PL236522B1 - Sposób otrzymywania izomeru (+)-asenapiny - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania izomeru (+)-asenapiny realizowany w etapach: reakcji addycji asymetrycznej, reakcji reduktywnej cyklizacji, reakcji demetylowania, reakcji N-metylowania, reakcji cyklizacji, charakteryzujący się tym, że w etapie a) reakcji addycji asymetrycznej kontaktuje się roztwór (E)-1-bromo-2-(2-nitrowinylo)-benzenu, korzystnie w rozpuszczalniku chlorowcoorganicznym, i roztwór (E)-3-(5-chloro-2-metoksyfenlo)-akryloaldehydu, korzystnie w rozpuszczalniku chlorowcoorganicznym, w obecności chiralnego katalizatora organicznego i kwasu benzoesowego, przy czym katalizator zawiera nasycony pierścień heterocykliczny z przynajmniej jednym atomem azotu i jednym asymetrycznym atomem węgla, natomiast w etapie b) związek otrzymany w etapie a) poddaje się reakcji reduktywnej cyklizacji w obecności zawiesiny pyłu cynkowego i kwasu octowego.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób asymetrycznej syntezy (+)-asenapiny ((3aS,12bS)-5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1/7-dibenzo[2,3-6,7]oksepino[4,5-c]pirol). Wynalazek znajduje zastosowanie w procesach przemysłowych i laboratoryjnych, gdzie istotna jest czystość optyczna otrzymywanego produktu.

Asenapina będąca substancją aktywną preparatu o nazwie handlowej Saphris (MSD)-Australia, USA, Chiny, Japonia, lub Sycrest (OrganonZLundbeck)-UE, Wielka Brytania jest nowym atypowym lekiem przeciwpsychotycznym stosowanym w leczeniu epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I u osób dorosłych.

Mechanizm działania asenapiny nie został do końca wyjaśniony. Przypuszczalnie związany jest z antagonistycznym działaniem wobec receptorów D2 i 5-HT2A. Blokowanie receptorów dopaminowych wywiera hamujący wpływ na przekaźnictwo zależne od dopaminy. Prowadzi to do obniżenia poziomu dopaminy w określonych strukturach ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działanie kliniczne asenapiny może wynikać również z działania na inne receptory, w tym: 5-HTia, 5-HTiB, 5-HT2C, 5-ΗΤθ, 5-HT7, D₃ i receptory 2-adrenergiczne.

Z amerykańskiego zgłoszenia patentowego US414434A znany jest sposób otrzymywania asenapiny w formie mieszaniny recemicznej (schemat 1, poniżej).

Z kolei w publikacji J. Labelled Compd. Radiopharm. 1994, 34, 845-869 opisano dokładną procedurę otrzymywania asenapiny, według powyższego schematu. Zasadniczą wadą tej metody jest nieselektywny etap przekształcenia laktamu 5 w dwa izomeryczne laktamy G-cis/trans, co w znacznym stopniu obniża całkowitą wydajność procesu wytwarzania asenapiny. Wymienione ograniczenie limituje wykorzystanie tej metody w skali przemysłowej. W kolejnych latach wprowadzono szereg modyfikacji mających na celu zwiększenie atrakcyjności omawianej metody. W innym dokumencie patentowym, EP1710241B1 i publikacji Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 196-201, opisano metody izomeryzacji niepożądanego izomeru 6-c/s do izomeru 6-trans. Ujawnione warianty przekształcenia związku 6-c/s w 6-trans pozwoliły na zwiększenie wydajności procesu otrzymywania asenapiny, kosztem przeprowadzenia dodatkowych żmudnych i czasochłonnych operacji.

W zgłoszeniach patentowych EP2468751A2, EP2166012A1 i US2006229352A1 opisano inne podejście do syntezy laktamu 6 z pierwszego schematu (schemat 2, poniżej).

PL 236 522 Β1

HCO₂Me f-BuOK

H4P2O7

MeNO₂

Podobnie jak dla metody opisanej w dokumencie US4145434A, kluczową wadą powyżej opisanej strategii jest tworzenie w przewadze niepożądanego izomeru 6-c/s na etapie cyklizacji aminoestru 11.

Z publikacji naukowej (ChemMedChem 2016, 1617-1625) oraz zgłoszeń patentowych (WO20083460A1, US20089619A1, WO2012040845A1) znany jest sposób syntezy asenapiny, w którym pochodna stylbenu 14 jest przekształcana w pochodną pirolidyny 17. Następcza reakcja cyklizacji typu Ullmanna prowadzi do wytworzenia pierścienia oksepanowego (schemat 3, poniżej).

asenapina (racemat)

Ograniczeniem możliwości praktycznego zastosowania powyższej metody jest niska wydajność całkowita procesu wytwarzania asenapiny. Dodatkową niedogodnością jest zastosowanie na jednym z etapów trudnego w syntezie i niestabilnego związku 16.

Z dokumentu WO2008081010A1 znany jest sposób oparty na wykorzystaniu nienasyconego estru 20 otrzymywanego w wyniku kilkuetapowych przekształceń estru 7. Kluczowy etap syntezy - stereoselektywna redukcja związku 20 prowadzi do mieszaniny izomerycznych diestrów 21 w stosunku trans/cis (97:3). Dalsze etapy redukcji, mesylowania i zamknięcia pierścienia pirydynowego prowadzą do otrzymania cząsteczki asenapiny o czystości 98% (schemat 4, poniżej).

PL 236 522 Β1

1) KF, ΜθΟΗ

2) Mel, MeOH ^cl

LiAIH₄ THF

trans/cis 97:3

trans/cis 97:3

trans/cis 98:2

Wadą opisanej metody jest konieczność przeprowadzenia wieloetapowych syntez przebiegających z umiarkowanymi wydajnościami, co ostatecznie przekłada się na niską wydajność otrzymywania API.

W chińskim dokumencie patentowym CN102229613B opisano nowe podejście w syntezie azenapiny. Przedstawiona na Schemacie 5 (poniżej) sekwencja reakcji obejmuje: addycję Michaela pomiędzy estrem 25 a nitroolefiną 24 prowadzącą do γ-nitroestru 26, reduktywną cyklizację z wytworzeniem laktamu 27, reakcję metylowania azotu amidowego, izomeryzację laktamu 28 poprzez otwarcie pierścienia laktamowego i następczą reakcję cyklizacji, usunięcie grupy zabezpieczającej w pierścieniu aromatycznym, reakcję cyklizacji typu Ullmanna z wytworzeniem pierścienia oksepanowego oraz finalną redukcję laktamu 6 prowadząca do racemicznej asenapiny.

Zasadniczą wadą opisanej metody jest konieczność przeprowadzenia procesu izomeryzacji laktamu 28. Dodatkowo w dokumencie CN102229613B nie ujawniono czystości uzyskanego laktamu po izomeryzacji.

PL 236 522 Β1

Opisane powyżej metody wytwarzania asenapiny odnoszą się do otrzymywania izomeru trans asenapiny w postaci racemicznej. Z uwagi na brak doniesień literaturowych na temat szkodliwego działania poszczególnych enancjomerów izomeru trans asenapiny, Agencja Żywności i Leków (FDA) dopuściła do handlu izomer trans asenapiny w postaci racemicznej. Jednakowoż badania metabolizmu i farmakokinetyki poszczególnych enancjomerów asenapiny zawarte w raporcie Europejskiej Agencji Leków z 2010 roku (EMA/CHMP/583011/2010) wykazały że, czysty enancjomer (+)-asenapiny w przeciwieństwie do enancjomeru (-)-asenapiny charakteryzował się większą koncentrację w osoczu u myszy, szczurów i królików. Powyższe dane dowodzą, że zastosowanie jednego izomeru optycznego, jako API, jest racjonalne i pożądane. Stąd poszukiwanie nowych, asymetrycznych wysoce wydajnych, metod otrzymywania (+)-asenapiny pozostaje w centrum zainteresowania akademickich grup badawczych jak również przemysłu farmaceutycznego.

Ze stanu techniki znany jest sposób asymetrycznej syntezy (+)-asenapiny. Został on opisany w publikacji naukowej Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 1332-1337. Jako kluczowy etap syntezy wykorzystano reakcję przegrupowania typu Irlanda-Claisena estru 33 do związku 34. Odpowiedni prekursor 33 otrzymano w reakcji Mitsunobu pomiędzy kwasem karboksylowym 32 i alkoholem 31. Otrzymany produkt przegrupowania - związek 34 przekształcono w aldehyd 35 na drodze oksydatywnego rozcieńcza wiązania podwójnego. W dalszych etapach związek 35 poddano redukcji, a uzyskany diol 36, po tosylowaniu i reakcji z metyloaminą, prowadził do pirolidyny 37. W końcowym etapie usunięto zabezpieczenie z grupy hydroksylowej w pierścieniu aromatycznym. Uzyskany związek 38 poddano cyklizacji otrzymując (+)-asenapinę z wydajnością całkowitą 4.6% (schemat 6, poniżej).

Zasadniczą wadą powyższego sposobu jest niska całkowita wydajność procesu wytwarzania asenapiny nie przekraczająca 5%, jak również konieczność przeprowadzenia wieloetapowych syntez z wykorzystaniem skomplikowanych i kosztownych reagentów. Sama synteza związku 31 wymaga przeprowadzenia 6 etapów. Dodatkowo na etapie syntezy związku 34 wykorzystuje się diazometan, który, z uwagi na zagrożenie wybuchem nie jest powszechnie stosowany w procesach przemysłowych. Z kolei przekształcenie związku 34 do aldehydu 35 wymaga użycia toksycznego czterotlenku osmu. Wymienione ograniczenia w znacznym stopniu limitują potencjalne wykorzystanie powyższej metody w produkcji przemysłowej.

Opisany powyżej stan techniki dowodzi, że istnieje zapotrzebowanie na dostarczenie sposobu otrzymywania izomeru (+)-asenapiny. Taki sposób otrzymywana powinien charakteryzować się wysoką, w pełni kontrolowaną stereoselekcją, wysoką wydajnością całkowitą, możliwością prowadzenia procesu w łagodnych warunkach z użyciem tanich, łatwo dostępnych i nietoksycznych reagentów. Sposób taki

PL 236 522 Β1 powinien być także łatwy do zaadoptowania w skali przemysłowej. Niespodziewanie powyższe problemy zostały rozwiązane przez niniejszy wynalazek.

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania izomeru (+)-asenapiny realizowany w etapach:

a) Kontaktowania reagentów początkowych w reakcji addycji asymetrycznej,

b) Produkt pośredni otrzymany w etapie a) poddaje się reakcji reduktywnej cyklizacji,

c) Produkt pośredni otrzymany w etapie b) poddaje się reakcji demetylowania,

d) Produkt pośredni otrzymany w etapie c) poddaje się reakcji N-metylowania,

e) Produkt pośredni otrzymany w etapie d) poddaje się reakcji cyklizacji, charakteryzujący się tym, że w etapie a) reakcji addycji asymetrycznej kontaktuje się roztwór (E)-1-bromo-2-(2-nitrowinylo)-benzenu, korzystnie w rozpuszczalniku chlorowcoorganicznym, i roztwór (E)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-akryloaldehydu, korzystnie w rozpuszczalniku chlorowcoorganicznym, w obecności chiralnego katalizatora organicznego i kwasu benzoesowego, przy czym katalizator zawiera nasycony pierścień heterocykliczny z przynajmniej jednym atomem azotu i jednym asymetrycznym atomem węgla, natomiast w etapie b) związek otrzymany w etapie a) poddaje się reakcji reduktywnej cyklizacji w obecności zawiesiny pyłu cynkowego i kwasu octowego.

W korzystnej realizacji wynalazku chiralny katalizator organiczny stanowi (S)-2-(difenylo(trimetylosililo)oksy)metylo)pirolidyna.

W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku chlorowcoorganiczny rozpuszczalnik stanowi rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej: dichlorometan, chloroform.

W następnej korzystnej realizacji wynalazku w etapie a) otrzymuje się (2S,3S)-3-(2-Bromofenylo)-2-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-4-nitrobutanal.

W innej korzystnej realizacji wynalazku w etapie a) produkt reakcji otrzymuje się w postaci mieszaniny izomerów syn i anti w stosunku nie mniejszym niż 8:1 odpowiednio, określonym za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego.

W jeszcze innej realizacji wynalazku w etapie b) produkt pośredni z etapu a) poddaje się reakcji reduktywnej cyklizacji w zakresie temperatur od 0°C do temperatury pokojowej.

W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku w etapie b) otrzymuje się (3S,4S)-3-(2-Bromofenylo)-4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)pirolidynę.

W innej korzystnej realizacji wynalazku produkt w etapie b) otrzymuje się w postaci mieszaniny izomerów trans i cis w stosunku nie mniejszym niż 8:1 odpowiednio, określonym za pomocą metody magnetycznego rezonansu jądrowego.

Wjeszcze innej korzystnej realizacji wynalazku w etapie c) otrzymuje się 2-((3S,4S)-4-(2-bromofenylo)pirolidyno-3-ylo)-4-chlorofenol w postaci mieszaniny izomerów trans i cis w stosunku nie mniejszym niż 8:1 odpowiednio, określonym za pomocą metody magnetycznego rezonansu jądrowego.

W następnej korzystnej realizacji wynalazku w etapie d) otrzymuje się 2-((35,4S)-4-(2-Bromofenylo)-1-metylopirolidyno-3-ylo)-4-chlorofenol w postaci mieszaniny izomerów trans i cis w stosunku nie mniejszym niż 8:1 odpowiednio, określonym za pomocą metody magnetycznego rezonansu jądrowego.

W sposobie według wynalazku, aldehyd o wzorze 39 poddaje się asymetrycznej reakcji addycji do nitroolefiny o wzorze 40 otrzymując izomeryczną mieszaninę γ-nitroaldehydu o wzorze 41-syn i 2-ep/-41-anf/w stosunku (8:1) i nadmiarze enancjomerycznym 94.8% dla 41-syn i 94.6% dla 2-ep/-41-anti.

+ 2op/41 ant/

W sposobie według wynalazku, asymetryczną reakcję addycji prowadzi się w obecności chiralnego organokatalizatora o wzorze 42 i dodatku kwasu benzoesowego w temperaturze pokojowej w środowisku rozpuszczalników chlorowcopochodnych takich jak: chlorek metylenu czy chloroform.

PL 236 522 Β1

OTMS

Ph

W celu uzyskania wysokiego nadmiaru diastereoizomerycznego syn/anti najkorzystniej jest przerwać reakcję po całkowitym przereagowaniu związku 40. Przebieg reakcji monitoruje się przy użyciu TLC lub innych metod analitycznych. Po całkowitej konwersji związku 40, surową mieszaninę oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej. W sposobie realizacji wynalazku otrzymaną mieszaninę izomerycznych γ-nitroaldehydów 41-syn i 2-ep/-41-anf/ poddaje się reakcji reduktywnej cyklizacji prowadzącej do otrzymania mieszaniny izomerycznych pirolidyn o wzorze 43-trans i 4-ep/-43-c/s w stosunku (8:1).

W sposobie według wynalazku reakcję reduktywnej cyklizacji prowadzi się w obecności pyłu cynkowego najkorzystniej w mieszaninie metanolu i kwasu octowego w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej w czasie 10-20 godzin. Uzyskaną mieszaninę izomerycznych pirolidyn o wzorach 43-trans i 4-ep/-43-c/s poddaje się reakcji demetylowania otrzymując mieszaninę izomerycznych pirolidyn o wzorach 44-trans i 4-ep/-44-c/s w stosunku (8:1).

43-frans + 4-epi-43-cis

44-trans

4-epi-44-cis

W sposobie według wynalazku reakcję demetylowania prowadzi się w obecności 1M roztworu BBr₃ w środowisku rozpuszczalników chlorowcopochodnych takich jak: chlorek metylenu, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej w czasie 2-5 godzin. W kolejnym etapie otrzymaną mieszaninę izomerycznych pirolidyn o wzorach 44-trans i 4-ep/-44-c/s poddaje się reakcji metylowania na atomie azotu otrzymując mieszaninę izomerycznych /V-metylowanych pirolidyn o wzorach 45-trans i 4-ep/-45-cis w stosunku (8:1).

44-trans + 4-epi-44-cis

45-trans

4-epł-45-cte

W sposobie według wynalazku reakcję /V-metylowania prowadzi się w obecności 37% wodnego roztworu formaldehydu, NaCNBH₃ i katalitycznej ilości kwasu octowego w metanolu, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej w czasie 10-20 godzin. W ostatnim etapie otrzymaną mieszaninę izomerycznych /V-metylowanych pirolidyn o wzorach 45-trans i 4-epi-45-cis poddaje się reakcji cyklizacji typu Ullmanna otrzymując asenapinę o wzorze 1 w postaci pojedynczego izomeru trans.

PL 236 522 Β1

I

(+)-asenapine 1

Przekształcenie związku o wzorze 45-trans/cis do asenapiny o wzorze 1 jest znane i zostało opisane w publikacjach ChemMedChem 2016, 1617-1625, Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 1332-1337. W sposobie według wynalazku, reakcję cyklizacji przeprowadzono zgodnie ze sztuką syntezy organicznej (Org. Biomol. Chem., 2016, 14,1332-1337). Reakcję prowadzi się w obecności węglanu cezu, jodku miedzi, /V,/V-dimetyloglicyny we wrzącym 1,4-dioksanie w czasie 10-15 godzin.

Sposób według wynalazku charakteryzuje się wieloma zaletami. Umożliwia otrzymanie izomeru (+)-asenapiny w wydajnym i bezpiecznym procesie z wykorzystaniem tanich i łatwo dostępnych substratów. Proste, nietoksyczne reagenty i rozpuszczalniki czynią proces efektywnym, bezpiecznym i łatwym w realizacji. Warunki prowadzenia procesów i operacji technologicznych umożliwiają łatwe ich prowadzenie w skali produkcyjnej.

Wynalazek został zobrazowany za pomocą poniższych przykładów.

Przykła d 1. (E)-1-Bromo-2-(2-nitrowinylo)benzen 40 (reagent początkowy)

MeNO₂ W.N.N.N-tetrametyloguanidyna MsCI, Et₃N toluen

Do ochłodzonego do 0°C roztworu 2-bromobenzaldehydu (631 μΙ, 1 g, 5.4 mmol) w 15 ml bezwodnego toluenu dodano nitrometan (2.93 ml, 54 mmol) i /V,/V,/V,/V-tetrametyloguanidynę (68 μΙ, 0.54 mmol) w atmosferze gazu obojętnego. Reakcję mieszano około 90 min w temperaturze 0°C. Po zaniku substratu, do mieszaniny reakcyjnej dodano MsCI (627 μΙ, 8.1 mmol) i EtsN (1.13 ml, 8.1 mmol). Reakcję prowadzono w 0°C przez 40 min. Po upływie zadanego czasu reakcję przerwano dodając nasycony wodny roztwór NaHCOs (10 ml). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono Et2O (10 ml), po rozdzieleniu faz, warstwę organiczną przemyto Et2O (3x10 ml). Połączone frakcje organiczne wysuszono bezwodnym Na2SO4. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczono na kolumnie chromatograficznej. Otrzymano 1.085 g (88%) nitroalkenu 40 w postaci żółtego ciała stałego. ¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ: 8.40 (d, J 13.7 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.54 (d, J 13.7 Hz, 1H), 7.43-7.31 (m, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCh) δ: 139.5, 138.2, 134.7, 133.5, 131.0, 129.1, 128.7, 127.0; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C₈H₆BrNNaO2 [M+Na]⁺ 249.9480. Otrzymano 249.9474.

Przykład 2. 5-Chloro-2-metoksybenzaldehyd

Do roztworu 5-chloro-2-hydroksybenzaldehydu (2.0 g, 12.77 mmol) w bezwodnym DMF (10 ml), dodano odpowiednio węglan potasu (3.5 g, 25.54 mmol) i jodometan (1 ml, 17.0 mmol) w atmosferze gazu obojętnego. Reakcje prowadzono w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Po zadanym czasie odparowano DMF pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną surową mieszaninę rozpuszczono w CHCh (10 ml) i przemyto 1M wodnym roztworem HCI. Fazę organiczną wysuszono bezwodnym Na2SO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej. Otrzymano 2.131 g (98%) 5-chloro-2-metoksybenzaldehydu w postaci białego ciała stałego. ¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 10.42 (s, 1H), 7.79 (d, J 2.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J 8.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCh) δ 189.1, 160.9, 136.0, 128.6, 127.0, 126.3, 113.9, 56.6.

PL 236 522 Β1

Przykład 3. 5-Chloro-2-metoksyfenyloacetaaldehyd 39 (reagent początkowy)

© ©

1) Ph₃PCH_zOHMe Cl n-BuLi

THF

2)HCI(5M), THF

Do ochłodzonego do 0°C roztworu chlorku trifenylometoksymetylofosfoniowego (12.65 g, 36.9 mmol) w 75 ml bezwodnego THF, wkroplono 1,6M roztwór n-BuLi w heksanie (23 ml, 36.9 mmol). Reakcję mieszano przez 30 min w tej samej temperaturze, po czym dodano roztwór 5-chloro-2-metoksybenzaldehydu (5.246 g, 30.7 mmol) w bezwodnym THF (5 ml). Reakcję powoli doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 20 h. Reakcję przerwano dodając nasycony wodny roztwór NH₄CI (30 ml). Po rozdzieleniu faz, fazę wodną przemyto Et2O (3x20 ml). Połączone frakcje organiczne przemyto solanką (100 ml) i wysuszono bezwodnym Na2SO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskany surowy produkt przesączono przez niewielką warstwę żelu krzemionkowego otrzymując enol, który bezpośrednio poddano dalszym przekształceniom. Otrzymany enol rozpuszczono w 75 ml THF i dodano 35 ml 5M wodnego roztworu HCI. Reakcję ogrzewano w temperaturze 85°C do momentu całkowitego przereagowania enolu, około 1 h. Następnie reakcję ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 30 ml Et2O. Uzyskaną mieszaninę zobojętniono do pH=7 dodając nasycony wodny roztwór NaHCOs. Po rozdzieleniu faz, fazę wodną przemyto Et2O (3x20 ml). Połączone frakcje organiczne przemyto solanką (50 ml) i wysuszono bezwodnym Na2SO4.

Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskany surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej. Otrzymano 2.895 g (51%) aldehydu 39 w postaci bezbarwnego oleju. ¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ: 9.68 (t, J 1.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J 8.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (d, J 1.9 Hz, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCh) δ: 199.7, 156.9, 131.6, 129.2, 126.1, 123.7, 112.3, 56.4, 45.7; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C9H₉CINaO₂ [M+Na]⁺ 207.0189. Otrzymano 207.0183.

Przykład 4. (2S,3S)-3-(2-Bromofenylo)-2-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-4-nitrobutanal 41-syn i 2-ep/-41-anf/

39

PhCOjH

CHCI3

OTMS

41-syn

Do roztworu nitroalkenu 40 (100 mg, 0.439 mmol) w 1 ml CHCh, dodano katalizator HayashiegoJ0rgensena 42 (14 mg, 0.0439 mmol) i kwas benzoesowy (11 mg, 0.0877 mmol). Całość mieszano przez 10 min w temperaturze pokojowej, po czym wkroplono roztwór aldehydu 39 w 2 ml CHCh. Reakcję mieszano do momentu całkowitego przereagowania nitroalkenu 40, około 4 h. Postęp reakcji monitorowano przy użyciu TLC lub ¹H-NMR. Po zakończeniu reakcji, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną surową mieszaninę oczyszczono na kolumnie chromatograficznej. Otrzymano 172 mg (95%) mieszaniny γ-nitroaldehydu 41-syn i 2-ep/-41-anf/w stosunku (8:1, określone na podstawie ¹H-NMR) i nadmiarze enancjomerycznym 94.8% dla 41-syn i 94.6% dla 2-ep/-41-anf/ (określone na podstawie HPLC). 41-syn: żółty olej; ao¹⁹ = +123.1 (c=3.5; CHCh); ¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 9.66-9.65 (m, 1H), 7.42 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 3H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.69 (d, J 8.8 Hz, 1H), 5.09-4.95 (m, 2H), 4.90-4.79 (m, 1H), 4.52 (d, J 10.0 Hz, 1H), 3.77 (s, J 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCh) δ 198.2, 156.5, 136.7, 134.1, 131.5, 130.1, 129.8, 128.0, 126.5, 123.5, 112.6, 56.3, 54.5; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla Ci7Hi5BrCINNaO4 [M+Na]⁺ 433.9771. Otrzymano 433.9766; 2-ep/-41-anf/: białe ciało stałe; aD¹⁹ = -111.2 (c=5.1; CHCh); Ή NMR (300 MHz, CDCh) δ 9.62-9.59 (m, 1H), 7.64 (dd, J 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (td, J 7.5, 1.2 Hz, 2H), 7.16 (td, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 1H), 6.92-6.79 (m, 2H), 5.19-4.99 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.62-4.46 (m, 1H),

PL 236 522 Β1

4.14 (s, 1H), 3.79 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCh) δ 197.9, 156.6, 137.0, 134.4, 132.3, 130.6, 76.5, 56.5; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla Ci7Hi₅BrCINNaO₄ [M+Na]⁺ 433.9771. Otrzymano 433.9766. HPLC (Chiralcel OZ-H, 20% /-PrOH 80% n-hexane, przepływ: 1.0 mL min¹, λ = 210 nm, Tern. 21°C); 41-syn 11.8 min, 17.7 min; 2-ep/-41 -anti 13.0 min, 42.0 min.

Przykład 5. (3S,4S)-3-(2-Bromofenylo)-4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)pirolidyna 43-trans i 4-epi-43-cis

4ł-syn + 2-epi-41-anti

43-trans

Do schłodzonej do 0°C mieszaniny γ-nitroaldehydu 41-syn i 2-ep/-41-anf/ (8:1) (172 mg, 0.42 mmol) w 2 ml MeOH, dodano 2 ml kwasu octowego, a następnie dodano w kilku porcjach pył cynkowy (681 mg, 10.42 mmol). Reakcję ogrzano powoli do temperatury pokojowej i mieszano przez 20 h. Następnie do mieszaniny dodawano 4M wodny roztwór NaOH do uzyskania pH=12. Wytrącony osad odsączono i przemyto CH2CI2 (5 ml). Po rozdzieleniu faz, fazę wodną przemyto CH2CI2 (5x3 ml). Połączone frakcje organiczne wysuszono Na2SO₄, a następnie odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej. Otrzymano 103 mg (67%) mieszaniny pirolidyny 43-trans i 4-epi-43-cis w stosunku (8:1, określone na podstawie ¹H-NMR) w postaci pomarańczowego oleju. a_D ²⁴ = +48.0 (c=10.4; CHCb); 43-trans: ¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ: 7.49 (dd, J 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.18 (d, J 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (td, J 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J 8.7 Hz, 1H), 4.01 (dd, J 17.8, 8.6 Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.18 (t, J 10.0 Hz, 1H), 3.01 (t, J 10.3 Hz, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCh) 5:157.0, 140.3, 133.6, 130.4, 128.8, 128.7, 128.5, 128.3, 128.2, 126.3, 126.0, 112.4, 56.3, 53.8, 52.8, 49.6, 46.7; 4-ep/-43-c/s wybrane sygnały: ¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 6.41 (d, J 8.7 Hz, 1H); HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla Ci/HieBrCINO [M+H]⁺ 366.0260. Otrzymano 366.0244.

Przykład 6. 2-((3S,4S)-4-(2-Bromofenylo)pirolidyno-3-ylo)-4-chlorofenol 44-trans i 4-ep/-44-cis

44-trans + 4-epl-44-cis

Do ochłodzonej do -78°C mieszaniny pirolidyny 45-trans i 4-epi-45-cis (8:1) (100 mg, 0.27 mmol) w bezwodnym CH2CI2 (2 ml), wkroplono 1M roztwór BBrs (1.62 ml, 1.62 mmol) w CH2CI2 w atmosferze gazu obojętnego. Reakcję mieszano przez 15 min w temperaturze -78°C, po czym ogrzano do temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie do momentu całkowitego przereagowania substratu, około 2 h. Następnie, po ochłodzeniu do 0°C reakcję przerwano poprzez powolne wkroplenie MeOH. Po ogrzaniu mieszaniny do temperatury pokojowej, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną surową mieszaninę rozpuszczono w CH2CI2 (5 ml), a następnie przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCOs (5 ml). Po rozdzieleniu faz, fazę wodną przemyto CH2CI2 (3x5 ml). Połączone frakcje organiczne wysuszono Na2SO₄, a następnie odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej. Otrzymano 74 mg (78%) mieszaniny pirolidyny 44-trans i 4-epi-44-cis w stosunku 8:1 (określone na podstawie ¹H-NMR) w postaci żółtego oleju. a_D ²⁴ = +34.9 (c=5.1; CHCh); 44-trans: ¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 7.60-7.53 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.11 (ddd, J 7.7, 5.3, 3.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 2H), 3.99 (ddd, J 9.7, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.80 (t, J 7.8 Hz, 1H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.30 (dd, J 6.5, 4.5 Hz, 1H), 2.89 (t, J 9.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCh) δ 155.2, 142.6, 134.0, 132.6, 130.2, 128.9, 128.9, 128.6, 128.6, 125.4,

PL 236 522 Β1

123.2, 119.8, 55.2, 53.0, 51.4, 50.8; 4-ep/-44-c/s wybrane sygnały: ¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 6.596.53 (m, J 5.5 Hz, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H); HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla CieHieBrCINO [M+H]⁺ 352.0096. Otrzymano 352.0096.

Przykład 7. 2-((3S,4S)-4-(2-Bromofenylo)-1-metylopirolidyno-3-ylo)-4-chlorofenol 45-trans i 4-epi-45-cis

formaldehyd NaCNBHj AcOH

MeOH

44-frans + 4-epi 44-frans

+ 4-epi-45-c/s

45- trans

Do mieszaniny pirolidyny 44-trans i 4-epi-44-cis (8:1) (72 mg, 0.2 mmol) w MeOH (2 ml), dodano 37% wodny roztwór formaldehydu (23 μΙ, 0.31 mmol), i kwas octowy (1 kroplę). Po ochłodzeniu mieszaniny do 0°C, dodano NaCNBHs (38 mg, 0.61 mmol). Reakcję ogrzano powoli do temperatury pokojowej i mieszano przez 20 h. Po całkowitej konwersji substratu, reakcję rozcieńczono CH2CI2 (10 ml), a następnie przemyto 15% wodnym roztworem NaOH (5 ml) i solanką (5 ml). Po wysuszeniu fazy organicznej bezwodnym Na2SO4, odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej. Otrzymano 66 mg (90%) mieszaniny /V-metylowanej pirolidyny 45-trans i 4-epi-45-cis w stosunku (8:1, określone na podstawie ¹H-NMR) w postaci bezbarwnego oleju, ao²² = +59.9 (c=4.0; CHCh); 45-trans: ¹H NMR (600 MHz, CDCh) 57.52 (d, J7.8 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.04 (dd, J 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J 2.6 Hz, 1H), 4.06 (ddd, J 10.1,8.1,4.4 Hz, 2H), 3.66 (t, J8.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J7.6, 4.5 Hz, 1H), 3.20 (d, J9.9 Hz, 1H), 2.89 (dd, J9.6, 8.1 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32 (t, J9.9 Hz, 1H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCh) δ 154.8, 141.9, 133.3, 131.8, 129.4, 128.3, 128.1, 128.00, 127.98, 124.7, 122.4, 119.1,63.7, 61.68, 51.6, 50.6, 39.9; 4ep/-45-c/s wybrane sygnały: ¹H NMR (600 MHz, CDCh) δ 6.64 (d, J2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J8.6 Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.78 (dd, J9.6, 6.2 Hz, 1H), 3.54 (dd, J 10.8, 4.3 Hz, 1H), 2.85-2.77 (m, 3H), 2.58 (s, 3H); ¹³CNMR(151 MHz, CDCh) δ: 155.4, 139.0, 132.1, 131.8, 131.0, 127.8, 127.6, 127.0, 118.4,60.2, 59.2, 48.4, 47.9, 40.1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla Ci/HieBrCINO [M+H]⁺ 366.0260. Otrzymano 366.0255.

Przykład 8. (3aS,12bS)-5-Chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3-6,7]oksepino[4,5-c]pirol (+)-asenapina (1)

45-trans + 4-epi-45-trans

(+)-asenapine (1}

Do mieszaniny /V-metylowanej pirolidyny 45-trans i 4-epi-45-cis (8:1) (66 mg, 0.18 mmol) w bezwodnym 1,4-dioksanie (5 ml) dodano w kolejności: węglan cezu (70 mg; 0.216 mmol), /V,/V-dimetyloglicynę (4.6 mg; 0.045 mmol), jodek miedzi (8.6 mg; 0.045 mmol) w atmosferze gazu obojętnego. Reakcję mieszano przez 20 h w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po całkowitym przereagowaniu substratu, odsączono powstały osad na lejku Schota wypełnionym celitem. Osad przemyto CH2CI2 (3x5 ml). Połączone filtraty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej. Otrzymano 37 mg (72%) (+)-asenapiny (1) w postaci żółtego oleju a_D ²⁶ = +190.2 (c=2.5; CHCh); ¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 7.22-7.16 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.127.06 (m, 3H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.58 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCh) δ 155.9, 154.8, 134.6, 132.5, 129.6, 128.3, 128.0, 127.44, 127.38, 124.8, 123.0, 121.6, 59.8, 59.7, 45.5, 45.4, 43.9; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C17H17CINO [M+H]⁺ 286.0999. Otrzymano 286.0994.

Claims (10)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób otrzymywania izomeru (+)-asenapiny realizowany w etapach:

   a) kontaktowania reagentów początkowych w reakcji addycji asymetrycznej,

   b) produkt pośredni otrzymany w etapie a) poddaje się reakcji reduktywnej cyklizacji,

   c) produkt pośredni otrzymany w etapie b) poddaje się reakcji demetylowania,

   d) produkt pośredni otrzymany w etapie c) poddaje się reakcji N-metylowania,

   e) produkt pośredni otrzymany w etapie d) poddaje się reakcji cyklizacji, znamiennym tym, że w etapie a) w trakcie reakcji addycji asymetrycznej kontaktuje się roztwór (E)-1-bromo-2-(2-nitrowinylo)-benzenu, korzystnie w rozpuszczalniku chlorowcoorganicznym, i roztwór (E)-3-(5-chloro-2-metoksyfenlo)-akryloaldehydu, korzystnie w rozpuszczalniku chlorowcoorganicznym, w obecności chiralnego katalizatora organicznego i kwasu benzoesowego, przy czym katalizator zawiera nasycony pierścień heterocykliczny z przynajmniej jednym atomem azotu i jednym asymetrycznym atomem węgla, natomiast w etapie b) związek otrzymany w etapie a) poddaje się reakcji reduktywnej cyklizacji w obecności zawiesiny pyłu cynkowego i kwasu octowego.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że chiralny katalizator organiczny stanowi (S)-2-(difenylo(trimetylosililo)oksy)metylo)pirolidyna (42).
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że chlorowcoorganiczny rozpuszczalnik stanowi rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej: dichlorometan oraz chloroform.
4. 4. Sposób według zastrz. od 1 do 3, znamienny tym, że w etapie a) otrzymuje się (2S,3S)-3-(2-Bromofenylo)-2-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-4-nitrobutanal.
5. 5. Sposób według zastrz. od 1 do 4, znamienny tym, że w etapie a) produkt reakcji otrzymuje się w postaci mieszaniny izomerów syn (41-syn) i anti (2-epi-41-anti) w stosunku nie mniejszym niż 8:1 odpowiednio, określonym za pomocą metody magnetycznego rezonansu jądrowego.
6. 6. Sposób według zastrz. od 1 do 5, znamienny tym, że w etapie b) produkt pośredni z etapu a) poddaje się reakcji reduktywnej cyklizacji w zakresie temperatur od 0°C do temperatury pokojowej.
7. 7. Sposób według zastrz. od 1 do 6, znamienny tym, że w etapie b) otrzymuje się (3S,4S)-3-(2-Bromofenylo)-4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)pirolidynę.
8. 8. Sposób według zastrz. od 1 do 7, znamienny tym, że produkt w etapie b) otrzymuje się w postaci mieszaniny izomerów trans (43) i cis (4-epi-43) w stosunku nie mniejszym niż 8:1 odpowiednio, określonym za pomocą metody magnetycznego rezonansu jądrowego.
9. 9. Sposób według zastrz. od 1 do 8, znamienny tym, że produkt w etapie c) otrzymuje się 2-((3 S ,4 S)-4-(2-bromofenylo)pirolidyno-3-ylo)-4-chlorofenol w postaci mieszaniny izomerów trans (44) i cis (4-epi-44) w stosunku nie mniejszym niż 8:1 odpowiednio, określonym za pomocą metody magnetycznego rezonansu jądrowego.
10. 10. Sposób według zastrz. od 1 do 9, znamienny tym, że w etapie d) otrzymuje się 2-((3S,4S)-4-(2-Bromofenylo)-1-metylopirolidyno-3-ylo)-4-chlorofenol w postaci mieszaniny izomerów trans (45) i cis i (4-epi-45) w stosunku nie mniejszym niż 8:1 odpowiednio, określonym za pomocą metody magnetycznego rezonansu jądrowego.