PL221457B1

PL221457B1 - Method for for producing an optically active α-aminomethyl phosphonic acids

Info

Publication number: PL221457B1
Application number: PL403137A
Authority: PL
Inventors: Tomasz Olszewski
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2013-03-13
Filing date: 2013-03-13
Publication date: 2016-04-29
Also published as: PL403137A1

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów a-aminometylofosfonowych, które znajdują zastosowanie jako inhibitory enzymów oraz mają zdolność kompleksowania jonów metali przejściowych, takich jak Cu (II).The present invention relates to a process for the preparation of optically active α-aminomethylphosphonic acids which are useful as enzyme inhibitors and have the ability to complex transition metal ions such as Cu (II).

Znane są przykłady zastosowania optycznie czynnych a-hydroksymetylofosfonianów jako substratów do syntezy optycznie czynnych a-aminometylofosfonianów (Tetrahedron Asymmetry vol. 3 strony 377-378, rok 1992 oraz Tetrahedron Asymmetry vol. 5 strony 1965-1972, rok 1994). Przykłady te opierają się na przekształceniu grupy hydroksylowej w azydek (reakcja Mitsunobu), a następnie jego redukcji do grupy aminowej przy użyciu trifenenylofosfiny (reakcja Straudingera). Jednak w opisanych w literaturze reakcjach stosowane są a-hydroksymetylofosfoniany wyłącznie w postaci enancjomerycznie czystej. Otrzymanie tego typu związków jest trudne i wymaga zastosowania skomplikowanych metod syntetycznych. Dodatkowo, utrudniony dostęp do a-hydroksymetylofosfonianów w postaci enancjomerycznie czystej sprawia, że opisane reakcje prowadzone są w miligramowej skali co znacznie utrudnia izolację i badania biologiczne finalnych związków. Nie jest znana metoda syntezy optycznie czynnych a-aminometylofosfonianów i kwasów fosfonowych z wykorzystaniem a-hydroksymetylofosfonianów w postaci mieszaniny diastereoizomerów z chiralnym atomem fosforu. Nie jest znana metoda syntezy optycznie czynnych a-aminometylofosfonianów i kwasów fosfonowych z wykorzystaniem a-hydroksymetylofosfonianów pochodnych TADDOLU.There are known examples of the use of optically active α-hydroxymethylphosphonates as substrates for the synthesis of optically active α-aminomethylphosphonates (Tetrahedron Asymmetry vol. 3 pages 377-378, 1992 and Tetrahedron Asymmetry vol. 5 pages 1965-1972, 1994). These examples are based on the conversion of a hydroxyl group to an azide (Mitsunobu reaction) followed by its reduction to an amino group using triphenylphosphine (Straudinger reaction). However, in the reactions described in the literature, only the α-hydroxymethylphosphonates are used in enantiomerically pure form. The preparation of this type of compounds is difficult and requires the use of complicated synthetic methods. In addition, the difficult access to enantiomerically pure α-hydroxymethylphosphonates causes that the described reactions are carried out on a milligram scale, which significantly hinders the isolation and biological studies of the final compounds. There is no known method of synthesizing optically active α-aminomethylphosphonates and phosphonic acids using α-hydroxymethylphosphonates in the form of a mixture of diastereoisomers with a chiral phosphorus atom. There is no known method of synthesizing optically active α-aminomethylphosphonates and phosphonic acids with the use of α-hydroxymethylphosphonates derived from TADDOL.

Z polskiego opisu patentowego nr PL 195 964 znany jest sposób wytwarzania kwasów 1-aminoalkilofosfonowych, zwłaszcza kwasu aminometylofosfonowego. Sposób polega na tym, że jedną część molową N-(triarylometylo)alkaniminy poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową czynnika fosfonylującego w postaci kwasu fosforawego, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 250-400 K, w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w kwasie karboksylowym, w obecności co najmniej jednej części molowej aktywatora w postaci bezwodnika kwasowego lub chlorku kwasowego, aż do przereagowania substratów, a następnie mieszaninę poreakcyjną poddaje się hydrolizie wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, korzystnie kwasu solnego i otrzymuje się roztwór, z którego wydziela się kwas 1-aminoalkilofosfonowy. Sposób polega również na tym, że czynnikiem fosfonylującym jest trichlorek fosforu, a także i na tym, że reakcji fosfonylowania poddaje się surową N-(triarylometylo)alkaniminę otrzymaną na drodze kondensacji jednej części molowej alkanalu z jedną częścią molową triarylometyloaminy. Metoda ta prowadzi jednak do racemicznego kwasu 1-aminoalkilofosfonowego.The Polish patent description No. PL 195 964 describes a method of producing 1-aminoalkylphosphonic acids, especially aminomethylphosphonic acid. The method consists in reacting one mole part of N- (triarylmethyl) alkaneimine with at least one mole part of the phosphonating agent in the form of phosphorous acid, the reaction being carried out at a temperature of 250-400 K in an organic solvent, preferably acid carboxylic acid in the presence of at least one molar part of the activator in the form of an acid anhydride or acid chloride until the reactants react, and then the reaction mixture is hydrolyzed with an aqueous inorganic acid solution, preferably hydrochloric acid, to obtain a solution from which acid 1- aminoalkylphosphonic. The method also consists in that the phosphonylating agent is phosphorus trichloride and in that a crude N- (triarylmethyl) alkanoimine is subjected to a phosphonylation reaction, obtained by condensing one mole part of the alkanal with one mole part of triarylmethylamine. However, this method yields racemic 1-aminoalkylphosphonic acid.

Wiadomym jest, że związki w postaci optycznie czynnej wykazują znacząco większą aktywność biologiczną niż w postaci mieszaniny racemicznej w związku z czym asymetryczne metody syntezy tych związków są bardzo poszukiwane.It is known that compounds in optically active form exhibit significantly greater biological activity than in the form of a racemic mixture, therefore asymmetric methods of synthesizing these compounds are highly sought after.

Istotą wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów a-aminometylofosfono₁ wych o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza grupę C1-C12-alkilową, C3-C12 cykloalkilową, C6-C14 arylową, która korzystnie podstawiona jest co najmniej jedną grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 perhalogenoalkilową, C1-C6 alkoksylową lub atomem fluorowca, który polega na tym, że w pierwszym etapie optycznie czysty lub w postaci mieszaniny racemicznej a-hydroksymetylofosfonian o wzorze ₁ ogólnym 2, w którym R¹ ma znaczenie jak wskazano powyżej, poddaje się reakcji z trifenylofosfiną i estrem izopropylowym kwasu azodikarboksylowego, użytych w stosunku molowym mieszczącym się w zakresie od 2,43 do 2,5 mola na 1 mol związku o wzorze ogólnym 2 i w obecności nadmiaru 1 molowego roztworu azotowodora w benzenie, po czym w drugim etapie otrzymane azydki poddaje się reakcji z trifenylofosfiną użytą w stosunku molowym mieszczącym się w zakresie od 1 do 0,7 mola na 1 mol azydku i całość miesza w temperaturze pokojowej, dodaje się wody i ogrzewa w 50°C przez korzystnie 2 godziny, następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się i zakwasza 5% wodnym roztworem HCl i po rozdzieleniu warstw i neutralizacji fazy wodnej stałym K2CO3 produkt wydziela się przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie dichlorometanem, a po osuszeniu warstwy organicznej i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się surowe optycznie czyste a-aminometylo₁ fosfoniany w postaci czystego diastereoizomeru o wzorze ogólnym 3, w którym R¹ ma znaczenie jak wskazano powyżej, które następnie w trzecim etapie rozpuszcza się w toluenie, dodaje się 1 M kwasu solnego, w stosunku od 1 do 10 i ogrzewa się mieszaninę reakcyjną w temperaturze 100°C, korzystnie przez 3 h, po czym odrzuca się warstwę organiczną, a z warstwy wodnej przez odparowanie rozpuszczalnika i zadanie pozostałości alkoholem etylowym i tlenkiem propylenu, wydziela się odpowiednie optycznie czynne kwasy a-aminometylofosfonowe jako jeden enancjomer w postaci krystalicznej.The invention relates to a process for the preparation of optically active acids and the _{one-aminometylofosfono} Outgoing general formula 1, wherein R ¹ represents a C1-C12 alkyl, C3-C12 cycloalkyl, C6-C14 aryl group, which is preferably substituted with at least one group C1 C6 alkyl, C1-C6 perhaloalkyl, C1-C6 alkoxy or halogen, which is characterized in that in a first stage, optically pure or as racemic mixtures and-hydroksymetylofosfonian formula ₁ general 2, wherein R ¹ has the meaning indicated above , reacted with triphenylphosphine and azodicarboxylic acid isopropyl ester, used in a molar ratio ranging from 2.43 to 2.5 mol to 1 mol of the compound of general formula 2 and in the presence of an excess of 1 molar solution of hydrogen nitride in benzene, then in the in the second stage, the azides obtained are reacted with triphenylphosphine used in a molar ratio ranging from 1 to 0.7 moles to 1 mole of azide, and the whole is stirred at room temperature j, water is added and heated at 50 ° C for preferably 2 hours, then the reaction mixture is cooled and acidified with 5% aqueous HCl, and after separation of the layers and neutralization of the aqueous phase with solid K2CO3, the product is isolated by extraction with an organic solvent, preferably dichloromethane, and after drying the organic layer and evaporation of the solvent affords the crude optically pure a-aminomethyl _one phosphonate in the form of pure diastereomer of the general formula 3, wherein R ¹ has the meaning indicated above, which is then in the third step is dissolved in toluene, was added 1 M hydrochloric acid in a ratio of 1 to 10 and the reaction mixture is heated at 100 ° C, preferably for 3 h, after which the organic layer is discarded, and from the aqueous layer by evaporating the solvent and treating the residue with ethyl alcohol and propylene oxide, the corresponding optically active α-aminomethylphosphonic acids as one enantiomer in crystalline form nej.

PL 221 457 B1PL 221 457 B1

Korzystnie w pierwszym etapie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w postaci tetrahydrofuranu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny.Preferably in the first step the reaction is carried out in an organic solvent in the form of tetrahydrofuran at room temperature for 3 hours.

Korzystnie w drugim etapie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w benzenie i w temperaturze pokojowej przez 2 godziny.Preferably, in the second step, the reaction is carried out in an organic solvent in benzene and at room temperature for 2 hours.

Korzystnie optycznie czynne α-aminometylofosfoniany oczyszcza się i rozdziela się na poszczególne diastereoizomery przez chromatografię kolumnową lub krystalizację.Preferably, the optically active α-aminomethylphosphonates are purified and separated into the individual diastereoisomers by column chromatography or crystallization.

Wiadomym jest, że przekształcenie grupy hydroksylowej w azydek w reakcji Mitsunobu zachodzi z odwróceniem konfiguracji (Synthesis strony 1-28, rok 1981). Wychodząc więc z chiralnego a- hydroksymetylofosfonianu o wzorze ogólnym 2 i o konfiguracji (S) na atomie węgla a otrzymuje się odpowiedni a-azydometylofosfonian o konfiguracji (R), którego redukcja prowadzi do a-aminometylofosfonianu o wzorze ogólnym 3 i o konfiguracji (R) na atomie węgla a. Zasadniczą zaletą sposobu wytwarzania optycznie czynnych kwasów a-aminometylofosfonowych według wynalazku jest fakt, że substratem do reakcji Mitsunobu mogą być także a-hydroksymetylofosfoniany o wzorze ogólnym 2 w postaci mieszaniny racemicznej (mieszanina diastereoizomerów R oraz S), gdyż powstałe w reakcji a-azydometylofosfoniany można w łatwy sposób rozdzielić na pojedyncze diasteroizomery, przy pomocy krystalizacji lub chromatografii kolumnowej, dzięki obecności fragmentu TADDOLU w cząsteczce. Dodatkową zaletą sposobu według wynalazku jest fakt, że wykorzystując a-hydroksymetylofosfoniany o wzorze ogólnym 2 w postaci mieszaniny racemicznej jako substrat można przeprowadzić reakcję Mitsunobu, a następnie reakcję Straudingera i otrzymać odpowiednie a-aminometylofosfoniany o wzorze ogólnym 3 w postaci mieszaniny racemicznej, a następnie rozdzielić tą mieszaninę na pojedyncze diastereoizomery przez krystalizację lub chromatografię kolumnową dzięki obecności fragmentu TADDOLU w cząsteczce.It is known that the conversion of a hydroxyl group to an azide by a Mitsunobu reaction occurs with an inversion of the configuration (Synthesis pages 1-28, 1981). Thus, starting from a chiral α-hydroxymethylphosphonate of general formula 2 and configuration (S) at carbon atom, the corresponding α-azidomethylphosphonate of configuration (R) is obtained, the reduction of which gives α-aminomethylphosphonate of general formula 3 and configuration (R) at atom carbon a. The essential advantage of the process for the preparation of optically active α-aminomethylphosphonic acids according to the invention is the fact that the substrate for the Mitsunobu reaction may also be α-hydroxymethylphosphonates of the general formula 2 in the form of a racemic mixture (mixture of R and S diastereoisomers), because they are formed in the reaction a Azidomethylphosphonates can be easily separated into individual diastereomers by means of crystallization or column chromatography due to the presence of the TADDOL fragment in the molecule. An additional advantage of the process according to the invention is the fact that by using the α-hydroxymethylphosphonates of general formula 2 as a racemic mixture as a substrate, the Mitsunobu reaction, followed by the Straudinger reaction, can be performed to obtain the corresponding α-aminomethylphosphonates of the general formula 3 in the form of a racemic mixture and then separate this mixture into individual diastereoisomers by crystallization or column chromatography due to the presence of the TADDOL fragment in the molecule.

Usunięcie fragmentu TADDOLU z optycznie czynnych a-aminometylofosfonianów następuje w łatwy sposób w procesie kwaśnej hydrolizy i prowadzi do optycznie czynnych kwasów a-aminometylofosfonowych jako czystych enancjomerów z bardzo dobrymi wydajnościami i w postaci krystalicznej.Removal of the TADDOL fragment from optically active α-aminomethylphosphonates is easily accomplished by acid hydrolysis and leads to optically active α-aminomethylphosphonic acids as pure enantiomers with very good yields and in crystalline form.

Przedmiot wynalazku jest bliżej przedstawiony w przykładach wytwarzania.The subject of the invention is presented in more detail in the production examples.

P r z y k ł a d IP r z k ł a d I

Sposób wytwarzania kwasu (1R)-aminopropylofosfonowego.Method for producing (1R) -aminopropylphosphonic acid.

W celu wytworzenia kwasu (1R)-aminopropylofosfonowego w pierwszym etapie 3.0 g (5.26 mmol) mieszaniny racemicznej a-hydroksymetylofosfonianu rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze pokojowej i zadaje się trifenylofosfiną 3.41 g (0.013 mola), estrem izopropylowym kwasu azodikarboksylowego 2.6 mL (0.013 mola) oraz azotowodorem 33 mL (1 molowy roztwór w benzenie). Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po tym czasie mieszaninę zadaje się wodą (10 mL) i wydziela surowy azydek przez ekstrakcję dichlorometanem (3x20 mL). Warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i po odsączeniu środka suszącego usuwa rozpuszczalnik. Powstały azydek w postaci mieszaniny racemicznej wykorzystuje się bez oczyszczania w drugim etapie. Azydek, 3.0 g (5.04 mmol) rozpuszcza się w benzenie (15 mL) i zadaje trifenylofosfiną 0.92 g (3.53 mmol), a następnie całość miesza w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po tym czasie dodaje się wody (5 mL) i mieszaninę dodatkowo ogrzewa w 50°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się i zadaje 5% wodnym roztworem HCl. Warstwy rozdziela się i fazę wodną neutralizuje się stałym K2CO3. Produkt wydziela się przez ekstrakcję dichlorometanem (3x25mL). Warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i po odsączeniu środka ₁ suszącego usuwa rozpuszczalnik. Surowy a-aminometylofosfonian o wzorze ogólnym 3, w którym R¹oznacza grupę alkilową CH3CH2 otrzymuje się w postaci mieszaniny racemicznej, którą łatwo rozdziela się na pojedyncze diasteroizomery przez krystalizację z mieszaniny toluen/heksan otrzymując jeden diastereoizomer o konfiguracji (R) na atomie węgla a z wydajnością 60% (1.65 g) w postaci białegoTo prepare (1R) -aminopropylphosphonic acid in the first step 3.0 g (5.26 mmol) of the racemic mixture of α-hydroxymethylphosphonate are dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) at room temperature and treated with triphenylphosphine 3.41 g (0.013 mol), azodicarboxylic acid isopropyl ester. mL (0.013 mol) and 33 mL hydrogen nitride (1 molar solution in benzene). The mixture is stirred at room temperature for 3 hours. After this time, the mixture is quenched with water (10 mL) and the crude azide is isolated by extraction with dichloromethane (3 x 20 mL). The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is removed after the desiccant has been filtered off. The resulting azide in the form of a racemic mixture is used without purification in the second step. Azide, 3.0 g (5.04 mmol) is dissolved in benzene (15 mL) and 0.92 g (3.53 mmol) is added with triphenylphosphine, followed by stirring at room temperature for 3 hours. After this time, water (5 mL) is added and the mixture is further heated at 50 ° C for 2 hours. The reaction mixture is then cooled and treated with 5% aqueous HCl. The layers are separated and the aqueous phase is neutralized with solid K2CO3. The product is isolated by extraction with dichloromethane (3x25mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and after filtering off the drying agent the solvent was removed _one. The crude α-aminomethylphosphonate of general formula 3 in which R ¹ is an alkyl group CH 3 CH 2 is obtained in the form of a racemic mixture which is easily separated into individual diastereomers by crystallization from a toluene / hexane mixture to give one diastereoisomer with the (R) configuration on the az carbon atom. yield 60% (1.65 g) as white

PL 221 457 B1 ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dlaPL 221 457 B1 of a solid. The result of the analysis using high resolution mass spectroscopy (HRMS) for

C₃₄H₃₆NO₅P obliczony 569.2331, oznaczono 562.2335. W trzecim etapie, a-aminometylofosfonian ₁ o wzorze ogólnym 3 i o konfiguracji (R) na atomie węgla a, w którym R¹ oznacza grupę alkilową CH3CH2 1.5 g (2.63 mmol) rozpuszcza się w toluenie (15 mL), zadaje kwasem solnym (10 ml, roztw o ru wodnego 1 M) i ogrzewa całość w 100°C przez 3 h. Po tym czasie mieszaninę ochładza się, przenosi do rozdzielacza i odrzuca warstwę organiczną. Warstwę wodną odparowuje się na próżni. Surowy produkt zadaje się absolutnym etanolem i dodaje tlenku propylenu. Powstały osad odsącza się i ewentualnie rekrystalizuje ponownie z absolutnego etanolu otrzymując enancjomerycznie czysty kwas (1R)-aminopropylofosfonowy z wydajnością 91% (0.33 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C4H14NO3P obliczony 155.0711, oznaczono 155.0712.C ₃₄ H ₃₆ NO ₅ P calcd 569.2331, found 562.2335. In the third step, α-aminomethylphosphonate ₁ of general formula 3 and configuration (R) at carbon atom a, in which R ¹ is an alkyl group CH 3 CH 2 1.5 g (2.63 mmol) is dissolved in toluene (15 mL), treated with hydrochloric acid (10 ml, 1 M aqueous solution) and heated at 100 ° C for 3 h. After this time, the mixture was cooled, transferred to a separatory funnel and the organic layer was discarded. The aqueous layer was evaporated in vacuo. The crude product is mixed with absolute ethanol and propylene oxide is added. The resulting precipitate is filtered off and optionally recrystallized again from absolute ethanol to give enantiomerically pure (1R) -aminopropylphosphonic acid in 91% yield (0.33 g) as a white solid. The result of the analysis by high resolution mass spectroscopy (HRMS) for C4H14NO3P, calculated as 155.0711, was determined as 155.0712.

P r z y k ł a d IIP r z x l a d II

Sposób wytwarzania kwasu (1R)-aminofenylofosfonowegoMethod for producing (1R) -aminophenylphosphonic acid

T eirahydrofuran temp, pokojowa 3hT eirahydrofuran temp, room temperature 3h

W celu wytworzenia kwasu (1R)-aminofenylofosfonowego, w pierwszym etapie 3,0 g (4,85 mmol) mieszaniny racemicznej a-hydroksymetylofosfonianu rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze pokojowej i zadaje się trifenylofosfiną 3.0 g (0,012 mola), estrem izopropylowym kwasu azodikarboksylowego 2,4 mL (0.012 mola) oraz azotowodorem 30 mL (1 molowy roztwór w benzenie). Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po tym czasie mieszaninę zadaje się wodą (10 mL) i wydziela surowy azydek przez ekstrakcję dichlorometanem (3x20mL). Warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i po odsączeniu środka suszącego usuwa rozpuszczalnik. Powstały azydek wykorzystuje się bez oczyszczania w drugim etapie. Azydek, 2.0 g (3.11 mmol) w postaci mieszaniny racemicznej rozpuszcza się w benzenie (15 mL) i zadaje trifenylofosfiną 0.65 g (2.48 mmol), a następnie całość miesza w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po tym czasie dodaje się wody (5 mL) i mieszaninę dodatkowo ogrzewa w 50°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się i zadaje 5% wodnym roztworem HCI. Warstwy rozdziela się i fazę wodną neutralizuje się stałym K2CO3. Produkt wydziela się przez ekstrakcję dichlorometanem (3x25 mL). Warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i po odsączeniu środka ₁ suszącego usuwa rozpuszczalnik. Surowy a-aminometylofosfonian o wzorze ogólnym 3, w którym R¹oznacza grupę arylową C6H5 otrzymuje się w postaci mieszaniny racemicznej, którą łatwo rozdziela się na pojedyncze diasteroizomery przez krystalizację z mieszaniny toluen/heksan otrzymując diastereoizomer o konfiguracji (R) na atomie węgla, a z wydajnością 65% (1.94 g) w postaci białego ciała stałego.To prepare (1R) -aminophenylphosphonic acid, in the first step 3.0 g (4.85 mmol) of the racemic α-hydroxymethylphosphonate mixture are dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) at room temperature and treated with triphenylphosphine 3.0 g (0.012 mol), 2.4 mL azodicarboxylic acid isopropyl ester (0.012 mol) and 30 mL hydrogen nitride (1 molar solution in benzene). The mixture is stirred at room temperature for 3 hours. At this time, the mixture is quenched with water (10 mL) and the crude azide is isolated by extraction with dichloromethane (3 x 20 mL). The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is removed after the desiccant has been filtered off. The resulting azide is used without purification in the second step. Azide, 2.0 g (3.11 mmol) as a racemic mixture, is dissolved in benzene (15 mL), and 0.65 g (2.48 mmol) is added with triphenylphosphine, followed by stirring at room temperature for 3 hours. After this time, water (5 mL) is added and the mixture is further heated at 50 ° C for 2 hours. The reaction mixture is then cooled and treated with 5% aqueous HCl solution. The layers are separated and the aqueous phase is neutralized with solid K2CO3. The product is isolated by extraction with dichloromethane (3 x 25 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and after filtering off the drying agent the solvent was removed _one. The crude α-aminomethylphosphonate of general formula 3 in which R ¹ is an aryl group C 6 H 5 is obtained in the form of a racemic mixture which is easily separated into individual diastereomers by crystallization from a toluene / hexane mixture to give a diastereoisomer with the configuration (R) on the carbon atom and a yield of 65% (1.94 g) as a white solid.

Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C38H36NO5P obliczony 617,2331, oznaczono 617.2338. W trzecim etapie, a-aminometylofosfonian o wzo₁ rze ogólnym 3 i o konfiguracji (R) na atomie węgla a, w którym R¹ oznacza grupę arylową C6H5The result of the analysis by high resolution mass spectroscopy (HRMS) for C38H36NO5P calculated 617.2331, was determined 617.2338. In the third step, and _{aminomethyl-1} sculpture of Pictured general and 3 (R) configuration at a carbon atom, wherein R ¹ represents an aryl C6H5

1.8 g (2.91 mmol) rozpuszcza się w toluenie (15 mL), zadaje kwasem solnym (10 ml, roztworu wodnego 1 M) i ogrzewa całość w 100°C przez 3 h. Po tym czasie mieszaninę ochładza się, przenosi do rozdzielacza i odrzuca warstwę organiczną. Warstwę wodną odparowuje się na próżni. Surowy produkt zadaje się absolutnym etanolem i dodaje tlenku propylenu. Powstały osad odsącza się i ewentualnie rekrystalizuje ponownie z absolutnego etanolu otrzymując kwas a-hydroksymetylofosfonowy ₁ o wzorze ogólnym 3 jako jeden enancjomer o konfiguracji (R) na atomie węgla a, w którym R¹ oznacza grupę arylową C6H5 z wydajnością 92% (0.27 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C7H10NO3P obliczony 187,0398, oznaczono 187.0400.1.8 g (2.91 mmol) are dissolved in toluene (15 mL), treated with hydrochloric acid (10 ml, 1 M aqueous solution) and heated at 100 ° C for 3 h. After this time, the mixture is cooled, transferred to a separatory funnel and discarded. organic layer. The aqueous layer was evaporated in vacuo. The crude product is mixed with absolute ethanol and propylene oxide is added. The resulting precipitate is filtered off and optionally recrystallized again from absolute ethanol to give α-hydroxymethylphosphonic acid ₁ of general formula 3 as one enantiomer with the ^{α-configuration (R), where R 1} is a C6H5 aryl group in a yield of 92% (0.27 g) as a white solid. Analysis by high resolution mass spectroscopy (HRMS) for C7H10NO3P calculated at 187.0398, was found to be 187.0400.

PL 221 457 B1PL 221 457 B1

P r z y k ł a d IIIP r x l a d III

Sposób wytwarzania kwasu (1R)-aminocykloheksylofosfonowegoMethod for producing (1R) -aminocyclohexylphosphonic acid

W celu wytworzenia kwasu (1R)-aminocykloheksylofosfonowego, w pierwszym etapie 3.0 g (4.85 mmol) mieszaniny racemicznej α-hydroksymetylofosfonianu rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze pokojowej i zadaje się trifenylofosfiną 3.0 g (0.012 mola), estrem izopropylowym kwasu azodikarboksylowego 2.4 mL (0.012 mola) oraz azotowodorem 30 mL (1 molowy roztwór w benzenie). Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po tym czasie mieszaninę zadaje się wodą (10 mL) i wydziela surowy azydek przez ekstrakcję dichlorometanem (3x20 mL). Warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i po odsączeniu środka suszącego usuwa rozpuszczalnik. Powstały azydek wykorzystuje się bez oczyszczania w drugim etapie. Azydek, 2.0 g (3.11 mmol) w postaci mieszaniny racemicznej rozpuszcza się w benzenie (15 mL) i zadaje trifenylofosfiną 0.65 g (2.48 mmol), a następnie całość miesza w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po tym czasie dodaje się wody (5 mL) i mieszaninę dodatkowo ogrzewa w 50°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się i zadaje 5% wodnym roztworem HCI. Warstwy rozdziela się i fazę wodną neutralizuje się stałym K2CO3. Produkt wydziela się przez ekstrakcję dichlorometanem (3x25mL). Warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i po odsączeniu środka ₁ suszącego usuwa rozpuszczalnik. Surowy α-aminometylofosfonian o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza grupę cykliczną C6H11 otrzymuje się w postaci mieszaniny racemicznej którą łatwo rozdziela się na pojedyncze diasteroizomery przez chromatografię kolumnową otrzymując diastereoizomer o konfiguracji (R) na atomie węgla a z wydajnością 67% (1.25 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C38H42NO5P obliczony 623.2801, oznaczono 623.2801. W trzecim etapie, a-aminometylofosfonian o wzorze ogól₁ nym 3 i o konfiguracji (R) na atomie węgla a, w którym R¹ oznacza grupę cykliczną C6H11 1.2 g (1,92 mmol) rozpuszcza się w toluenie (15 mL), zadaje kwasem solnym (10 ml, roztworu wodnego 1 M) i ogrzewa całość w 100°C przez 3 h. Po tym czasie mieszaninę ochładza się, przenosi do rozdzielacza i odrzuca warstwę organiczną. Warstwę wodną odparowuje się na próżni. Surowy produkt zadaje się absolutnym etanolem i dodaje tlenku propylenu. Powstały osad odsącza się i ewentualnie rekrystalizuje ponownie z absolutnego etanolu otrzymując kwas a-hydroksymetylofosfonowy o wzorze ogól₁ nym 3 jako jeden enancjomer o konfiguracji (R) na atomie węgla a, w którym R¹ oznacza grupę cykliczną C6H11 z wydajnością 95% (0.35 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C7H16NO3P obliczony 193,0868, oznaczono 193.0869.To prepare (1R) -aminocyclohexylphosphonic acid, in the first step 3.0 g (4.85 mmol) of the racemic mixture of α-hydroxymethylphosphonate are dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) at room temperature and treated with triphenylphosphine 3.0 g (0.012 mol), azodicarboxylic acid isopropyl ester. 2.4 mL (0.012 mol) and 30 mL hydrogen nitride (1 molar solution in benzene). The mixture is stirred at room temperature for 3 hours. After this time, the mixture is quenched with water (10 mL) and the crude azide is isolated by extraction with dichloromethane (3 x 20 mL). The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is removed after the desiccant has been filtered off. The resulting azide is used without purification in the second step. Azide, 2.0 g (3.11 mmol) as a racemic mixture, is dissolved in benzene (15 mL), and 0.65 g (2.48 mmol) is added with triphenylphosphine, followed by stirring at room temperature for 3 hours. After this time, water (5 mL) is added and the mixture is further heated at 50 ° C for 2 hours. The reaction mixture is then cooled and treated with 5% aqueous HCl solution. The layers are separated and the aqueous phase is neutralized with solid K2CO3. The product is isolated by extraction with dichloromethane (3x25mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and after filtering off the drying agent the solvent was removed _one. Crude α-aminomethylphosphonate of general formula 3 in which R is a cyclic group C6H11 is obtained in the form of a racemic mixture which is easily separated into individual diasteroisomers by column chromatography to give a diastereoisomer with the (R) configuration on the carbon atom with a yield of 67% (1.25 g) as a white solid. The result of the analysis by high resolution mass spectroscopy (HRMS) for C38H42NO5P calculated 623.2801, was determined 623.2801. In the third step, a-aminomethyl general formula ₁ NYM 3 and (R) configuration at a carbon atom, wherein R ¹ is a cyclic C6H11 1.2 g (1.92 mmol) is dissolved in toluene (15 mL), treated with an acid salt (10 mL, 1 M aqueous solution) and heated at 100 ° C for 3 h. At this time, the mixture was cooled, transferred to a separatory funnel and the organic layer was discarded. The aqueous layer was evaporated in vacuo. The crude product is mixed with absolute ethanol and propylene oxide is added. The resulting precipitate is filtered and optionally recrystallized again from absolute ethanol to yield a-hydroksymetylofosfonowy formula general ₁ NYM 3 as a single enantiomer having the (R) configuration at a carbon atom, wherein R ¹ is a cyclic C6H11 in 95% yield (0.35 g ) as a white solid. Analysis by high resolution mass spectroscopy (HRMS) for C7H16NO3P calculated 193.0868, was 193.0869.

P r z y k ł a d IVP r x l a d IV

Sposób wytwarzania kwasu (1R)-amino-4-fluorobenzenofosfonowegoMethod for producing (1R) -amino-4-fluorobenzenophosphonic acid

W celu wytworzenia kwasu (1R)-amino-4-fluorobenzenofosfonowego, w pierwszym etapie 3.0 g (4.85 mmol) mieszaniny racemicznej a-hydroksymetylofosfonianu rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze pokojowej i zadaje się trifenylofosfiną 3.0 g (0.012 mola), estrem izopropylowym kwasu azodikarboksylowego 2.4 mL (0.012 mola) oraz azotowodorem 30 mL (1 molowy roztworu w benzenie). Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po tym czasie mieszaninę zadaje się wodą (10 mL) i wydziela surowy azydek przez ekstrakcję dichlorometanem (3x20mL). War6To prepare (1R) -amino-4-fluorobenzenophosphonic acid, in the first step 3.0 g (4.85 mmol) of the racemic α-hydroxymethylphosphonate mixture are dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) at room temperature and treated with triphenylphosphine 3.0 g (0.012 mol). azodicarboxylic acid isopropyl ester 2.4 mL (0.012 mol) and 30 mL hydrogen nitride (1 molar solution in benzene). The mixture is stirred at room temperature for 3 hours. At this time, the mixture is quenched with water (10 mL) and the crude azide is isolated by extraction with dichloromethane (3 x 20 mL). War6

PL 221 457 B1 stwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i po odsączeniu środka suszącego usuwa rozpuszczalnik. Powstały azydek wykorzystuje się bez oczyszczania w drugim etapie. Azydek, 2.1 g (3.11 mmol) w postaci mieszaniny racemicznej rozpuszcza się w benzenie (15 mL) i zadaje trifenylofosfiną 0.65 g (2.48 mmol), a następnie całość miesza w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po tym czasie dodaje się wody (5 mL) i mieszaninę dodatkowo ogrzewa w 50°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się i zadaje 5% wodnym roztworem HCI. Warstwy rozdziela się i fazę wodną neutralizuje się stałym K2CO3. Produkt wydziela się przez ekstrakcję dichlorometanem (3x25 mL). Warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i po odsączeniu środka ₁ suszącego usuwa rozpuszczalnik. Surowy a-aminometylofosfonian o wzorze ogólnym 3, w którym R¹ oznacza grupę C6H4F otrzymuje się w postaci mieszaniny racemicznej którą łatwo rozdziela się na pojedyncze diasteroizomery przez krystalizację z mieszaniny toulen/heksan otrzymując diastereoizomer o konfiguracji (R) na atomie węgla a z wydajnością 75% (1.47 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C38H35FNO5P obliczony 635,2237, oznaczono 635.2241. W trzecim etapie, a-aminometylofosfonian o wzorze ogólnym 3 ₁ i o konfiguracji (R) na atomie węgla a, w którym R¹ oznacza grupę C6H4F 1.40 g (2.20 mmol) rozpuszcza się w toluenie (15 mL), zadaje kwasem solnym (10 ml, roztworu wodnego 1 M) i ogrzewa całość w 100°C przez 3 h. Po tym czasie mieszaninę ochładza się, przenosi do rozdzielacza i odrzuca warstwę organiczną. Warstwę wodną odparowuje się na próżni. Surowy produkt zadaje się absolutnym etanolem i dodaje tlenku propylenu. Powstały osad odsącza się i ewentualnie rekrystalizuje ponownie z absolutnego etanolu otrzymując kwas a-hydroksymetylofosfonowy o wzorze ogólnym 3 jako jeden ₁ enancjomer o konfiguracji (R) na atomie węgla a, w którym R¹ oznacza grupę C6H4F z wydajnością 96% (0.47 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C8H13FNO3P obliczony 221.0617, oznaczono 221.0620.The organic layer is dried with anhydrous sodium sulfate and the solvent is removed after the desiccant has been filtered off. The resulting azide is used without purification in the second step. Azide, 2.1 g (3.11 mmol) as a racemic mixture, is dissolved in benzene (15 mL), and 0.65 g (2.48 mmol) is added with triphenylphosphine, followed by stirring at room temperature for 3 hours. After this time, water (5 mL) is added and the mixture is further heated at 50 ° C for 2 hours. The reaction mixture is then cooled and treated with 5% aqueous HCl solution. The layers are separated and the aqueous phase is neutralized with solid K2CO3. The product is isolated by extraction with dichloromethane (3 x 25 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and after filtering off the drying agent the solvent was removed _one. Crude α-aminomethylphosphonate of general formula 3 in which R ¹ is C6H4F is obtained in the form of a racemic mixture which is easily separated into individual diastereomers by crystallization from toluene / hexane mixture to give a diastereoisomer of configuration (R) on carbon with a yield of 75% (1.47 g) as a white solid. The result of the analysis by high resolution mass spectroscopy (HRMS) for C38H35FNO5P calculated 635.2237, was determined 635.2241. In the third step, a-aminomethyl of the formula 3 ₁ and _{of the} (R) configuration at a carbon atom, wherein R ¹ is C6H4F 1.40 g (2.20 mmol) is dissolved in toluene (15 mL), treated with hydrochloric acid (10 ml 1 M aqueous solution) and heated at 100 ° C for 3 h. After this time, the mixture is cooled, transferred to a separatory funnel and the organic layer is discarded. The aqueous layer was evaporated in vacuo. The crude product is mixed with absolute ethanol and propylene oxide is added. The resulting precipitate is filtered off and optionally recrystallized again from absolute ethanol to give the α-hydroxymethylphosphonic acid of the general formula 3 as one ₁ enantiomer with the α-configuration (R), where R ¹ is C6H4F in a yield of 96% (0.47 g) in as a white solid. The result of the analysis by high resolution mass spectroscopy (HRMS) for C8H13FNO3P calculated on 221.0617, was determined 221.0620.

Claims

Patent claims

1. A process for preparing optically active alpha-acids aminometylofosfonowych general formula ₁ NYM 1, wherein R ¹ represents a C1-C12 alkyl, C3-C12 cycloalkyl, C6-C14 aryl group, which preferably is substituted with at least one C1-C6 alkyl group , C1-C6 perhalogenoalkyl, C1-C6 alkoxy or halogen, characterized in that in the first step optically pure or ₁ in the form of a racemic mixture of α-hydroxymethylphosphonate of the general formula 2, in which R ¹ is as indicated above, is reacted with triphenylphosphine and azodicarboxylic acid isopropyl ester, used in a molar ratio ranging from 2.43 to 2.5 moles per 1 mole of the compound of general formula 2 and in the presence of an excess of 1 molar hydrogen nitride solution in benzene, followed in a second step by the azides obtained reacted with triphenylphosphine used in a molar ratio ranging from 1 to 0.7 mole to 1 mole of azide, and stirred at room temperature, preferably for 3 hours ny, water is added and heated at 50 ° C for preferably 2 hours, then the reaction mixture is cooled and mixed with 5% aqueous HCl solution and, after separation of the layers and neutralization of the aqueous phase with solid K2CO3, the product is isolated by extraction with dichloromethane and after drying the organic layer and evaporation of the solvent, crude optically pure α-aminomethylphosphonates are obtained in the form of a pure diastereoisomer of the general formula 3, ₁ in which R ¹ is as indicated above, which are then dissolved in toluene in the third step, 1 M hydrochloric acid is added in the ratio from 1 to 10 and the reaction mixture is heated at 100 ° C, preferably for 3 h, after which the organic layer is discarded, and the corresponding optically active acids are separated from the aqueous layer by evaporating the solvent and treating the residue with ethyl alcohol and propylene oxide. aminomethylphosphonic as one enantiomer in crystalline form.

2. The method according to p. The process of claim 1, characterized in that in the first step the reaction is carried out in an organic solvent in the form of tetrahydrofuran at room temperature for 3 hours.

3. The method according to p. 2. The process of claim 1, wherein in the second step the reaction is carried out in an organic solvent in benzene and at room temperature for 2 hours.

4. The method according to p. The process of claim 1, wherein optically active α-aminomethylphosphonates are purified and separated into individual diastereomers by column chromatography or crystallization.