gota a gota, acrilonitrilo (0,24 mL). Agitou-se a mistura reaccional durante a noite e parou-se a reacção com uma solução 2N de HC1 (aq.) enquanto se arrefecia num banho de gelo. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e reduziu-se in vacuo. Uma cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (eluição com EtOAc, n-heptano, AcOH a 3 %) originou o desejado 3-(5-nitro-3-oxo-2,3-di-hidro- indazol-l-il )-propionitrilo puro, sob a forma de um sólido branco. EM (ESI+): 233,3 ([M+H]+). 77
Etapa B] 3-(5-Amino-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-l-il)-propio-nitrilo A uma solução de 3-(5-nitro-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-l-il ) -propionitrilo (0,521 g) em MeOH (50 mL) adicionou-se catalisador de Pd/C (a 10 %) (0,13 g) e agitou-se a mistura
reaccional durante 20 horas à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio utilizando um balão. Passado este tempo, filtrou-se a mistura reaccional através de Celite® que se lavou com mais EtOAc. A solução orgânica combinada evaporou-se in vacuo para se obter o desejado 3-(5-amino-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-l-il)-propionitrilo (0,45 g) que se utilizou na reacção seguinte sem mais purificação. EM (ESI-) 203,4 ( [M-HD
Etapa C] 3-Cloro-N-[1-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida A uma solução de 3-(5-amino-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-l-il )-propionitrilo (0,08 g) em piridina (1 mL) adicionou-se cloreto de 3-cloro-2-metilbenzeno-sulfonilo (0,089g) de uma só vez. Agitou-se a solução a 60 °C durante 24 horas. Eliminou-se então a piridina in vacuo e dissolveu-se o resíduo em EtOAc/água e separou-se. Extraiu-se a fase aquosa mais duas vezes com EtOAc e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura e secaram-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o agente de secagem por filtração e eliminaram-se os voláteis in vacuo para se obter um resíduo impuro. Purificou-se o material impuro por cromatografia rápida em coluna eluindo-se com EtOAc/nHeptano/AcOH a 11 %) para se obter a desejada 3-cloro-N-[1-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida (0,087 g) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 391,0 ([M+H]+) . 78
Exemplo 116: N-[1-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 115 utilizando 3-(5-amino-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-l-il)-pro-pionitrilo e cloreto de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI + ) : 429,5 ( [M+H] +) .
Exemplo 117: 2,4-Dicloro-N-[1-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-inda-zol-5-il]-6-metil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 115 utilizando 3-(5-amino-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-l-il)-pro-pionitrilo e cloreto de 2,4-dicloro-6-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido vermelho claro. EM (ESI + ) : 425, 3 ([M+H]+) .
Exemplo 118: 3-Cloro-N-[1-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-4-fluoro-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 115 utilizando 3-(5-amino-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-l-il)-pro-pionitrilo e cloreto de 3-cloro-4-fluorometilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido vermelho claro. EM (ESI + ) : 395, 3 ( [M+H] +) . 79
Exemplo 119: N-[6-Cloro-l-(2-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol- 5- il)-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Etapa A] Fez-se uma suspensão, em duas etapas, de 6-cloro-1-(2-cloro-benzil)-5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3-ona (preparada de acordo com Org. Synth. 1949, 29, 54 ou Chem
Ber. 1942, 75, 1104 a partir de ácido 4-cloro-2-fluoro-5- nitrobenzóico (0,6 g) em água (5 ml) e K2CO3 2N (aq.) (1 g) e aqueceu-se a mistura a 50 °C durante 10 minutos. Adicionou-se depois, gota a gota, brometo de 2-clorobenzilo (0,40 g) . Agitou-se a mistura reaccional durante a noite e neutralizou-se com uma solução 2N de HC1 (aq.) enquanto se arrefecia num banho de gelo. Recolheu-se o precipitado por filtração e triturou-se com éter de dietilo para se obter a desejada 6-cloro-1-(2-cloro-benzil)-5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3-ona sob a forma de um sólido castanho. EM (ESI-): 336,3 ([M-H]-).
Etapa B] 5-Amino-6-cloro-(2-cloro-benzil)-1,2-di-hidro-inda-zol-3-ona A 6-cloro-l-(2-cloro-benzil)-5-nitro-l,2-di-hidro-inda-zol-3-ona (0,49 g) adicionou-se uma solução de HC1 (37 % aq.) (4 mL) seguida de di-hidrato de SnCl2 (2,6 g). Aqueceu-se a mistura para 85 °C durante uma hora. Neutralizou-se então a reacção com uma solução de bicarbonato de sódio, filtrou-se e extraiu-se o filtrado com EtOAc. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se in vacuo. A cromatografia rápida do resíduo em coluna de gel de sílica eluiu-se com cloreto de metileno/metanol para se obter a desejada 5-amino- 6- (4-cloro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol-3-ona (0,33 g) sob a forma de um sólido amarelo. EM (ESI+): 308,3 ([M+H]+). 80
Etapa C] N-[6-Cloro-l-(2-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida A uma solução de 5-amino-6-cloro-l-(2-cloro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol-3-ona (0,070 g) em piridina (1 mL) adicionou-se, de uma só vez, cloreto de l-fluoro-3-reifluorometilbenzeno-sulfonilo (0,072 g) . Agitou-se a solução a 60 ° C durante 24 horas. Eliminou-se então a piridina in vacuo e dissolveu-se o resíduo em EtOAc/água e separou-se. Extraiu-se a fase aquosa mais duas vezes com EtOAc e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura e secaram-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o agente de secagem por filtração e eliminaram-se os voláteis in vacuo para se obter um resíduo impuro. Purificou-se o material impuro por cromatografia rápida em coluna eluindo-se com EtOAc/nHeptano/AcOH a 1 %) para se obter a desejada N-[6-cloro-1-(2-cloro-benzyl)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il] - 4- fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida (0,024 g) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 534, 3 ([M+H]+).
Exemplo 120: 5- Cloro-N-[6-cloro-l-(2-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-2-fluoro-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 119 utilizando 5-amino-6-cloro-l-(2-cloro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-cloro-6-fluorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 500,3 ( [M+H] +) .
Exemplo 121: 2,3-Dicloro-N-[β-cloro-l-(2-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida 81
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 119 utilizando 5-amino-6-cloro-l-(2-cloro-benzil)-1,2-di-hidro- indazol-3-ona e cloreto de 2,3-dicloro-benzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 518,0 ( [M+H] +) .
Exemplo 122: 3-Cloro-N-(6-cloro-3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2-metil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 119 utilizando 2-clorometil-piridina (etapa A) e cloreto de 3-cloro-2-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco sujo. EM (ESI + ) : 463,1 ([M+H]+).
Exemplo 123: N-(6-Cloro-3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 119 utilizando 2-dclorometil-piridina (etapa A) e cloreto de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI + ) : 501,4 ([M+H]+).
Exemplo 124: 2-[5-(3-Cloro-2-metil-benzeno-sulfonilamino)-3-oxo-2,3-di-hi-dro-indazol-l-il]-metil-acetamida
Parte A] Éster etílico do ácido (5-nitro-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-l-il)-acético 82
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 1 (etapa A) utilizando cloridrato de éster etílico do ácido hidrazino-acético sob a forma de um sólido cor de laranja. EM (ESI-) : 264, 1 ( [M-HD .
Parte B] Ácido (5-nitro-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-l-il)- acético A uma solução de éster etílico do ácido (5-nitro-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-l-il)-acético (0,24 g) em THF (9 mL) adicionou-se NaOH 2N (aq.) (1,8 ml) Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutos. Acidificou-se a mistura reaccional com HC1 2N (aq.) e extraiu-se com EtOAc. A evaporação das fases orgânicas originou o desejado (5-nitro-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-l-il) -acético impuro (0,146 g) que se utilizou na reacção seguinte sem mais purificação.
Parte C] N-Metil-2-(5-nitro-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-l-il)-acetamida A uma solução de ácido (5-nitro-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-l-il )-acético impuro (0,14 g) em DMF, adicionou-se TBTU (0,20 g) , seguido de N,N-etildi-isopropilamina (0,40 mL) e, passados, 10 minutos adicionou-se metilamina (0,32 mL de uma solução 2 M) . Agitou-se a mistura reaccional durante a noite e parou-se a reacção com HC1 2N (aq.) e extraiu-se com EtOAc. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. A cromatografia rápida do resíduo em coluna de gel de sílica originou a desejada N-metil-2-(5-nitro-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-l-il ) -acetamida (0, 040 g) sob a forma de um sólido amarelo. EM (ESI ) : 249, 1 ( [M-HD . 83
Partes D e E] 2-[5-(3-Cloro-2-metil-benzeno-sulfonilamino)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-l-il)-metil-acetamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 1 (etapa B e C) utilizando cloreto de 3-cloro-2-metil-benzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco sujo. EM (ESI +) : 409,1 ( [M+H]+) .
Exemplo 125: 2,4-Dicloro-[1-(3,4-difluoro-benzil)-2-metil-3-oxo-2,3-di-hi-dro-indazol-5-il]-6-metil-benzeno-sulfonamida
Parte A] 1-(3,4-Difluoro-benzil)-2-metil-5-nitro-l, 2-di-hi-dro-indazol-3-ona A uma solução de 1-(3,4-difluoro-benzil)-5-nitro-l,2-di-hidro-indazol-3-ona (preparada em analogia com o exemplo 80, utilizando brometo de 3,4-difluorobenzilo (etapa A) (0,2 g) em DMF adicionou-se NaH (0,019 g) e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. Adicionou-se então iodometano (0,14 g) e agitou-se a mistura durante a noite. Parou-se a reacção com água e diluiu-se com EtOAc. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se in vacuo para se obter um resíduo impuro cor de laranja. A cromatografia rápida do resíduo impuro, em coluna de gel de sílica, originou a desejada 1-(3,4-difluoro-benzil)-2-metil-5-nitro-l,2-di-hi-dro-indazol-3-one (0,11 g) sob a forma de um sólido amarelo. EM (ESI-): 318,1 ( [M-H]') .
Parte B] 12,4-Dicloro-(1-(3,4-difluoro-benzil)-2-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-β-metil-benzeno-sulfonamida 84
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 1 (etapa B e C) utilizando cloreto de 2,4-dicloro-6-metil-benzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI + ) : 534, 2 [M+Na]+).
Exemplo 126: 3-Cloro-[1-(3,4-difluoro-benzil)-2-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-2-metilbenzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 125 utilizando cloreto de 3-cloro-2-metilbenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI-) : 478,3 [M-H]“) . Exemplo 127: 2,3-Dicloro-N-(6-cloro-3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hi-dro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 119 utilizando 2-clorometil-piridina (etapa A) e cloreto de 2,3-dicloro-benzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 482, 9 ([M+H]+).
Exemplo 128 : N-(1-Benzi1-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2,4-difluoro-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 2,4-difluoro-5-nitro benzóico, benzil-hidrazina 2HC1 (etapa A) e cloreto de 2,4-difluorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI +) : 434, 1 ( [M+H] +) . 85
Exemplo 129: N-(6-Cloro-3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 (etapa B e C) utilizando 5-nitro-l-fenil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona (preparada de acordo com Combinatorial Remistes AMD hg Throughput Screening 2003, 6 (5), 471-480) na etapa B e cloreto de 2,4-difluorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 402,3 ([M+H]+).
Exemplo 130: N-(6-Cloro-3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 (etapa B e C) utilizando 5-nitro-l-fenil-1,2-di-hidro-indazol-3-ona (preparada de acordo com Combinatorial
Chemistry and High Throughput Screening 2003, 6 (5), 471-480) na etapa B e cloreto de 3-cloro-2-fluorobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 418,2 ( [M+H] +) .
Exemplo 131: N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-ciano-benzeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 2,4-difluoro-5-nitro benzóico, benzil-hidrazina 2HC1 (etapa A) e cloreto de 3-cianobenzeno- 86 sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 423,0 ([M+H]+).
Exemplo 132: (1-Benzi1-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido propano-2-sulfónico
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 2,4-difluoro-5-nitro benzóico, benzil-hidrazina 2HC1 (etapa A) e cloreto de 3-propano-2-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 364, 1 ( [M+H] +) .
Exemplo 133: 3-Ciano-N-(3-oxo-l-fenil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-ben-zeno-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 (etapa B e C) utilizando 5-nitro-l-fenil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona (preparada de acordo com Combinatorial Chemistry and High Throughput Screening 2003, 6 (5), 471-480) na etapa B e cloreto de 3-cianobenzeno-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 391,1 ( [M+H] +) .
Exemplo 134: (1-Benzi1-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido 2,2,2-trifluoro-etano-sulfónico
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzóico, benzil- hidrazina 2HC1 (etapa A) e cloreto de 2,2,2-trifluoro-etano- 87 sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 404 . 1 ( [M+H] +) .
Exemplo 135: (l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido propano-2-sulfónico
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobenzóico, benzil-hidrazina.2HC1 (etapa A) e cloreto de 3-propano-2-sulfonilo ([M+H]+) .
Exemplo 136: (6-cloro-2-(4-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido propano-2-sulfónico
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 119 utilizando brometo de clorobenzilo e 5-amino-6-cloro-l-(2-cloro-benzil)-1,2-di-hidro-indazol-3-ona (etapa A) e cloreto de 3-propano-2-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI+): 414,3 ([M+H]+).
Exemplo 137: N-(1-Benzi1-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-trifluorometano-sulfonamida
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando ácido 2,4-difluoro-5-nitro benzóico, benzil-hidrazina 2HC1 (etapa A) e cloreto de trifluoro-metano-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 390,1 ( [M+H] +) . 88
Exemplo 138: (l-Isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido propano-2-sulfónico
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando 5-amino-l-isobutil-1,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de 3-propano-2-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido bege. EM (ESI-) : 312,1 ([M+H]+).
Exemplo 139: [ 1-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-amida do ácido propano-2-sulfónico
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 80 utilizando brometo de 3,4-difluorobenzilo (etapa A) e cloreto de 3-propano-2-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido amarelo claro. EM (ESI + ) : 382,3 ([M+H]+).
Exemplo 140: [1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-amida do ácido propano-2-sulfónico
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 32 utilizando (2-cloro-metoxi-etil)-hidrazina (etapa A) (preparada como descrito em J. Org. Chem. 1984, 49, 336-42) e cloreto de 3-propano-sulfonilo (etapa C) as sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 314,0 [M+H]+).
Exemplo 141: N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-C-ciclopro-pi1-metano-sulfonamida 89
Obteve-se este composto em analogia com o exemplo 1 utilizando 5-amino-l-benzil-l,2-di-hidro-indazol-3-ona e cloreto de ciclopropil-metano-sulfonilo (etapa C) sob a forma de um sólido castanho claro. EM (ESI + ) : 358, 4 ([M+H]+).
Exemplo A:
Comprimidos revestidos com uma película contendo os ingredientes que se seguem podem ser produzidos de uma maneira convencional:
Ingredientes_Por comprimido Núcleo:
Composto de fórmula (I) 10,0 mg 200,0 mg Celulose microcristalina 23,5 mg 43,5 mg Lactose hidatda 60,0 mg 70,0 mg Povidona K30 12,5 mg 15, 0 mg Glicolato de amido e sódio 12,5 mg 17, 0 mg Estearato de magnésio 1,5 mg 4,5 mg (Peso do núcleo) 120,0 mg 350, 0 mg Película do revestimento: Celulose hidroxipropil metílica 3,5 mg 7,0 mg Polietileno-glicol 6000 0,8 mg 1,6 mg Talco 1,3 mg 2, 6 mg Óxido de ferro (amarelo) 0, 8 mg 1,6 mg Dióxido de titânio 0, 8 mg 1,6 mg
Faz-se passar o ingrediente activo por um peneiro e mistura-se com celulose microcristalina e faz-se a granulação da mistura com uma solução de polivinilpirrolidona em água. Mistura-se o granulado com glicolato sódico de amido e estearato de magnésio e comprime-se para se obter núcleos de 120 ou 350 mg respectivamente. Os núcleos são laçados com uma 90 revestimento soluçao/suspensão aquosa da película de mencionada antes.
Exemplo B:
As cápsulas contendo os ingredientes que se seguem podem ser produzidas de uma maneira convencional:
Por cápsula 25.0 mg 150,0 mg 20.0 mg 5,0 mg
Ingredientes Composto de fórmula Lactose
Amido de milho Talco
Faz-se misturam-se os componentes passarem por um peneiro e enchem-se em cápsulas com a dimensão 2. e
Exemplo C
As soluções para injecção podem ter a seguinte composição:
Composto de fórmula (I) 3,0 mg Polietileno-glicol 400 150,0 mg Ácido acético q.s. ad pH 5,0 Água para soluções para injecção ad 1,0 ml
Dissolve-se o ingrediente activo numa mistura de polietileno-glicol 400 e água para injecção (parte). Ajusta-se o pH para 5,0 com ácido acético. Ajusta-se o volume para 1,0 ml por adição da Quantidade residual de água. Filtra-se a solução, enche-se com ela frascos utilizando a quantidade apropriada em excesso e esterilizada. 91
Exemplo D
As cápsulas que se seguem convencional: de gelatina mole contendo os ingredientes podem ser produzidas de uma maneira
Conteúdos da cápsula Composto de fórmula (I) 5, 0 mg Cera amarela 8, 0 mg Óleo de soja hidrogenado 8, 0 mg Óleos de plantas parcialmente hidrogenados 34,0 mg Óleo de soja 110,0 mg Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg Cápsula de gelatina Gelatina 75,0 mg Glicerol a 85 % 32,0 mg Karion 83 8,0 mg (matéria anidra Dióxido de titânio 0,4 mg Óxido de ferro amarelo 1, 1 mg
Dissolve-se o ingrediente activo numa fusão a quente dos outros ingredientes e enche-se com a mistura cápsulas de gelatina mole com a dimensão apropriada. Tratam-se as cápsulas de gelatina mole cheias de acordo com processos usuais.
Exemplo E
As saquetas contendo os ingredientes que se seguem podem ser produzidas de uma maneira convencional:
Composto de fórmula (I) 50, 0 mg Lactose, pó fino 1015,0 mg Celulose microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg Carboximetilcelulose sódica 14, 0 mg Polivinilpirrolidona K30 10, 0 mg Estearato de magnésio 10, 0 mg Aditivos aromatizantes 1,0 mg 92
Mistura-se microcristalina com uma mistura granulado com aromatizantes e o ingrediente activo com lactose, celulose e carboximetilcelulose sódica e granula-se de polivinilpirrolidona em água. Mistura-se o estearato de magnésio e os aditivos encheram-se saquetas com esta mistura.
Lisboa, 2 de Fevereiro de 2009 93

Claims (28)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula (I)
(I) caracterizados pelo facto de R1 representar hidrogénio, alquilo Ci_7, arilo ou arilalquilo Ci_7; R2 representar arilo, arilalquilo Ci_7, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci_7, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo Ci-7, fluoro-alquilo Ci_7 ou alquilo Ci_7, alquilo Ci_7 esse que está eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em OH, CN, halogéneo, alcoxi Ci_7 e C(0)NR8R9; R3 representar hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci_7, fluoro-alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7 ou fluoro-alcoxi Ci-7; R4 representar hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci_7, fluoro-alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7 ou fluoro-alcoxi C\-i; R5 representar hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci_7, fluoro-alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7 ou fluoro-alcoxi Ci_7; R6 representa hidrogénio ou alquilo Ci_7; R7 representar arilo, heteroarilo, fluoro-alquilo Ci_7 ou alquilo Ci_7, alquilo Ci_7 esse que está eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em OH, CN, halogéneo, alcoxi Ci_7 e cicloalquilo; R8 e R9, independentemente um do outro, seleccionarem-se no grupo que consiste em hidrogénio e alquilo Ci_7; 2 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R1 representar hidrogénio, alquilo Ci_7, arilo ou arilalquilo Ci_7; R2 representar arilo, arilalquilo Ci_7, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci_7, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo Ci_7, fluoro-alquilo Ci_7 ou alquilo Ci_7, alquilo Ci_7 esse que está eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em OH, CN, halogéneo, alcoxi Ci_7 e C(0)NR8R9; R1 representar hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci_7, fluoro-alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7 ou fluoro-alcoxi Ci-7; R2 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci_7, fluoro-alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7 ou fluoro-alcoxi Ci_7; R3 representar hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci_7, fluoro-alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7 ou fluoro-alcoxi Ci_7; R6 representar hidrogénio ou alquilo Ci_7; R7 representar arilo, heteroarilo, fluoro-alquilo Ci_7 ou alquilo Ci_7, alquilo Ci_7 esse que está eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em OH, CN, halogéneo e alcoxi Ci^7; R8 e R9, independentemente um do outro, seleccionarem-se no grupo que consiste em hidrogénio e alquilo Ci_7; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 1 Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 2 2, caracterizados pelo facto de R1 representar 3 hidrogénio ou alquilo Ci_7. 3
4. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo facto de R1 representar hidrogénio.
5. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4 caracterizados pelo facto de R2 representar aril-alquilo Ci_7, heteroaril-alquilo C1-7, cicloalquil-alquilo Ci_7, fluoro-alquilo Ci_7 ou alquilo Ci_7, alquilo C1-7 esse que está eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em OH, CN, halogéneo, alcoxi C1-7 e C(0)NR8R1 2, em que R8 e R1 têm os significados definidos na reivindicação 1.
6. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo facto de R2 representar arilalquilo Ci_7 ou heteroaril-alquilo C1-7.
7. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo facto de R2 representar benzilo ou piridinilmetilo, em que o benzilo pode eventualmente ser substituído com 1 ou 2 átomos de halogéneo.
8. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo facto de R2 representar benzilo 4-fluoro-benzilo, 4-cloro-benzilo, 3,4-difluorobenzilo ou piridin-2-ilmetilo. 1 Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo facto de R2 representar arilo. 2 Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo facto de R3 representar hidrogénio. 4
11. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo facto de R4 representar hidrogénio ou halogéneo. reivindicações 1 R4 representar
12. Compostos de acordo com uma qualquer das a 11, caracterizados pelo facto de hidrogénio, flúor ou cloro.
13. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizados pelo facto de R5 representar hidrogénio ou halogéneo. reivindicações 1 R5 representar reivindicações 1 R6 representar
14. Compostos de acordo com uma qualquer das a 13, caracterizados pelo facto de hidrogénio.
15. Compostos de acordo com uma qualquer das a 14, caracterizados pelo facto de hidrogénio.
16. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15, caracterizados pelo facto de R7 representar alquilo Ci-7 ou arilo.
17. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 16, caracterizados pelo facto de R7 representar alquilo Ci_7, fenilo ou naftilo, em que o fenilo pode estar eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente no grupo que consiste em alquilo Ci-7, fluoro-alquilo Ci_7, alcoxi C1-7, fluoro-alcoxi C1-7, dioxo-alquileno C1-7, halogéneo, ciano, fenoxi e 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo. 5
18. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 17, caracterizados pelo facto de R7 representar fenilo substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo Ci_7, f luoro-alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7, halogéneo e ciano.
19. Compostos de acordo com a reivindicação 18, caracterizados pelo facto de R7 representar 3-cloro-2-metil-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-trifluorometil-4-fluoro-fenilo, 3-ciano-fenilo, 2,5- difluoro-fenilo, 3-cloro-2-fluoro-fenilo, 5-cloro-2- fluoro-fenilo ou 2-cloro-fenilo.
20. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15, caracterizados pelo facto de R7 representar f luoroalquilo Ci_7 ou alquilo Ci_7 substituído com ciclopropilo.
21. Compostos de acordo com a reivindicação 20, caracterizados pelo facto de R7 representar ciclopropil-metilo.
22. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 21, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em: N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-benzeno-sulfonamida N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-tri-fluorometil-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-ndazol-5-il)-2,4-diclo-ro-benzeno-sulfonamida, 6 (1-Benzi1-3-οχο-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido naftaleno-2-sulfónico, N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-dihidro-lH-indazoI-5-iI)-3-cloro-4-metil-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-metoxi-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2,4-dicloro-6-metil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2,4-difluoro-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-propil-benzeno-sulfonamida, (1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfónico, N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-i])-4-cloro-2,5-dimetil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-iI)-4-cloro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-iI)-2-cloro-5-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-fenoxi-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-(5-metil4[1,3,4]oxadiazol-2-il)-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-clorol-benzeno-sulfonamida N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-difluo-rometoxi-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 7 (1-benzi1-3-οχο-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido propano-2-sulfónico, N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-difluo-rometoxi-benzeno-sulfonamida, N-(3-oxo-l-propil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-tri-fluorometil-benzeno-sulfonamida, 2,3-Dicloro-N-(3-oxo-l-propil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-4-fluoro-N-(3-oxo-l-propil-2,3-di-hidro-lH-inda-zol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-2-metil-N-(3-oxo-l-fenetil-2,3-di-hidro-lH-inda-zol-5-il)-benzeno-sulfonamida 3- Cloro-4-metil-N-(3-oxo-l-fenetil-2,3-di-hidro-lH-inda-zol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 4- Cloro-2,5-dimetil-N-(3-oxo-l-fenetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, N-(3-Oxo-l-fenetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-tri-fluorometil-benzeno-sulfonamida, N-(1-lsobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-tri-fluorometil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-(l-Isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-4-metil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2-metil-benzeno-sulfonamida, 3-Ciano-(1-isobuti1-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 3- Difluorometoxi-(1-isobutil-3-axa-2,3-di-hidro-indazol- 5- il)-benzeno-sulfonamida, 4- Ciano-(1-isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 4-Fluoro-N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-4-fluoro-N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 2.4- Dicloro-(l-isobutil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il) 5-metil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-(1-eti1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2-metil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-(1-ciclopropilmeti1-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5 il)-2-metil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-(l-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5 il)-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, (1-Ciclopropilmeti1-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il)-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 3-cloro-(l-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5 il)-benzeno-sulfonamida, 2.4- Dicloro-(1-ciclopropilmeti1-3-oxo-2,3-di-hidro-inda-zol-5-il)-5-metil-benzeno-sulfonamida, 3- Cloro-[1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida, 4- Fluoro-[1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5 il]-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-4-fluoro-[1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 2.4- Dicloro-[1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-inda-zol-5-il]-6-metil-benzeno-sulfonamida, . 3- Cloro-2-metil-N-[3-oxo-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3-di hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 4- Fluoro-[3-oxo-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 4-Fluoro-N-(3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il) 3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 2.4- Dicloro-6-metil-N-(3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-2-metil-N-(3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 9 4-Fluoro-N-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-3-trifluorometil-benzeno-sulfona-mida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 3- cloro-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 4- fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 2.3- dicloro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-ciano-benzeno-sulfonamida , N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-[ndazol-5-il)- 3- cloro-benzenesuifonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 4- cloro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-difluorornetoxi-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 2- trifluorometil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 3- trifluorometoxi-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2,5-difluoro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 2.4- dicloro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-chloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 5- cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonamida, 10 Ν-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il) - 2- cloro-benzeno-sulfonamida, (l-Benzil-4-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il)-3-chloro-2-metil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 4- fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 2.3- dicloro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 2.4- dicloro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 3- cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 5- cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-trifluorometoxi-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-in-dazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 3- Difluorometoxi-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hi-dro-lH-indazo[ — 5 — i1]-benzeno-sulfonamida, 4- Fluoro-N-(1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-in-dazol-5-il]-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, (1-(4-Fluoro-benzil) 3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]- amida do ácido 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfó-nico, 2.4- Dicloro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-6-metil-benzeno-sulfonamida, 5- Cloro-2,4-difluoro-N-[1-(4-fluoro-Benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 4-Cloro-2,5-difluoro-N-[1-(4-fluoro-Benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-inda-zol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida, 11 3-Ciano-[l-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, [ 1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-amida do ácido naftaleno-l-sulfónico, 3-Cloro-4-fluoro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-[l-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-[l-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, [ 1-(3,4-Difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-[l-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, [ 1-(3,4-Difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-3-trifluorometoxi-benzeno-sulfonamida, 2.4- Dicloro-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indaxol-5-il]-5-metil-benzeno-sulfonamida, 3.4- Dicloro-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-benzenesuifonamida, 4.5- Dicloro-[1-(3,4-ditluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-2-fluoro-benzeno-sulfonamida, 2.4.5- Tricloro-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-axa-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 2.3- Dicloro-[l-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-benzenesuifonamida, 2.4- Dicloro-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-6-metil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-[1-(2,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-4-fluoro-benzeno-suifonamida, N-[1-(2,4-Difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5—11]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-[1-(2,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida, 12 Ν- [ 1-(4-Cloro-benzil)-3-οχο-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-i1]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-[1-(4-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida, 2.3- Dicloro-N-[1-(4-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, [ 1-(4-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-amida do ácido naftaleno-l-sulfónico, 3-Cloro-N-[1-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida, [ 1-(2-chioro-4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-amida do ácido naftaleno-l-sulfónico, 2.3- Dicloro-N-[1-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-1 l-i-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, N- [ 1-(2-Cloro-4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfo-namida, N- [ 1-(2-Cloro-4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-3-difluorometoxi-benzeno-sulfonamida, N- [ 1-(2-Cloro-4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-3-tifluorometoxi-benzeno-sulfonamid e, 3-Cloro-N-[l-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida, N- [l-(2-Ciano-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 2.4- Dicloro-N-[l-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-in-dazol-5-il]-6-metil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-[l-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-inda-zol-5-il]-4-fluoro-benzeno-sulfonamida, N- [6-Cloro-l-(2-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-inda-zol-5-il]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 5-Cloro-N-[6-cloro-l-(2-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazoI-5-il]-2-fluoro-benzeno-sulfonamida, 13 2.3- Dicloro-N-[6-cloro-l-(2-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-N-(6-cloro-3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hi-dro-lH-indazol-5-il)-2-metil-benzeno-sulfonamida, N-(6-Cloro-3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-in-dazol-5-il)-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 2 - [ 5-(3-Cloro-2-metil-benzeno-sulfonilamino)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-l-il]-metil-acetamida, 2.4- Dicloro-[1-(3,4-difluoro-benzil)-2-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-6-metil-benzeno-sulfonamida, e 3-Cloro-[l-(3,4-difluoro-benzil)-2-meti1-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
23. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 22, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em: N-(1-Benzi1-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-benzenesulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 2.5- difluoro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 2- cloro-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 3- cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-2,3-dicloro-benzeno-sulfonamida, 14 Ν-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-dihidro-lH-indazol-5-il) -5-cloro-2-fluoro-benzeno-sulfonamida, N-(1-Benzi1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-3-cloro- 2- metil-benzeno-sulfonamida, 3- Ciano-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 2.3- Dicloro-N-[1-(4-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida, 3- Cloro-N-[1-(4-cloro-benzil)-3-axa-2,3-di-hidro-lH-inda-zol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida, 4- Fluoro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-4-fluoro-N-[1-(4-fluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-benzeno-sulfonamida; 3-Cloro-[1-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-indazol-5-il]-2-metil-benzeno-sulfonamida, N- [ 1-(4-Cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida, e 3-Cloro-2-metil-N-(3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
24. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 21, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em: 2.3- Dicloro-N-(6-cloro-3-oxo-l-piridin-2-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, N-(l-Benzil-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)- 2.4- difluoro-benzeno-sulfonamida, 2.4- Difluoro-N-(3-oxo-l-fenil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 3-Cloro-2-fluoro-N-(3-oxo-l-fenil-2,3-di-hidro-lH-inda-zol-5-il)-benzeno-sulfonamida, 15 Ν-(1-Benzi1-6-fluorο-3-οχο-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il) -3-ciano-benzeno-sulfanamida, (1-benzi1-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido propano-2-sulfónico, 3-Ciano-N-(3-oxo-l-fenil-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-benzeno-sulfonamida, (1-benzi1-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido 2,2,2-trifluoro-etano-sulfónico, (l-benzil-6-cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido propano-2-sulfónico, [6-cloro-l-(4-cloro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-i]-amida do ácido propano-2-sulfónico, N-(1-Benzi1-6-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-trifluoro-metanesulfonamida, (1-isobuti1-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-amida do ácido propano-2-sulfónico [ 1-(3,4-difluoro-benzil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-amida do ácido propano-2-sulfónico, [1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il]-amida do ácido propano-2-sulfónico, e N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indazol-5-il)-C-ciclo-propil-metano-sulfonamida e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
25. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 21, caracterizados pelo facto de serem representados por: N-(l-Benzil-3-oxo-2,3-di-hidro-lH-indaxol-5-il)-C-ciclo-propil-metano-sulfonamida e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
26. Processo para a preparação de compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 25 caracterizado pelo 16 facto de compreender a reacção de um composto de fórmula (II)
(II) com um composto de fórmula (III) O. /0 (III) V Cl^ "''R7 em que R1 a R7 têm os significados definidos em uma qualquer das reivindicações 1 a 25.
27. Composições farmacêuticas caracterizadas pelo facto de compreenderem um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 25 e um veiculo e/ou adjuvante aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
28. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 25, caracterizados pelo facto de se utilizarem como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico.
29. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 25, caracterizados pelo facto de se utilizarem como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças que são causadas por distúrbios associados com a enzima llbeta-hidroxiesteróide-desidrogenase 1.
30. Utilização dos compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 25, caracterizados pelo facto de se 17 utilizarem na preparação de medicamentos para o tratamento e a profilaxia de doenças que são causadas por distúrbios associados com a enzima llbeta-hidroxiesteróide-desidrogenase 1.
31. Utilização dos compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 25, caracterizados pelo facto de se utilizarem na preparação de medicamentos para o tratamento e a profilaxia de distúrbios metabólicos, obesidade, dislipidémia, hipertensão e/ou diabetes. Lisboa, 2 de Fevereiro de 2009
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