PT1556045E - Derivados de 4-aminopiperidiina, processo para a sua preparação e seu uso como medicamentos - Google Patents
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Description
ΡΕ1556045 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 4-AMINOPIPERIDINA, PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO E SEU USO COMO MEDICAMENTOS" A presente invenção diz respeito a derivados de 4-aminopiperidina, a processos para a sua preparação, ao seu uso em terapia e a composições farmacêuticas que os contêm. Mais particularmente, estes compostos são úteis para o tratamento de desordens do sistema nervoso central e/ou periférico. É de particular interesse a potente actividade antidepressiva mostrada por estes compostos.
Por conseguinte, estes derivados de 4-aminopiperidina são particularmente úteis para a prevenção e/ou tratamento de depressão, depressão severa com ansiedade, transtornos da ansiedade e transtornos afectivos. A depressão é relatada como afectando até 10% da população, com uma prevalência de tempo de vida de 19% e está ligada a uma mortalidade significativa. A aproximação de tratamento tradicional da depressão com antidepressivos tricíclicos tem experimentado uma popularidade decrescente desde a introdução de drogas que especificamente têm como alvo o sistema de serotonina cerebral, nomeadamente os inibidores selectivos de recaptação de serotonina (ISRSs ou SSRIs) representados pela fluoxetina largamente usada. Se é 2 ΡΕ1556045 verdade que os SSRIs melhoraram os efeitos secundários quando comparados com os dos tricíclicos, vão sendo acumulados dados que mostram que esta cateqoria de drogas cobre de modo insuficiente os sintomas de ansiedade e insónia que são uma parte inerente da depressão. Além disso, estas substâncias podem, por elas próprias, induzir nervosismo, insónia e ansiedade. Por conseguinte, um número substancial de pacientes requer co-administração de medicação ansiolítica/hipnótica tal como benzodiazepinas ou anti-histaminas. Os últimos compostos, particularmente a hidroxizina, pode ser mais adequada do que as benzodiazepinas em co-administração com ISRSs. Um outro efeito secundário importante dos ISRSs é a disfunção sexual que parece ser mediada por receptores de serotonina 5-HT2.
Por conseguinte, para evitar a politerapia, uma entidade química que possui a eficácia dos ISRSs e têm propriedades adicionais que podem aliviar o nervosismo, ansiedade e disfunção sexual poderia ser um alto benefício para o paciente. Em particular, uma tal molécula deverá ter importantes afinidades em relação aos sítios de recaptação de serotonina (principal modo de acção dos ISRSs); os receptores de histamina Hl para melhorar o nervosismo, ansiedade e facilitar o sono; e receptores de serotonina 5-HT2, de cujo bloqueio se tem a expectativa de prevenir efeitos secundários sexuais.
Os nossos esforços de pesquisa neste campo têm-nos conduzido a descobrir moléculas que possuem estas 3 ΡΕ1556045 três propriedades, isto é, inibição de sítios de recaptação de serotonina, bloqueio de receptores Hl histaminérgicos e bloqueio de receptores 5-HT2 de serotonina.
Estudos farmacológicos recentes conduzidos pelo requerente têm revelado propriedades farmacológicas potentes e não reconhecidas dos aqui mencionados novos derivados de 4-aminopiperidina de fórmula (I), o que sugere que eles podem ser úteis no tratamento de transtornos tais como os acima mencionadas, mas não limitadas a elas. A Patente dos EUA 5 461 066 descreve derivados de 4-aminopiperidina como intermediários de síntese. O resumo do Pedido de Patente Japonesa JP 05148234 descreve os seguintes dois compostos, N-[(4-clorofenil)metil]-N-fenil--4-piperidinamina e N-fenil-N-(fenilmetil)-4-piperidinami-na, como tendo actividade anti-histamínica e antialérgica.
Assim, de acordo com um aspecto, a presente invenção proporciona derivados de 4-aminopiperidina de fórmula I, incluindo os seus sais f armaceuticamente aceitáveis,
em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente seleccionados 4 ΡΕ1556045 de entre hidrogénio, flúor, cloro, metilo e trifluorome-tilo, com a condição de que, se R1, R2 e R4 são hidrogénio, então R3 não é hidrogénio ou halogéneo.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção são compostos de fórmula I em que: R2 é hidrogénio, flúor ou metilo, R4 é hidrogénio, flúor, cloro ou trifluorometilo, R1 e R3 têm as mesmas definições conforme acima descrito, com a condição de que, se R1, R2 e R4 são hidrogénio, então R3 não é hidrogénio ou halogéneo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Compostos mais preferidos de acordo com a invenção são compostos de fórmula I em que: R1 é hidrogénio, flúor ou cloro, R2 é hidrogénio, flúor ou metilo, R3 é hidrogénio, flúor, cloro ou metilo, R4 é hidrogénio, flúor ou cloro, com a condição de que, se R1, R2 e R4 são então R não é hidrogénio ou halogéneo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos mais preferidos de acordo com a invenção são compostos de fórmula I em que: R1 é hidrogénio ou flúor, R2 é hidrogénio ou flúor, 5 ΡΕ1556045 R3 é flúor ou metilo, R4 é hidrogénio, com a condição de que, se R1, R2 e R4 são hidrogénio, então R3 não é flúor, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos preferidos da invenção são: N-fenil-N-[3-(trifluorometil)benzil]-4-piperidinamina, N-(3-clorobenzil)-N-fenil-4-piperidinamina, N-(3,4-difluorobenzil)-N-fenil-4-piperidinamina, N-(3,4-diclorobenzil)-N-fenil-4-piperidinamina, N-(4-metilbenzil)-N-fenil-4-piperidinamina, N-fenil-N-[4-(trifluorometil)benzil]-4-piperidinamina, N-(3-clorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina, N-(3,4-difluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina, N-(4-fluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina, N-(4-clorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina, N-(3,4-diclorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina, N-(3-fluorofenil)-N-(4-metilbenzil)-4-piperidinamina, N-(3-fluorofenil)-N-[4-(trifluorometil)benzil]-4-piperidinamina, N-(3-clorobenzil)-N-(3-metilfenil)-4-piperidinamina, N-(3,4-difluorobenzil)-N-(3-metilfenil)-4-piperidinamina, N-(4-fluorobenzil)-N-(3-metilfenil)-4-piperidinamina, N-(4-clorobenzil)-N-(3-metilfenil)-4-piperidinamina, N-(3,4-diclorobenzil)-N-(3-metilfenil)-4-piperidinamina, N-(3-metilfenil)-N-[4-(trifluorometil)benzil]-4-piperidi-namina, N-benzil-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina, 6 ΡΕ1556045 N-(4-fluorofenil)-N-[3-(trifluorometil)benzi1]-4-piperidi namina, N-(3-clorobenzil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina, N- (3,4-difluorobenzil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina N-(4-fluorobenzil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina, N-(4-clorobenzil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina, N-(3,4-diclorobenzil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina, N-(4-fluorofenil)-N-(4-metilbenzil)-4-piperidinamina, N-(4-fluorofenil)-N-[4-(trifluorometil)benzil]-4-piperidi namina, N—(4-clorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-piperidinamina, N-(3-clorobenzil)-N-(4-metilfenil)-4-piperidinamina, N-(3,4-difluorobenzil)-N-(4-metilfenil)-4-piperidinamina, N-(4-fluorobenzil)-N-(4-metilfenil)-4-piperidinamina, N-(4-clorobenzil)-N-(4-metilfenil)-4-piperidinamina, N-(3,4-diclorobenzil)-N-(4-metilfenil)-4-piperidinamina, N-(4-metilfenil)-N-[4-(trifluorometil)benzil]-4-piperidinamina, N-(4-fluorobenzil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-4-piperidi namina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos mais preferidos da invenção são: N-(3-clorobenzil)-N-fenil-4-piperidinamina, N-(3,4-difluorobenzil)-N-fenil-4-piperidinamina, N-(4-metilbenzil)-N-phenil-4-piperidinamina, N-(3-clorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina, N-(3,4-difluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina N-(4-fluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina, 7 ΡΕ1556045 Ν-(4-clorobenzil)-Ν-(3—fluorofenil)-4-piperidinamina, N-(3-fluorofenil)-N-(4-metilbenzil)-4-piperidinamina, N-(4-fluorobenzil)-N-(3-metilfenil)-4-piperidinamina, N-benzil-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina, N-(3,4-difluorobenzil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina, N-(4-fluorobenzil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina, N-(4-clorobenzil)-N-(4-fluorophenil)-4-piperidinamina, N-(4-fluorofenil)-N-(4-metilbenzil)-4-piperidinamina, N-(4-clorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-piperidinamina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos mais preferidos da invenção são: N-(4-metilbenzil-N-fenil-4-piperidinamina; N-(4-fluorobenzil)-N-(3—fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(3-fluorofenil)-N-(4-metilbenzil)-4-piperidinamina; N-(4-fluorobenzil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(4-fluorofenil)-N-(4-metilbenzil)-4-piperidinamina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os melhores resultados foram obtidos com N-(4-fluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina e N-(3-fluorofenil)-N-(4-metilbenzil)-4-piperidinamina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os "sais farmaceuticamente aceitáveis" de acordo com a invenção incluem formas de sal de ácido terapeutica-mente activas, não tóxicas, que os compostos de fórmula I são capazes de formar. A forma de sal de adição de ácido de um composto de fórmula I que ocorre na sua forma livre na ΡΕ1556045 forma de uma base pode ser obtida por tratamento da base livre com um ácido apropriado tal como um ácido inorgânico, por exemplo, um halidrico tal como clorídrico ou bromí-drico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e semelhantes; ou um ácido orgânico tal como, por exemplo, acético, hidroxi-acético, propanóico, láctico, pirúvico, malónico, succíni-co, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanos-sulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenos-sulfónico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pa-móico e semelhantes.
Inversamente, as referidas formas de sal podem ser convertidas nas formas livres por tratamento com uma base apropriada.
Os compostos da fórmula I e seus sais podem estar na forma de um solvato, o qual está incluído dentro do âmbito e alcance da presente invenção. Tais solvatos incluem, por exemplo, hidratos, alcoolatos e semelhantes. A presente invenção diz também respeito a processos para a preparação dos compostos de fórmula I.
Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção podem ser preparados analogamente por métodos convencionais conforme entendido por uma pessoa perita na técnica de química orgânica sintética. A seguinte descrição de processo estabelece 9 ΡΕ1556045 certos caminhos de síntese de uma maneira ilustrativa. Outros métodos alternativos e/ou análogos serão prontamente evidentes ao perito nesta técnica. DE acordo com uma incorporação, os compostos tendo a fórmula geral I podem ser preparados pela protecção de um composto de fórmula II de acordo com a equação:
em que P é um grupo de protecção, R1, R2, R3 e R4 têm as mesmas definições conforme acima descritas. 0 grupo de protecção P pode ser qualquer grupo de protecção de amina adequado tal como, por exemplo, carba-mato, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo, alquilo e arilo. Exemplos não limitantes são metoxicarbo-nilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc), 9-fluore-nilmetoxicarbonilo (Fmoc), 9-(2-sulfo)fluorenilmetoxicarbo-nilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tri-cloroetoxicarbonilo (Troe), 2-feniletoxicarbonilo, 2-cloro-etoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbo-nilo, benzenossulfenilo, 2-nitrobenzenossulfenilo, tosilo, benzenossulfonilo, metilo, terc-butilo, alilo, benzilo, bis(4-metoxifenil)metilo ou 2,4-dinitrofenilo. Para mais 10 ΡΕ1556045 detalhes que digam respeito a métodos de desprotecção, ver J. F. W. Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Capitulo 2, Plenum Press, Londres e Nova Iorque, 1973, e Th. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Capitulo 7, John Wiley & Sons, 1999.
Esta transformação pode ser realizada de acordo com qualquer procedimento conhecido da pessoa perita na técnica.
Os compostos de fórmula II podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula III com um composto de fórmula IV de acordo com a equação
em que X é um átomo de halogéneo, preferivelmente bromo, P, R1, R2, R3 e R4 têm as mesmas definições conforme acima descrito.
Esta transformação pode ser realizada num solvente inerte, por exemplo acetonitrilo ou dimetilformamida, na presença de uma base orgânica ou inorgânica, por exemplo trietilamina ou carbonato de potássio, entre 50 e 100 °C. 11 ΡΕ1556045
Os compostos de fórmula IV estão comercialmente disponíveis.
Os compostos de fórmula III podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula V com uma cetona de fórmula VI de acordo com a equação
Esta transformação pode ser realizada num solvente alcoólico, por exemplo metanol, na presença de 1 a 2 equivalentes de um ácido, por exemplo ácido acético, e na presença de 1 a 2 equivalentes de um agente de redução tal como tetra-hidretocianoborato de sódio.
Os compostos de fórmula V e os compostos de fórmula VI estão comercialmente disponíveis.
Num outro aspecto, a invenção proporciona derivados de 4-aminopiperidina de fórmula (I) incluindo os seus sais f armaceuticamente aceitáveis para o seu uso como medicamento.
Foi finalmente encontrado que os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são agentes antidepressivos particularmente eficazes. 12 ΡΕ1556045
Por conseguinte, estes compostos são particularmente úteis para a prevenção e/ou o tratamento de depressão e depressão severa com ansiedade.
Estes compostos também podem ser úteis para a prevenção e/ou o tratamento de outros transtornos neurológicos incluindo transtornos da ansiedade, particularmente transtorno da ansiedade generalizada (TAG), transtorno do pânico (TP), perturbação de stresse pós-traumático (PSPT), transtorno de ansiedade social (TAS), distúrbio obsessivo-compulsivo e agorafobia, distúrbios bipolares, mania, dor crónica, dor neuropática, enxaqueca, isquemia cerebral, arritmia cardíaca, miotonia, abuso de cocaína e álcool, acidente vascular cerebral, mioclono, tremor, hemorragia cerebral neonatal, esclerose lateral amiotrófica (ELA), espasticidade, doença de Parkinson e outras perturbações neurodegenerativas e do movimento.
Por conseguinte, a presente invenção num outro aspecto diz respeito ao uso de compostos de fórmula (I) ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis conforme acima definido, para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de perturbações neurológicas tal como acima mencionado.
Em particular, a presente invenção diz respeito ao uso de compostos de fórmula (I) e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis conforme acima definido, para 13 ΡΕ1556045 o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de depressão. A presente invenção também descreve um método para o tratamento de depressão, num mamífero com necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração de uma dose terapêutica de pelo menos um composto de fórmula (I) e dos sais farmaceuticamente aceitáveis a um paciente.
Os métodos descritos compreendem a administração a um mamífero (preferivelmente humano) sofrendo das doenças acima mencionadas de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção numa quantidade suficiente para aliviar a condição. 0 composto é convenientemente administrado numa qualquer forma de dosagem unitária, incluindo, mas sem constituir limitação, uma contendo de 0,5 a 500 mg, preferivelmente de 1 a 100 mg de ingrediente activo por forma de dosagem unitária. O termo "tratamento" conforme usado pelo Requerente significa tratamento curativo e tratamento profiláctico .
Por "curativo" nós entendemos a eficácia da fórmula (I) no tratamento de episódio corrente de fase depressiva.
Por "profiláctico" ou "manutenção" nós entendemos a prevenção da recorrência de episódios depressivos. 14 ΡΕ1556045
Para o tratamento de doenças, os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregues num nível de dosagem eficaz e administrados via uma composição farmacêutica.
Por conseguinte, uma outra incorporação da presente invenção é uma composição farmacêutica que inclui uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou um derivado em combinação com um agente de suporte farmaceuticamente aceitável para qualquer das perturbações aqui descritas.
Para preparar a composição farmacêutica desta invenção, um ou mais dos compostos de fórmula (I), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são intimamente misturados com um agente de suporte farmaceuticamente aceitável de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais, cujo agente de suporte pode tomar uma larga variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, e. g., oral, rectal ou parentérica. A presente invenção requer a administração de uma dose eficaz dos compostos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças. A dose requerida de acordo com a invenção deverá ser suficientemente alta para permitir o alívio das doenças. As composições farmacêuticas compreendendo os compostos podem, por exemplo, ser administradas oralmente ou parentericamente, isto é, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente, intratecalmente. 15 ΡΕ1556045
As composições farmacêuticas que podem ser usadas para administração oral podem ser sólidas ou liquidas e podem, por exemplo, estar na forma de comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas de gelatina, soluções, xaropes e semelhantes .
Para este fim, os compostos podem ser usados misturados com um diluente inerte ou um veículo farmaceu-ticamente aceitável não tóxico tal como amido ou lactose, por exemplo. Facultativamente, estas composições farmacêuticas também podem conter um ligante tal como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina, um desin-tegrante tal como ácido algínico, um lubrificante tal como estearato de magnésio, um deslizante tal como dióxido de silício coloidal, um adoçante tal como sacarose ou sacarina, ou agentes de coloração ou um agente de aromatização tal como hortelã-pimenta ou salicilato de metilo.
Elas também compreendem composições que podem libertar a substância activa de uma maneira controlada. As composições farmacêuticas que podem ser usadas para administração parentérica estão nas formas farmacêuticas que são conhecidas para este modo de administração e estão na forma de soluções ou suspensões aquosas ou oleosas geralmente contidas em ampolas, seringas dispensáveis, frascos de vidro ou de plástico ou recipientes de infusão.
Em adiçao ao composto activo, estas soluções ou 16 ΡΕ1556045 suspensões podem facultativamente conter um diluente estéril tal como água para injecção, uma solução salina fisiológica, óleos, polietilenoglicóis, glicerina, propileno-glicol ou outros solventes sintéticos, agentes antibacte-rianos tais como álcool benzilico, antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio, agentes quelantes tais como ácido etilenodiamina-tetraacético, tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para ajustar a osmolaridade, tais como cloreto de sódio ou dextrose.
Estas formas farmacêuticas são preparadas usando métodos que são rotineiramente usados por farmacêuticos. A percentagem de composto de fórmula (I) nas composições farmacêuticas podem cair dentro de uma larga gama de concentrações e depende de uma variedade de facto-res tais como o sexo, idade, peso e condição médica do paciente, bem como do método de administração. Assim a quantidade de composto de fórmula (I) em composições para administração oral é de pelo menos 0,5% numa base ponderai e pode ser até 80% numa base ponderai em relação à massa da composição, etc.):
Numa outra incorporação, a presente invenção diz também respeito à síntese de intermediários de fórmula II, ou III, em que os substituintes R e o grupo de protecção P são definidos como acima.
Os compostos de fórmula II preferidos sao 17 ΡΕ1556045 4-[3-fluoro(4-fluorobenzil)anilino]-1-piperidinocarbo-xilato de terc-butilo; 4-{[3-(trifluorometil)benzil]anilino}-1-piperdinocar-boxilato de terc-butilo; 4- [ (3-clorobenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4- [ (3,4-difluorobenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-metilbenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-{[4-(trifluorometil)benzil]anilino} -1-piperidinocar-boxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-difluorobenzil)-3-fluoroanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-clorobenzil)3-fluoroanilino]-1-piperidinocarbo-xilato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobenzil)-3-fluoroanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[3-fluoro(4-metilbenzil)anilino]-1-piperidinocarbo-xilato de terc-butilo; 4-{3-fluoro[4-(trifluorometil)benzil]anilino}-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(3-clorobenzil)-3-metilanilino]-1-piperidinocarbo-xilato de terc-butilo; 4-[(3,4-difluorobenzil)-3-metilanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 18 ΡΕ1556045 4-[(4-fluorobenzil)-3-metilanilino]-1-piperidinocarbo-xilato de terc-butilo; 4-[(4-clorobenzil)-3-metilanilino]-1-piperidinocarbo-xilato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobenzil)-3-metilanilino]-1-piperidino-carboxilato de terc-butilo; 4-{3-metil[4-(trifluorometil)benzil]anilino}-1-piperi-dinocarboxilato de terc-butilo; 4-(benzil-4-fluoroanilino)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-{4-fluoro[3-(trifluorometil)benzil]anilino}-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(3-clorobenzil)-4-fluoroanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-difluorobenzil)-4-fluoroanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[4-fluoro(4-fluorobenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-clorobenzil)-4-fluoroanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobenzil)-4-fluoroanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[4-fluoro(4-metilbenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-{4-fluoro[4-(trifluorometil)benzil]anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[4-cloro(4-fluorobenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 19 ΡΕ1556045 4-[(3-clorobenzil)-4-metilanilino]-1-piperidinocarbo-xilato de terc-butilo; 4-[(3,4-difluorobenzil)-4-metilanilino]-1-piperidino-carboxilato de terc-butilo; 4-[(4-fluorobenzil)-4-metilanilino]-1-piperidinocarbo-xilato de terc-butilo; 4-[(4clorobenzil)-4-metilanilino]-1-piperidinocarboxi-lato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobenzil)-4-metilanilino]-1-piperidino-carboxilato de terc-butilo; 4-{4-metil[4-(trifluorometil)benzi1]anilino}-1-piperi-dinocarboxilato de terc-butilocarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-fluorobenzil)-4-(trifluorometil)anilino]-1-pipe-ridinocarboxilato de terc-butilo; e 4-[(3-clorobenzil)-3-fluoroanilino]-1-piperidinocarbo-xilato de terc-butilo.
Os compostos preferidos de fórmula III são (3-fluoroanilino)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo, 4-(3-toluidino)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo e 4-(4-toluidino)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo.
Os exemplos seguintes são proporcionados apenas para propósitos ilustrativos e não pretendem, nem deverão ser construídos, como limitação da invenção de qualquer maneira. Os peritos na técnica apreciarão que variações e modificações de rotina e dos exemplos seguintes podem ser feitas sem exceder o espírito ou alcance da invenção. 20 ΡΕ1556045 A menos que especificado de outra maneira nos exemplos, a caracterização dos compostos foi realizada de acordo com os métodos seguintes:
Os espectros de RMN são registados num BRUKER AC 250 Fourier Transform NMR Spectrometer equipado com um computador Aspect 3000 e uma cabeça de amostra dual 1H/13C ou BRUKER DRX 400 FT NMR equipado com um computador SG índigo2 e uma cabeça de sonda/amostra tripla 1H/13C/15N de geometria inversa. O composto é estudado em solução de DMSO-d6 (ou CDC13) a uma temperatura de sonda de 313 K e uma concentração no intervalo de 2 a 20 mg/mL. O instrumento é calibrado contra sinal de deutério de DMSO-d6 (ou CDCI3) . Os desvios químicos são dados em ppm em referência a TMS tomado como padrão interno. DMSO-d6 (dimetil-sulfóxido deuterado).
As medidas espectrométricas de massa em modo LC/MS são realizadas como segue:
Condições de HPLC
As análises são realizadas usando um sistema de HPLC WATERS Alliance montado com uma coluna INERTSIL ODS 3-, DP 5 pm, 250 x 4,6 mm. O gradiente corre desde solvente A 100% (aceto-nitrilo, água, TFA (10/90/0,1, v/v/v)) até solvente B 100% (acetonitrilo, água, TFA (90/10/0,1, v/v/v)) em 7 min com 21 ΡΕ1556045 uma retenção em b 100% de 4 min. A velocidade de fluxo é regulada em 2,5 mL7min e uma fenda de 1/10 é usada justamente antes da fonte API. A cromatografia é realizada a 30 °C.
Condiçoes de MS
As amostras são dissolvidas em acetonitrilo/água, 70/30, v/v a uma concentração de cerca de 250 pg/mL. Os espectros API (+ ou -) são feitos usando um espectrómetro de massa de armadilha de confinamento de iões LCQ FINNIGAN (São José, CA, EUA) . A fonte de APCI opera a 450 °C e o aquecedor capilar a 160 °C. A fonte de ESI opera em 3,5 kv e o aquecedor capilar a 210 °C.
As medidas espectrométricas de massa em modo EI/DIP são realizadas como segue: as amostras são vaporizadas por aquecimento da amostra desde 50 °C até 250 °C em 5 min. Os espectros de EI (Impacto de Electrão) são registados usando um espectrómetro de massa quádruplo «tandem» FINNIGAN (São José, CA, EUA) TSQ 700. A temperatura da fonte é regulada em 150 aC.
As medidas espectrométricas de massa num espectrómetro de massa quádruplo «tandem» TSQ 700 (Finnigam MAT, São José, CA, EUA) em modo GRAUS CELSIUS/MS são realizadas com um cromatógrafo de gás modelo 3400 (Varian, Walnut Creek, CA, USA) equipado com um injector de fenda/sem fenda e uma coluna de sílica DB-5MS fundida (15 m x 0,25 mm D.I., 1 pm) de J&W Scientific (Folsom, CA, EUA) . É usado hélio 22 ΡΕ1556045 (pureza 99,999%) como gás de suporte. O injector (auto-amostrador CTC A200S) e a linha de transferência operam em 290 e 250 °C, respectivamente. A amostra (1 pL) é injectada em modo sem fenda e a temperatura de forno é programada como segue: 50 aC durante 5 min, aumentando até 280 °C (23 °C/min) e mantendo durante 10 min. O espectrómetro TSQ 700 opera em modo de impacto de electrão (EI) ou de ionização química (CI/CH4) (gama de massa 33-800, tempo de varrimento 1,00 s) . A temperatura da fonte é regulada em 150 °C. O conteúdo de água é determinado usando um titulador de Karl Fischer microcolorimétrico Metrohm.
As separações cromatográficas preparativas são realizadas sobre gel de sílica 60 Merck, tamanho de partícula 15-40 pm, referência 1.15111.9025, usando colunas de compressão axial do tipo Jobun Yvon modificadas na casa (d.i. 80 mm), velocidades de fluxo entre 70 e 150 mL/min.
Quantidades de gel de sílica e misturas de solventes são conforme descrito nos procedimentos individuais.
Os pontos de fusão são determinados num fusionó-metro do tipo Buchi 535 Totoli e não estão corrigidos, ou pela temperatura de começo num Perkin Elmer DSC 7. A menos que especificado de maneira diferente nos exemplos, os compostos são obtidos na forma neutra. ΡΕ1556045 23
Exemplo 1
Síntese de compostos de fórmula I
1.1 Síntese de 4-(3—fluoroanilino)-1-piperidinocarbo- xilato de terc-butilo 1 3-Fluoroanilina (40 g) foi dissolvida em MeOH e a solução foi arrefecida até 0 °C. 4-Oxo-l-piperidinocarbo-xilato de terc-butilo (79 g, 1,1 eq), ácido acético (26,8 mL, 1,3 eq) e tetra-hidretocianoborato de sódio (29 g, 1,3 eq, em porções) foram adicionados sucessivamente à solução. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente até ao completamento. A mistura reaccional foi em seguida arrefecida até 0 °C e uma solução aquosa de NaOH (20%) foi vertida na mistura (pH~10). O precipitado foi separado por filtração, lavado com água, seco e recristali-zado em iPrOH para dar 4-(3-fluoroanilino)-1-piperidinocar-boxilato de terc-butilo 1 (68,5 g).
Rendimento: 63%. MS (MH+) : 295.
Os compostos de fórmula III listados na Tabela 1 podem ser sintetizados de uma maneira análoga. 24 ΡΕ1556045
Tabela 1: Compostos de fórmula III n° Nome IUPAC MH+ (LC-MS) 1 4-(3-fluoroanilino)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 295 2 4-anilino-l-piperidinocarboxilato de terc-butilo 277 4 4-(4-fluoroanilino)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 295 5 4-(4-cloroanilino)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 311-313 7 4-[4-(trifluorometil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 344 (MH + , GC-MS) 1.2 Síntese de 4-[3-fluoro(4-fluorobenzil)anilino]-1--piperidinocarboxilato de terc-butilo 8 4-(3-Fluoroanilino)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 1 (20 g) foi dissolvido em acetonitrilo (250 mL) . Carbonato de potássio (33,2 g) e 1-(bromometil)--4-fluorobenzeno (11 mL) foram adicionados à solução. A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante a noite, em seguida arrefecida, concentrada e o resíduo foi recebido em diclorometano e água. A camada aquosa foi lavada duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCg e concentradas. O sólido branco resultante foi triturado em hexano e separado por filtração para produzir o 4-[3-fluoro(4-fluorobenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 8 (25,5 g).
Rendimento: 89%. MS (MH+) : 403.
Os compostos de fórmula II listados na Tabela 2 podem ser sintetizados de uma maneira análoga.
Tabela 2: Compostos de fórmula II 25 ΡΕ1556045 n° Nome IUPAC MH+ (LC-MS) 8 4-[3-fluoro(4-fluorobenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 403 10 4- [ (3-clorobenz11)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 401/403 11 4-[(3,4-difluorobenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 403 13 4-[(4-metiibenz11)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 381 14 4-{[4-(trifluorometil)benzil]anilino}-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 435 15 4-[(3,4-difluorobenzil)-3-fluoroanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 421 16 4- [ (4-clorobenz11)-3-fluoroanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 419/421 18 4-[3-fluoro(4-metilbenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 399 26 4-(benzil-4-fluoroanilino)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 385 28 4- [ (3-clorobenz11)-4-fluoroanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 419/421 29 4-[(3,4-difluorobenzil)-4-fluoroanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 421 30 4- [4-fluoro(4-fluorobenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 403 31 4- [ (4-clorobenz11)-4-fluoroanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 419/421 34 4-{4-fluoro[4-(trifluorometil)benzil]anilino }-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo 453 1.3 Síntese de N-(4-fluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)--4-piperidinamina 43 4-[3-Fluoro(4-fluorobenzil)anilino]-1-piperidino-carboxilato de terc-butilo 8 (25,5 g) foi dissolvido em diclorometano e a solução foi arrefecida até 0 °C. TFA (30 mL) foi adicionado à solução e a mistura reaccional foi 26 ΡΕ1556045
agitada à temperatura ambiente. Após 1 h 30 min, TFA (20 mL) foi adicionado e a mistura reaccional foi agitada durante mais 30 minutos. 0 solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi recebido em diclorometano e água. A fase aquosa foi alcalinizada por adição de NaOH e lavada com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCq e concentradas. O cru foi purificado por cromatografia (eluente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0,5) para dar a N-(4-fluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina
(18,4 g) na forma de uma base livre. Uma solução de éter saturado com HC1 foi adicionada à N-(4-fluorobenzil)-N-(3--fluorofenil)-4-piperidinamina dissolvida em éter. O precipitado foi separado por filtração, lavado com éter e seco num forno (50 °C) sob vácuo para produzir 17,51 g de N-(4-fluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina 43 (2 HC1, 0,5 H20) na forma de um sólido branco.
Rendimento: 72%. MS (MH+) : 303.
Os compostos de fórmula I listados na Tabela 3 podem ser sintetizados de uma maneira análoga. ΡΕ1556045 27
Tabela 3: Compostos de fórmula I N° Sal Nome IUPAC MH+ (LC-MS) 43 2 HC1, N-(4-fluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina 303 o, 5 H20 44 2 CF3COOH N-(4-fluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina 303 45 2 CF3COOH N-fenil-N-[3-(trifluorometil)benzil]-4-piperidinamina 335 46 2 HC1, N-(3-clorobenzil)-N-fenil-4-piperidinamina 301 o, 5 H20 47 2 CF3COOH N-(3-clorobenzil)-N-fenil-4-piperidinamina 301 48 2 HC1, N-(3, 4-difluorobenzil)-N-fenil-4-piperidinamina 303 o, Cn O 49 2 CF3COOH N-(3, 4-difluorobenzil)-N-fenil-4-piperidinamina 303 50 2 CF3COOH N-(3, 4-diclorobenzil)-N-fenil-4-piperidinamina 335/337/339 51 2 HC1, N-(4-metilbenzil)-N-fenil-4-piperidinamina 281 1 h2o 52 2 CF3COOH N-(4-metilbenzil)-N-fenil-4-piperidinamina 281 53 2 HC1, N-fenil-N-[4-(trifluorometil)benzil]-4-piperidinamina 335 1 h2o 54 2 CF3COOH N-fenil-N-[4-(trifluorometil)benzil]-4-piperidinamina 335 55 2 CF3COOH N-(3-clorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina 319/321 56 2 CF3COOH N-(3 r 4-difluorobenzil)-N-(3-fluoro- 321 fenil)-4-piperidinamina 57 2 HC1, N-(3 r 4-difluorobenzil)-N-(3-fluoro- 321 o, 5 H20 fenil)-4-piperidinamina ΡΕ1556045 28 (continuação) N° Sal Nome IUPAC MH+ (LC-MS) 58 2 CF3COOH N-(4-clorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina 319/321 59 2 CF3COOH N-(3, 4-diclorobenzil)-N-(3-fluorofe-nil)-4-piperidinamina 353 60 2 HC1, 0,5 H20 N-(3-fluorofenil)-N-(4-metilbenzil)-4-piperidinamina 299 61 2 CF3COOH N-(3-fluorofenil)-N-[4-(trifiuorome-til)benzil]-4-piperidinamina 353 62 2 CF3COOH N-(3-clorobenzil)-N-(3-metiifenil)-4-piperidinamina 315/317 63 2 CF3COOH N- (3,4-difluorobenzil)-N-(3-metilfe-nii)-4-piperidinamina 317 64 2 CF3COOH N-(4-fluorobenzil)-N-(3-metilfenil)-4-piperidinamina 299 65 2 CF3COOH N-(4-clorobenzil)-N-(3-metilfenil)-4-piperidinamina 315 66 2 CF3COOH N-(3 , 4-diclorobenzil)-N-(3-metilfe-nii)-4-piperidinamina 349/351/353 67 2 CF3COOH N-(3-metilfenil)-N-[4-(trifluorome-til)benzil]-4-piperidinamina 349 68 2 HC1, 1 h2o N-benzil-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina 285 69 2 CF3COOH N-benzil-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina 285 70 2 CF3COOH N-(4-fiuorofenil)-N-[3-(trifiuorome-til)benzil]-4-piperidinamina 353 71 2 HC1, 0,5 H20 N-(3-clorobenzil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina 319 72 2 CF3COOH N-(3-clorobenzil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina 319 ΡΕ1556045 29 (continuação) N° Sal Nome IUPAC MH+ (LC-MS) 73 2 HC1, 0,5 H20 N-(3, 4-difluorobenzil)-N-(4-fluoro-fenil)-4-piperidinamina 321 74 2 CF3COOH N-(3, 4-difluorobenzil)-N-(4-fluoro-fenil)-4-piperidinamina 321 75 2 HC1, 0,5 H20 N-(4-fluorobenzil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina 303 76 2 CF3COOH N-(4-fluorobenzil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina 303 77 2 HC1 N-(4-fluorobenzil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina 303 78 2 HC1, 0,5 H20 N-(4-clorobenzil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina 319 79 2 CF3COOH N-(4-clorobenzil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina 319 80 2 CF3COOH N-(3,4-diclorobenzil)-N-(4-fluorofe-nii)-4-piperidinamina 353/355/357 81 2 HC1, 1 h2o N-(4-fluorofenil)-N-(4-metilbenzil)-4-piperidinamina 299 82 2 CF3COOH N-(4-fluorofenil)-N-(4-metilbenzil)-4-piperidinamina 299 83 2 HC1, 0,5 H20 N-(4-fluorofenil)-N-[4-(trifiuorome-til)benzil]-4-piperidinamina 353 84 2 HC1 N-(4-fluorofenil)-N-[4-(trifiuorome-til)benzil]-4-piperidinamina 353 85 N-(4-clorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-piperidinamina 319 86 2 CF3COOH N-(3-clorobenzil)-N-(4-metiifenil)-4-piperidinamina 315/317 87 2 CF3COOH N- (3,4-difluorobenzil)-N-(4-metilfe-nii)-4-piperidinamina 317 30 ΡΕ1556045 (continuação) N° Sal Nome IUPAC MH+ (LC-MS) 88 2 CF3COOH N-(4-fluorobenzil)-N-(4-metilfenil)-4-piperidinamina 299 89 2 CF3COOH N-(4-clorobenzil)-N-(4-metilfenil)-4-piperidinamina 315/317 90 2 CF3COOH N-(3,4-diclorobenzil)-N-(4-metilfenil )—4—piperidinamina 349/351/353 91 2 CF3COOH N-(4-metilfenil)-N-[4-(trifluorome-til)benzil]—4—piperidinamina 349 92 N-(4-fluorobenzil)-N-[4—(trifluoro-metil)fenil]-4-piperidinamina 353
Exemplo 2
Ensaios de Ligação 2.1 Ligação a Hl A afinidade dos compostos de teste para o receptor de histamina Hl humano foi avaliada por um ensaio de ligação a [3H]-mepiramina. Esta ligação foi realizada conforme descrito por Gillard et al. (M. Gillard, C. Van der Perren, N. Moguilevsky, R. Massingham, P. Chatelain, Mol. Pharmacol., 61 (2002) 391-399).
2.2 Captação de 5-HT A afinidade dos compostos de teste para o
Transportador de Serotonina foi avaliada por um ensaio de ligação a [3H]-paroxetina. Esta ligação foi realizada conforme descrito por Marcusson et al. (J. 0. Marcusson, M.
Bergstrom, K. Eriksson, S. B. Ross, J. Neurochem. , 50 (1988) 1783) com ligeiras modificações. Proteínas de membrana (100-200 pg) de córtex cerebral de ratazana foram 31 ΡΕ1556045 incubadas durante 120 min a 25 °C em 2 mL de um tampão de Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) contendo MgCl2 2 mM e radioligando 0,05 nM. A ligação não especifica definida como ligação residual foi medida na presença de imipramina 5 μΜ. 2.3 Ligação a 5-HT2 A afinidade dos compostos de teste para os receptores 5-HT2 foi avaliada por um ensaio de ligação a [3H]-cetanserina. A ligação foi realizada de acordo com Leysen et al. (J. E. Leysen, C. J. Niemegeers, J: M. Van Nueten, P. M: Laduron, Mol. Pharmacol., 21 (1982) 301-314) com ligeiras modificações. Brevemente, 250 pg de proteínas de membrana de córtex cerebral de ratazana foram incubadas durante 6 0 min a 25 °C em 1 mL de um tampão de Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) contendo MgCl2 2 mM e radioligando 0,2 nM. A ligação não específica foi definida como a ligação residual medida na presença de clorpromazina 1 μΜ.
Lisboa, 19 de Outubro de 2006
Claims (11)
- ΡΕ1556045 1 REIVINDICAÇÕES 1. O composto de fórmula I de 4-aminopiperidi-na, incluindo um seu sal farmaceuticamente aceitável,em que R1, R2, R3 e R1 são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, flúor, cloro, metilo e trifluoro-metilo, com a condição de que, se R1, R2 e R1 são hidrogénio, então R3 não é hidrogénio ou halogéneo.
- 2. Um composto de 4-aminopiperidina de acordo com a reivindicação 1, em que R é hidrogénio, flúor ou metilo; e R1 é hidrogénio, flúor, cloro ou trifluorometilo.
- 3. Um composto de 4-aminopiperidina de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é hidrogénio, flúor ou cloro; R2 é hidrogénio, flúor ou metilo; R3 é hidrogénio, flúor, cloro ou metilo; e R1 é hidrogénio, flúor ou cloro. 1 Um composto de 4-aminopiperidina de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidrogénio ou flúor; R2 é hidrogénio ou flúor; R3 é flúor ou metilo; e R1 é hidrogénio. 2 ΡΕ1556045
- 5. Um composto de 4-aminopiperidina de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo constituído por N-(4-metilbenzil-N-fenil-4-piperidinamina; N-(4-fluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(3-fluorofenil)-N-(4-metilbenzil)-4-piperidinamina; N-(4-fluorobenzil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(4-fluorofenil)-N-(4-metilbenzil)-4-piperidinamina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 6. N-(4-Fluorobenzil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 7. N-(3-Fluorofenil)-N-(4-metilbenzil)-4-piperidinamina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 8. Uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 e um adjuvante, diluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
- 9. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 para uso como um medicamento.
- 10. Uso de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 no fabrico de um medicamento.
- 11. Uso de um composto de acordo com qualquer 3 ΡΕ1556045 das reivindicações 1 a 7 no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças neurológicas.
- 12. Intermediário de síntese de fórmula II,em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, flúor, cloro, metilo e trifluoro-metilo, com a condição de que, se R1, R2 e R4 são hidrogénio, então R3 não é hidrogénio ou halogéneo; e P é um grupo de protecção de amina.
- 13. Um intermediário de síntese de acordo com a reivindicação 12 seleccionado do grupo constituído por 4- [3-fluoro(4-fluorobenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-{[3-(trifluorometil)benzil]anilino}-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[ (3-clorobenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc--butilo; 4- [ (3,4-difluorobenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4 ΡΕ1556045 4-[(4-metilbenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc--butilo; 4-{[4-(trifluorometil)benzil]anilino}-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-difluorobenzil)-3-fluoroanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-clorobenzil)-3-fluoroanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobenzil)-3-fluoroanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[3-fluoro(4-metilbenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-{3-fluoro[4-(trifluorometil)benzil]anilino}-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(3-clorobenzil)-3-metilanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-difluorobenzil)-3-metilanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-fluorobenzil)-3-metilanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-clorobenzil)-3-metilanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobenzil)-3-metilanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-{3-metil[4-(trifluorometil)benzil]anilino}-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-(benzil-4-fluoroanilino)-1-piperidinocarboxilato de terc--butilo; 5 ΡΕ1556045 4-{4-fluoro[3-(trifluorometil)benzil]anilino}1-piperidino-carboxilato de terc-butilo; 4-[(3-clorobenzil)-4-fluoroanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-difluorobenzil)-4-fluoroanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[4-fluoro(4-fluorobenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-clorobenzil)-4-fluoroanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobenzil)-4-fluoroanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[4-fluoro(4-metilbenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-{4-fluoro[4-(trifluorometil)benzil]anilino}-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4- [4-cloro(4-fluorobenzil)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4- [ (3-clorobenzil)-4-metilanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-difluorobenzil)-4-metilanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-fluorobenzil)-4-metilanilino]-lpiperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-clorobenzil)-4-metilanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobenzil)-4-metilanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 6 ΡΕ1556045 4-{4-metil[4-(trifluorometil)benzil]anilino}-1-piperidino-carboxilato de terc-butilo; 4-[(4-fluorobenzil)-4-(trifluorometil)anilino]-1-piperidino carboxilato de terc-butilo; e 4- [ (3-clorobenzil)-3-fluoroanilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo.
- 14. Um intermediário de sintese seleccionado do grupo constituído por 4-(3-fluoroanilino)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo, 4-(3-toluidino)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo; 4-(4-toluidino)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo. Lisboa, 19 de Outubro de 2006
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