NO833871L - Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinanaloger med 7-oksabicykloheptan og substituert amino - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinanaloger med 7-oksabicykloheptan og substituert aminoInfo
- Publication number
- NO833871L NO833871L NO833871A NO833871A NO833871L NO 833871 L NO833871 L NO 833871L NO 833871 A NO833871 A NO 833871A NO 833871 A NO833871 A NO 833871A NO 833871 L NO833871 L NO 833871L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- lower alkyl
- compounds
- hept
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- -1 AMINO Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910020889 NaBH3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KKIGUVBJOHCXSP-UHFFFAOYSA-N 4-phenylthiosemicarbazide Chemical compound NNC(=S)NC1=CC=CC=C1 KKIGUVBJOHCXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- ZTRUHAVBRPABTK-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-benzylthiourea Chemical compound NNC(=S)NCC1=CC=CC=C1 ZTRUHAVBRPABTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNGDMOLRXYKGAD-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-butylthiourea Chemical compound CCCCNC(=S)NN KNGDMOLRXYKGAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVGJRYABTLKMHO-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-propylthiourea Chemical compound CCCNC(=S)NN PVGJRYABTLKMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N delta-Hexylen-alpha-carbonsaeure Natural products CC=CCCCC(O)=O KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N hexane carboxylic acid Natural products CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- IQQDLHGWGKEQDS-UHFFFAOYSA-N methyl hept-2-enoate Chemical compound CCCCC=CC(=O)OC IQQDLHGWGKEQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- ZFNVDHOSLNRHNN-UHFFFAOYSA-N xi-3-(4-Isopropylphenyl)-2-methylpropanal Chemical compound O=CC(C)CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 ZFNVDHOSLNRHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
7-oksabicykloheptan-substituért-amino-prostaglandin-. analoger med den strukturelle formel. innbefattet alle stereoisomerer derav, hvor A er CH=eller (CH)- j m er 1 til 8; j R er H eller lavere alkyl; og. R"*" er lavere alkyl, lavere alkoksy, aryl, ar alkyl, aralkoksy, alkylamino, arylamino eller aralkylamino.Forbindelsene er kardiovaskulære midler som f.eks. er nyttige ved behandling av trombolytiske sykdommer.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 7-oksabicykloheptan-substituert-amino-prostaglandin-analoger som er kardiovaskulære midler nyttige f.eks. ved behandling av trombolytiske sykdommer. Disse forbindelsene har den strukturelle formel I
CH„-A-(CH.J -COOR
7>3^\ H i
0^ CH2-NH-NH-C-R
innbefattet alle stereoisomerene derav, hvor
A er CH=CH eller (CH2)2;
m er 1 til 8;
R er H eller lavere alkyl; og
R er lavere alkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, aralkoksy, alkylamino, arylamino eller aralkylamino.
Betegnelsen "lavere alkyl" eller "alkyl" som anvendt her omfatter både lineære og forgrenede radikaler med opptil 12 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 8 karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetyl-pentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, de forskjellige forgrenede isomerer derav og lignende, så vel som slike grupper med en halogen-substituent, så som F, Br, Cl eller I eller CF^, en alkoksysubstituent, en arylsubstituent, en alkyl-aryl-substituent, en halogenaryl-substituent, en cykloalkyl-substituent eller en alkylcykloalky1-substituent.
Betegnelsen "cykloalkyl" omfatter mettede cykliske hydro-karbongrupper inneholdende 3 til 12 karbonatomer, fortrinnsvis 3 til 8 karbonatomer, som innbefatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl og cyklododecyl, idet disse grupper kan være substituert med 1 eller 2 halogenatomer, 1 eller 2 lavere alkyl-grupper og/eller lavere alkoksy-grupper.
Betegnelsen "aryl" eller "Ar" som anvendt her refererer til monocykliske eller bicykliske aromatiske grupper som inneholder fra 6 til 10 karbonatomer i ring-delen, så som fenyl, naftyl, substituert fenyl eller substituert naftyl, hvor substituenten på fenyl- eller naftyl-gruppen kan være lavere alkyl, halogen (Cl, Br eller F) eller lavere alkoksy.
Betegnelsen "aralkyl", "aryl-alkyl" eller "aryl-lavere alkyl" som anvendt her refererer til lavere alkylgrupper som angitt ovenfor med en aryl-substituent, så som benzyl.
Betegnelsen "lavere alkoksy", "alkoksy" eller "aralkoksy" omfatter de ovenfor angitte lavere alkyl-, alkyl- eller aralkyl-grupper bundet til et oksygenatom.
Betegnelsen "halogen" refererer til klor, brom, fluor eller jod, idet klor foretrekkes.
Betegnelsen "(Cr^)^1 omfatter lineære eller forgrenede radikaler med fra 1 til 8 karbonatomer i normal-kjeden og kan inneholde én eller flere lavere alkylsubstituenter. Eksempler på slike (CH2)m-grupper omfatter CH2, CH2C<H>2, (CH2)3, (CH2>4,
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor A er (CH2)2eller CH=CH, m er 2 til 4, R er H og R<1>er fenylamino, benzylamino eller alkylamino.
De forskjellige forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som angitt nedenfor.
I reaksjonsskjemaet betegnet "A" anvendes den lavere alkyl-ester inneholdende hydroksyrnety1-gruppen, dvs. forbindelse II (fremstilt som beskrevet i US-patent 4.143.054) som utgangs-materiale for å danne aldehydet III (hvor A er -CH=CH-) eller HIA (hvor A er -(CH2)2). For å danne aldehydet III hvor A er -CH=CH-, underkastes således forbindelsen med formel II en Collins oksydasjon, f.eks. ved at forbindelse II omsettes med kromtrioksyd og pyridin i metylenklorid. For å danne aldehydet HIA (hvor A er (CH2)2) reduseres forbindelse II med f.eks. hydrogen over en palladium-på-kull-katalysåtor for å danne hydroksymetyl-forbindelsen IIA (hvor A er (CH2)2) og forbindelse IIA underkastes Collins oksydasjon for å danne aldehydet HIA (hvor A er
(<CH>2)2).
I reaksjonsskjemaet betegnet "B" fremstilles forbindelsene med formel I hvor R er lavere alkyl, dvs. ved å omsette aldehydet III eller HIA med et hydrazin-derivat A
for å danne forbindelse IV, idet det anvendes et molforhold mellom III eller HIA og A innen området ca. 0,8:1 til ca. 1:1,
i et protisk oppløsningsmiddel så som metanol eller etanol.
Forbindelse IV reduseres derefter, f.eks. ved at den omsettes med et reduksjonsmiddel, så som NaBH^CN eller NaBH^i nærvær av eddiksyre for å danne forbindelse V.
Forbindelsen med formel V hvor A er -(CH2)2- kan også fremstilles ved at en forbindelse med formel IV (hvor A er
-(CH2)2eller -CH=CH-) underkastes hydrogenering ved at den behandles med hydrogengass over en palladium-på-kull-katalysator. Esteren V kan omdannes til den frie syre, dvs. til VI (A er -CH=CH-) resp. VII (A er (CH2)2)
ved å behandle estrene med en base, så som litiumhydroksyd,
fulgt av nøytralisering med en syre, så som fortynnet saltsyre eller oksalsyre.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har fire asymmetrisentre som angitt med stjerner i formel I. Det vil være klart at alle formlene angitt ovenfor representerer alle de mulige stereoisomerer, selv om stjernene ikke er angitt. Oppfinnelsen omfatter fremstilling av alle de stereoisomere former av forbindelsene.
De forskjellige stereoisomere former av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, nemlig cis ekso, cis endo og alle trans-formene og stereoisomere par kan fremstilles som angitt i de følgende eksempler, og ved å anvende utgangsmaterialer og følge fremgangsmåtene beskrevet i US-patent 4.14 3.054. Eksempler på slike stereoisomerer er angitt nedenfor.
Av praktiske grunner er kjernen i forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen tegnet som men det vil være klart at den også kan tegnes som Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er kardiovaskulære midler som er nyttige som blodplate-aggregasjonshemmende midler, f.eks. for behandling av trombolytiske sykdommer så som coronar eller cerebral trombose. De er også selektive tromboksan A_ reseptor-antagonister og syntetase-inhibitorer, f.eks. har de karutvidende virkning ved behandling av myokardial ischemisk sykdom, så som angina pektoris. De kan administreres oralt eller parenteralt til forskjellige pattedyr som kan få slike sykdommer, f.eks. katter, hunder og lignende, i en effektiv mengde innen et doseområde på ca. 1 til 100 mg/kg, fortrinnsvis ca. 1 til 50 mg/kg og særlig ca. 2 til 25 mg/kg i enkle eller 2- til 4-delte daglige doser.
Den aktive bestanddel kan anvendes i preparater så som
tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner inneholdende ca. 5 til ca. 500 mg pr. enhetsdose av en forbindelse eller en blanding av forbindelser med formel I. De kan tilberedes på vanlig måte med en fysiologisk godtagbar bærer, et tilsetnings-stoff, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel, smaksstoff etc, efter hva som er aktuelt i henhold til godtagbar farmasøytisk praksis. Som angitt ovenfor, kan noen av forbindelsene tjene som mellomprodukter for andre forbindelser i gruppen.
De følgende eksempler illustrerer foretrukne utførelses-former av oppfinnelsen.
Eksempel 1
[ lg, 2a( 5Z), 3a, 43]- 7-[ 3- [ [ 2-[( fenylamino) tioksometyl] hydrazino]-metyl]- 7- oksabicyklo[ 2, 2, 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre- metylester A. [ lg, 2a ( 5Z) , 3a, 4/ 3] - 7- [ 3- f ormyl- 7- oksabicyklo [ 2 , 2 , 1] hept- 2- yl] - 5-heptensyre- metylester
En oppløsning av pyridin (14,3 ml, 177 mmol) i diklormetan (500 ml) ble behandlet porsjonsvis med kromtrioksyd (8,9 g,
8,9 mmol) under kraftig omrøring. Efter at tilsetningen var fullstendig ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, derefter behandlet med celite (30 g), og [lg,2a(5Z),3a,4<g>]-7-[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptensyre-mety lester fremstilt som beskrevet i US-patent 4.143.054
(4 g, 14,96 mmol) i diklormetan (20 ml) ble derefter tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og derefter filtrert gjennom celite. Filtratet ble vasket med 5% natriumbikarbonat (2 x 250 ml), 10% saltsyre (2 x 100 ml) og igjen med 5% natriumbikarbonat
(2 x 250 ml). Diklormetanoppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Det brunaktige residuum ble oppløst i eter og ført gjennom en pute av Baker silikagel og derefter eluert med mer eter, og eteroppløsningen ble bragt til tørrhet i vakuum og ga 3,86 g av en farveløs olje.
B. [ lg , 2a( 5Z), 3a, 4g]- 7-[ 3-[[ 2-[( fenylamino) tioksometyl]-hydrazino] metyl]- 7- oksabicyklo[ 2, 2, 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre-mety lester
Aldehydet fra del A (0,93 g, 3,5 mmol) og 4-fenyltiosemikarbazid (0,70 g, 4,2 mmol) ble oppløst i etanol (15 ml)
og omrørt ved romtemperatur i en argon-atmosfære i 3 timer. Natriumcyanoborhydrid (0,33 g, 5,25 mmol) ble derefter tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av iseddik (7,5 ml). Blandingen fikk stå under omrøring natten over ved romtemperatur. Efter surgjøring til pH 1 med IN HC1 ble omrøring fortsatt i 1 time.
En liten mengde vann ble tilsatt, og efter at: blandingen vår"gjort basisk med fast NaHC03ble produktet ekstrahert inn i eter (3 x 100 ml). De samlede eterekstrakter ble vasket med mettet NaHC03~oppløsning (75 ml) og mettet NaCl-oppløsning (75 ml), tørket (MgSO^) og befridd for oppløsningsmiddel i vakuum for å gi et meget
viskøst materiale (1,511 g). Dette ble kromatografert på
silikagel 60 (140 g) under eluering med eter for å gi tittel-produktet (1,03 g, 68%) som ble fast ved henstand.
TLC: silikagel, Et20, UV og I2; Rf = 0,30.
Eksempel 2
[ 1/ 3, 2a ( 5Z) , 3a, 43] - 7- [ 3- [ [ 2- [ ( fenylamino) tioksometyl] hydrazino] - metyl] - 7- oksabicyklo [ 2, 2, 1] hept- 2- yl] - 5- heptensyre
Metylesteren fra eksempel 1 (600 mg, 1,44 mmol) ble oppløst
i THF (60 ml) og vann (10 ml) i en argon-atmosfære og behandlet med IN LiOH-oppløsning (14 ml). Efter 2,5 timer ble den gule reaksjonsblandingen regulert til pH 6 med IN HCl-oppløsning (14 ml). Oppløsningen ble hellet i mettet NaCl-oppløsning (200 ml),
og produktet ble ekstrahert inn i etylacetat (3 x 100 ml). De samlede etylacetat-ekstrakter ble vasket med mettet NaCl-oppløsning (4 x 75 ml), tørket (MgS04) og befridd for oppløsnings-middel i vakuum for å gi et gult, viskøst materiale (584 mg).
Dette ble kromatografert på siliCAR CC-7 (40 g) idet eluering
ble foretatt med 3% MeOH i CH2C12 for å gi fraksjoner som var rike på de to hovedprodukter. Materialet som beveget seg raskest
(Rf = 0,59 i 10% MeOH i CH2C12), 317 mg (54%) ble ved spektral-data identifisert som oksydas jonsprodiiktet, tiosemikarbazon .
Det andre hovedprodukt (200 mg, 34%; Rf = 0,43) ble identifisert som hovedsakelig det ønskede syre-produkt. Dette materiale ble kromatografert påny på siliCAR CC-7 (22 g) under eluering med 1 og 2% MeOH i CH2C12 for å gi rent tittel-produkt
(75 mg).
Analyse: C21H2g03N3S.0,3H20
Beregnet: C 61,68, H 7,30, N 10,28, S 7,84.
Funnet: C 61,63, H 7,07, N 10,16, S 7,66.
Eksempel 3
[ 13, 20, 30, 401- 7-[ 3-[[ 2-[( fenylamino) tioksometyl] hydrazino] metyl]-7- oksabicyklo[ 2, 2, 1] hept- 2- yl]- heptansyre
A. [ 13, 20, 33, 43]- 7-[ 3-( hydroksymetyl)- 7- oksabicyklo[ 2, 2, 1]-hept- 2- yl]- heptansyre- metylester
Til 800 mg (3,0 mmol) av [lø,23(5Z),33,43]-7-[3-(hydroksy-metyl) -7-oksabicyklo [2 , 2,1]-hept-2-yl]-5-heptensyre-metylester fremstilt som beskrevet i US-patent 4.143.054, oppløst i 120 ml etylacetat ble under en argonatmosfære satt 160 mg 5% Pd-på-kull. Argon-atmosfære ble skiftet ut med et litt positivt trykk av hydrogen, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 8 timer ved 25°, filtrert gjennom en celite-pute og inndampet for å gi 730 mg (90%) av tittelforbindelsen A.
B. [ 10, 20, 33, 43]- 7-[ 3- formyl- 7- oksabicyklo[ 2, 2, 1] hept- 2- yl]-heptansyre- metylester
Til 1,21 g (5,6 mmol, 2,0 ekv.) pyridiniumklorkromat (PCC)
og 20 ml vannfri CH2C12ble under en argonatmosfære satt 730 mg (2,8 mmol) av tittel-alkoholen A i 2 ml CH2C12>Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 25°, fortynnet med 100 ml eter, filtrert gjennom en pute av Florisil og inndampet for å gi 670 mg (88%)
av tittelforbindelsen B som et hvitt, krystallinsk fast stoff.
C. [ lø, 20, 3a, 40]- 7-[ 3- formyl- 7- oksabicyklo[ 2, 2, 1] hept- 2- yl]-heptansyre- metylester
Til 800,0 mg av tittel-aldehydet B i 20 ml vannfri metanol
ble under en argonatmosfære ved 25°C satt 100 mg natriummetoksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, fortynnet med 100 ml metet ammoniumklorid og ekstrahert med fire 100 ml porsjoner eter. Eter-lagene ble vasket med 50 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert for å gi 765,0 mg (98%) av tittel-aldehydet C.
D. [ 10, 20, 3a, 40]- 7-[ 3-[[ 2-[( fenylamino) tioksometyl] hydrazino]-metyl]- 7- oksabicyklo[ 2 , 2 , 1] hept- 2- yl] heptansyre Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1 og 2, bortsett fra
at aldehydet fra del C anvendes istedenfor aldehydet fra eksempel IA, oppnås tittelproduktet.
Eksempel 4
[ 10, 2a( 5Z), 30, 40]- 7-[ 3-[[ 2-[ ( fenylamino) tioksometyl] hydrazino] - metyl] - 7- oksabicyklo 12, 2, 1] hept- 2- yl] - 5- heptensyre
A. [ 10, 2a( 5Z), 30, 40]- 7-[ 3- formyl- 7- oksabicyklo[ 2, 2, 1] hept- 2- yl]-'
heptensyre- metylester
En oppløsning av pyridin (14,6 ml) i diklormetan (500 ml)
ble behandlet porsjonsvis med kromtrioksyd (9,06 g) under kraftig omrøring. Efter at tilsetningen var fullstendig ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, derefter behandlet med Celite (30 g) og derefter med [10,2a(5Z),3ø,40]-7-[3-(hydroksy-metyl)-7-oksabicyklo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptensyre-metylester fremstilt som beskrevet i US-patent 4.143.054 (4,05 g, 15,1 mmol)
i diklormetan (25 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og derefter filtrert gjennom celite. Filtratet ble vasket med 5% natriumbikarbonat (2 x 300 ml),
10% saltsyre (2 x 300 ml) og igjen med 5% natriumbikarbonat
(1 x 300 ml). Diklormetan-oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i eter og filtrert gjennom en pute av Baker silikagel, vasket med eter,
og filtratet ble bragt til tørrhet i vakuum for å gi 3,79 g (92%) av en blekgul olje.
B. [ 10, 2a( 5Z), 30, 40]- 7-[ 3-[[ 2-[( fenylamino) tioksometyl)-hydrazino] metyl]- 7- oksabicyklo[ 2, 2, 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 og 2, bortsett fra at aldehydet fra del A anvendes istedenfor aldehydet fra eksempel IA, oppnås tittelproduktet.
Eksempel 5
[ 10, 20, 3a, 40]- 7-[ 3-[[ 2-[( fenyl) tioksometyl] hydrazino] metyl] -" 7- oksabicyklo[ 2, 2, 1] hept- 2- yl]- heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 3, bortsett fra at fenyltiohydrazid anvendes istedenfor 4-fenyltiosemikarbazid, oppnås tittelproduktet.
Eksempel 6
[ 13# 2a( 5Z), 33, 43]- 7-[ 3- [ [ 2-[( fenyl) tioksometyl]- hydrazino]-metyl]- 7- oksabicyklo[ 2, 2, 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 4, men anvende fenyltiohydrazid istedenfor 4-fenyltiosemikarbazid, oppnås tittelproduktet.
Eksempel 7
[ lg, 2g, 3a, 4g]- 7-[ 3-[[ 2-[( benzyl) tioksometyl]- hydrazino] metyl]-7- oksabicyklo[ 2, 2, 1] hept- 2- yl]- heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 3, men anvende benzyltiohydrazid istedenfor 4-fenyltiosemikarbazid, oppnås tittel-forbindelsen.
Eksempel 8
[ lg, 2a( 5Z), 3g, 4g]- 7-[ 3-[[ 2-[( benzyl) tioksometyl] hydrazino]-metyl]- 7- oksabicyklo[ 2, 2, 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 4, men anvende benzyltiohydrazid istedenfor 4-fenyltiosemikarbazid, oppnås tittelforbindelsen.
Eksempel 9
[ lg, 2g, 3a, 4g]- 7-[ 3-[[ 2-[( benzyloksy) tioksometyl] hydrazino]-metyl]- 7- oksabicyklo[ 2, 2, 1] hept- 2- yl]- heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 3, men anvende benzyloksytiohydrazid istedenfor 4-fenyltiosemikarbazid, oppnås tittel-produktet.
Eksempel 10
[ 13, 2a( 5Z), 33, 43]- 7-[ 3-[[ 2-[( benzyloksy) tioksometyl] hydrazino]-metyl]- 7- oksabicyklo[ 2, 2, 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 4, men anvende benzyloksytiohydrazid istedert-for 4-fenyltiosemikarbazid, oppnås tittel-forbindelsen.
Eksempel 11
[ lg, 20, 3a, 40]- 7-[ 3-[[ 2-[( benzylamino) tioksometyl] hydrazino] - metyl- 7- oksabicyklo12, 2, 21] hept- 2- yl]- heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 3, men anvende 4-benzyltiosemikarbazid istedenfor 4-fenyltiosemikarbazid, oppnås tittelproduktet.
Eksempel 12
[ 10, 2a( 5Z), 30, 40]- 7-[ 3-[ [ 2- [ ( benzylamino) tioksometyl] hydrazino] - metyl]- 7- oksabicyklo[ 2, 2, 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 4, men anvende 4-benzyltiosemikarbazid istedenfor 4-fenyltiosemikarbazid, oppnås tittel-forbindelsen.
Eksempel 13
[ 10, 20, 3a, 40]- 7-[ 3-[[ 2-[( n- butylamino) tioksometyl] hydrazino]-metyl]- 7- oksabicyklo[ 2, 2, 21] hept- 2- yl]- heptansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 3, men anvende 4-n-butyltiosemikarbazid istedenfor 4-fenyltiosemikarbazid, oppnås tittel-forbindelsen.
Eksempel 14
[ 10, 2a( 5Z), 30, 40]- 7-[ 3-[[ 2- [ ( n- butylamino) tioksometyl] hydrazino]-metyl]- 7- oksabicyklo[ 2, 2, 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 4, men anvende 4-n-butyltiosemikarbazid istedenfor 4-fenyltiosemikarbazid,
får man tittel-forbindelsen.
Eksempel 15
[ 10, 20, 3a, 40]- 7- [ [ 2-[( propylamino) tioksometyl] hydrazino] metyl] - 7- oksabicyklo[ 2, 2, 1] hept- 2- yl]- heptansyre'
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 3, men anvende 4-propyltiosemikarbazid istedenfor 4-fenyltiosemikarbazid, får man tittelproduktet.
Eksempel 16
[ 13, 2a ( 5Z) , 3g , 4/ 3] - 7- [ 3--[ [ 2- [ ( propylamino) tioksometyl] - metyl] - 7- oksabicyklo [ 2, 2 , 1] hept- 2- yl] - 5- heptensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 4, men anvende 4-propyltiosemikarbazid istedenfor 4-fenyltiosemikarbazid, får man tittelproduktet.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel
innbefattet alle stereoisomerer derav,
hvor A er CH=CH eller (CH2 )2 ;
m er 1 til 8;
R er H eller lavere alkyl; og
R er lavere alkyl, lavere alkoksy, aryl, aralkyl, aralkoksy, alkylamino, arylamino eller aralkylamino, karakterisert ved at en forbindelse med formelen
hvor R er lavere alkyl, omsettes med en forbindelse med formelen
i et protisk opplø sningsmiddel for å gi en forbindelse med formelen
og forbindelse IV reduseres med et reduksjonsmiddel i nærvær av eddiksyre for å gi en forbindelse med formelen
eller forbindelse IV hvor A er -( CE^) 2 eller -CH=CH- reageres med hydrogengass over palladium-på-kull katalysator for å gi forbindelser med formel V hvor A er -(Cr^^*;2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel V behandles med en base og derefter nøytraliseres for å danne en forbindelse med formelen ;
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reduksjonsmidlet er NaBH3 0CN eller NaBH4..
7-oksabicykloheptan-substituert-amino-prostaglandin-
analoger med den strukturelle formel ;innbefattet alle stereoisomerer derav,
hvor A er CH=CH eller (CH2 )2 ;
m er 1 til 8;
R er H eller lavere alkyl; og
R"*" er lavere alkyl, lavere alkoksy, aryl, aralkyl, aralkoksy, alkylamino, arylamino eller aralkylamino.
Forbindelsene er kardiovaskulære .midler som f.eks. er nyttige ved behandling av trombolytiske sykdommer.
Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/436,741 US4456615A (en) | 1982-10-25 | 1982-10-25 | 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO833871L true NO833871L (no) | 1984-04-26 |
Family
ID=23733643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO833871A NO833871L (no) | 1982-10-25 | 1983-10-24 | Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinanaloger med 7-oksabicykloheptan og substituert amino |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4456615A (no) |
| EP (1) | EP0107995A1 (no) |
| JP (1) | JPS5993083A (no) |
| AU (1) | AU2009383A (no) |
| CA (1) | CA1192566A (no) |
| DK (1) | DK487683A (no) |
| HU (1) | HU189760B (no) |
| NO (1) | NO833871L (no) |
| ZA (1) | ZA837600B (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4537981A (en) * | 1981-11-09 | 1985-08-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds |
| AU561739B2 (en) * | 1981-12-23 | 1987-05-14 | British Technology Group Limited | Prostaglandins |
| US4837234A (en) * | 1981-12-23 | 1989-06-06 | National Research Development Corporation | Prostaglandins |
| US4513103A (en) * | 1983-10-21 | 1985-04-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane ethers useful in the treatment of thrombolytic disease |
| GB8501035D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Senior J | Prostaglandins |
| US4588741A (en) * | 1985-02-28 | 1986-05-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Platelet aggregation inhibiting and bronchoconstriction inhibiting thiabicycloheptane substituted amino prostaglandin analog derivatives, compositions, and method of use therefor |
| US4607048A (en) * | 1985-05-16 | 1986-08-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted aryl amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction |
| US4663336A (en) | 1985-07-01 | 1987-05-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease |
| DE3526362A1 (de) * | 1985-07-19 | 1987-01-22 | Schering Ag | Prostacycline, ihre analoga oder prostaglandine und thromboxanantagonisten zur behandlung von thrombotischen und thromboembolischen krankheitsbildern |
| US4654355A (en) * | 1985-08-01 | 1987-03-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted amide-thioamide prostaglandin analogs |
| CA1278577C (en) * | 1985-11-18 | 1991-01-02 | Tatsuo Tsuri | Bicyclic sulfonamide derivatives |
| US4647573A (en) * | 1985-11-22 | 1987-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted thioamide-amide prostaglandin analogs |
| US4670453A (en) * | 1986-05-08 | 1987-06-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted amido-carbamoyl prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease |
| US4816579A (en) * | 1986-06-04 | 1989-03-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists |
| US4687865A (en) * | 1986-06-04 | 1987-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists |
| US4851553A (en) * | 1986-06-04 | 1989-07-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane amido-carboxylic acids |
| US4743697A (en) * | 1986-06-04 | 1988-05-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists and novel intermediates procuced therein |
| US4958036A (en) * | 1986-06-04 | 1990-09-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enantiomerically selective synthesis of certain N-substituted-2-(carbamyl 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acids |
| US4734424A (en) * | 1986-09-24 | 1988-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs |
| US4734426A (en) * | 1986-09-24 | 1988-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted diamide prostaglandin analogs |
| US4735962A (en) * | 1986-10-06 | 1988-04-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-thiabicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs |
| US4734425A (en) * | 1986-10-17 | 1988-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted hydroxamic acid prostaglandin analogs |
| US4738978A (en) * | 1986-11-10 | 1988-04-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bisthioamide-7-oxabicycloheptane prostaglandin analogs |
| US4749715A (en) * | 1987-03-02 | 1988-06-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| SI1889198T1 (sl) | 2005-04-28 | 2015-02-27 | Proteus Digital Health, Inc. | Farma-informacijski sistem |
| MX2009002893A (es) | 2006-09-18 | 2009-07-10 | Raptor Pharmaceutical Inc | Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap). |
| WO2010095940A2 (en) | 2009-02-20 | 2010-08-26 | To-Bbb Holding B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| NZ596876A (en) | 2009-05-06 | 2014-01-31 | Lab Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4254044A (en) * | 1977-11-04 | 1981-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
| US4187236A (en) * | 1977-11-04 | 1980-02-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane compounds |
| US4143054A (en) * | 1977-11-04 | 1979-03-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
| US4220594A (en) * | 1977-11-04 | 1980-09-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hexa- and octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol and hexa- and octahydro-5,8-epoxy-1H-2-benzopyran-3-ol |
| WO1980001381A1 (en) * | 1979-01-05 | 1980-07-10 | R Jones | Substituted bicyclo (2,2,1) heptanes and hept-2-enes |
| US4228180A (en) * | 1979-11-01 | 1980-10-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene prostaglandin analogs |
| ZA814307B (en) * | 1980-07-01 | 1983-02-23 | Nat Res Dev | Prostaglandins |
-
1982
- 1982-10-25 US US06/436,741 patent/US4456615A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-10-12 ZA ZA837600A patent/ZA837600B/xx unknown
- 1983-10-12 AU AU20093/83A patent/AU2009383A/en not_active Abandoned
- 1983-10-12 EP EP83401988A patent/EP0107995A1/en not_active Withdrawn
- 1983-10-19 CA CA000439335A patent/CA1192566A/en not_active Expired
- 1983-10-24 NO NO833871A patent/NO833871L/no unknown
- 1983-10-24 HU HU833648A patent/HU189760B/hu unknown
- 1983-10-24 JP JP58198964A patent/JPS5993083A/ja active Pending
- 1983-10-24 DK DK487683A patent/DK487683A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK487683A (da) | 1984-04-26 |
| JPS5993083A (ja) | 1984-05-29 |
| AU2009383A (en) | 1984-05-03 |
| CA1192566A (en) | 1985-08-27 |
| EP0107995A1 (en) | 1984-05-09 |
| ZA837600B (en) | 1984-06-27 |
| US4456615A (en) | 1984-06-26 |
| DK487683D0 (da) | 1983-10-24 |
| HU189760B (en) | 1986-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO833871L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinanaloger med 7-oksabicykloheptan og substituert amino | |
| US4456617A (en) | 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction | |
| Aristoff et al. | Total synthesis of a novel antiulcer agent via a modification of the intramolecular Wadsworth-Emmons-Wittig reaction | |
| CH647222A5 (de) | 9-desoxy-9a-methylen-isostere von pgi-2 und verfahren zu deren herstellung. | |
| CH636096A5 (de) | Bicyclische prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate. | |
| US4418076A (en) | 7-Oxabicycloheptane hydrazone prostaglandin analogs useful in treating thrombolytic diseases | |
| DD264425A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer benzolsulfonamide-indanylverbindungen | |
| CA1161447A (en) | 8-aza-16,16-difluoroprostanoids | |
| US4638011A (en) | Tetrahydrothienyl substituted prostaglandin analogs | |
| US4555523A (en) | 7-Oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease | |
| FR2538390A1 (fr) | Analogues d'amino-prostaglandines a substituant 7-oxabicycloheptane, ayant des proprietes therapeutiques | |
| US4474803A (en) | 7-Oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs useful in treating platelet aggregation and bronchoconstriction | |
| US4466979A (en) | 7-Oxabicycloheptane substituted carbamate prostaglandin analogs useful in treating platelet aggregation and bronchoconstriction | |
| US4132847A (en) | 4-Pyrone prostaglandin antagonists | |
| US4219483A (en) | 4-Pyrone prostaglandin antagonists | |
| US4525479A (en) | 7-Oxabicycloheptane substituted thiocarbamate prostaglandin analogs useful as cardiovascular agents | |
| FR2611718A1 (fr) | Analogues d'amino prostaglandines 7-oxabicycloheptane substitues, a action therapeutique | |
| US4607049A (en) | 7-oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease | |
| EP0150710A2 (en) | 7-Oxabicycloheptane prostaglandin analogs | |
| Bhagwat et al. | Thromboxane receptor antagonism combined with thromboxane synthase inhibition. 1.(.+-.)-(3-Pyridinylbicycloheptyl) alkanoic acids | |
| DD143768A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrrolidon-verbindungen | |
| US4526900A (en) | 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease | |
| US4575512A (en) | 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their anti-thrombotic compositions and methods | |
| DE2337068A1 (de) | 1-benzylindenylsaeuren | |
| EP0114572A1 (de) | Substituierte Imidazo(1,5-a)pyridine |