PL204653B1 - Pochodna pirazolo [3, 4-c] pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodna pirazolo [3, 4-c] pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL204653B1
PL204653B1 PL386232A PL38623202A PL204653B1 PL 204653 B1 PL204653 B1 PL 204653B1 PL 386232 A PL386232 A PL 386232A PL 38623202 A PL38623202 A PL 38623202A PL 204653 B1 PL204653 B1 PL 204653B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
thromboembolic disorder
pharmaceutical composition
compounds
drug substance
Prior art date
Application number
PL386232A
Other languages
English (en)
Inventor
Donald Pinto
Mimi Quan
Michael Orwat
Yun-Long Li
Wie Han
Jennifer Qiao
Patrick Lam
Stephanie Koch
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23262376&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL204653(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL204653B1 publication Critical patent/PL204653B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/03—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for pills or tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/32—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents for packaging two or more different materials which must be maintained separate prior to use in admixture
    • B65D81/3216—Rigid containers disposed one within the other
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna pirazolo[3,4-c]pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna. Związki według wynalazku są w ogólności związkami zawierającymi laktam i hamują one trypsynopodobne proteazy serynowe szczególnie czynnik Xa. W związku z powyższym znajdują zastosowanie jako środki przeciwzakrzepowe do leczenia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych.
WO94/20460 ujawnia związki angiotensyny II o następującym wzorze:
w którym X moż e oznaczać wiele podstawników i Het moż e oznaczać heterobicykl zawierają cy azot. Jednakże, WO94/20460 nie sugeruje hamowania czynnika Xa ani nie podaje przykładów związków takich jak te według niniejszego wynalazku.
WO96/12720 przedstawia inhibitory fosfodiesterazy typu IV oraz inhibitory produkcji TNF o następującym wzorze:
w którym X może oznaczać atom tlenu i R2 i R3 mogą oznaczać wiele podstawników obejmujących heterocykl, heterocykloalkil oraz fenyl. Jednakże, związki według niniejszego wynalazku nie odpowiadają związkom ujawnionym w WO96/12720. Ponadto, WO96/12720 nie sugeruje hamowania czynnika Xa.
WO98/52948 wyszczególnia inhibitory transdukcji sygnału, w której pośredniczą ceramidy. Jeden spośród opisanych typów, inhibitorów ma następujący wzór:
w którym Y1 może oznaczać N-R6, R6 może oznaczać niepodstawiony aryloalkil lub niepodstawiony heterocykliczny alkil i R1 może oznaczać podstawiony aryl. WO98752948 nie wspomina o hamowaniu czynnika Xa ani nie ujawnia związków takich jak te według niniejszego wynalazku.
Opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr 3365459, 3340269 i 342314 ujawniają inhibitory o właściwościach przeciwzapalnych o następującym wzorze:
w którym A oznacza 2-3 atomów wę gla, X moż e oznaczać O, a R1 i R3 mogą oznaczać podstawione lub niepodstawione grupy aromatyczne. Żaden z tych opisów patentowych nie podaje jednak przykładów związków według niniejszego wynalazku.
WO99/32477 ujawnia inhibitory czynnika Xa o następującym wzorze:
PL 204 653 B1
3 w którym inhibitory zawierają co najmniej trzy grupy arylowe lub heterocykliczne (tj. C, B i R3) oddzielone dwiema grupami wiążącymi (tj. E i D). Związków tego typu nie uwzględniono w niniejszym wynalazku. WO00/39131 ujawnia heterobicykliczne inhibitory czynnika Xa o następującym wzorze:
w którym Z oznacza C lub N, G oznacza grupę mono- lub bicykliczną , A oznaczą grupę cykliczną, a B oznacza grupę zasadową lub grupę cykliczną. Związków specyficznie ujawnionych w WO00/39131 nie uwzglę dniono w niniejszym wynalazku.
Zgłoszenia WO98/28269, WO98/28282, WO99/32454, US 6020357 i US 6271237 ujawniają inhibitory czynnika Xa o następującym wzorze:
w którym pierścień M oznacza heterocykl, Z oznacza grupę łączącą, A oznacza pierścień, B oznacza grupę zasadową lub cykliczną, D oznacza grupę zasadową, a E oznacza pierścień. Związków specyficznie ujawnionych w WO98/28269, WO98/28282, WO99/32454, US 6020357 i US 6271237 nie uwzględniono w niniejszym wynalazku.
WO98/57951 ujawnia inhibitory czynnika Xa o następującym wzorze:
w którym pierścień M może oznaczać wiele heterocykli, a pierścienie D-E oznaczają grupy heterobicykliczne. Związków specyficznie ujawnionych w WO98/57951 nie uwzględniono w niniejszym wynalazku.
Zgłoszenia WO98/57934 i US 6060491 ujawniają inhibitory czynnika Xa o następującym wzorze:
w którym pierścień M oznacza 6-członowy heteroaryl, Z oznacza grupę łączącą, A oznacza pierścień, B oznacza grupę zasadową lub cykliczną, D oznacza grupę zasadową, a E oznacza pierścień. Związków specyficznie ujawnionych w WO98/57934 i US 6060491 nie uwzględniono w niniejszym wynalazku.
Zgłoszenia WO98/57937 i US 5998424 ujawniają inhibitory czynnika Xa o następującym wzorze:
w którym pierścień M oznacza wiele pierścieni, pierścień D oznacza pierścień aromatyczny, a R i E oznaczają grupy nie zasadowe. Związków specyficznie ujawnionych w WO98/57937 i US 5998424 nie uwzględniono w niniejszym wynalazku.
PL 204 653 B1
Zgłoszenia WO99/50255 i US 6191159 ujawniają pirazolilowe i triazolinowe inhibitory czynnika Xa o następujących ozorach:
Związków specyficznie ujawnionych w WO99/50255 i US 6191159 nie uwzględniono w niniejszym wynalazku.
Zgłoszenie WO00/59902 ujawnia inhibitory czynnika Xa o następującym wzorze:
w którym pierścień M może oznaczać wiele pierścieni, przy czym wszystkie są podstawione przez Z-A-B, Z oznacza grupę łączącą, A oznacza pierścień, B oznacza heterobicykl zawierający grupę sulfonylową, a pierścienie D-E oznaczają grupę heterobicykliczną lub 6-członowy pierścień. Związków specyficznie ujawnionych w WO00/59902 nie uwzględniono w niniejszym wynalazku.
Zgłoszenie WO01/32628 ujawnia cyjanopirole, cyjanoimidazole, cyjanopirazole i cyjanotriazole będącymi inhibitorami czynnika Xa. Związków specyficznie ujawnionych w WO01/32628 nie uwzględniono w niniejszym wynalazku.
Zgłoszenie WO01/05784 ujawnia inhibitory czynnika Xa o następujących wzorach:
w których Z oznacza C lub N, G oznacza mono- lub bicykliczny pierścień M, A oznacza grupę łączącą, B oznacza grupę zasadową lub cykliczną. Związków specyficznie ujawnionych w WO01/05784 nie uwzględniono w niniejszym wynalazku.
Zgłoszenie WO00/39108 ujawnia inhibitory czynnika Xa o następującym wzorze:
w którym pierś cień M może oznaczać wiele heterocykli, a pierścienie D-E oznaczają grupę heterobicykliczną. Związków specyficznie ujawnionych w WO00/39108 nie uwzględniono w niniejszym wynalazku.
Zgłoszenie WO01/19798 ujawnia inhibitory czynnika Xa o następującym wzorze:
A-Q-D-E-G-J-X w którym A, D, G i X mogą oznaczać fenyl lub heterocykl. Jednakże, ż adnego spoś ród zwią zków według niniejszego wynalazku nie przedstawiono przykładowo ani nie sugerowano w WO01/19798.
Aktywowany czynnik Xa, którego główną praktyczną rolą jest tworzenie trombiny w wyniku ograniczonej proteolizy protrombiny, zajmuje centralną pozycję łączącą mechanizmy wewnętrznej i zewnętrznej aktywacji w końcowym zwykłym szlaku koagulacji krwi. Tworzenie trombiny, końcowej proteazy serynowej szlaku otrzymywania skrzepu fibrynowego z jej prekursora, zwiększane jest dzięki powstawaniu kompleksu protrombinazy (czynnik Xa, czynnik V, Ca2+ i fosfolipid). Ponieważ oblicza się, że jedna cząsteczka czynnika Xa może wytwarzać 138 cząsteczek trombiny (Elodi, S., Varadi, K.: Optymalization of conditions for the catalytic effect of factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blod coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), hamowanie czynnika Xa może być bardziej efektywne niż inaktywacja trombiny przy przerywaniu układu koagulacji krwi.
PL 204 653 B1
Potrzebne są zatem skuteczne i specyficzne inhibitory czynnika Xa, jako potencjalnie wartościowe środki terapeutyczne do leczenia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Występuje zatem zapotrzebowanie na opracowanie nowych inhibitorów czynnika Xa. Ponadto, pożądane są także nowe związki o ulepszonych, w porównaniu ze znanymi inhibitorami czynnika Xa, właściwościach farmakologicznych. Przykładowo, korzystne byłoby znalezienie nowych związków o ulepszonej aktywności hamowania czynnika Xa i selektywności względem czynnika Xa w zależności od innych proteaz serynowych (tj. trypsyny). Pożądane i korzystne byłoby również znalezienie związków o korzystnych i ulepszonych właściwościach w jednej lub więcej następujących kategoriach, między innymi: (a) właściwości farmaceutyczne (np. rozpuszczalność, przepuszczalność i możliwość wytworzenia preparatów o przedłużonym uwalnianiu); (b) wymagania dotyczące dawkowania (np. niższe dawki i/lub jednokrotna dawka dzienna); (c) czynniki zmniejszające szczytowe stężenie we krwi w stosunku do właściwości w trakcie (np. klirens i/lub objętość dystrybucji); (d) czynniki zwiększające stężenie substancji czynnej przy receptorze (np. wiązanie białkowe, objętość dystrybucji); (e) czynniki zmniejszające podatność na kliniczne oddziaływania lek-lek (np. hamowanie lub indukcja enzymu cytochrom P450); (f) czynniki zmniejszające potencjalne działania niepożądane (np. selektywność farmakologiczna wobec proteaz serynowych, potencjalna reaktywność chemiczna lub metaboliczna oraz ograniczone przenikanie do OUN); oraz (g) czynniki zniejszające koszty produkcji lub wykonania (np. trudność syntezy, liczba centrów chiralnych, trwałość chemiczna i łatwość obsługi).
Wynalazek dotyczy pochodnej pirazolo[3,4-c]pirydyny, związku wybranego z grupy obejmującej 1-(3-chlorofenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetra-hydro-1H-pirazolo[3,4-c]-pirydyno-3-karboksyamid i 3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]-pirydyn-7-on lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I):
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I):
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (II):
PL 204 653 B1
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (II):
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję aktywną, która według wynalazku zawiera jako substancję aktywną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I) lub (II) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystna jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję aktywną, która według wynalazku zawiera jako substancję aktywną terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I) lub (II) w postaci wolnej.
Innym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I) lub (II) do stosowania w leczeniu.
Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określona kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu.
Wynalazek dotyczy także wyżej określonego związku o wzorze (I) lub (II) do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
Wynalazek obejmuje także wyżej określoną kompozycję farmaceutyczną do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
Wynalazek dotyczy także zastosowania wyżej określonego związku o wzorze (I) lub (II) do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
Wynalazek dotyczy zastosowania wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej jak do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
Wynalazek dotyczy wyżej określonego związku o wzorze (I) lub (II) lub jego zastosowanie do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe jest wybrane z grupy obejmującej tętnicze sercowo-naczyniowe zaburzenie zakrzepowo-zatorowe, żylne sercowo-naczyniowe zaburzenie zakrzepowo-zatorowe i zaburzenie zakrzepowo-zatorowe w komorach serca.
Wynalazek dotyczy wyżej określonego związku o wzorze (I) lub (II) lub jego zastosowania do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, przy czym zaburzenie zakrzepowoPL 204 653 B1
-zatorowe jest wybrane spośród takich zaburzeń jak niestabilna dusznica bolesna, ostry zespól wieńcowy, pierwszy zawał serca, nawracający zawał serca, nagła śmierć wywołana niedokrwieniem, przejściowy atak niedokrwienny, udar, miażdżyca naczyń, choroba okluzyjna tętnic obwodowych, zakrzepica żylna, zakrzepica żył głębokich, zakrzepowe zapalenie żył, zator tętniczy, zakrzepica tętnic wieńcowych, zakrzepica tętnic mózgowych, zator mózgowy, zator nerkowy, zator płucny i zakrzepica spowodowana przez (a) zawory protetyczne lub inne implanty, (b) założone na stałe cewniki, (c) stenty, (d) krążenie pozaustrojowe, (e) hemodializa lub (f) inne metody, w których krew styka się ze sztuczną powierzchnią, która sprzyja zakrzepicy.
Korzystnie, wynalazek dotyczy wyżej określonego związku o wzorze (I) lub (II) do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowania tego związku, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi ostry zespół wieńcowy.
Korzystnie, wynalazek dotyczy wyżej określonego związku o wzorze (I) lub (II) do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowania tego związku, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi nagła śmierć wywołana niedokrwieniem, przejściowy atak niedokrwienny lub udar.
Korzystnie, wynalazek dotyczy wyżej określonego związku o wzorze (I) lub (II) do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowania tego związku, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi zakrzepica żył głębokich.
Korzystnie, wynalazek dotyczy wyżej określonego związku o wzorze (I) lub (II) do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowania tego związku, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi zator płucny.
Wynalazek dotyczy także wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowania tej kompozycji farmaceutycznej, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe jest wybrane z grupy obejmującej tętnicze sercowo-naczyniowe zaburzenie zakrzepowo-zatorowe, żylne sercowo-naczyniowe zaburzenie zakrzepowo-zatorowe i zaburzenie zakrzepowo-zatorowe w komorach serca.
Wynalazek dotyczy także wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowania tej kompozycji farmaceutycznej, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe jest wybrane spośród takich zaburzeń jak niestabilna dusznica bolesna, ostry zespół wieńcowy, pierwszy zawał serca, nawracający zawał serca, nagła śmierć wywołana niedokrwieniem, przejściowy atak niedokrwienny, udar, miażdżyca naczyń, choroba okluzyjna tętnic obwodowych, zakrzepica żylna, zakrzepica żył głębokich, zakrzepowe zapalenie żył, zator tętniczy, zakrzepica tętnic wieńcowych, zakrzepica tętnic mózgowych, zator mózgowy, zator nerkowy, zator płucny, i zakrzepica spowodowana przez (a) zawory protetyczne lub inne implanty, (b) założone na stałe cewniki, (c) stenty, (d) krążenie pozaustrojowe, (e) hemodializa lub (f) inne metody, w których krew styka się ze sztuczną powierzchnią, która sprzyja zakrzepicy.
Korzystnie, wynalazek dotyczy wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowania tej kompozycji farmaceutycznej, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi ostry zespół wieńcowy.
Korzystnie, wynalazek dotyczy wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowania tej kompozycji farmaceutycznej, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi nagła śmierć wywołana niedokrwieniem, przejściowy atak niedokrwienny lub udar.
Korzystnie, wynalazek dotyczy wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowania tej kompozycji farmaceutycznej, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi zakrzepica żył głębokich.
Korzystnie, wynalazek dotyczy wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowania tej kompozycji farmaceutycznej, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi zator płucny.
Wynalazek dotyczy wyżej określonego związku o wzorze (I) lub (II) w postaci wolnej i drugiej substancji leczniczej do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, przy czym drugą substancją leczniczą jest co najmniej jedna substancja wybrana spośród takich substancji jak drugi inhibitor czynnika Xa, substancja antykoagulacyjna, substancja przeciwpłytkowa, inhibitor trombiny, substancja rozpuszczająca skrzeplinę i substancja fibrynolityczna.
Wynalazek dotyczy zastosowania wyżej określonego związku o wzorze (I) lub (II) w postaci wolnej i drugiej substancji leczniczej do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia zakrzepowo8
PL 204 653 B1
-zatorowego, przy czym drugą substancję leczniczą jest co najmniej jedna substancja wybrana spośród takich substancji jak drugi inhibitor czynnika Xa, substancja antykoagulacyjna, substancja przeciwpłytkowa, inhibitor trombiny, substancja rozpuszczająca skrzeplinę i substancja fibrynolityczna.
Wynalazek dotyczy wyżej określonego związku o wzorze (I) lub (II) i drugiej substancji leczniczej do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowania tego związku i zastosowania wyżej określonego związku o wzorze (I) lub (II) i drugiej substancji leczniczej, przy czym drugą substancją leczniczą jest co najmniej jedna substancja wybrana spośród takich substancji jak warfaryna, heparyna niefrakcjonowana, heparyna niskocząsteczkowa, syntetyczny pentasacharyd, hirudyna, argatroban, aspiryna, ibuprofen, naproksen, sulindak, indometacyna, mefenamat, droksykam, diklofenak, sulfinpirazon, piroksykam, tyklopidyna, klopidogrel, tyrofiban, eptyfibatyd, abcyksymab, melagatran, disulfatohirudyna, tkankowy aktywator plazminogenu, modyfikowany tkankowy aktywator plazminogenu, anistreplaza, urokinaza i streptokinaza.
Wynalazek dotyczy wyżej określonego związku o wzorze (I) lub (II) i drugiej substancji leczniczej do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowania tego związku i drugiej substancji leczniczej, przy czym drugą substancją leczniczą jest co najmniej jedna substancja przeciwpłytkowa.
Wynalazek dotyczy wyżej określonego związku o wzorze (I) lub (II) i drugiej substancji leczniczej do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowania tego związku i drugiej substancji leczniczej, przy czym drugą substancją leczniczą jest co najmniej jedna substancja wybrana spośród aspiryny i klopidogrelu.
Wynalazek dotyczy wyżej określonego związku o wzorze (I) lub (II) i drugiej substancji leczniczej do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowania tego związku i drugiej substancji leczniczej, przy czym substancją przeciwpłytkową jest klopidogrel.
Wynalazek dotyczy wyżej określonego związku o wzorze (I) lub (II) i drugiej substancji leczniczej do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowania tego związku i drugiej substancji leczniczej, przy czym substancją przeciwpłytkową jest aspiryna.
Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopuszczalny odnosi się do tych związków, substancji, kompozycji, i/lub postaci dawkowania, które według oceny lekarskiej są odpowiednie do zastosowania w kontakcie z tkankami ludzkimi i zwierzęcymi bez wywoływania nadmiernej toksyczności, podrażnienia, odpowiedzi alergicznej lub innego problemu lub powikłania, proporcjonalnie do rozsądnych wartości stosunku korzyść/ryzyko.
Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopuszczalne sole odnosi się do pochodnych ujawnionych związków, przy czym macierzysty związek jest zmodyfikowany poprzez wytworzenie jego kwasowych lub zasadowych soli. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmują między innymi mineralne lub organiczne kwaśne sole reszt zasadowych takich jak aminy; alkaliczne lub organiczne sole reszt kwasowych takich jak kwasy karboksylowe; itp. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują typowe nietoksyczne sole lub czwartorzędowe sole amoniowe macierzystego związku utworzonego np. z nietoksycznych nieorganicznych lub organicznych kwasów. Przykładowo, tekie typowe nietoksyczne sole obejmują te pochodzące od kwasów nieorganicznych takich jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, amidosulfonowy, fosforowy, azotowy itp.; i sole wytworzone z kwasów organicznych takich jak kwas octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, stearynowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, pamowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, fenylooctowy, glutaminowy, benzoesowy, salicykliczy, sulfanilowy, 2-acetoksybenzoesowy, fumarowy, toluenosulfonowy, metanosulfonowy, etanodisulfonowy, szczawiowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, itp.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole według niniejszego wynalazku można zsyntetyzować typowymi metodami chemicznymi ze związku macierzystego zawierającego grupę zasadową lub kwasową. Na ogół, takie sole można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związków w formie wolnego kwasu lub zasady, ze stechiometryczną ilością odpowiedniej zasady lub kwasu w wodzie lub w rozpuszczalniku organicznym lub w ich mieszaninie; na ogół korzystne jest środowisko niewodne takie jak eter, octan etylu, etanol, izopropanol lub acetonitryl. Ograniczenia odpowiednich sole opisano w Remington Pharmaceutical Sciences, wydanie 17, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, załączonym na zasadzie odnośnika literaturowego.
Stosowany tu termin, „leczenie lub „sposób leczenia obejmuje leczenie stanu chorobowego u ssaka, szczególnie u ludzi i obejmuje: (a) zapobieganie wyst ą pienia stanu chorobowego u ssaka, w szczególnoś ci, gdy taki ssak ma ku niemu predyspozycj ę , lecz stan ten nie został jeszcze zdiagnoPL 204 653 B1 zowany; (b) hamowanie stanu chorobowego, tj. zatrzymanie jego rozwoju; i/lub (c) złagodzenie stanu chorobowego, tj. wywołanie cofania się stanu chorobowego.
„Terapeutycznie skuteczna ilość w zamierzeniu obejmuje ilość związku według niniejszego wynalazku skuteczną, gdy jest on podawany sam lub w kombinacji, do hamowania czynnika Xa. „Terapeutycznie skuteczna ilość w zamierzeniu obejmuje również ilość kombinacji związków według wynalazku skuteczną do hamowania czynnika Xa. Kombinacja związków jest korzystnie kombinacją synergistyczną. Synergizm, jak opisali np. Chou i Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55, występuje gdy wpływ (w tym przypadku, hamowanie czynnika Xa) związków podawanych w kombinacji jest większy niż addytywny efekt związków podawanych oddzielnie. Na ogół, efekt synergistyczny występuje najwyraźniej przy suboptymalnych stężeniach związków. Synergizm może oznaczać niższą cytotoksyczność, zwiększone działanie przeciwzakrzepowe lub jakiś inny korzystny efekt kombinacji w porównaniu z oddzielnymi skł adnikami.
Synteza
Związki według wynalazku można wytworzyć stosując pewne metody znane fachowcom w dziedzinie syntezy organicznej. Związki wedł ug wynalazku moż na syntetyzować opisanymi poniż ej metodami, łącznie z metodami syntezy znanymi w dziedzinie syntetycznej chemii organicznej, lub ich odmianami oczywistymi dla fachowców w dziedzinie. Korzystne są między innymi metody opisane poniżej. Reakcje przeprowadza się w rozpuszczalniku odpowiednim do stosowanych reagentów i substancji nadających się do przeprowadzanego przekształcenia. Dla fachowców w dziedzinie syntezy organicznej zrozumiałe będzie, że grupy funkcyjne występujące w cząsteczce powinny być zgodne z proponowanymi przekształ ceniami. Bę dzie to czasem wymagać rozważ nego zmodyfikowania kolejności etapów syntezy lub wyboru jednego poszczególnego schematu procesu wobec innych, w celu wytworzenia pożądanego związku według wynalazku.
Należy także zwrócić uwagę, że innym ważnym zagadnieniem wymagającym rozważenia podczas planowania jakiejkolwiek metody syntezy w tej dziedzinie, jest rozsądny wybór grupy zabezpieczającej stosowanej do zabezpieczenia reaktywnych grup funkcyjnych występujących w związkach opisanych według wynalazku. Wiarygodny opis wielu alternatywnych rozwiązań do sprawdzenia w praktyce daje praca Greene'a i Wuts'a (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley i Sons, 1991). Wszystkie cytowane tu odwołania litraturowe niniejszym wprowadza się tu w całości na zasadzie odsyłacza.
Syntezę związków według wynalazku wymagającą użycia związku pośredniego A-B przeprowadza się standardowymi metodami znanymi fachowcom w dziedzinie. Ogólny sposób wymagający metodologii tego typu przedstawiono na Schemacie 1.
Schemat 1
Ρ4—ρ—Μ—Μ4 G-G!—Ρ—Μ—Ζ-Α-Β
Wzór I χ νη2-α-β, ηο-α-β,
HS-A-B, C1CH2-A-B
Standardowe sprzęganie
G-G1-P-M- (chlorek kwasowy, kwas, chlorek sulfonylu, amina, halogenek alkilu, itp.)
Wzór II
Związki pośrednie A-B można otrzymać metodą Ullman'a lub Buchwald'a przedstawioną na poniższych Schematach.
PL 204 653 B1
Związki pośrednie A-B, w których grupa B zawiera grupę ulegającą utlenieniu można otrzymać przez utlenianie, np. S do SO i SO2. Analogi pirydonu można także wytwarzać metodą Ullman'a. Sprzęganie Ullman'a można także stosować w celu przygotowania analogów mocznika wskazanych na Schemacie 3.
Analogi piperydonu A-B można wytworzyć metodą przedstawioną na Schemacie 4. Schemat 4
PL 204 653 B1
Aminopirydylowe i aminopirymidylowe analogi A-B (patrz poniższe wzory) można także wytwarzać stosując metody podobne do wskazanych na schematach 2-4.
Wskazane powyżej związki pośrednie piperydonu A-B można także poddać kolejnemu przetworzeniu z wytworzeniem innych związków według wynalazku, stosując liczne metody znane fachowcom w dziedzinie (np. patrz schemat 5).
Schemat 5
Dodatkowe związki pośrednie A-B można syntetyzować metodą chemicznego przekształcania grupy aminowej opisanych powyżej związków (patrz Schemat 6).
Schemat 6
Α-Β
1. Diazowanie Xx
2. ΚΙ, lub kwas lub HSR i B
lub utlenianie lub n-BuLi, A-B
B(OiPr)3, H3O= R = I, OH, SH, SO2C1
Inne możliwe związki pośrednie A-B można syntetyzować sposobami wskazanymi na Schemacie 7. Pośredni jodo-ester można poddać reakcji sprzęgania Ullman'a i/lub Buchwald'a z wytworzeniem związków pośrednich A-B. Te związki pośrednie można z kolei przeprowadzać w homologi metodą Arnda Eistert'a z wytworzeniem innych związków pośrednich A-B. Alternatywnie, grupę estrową
PL 204 653 B1 można zredukować do alkoholowej, którą z kolei można przekształcić do rozmaitych związków pośrednich A-B, metodami znanymi fachowcom w dziedzinie.
Schemat 7
Niearomatyczne związki pośrednie, jak pokazano na Schemacie 8, można syntetyzować metodami znanymi fachowcom w dziedzinie. Do tych związków pośrednich można następnie wprowadzić R4a, stosując uprzednio opisane metody.
Schemat 8
Alternatywnie, niearomatyczne związki pośrednie można syntetyzować metodami znanymi fachowcom w dziedzinie, patrz np. schemat 9. Do tych związków pośrednich można następnie wprowadzić R4a, stosując uprzednio opisane metody. Dalsze nodyfikacje grupy estrowej można przeprowadzić opisanymi powyżej metodami.
Schemat 9
PL 204 653 B1
Schematy 2-9 wskazują metody przygotowania związków pośrednich A-B, które można następnie sprzęgać z innymi odpowiednimi związkami pośrednimi z wytworzeniem związków według wynalazku. Fluorowcowane związki pośrednie zilustrowane na Schematach wskazanych powyżej, po poddaniu reakcji sprzęgania Ullman'a lub Buchwald'a-Goldman'a, dają związki według wynalazku.
W przypadkach, w których związek pośredni według wynalazku ma grupę reaktywną, sprzęgania Ullman'a lub Buchwald'a-Goldman'a przeprowadza się zazwyczaj we wcześniejszym etapie syntezy. Ten związek pośredni, fachowcy w dziedzinie mogą zmodyfikować później z wytworzeniem związków według wynalazku (patrz Schemat 10).
Schemat 10
Związki według wynalazku, w których podjednostka B podstawnika A-B jest podstawionym cyklicznym amidem, mogą także ulegać sprzęganiu Ullman'a lub Buchwald'a z wytworzeniem związków według wynalazku.
Schemat 11
PL 204 653 B1
Podobnie, związki według wynalazku, w których B oznacza cykliczną grupę mocznikową, można także wytwarzać metodą Ullman'a lub Buchwald'a, wskazaną na Schemacie 12. W wyniku dalszych przekształceń, fachowcy w dziedzinie mogą otrzymać związki według wynalazku.
Schemat 12
Alternatywną metodę otrzymywania związków według wynalazku, w których podjednostka B grupy A-B o wzorze I oznacza bicykl, pokazano na Schemacie 13. W wyniku dalszych przekształceń, fachowcy w dziedzinie mogą otrzymać związki według wynalazku.
Schemat 13
Schematy 2-13 wskazują sposób wytwarzania grup A-B według wynalazku i sprzęgania ich w celu otrzymania zwią zków wedł ug wynalazku. Na powy ż szych schematach, grupa Z moż e lecz nie
PL 204 653 B1 musi występować, zależnie od sposobu sprzęgania grupy A-B. Sprzęgana część grupy A-B może (a) być podstawiona przez wprowadzaną grupę Z lub M, (b) ulec przekształceniu do grupy Z, lub (c) być wprowadzona do pierścienia M.
Pozostałe części związków według wynalazku, tj. G-G1-P-M-Z, G-G1-M-P-Z, G-G1-P-M, G-G1-UP, G-G1-M-Z i G-G1-M, można wytworzyć stosując metody znane fachowcom w dziedzinie. Wszystkie wymienione dalej opisy patentowe i publikacje załącza się tu na zasadzie odsyłacza. Dla związków, w których pierścień P nie występuje i pierścień M oznacza 5-, 6- lub 7-członowy pierścień, można zapoznać się z opisami: US 5939418, US 5925635, US 6057342, US 6187797, US 6020357, US 6060491, US 5998424, US 6191159, WO 98/57951, WO 99/32454, WO 00/039108, WO 00/059902, WO 01/32628, WO 01/005785, USSN 09/892319, USSN 60/313552, USSN 60/246108 i USSN 09/887936, dla substancji wyjściowych i związków pośrednich, z którymi mogą być sprzęgane grupy B i/lub A-B.
Dla związków, w których pierścień P jest skondensowany z pierścieniem M (tj. występuje grupa bicykliczna), można zapoznać się z opisami: WO 00/39131, USSN 60/246,125, USSN 60/292665, USSN 60/278173, USSN 60/278165 i USSN 09/887850 dla substancji wyjściowych i związków pośrednich, z którymi mogą być sprzęgane grupy B i/lub A-B.
Dla związków, w których G oznacza pierścień podstawiony grupą zasadową, można zapoznać się z opisami: US 5939418, US 5925635, US 6057342, US 6187797, US 6020357, US 6060491, US 6191159, WO98/57951, WO99/32454 WO 00/059902, WO 01/32628, WO 00/39131, USSN 09/892319, USSN 60/313552, USSN 60/246108, USSN 60/246125, USSN 60/292665, USSN 60/278173 i USSN 60/278165, dla substancji wyjściowych i związków pośrednich, w celu wytworzenia grup G-G1-P-M-Z, G-G1-M-P-Z, G-G1-P-M-Z-A i/lub G-G1-M-P-Z-A, z którymi mogą być sprzęgane grupy B i/lub A-B. Dla związków, w których G oznacza pierścień podstawiony grupą niezasadową, można zapoznać się z opisami: US 5998424, WO 00/39131, WO 00/059902, WO 01/32628, USSN 39/892319, USSN 60/313552, USSN 60/246108, USSN 60/246125, USSN 60/292665, USSN 60/278173 i USSN 60/278165, dla substancji wyjściowych i związków pośrednich, w celu wytworzenia niniejszych grup G-G1-P-M-Z, G-G1-M-P-Z, G-G1-P-M-Z-A i/lub G-G1-M-P-Z-A, z którymi grupy B i/lub A-B mogą być sprzęgane.
Dla związków, w których G oznacza grupę bicykliczną, można zapoznać się z opisami: WO98/57951 WO 00/039108, WO 00/39131, USSN 09/892319, USSN 60/313552, USSN 60/246108, USSN 60/246125, USSN 60/292665, USSN 60/278173 i USSN 60/278165, dla substancji wyjściowych i związków pośrednich, w celu wytworzenia niniejszych grup G-G-P-M-Z, G-G1-M-P-Z, G-G1-P-M-Z-A i/lub G-G1-M-P-Z-A, z którymi mogą być sprzęgane grupy B i/lub A-B. Dla związków, w których A oznacza pierścień indoliny lub podobnego bicyklu, można zapoznać się z opisem WO 01/005785 dla substancji wyjściowych i związków pośrednich, z którymi grupa B może być sprzężona lub z którymi można utworzyć grupy A-B. Schemat 14 ilustruje pewne liczne związki pośrednie pirolu, które można stosować w celu przygotowania związków według wynalazku (Rz stanowi punkt przyłączenia dla Z-A-B i może oznaczać H, grupę zabezpieczającą, grupa ulegającą modyfikacji do Z lub Z-A, Z, Z-A lub A). Te związki pośrednie wskazano w powyżej wymienionych opisach patentowych i publikacjach.
Schemat 14
Schemat 15 ilustruje niektóre z licznych związków pośrednich typu imidazolu, triazolu i tetrazolu, które można stosować w celu przygotowania związków według wynalazku. Te związki pośrednie wskazano w powyższych opisach patentowych i publikacjach. Na Schemacie 15, V oznacza nitro,
PL 204 653 B1 amino, tio, hydroxy, kwas sulfonowy, ester kwasu sulfonowego, chlorek sulfonylu, ester, kwas lub halogenek. Na Schemacie 15, U oznacza aldehyd, ester, kwas, amid, amino, tio, hydroxy, kwas sulfonowy, ester kwasu sulfonowego, chlorek sulfonylu lub halogenek metylenu.
Schemat 15
Schemat 16 wskazuje niektóre z licznych pirazolowych związków pośrednich, które można stosować w celu przygotowania związków według wynalazku. Te związki pośrednie wskazano w powyższych opisach patentowych i publikacjach.
Schemat 16
Schemat 17 przedstawia niektóre z licznych związków pośrednich typu oksazolu, tiazolu, izoksazolu, oksadiazolu i tiadiazolu, które można stosować w celu przygotowania związków według wynaPL 204 653 B1 lazku. Te związki pośrednie wskazano w powyższych opisach patentowych i publikacjach. Na Schemacie 17, V oznacza nitro, amino, ester lub kwas.
Schemat 17
Schemat 18 ilustruje dwa związki pośrednie przydatne do wytwarzania związku według wynalazku, w którym pierścień P jest skondensowany z pierścieniem M. Schemat 18 ilustruje także niektóre liczne związki bicykliczne, które można wytwarzać z tych związków pośrednich lub ich pochodnych. Te związki pośrednie i ich odmiany wskazano w powyższych opisach patentowych i publikacjach.
Schemat 18
PL 204 653 B1
Schemat 19 przedstawia inny związek pośredni przydatny do wytwarzania związku według wynalazku, w którym pierścień P jest skondensowany z pierścieniem M. Schemat 19 ilustruje także pewne związki bicykliczne, które można wytwarzać z tego związku pośredniego lub jego pochodnych (np. odpowiedniego cycloheksenonu). Na Schemacie 19, U oznacza OH lub morfolinę i V oznacza H lub C(O)R1a. Ten związek pośredni, jego pochodne i jego odmiany wskazano w powyższych opisach patentowych i publikacjach.
Schemat 20 wskazuje inny związek pośredni przydatny do wytwarzania związku według wynalazku, w którym pierścień P jest skondensowany z pierścieniem M. Schemat 20 ilustruje także pewne związki bicykliczne, które można wytwarzać z tego związku pośredniego lub jego pochodnych. Ten związek pośredni, jego pochodne i jego odmiany wskazano w powyższych opisach patentowych i publikacjach.
Schemat 20
n=O-l X=O,S(O)n, NP lub CH2 n=O-l
PL 204 653 B1
Schemat 21 ilustruje pewne inne bicykliczne pierścienie, które rozważa się jako część omawianej grupy bicyklicznej, pierścieni P-M. Schemat 21 podaje także sposób przeprowadzenia konwersji wskazanych pierścieni do związków według wynalazku. Zgodnie z wiedzą w dziedzinie, metoda ta byłaby odpowiednia w przypadku innych, nie pokazanych heterobicykli.
Inne przydatne pirazolowe związki pośrednie, w których G1 oznacza amid, przedstawiono przykładowo na Schemacie 22.
Związki według wynalazku, w których grupa G1 jest inna niż amidowa, można łatwo przeprowadzić w inne łączące grupy funkcyjne, sposobami znanymi w dziedzinie, obejmującymi metody przedstawione w WO98/28269 i WO98/28282, przy czym oba te zgłoszenia załącza się tu na zasadzie odsyłacza.
PL 204 653 B1
Schemat 23 przedstawia niektóre z licznych 6-członowych związków pośrednich z pierścieniem aromatycznym, które można stosować w celu przygotowania związków według wynalazku. Te związki pośrednie wskazano w powyższych opisach patentowych i publikacjach. Na Schemacie 23, V oznacza nitro, zabezpieczoną grupę sulfonoamidową lub estrową oraz jest prekursorem grupy Z według wynalazku.
PL 204 653 B1
Benzo-skondensowane dihydropirydonowe związki pośrednie według wynalazku można wytworzyć z łatwo dostępnych substancji wyjściowych, jak pokazano na Schemacie 24.
Schemat 24
Inne benzo-bicykliczne związki można otrzymać jak pokazano na schematach 25 i 26. Schemat 25
Boc2O
LiOH, THF woda Chlorek oksalilu Ar ylo amina
BH(OH)
NHBoc
Warunki reakcji Suzuki’ego [2 X = Η, NH, O, S NHCOR
PL 204 653 B1
Schemat 26
Związki pośrednie A-B według wynalazku, w których A oznacza indolinę można wytworzyć jak pokazano na Schemacie 27. Związek pośredni tego typu można następnie przyłączyć do reszty pożądanego związku, jak to opisano uprzednio. Alternatywnie, indolinę można przyłączyć do innej części pożądanego związku, przed wytworzeniem pierścienia laktamowego.
Schemat 27
PL 204 653 B1
Związki według wynalazku, w których pierścień P nie występuje i pierścień M jest sześcioczłonowy, można otrzymać jak pokazano na Schemacie 28. Związki tego typu można otrzymać z dostępnych na rynku kwasów antranilowych lub ich antranilanów. Kwasy antranilowe lub ich prekursory nitro można sprzęgać z odpowiednim B-A-V (w którym V oznacza grupę aminową), w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, pirydyna lub DMAP. Późniejsze sprzęganie z zastosowaniem odpowiedniego chlorku kwasowego lub aniliny albo związku aminopirydylowego powinno dać związki według wynalazku.
Schemat 28
Analogicznym sposobem, antranilany można sprzęgać z odpowiednią aminą, aniliną lub związkiem aminopirymidylowym, z wytworzeniem odpowiedniego benzamidu. Benzamidy można następnie sprzęgać z odpowiednim B-A-V (w którym V oznacza pochodną chlorkiem kwasowego, halogenkiem alkilu lub chlorkiem sulfonylu) z wytworzeniem dodatkowych związków według wynalazku (patrz schemat 29).
Schemat 29
Dostępne na rynku pochodne pierścieniowe M z grupą nitro i amino można także przeprowadzić w pochodne, jak pokazano powyżej, z wytworzeniem analogów bisamidowych. W tym przypadku, sprzęganie aniliny z B-A-V (w którym V oznacza chlorek kwasowy, chlorek sulfonylu lub halogenek alkilu) daje związek pośredni, który można traktować odpowiednim G-U (w którym U oznacza albo chlorek kwasowy albo halogenek alkilu) w obecności odpowiedniej zasady takiej jak DMAP. Należy zwrócić uwagę, że kolejność dodawania B-A-V i G-U można odwrócić, uzyskując inne związki według wynalazku (patrz schemat 30).
Schemat 30
PL 204 653 B1
Należy zwrócić uwagę, że wskazane powyżej syntezy można modyfikować w celu zastosowania związków pośrednich sprzęgania, takich jak jodo-A-V, w którym V oznacza chlorek kwasowy, amino, halogenek alkilu lub chlorek sulfonylu. Te z związki można z kolei sprzęgać z grupą G-U. Jodowy związek pośredni można następnie poddać reakcji sprzęgania Ullman'a lub Buchwald'a, jak to opisano uprzednio, z wytworzeniem związków według wynalazku. Jodowy związek pośredni można także poddać konwersji do aminy w standardowych warunkach Buchwald'a, z wytworzeniem odpowiedniego anilinowego związku pośredniego. Ten można z kolei sprzęgać, jak to uprzednio opisano, z wytworzeniem związków według wynalazku.
Gdy M oznacza pierścień niearomatyczny, związki według wynalazku o ogólnym wzorze I, można syntetyzować stosując metody podobne do opisanych uprzednio oraz znane fachowcom w dziedzinie. Pewien diastereomer związku o wzorze I może wykazywać lepszą aktywność w porównaniu z innymi. Tak więc, część wynalazku stanowią następujące, rozpatrywane tu układy stereochemiczne.
Rozdzielanie racemicznego materiału, gdy jest potrzebne, można przeprowadzić metodą HPLC z zastosowaniem chiralnej kolumny lub metodą rozdzielania z zastosowaniem ś rodka rozdzielają cego takiego jak chlorek kamfonowy, według S. H. Wilen'a, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, str. 308, lub stosując enancjomericznie czyste kwasy i zasady. Chiralny związek o wzorze I moż na takż e zsyntetyzować bezpoś rednio stosując chiralny katalizator lub chiralny ligand, patrz np. Jacobsen, E. Ace. Chem. Res. 2000, 33, 421-431, lub stosując inne enancjo- i diastereoselektywne reakcje i reagenty znane fachowcom w dziedzinie syntezy asymetrycznej.
Użyteczność
Związki według wynalazku hamują czynnik Xa i są przydatne jako środki przeciwzakrzepowe do leczenia lub zapobieganie zaburzeniom zakrzepowo-zatorowym u ssaków (tj. zaburzeniom związanym z czynnikiem Xa). Na ogół, zaburzenie zakrzepowo-zatorowe jest chorobą układu krążenia spowodowaną powstawaniem skrzepów krwi (tj. chorób, w których dochodzi do powstawania fibryny, aktywacji płytek krwi, i/lub agregacji płytek). Stosowany tu termin „zaburzenia zakrzepowo-zatorowe obejmuje tętnicze sercowo-naczyniowe zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, żylne sercowo-naczyniowe zaburzenia zakrzepowo-zatorowe i zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w komorach serca. Stosowany tu termin „zaburzenia zakrzepowo-zatorowe obejmuje także specyficzne zaburzenia wybrane spośród takich jak, między innymi, nietrwała angina lub inne ostre zespoły wieńcowe, pierwszy lub nawracający zawał serca, śmierć nagła wywołana niedokrwieniem, przejściowy atak niedokrwienny, udar, miażdżyca naczyń, choroba okluzyjna tętnic obwodowych, zakrzepica żylna, zakrzepica żył głębokich, zakrzepowe zapalenie żył, zator tętniczy, zakrzepica tętnic wieńcowych, zakrzepica tętnic mózgowych, zator mózgowy, zator nerkowy, zator płucny i zakrzepica spowodowana przez (a) zawory protetyczne lub inne implanty, (b) założone na stałe cewniki, (c) stenty (rurki umieszczone w przewodach dla utrzymania ich drożności), (d) krążenie pozaustrojowe, (e) hemodializę lub (f) inne metody, w których krew narażona jest na kontakt ze sztuczną powierzchnią sprzyjającą zakrzepicy. Należy zauważyć, że zakrzepica obejmuje okluzję (np. po wykonaniu połączenia omijającego) i reokluzję (np. podczas lub po przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyce wieńcowej). Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe mogą powstawać w wyniku stanów obejmujących między innymi miażdżycę naczyń, powikłania operacyjne lub chirurgiczne, przedłużone unieruchomienie, włókienkowatość tętnic, wrodzoną skłonność do zakrzepicy, raka, cukrzycę, działanie lekarstw lub hormonów i powikłania ciążowe. Przyjmuje się, że
PL 204 653 B1 działanie przeciwzakrzepowe związków według niniejszego wynalazku spowodowane jest hamowaniem czynnika Xa lub trombiny.
Skuteczność związków według niniejszego wynalazku jako inhibitorów czynnika Xa określono stosując oczyszczony ludzki czynnik Xa i syntetyczny substrat. Stopień hydrolizy przez czynnik Xa tworzącego barwnik substratu S2222 (Diapharma/Chromogenix, West Chester, OH) zmierzono zarówno bez jak i w obecności związków według niniejszego wynalazku. Hydroliza substratu powodowała uwalnianie pNA, który monitorowano spektrofotometrycznie mierząc zwiększenie absorbancji przy 405 nm. Zmniejszenie stopnia zmiany absorbancji przy 405 nm w obecności inhibitora wskazywała na hamowanie enzymu. Wyniki tego testu przedstawiono jako stałą inhibicji, Ki.
Oceny czynnika Xa dokonano w 0,10 M buforze fosforanu sodu, pH 7,5, zawierającym 0,20 M NaCl i 0,5% PEG 8000. Stała Michaelis'a, Km dla hydrolizy substratu określono w temperaturze 25°C stosując metodę Lineweaver'a i Burk'a. Wartości Ki określono umożliwiając reakcję 0,2-0,5 nM ludzkiego czynnika Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) z substratem (0,20 mM - 1 mM) w obecnoś ci inhibitora. Reakcje prowadzono przez 30 minut i zmierzono szybkoś ci (stopie ń zmiany absorbancji względem czasu) w zakresie czasu 25-30 minut. W celu obliczenia wartości Ki zastosowano następującą zależność:
(vo-vs)/vs = 1/(Ki(1+S/Km)) gdzie:
vo oznacza szybkość reakcji kontrolnej bez inhibitora; vs oznacza szybkość reakcji w obecności inhibitora;
I oznacza stężenie inhibitora;
Ki oznacza stałą dysocjacji kompleksu enzym: inhibitor;
S oznacza stężenie substratu;
Km oznacza stałą Michaelis'a.
Stwierdzono, że związki badane w powyższym teście są aktywne jeśli mają wartość K < 10 μΜ. Korzystne związki według niniejszego wynalazku mają wartość K < 1 μΜ. Bardziej korzystne związki według niniejszego wynalazku mają wartość K < 0,1 μΜ. Nawet bardziej korzystne związki według niniejszego wynalazku mają wartość Ki < 0,01 μΜ. Jeszcze bardziej korzystne związki według niniejszego wynalazku mają wartość Ki < 0,001 μΜ. Stosując opisaną powyżej metodologię stwierdzono że wiele związków według niniejszego wynalazku ma wartość Ki < 10 μΜ, potwierdzając tym samym użyteczność związków według niniejszego wynalazku jako skutecznych inhibitorów czynnika Xa.
Działanie przeciwzakrzepowe związków według niniejszego wynalazku można wykazać w króliczym modelu zakrzepicy wywołanej mieszaniem krwi tętniczej i żylnej (AV). W tym modelu posłużono się królikami o masie ciała 2-3 kg znieczulonymi z zastosowaniem mieszaniny ksylazyny (10 mg/kg domięśniowo) i ketaminy (50 mg/kg domięśniowo). Stosując wypełnione solanką urządzenie do zmieniania kierunku przepływu krwi połączono kaniulę w tętnicy udowej i kaniulę w żyle udowej. Urządzenie to składa się z części po 6 cm przewodu tygonowego zawierającego fragment nici jedwabnej. Poprzez urządzenie do zmieniania kierunku przepływu krwi będzie ona płynąć z tętnicy udowej do żyły udowej. Narażenie płynącej krwi na kontakt z nicią jedwabną będzie indukowało powstawanie znaczącego skrzepu. Po 40 minutach, urządzenie odłączono i zważono nić jedwabną pokrytą skrzepem. Przed otworzeniem urządzenia będzie się podawać środki testowe lub rozczynnik (dożylnie, dootrzewnowe podskórnie lub doustnie). Dla każdej grupy doświadczalnej określono procent hamowania powstawania skrzepu. Wartości Id50 (dawka, która powoduje 50% hamowania powstawania skrzepu) oszacowano metodą regresji liniowej.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być także przydatne jako inhibitory proteaz serynowych, szczególnie ludzkiej trombiny, czynnika VIla, czynnika IXa, czynnika XIa, urokinazy, osoczowej kalikreiny i plazminy. Ze względu na swoje działanie hamujące, związki te są wskazane do zastosowania w celu zapobiegania lub leczenia reakcji fizjologicznych, koagulacji krwi i zapalenia, katalizowanych przez wcześniej wymienioną klasę enzymów. Specyficznie, związki mają użyteczność jako leki do leczenia chorób będących wynikiem podwyższonej aktywności trombiny takich jak zawał serca i jako odczynniki stosowane jako środki przeciwzakrzepowe przy przetwarzaniu krwi w osocze dla celów diagnostycznych i dla innych celów handlowych.
Pewne związki według niniejszego wynalazku wykazują bezpośrednie działanie hamujące proteazę serynową trombinę poprzez ich zdolność do hamowania w oczyszczonym układzie rozrywania przez trombinę substratów drobnocząsteczkowych. Stałe inhibicji in vitro określono sposobem opisanym przez Kettner'a i in. w J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990), załączonym tu na zasadzie odsyłacza.
PL 204 653 B1
W testach tych, spektrofotometrycznie monitorowano hydrolizę tworzą cego barwnik substratu S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX), w której pośredniczy trombina. Dodanie inhibitora do mieszaniny testowej prowadzi do obniżonej absorbancji i jest wskaźnikiem hamowania trombiny. Ludzką trombinę (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) w stężeniu 0,2 nM w 0,10 M buforze fosforanu sodu, pH 7,5, 0,20 M NaCl i 0,5% PEG 6000, inkubowano z substratem w różnych stężeniach w zakresie od 0,20 do 0,02 mM. Po 25 do 30 minutach inkubacji, zbadano aktywność trombiny monitorując stopień zwiększenia absorbancji przy 405 nm, spowodanego hydrolizą substratu.
Stałe inhibicji określono z wykresów odwrotności szybkości reakcji w funkcji stężenia substratu stosując standardową metodę Lineweaver'a i Burk'a. Stosując opisaną powyżej metodologię, oszacowano pewne związki według wynalazku i stwierdzono, że mają wartości K poniżej 10 μΜ, potwierdzając tym samym użyteczność związków według niniejszego wynalazku jako skutecznych inhibitorów trombiny.
Związki podaje się ssakowi w terapeutycznie skutecznej ilości. Przez „terapeutycznie skuteczną ilość rozumie się ilość związku według niniejszego wynalazku który, podawany ssakowi sam lub w połączeniu z dodatkowym środkiem terapeutyczny, jest skuteczny do leczenia stanu lub choroby zakrzepowo-zatorowej.
Związki według niniejszego wynalazku można podawać same lub w połączeniu z jednym lub więcej dodatkowymi środkami terapeutycznymi. Przez „podawanie w kombinacji lub „leczenie skojarzone rozumie się, że związek według niniejszego wynalazku oraz jeden lub więcej dodatkowych środków terapeutycznych podaje się leczonemu ssakowi jednocześnie. W kombinacji, każdy składnik można podawać w tym samym czasie lub kolejno, w dowolnej kolejności w różnych punktach czasowych. Zatem, każdy składnik można podawać oddzielnie, lecz w dostatecznie małym odstępie czasu tak, aby uzyskać pożądany efekt terapeutyczny.
Dodatkowe środki terapeutyczne obejmują inne środki przeciwzakrzepowe lub przeciw koagulacji, środki przeciwpłytkowe lub środki hamujące działanie płytek krwi, inhibitory trombiny, środki rozpuszczające skrzeplinę lub rozpuszczające fibrynę, środki przeciw arytmii, środki przeciwnadciśnieniowe, blokery kanałów wapniowych (typu L i typu T), glikozydy nasercowe, środki zwiększające diurezę, antagoniści receptora mineralokortykoidowego, inhibitory fosfodiesterazy, środki obniżające poziom cholesterolu/lipidów i terapie zmieniające profil lipidowy, środki przeciwcukrzycowe, środki przeciwdepresyjne, środki przeciwzapalne (steroidowe i niesteroidowe), środki przeciw osteoporozie, hormonalne terapie zastępcze, doustne środki antykoncepcyjne, środki przeciw otyłości, środki uspokajające, środki przeciwproliferacyjne, środki przeciwnowotworowe, środki przeciwwrzodowe i przeciw odpływowi żołądkowo-przełykowemu, hormon wzrostu i/lub substancje wydzielające hormon wzrostu, mimetyki tarczycowe (obejmujące antagonistę receptora tarczycowego), środki przeciwinfekcyjne, środki przeciwwirusowe, środki przeciwbakteryjne i środki przeciwgrzybicze.
Inne środki przeciwzakrzepowe (lub środki hamujące koagulację), które można stosować w połączeniu ze związkami według wynalazku obejmują warfarin i heparynę (albo niefrakcjonowaną heparynę lub dowolną dostępną w handlu heparynę o małej masie cząsteczkowej), syntetyczny pentasacharyd, bezpośrednie inhibitory trombiny obejmujące hirudynę i argatroban jak również inne inhibitory czynnika Xa takie jak te opisane w publikacj podanych powyżej w ustępie Stan techniki.
Stosowany tu termin środki przeciwpłytkowe (lub środki hamujące płytki krwi), oznacza środki hamujące funkcjonowanie płytek krwi np. przez hamowanie agregacji, adhezji lub sekrecji granularnej płytek krwi. Środki te obejmują między innymi różne znane niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAIDS) takie jak aspiryna, ibuprofen, naproksen, sulindak, indometacyna, mefenamian, droksykam, diklofenak, sulfinpirazon, piroksykam i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub proleki. Spośród NSAIDS, korzystne są aspiryna (kwas acetylosalicylowy lub ASA) i piroksykam. Inne odpowiednie środki hamujące płytki krwi obejmują antagonistów Ilb/IIIa (np. tirofiban, eptifibatyd i abciksimab), antagonistów receptora tromboksanu A2 (np. ifetroban), inhibitory syntetazy tromboksanu A2, inhibitory PDE-III (np. dipirydamol) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub proleki.
Stosowany tu termin środki przeciwpłytkowe (lub środki hamujące płytki krwi) w zamierzeniu obejmuje także antagonistów receptora ADP (difosforan adenozyny), korzystnie antagonistów receptorów purynergicznych P2Y1 i P2Y12, nawet bardziej korzystne antagonistów receptorów P2Y12. Korzystni antagoniści receptora P2Y12 obejmują tiklopidynę i klopidogrel, w tym ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub proleki. Nawet bardziej korzystnym środkiem jest klopidogrel. Korzystnymi związkami są także tiklopidina i klopidogrel, ponieważ znane jest ich łagodne działanie na przewód pokarmowy.
PL 204 653 B1
Stosowany tu termin inhibitory trombiny (lub środki przeciwtrombinowe) oznacza inhibitory proteazy serynowej - trombiny. Hamując trombinę, przerywa się różne procesy w których ona pośredniczy, takie jak pośredniczona przez trombinę aktywacja płytek krwi (tj., np. agregacja płytek krwi, i/lub sekrecja granularna aktywatora plazminogenu inhibitora-1 i/lub serotoniny) i/lub powstawanie fibryny. Fachowcy w dziedzinie znają wiele inhibitorów trombiny i rozpatruje się zastosowanie tych inhibitorów rozpatruje się w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku. Takie inhibitory obejmują między innymi pochodne boroargininy, boropeptydy, heparyny, hirudynę, argatroban i melagatran, w tym ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i proleki. Pochodne boroargininy i boropeptydy obejmują N-acetylowe i peptydowe pochodne kwasu boronowego, takie jak C-końcowe pochodne kwasu α-aminoboronowego z lizyną, ornityną, argininą, homoargininą i ich odpowiednimi izotiouroniowymi analogami. Stosowany tu termin hirudyna, obejmuje odpowiednie pochodne lub analogi hirudyny, nazywane tu hirulogami, takie jak disulfatohirudyna.
Stosowany tu termin środki rozpuszczające skrzeplinę lub środki rozpuszczające fibrynę (lub środki rozpuszczające skrzeplinę lub rozpuszczające fibrynę), oznaczają środki lizujące skrzepy krwi (skrzepy). Takie środki obejmują tkankowy aktywator plazminogenu (naturalny lub rekombinacyjny) i jego zmodyfikowane formy, anistreplazę, urokinazę, streptokinazę, tenekteplazę (TNK), lanoteplazę (nPA), inhibitory czynnika VIIa, inhibitory PAI-1 (tj. środki unieczynniające inhibitory tkankowego aktywatora plazminogenu), inhibitory antyplazminy alfa2 i acylowany kompleks streptokinazy z plazminogenem, obejmujące ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub proleki. Stosowany tu termin anistreplaza, odnosi się do acylowanego kompleksu streptokinazy z plazminogenem, jak opisano np. w EP 028489, ujawnienie którego wprowadza się tu na zasadzie odsyłacza. Stosowany tu termin urokinaza, w zamierzeniu oznacza urokinazę o zarówno o podwójnym jak i o pojedynczym łańcuchu, przy czym tę drugą nazywa się tutaj także prourokinazą.
Przykłady odpowiednich środków przeciw arytmii do zastosowania w połączeniu ze związkami według wynalazku obejmują: środki klasy I (takie jak propafenon); środki klasy II (takie jak karwedylol i propranolol); środki klasy III (takie jak sotalol, dofetylid, amiodaron, azimilid i ibutilid); środki klasy IV (takie jak ditiazem i werapamil); środki otwierające kanały K+ takie jak inhibitory lAch i inhibitory IKur (np. związkie takie jak te ujawnione w WO01/40231).
Przykłady odpowiednich środków przeciwnadciśnieniowych do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują: blokery alfa adrenergiczne; blokery beta adrenergiczne; blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, amlodypina i mybefradil); środki zwiększające diurezę (np. chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, flumetazyd, hydroflumetiazyd, bendroflumetiazyd, metylochlorotiazyd, trychlormetiazyd, politiazyd, benztiazyd, kwas etakrynowy, trikrynafen, chlortalidon, furosemid, musolimina, bumetanid, triamteren, amiloryd, spironolakton); inhibitory reniny; inhibitory ACE (np. kaptopryl, zofenopril, fozynopryl, enalapryl, ceranopril, cylazopryl, delapryl, pentopryl, chinapryl, ramipryl, lizinopryl); antagoniści receptora AT-1 (np. lozartan, irbezartan, walzartan); antagoniści receptora ET (np. sitaxsentan, atrsentan i związki ujawnione w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 5612359 i 6043265); podwójny antagonista ET/AII (np. związki ujawnione w zgłoszeniu WO 00/01389); inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP); inhibitory wazopeptydazy (podwójne inhibitory NEP-ACE) (np. omapatrilat, gemopatrilat i azotany).
Przykłady odpowiednich blokerów kanałów wapniowych (typu L lub typu T) do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują diltiazem, werapamil, nifedypinę, amlodypinę i mybefradil.
Przykłady odpowiednich glikozydów nasercowych do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują glikozydów z naparstnicy i strofantynę g.
Przykłady odpowiednich środków zwiększających diurezę do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują: chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, flumetiazyd, hydroflumetiazyd, bendroflumetiazyd, netylochlorotiazyd, trychlormetiazyd, politiazyd, benztiazyd, kwas etakrynowy, trikrynafen, chlortalidon, furosemid, nusoliminę, bumetanid, triamteren, amiloryd i spironolakton.
Przykłady odpowiednich antagonistów receptora mineralokortykoidowego do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazek obejmują sprionolakton i eplirinon.
Przykłady odpowiednich inhibitorów fosfodiesterazy do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują: inhibitory PDE III (takie jak cylostazol); i inhibitory PDE V (takie jak syldenafil).
Przykłady odpowiednich środków obniżających poziom cholesterolu/lipidów i terapie zmieniające profil lipidowy do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują:
PL 204 653 B1 inhibitory reduktazy HMG-CoA (np. prawastatyna, lowostatyna, atorwastatyna, symwastatyna, fluwastatyna, NK-104 (znane również jako itawastatyna lub niswastatyna lub nisbastatyna) i ZD-4522 (znane również jako rosuwastatyna lub atawastatyna lub wizastatyna)); inhibitory syntetazy skwalenowej; fibrates; środki maskujące jony kwasu żółciowego (takie jak questran); inhibitory ACAT; inhibitory MTP; inhibitory lipooksygenazy; inhibitory absorpcji cholesterolu; oraz inhibitory białka transportującego ester cholesterolu (np. CP-529414).
Przykłady odpowiednich środków przeciwcukrzycowych do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują: biguanidy (np. metformina); inhibitory glukozydazy (np. akarboza); insuliny (obejmujące substancje wydzielające insulinę lub środki uwrażliwiające na insulinę); meglitinidy (np. repaglinid); sulfonylomoczniki (np. glimepiryd, glibenklamid i glipizyd); kombinacje biguanid/glibenklamid (np. Glucovance), tiozolidynediony (np. troglitazon, rozyglitazon i pioglitazon), agonistów PPAR-alfa, agonistów PPAR-gamma, podwójnych agonistów PPAR alfa/gamma, inhibitory SGLT2, inhibitory białka wiążącego kwas tłuszczowy (aP2) takie jak te ujawnione w zgłoszeniu WO00/59506, inhibitory glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) i dipeptydylowej peptydazy IV (DP4).
Przykłady odpowiednich środków przeciwdepresyjnych do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują nefazodon i sertralinę.
Przykłady odpowiednich środków przeciwzapalnych do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują: prednizon; deksametazon; enbrel; inhibitory proteinowej kinazy tyrozynowej (PTK); inhibitory cyklooksygenazy (obejmujące inhibitory NSAID i COX-1 i/lub COX-2); aspirynę; indometacynę; ibuprofen; piroksykam; naproksen; celekoksyb; i/lub rofekoksyb.
Przykłady odpowiednich środków przeciw osteoporozie do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują alendronian i raloksyfen.
Przykłady odpowiednich hormonalnych terapii zastępczych do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują estrogen (np. sprzężone estrogeny) i estradiol.
Przykłady odpowiednich środków przeciwzakrzepowych do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują heparyny (np. heparyny nie frakcjonowane i heparyny o małej masie cząsteczkowej takie jak enoksaparyna i dalteparyna).
Przykłady odpowiednich środków przeciw otyłości do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują orlistat i inhibitory aP2 (takie jak te ujawnione w zgłoszeniu WO00/59506).
Przykłady odpowiednich środków uspokajających do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują diazepam, lorazepam, buspiron i pamoinian hydroksyzyny.
Przykłady odpowiednich środków przeciwproliferacyjnych do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują cyklosporynę A, paklitaksel, adriamycyna; epitilony, cisplatynę i karboplatynę.
Przykłady odpowiednich środków przeciwwrzodowych i środków stosowanych w odpływie żołądkowo-przełykowym do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują famotydynę, ranitydynę i omeprazol.
Podawanie związków według niniejszego wynalazku (tj. pierwszego środka terapeutycznego) w kombinacji z co najmniej jednym dodatkowym ś rodkiem terapeutycznym (tj. drugim ś rodkiem terapeutycznym), korzystnie daje zwiększoną efektywność niż w przypadku podawania związków i środków oddzielnie, umożliwiając zastosowanie niższych dawek każdego z nich (tj. kombinacja synergistyczna). Podawanie niższych dawek minimalizuje potencjalne działania niepożądane, dając tym samym zwiększony margines bezpieczeństwa. Korzystne jest gdy co najmniej jeden spośród środków terapeutycznych podaje się w dawce niższej niż terapeutyczna. Nawet bardziej korzystne jest, gdy wszystkie środki terapeutyczne podaje się w dawkach niższych niż terapeutyczne. Dawka niższa niż terapeutyczna w zamierzeniu oznacza ilość środka terapeutycznego, która jako taka nie daje pożądanego efektu terapeutycznego wobec leczonego stanu lub choroby. Synergistyczna kombinacja w zamierzeniu oznacza, że obserwowany efekt kombinacji jest większy niż suma efektów konkretnych środków podawanych oddzielnie.
Związki według niniejszego wynalazku przydatne są także jako wzorzec lub związki odniesienia, np. jako wzorzec jakości lub kontrola, w testach lub analizach, w których dochodzi do hamowania czynnika Xa. Takie związki można stosować w dostępnych w handlu zestawach, np. do zastosowania w badaniu farmaceutycznym wymagającym czynnika Xa. Przykładowo, związek według niniejszego wynalazku można stosować jako związek odniesienia w teście w celu porównania jego znanej aktywności ze związkiem o nieznanej aktywności. Upewniłoby to badacza, że test został przeprowadzony
PL 204 653 B1 właściwie i stanowiłoby podstawę do porównania, szczególnie jeśli związek testowy był pochodną związku odniesienia. Przy opracowywaniu nowych testów lub protokołów, związki według niniejszy wynalazek można będzie stosować w celu zbadania ich skuteczności.
Związki według niniejszego wynalazku można także stosować w testach diagnostycznych wymagających czynnika Xa. Przykładowo, obecność czynnika Xa w nieznanej próbce można określić dodając tworzący barwnik substrat S2222 do szeregu roztworów zawierających próbkę testową oraz ewentualnie jeden spośród związków według niniejszego wynalazku. Jeśli w roztworach zawierających próbkę testową obserwuje się powstawanie pNA, lecz nie w obecności związku według niniejszego wynalazku, wówczas można stwierdzić że obecny był czynnik Xa.
Związki według niniejszego wynalazku mogą ponadto być przydatne jako środki diagnostyczne i ś rodki pomocnicze. Przykładowo, związki według wynalazku mogą być przydatne przy utrzymaniu pełnej i frakcjonowanej krwi w fazie płynnej takiej jaka jest wymagana dla testów analitycznych i biologicznych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także wyrób. Stosowane tu określenie wyrób obejmuje w zamierzeniu, mię dzy innymi, zestawy i opakowania. Wyrób według niniejszego wynalazku obejmuje: (a) pierwszy pojemnik; (b) kompozycję farmaceutyczną umieszczoną w pierwszym pojemniku, przy czym kompozycja zawiera: pierwszy środek terapeutyczny, obejmujący: związek według niniejszego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz (c) nośnik informacji dla pacjenta ze wskazaniem, że kompozycję farmaceutyczną można stosować do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego (jak zdefiniowano uprzednio). W innym rozwiązaniu, na nośniku umieszczono informację, że kompozycję farmaceutyczną można stosować w kombinacji (jak zdefiniowano uprzednio) z drugim środkiem terapeutycznym do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego. Wyrób może ponadto obejmować: (d) drugi pojemnik, w którym składniki (a) i (b) umieszczono w drugim pojemniku, a składnik (c) znajduje się w lub poza drugim pojemnikiem. Umieszczenie w pierwszym i drugim pojemniku oznacza, że odpowiedni pojemnik utrzymuje element w swoich granicach.
Pierwszym pojemnikiem jest zbiornik stosowany do trzymywania kompozycji farmaceutycznej. Pojemnik ten może służyć w celu wytwarzania, przechowywania, transportowania, i/lub sprzedaży detalicznej/hurtowej. Określenie pierwszy pojemnik w zamierzeniu obejmuje butelkę, słój, fiolkę, kolbę, strzykawkę, tubę (np. dla preparatu w kremie) lub każdy inny pojemnik stosowany do wytwarzania, utrzymywania, przechowywania lub dystrybucji produktu farmaceutycznego.
Drugim pojemnikiem jest pojemnik stosowany w celu utrzymywania pierwszego pojemnika oraz ewentualnie, nośnika informacji dla pacjenta. Przykłady drugiego pojemnika obejmują między innymi pudełka (np. kartonowe lub plastikowe), skrzynki, kartony, torby (np. torby papierowe lub plastikowe), woreczki i worki. Nośnik informacji dla pacjenta może być fizycznie połączony z zewnętrzną stroną pierwszego pojemnika z zastosowaniem taśmy, kleju, zszywacza lub innej metody łączenia lub może pozostawać wewnątrz drugiego pojemnika bez jakiegokolwiek fizycznego połączenia z pierwszym pojemnikiem. Alternatywnie, nośnik informacji dla pacjenta znajduje się na zewnątrz drugiego pojemnika. Przy umieszczeniu na zewnątrz drugiego pojemnika, korzystne jest gdy nośnik informacji dla pacjenta połączony jest fizycznie z zastosowaniem taśmy, kleju, zszywacza lub innej metody łączenia. Alternatywnie, można go umieścić w sąsiedztwie lub może on dotykać zewnętrznej strony drugiego pojemnika nie będąc z nim fizycznie połączony.
Nośnikiem informacji dla pacjenta jest naklejka, etykieta, znacznik, itp. zawierający informację dotyczącą kompozycji farmaceutycznej umieszczonej w pierwszym pojemniku. O umieszczonej informacji decyduje zazwyczaj odpowiedni urząd regulujący działający na terenie, na którym wyrób ma być sprzedawany (np. The United States Food and Drug Administration). Korzystnie, nośnik informacji dla pacjenta specyficznie wymienia wskazania, dla których zatwierdzono kompozycję farmaceutyczną. Nośnik informacji dla pacjenta można wykonać z każdego materiału, na który fachowiec może przeczytać informację, zawartą w niej lub na niej. Korzystnie, nośnik informacji dla pacjenta oznacza dający się zadrukować materiał (np. papier, plastik, karton, folia, papier lub plastik powleczone z drugiej strony przylegającą warstwą, itp.), na którym można umieścić pożądaną informację (np. drukowaną lub nakładaną).
Dawkowanie i Preparat
Związki według wynalazku można podawać w takich doustnych postaciach dawkowania jak tabletki, kapsułki (z których każda obejmuje preparaty o przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu), pigułki, proszki, granulki, eliksiry, nalewki, zawiesiny, syropy i emulsje. Związki można także podawać dożylnie (bolus lub wlew), dootrzewnowo, podskórnie lub domięśniowo, za każdym razem stosując
PL 204 653 B1 postacie dawkowania dobrze znane fachowcom w farmacji. Można podawać je same, lecz na ogół będzie się je podawać wraz z nośnikiem farmaceutycznym wybranym w zależności od wybranego sposobu podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej.
Reżim dawkowania związków według niniejszego wynalazku będzie się oczywiście zmieniać zależnie od znanych czynników, takich jak właściwości farmakodynamiczne konkretnego środka oraz trybu i sposobu podawania; gatunku, wieku, płci, stanu zdrowia leczonego, stanu oraz masy ciała biorcy; własności i zakresu objawów; typu stosowanego równocześnie leczenia; częstotliwości zabiegów; sposobu podawania, stanu nerek i wątroby pacjenta oraz pożądanego efektu. Lekarz lub weterynarz może określić i przepisać skuteczną ilość leku wymaganą do zapobiegania, przeciwdziałania lub zatrzymania rozwoju zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
Tytułem ogólnych wskazówek, dzienna dawka doustna każdej substancji czynnej, stosowanej w celu uzyskania wskazanego efektu, będzie mieścić się w zakresie pomiędzy około 0,001 do 1000 mg/kg masy ciała, korzystnie pomiędzy około 0,01 do 100 mg/kg masy ciała na dzień, a najkorzystniej pomiędzy około 1,0 do 20 mg/kg/dzień. Najbardziej korzystne dawki dożylne będą mieścić się w zakresie od około 1 do około 10 mg/kg/minutę przy stałej wielkości wlewu. Związki według wynalazku można podawać w pojedynczej dawce dziennej lub całkowitą dawkę dzienną można podawać w dawkach podzielonych: dwa, trzy lub cztery razy dziennie.
Związki według wynalazku można stosować w postaci do podawania donosowego stosując miejscowo odpowiednie rozczynniki do podawania donosowewgo lub przezskórnie, stosując działające przezskórnie opatrunki. Przy podawaniu za pomocą przezskórnego układu dostarczania, dawkowanie w reżimie dawkowania będzie oczywiście raczej ciągłe niż przerywane.
Związki typowo podaje się w mieszaninie z odpowiednimi farmaceutycznymi rozcieńczalnikami, rozczynnikami lub nośnikami (łącznie nazywanymi tu nośnikami farmaceutycznymi) odpowiednio wybranymi w zależności od zamierzonej postaci dodawania tj. doustnych tabletek, kapsułek, eliksirów, syropów itp. i zgodnie z typową praktyką farmaceutyczną.
Na przykład, do podawania doustnego w postaci tabletki lub kapsułki, substancję czynną można połączyć z nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym, obojętnym nośnikiem do stosowania doustnego takim jak laktoza, skrobia, sacharoza, glukoza, metyloceluloza, stearynian magnezu, fosforan diwapniowy, siarczan wapnia, mannitol, sorbitol itp.; do podawania doustnego w postaci płynnej, składniki leku do stosowania doustnego można połączonych z dowolnym nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym nośnikiem do stosowania doustnego, takim jak etanol, glicerol, woda, itp. Ponadto, gdy to pożądane lub konieczne, do mieszaniny można także wprowadzić odpowiednie spoiwa, lubrikanty, środki rozdrabniające i barwiące. Odpowiednie spoiwa obejmują skrobię, żelatynę, naturalne cukry takie jak glukoza lub beta-laktoza, kukurydziane środki słodzące, naturalne i syntetyczne gumy takie jak guma arabska, guma tragankowa lub alginian sodu, karboksymetyloceluloza, glikol polietylowy, woski, itp. Lubrikanty stosowane w tych postaciach dawkowania obejmują oleinian sodu, stearynian sodu, stearynian magnezu, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu, itp. Środki spulchniające obejmują, bez ograniczenia, skrobię, metylocelulozę, agar, bentonit, gumę ksantanową, itp.
Związki według niniejszego wynalazku można także podawać w postaci liposomowych układów dostarczania, takich jak małe jednowarstwowe pęcherzyki, duże jednowarstwowe pęcherzyki i pęcherzyki wielowarstwowe. Liposomy można utworzyć z wielu fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina lub fosfatydylocholiny.
Związki według niniejszego wynalazku można także sprzęgać z rozpuszczalnymi polimerami jako nacelowane nośniki leków. Takie polimery mogą obejmować poliwinylopirolidon, kopolimer piranu, polihydroksypropylometakryloamidofenol, polihydroksyetyloaspartamidefenol lub poli(tlenek etylenu)polilizzyna podstawiona grupami palmitoilowymi. Ponadto, związki według niniejszego wynalazku można sprzęgać z klasą biodegradowalnych polimerów przydatnych w celu uzyskania kontrolowanego uwalninia leku, jak np. kwas polimlekowy, kwas poliglikolowy, kopolimery kwasu polimlekowego i poliglikolowego, poli(epsilon-kaprolakton), kwas polihydroksymasłowy, poliortoestry, poliacetale, polidihydropirany, policyjanoacylany i usieciowane lub amfipatyczne kopolimery blokowe hydrożeli.
Postacie dawkowania (kompozycje farmaceutyczne) odpowiednie do podawania mogą zawierać od około 1 mg do około 100 mg aktywnego składnika na jednostkową postać dawkowania. W tych kompozycjach farmaceutycznych substancja czynna będzie zazwyczaj występować w ilości około 0,5-95% wagowych na bazie całkowitej masy kompozycji.
PL 204 653 B1
Kapsułki żelatynowe mogą zawierać substancję czynną oraz sproszkowane nośniki, takie jak laktoza, skrobia, pochodna celulozy, stearynian magnezu i kwas stearynowy, itp. Podobne rozcieńczalniki można stosować w celu przygotowania tabletek sprasowanych. Zarówno tabletki jak i kapsułki można przygotować w postaci produktów o przedłużonym uwalnianiu uzyskując ciągłe uwalniania lekarstwa w przeciągu godzin. Tabletki sprasowane mogą być powleczone cukrem lub otoczką w celu ukrycia nieprzyjemnego smaku i w celu zabezpieczenia tabletki przed dział aniem powietrza lub mogą być pokryte otoczką dojelitową w celu uzyskania selektywnego rozpadu w przewodzie pokarmowym.
Płynne postacie dawkowania do podawania doustnego mogą zawierać środki barwiące i smakowe w celu lepszego przyjęcia przez pacjenta.
Na ogół, odpowiednimi nośnikami dla roztworów pozajelitowych są woda, odpowiedni olej, solanka, wodny roztwór dekstrozy (glukozy) i roztwory pokrewnych cukrów oraz glikole, takie jak glikol propylenowy lub glikole polietylenowe. Roztwory do podawania pozajelitowego korzystnie zawierają rozpuszczalną w wodzie sól substancji czynnej, odpowiednie środki stabilizujące i jeśli to konieczne, substancje buforujące. Odpowiednimi środkami stabilizującymi są przeciwutleniacze, takie jak wodorosiarczyn sodu, siarczyn sodu lub kwas askorbinowy, same lub połączone. Stosuje się także kwas cytrynowy i jego sole oraz EDTA sodu. Ponadto, roztwory do podawania pozajelitowego mogą zawierać środki konserwujące, takie jak chlorek benzalkoniowy, metylo- lub propyloparaben oraz chlorobutanol.
Odpowiednie farmaceutyczne nośniki opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, typowym w tej dziedzinie odnośniku literaturowym.
Reprezentatywne, przydatne farmaceutycznie postacie dawkowania do podawania związku według wynalazku można zilustrować następująco:
Kapsułki
Wiele kapsułek jednostkowych można przygotować wypełniając typowe dwuczęściowe twarde kapsułki żelatynowe 100 mg sproszkowanej substancji czynnej, 150 mg laktozy, 50 mg celulozy i 6 mg stearynianu magnezu.
Miękkie kapsułki żelatynowe
Można wytworzyć mieszaninę substancji czynnej w oleju jadalnym takim jak olej sojowy, olej z nasion baweł ny lub oliwa z oliwek i wstrzykiwać do ż elatyny za pomocą pompy wyporowej uzyskują c miękkie kapsułki żelatynowe zawierające 100 mg substancji czynnej. Kapsułki powinno się przemyć i osuszyć .
Tabletki
Tabletki można wytworzyć z zastosowaniem typowych metod tak, aby jednostkowa postać dawkowania zawierała np. 100 mg substancji czynnej, 0,2 mg koloidalnego ditlenku krzemu, 5 mg stearynianu magnezu, 275 mg mikrokrystalicznej celulozy, 11 mg skrobii i 98,8 mg laktozy. W celu polepepszenia smaku i aromatu lub opóźnienia absorpcji można stosować odpowiednie otoczki.
Preparaty do wstrzykiwania
Kompozycję odpowiednią do podawania pozajelitowego w zastrzyku można wytworzyć mieszając 1,5% wagowego substancji czynnej w 10% objętościowych - glikolu propylenowego i wody. Roztwór powinien być izotoniczny, co uzyskuje się stosując chlorek sodu, oraz wyjałowiony.
Zawiesina
Zawiesinę wodną do podawania doustnego można wytworzyć tak, aby np. każde 5 ml zawierało 100 mg silnie rozdrobnionej substancji czynnej, 200 mg soli sodowej karboksymetylocelulozy, 5 mg benzoesanu sodu, 1,0 g roztworu sorbitolu (farmakopeja St. Zjedn. Ameryki) oraz 0,025 ml waniliny.
Gdy związki według wynalazku łączy się z innymi środkami przeciwzakrzepowymi, np. dawka dzienna może wynosić około 0,1 do 100 mg związku o wzorze I i około 1 do 7,5 mg drugiego środka przeciwzakrzepowego, na kilogram masy ciała pacjenta. W przypadku tabletki, związki według wynalazku mogą na ogół występować w ilości około 5 do 10 mg na jednostkową postać dawkowania, a drugi antykoagulant może występować w ilości około 1 do 5 mg na jednostkową postać dawkowania.
Gdy związki według niniejszego wynalazku podaje się w połączeniu ze środkiem przeciwpłytkowym, według ogólnych wskazówek, typowa dawka dzienna może wynosić około 0,01 do 15 mg związku o wzorze I i około 50 do 150 mg środka przeciwpłytkowego, korzystnie około 0,1 do 1 mg związku o wzorze I i około 1 do 3 mg środków przeciwpłytkowych, na kilogram masy ciała pacjenta.
Gdy związki o wzorze I podaje się w połączeniu ze środkiem rozpuszczającym skrzeplinę, typowo dawka dzienna może wynosić około 0,1 do 1 mg związku o wzorze I na kilogram masy ciała pacjenta i, w przypadku środków rozpuszczających skrzeplinę, typową dawkę środka rozpusz32
PL 204 653 B1 czającego skrzeplinę podawanego oddzielnie można zmniejszyć o około 70-80% gdy podawany jest wraz ze związkiem o wzorze I.
Gdy ze związkiem o wzorze I podaje się dwa lub więcej pośród powyższych innych środków terapeutycznych, na ogół ilość każdego składnika w typowej dziennej dawce i typowej postaci dawkowania można zmniejszyć w stosunku do typowej dawki środka podawanego oddzielnie, z uwagi na addytywny lub synergistyczny efekt środków terapeutycznych podawanych w kombinacji.
Zwłaszcza przy podawaniu w pojedynczej jednostkowej postaci dawkowania, występuje możliwość oddziaływania chemicznego pomiędzy połączonymi substancjami czynnymi. Z tego powodu, gdy związek o wzorze I i drugi środek terapeutyczny łączy się w pojedynczej jednostkowej postaci dawkowania komponuje się je tak, że chociaż aktywne składniki występują razem w pojedynczej jednostkowej postaci dawkowania, to kontakt fizyczny pomiędzy substancjami czynnymi zmniejszony jest do minimum (tj. ograniczony). Przykładowo, jedna substancja czynna może być otoczką dojelitową. Powlekając jeden spośród aktywnych składników otoczka dojelitową, możliwa jest nie tylko minimalizacja kontaktu pomiędzy występującymi razem substancjami czynnymi, lecz również, możliwe jest kontrolowanie uwalniania jednego spośród tych składników w przewodzie pokarmowym tak, że jeden spośród tych składników nie jest uwalniany w żołądku lecz raczej jest uwalniany w jelitach. Jedną spośród substancji czynnych można także powlec substancją wpływającą na przedłużone uwalnianie w przewodzie pokarmowym, jak również ograniczającą do minimum fizyczny kontakt pomiędzy występującymi razem substancjami czynnymi. Ponadto, składnik o przedłużonym uwalnianiu można dodatkowo powlec otoczką dojelitową tak, aby uwalnianie tego składnika miało miejsce tylko w jelicie. Jeszcze inny aspekt dotyczyłby połączonego preparatu, w którym jeden składnik powleczono polimerem powodującym przedłużone uwalnianie i/lub w jelitach, a inny składnik również powleczono polimerem takim jak hydroksypropylometyloceluloza o małym stopniu lepkości (HPMC) lub innymi odpowiednimi substancjami, w sposób znany w dziedzinie, w celu dalszego oddzielenia substancji czynnych. Otoczka polimerowa stanowi dodatkową barierę dla oddziaływania z innym składnikiem.
Te, jak również inne sposoby ograniczania do minimum kontaktu pomiędzy składnikami kombinacji według niniejszego wynalazku, podawanej w pojedynczej lub oddzielnych postaciach dawkowania lecz jednocześnie w taki sam sposób, będą oczywiste dla fachowców w dziedzinie po zapoznaniu się z tym ujawnienie.
Inne cechy wynalazku staną się oczywiste na podstawie następujących opisów rozwiązań przykładowych, które podano w celu ilustracji wynalazku bez intencji ograniczenia jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
1-(3-chlorofenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo-[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamid
Tytułowy związek wytworzono, stosując ogólną, uprzednio opisaną procedurę. HRMS (ESI+): 460,1156. (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7,85 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,71-7,44 (m, 8H), 6,64 (d, 1H), 6,48 (t, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,37 (t, 2H).
P r z y k ł a d 2
3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetra-hydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
6-(4-Jodofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-1,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylan etylu (0,57 g, 1,1 mmola), 2-hydroksypirydynę (0,125 g, 1,3 mmola), K2CO3 (0,18 g, 1,3 mmola) połączono w DMSO (5 ml) i odgazowano przepuszczając azot. Dodano jodek miedzi (I) (41 mg, 0,21 mmola) i ogrzewano w temperaturze 130°C przez 24 godziny. Reakcję zatrzymano, stosując rozcieńczony roztwór NH4OH i przesączono. Przesącz ekstrahowano EtOAc i osuszono (MgSO4). Oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 0-5% MeOH/CH2Cl2, uzyskując 70 mg (13%) estru; widmo masowe (M+H)+ 485,2.
Do estru etylowego kwasu 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-oksopirydyn-1-ylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylowego (0,1, 0,2 mmola) w THF (15 ml) w temperaturze 0°C dodano MeMgBr (0,21 ml, 0,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Reakcję zatrzymano, dodając wodę i oczyszczono metodą HPLC, uzyskując białe ciało stałe; ESI MS m/z 471 (M+H).

Claims (32)

1. Pochodna pirazolo[3,4-c]pirydyny, związek wybrany z grupy obejmującej 1-(3-chlorofenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamid i 3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze (I):
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
3. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze (I):
(I)
4. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze (II):
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
5. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o ozorze (II):
PL 204 653 B1
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję aktywną, znamienna tym, że zawiera jako substancję aktywną terapeutycznie skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1, 2 lub 4, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję aktywną, znamienna tym, że zawiera jako substancję aktywną terapeutycznie skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 3 lub 5.
8. Związek jak określono w zastrz. 1-5 do stosowania w leczeniu.
9. Kompozycja farmaceutyczna jak określono w zastrz. 6 lub 7 do stosowania w leczeniu.
10. Związek jak określono w zastrz. 1-5 do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
11. Kompozycja farmaceutyczna jak określono w zastrz. 6 lub 7 do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
12. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1-5 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
13. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 6 lub 7 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
14. Związek jak określono w zastrz. 10 lub zastosowanie lak określono w zastrz. 12 do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe jest wybrane z grupy obejmującej tętnicze sercowo-naczyniowe zaburzenie zakrzepowo-zatorowe, żylne sercowo-naczyniowe zaburzenie zakrzepowo-zatorowe i zaburzenie zakrzepowo-zatorowe w komorach serca.
15. Związek jak określono w zastrz. 10 lub zastosowanie jak określono w zastrz. 12 do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe jest wybrane spośród takich zaburzeń jak niestabilna dusznica bolesna, ostry zespół wieńcowy, pierwszy zawał serca, nawracający zawał serca, nagła śmierć wywołana niedokrwieniem, przejściowy atak niedokrwienny, udar, miażdżyca naczyń, choroba okluzyjna tętnic obwodowych, zakrzepica żylna, zakrzepica żył głębokich, zakrzepowe zapalenie żył, zator tętniczy, zakrzepica tętnic wieńcowych, zakrzepica tętnic mózgowych, zator mózgowy, zator nerkowy, zator płucny i zakrzepica spowodowana przez (a) zawory protetyczne lub inne implanty, (b) założone na stałe cewniki, c) stenty, (d) krążenie pozaustrojowe, (e) hemodializa lub f) inne metody, w których krew styka się ze sztuczną powierzchnią, która sprzyja zakrzepicy.
16. Związek jak określono w zastrz. 15 do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowanie związku jak określono w zastrz. 15, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi ostry zespół wieńcowy.
17. Związek jak określono w zastrz. 15 do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowanie związku jak określono w zastrz. 15, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi nagła śmierć wywołana niedokrwieniem, przejściowy atak niedokrwienny lub udar.
18. Związek jak określono w zastrz. 15 do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowanie związku jak określono w zastrz. 15, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi zakrzepica żył głębokich.
PL 204 653 B1
19. Związek jak określono w zastrz. 15 do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowanie związku jak określono w zastrz. 15, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi zator płucny.
20. Kompozycja farmaceutyczna jak określono w zastrz. 11 do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowanie kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 13, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe jest wybrane z grupy obejmującej tętnicze sercowo-naczyniowe zaburzenie zakrzepowo-zatorowe, żylne sercowo-naczyniowe zaburzenie zakrzepowo-zatorowe i zaburzenie zakrzepowo-zatorowe w komorach serca.
21. Kompozycja farmaceutyczna jak określono w zastrz. 11 do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowanie kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 13, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe jest wybrane spośród takich zaburzeń jak niestabilna dusznica bolesna, ostry zespół wieńcowy, pierwszy zawał serca, nawracający zawał serca, nagła śmierć wywołana niedokrwieniem, przejściowy atak niedokrwienny, udar, miażdżyca naczyń, choroba okluzyjna tętnic obwodowych, zakrzepica żylna, zakrzepica żył głębokich, zakrzepowe zapalenie żył, zator tętniczy, zakrzepica tętnic wieńcowych, zakrzepica tętnic mózgowych, zator mózgowy, zator nerkowy, zator płucny, i zakrzepica spowodowana przez (a) zawory protetyczne lub inne implanty, (b) założone na stałe cewniki, (c) stenty, (d) krążenie pozaustrojowe, (e) hemodializa lub (f) inne metody, w których krew styka się ze sztuczną powierzchnią, która sprzyja zakrzepicy.
22. Kompozycja farmaceutyczna jak określono w zastrz. 11 do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowanie kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 21, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi ostry zespół wieńcowy.
23. Kompozycja farmaceutyczna jak określono w zastrz. 21 do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowanie kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 21, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi nagła śmierć wywołana niedokrwieniem, przejściowy atak niedokrwienny lub udar.
24. Kompozycja farmaceutyczna jak określono w zastrz. 21 do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowanie kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 21, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi zakrzepica żył głębokich.
25. Kompozycja farmaceutyczna jak określono w zastrz. 21 do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowanie kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 21, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi zator płucny.
26. Związek jak określono w zastrz. 3 lub 5 i druga substancja lecznicza do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, przy czym drugą substancją leczniczą jest co najmniej jedna substancja wybrana spośród takich substancji jak drugi inhibitor czynnika Xa, substancja antykoagulacyjna, substancja przeciwpłytkowa, inhibitor trombiny, substancja rozpuszczająca skrzeplinę i substancja fibrynolityczna.
27. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 3 lub i drugiej substancji leczniczej do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, przy czym drugą substancję leczniczą jest co najmniej jedna substancja wybrana spośród takich substancji jak drugi inhibitor czynnika Xa, substancja antykoagulacyjna, substancja przeciwpłytkowa, inhibitor trombiny, substancja rozpuszczająca skrzeplinę i substancja fibrynolityczna.
28. Związek i druga substancja lecznicza do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowanie związku jak określono w zastrz. 26 i zastosowanie związku i drugiej substancji leczniczej jak określono w zastrz. 27, przy czym drugą substancją leczniczą jest co najmniej jedna substancja wybrana spośród takich substancji jak warfaryna, heparyna niefrakcjonowana, heparyna niskocząsteczkowa, syntetyczny pentasacharyd, hirudyna, argatroban, aspiryna, ibuprofen, naproksen, sulindak, indometacyna, mefenamat, droksykam, diklofenak, sulfinpirazon, piroksykam, tyklopidyna, klopidogrel, tyrofiban, eptyfibatyd, abcyksymab, nelagatran, disulfatohirudyna, tkankowy aktywator plazminogenu, modyfikowany tkankowy aktywator plazminogenu, anistreplaza, urokinaza i streptokinaza.
29. Związek i druga substancja lecznicza do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 26 lub zastosowanie związku i drugiej substancji leczniczej jak określono w zastrz. 27, przy czym drugą substancją leczniczą jest co najmniej jedna substancja przeciwpłytkowa.
30. Związek i druga substancja lecznicza do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 29 lub zastosowanie związku i drugiej substancji leczniczej jak
PL 204 653 B1 określono w zastrz. 29, przy czym drugą substancją leczniczą jest co najmniej jedna substancja wybrana spośród aspiryny i klopidogrelu.
31. Związek i druga substancja lecznicza do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 30 lub zastosowanie związku i drugiej substancji leczniczej jak określono w zastrz. 30, przy czym substancją przeciwpłytkową jest klopidogrel.
32. Związek i druga substancja lecznicza do stosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 30 lub zastosowanie związku i drugiej substancji leczniczej jak określono w zastrz. 30, przy czym substancją przeciwpłytkową jest aspiryna.
Departament Wydawnictw UP RP
PL386232A 2001-09-21 2002-09-17 Pochodna pirazolo [3, 4-c] pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna PL204653B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32416501P 2001-09-21 2001-09-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL204653B1 true PL204653B1 (pl) 2010-01-29

Family

ID=23262376

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373299A PL204263B1 (pl) 2001-09-21 2002-09-17 Pochodna 1H-pirazolo[3,4-c]pirydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
PL386232A PL204653B1 (pl) 2001-09-21 2002-09-17 Pochodna pirazolo [3, 4-c] pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373299A PL204263B1 (pl) 2001-09-21 2002-09-17 Pochodna 1H-pirazolo[3,4-c]pirydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie

Country Status (40)

Country Link
US (11) US7338963B2 (pl)
EP (2) EP1427415B1 (pl)
JP (2) JP4249621B2 (pl)
KR (2) KR100909141B1 (pl)
CN (5) CN102617567A (pl)
AR (2) AR037092A1 (pl)
AT (2) ATE544750T1 (pl)
AU (2) AU2002341693B2 (pl)
BE (1) BE2011C034I2 (pl)
BR (1) BRPI0212726B8 (pl)
CA (2) CA2726702A1 (pl)
CH (1) CH1427415H1 (pl)
CL (1) CL2008002717A1 (pl)
CO (1) CO5560567A2 (pl)
CY (2) CY1110509T1 (pl)
DE (2) DE60233335D1 (pl)
DK (1) DK1427415T3 (pl)
ES (1) ES2329881T3 (pl)
FR (1) FR11C0042I2 (pl)
GE (1) GEP20074098B (pl)
HK (1) HK1061973A1 (pl)
HR (2) HRP20040280B1 (pl)
HU (2) HU228195B1 (pl)
IL (3) IL160693A0 (pl)
IS (2) IS3006B (pl)
LT (1) LTPA2011012I1 (pl)
LU (1) LU91888I2 (pl)
ME (2) ME00090B (pl)
MX (1) MXPA04002526A (pl)
MY (1) MY137830A (pl)
NO (4) NO328558B1 (pl)
NZ (1) NZ531616A (pl)
PL (2) PL204263B1 (pl)
PT (1) PT1427415E (pl)
RS (2) RS20080517A (pl)
RU (2) RU2345993C2 (pl)
SI (1) SI1427415T1 (pl)
UA (1) UA78232C2 (pl)
WO (1) WO2003026652A1 (pl)
ZA (1) ZA200402184B (pl)

Families Citing this family (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
WO2003016302A1 (fr) * 2001-08-09 2003-02-27 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
CA2726702A1 (en) 2001-09-21 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
TWI331526B (en) * 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
TW200738672A (en) 2001-12-10 2007-10-16 Bristol Myers Squibb Co Intermediated for the preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones
US20060229335A1 (en) * 2002-12-24 2006-10-12 Bradley Teegarden Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
CA2511493A1 (en) * 2002-12-25 2004-07-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
JP4630267B2 (ja) * 2002-12-25 2011-02-09 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
US7135469B2 (en) * 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
US7205318B2 (en) * 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
JP4887139B2 (ja) 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
RU2006107553A (ru) 2003-08-13 2007-09-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Производные 4-пиримидона и их применение в качестве ингибиторов пептидилпептидаз
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200512181A (en) * 2003-09-26 2005-04-01 Tanabe Seiyaku Co Amide-type carboxamide derivatives
US20050119266A1 (en) * 2003-10-01 2005-06-02 Yan Shi Pyrrolidine and piperidine derivatives as factor Xa inhibitors
WO2005032490A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic diamines and derivatives as factor xa inhibitors
BRPI0507843A (pt) 2004-02-24 2007-07-10 Sumitomo Chemical Co composição inseticida, e, método para controle de pragas de inseto
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
NZ549716A (en) 2004-03-15 2010-04-30 Takeda Pharmaceutical Pyrimidin-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2559038C (en) * 2004-03-23 2013-09-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n'-[3-(1h-pyrazol-5-yl) phenyl] ureas and intermediates thereof
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
ITMI20041032A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20060069085A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Rulin Zhao Preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
US7396932B2 (en) * 2004-09-28 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
US7388096B2 (en) 2004-09-28 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of a factor Xa inhibitor
CN101068812B (zh) * 2004-09-28 2010-09-29 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 4,5-二氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的有效合成
US7304157B2 (en) * 2004-09-28 2007-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Efficient synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
US7381732B2 (en) 2004-10-26 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolobenzamides and derivatives as factor Xa inhibitors
PE20061130A1 (es) * 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
DE102004059219A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Pyrazindicarbonsäureamide und ihre Verwendung
TW200634011A (en) * 2004-12-15 2006-10-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms of a factor xa inhibitor
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7645778B2 (en) 2005-01-19 2010-01-12 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl compounds as P2Y1 receptor inhibitors
US20060160841A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-20 Chenkou Wei Crystallization via high-shear transformation
JP2006298909A (ja) * 2005-03-25 2006-11-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7728008B2 (en) 2005-06-27 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1896417B1 (en) 2005-06-27 2011-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE485269T1 (de) 2005-06-27 2010-11-15 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1- rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
US20070191306A1 (en) * 2005-08-17 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD
NZ566799A (en) 2005-09-14 2011-04-29 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
TW200734304A (en) 2005-11-08 2007-09-16 Astellas Pharma Inc Benzene derivative or salt thereof
US20090062302A1 (en) * 2006-01-24 2009-03-05 Buser-Doepner Carolyn A Jak2 Tyrosine Kinase Inhibition
EP1978958A4 (en) * 2006-01-24 2009-12-02 Merck & Co Inc INHIBITION OF TYROSINE KINASE RET
EP3395816A1 (en) 2006-05-18 2018-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CA2646081C (en) 2006-05-18 2017-06-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
ES2536762T3 (es) 2006-05-18 2015-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Aminas primarias y sus derivados como moduladores del receptor de la serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con este
DE102006025315A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-pyrrolopyridin-, Tetrahydro-pyrazolopyridin-, Tetrahydro-imidazopyridin- und Tetrahydro-triazolopyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006025314A1 (de) 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102006051625A1 (de) 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
WO2008076805A2 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
MX2009011089A (es) 2007-04-23 2009-10-30 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida en calidad de antagonistas de p2y12.
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007032344A1 (de) 2007-07-11 2009-01-15 Bayer Healthcare Ag Prodrug-Derivate von 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-carboxamid
WO2009023253A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Arena Pharmaceuticals Inc. IMIDAZO[L,2-α]PYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
US20110021538A1 (en) * 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2009134203A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Fredrik Almqvist New peptidomimetic compounds
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
ES2666324T3 (es) * 2008-10-28 2018-05-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de un modulador del receptor de serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
US8980891B2 (en) 2009-12-18 2015-03-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CA2789622C (en) 2010-02-11 2018-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as factor xia inhibitors
EP3251660B1 (en) * 2010-02-25 2019-10-16 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Apixaban formulations
CA2824885A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
JP2014516072A (ja) 2011-06-10 2014-07-07 ディフアルマ フランチス ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ アピキサバン製造方法
ITMI20111047A1 (it) * 2011-06-10 2012-12-11 Dipharma Francis Srl Forma cristallina di apixaban
EP2554159A1 (en) 2011-08-04 2013-02-06 ratiopharm GmbH Dosage forms comprising apixaban and content uniformity enhancer
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
SI2766346T1 (sl) 2011-10-14 2017-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituirane tetrahidroizokinolinske spojine kot faktor xia inhibitorji
WO2013055984A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
CN202271910U (zh) * 2011-10-31 2012-06-13 潘磊 一种多功能汽车后视镜
CN103242310A (zh) * 2012-02-10 2013-08-14 苏州迈泰生物技术有限公司 吡唑并吡啶酮类化合物及其在制备抗凝血药物中的用途
AU2013229229B2 (en) 2012-03-07 2017-10-19 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
EP2832734A4 (en) * 2012-03-28 2015-08-26 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC CONNECTION
CA2873949A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Ratiopharm Gmbh Dosage forms comprising apixaban and matrix former
DK2880026T3 (en) 2012-08-03 2017-06-06 Bristol Myers Squibb Co DIHYDROPYRIDON-P1 AS A FACTOR XIA INHIBITORS
LT2882734T (lt) 2012-08-03 2016-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Dihidropiridonai, kaip xia faktoriaus slopikliai
WO2014044107A1 (zh) * 2012-09-18 2014-03-27 上海恒瑞医药有限公司 吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
SG10201702048VA (en) 2012-09-26 2017-04-27 Bristol Myers Squibb Holdings Ireland Apixaban liquid formulations
CN104797580A (zh) * 2012-10-10 2015-07-22 广东东阳光药业有限公司 阿哌沙班的晶型或无定形及其制备工艺
CN105101959B (zh) 2012-11-05 2018-04-17 南特知识产权控股有限责任公司 作为刺猬信号传导通路的抑制剂的含有环状磺酰胺的衍生物
CZ304846B6 (cs) 2012-11-13 2014-12-03 Zentiva, K.S. Způsob přípravy APIXABANU
EP2752414A1 (en) 2013-01-04 2014-07-09 Sandoz AG Crystalline form of apixaban
WO2014115020A1 (en) * 2013-01-24 2014-07-31 Universita' Degli Studi Di Bari Heterocycles and their radiolabeled analogs useful as cox-1 selective inhibitors
CN103539795A (zh) * 2013-03-18 2014-01-29 齐鲁制药有限公司 阿哌沙班的多晶型及其制备方法
WO2014160668A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
CN104109165A (zh) * 2013-04-19 2014-10-22 四川海思科制药有限公司 4,5-二氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮衍生物、其制备方法以及应用
CZ2013305A3 (cs) 2013-04-23 2014-11-05 Zentiva, K.S. Nové krystalické formy APIXABANU a způsob jejich přípravy
WO2014203275A2 (en) 2013-06-18 2014-12-24 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of apixaban and intermediates thereof
CN104370902A (zh) * 2013-08-12 2015-02-25 药源药物化学（上海）有限公司 一种阿哌沙班新晶型及其制备方法
NO3044221T3 (pl) 2013-09-11 2018-07-21
CN104650072B (zh) * 2013-11-18 2016-03-16 成都苑东生物制药股份有限公司 一种吡啶类衍生物
CA2934216C (en) 2013-12-18 2021-03-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Substitued phenyl or benzyl propanote derivatives and pharmaceutical compositiions thereof useful as nrf2 regulators
JP6464176B2 (ja) 2014-01-31 2019-02-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 芳香族ｐ２’基を有する第ｘｉａ因子阻害剤としてのマクロ環
NO2760821T3 (pl) 2014-01-31 2018-03-10
CN103923080B (zh) * 2014-04-04 2016-06-22 苏州景泓生物技术有限公司 一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法
KR102412045B1 (ko) * 2014-05-22 2022-06-22 놀스 차이나 파마수티칼 컴퍼니., 엘티디. 혈액응고인자 Xa 억제제로서의 히드라지드 화합물
CN105085515B (zh) * 2014-05-22 2019-02-01 华北制药股份有限公司 作为凝血因子Xa抑制剂的酰肼类化合物
WO2015177801A1 (en) * 2014-05-23 2015-11-26 Symed Labs Limited Novel process for the preparation of a lactam-containing compound
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
HU231122B1 (hu) 2014-08-06 2020-11-30 Egis Gyógyszergyár Zrt Eljárás apixaban előállítására
US9975893B2 (en) * 2014-09-02 2018-05-22 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Pyrazolo[3,4-c]pyridine derivatives
CN104277040B (zh) * 2014-09-19 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 含有酰基哌嗪酮取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104311541B (zh) * 2014-09-19 2017-12-05 广东东阳光药业有限公司 含取代的甲酮的吡唑类化合物及其组合物及用途
CN104311557B (zh) * 2014-09-19 2016-01-06 广东东阳光药业有限公司 含有二酮取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104277039B (zh) * 2014-09-19 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 含有取代丁炔基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104327074B (zh) * 2014-09-19 2016-01-06 广东东阳光药业有限公司 含有内酰胺取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104277041B (zh) * 2014-09-19 2016-01-06 广东东阳光药业有限公司 含取代甲基的芳香环取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104311555B (zh) * 2014-09-19 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
NO2721243T3 (pl) 2014-10-01 2018-10-20
HU230991B1 (hu) 2014-11-19 2019-08-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Eljárás és köztitermék apixaban előállítására
US9603846B2 (en) 2014-11-25 2017-03-28 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of apixaban
CN104530080B (zh) * 2014-12-10 2017-01-11 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104513239B (zh) * 2014-12-10 2017-08-22 沈阳药科大学 吡唑并[3,4‑c]吡啶‑7‑酮类化合物及其应用
EP3078378B1 (en) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia
CN104892601B (zh) * 2015-06-09 2017-09-19 江苏中邦制药有限公司 一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
JP2018516992A (ja) 2015-06-12 2018-06-28 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
PT3307739T (pt) 2015-06-15 2021-01-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Reguladores de nrf2
CA2988374A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
EP3310777B1 (en) 2015-06-19 2019-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors
RU2018103338A (ru) 2015-07-15 2019-08-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием
CN114874222A (zh) 2015-07-29 2022-08-09 百时美施贵宝公司 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
JP6785838B2 (ja) 2015-08-05 2020-11-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 新規な置換グリシン誘導のｆｘｉａ阻害剤
US10562850B2 (en) 2015-10-01 2020-02-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Human plasma kallikrein inhibitors
JP2018529745A (ja) 2015-10-06 2018-10-11 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのビアリールピラゾール
EP3380083A1 (en) 2015-11-26 2018-10-03 Zentiva, K.S. Preparation of a drug form containing amorphous apixaban
JP2019507167A (ja) 2016-03-02 2019-03-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害活性を有するジアミド大員環
WO2017221209A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Lupin Limited Pharmaceutical formulations of apixaban
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
KR20190092374A (ko) * 2016-10-03 2019-08-07 시질론 테라퓨틱스, 인크. 화합물, 장치, 및 이의 용도
CN107064367B (zh) * 2017-04-20 2019-09-13 青岛理工大学 一种环境水样中四种杂环类农药的分析检测方法
CN106940355B (zh) * 2017-04-24 2018-08-24 中国药科大学 一种布洛芬、其钠盐及其制剂有关物质的检测方法
WO2019123194A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-27 Pi Industries Ltd. Anthranilamides, their use as insecticide and processes for preparing the same.
EP3849979A1 (en) 2018-09-12 2021-07-21 Novartis AG Antiviral pyridopyrazinedione compounds
KR102188341B1 (ko) 2018-10-24 2020-12-08 하나제약 주식회사 아픽사반의 제조방법
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EA202191890A1 (ru) 2019-01-18 2022-02-03 Астразенека Аб Ингибиторы pcsk9 и способы их применения
EP3753924A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-23 AnaMar AB New tricyclic 5-ht2 antagonists
AR120045A1 (es) 2019-09-26 2022-01-26 Novartis Ag Compuestos antivirales de pirazolopiridinona
TW202128675A (zh) 2019-12-06 2021-08-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑之經取代四氫呋喃
WO2021207308A1 (en) * 2020-04-09 2021-10-14 Disarm Therapeutics, Inc. Condensed pyrazole derivatives as inhibitors of sarm1
US11827627B2 (en) 2021-06-04 2023-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
NL2029536B1 (en) 2021-10-27 2023-05-26 Pharma Data S A Apixaban suspension and preparation method
WO2023072967A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Pharma-Data S.A. Apixaban suspension and preparation method
WO2024084217A1 (en) * 2022-10-19 2024-04-25 Kalvista Pharmaceuticals Limited 3a,4,5,6-tetrahydro-1 h-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(7ah)-one derivatives as factor xiia inhibitors

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3365459A (en) 1964-09-08 1968-01-23 Ciba Geigy Corp Certain tetrahydro pyrazolo-pyridine and pyrazolo-piperidine derivatives
US3340269A (en) 1964-09-08 1967-09-05 Ciba Geigy Corp 1-substituted 4-acyl-2, 3-dioxo-piperidine
US3423414A (en) 1966-01-13 1969-01-21 Ciba Geigy Corp Pyrazolopyridines
EP0028489B1 (en) 1979-11-05 1983-10-05 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
WO1994020460A1 (en) 1993-03-11 1994-09-15 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
PL319758A1 (en) 1994-10-20 1997-08-18 Pfizer Bicyclic tetrahydropyrasole pyridines and their application as medicines
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US5939418A (en) 1995-12-21 1999-08-17 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors
US5925635A (en) 1996-04-17 1999-07-20 Dupont Pharmaceuticals Company N-(amidinophenyl) cyclourea analogs as factor XA inhibitors
US6057342A (en) 1996-08-16 2000-05-02 Dupont Pharmaceutical Co. Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
US6020357A (en) 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
WO1998028269A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Du Pont Pharmaceuticals Company NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
US6548512B1 (en) 1996-12-23 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
AU6645998A (en) 1996-12-23 1998-07-17 Du Pont Pharmaceuticals Company Oxygen or sulfur containing heteroaromatics as factor xa inhibitors
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
ZA985247B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
KR20010013977A (ko) 1997-06-19 2001-02-26 블레어 큐. 퍼거슨 중성 ｐ1 특이성 기를 갖는 인자 ｘａ의 억제제
US6060491A (en) 1997-06-19 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals 6-membered aromatics as factor Xa inhibitors
AU7976998A (en) 1997-06-19 1999-01-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The (amidino)6-membered aromatics as factor xa inhibitors
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
IL135536A0 (en) 1997-12-19 2001-05-20 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
EP1042299A1 (en) 1997-12-22 2000-10-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1's as factor xa inhibitors
WO1999050255A2 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Du Pont Pharmaceuticals Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
AU767456B2 (en) 1998-07-06 2003-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6249205B1 (en) * 1998-11-20 2001-06-19 Steward, Inc. Surface mount inductor with flux gap and related fabrication methods
CA2320730A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Renhua Li Thrombin or factor xa inhibitors
FR2787708B1 (fr) * 1998-12-23 2002-09-13 Oreal Procede de teinture mettant en oeuvre un compose a methylene actif et un compose choisi parmi un aldehyde, une cetone, une quinone et un derive de la di-imino-isoindoline ou de la 3-amino-isoindolone
DK1140941T3 (da) 1998-12-23 2005-02-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co Nitrogenholdige heterobicykliske forbindelser som faktor Xa-inhibitorer
US6858616B2 (en) 1998-12-23 2005-02-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors
DE60003025T2 (de) 1999-04-02 2004-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren
DE19932813A1 (de) 1999-07-14 2001-01-18 Bayer Ag Substituierte Phenyluracile
DE60011430T2 (de) 1999-07-16 2005-07-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Stickstoff enthaltende heterobicyclen als factor xa inhibitoren
RU2002110295A (ru) 1999-09-17 2003-12-10 Милленниум Фармасьютикалс, Инк. (Us) Ингибиторы фактора Ха
WO2001032628A1 (en) 1999-11-03 2001-05-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyano compounds as factor xa inhibitors
US6407256B1 (en) 1999-11-03 2002-06-18 Bristol Myers Squibb Co Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
PT1156569E (pt) * 2000-05-19 2003-11-28 Usm Holding Ag Cablagem para um sistema de mobiliario modular
DE10112768A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 3
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
US6960595B2 (en) 2001-03-23 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 5-6 to 5-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
WO2002085356A1 (en) 2001-04-18 2002-10-31 Bristol-Myers Squibb Company 1, 4, 5, 6-tetrahydropyrazolo-[3, 4-c]-pyrid in-7-ones as factor xa inhibitors
WO2002085353A1 (en) 2001-04-18 2002-10-31 Bristol-Myers Squibb Company 1,4,5,6-tetrahydropyrazolo-[3,4-c]-pyridin-7-ones as factor xa inhibitors
AU2002330911B2 (en) 2001-07-20 2007-01-04 Aderant Compulaw, Llc Method and apparatus for management of court schedules
CA2726702A1 (en) 2001-09-21 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
TW200738672A (en) * 2001-12-10 2007-10-16 Bristol Myers Squibb Co Intermediated for the preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones
AU2003273179A1 (en) 2002-05-10 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US6927187B2 (en) 2003-07-11 2005-08-09 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Synthesis of silicoaluminophosphates

Also Published As

Publication number Publication date
US8470854B2 (en) 2013-06-25
NO20041163L (no) 2004-05-03
US7691846B2 (en) 2010-04-06
CA2461202A1 (en) 2003-04-03
LU91888I2 (fr) 2011-12-19
BRPI0212726B1 (pt) 2015-11-24
RS20040227A (en) 2006-12-15
GEP20074098B (en) 2007-05-10
KR20080075927A (ko) 2008-08-19
MXPA04002526A (es) 2004-05-31
US7338963B2 (en) 2008-03-04
ME00090B (me) 2010-10-10
HU228195B1 (hu) 2013-01-28
IS7184A (is) 2004-03-16
CO5560567A2 (es) 2005-09-30
LTPA2011012I1 (lt) 2012-07-25
ES2329881T3 (es) 2009-12-02
CY2011016I2 (el) 2017-11-14
CN104744461A (zh) 2015-07-01
NO20083684L (no) 2004-05-03
NO2011021I1 (no) 2011-09-26
AU2008207537B2 (en) 2010-11-04
CL2008002717A1 (es) 2009-01-09
AU2002341693B2 (en) 2008-05-29
FR11C0042I1 (pl) 2011-04-11
MEP8708A (en) 2010-06-10
JP4249621B2 (ja) 2009-04-02
US20180244673A1 (en) 2018-08-30
HUP0402463A3 (en) 2011-07-28
BR0212726A (pt) 2004-08-03
EP1427415B1 (en) 2009-08-12
US20150210691A1 (en) 2015-07-30
EP2105436A1 (en) 2009-09-30
NZ531616A (en) 2006-12-22
CY1110509T1 (el) 2015-04-29
AR037092A1 (es) 2004-10-20
PT1427415E (pt) 2009-10-29
CN101357914A (zh) 2009-02-04
ZA200402184B (en) 2005-07-27
US20170050964A1 (en) 2017-02-23
IL160693A0 (en) 2004-08-31
ME00384B (me) 2011-05-10
FR11C0042I2 (fr) 2013-01-11
US7531535B2 (en) 2009-05-12
KR100909141B1 (ko) 2009-07-23
US20080090807A1 (en) 2008-04-17
NO328558B1 (no) 2010-03-22
BE2011C034I2 (pl) 2021-11-22
WO2003026652A1 (en) 2003-04-03
RS20080517A (en) 2009-07-15
HK1061973A1 (en) 2004-10-15
RU2345993C2 (ru) 2009-02-10
EP1427415A1 (en) 2004-06-16
AU2008207537A1 (en) 2008-09-18
US20120201816A1 (en) 2012-08-09
US7960411B2 (en) 2011-06-14
CN102617567A (zh) 2012-08-01
HRP20040280B1 (hr) 2013-09-30
RU2008134413A (ru) 2010-02-27
RU2004112191A (ru) 2005-10-10
DE60233335D1 (de) 2009-09-24
CA2726702A1 (en) 2003-04-03
BRPI0212726B8 (pt) 2021-05-25
IL203533A (en) 2011-12-29
PL204263B1 (pl) 2009-12-31
US20200140436A1 (en) 2020-05-07
JP2005507889A (ja) 2005-03-24
AR067965A2 (es) 2009-10-28
MEP58108A (en) 2011-05-10
NO2023030I1 (no) 2023-08-17
ATE544750T1 (de) 2012-02-15
US20090176758A1 (en) 2009-07-09
EP1427415A4 (en) 2005-11-02
JP4889705B2 (ja) 2012-03-07
CY2011016I1 (el) 2017-11-14
NO2011021I2 (no) 2012-06-25
AU2008207537B8 (en) 2011-12-08
IL160693A (en) 2011-06-30
HRP20040280A2 (en) 2007-09-30
IS2824B (is) 2013-03-15
HRP20080382A2 (en) 2008-12-31
LU91888I9 (pl) 2019-01-03
US9975891B2 (en) 2018-05-22
ATE439360T1 (de) 2009-08-15
CA2461202C (en) 2011-07-12
IS3006B (is) 2018-11-15
HUS1300014I1 (hu) 2017-10-30
SI1427415T1 (sl) 2009-12-31
CN1578660B (zh) 2010-11-24
DK1427415T3 (da) 2009-11-23
CN110894196A (zh) 2020-03-20
KR100908176B1 (ko) 2009-07-16
RS51444B (sr) 2011-04-30
EP2105436B1 (en) 2012-02-08
KR20040041167A (ko) 2004-05-14
HUP0402463A2 (hu) 2005-04-28
US20140113892A1 (en) 2014-04-24
UA78232C2 (uk) 2007-03-15
US20110212930A1 (en) 2011-09-01
DE122011100050I1 (de) 2012-03-15
PL373299A1 (pl) 2005-08-22
US20050267097A1 (en) 2005-12-01
US20100119510A1 (en) 2010-05-13
IS8803A (is) 2009-02-26
JP2009079059A (ja) 2009-04-16
MY137830A (en) 2009-03-31
US8188120B2 (en) 2012-05-29
CN1578660A (zh) 2005-02-09
CH1427415H1 (de) 2023-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL204653B1 (pl) Pochodna pirazolo [3, 4-c] pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
US7122557B2 (en) Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US7135469B2 (en) Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
US20040132732A1 (en) Quinazolinones and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US7524863B2 (en) Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US7381732B2 (en) Pyrazolobenzamides and derivatives as factor Xa inhibitors
US20050119266A1 (en) Pyrrolidine and piperidine derivatives as factor Xa inhibitors
US6998408B2 (en) 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
US20070129361A1 (en) LACTAM-CONTAINING DIAMINOALKYL, Beta-AMINOACIDS, Alpha-AMINOACIDS AND DERIVATIVES THEREOF AS FACTOR XA INHIBITORS
JP2002537227A (ja) トロンビンまたはＸａ因子阻害剤
EP1465892A1 (en) Glycinamides as factor xa inhibitors
US20030018023A1 (en) 5-6 or 5-7 Heterobicycles as Factor Xa inhibitors
US6750225B2 (en) 1,4,5,6-tetrahydropyrazolo-[3,4,-c]-pyridin-7-ones useful as factor Xa inhibitors
US6730689B2 (en) N-[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors
US20040266761A1 (en) 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and Tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, beta-aminoacids, alpha-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
CZ2003835A3 (cs) Způsob pro účinnou přípravu inhibitoru faktoru Xa
US6878710B2 (en) Bicyclic inhibitors of factor Xa

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120917