NO322644B1 - Quinazolinderivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning. - Google Patents

Quinazolinderivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning. Download PDF

Info

Publication number
NO322644B1
NO322644B1 NO20011739A NO20011739A NO322644B1 NO 322644 B1 NO322644 B1 NO 322644B1 NO 20011739 A NO20011739 A NO 20011739A NO 20011739 A NO20011739 A NO 20011739A NO 322644 B1 NO322644 B1 NO 322644B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methoxy
sub
quinazoline
sup
yloxy
Prior art date
Application number
NO20011739A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20011739D0 (no
NO20011739L (no
Inventor
Georges Pasquet
Laurent Francois And Hennequin
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20011739D0 publication Critical patent/NO20011739D0/no
Publication of NO20011739L publication Critical patent/NO20011739L/no
Publication of NO322644B1 publication Critical patent/NO322644B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Seal Device For Vehicle (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører quinazolinderivater, anvendelse og
fremstilling derav, samt farmasøytisk sammensetning.
Normal angiogenese spiller en viktig rolle i forskjellige proesser inkludert embryonisk utvikling, sårleging og flere komponenter ved kvinnelig reproduksjons-funksjon. Uønsket eller patologisk angiogenese har vært assosiert med sykdomstilstnader som inkluderer diabetisk retinopati, psoriasis, cancer, reumatoid artritt, aterom, Kaposis sarkom og hemangiom (Fan et al, 1995. Trends Pharmacol. Sei. 16: 56-77. Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Endring av vaskulær permabilitet antas å spille en rolle i både normale og patologiske fysiologiske
prosesser (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-82V37; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Flere polypeptider med in vitro endotelial cellevekstfremmende aktivitet er blitt identifisert som innbefatter sure og basiske fibroblastvekstfaktorer (aFGF & bFGF) og en vaskulær endotelialvekstfaktor (VEFG). I kraft av den begrensete ekspresjonen av dets reseptorer, er vekstfaktoraktiviteten til VEGF, i kontrast med den til FGFs, relativt spesifikk overfor endotelceller. Senere bevis indikerer at VEFG er en viktig stimulator for både normal og patologisk angiogenese (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133; 848-859;
Kolch et al, 1995, Breast Cancer Reserach and Treatment, 36:139-155) og vaskulær permabilitet (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Antagonismen til VEGF virkning ved sekvestrering av VEGF med antistoff kan resultere i inhibisjon av tumorvekst (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844). Basisk FGF (bFGF) er en potent stimulator av angiogenesen (f.eks. Hauek et al, 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880) og forøkte nivåer av FGF er blitt funnet i serum (Fujimoto et al, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392) og urin (Nguyen et al, 1993, J. Nati. Cancer. Inst. 85: 241-242) fra pasienter med cancer.
Reseptor tyrosinkinaser (RTK) er viktige ved overfrøing av biokjemiske signaler over plasmamembrancellene. Disse transmembranmolekylene består karakteristisk av en ekstracellulær ligand-bindende domene koblet gjennom et segment i plasmamembranden til en intracellulær tyrosinkinasedomene. Binding av ligand til reseptoren resulterer i stimulering av reseptor-assosiert tyrosinkinaseaktiviteten som fører til fosforylering av tyrosinresidiene på begge reseptorene og andre intracellulære molekyler. Disse forandringene i tyosinfosforylering initierer en signaliseringskaskade som fører til forskjellige celulære responser. Frem til nå er minst 19 bestemte RTK subfamilier definert ved aminosyresekvenshomologi identisert. En av disse subfamiliene består for tiden av fms-lignende tyrosinkinasereseptor, Fit eller Fitl, kinaseinskudd-domene-inneholdende reseptor, KDR (også referert til som Flk-1), og en annen fms-lignende tyrosinkinaserespetor, Flt4. To av disse relaterte RTK, Fit og KDR, er blitt vist å binde VEGF med høy affinitet (De Vries et al 1992, Science 255: 989-991; Terman et al. 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 1878:1579-1586). Binding av BEFG til disse respetorene uttrykt i heterologiske celler har vært assosiert med forandirnger i tyrosinfosforyleringsstatusen til cellulære proteiner og kalsiumfluks.
Foreliggende oppfinnelse er basert på oppdagelsen av forbindelser som overraskende inhiberer effekter av VEGF, en egenskap av verdi ved behandling av sykdomstilstander assosiert med angiogenese og/eller øket vaskulær permeabilitet så som cancer, diabetes, psoriasis, reutamoid atritt, Kaposis sarkom, hemangiom, akutte og kroniske nefropatier, aterom, ateriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt inflammasjon, omfattende arrdannelse og adhesjoner, endometriose, feilfunksjonerende urinblødning og okkulære sykdommer med retinalkarrproliferasjon. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innehar generelt høyere potens mot VEGF respetortyrosinkinase enn mot epidermal vekstfaktor (EFG) reseptortyrosinkinase. Forbindelser ifølge oppfinnelsen som er blitt testet, innehar aktivitet mot VEGF reseptortyrosinkinase slik at de kan bli anvendt i en mengde som er tilstrekkelig for å inhibere VEGF respetortyrosinkinase mens de ikke demonstrerer noen signifikant aktivitet mot VEGF respetortyrosinkinase. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innehar generelt høyre potens mot VEGF reseptortyrosinkinase enn mot FGF R1 reseptortyrosinkinase. Forbindelser ifølge oppfinnelsen som er blitt testet, innehar aktivitet mot VEGF reseptortyrosinkinase slik at de kan bli anvendt i en mengde som er tilstrekkelig for å inhibere VEGF reseptortyrosinkinase, mens de ikke demonstrerer noen signifikant aktivitet mot FGF R1 reseptortyrosinkinase.
Ifølge et aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse med formel 1a,
hvori:
ring C er pyrazol-3-yl; Z er -O- eller NH-; R<1> representerer Ci^alkyl, Ci^alkoksymetyl, di(Ci-4alkoksy)metyl, C2-5alkenyl, en fenylgruppe, en benzylgruppe eller en 5-6-leddet hetereocyklisk gruppe valgt fra pyridyl og furyl, koblet via et ringkarbon atom, idet fenyl eller benzylgruppen kan bære på en eller flere ringkarbon atomer opptil 5 substituenter valgt fra halogen, Ci-3alkyl, Ci-3alkoksy, trifiuormetyl og nitro og i tillegg kan R<1> representere C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkyl-C-i-3alkyl eller fenylC2-4alkyl hvor fenylgruppen kan bære opptil 5 substituenter valgt fra listen definert heri for en fenylring som er direkte koblet til ring C;
n er et tall 1;
R2 representerer R<5>X1-, hvor X<1> representerer -O- og R<5> er valgt fra en av følgende grupper: 1) d-salkyl; 2) Ci-5alkylX3R<16>, hvor X<3> representerer -O- eller -S02- og R<16 >representerer Ci^alkyl; 3) Ci.5alkylX<4>Ci-5alkylX<5>R<22>, hvor X<4> og X<5> er -O- og R2<2> representerer Ci-3alkyl; 4) Ci-5alkylR<28>, hvor R28 er en 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe, koblet via karbon eller nitrogen, valgt fra morfolinyl, piperazinyl og piperidinyl, idet piperazin eller piperidinylgruppen kan bære en substituent valgt fra Ci-4alkyl og Ci-4alkylsulfonylCi.4alkyl); 5) Ci-5alkylR<29>, hvor R<29> er en 5-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe, koblet via nitrogen, valgt fra imidazolyl og triazolyl; og R<2a> representerer hydrogen eller Ci-3alkoksy; eller et salt derav, for fremstilling av et medikament med antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt. En annen foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse med formel 1b ifølge krav 1,
hvori:
ring C, R<1>, R<2>, R<2a> og n er som definert i krav 1; og Zb er -0-;
eller ét salt derav, for fremstilling av et medikament med en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt.
En annen foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, idet den er valgt fra: 6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy-4-(5-fenylpyrazol-3-ylamino)kinazolin og
6,7-dimetoksy-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin
eller et salt derav, for fremstilling av en medikament med antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt.
En annen foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er forbindelse kjennetegnet ved at den har formel II:
hvori:
ring C, R<1>, R<2>, R<2a> og n er som definert i krav 1 med den forutsetningen av R<2 >ikke har noen av følgende verdier:
Ci-5alkoksy, fenoksy eller fenylC1.5alkoksy; og
Zb er som definert i krav 2;
eller et salt derav.
Det er foretrukket at R<1> er en fenylgruppe eller en 5-6-leddet heteroaromatisk gruppe, valgt uavhengig fra pyridyl og fu ry I, koblet via et ringkarbonatom, idet fenylgruppen er eventuelt substituert som definert i krav 1.
Mer foretrukket er R<2a> metoksy.
Mer foretrukket representerer R<2> 2-metoksyetoksy, 2-(2-metoksyetoksy)etoksy, 3-metoksypropoksy, 2-metylsulfonyletoksy, 3-metylsulfonylpropoksy, 2- (4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morofolinopropoksy, 2-(imidazol-1-yl)etoksy, 3-(imidazol-1-yl)propoksy 2-(1,2,3-triazol-1 -yl)etoksy, 3-(1,2,3-triazol-1 -yl)propoksy, N-metylpierpidin-3-ylmetoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 2-(metylpiperidino)etoksy, 3-(metylpiperidino)propoksy, 2-(etylpiperidino)etoksy, 3-(etylpiperidino)propoksy, 2-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)etoksy, 3- ((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)propoksy, piperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-yl-metoksy, 2-(piperidin-3-yl)etoksy, 2-(piperidin-4-yl)etoksy, 3-(piperidin-3-yl)propoksy, 3-(piperidih-4-yl)propoksy, 2-(metylpiperidin-3-yl)etoksy, 2-(metylpiperidin-4-yl)etoksy, 3-(metylpiperidin-3-yl)propoksy, 3-(metylpiperidin-4-yl)propoksy, 2-(etylpiperidin-3-yl)etoksy, 2-(etylpiperidin-4-yl)etoksy, 3-(etylpiperidin-3-yl)propoksy, 3-(etylpiperidin-4-yl)propoksy, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)etoksy, 2-((2-metyl-sulfonyletyl)piperidin-4-yl)etoksy, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)propoksy, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)propoksy, 1 -isopropylpiperidin-2-ylmetyl, l-iso-propylpiperidin-3-ylmetyl, 1-isopropylpiperidin-4-ylmetyl, 2-(1-isopropylpiperidin-2-yl)-etyl, 2-(1 -isopropylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(1 -isopropylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(1-isopropyl-piperidin-2-yl)propyl, 3-(1-isopropylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-propyl, 3-(4-metylpierpazin-1-yl)propoksy, 1-metylpiperidin-4-ylmetoksy, 1 -(2-metyl-sulfonyletyl)piperidin-4-ylmetoksy.
I et ytterligere aspekt representerer foreliggende oppfinnelse forbindelse valgt fra: 4-(5-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, 4-(5-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin, 4-(5-(3-furyl)pyrazol-3-yloksy)6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin, 7-(2-(imidazol-1-yl)etoksy)-6-metoksy-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin, 4-(5-(4-klorfenyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperzazin-1-yl)propoksy)-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin, 4-(5-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(1,2,3-triazol-1 -6l)etoksy)kinazolin og 4-(5-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, 7-(2-metoksyetoksy)-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin, 4-(5-(2-fluofrenyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy-4-(5-(3-nitrofenyl)pyrazol-3-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(5-(4-nitrofenyl)pyrazol-3-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(5-(4-pyridyl)pyrazol-3-yloksy)kinazolin, 4-(5-(4-fluorfenyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, og 6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-4-(5-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-yloksy)kinvazolin,
og salter derav.
I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel II ifølge krav 4 eller salt derav, kjennetegnet ved at den omfatter:
(a) omsetning av en forbindelse med formel III:
hvori R2 og R2<8> er som definert i krav 1 og L<1> er en forflyttbar gruppe, med en forbindelse med formel IV: hvori ring C, R<1>, Z og n er som definert i krav 1; (b) forbindelser med formel I og salter derav kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel V: hvori ring C, Z, R<1>, R2a, X<1> og n er som definert i krav 1 med en forbindelse med formel VI:
hvori R5 er som definert i krav 1 og L<1> er som definert heri,
(c) forbindelser med formel I og salter derav kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel VII: med en forbindelse med formel VIII: hvori R<1>, R<2a>, R5, X1, ring C, Z og n er som definert i krav 1 og L<1> er som definert heri i (d) forbindelser med formel I og salter derav og hvori R2 er R<5>X<1> hvor X<1> er som definert i krav 1 og R<5> er Ci-5alkylR<62>, hvori R<62> dr valgt fra en av følgende grupper: 1) X<10>Ci-3alkyl, hvori X<10> representerer -O-, -S- eller -S02; 2) X^d-salky^R22, hvori X<11> representerer -O og X<5> og R<22> er som definert i krav 1; 3) R<28>, hvori R<28> er som definert i krav 1; 4) R<29>, hvori R<20> er som definert i krav 1; kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel IX: hvori X<1>, R<1>, R<2a>, ring C, Z og n er som definert i krav 1 og L<1> er som definert heri, med en forbindelse med formel X:
hvori R<62> er som definert heri;
og hvor et salt av en forbindelse med formel I er påkrevd, omsetning av forbindelsen oppnådd med en syre eller base for å oppnå ønsket salt.
I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter som aktivt ingrediens en forbindelse med formel II eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 9 i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabelt eksipient eller bærer.
For å unngå tvil, er det å bemerke at når det i beskrivelsen er angitt at en gruppe er spesifisert som 'definert ovenfor<1> eller 'definert over', omfatter nevnte gruppe den første forekommende og brede definisjonen som hver og alle foretrukne definisjoner for den gruppen.
I denne beskrivelsen angir betegnelsen dersom ikke annet er angitt, "alkyl" både lineære og forgrenete alkylgrupper, med referanser til individuelle alkylgrupper så som "propyl" er spesifikt for kun den lineære versjonen. En analog konvensjon gjelder for andre generiske termer. Dersom ikke annet er angitt, angir betegnelsen "alkyl" fortrinnsvis kjeder med 1 -5 karbonatomer, fortrinnsvis 1 -4 karbonatomer. Betegnelsen "alkoksy" som anvendt heri, angir dersom ikke annet er angitt, "alkyl"-0-grupper hvori "alkyl" er som definert ovenfor. I denne beskrivelsen angir dersom ikke annet er angitt, "alkenyl" både lineære og forgrenete alkynylgrupper, men referanser til individuelle alkenylgrupper så som 2-butenyl er kun spesifikke for den lineære versjonen. Dersom ikke annet er angitt, angir betegnelsen "alkenyl" fortrinnsvis kjeder med 2-5 karbonatomer, fortrinnsvis 3-4 karbonatomer. I denne beskrivelsen angir betegnelsen "alkynyl" dersom ikke annet er angitt, både lineære og forgrenete alkynylgrupper, men referanser til individuelle alkynylgrupper så som 2-butynyl, er kun spesifikke for den lineære versjonen. Dersom ikek annet er angitt, refererer betegnelsen "alkynyl" fortrinnsvis til kjeder med 2-5 karbonatomer, fortrinnsvis 3-4 karbonatomer.
I foreliggende oppfinnelse er det å bemerke at en forbindelse med formel I eller et salt derav kan utvise fenomenet tautomerisme og at formeltegningene i beskrivelsen bare kan representere en av de mulige tautomere formene. Det er å bemerke at oppfinnelsen omfatter en hvilken som helst tautomer form som utviser VEGF reseptortyrosinkinaseaktivitet, og skal ikke kunne bli begrenset til en tautomer form anvendt innenfor formeltegningene. Formeltegningene innenfor denne beskriveslen kan bare representere en av de mulige tautomere formene, og det er å bemerke at beskrivelsen omfatter alle mulige tautomere former av forbindelsene som er angitt, og ikke bare de formene som det har vært mulig å vise grafisk heri.
Det er å bemerke at forbindelsene med formel la eller et salt derav kan inneha et asymmetrisk karbonatom. Et slikt asymmetrisk karbonatom er også involvert i tautorismen beskrevet ovenfor, og det er å bemerke at foreliggende oppfinnelsen omfatter en hvilken som helst chiral form (inkludert både rene enantiomerer og rasemiske blandinger) samt en hvilken som helst tautomer form som inhiberer VEGF reseptortyrosinkinaseaktiviteten, og er ikke kun begrenset til en hvilken som helst tautomer form eller chiral form anvendt innefor formeltegningene. Det er også å bemerke at oppfinnelsen omfatter alle optiske og diasteromerer VEGF reseptortyrosinkinaseaktiviteten.
Det er også å bemerke at visse forbindelser med formel I og salter derav kan eksistere i solvaterte samt usolvaterte former så som for eksempel hydrerte former. Det er å bemerke at oppfinnelsen omfatter alle slike solvaterte former som inhiberer VEGF reseptortyrosinkinaseaktiviteten.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelse med formel la som definert ovenfor, samt salter derav. Salter for anvendelse i farmasøytiske sammensetninger vil være farmasøytisk akseptable salter, men andre salter kan være nyttige ved produksjon av forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akspetable salter. Farmasøytisk akseptable salter ifølge oppfinnelsen kan for eksempel innbefatte syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I som definert ovenfor, som er tilstrekkelig basiske for å danne slike salter. Slike syreaddisjonssafter innbefatter for eksempel salter med uorganiske eller organiske syrer som tilveiebringer farmasøytisk akseptable anioner så som med hydrogenhalider (spesielt saltsyre eller hydrobromsyre hvor saltsyre er spesielt foretrukket) eller med svovelsyre eller med fosforsyre, eller med trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre. I tillegg hvor forbindelser med formel la er tilstrekkelig sure, kan farmasøytisk akseptable salter bli dannet med en uorganisk eller organisk base som tilveiebringer et farmasøytisk akseptabelt kation. Slike salter med uorganiske eller organiske baser innbefatter for eksempel et alkalimetallsalt, så som et natrium- eller kaliumsalt, et jordalkalisk metallsalt så som et kalsium- eller magnesiumsalt, et ammoniumsalt eller for eksempel et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin.
En forbindelse med formel la, eller salt derav, og andre forbindelser ifølge oppfinnelsen (som definert nedenfor) kan bli fremstilt ved en hvilken som helst fremgangsmåte kjent å kunne anvendes for fremstilling av kjemisk beslektete forbindelser. Slike fremgangsmåter innbefatter for eksempel de som er illustrert i europeiske patentsøknader nr. 0520722, 0566226, 0602851 og 0635498 og i internasjonale patentsøknad publikasjonsnr. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO 97/42187 og WO 98/13354. Slike prosesser innbefatter også for eksempel fastfasesyntese. Nødvendige utgangsmaterialer kan bli oppnådd ved standard prosedyrer innen organisk kjemi. Fremstilling av slike utgangsmaterialer er beskrevet i vedlagte eksempler. Alternativt blir nødvendige utgangsmaterialer oppnådd ved analoge prosedyrer som de som er illustrert, og som hører inn under det som er kjent for kjemikere innen organisk kjemi.
Når det er nødvendig med et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel la, kan det for eksempel bli oppnådd ved omsetning av nevnte forbindelse med for eksempel en syre ved anvendelse av en konvensjonell prosedyre idet syren har et farmasøytisk akspetabelt anion.
Fremstilling av disse forbindelsene er som beskrevet heri og/eller er ifølge fremgangsmåter velkjente for fagfolk innenfor organisk kjemi.
Identifikasjon av forbindelser som potent inhiberer tyrosinkinaseaktiviteten assosiert med VEGF reseptorer så som Fit og/eller KDR og som inhiberer angiogenese og/eller øket vaskulær permeabilitet, er ønskelig og er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Disse egenskapene kan for eksempel bli vurdert ved anvendelse av en eller flere prosedyrer angitt nedenfor:
(a) In vitro reseptortyrosinkinaseinhibisjonstest
Denne analysen bestemmer evnen som en testforbindelse har til å inhibere tyrosinkinaseaktivitet. DNA kodende for VEGF, FGF eller EFG reseptorcytoplasma-domene kan bli oppnådd ved total gensyntese (Edwards M, International Biotechnology Lab t(3), 19-25,1987) eller ved kloning. Disse kan deretter bli uttrykt i et egnet ekspresjonssystem for å oppnå polypeptid med tyrosinkinaseaktivitet. For eksempel bie VEGF, FGF og EGF reseptorcytoplasmiske domener som ble oppnådd ved ekspresjon av rekombinant protein i innsektsceller, funnet å utvise intrinsisk tyorinkinaseaktivitet. Når det gjkelder VEGF reseptor Fit (Genbank aksesjonsnummer X51602), et 1,7 kb DNA fragment kodende for det meste av den cytoplasmiske domenen, begynnende med metionin 783 og som inkluderer terminertngskodonet, beskrevet av Shibuya et al (Oncogene, 1990,5; 519-524), isolert fra cDNA og klonet inn i en baculoviruslransplacementvektor (for eksempel pAcYMi (se The Baculovirus Ecpression System: A Laboratory Guide, L.A. King og R. D. Posser, Chapman og Hali, 1992) eller pAc360 eller pBlueBacHis (tilgjengelig fra Invitrogen Corporation)). Den rekombinante konstruksjonen ble co-transfektert inn i insektsceller (for eksempel Spodopters f rugiperda 21(Sf221)), med uralt DNA (f.eks. Pharmingen BaculoGold) for å fremstille rekombinant baculovirus. (Detaljer fra metodene for oppdeling av rekombinante DNA molekyler og preparering og anvendelse av rekombinant bakulovirus finnes i standard tekster, for eksempel Sambrook et al, 1989, Molecular clonign - A Laboratory Manual, 2. utg. Cold Spring Harbour Laboratory Press og 0'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co., New York). For andre tyrosinkinaser for anvendelse i analyser kan cytoplasmiske fragmenter begynnende med metionin 806 (KDR, Genbank aksesjonsnr. L04947), metionin 668 (EFG reseptor, Genbank aksesjonsnur. X00588) og metionin 399 (FGF R1 reseptor, Genbank aksesjonsnr. X51803), bli klonet og uttrykt på en lignende måte.
For ekspresjon av cFIt tyrosinkinaseaktiviteten ble Sf21 celler infisert med plak-rent cFIt rekombinant virus ved en mulitiplisitet av infeksjon på 3 og høstet 48 timer senere. Høstete celler ble vasket med iskald fosfatbufret sattløsning (PBS)
(10 mM natriumfosfat pH 7,4,138 mM natriumklorid, 2,7 mM kaliumklorid) og deretter resuspendert i iskald HNTG/PMSF (20 mM Hepes pH 87,5,1,50 mM natriumklorid, 10% v/v glycerol, 1" v/v Triton X100,1,5 mM magnesiumklorid, 1 mM eylenglykolbis(paminoetyleter) N,N,N\N'-tetraeddiksyre (EGTA), 1 mM PMSF (fenylmetylsulfonylfluorid); PMSF blir tilsatt like før anvendelse fra en nylig dannet 100 mM lønsing i metanol) ved anvendelse av 1 ml HNTG/PMSF pr. 10 million celler. Suspensjonen ble sentrifugert i 10 minutter ved 13.000 rpm ved 4°C, supernatanten (enzymstokk) ble fjernet og lagret i alikvoter ved -70°C. Hver nye batch av stokkenzym ble titrert i analysen ved fortynning med enzymfortynningsmiddel (100 mM Hepes pH 7,4,0,2 mM natriumotrovanadat, 0,1% v/v Triton X100, 0,2 mM ditiotreitol). For en typisk batch ble stokkenzymet fortynnet 1 i 2000 med enzymfortynningsmiddel, og 50 |il for tynnet enzym blir anvendt i hver analysebrønn.
En stokk av substratløsning ble dannet fra en tilfeldig copolymer inneholdende tyrosin, for eksempel Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), lagret som en 1 mg/ml stokk i PBS ved -20°C og fortynnet 1 i 500 med PBS for platebelegging.
Dagen før analysen ble 100 uJ fortynnet substratløsning dispensert inn i alle brønnene til analyseplatene (Nune maksisorp 96-brønn immunplater) som ble forseglet og latt stå over natt ved 4°C.
Analysedagen ble substratløsningen fjernet, og analyseplatebrønner ble vasket en gang med PBST (PBS inneholdende 0,5% v/v Tween 20) og en gang med 50 mM Hepes pH 7,4.
Testforbindelser med fortynnet med 10% dimetylslfoksid (DMSO) og 25 uJ fortynnet forbindelse med overført til brønnene i vaskete analyseplater. "Totale" kontrollbrønner inneholdt 10% DMSO istedenfor forbindelse. Tjuefem mikroliter 40 mM mangan(ll)klorid inneholdende 8 u.M adenosin-5'-trifosfat (ATP) ble tilsatt til alle testbrønnene unntatt "blanke" kontrollbrønner som inneholdt mangan(ll)klorid uten ATP. For å binde reaksjonene ble 50 uJ friskt fortynnet enzym tilsatt til hver brønn, og platene ble inkubert ved romtemperatur i 20 minutter. Væsken ble deretter fjernet, og brønnene ble vasket to ganger med PBST. Et hundre mikroliter muse IgG anit-fosfotyrosinantistoff (Upstate Biotechology Inc. produkt 05-321), fortynnet 1 i 6000 med PBST inneholdende 0,5% w/v bovint serumalbumin (BSA), var tilsatt til hver brønn og platene ble inkubert i 1 time ved romtemperatur før fjerning av væsken og vasking av brønnene to ganger med PBST. Hundre mikroliter pepperrot peroksidase (HRP)-koblet saue anit-muse lg antistoff (Amersham produkt NXA 931), fortynnet 1 i 500 med PBST inneholdende 0,5% w/v BSA, ble tilsatt, og platene ble inkubert i 1 time ved romtemperatur fø r fjerning av væsken og vasking av brønnene med PBST. Et hundre mikroliter 2,2'-azino-bls{3-etylbenztiazolin-6-slfonsyre) (ABTS). løsning, friskt dannet ved anvendelse av en 50 mg ABTS tablett (Boehringer 1204 521) i 50 ml friskt dannet 50 mM fosfatcitratbuffer pH 5,0 + 0,03% natriumperborat (dannet med 1 fosfatcitratbuffer med natriumperborat (BCSB) kapsel (Sigma P4922) pr. 100 ml destillert vann) ble tilsatt tii hver brønn. Platene ble deretter inkubert i 20-60 minutter ved romtemperatur helt til optisk tetthetsverdien til "totale" kontroll-brønner, målt ved 405 nm ved anvendelse av et plateavlesningsspektrofotometer, var omtrent 1,0. "Blanke" (uten ATP) og "totale" (ingen forbindelse) kontrollverdier ble anvendt for åb estemme fortynningsområdet til testforbindelsen som ga 50% inhibisjon av enzymaktivitet.
(b) In vitro HUVEC proliferasjonsanalyse
Denne analysen bestemmer evnen for en testforbindelse har til å inhibere vekstfaktor-stimulert proliferasjon av humane navlestrengveneendotelceller
(HUVEC).
HUVEC celler ble isolert i MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5% v/v fetalt kalveserum (FCS), og ble platet ut (ved føring 2 tit 8) i MCDB 131 + 2% v/v FCS + 3 ug/ml heparin +1 u.g(ml hydrokortison, ved en konsentrasjon på 1000 celler/brønn i 96 brønn plater. Etter et minimum på 4 timer ble de doset med hensiktsmessig vekstfaktor (dvs. VEFG 30 mg/ml, EGF 3 ng/ml eller b-FGF 0,3 ng/ml) og forbindelse. Kulturene ble deretter inkubert i 4 dager ved 37°C med 7,5% C02-. På dag 4 ble kulturene pulslet med 1 u, Ci/brønn tritiert-tymidin (Amersham proukt TRA 61) og inkubert i 4 timer. Cellene ble høstet ved anvendelse av en 96-brønn platehøster (Tomtek) og deretter analysert for inkorporering av tritium med en Beta platefeller. Inkorporering av radioaktivitet inn i cellene, uttrykt som cpm, ble anvendt for å målel inhibisjon av vekstfaktor-stimulert celleproliferasjon til forbindelsene.
(c) In vivo rotteuterin ødemanalyse
Denne testen måler kapasiteten som forbindelsene har til å redusere akutt økning i uteringvekten i rotter som oppstår i de første 4-6 timene etter østregen-stimulering. Denne tidlige økningen i uterinvekt har lenge vært kjent for å være forårsaket av ødem foråsaket av øket permeabilitet av uterinvaskulatur og nylig Cullinan-Bove og Koos (Endocrinology, 1993,133:829-837) demonstrerte et nært temporalt forhold med øket ekspresjon av VEGF mRNA i uterus. Vi har funnet at på forhånd behandling av rotter med et nøytraliserende monoklonalt antistoff mot VEGF i betydelig grad reduserer den akutte økning i uterinvekt og bekrefter at økning i vekt er vesentlig mediert av VEGF.
Grupper på 20 til 22 dag gamle rotter ble behandlet med en enkelt subkutan dose av østradiolbenzoat (2,5 jig/rotte) i et løsningsmiddel, eller kun løsningsmiddel. Sistnevnte virket som ustimulert kontroll. Testforbindelsene ble administrert oralt ved forskjelligle tidspunkter før administrering av østradiobenzoat. Fem timer etter administrering av østriadiobenzoat ble rottene humant ofret og uteri ble dissekert, blottet og innveid. Økning i uterinvekt i grupper behandlet med testforbindelsen og østradiobenzoat og med østradiolbenzoat alene med sammenligning ved anvendelse av en Student T-test. Inhibisjon av effekt av østradiolbenzoat ble betraktet signifikant når p<0,05.
Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan være i en form egnet for oral administrering, for eksempel som en tablett eller kapsel, for parenteral injeksjon (inkludert intravenøs, subkutant, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon) for eksempel som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering for eksempel som en salve eller krem eller for rektal administrering, for eksempel som en suppositorie. Generelt kan ovennevnte sammensetninger bli fremstilt på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle eksipienter.
Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse blir fortrinnsvis presentert i enhetsdoseringsform. Forbindelsen vil normalt bli administrert til et varmblodig dyr i en enhetsdose innenfor området 5-5000 mg pr. kvadratmeter kroppsareal av dyret, dvs. omtrent 0,1-100 mg/kg. En enhetsdose i området på for eksempel 1-100 mg/kg, fortrinnsvis 1 -50 mg/kg kommer i betraktning, og dette tilveiebringer normalt en terapeutisk effektiv dose. En enhetsform så som en tablett eller kapsel vil vanligvis inneholde for eksempel 1 -250 mg aktivt ingrediens.
Det er oppdaget av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inhiberer VEGF reseptortyrosinkinaseaktiviteten og er derfor av interesse for deres antiangiogene effekter og/eller deres evne til å forårsake en reduksjon i vaskulær permeabilitetn.
Et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse er en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 9, kjennetegnet ved at den er i form av et farmasøytisk akseptabelt salt.
Som angitt ovenfor, vil størrelsen på dosen som er nødvendig for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en bestemt sykdomstilstand nødvendigvis bli variert avhengig av verten som blir behandlet, administreringsveien og hvor alvorlig sykdommen som blir behandlet er. Det er foretrukket en daglig dose i området på 1 - 50 mg/kg. Det daglige dosen vil nødvendigvis derimot bli variert avhengig av verten som blir behandlet, den bestemte administreringsveien og hvor alvorlig sykdommen som blir behandlet er. Den optimale doseringen kan følgelig bli bestemt av
behandlende lege.
Antiangiogen og/eller vaskulær permabilitetsreduserende behandling definert ovenfor kan bli anvendt som eneste terapi eller kan innbefatte, i tillegg til en forbindelse ifølge oppfinnelsen, en eller flere andre forbindelser og/eller behandlinger. En slik samlet behandling kan bli oppnådd ved samtidig, sekvensiell eller separat administrering av de individuelle komponentene ved behandlingen. Innen området medisinsk onkologi er det normal praksis å anvende en kombinasjon av forskjellige former for behandling for å behandle hver pasient med cancer. I medisinsk onkologi kan de andre komponentene ved en slik samlet behandling i tillegg til antiangiogen og/eller vaskulær permabilitetsreduserende behandling definert ovenfor være: kirurgi, radioterapi eller kjemoterapi. En slik kjemoterapi kan omfatte tre hovedkategorier av terapeutisk middel: (i) andre antiangiogene midler som virker ved forskjellige mekanismer i forhold de som er definert ovenfor (for eksempel linomid, inhibotrer av integrin avp3 funksjon, angiostatin, razosin, talidomid); (ii) cytostatiske midler så som antiøstrogener (for eksempel tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen, jodoksyfen), progestogener (for eksempel megestrolacetat), aromataseinhibitorer (for eksempel anastrozol, letrazol, vorazol, eksemestan), antiprogestogener, antiandrogener, (for eksempel flutamid, nilutamid, bikalutamid, cyproteronacetat). LHRH agonister og antagonister (for eksempel goserelinacetat, luproplid), inhibitorer av testosteron 5oc-reduktase (for eksempel finasterid), anti-invasjonsmidler (for eksempel metalloproteinaseinhibitorer som maristat og inhibitorer av urokinaseplasminogenaktivatorreseptorfuksjon) og inhibitorer av vekstfaktorfunksjon) og inhiborer av vekstfaktorfunksjonen, (slike vekstfaktorer innbefatter for eksempel blodplateavledet vekstfaktor og hepatocytvekstfaktor og slike inhibitorer innbefatter vekstfaktorantistoffer, vekstfaktorreseptorantistoffer, tyrosinkinaseinhibitorer og serin/treoninkinaseinhibitorer); og (iii) antiproliferative/antineoplastiske medikamenter og kombinasjoner derav, som anvendt i medisinsk onkologi, så som antimetabolitter (for eksempel antifolater som metotreksat, fluorpyrimidiner som 5-fluoruracil, purin og adenosinanaloger, cytosinarabinosid); antitumorantibiotika (for eksempel antracykliner som doksorubicin, daunomycin, epirubicin og idarubicin, mitomycin-C, daktinomycin, mitramycin); platinaderivater (for eksempel cisplatin, karboplatin); alkyleringsmidler (for eksempel nitrogensennep, melfalan, klorambucil, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosoureas, tiotepa), antimitotisks midlelr (for eksempel vinkaalkalodier som vinkristin og taksoider som taksol, taksoter); topoisomeraseinhibitorer (for eksempel epiprodofyllotoksiner som etoposid og teniposid, amsakrin, topotekan).
Som angitt ovenfor, er forbindelsene definert i foreliggende oppfinnelse av interesse for deres antiangiogene og/eller vasklære permeabilitetsreduserende effekter. Slike forbindelser ifølge oppfinnelsen er ventet å være nyttige i en rekke sykdsomstilstander som innbefatter cancer, diabetes, psoriasis, reumatoid artritt, Kasposis sarkom, hemangiom, akutt og kroniske nefropatier, aterom, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt inflammasjon, omfattende arrdannelse og adhesjoner, endometriose, dysfunksjonelt uterinblødning og okulære sykdommer med retinalåreproliferasjon. Slike forbindelser ifølge oppfinnelsen er spesielt ventet å utvise fordelaktig vekst av primære og tilbakevendende faste tumorer i for eksempel tarm, bryst, prostata, lunger og hud. Slike forbindelser ifølge oppfinnelsen er ventet å utvise vekst av primære og tilbakevendende faste tumorer som er assosiert med VEGF, spesielt tumorer som er i betydelig grad avhengig av VEGF for deres vekst og spredning, inkludert for eksempel visse tumorer av tarm, bryst, prostata, lunge, vulva og hud.
I tillegg til deres anvendelse i terapeutisk medisin er forbindelsene ifølge formel I og deres farmasøytisk akseptable salter nyttige som farmakologiske redskaper for utvikling og standardisering av in vitro og in vivo testsystemer for vurdering av effekter av inhibitorer av VEGF respetortyrosinkinaseaktivitet i labortariedyr så som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus, som del av søk etter nye terapeutiske midler.
Det er å bemerke at når betegnelsen "eter" blir anvendt i beskrivelsen, refererer det til dietyleter.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert i følgende eksempler, hvori dersom ikke angitt er angitt:-
(i) avdampninger ble utført ved roterende avdampning i vakuum, og opparbeidsningsprosedyrene ble utført ved fjerning av gjenværende faststoffer så som tørkemidler ved filtrering; (ii) operasjoner ble utført ved omgivelsestemperatur, dvs. i området 18-25°C og under en atmosfære av en inertgass så som argon; (iii) kolonnekromatografi (ved flashprosedyre) og middeltrykkvæskekromatografi (MPLC) ble utført på Merck Kieselgel silica (Art. 9385) eller Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) revers-fase silika oppnådd fra E. Merke, Darmstadt, Tyskland; (iv) utbyttene er kun gitt for illustrasjon og er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåbare; (b) smeltepunkter er ukorrigerte og ble bestemt ved anvendelse av en Mettler SP62 automatisk smeltepunktapparatur, en olje-bad apparatur eller en Koffler varmeplate-apparatur. (vi) strukturene til sluttproduktene med formel I ble bekreftet ved nukleær (generell proton) magnetisk resonans (NMR) og massespektralteknikker; protonmagnetisk resonanskjemiske skiftverdier ble målt på deltaskala og toppmultiplisiteter er vist som følger: s, singlett: d. dublett; t, triplett; m, multiplett; br, bred; q, kvartett; kvin, kvinett; (vii) mellomprodukter var generelt like fullstendig karakteriserte og renheten ble vurdert ved tynnskiktskromatografi (tl_C), høy-ytelse væskekromatografi (HPLC), infra-rød (IR) eleor NMR analyser; (viii) petroleumeter refererer til den fraksjonen som koker mellom 40-60°C;
(ix) følgende forkortelser er blitt anvendt;
DM F N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoksid
TFA trifluoreddiksyre
NMP 1 -metyl-2-pyrrolidinon
THF tetrahydrofuran
HPLC RT retensjonstid
Eksempel 1
3-fenyl-4,-5-dihydro-1/-/-pyrazol-5-on (160 mg, 1 mmol), (J. Org. Chem. 1967,32. 3321-3324), ble tilsatt i porsjoner over 10 minutter til en suspensjon av natriumhydrid (40 mg, 1 mmol, forvasket med THF) i DMF (3 ml) under nitrogen. Etter omrøring i 20 minutter ved omgivelsestemperatur ble 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin (112 mg, 0,5 mmol) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 20 minutter ved 60°C. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med mettet vandig ammoniumkloridløsning og fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04), og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (95/5 etterfulgt av 90/10). De flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning, gjenværende faststoff ble oppløst i metylenklorid og 3M eterholdig hydrogenklorid (1 ml) ble tilsatt. Etter fjerning av løsningsmidlet ved avdampning ble resten triturert med eter, samlet ved filtrering og tørket under vakuum for å tilveiebringe 6,7-dimetoksy-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinasolin (145 mg, 75%). <1>H NMR spektrum: (DMSOd6); CF3COODF) 3,98 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 6,66 (s, 1h); 7,33 (t, 1H); 7,43 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS - ESI: 349 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 4,5-dimetoksyantralinsyre (19,7 g) og formamid (10 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 190°C i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til omtrent 80°C og vann (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble deretter latt stå ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket for tilveiebringing av 6,7-dimetoksy-3,4-dihydrokinasolin-4-on (3,65 g).
Til en porsjon (2,06 g) av materialet oppnådd på denne måten ble det tilsatt tionylklorid (20 ml) og DMF (1 dråpe), og blandingen ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Tionylklorid i overskudd ble fjernet ved avdampning, og resten ble fordelt mellom etylacetat og en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket (MgS04), og løsningsmidlet fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel for å tilveiebringe 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin (0,6 g, 27%).
Eksempel 2
3-benzyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (174 mg, 1 mmol), (J. Chem. Sol. Perk. Trans 1,1980,1618-1621), ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (40 mg,
1 mmol, forvasket med pentan) i DMF (3 ml) under nitrogen. Etter omrøring i
30 minutter ved omgivelsestemperatur ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kvinazolin (135 mg, 0,4 mmol) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med mettet vandig ammoniumkloridløsning og fordelt mellom etylacetat og vann. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann, etterfulgt av etanol, eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-(5-benzylpyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(3-mrofolinopropoksy)kinazolin (150 mg, 79%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,35-2,45 (m, 2H); 3,15-3,3 (m, 2H); 3,45 (t,2H); 3,65 (d,2H); 3,75 (t, 2H); 4,10 (s,3H); 4,11 (s, 2H); 4,15 (d,2H); 4,45 (d, 2H); 6,12 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, 5H); 7,58 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 9,05 (s, 1H)
MS - ESI: 476 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 4-hydroksy-3-metoksybenzosyre (4,5 g, 26,8 mmol), 3-morfolinopropylklorid (9,5 g, 58,0 mmol), (fremstilt ifølge J. Am. Chem. Sol. 1945, 67, 736), kaliumkarbonat (8,0 g, 58 mmol), kaliumjodid (1,0 g, 0,22 mmol) og DMF
(80 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 100°C i 3 timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering, og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble løst opp i etanol (50 ml), 2M natriumhydroksid (50 ml) ble tilsatt, og blandingen oppvarmet ved 90°C i 2 timer. Etter delvis avdampning ble blandingen surgjort med konsentrert saltsyre, vasket med eter og deretter utsatt for rensing på en Diaion (varemerke Mitsubishi) HP20SS harpikskolonne, eluerende med vann og deretter med en gradient av etanol (0-25%) i saltsyre (pH 2). Delvis avdampning av løsningsmidlene og lyofilisering ga 3-metoksy-4-(3-(morfolinopropoksy)ben<osyre (8,65 g, 97%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6; TFA) 2,17-2,24 (m, 2H); 3,10-3,16 (m, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,71 (s, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,01 (br, d, 2H); 4,14 (t, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,48 (d,1H); 7,59 (dd, 1H)
MS-ESI;296[MH]<+>
Røkt salpetersyre (1,5 ml, 36,2 mmol) ble sakte tilsatt ved 0<C>C til en løsning av 3-metoksy-4-(3-morfolinopropoksy)benzosyre (7,78 g, 23,5 mmol) i TFA (25 ml). Avkjølingsbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. TFA ble fjernet ved avdampning og is ble tilsatt til resten. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med et minimum av vann etterfulgt av toluen og eter. Faststoffet ble tørket under vakuum over fosforpentoksid for å tilveiebringe 5-metoksy-4-(3-morfolinopropoksy)-2-nitrobenzosyre (7,54 g) som ble anvendt uten ytterligere rensing.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6); TFA) 2,16-2,2 (m, 2H); 3,10-3,17 (m, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,66 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,02 (br, d, 2H); 4,23 (t, 2H); 7,34 (s, 1h); 7,61 (s, 1H)
MS - El: 340 [M]<+>
Tionylklorid (15 ml) og DMF (0,05 ml) ble tilsatlt til 5-metoksy-4-(3-morfolinopropoksy)-2-nitrobenzosyre (7,54 g). Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1 time, tionylklorid i overskudd ble fjernet ved avdampning og ved azeotropbehandling med toluen (x 2). Resulterende faststoff ble suspendert i THF (200 ml) og ammoniakk ble boblet gjennom blandingen i 30 minutter. Presipitatet ble fjernet ved filtrering og vasket med THF. Etter konsentrering av filtratet ved avdampning, krystalliserte produktet og ble samlet ved filtrering for tilveiebringing av 5-metoksy-4-(3-morfolinopropoksy)-2-nitrobenzmid (5,25 g) som lysegule krystaller som ble anvendt uten ytterligere rensing.
<1>H NMR (spektrum: (DMSOd6;TFA) 2,17-2,24 (m, 2H); 3,11-3,18 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,53 (d,2H); 3,67 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,03 (br d, 2H); 4,21 (t, 2H); 7,17 (s, 1H); 7,62 (s, 1H)
MS - El; 339 [M]<+>
Konsentrert saltstyre (30 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 5-metoksy-4-(3-morfolinopropoksy)-2-nitrobenzamid (5,67 g) i metanol (150 ml), og blandingen bie oppvarmet til 60°C. Når 5-metoksy-4-(3-morfolinopropoksy)-2-nitrobenzamid var blitt oppløst, ble jernpulver (5,6 g, 100 mmol) tilsatt i porsjoner til reaksjonsblandingen som deretter ble oppvarmet i 90 minutcter. Etter avkjøling ble de uoppløselige stoffene fjernet ved filtrering gjennom diatomejord, flyktige stoffer ble fjernet fra filtratet ved avdampning og resten ble renset på en Diaion (varemerke Mitsubishi) HP20SS harpikskolonne, eluerende med vann og deretter med saltsyre (pH 2). Konsentrasjonen av fraksjonene ved avdmapning ga et presipitat som ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum over fosforpentoksid for å tilveiebringe 2-amino-5-metoksy-4-(3-morfolinopropoksy)benzamid som et hydrokloridsalt (4,67 g, 75%) som beige krystaller.
1H NMR spektrum: (DMSOd6; TFA) 2,22-2,28 (m, 2H); 3,12 (brt, 2H); 3,29 (t, 2H); 3,51 (d,2H); 3,75 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,00 (br d, 2H); 4,12 (t,2H); 7,06 (s,1H); 7,53 (s, 1H);
MS - El: 309 [M]<+>
En blanding av 2-amino-5-metoksy-4-(3-morfolinopropoksy)benzamid (4,57 g, 12,25 mmol) og Golds reagens (2,6 g, 15,89 mmol) i dioksan (35 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Eddiksyre (0,55 ml) og natriumacetat (1,0 g) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble oppvarmet i ytterligere 3 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble juster til pH 7 med 2M natriumhydroksid og deretter renset på en Diaion (varemerke Mitsubishi) HP20SS harpikskolonne, erluerende med metanol (gradient 0 til 60%) i vann. Konsentrering av fraksjonene ved avdampning ga et presipitat som ble samlet ved filtrering og tørke tunder vakuum over fosforpentoksid for å tilveiebringe 4-hydroksy-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (3,04 g, 78%) som et hvitt faststoff.
<1>H NMNR spektrum: (CDCI3) 2,10 (q,2H); 2,49 (m, 4H); 2,56 (t, 2H); 3,72 (t, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 10,86 (brs, 1H) MS-EI:319[M]<+>
En blanding av 4-hydroksy-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin
(638 mg, 2 mmol) og tionylklorid (8 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter. Tionylklorid i overskudd ble fjernet ved avdampning og ved azetropbehandling med toluen (x 2). Resten ble suspendert i metylenklorid og 10% vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til blandingen. Det organiske laget ble separert, tørket (MgSCv) og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning. Resten ble triturert med eter, faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under
vakuum for tilveiebringing av 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (590 mg, 87%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 2,10-2,16 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,73 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,29 (5, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,86 (s, 1H)
MS - ESI; 337 [MH]<+>
Eksempel 3
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 2, ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (169 mg, 0,5 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialer i eksempel 2), omsatt med 3-fenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (200 mg, 1,25 mmol), (J. Org. Chem., 1967, 32. 3321-3324), i nærvær av natriumhydrid (50 mg, 1,25 mmol, forvasket med pentan) i DMF (3 ml) for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-(morfolinopropoksy)-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin som fri base. Den frie basen ble løst opp i en blanding av metylenklorid/metanol (1/1) og 3M saltsyre i metanol ble tilsatt. De flytkige stoffene ble fjernet ved avdampning for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin hydroklorid (115 mg, 43%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 3,15 (t,2H); 3,3-3,4 (m, 2H); 3,55 (d,2H); 3,75 (t, 2H); 4,01 (d, 2H), 4,05 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 6,7 (s, 1H); 7,4 (t, 1H): 7,5 (t, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,8 (d, 2H); 8,91 (s, 1H)
MS - El: 461 [M.]<+>
Eksempel 4
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet for eksempel 1, ble 4-klor-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin (134 mg, 0,5 mmol) omsatt med 4-fenyl-4,5-dihydro-1/-/-pyrazol-4-on (160 mg, 1 mmol), (J. Org. Che., 1967, 32, 3321-3324) i nærvær av natriumhydrid (40 mg, 1 mmol, forvasket med THF) i DMF (3 ml) for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(2-metoskyetoksy)-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin som fri base. Den frie basen ble løst opp i en blanding av metylenklorid/metanol (1/1) og 3M saltsyre i metanol ble tilsatt. De flyktige stoffene 1 ble fjernet ved avdampning for tilveiebringing av 6-metoksy-.7-(2-metoksyetoksy)-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin hydroklorid (155 mg, 72%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 3,38 (s, 3H); 3,85 (t, 2H); 4,09 (s, 3H); 4,43 (t, 2H); 6,74 (s, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,51 (t, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,82 (d,2H); 9,15 (s, 1H)
MS - El: 392 [M.]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av etyl-4-hydroksy-3-metoksybenzoat (9,8 g, 50 mmol), 2-brometylmetyleter (8,46 ml, 90 mmol) og kaliumkarbonat (12,42 g, 90 mmol) i aceton (60 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 timer. Blandingen ble avkjølt og fast-stoffene fjernet ved filtrering. De flyktige stoffene ble fjernet fra filtratet ved avdampning, og resten triturert med heksan for tilveiebringing av etyl 3-metoksy-4-(2-metoksyetoksy)benzoat (11,3 g, 89%) som et hvitt faststoff.
Smp. 57-60°C
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,31 (t, 3H); 3,20 (s, 3H), 3,32 (s, 3H); 3,68 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,28 (q, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,56 (dd, 1H)
MS - FAB: 255 [MH]<+>
Etyl 3-metoksy-4-(2-metoksyetoksy)benzoat (9,5 g, 37 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en omrørt konsentrert salpetersyre (75 ml) ved 0°C. Blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og omrørt i ytterligere 90 minutter. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid, tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning. Resten ble triturert med heksan for tilveiebringing av etyl 5-metoksy-4-(2-metoksyetoksy)-2-nitrobenzoat (10,6 g, 95%) som et oransjefarvet faststoff.
Smp. 68-69°C
<1>H NMR spektrum; (DMSOd6) 1,27 (t,3H); 3,30 (s, 3H); 3,69 (m, 2h); 3,92 (s, 3H); 4,25 (m, 2H), 4,29 (q, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,65 (s, 1H)
MS - Cl: 300 [MH]<+>
En blanding av etyl 5-metoksy-4-(2-metoksyetoksy)-2-nitrobenzoat (10,24 g,
34 mmol), cykloheksen (30 ml) og 10% palladium-på-trekull-katalysator (2,0 g) i metanol (150 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble
avkjølt og fortynnet med metylenklorid. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og det flyktige stoffene ble fjernet fra filtratet ved avdampning. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan for tilveiebringing av etyl 2-amino-5-metoksy-4-(2-metoksyetoksy) benzoat (8,0 g) som et bufret faststoff. Formamid (80 ml) ble tilsatt tild ette produktet og blandingen ble oppvarmet ved 170°C i 18 timer. Omtrent halvparten av løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning under høyt vakuum og resten ble latt stå over natt. Faststoffproduktet ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (5,3 g, 62% over to trinn) som et grått faststoff.
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,35 (s, 3H); 3,74 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,26 (m, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 12,03 (brs, 1 H)
MS - Cl: 251 [MH]<+>
DMF (0,5 ml) ble tilsatt til en blanding av 6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (5,1 g, 20 mmol) i tionylklorid (50 ml). Blandingen ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, latt bli avkjølt og et overskudd av tionylklorid ble fjernet ved avdampning. Resten ble suspendert i metylenklorid og vasket med vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med metylenklorid, og kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04). Rå produktet ble omkrystallisert fra metylenklorid/heksan for tilveiebringing av 4-klor-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin (2,98 g, 51%) som et fint hvitt faststoff.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,37 (s, 3H); 3,77 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,37 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS - Cl: 269 [MH]<+>
Eksempel 5
3-(4-fluorfenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (222 mg, 1,25 mmol) ble tilsatt i porsjoner over 10 minutter til en suspensjon av natriumhydrid (50 mg, 1,25 mmol) fortvakset med heksan) i DMF (3 ml) under nitrogen. Etter omrøring i 20 minutter ved omgivelsestemperatur ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (160
mg, 0,5 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 2) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med vandig ammoniumkloridløsning, og eter ble tilsatt. Presipitatet ble samlet ved
filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum. Faststoffet ble løst opp i metylenkloird/metanol (1/1) og 4M eterholdig hydrogenklorid (0,5 ml) ble tilsatt. Etter fjerning av løsningsmidlet ved avdampning, ble faststoffet triturert med eter, samlet ved filtrering og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-(5-(4-fluorfenyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin hydroklorid (115 mg, 48%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 3,1-3,2 (m, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,02 (d, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,71 (s, 1H); 7,35 (t, 2H); 7,53 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,83 (dd, 2H); 8,86 (s, 1H)
MS - ESI: 480 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Til en løsning av metyl 4-fluorbenzylacetat (588 mg, 3 mmol), (Clark., J. Chem. Sol. 1971,1945) i etanol (6 ml) ble det tilsatt hydrazinhydrat (150 mg, 3 mmol). Etter omrøring i 30 minutter ved omgivelsestlemperatur ble blandingen omrørt ved 80°C i 30 minutter. Etter avkjøling ble eter tilsatt. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørke tunder vakuum for tilveiebringing av 3-(4-fluorfenyl)-4,5-hydro-1 H-pyrazol-5-on (405 mg, 94%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 6,2 (d, 0,25 H, "enolic" proton delvis forandret); 7,35 (t, 2H), 7,8-7,9 (m, 2H)
MS-El: 178 [M.]+
Eksempel 9
3-fenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (270 mg, 1,68 mmol), (J, Org. Chem., 1967, 32, 3321 -3324), ble tilsatt i porsjoner over 10 minutter til en suspensjon av natriumhydrid (70 mg, 1,68 mmol, forvasket med pentan) i DMF (3 ml) under nitrogen. Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur ble 4-klor-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin (160 mg, 9,67 mmol) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 1 time ved 60°C. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med mettet vandig
ammoniumkloridløsning og fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04), og de flyktige stoffene fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metanol/metylenklorid (5/95). De flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning, gjenværende faststoff ble oppløst i metylenklorid og 3M eterholdig hydrogenklorid (0,5 ml) ble tilsatt. Etter fjerning av løsningsmidlet ved avdampning ble resten triturert med eter, samlet ved filtrering og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-(2-metoksyetoksy)-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin hydroklorid (120 mg, 46%). 1H NMR spektrum:/DMSOd6;CF3COOD) 3,36 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 6k,7 (s, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,4-7,55 (m, 4H); 7,8 (d, 2H); 8,35 (d, 1H); 8,94 (s, 1H)
NS - ESI; 363 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En løsning av 2-amino-4-fluorbenzosyre (3 g, 19,3 mmol) i formamid (30 ml) ble oppvarmet ved 150°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på is/vann (250 ml). Presipitert faststoff ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket for tilveiebringing av 7-fluor-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,6 g, 82%).
Natrium (400 mg, 17 mmol) ble forsiktig tilsatt til 2-metoksyetanol (10 ml), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter. 7-fluor-3,4-dihydrokinazolin-4-on (750 mg, 4,57 mmol) ble tilsatt til resulterende løsning, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 15 timer. Blandingen ble avkjølt og helt i vann (250 ml). Blandingen ble surgjort til pH 4 med konsentrert saltsyre. Resulterende fast produkt ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter med eter, og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-(2-metoksyetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (580 mg, 58%).
En løsning av 7-(2-metoksyetoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (500 mg, 2,2 mmol) i tionylklorid (15 ml) og DMF (0,1 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. De flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning for tilveiebringing av a4-klor-7-(2-metoksyetoksy)kinazolinhytdroklorid som et kremaktig faststoff (520 mg, 83%).
En suspensjon av 4-klor-7-(2-metoksyetoksy)kinazolinhydroklorid (500 mg, 18,8 mmol) i en blanding av vann (20 ml) og etylacetat (20 ml) ble fortynnet med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 15 minutter ble løsningen ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og avdampet tilveiebringing av 4-klor-7-(2-metoksyetoksy)ktnazolin (345 mg, 80%).
Eksempel 7
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 6, ble 4-klor-6-metoksy-7-(2-imidazol-1-yl)etoksy)kinazolin (0,2 g,
0,66 mmol) omsatt med 3-fenyl-4,5-dihydro-1 |H-pyrazol-5-on (270 mg, 1,6 mmol), /J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324) i DMF (3 ml) inneholdende natriumhydrid (65 mg, 1.6 mmol) for å tilveiebringe etter rensing 7-(2-imidazol-1-yl)etoksy-6-metoksy-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin hydroklorid (100 mg, 28%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 4,05 (s, 3H); 4,70 (t, 2H); 4,79 (t, 2H); 6.7 (s, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,91 (s, 1H); 9,22 (s, 1H)
MS-ESI:429[MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 2-amino-4-benzyloksy-5-metoksybenzamid (10 g, 0,04 mol), (fremstilt ifølge J. Med. Chem. 1977, vol. 20,146-149), og Golds reagens (7,4 g, 0,05 moi) i dioksan (100 ml) ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer. Natriumacetat (3,02 g, 0,037 mol) og eddiksyre (1,65 ml, 0,029 mol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og den ble oppvarmet i ytterligere 3 timer. De flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning, vann ble tilsatt til resten, faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra eddiksyre ga 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (87 g, 84%).
Natriumhydrid (1,44 g av en 60% suspensjon i mineralolje, 36 mmol) ble tilsatt i porsjoner over 20 minutter til en løsning av 7-benzyIoksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (8,46 g, 30 mmol) i DMF (70 ml), og blandingen ble omrørt i 1,5 timer. Klormetylpivalat (5,65 g, 37,5 mmol) bie dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og helt på is/vann (400 ml) og 2M saltsyre (4 ml). Det organiske laget ble separert og det vandige laget ekstrahert med etylacetat, kombinerte ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), og løsningsmidlet bie fjernet ved avdampning. Resten ble triturert med en blanding av eter og petroleumeter, faststoffet ble samelt ved filtrering og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-benzyloksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (10 g, 84%).
<1>H NMR spektrum: (DMOd6) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H)
En blanding av 7-benzyloksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (7 g, 17,7 mmol) og 10% palladium-på-trekull-katalysator (700 mg) i etylacetat (250 ml), DMF (50 ml), metanol (50 ml) og eddiksyre (0,7 ml) ble omrørt under hydrogen ved atmosfærisk trykk i 40 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved avdampning. Resten ble triturert med eter, samlet ved filtrering og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-hydroksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (4,3 g, 80%). <1>H NMR spektrum; (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Dietylazodikarboksylat (435 mg, 2,5 mmol) ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 7-hydroksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (612 mg, 2 mmol), 2-(imidazoM-yl)etanol (280 mg, 2,50 mmol), (J. Med. Chem. 1993,25,4052-4060), og trifenylfosfin (655 mg, 2,5 mmol) i metylenklorid (10 ml) ved 5°C. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved 5°C og deretter 1 time ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble helt direkte på en silikakolonne og eluert med metylkloird(metanol (95/5) for tilveiebringing av 7-(2-(imidazol-1-yl)etoksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (640 mg, 80%).
'H NMR spektrum: (CDCI3) 1,19 (s, 9H); 3,98 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 8,17 (s,1H)
MS-ESI:423[Mna}<+>
En løsning av 7-(2-(imidazol-1-yl)etoksy)-6-metoksy-3-((pivaotyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (640 mg, 1,6 mmol) i mettet metanolammoniakk (10 ml= ble omrørt i 15 timer ved omgivelsestemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning, faststoffet ble triturert med eter, samlet ved filtrering og tørket under vakuum for tilveiebringing av 7-(2-{imidazol-1-yl)etoksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (412 mg, 90%).
<1>H NMR spektrum: (DMS0d6) 3,89 (s, 3H); 4,4-4,5 (m, 4H); 6,9 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,99 (s, 1H)
MS - ESI: 287 [MH]+
En blanding av 7-{2-imidazol-1 -yl)etoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (412 mg, 1,44 mmol), tienylklorid (5 ml) og DMF (0,2 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble fortynnet med toluen, og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble suspendert i metylenklorid, avkjølt til 0°C, og den vandige natriumhydrogenkarbonatløsningen ble tilsatt. Resulterende presipitat ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-klor-7-(2-(imidazoM-yl)etoksy)-6-metoksykinazolin (258 mg, 59%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,01 (s, 3H); 4,47 (m, 2H); 4,53 (m, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS- ESI: 327 [MNa]<+>
Eksempel 8
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 6, ble 6,4-klor-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)kinazolin (156 mg, 0,5 mmol) omsatt med 3-fenyl-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-on (200 mg, 1,25 mmol), (J. Org. Chem., 1967,32,3321-3324), i DMF (3 ml) inneholdende natriumhydrid (50 mg, 1,25 mmol) for tilveiebringing etter rensing av 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-4-(4-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazoiin hydroklorid (180 mg, 75%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 3,27 (s, 3H); 3,52 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 6,72 (s, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,48 (t, 2H); 7,51 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,8 (d, 2H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI:437[MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Dietylazodikarboksylat (864 pJ, 5,5 mmol) ble dråpevis tilsatt til en blanding av 7-hydroksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,2 g,
3,9 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 7), trifenylfosfin (1,44 g, 5,5 mmoi) og 2-(2-metoksyetoksy)etanol (653 uJ, 5,5 mmol) i metylenklorid (70 ml) ble avkjølt ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 1,51 timer ved omgivelsestemperatur, og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med en blanding av etylacetat/metylenklorid (50/50 etterfulgt av 80/20). Renset faststoff ble suspendert i eter, samlet ved filtrering og tørket under vakuum for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-3- ((pivaloyloksy)metyl-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,70 g, 100%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,13 (s, 9H); 3,26 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,0 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H)
Mettet metanolholdig ammoniakk (20 ml) ble tilsatt til en løsning av 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-(3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,26 g, 5,5 mmol) i en blanding av etanol (40 ml) og metylklorid (15 ml). Blandingen ble omrørt i 24 timer ved omgivelsestemperatur, og ytterligere metanollholdig ammoniakk (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 24 timer ved omgivelsestemperatur, og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble triturert med eter, samlet ved filtrering, tørket under vakuum for å tilveiebimging av 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoky)etoky)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (974 mg, 78%). <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
MS-El: 294 [M]+
En løsning av 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4- on (930 mg, 3,16 mmol) i tionylkloird (15 ml) og DMF (150 ml) ble oppvarmet ved 60°C i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt, og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning og ved azeotropbehandling med toluen. Resten ble løst opp i metylenklorid, og 5% vandig natriumhydrokarbonløsning ble tilsatt helt til det vandige laget hadde pH 8. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgSOvt), og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved flammekromatografi eluerende met etylacetat for tilveiebringing av 4-klor-6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)kinazolin (963 mg, 87%).
* H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,24 (s, 3H); 3,47 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3.84 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H) ;Eksempel 9 ;Natriumhydrid (40 mg, 1 mmol, forvasket med THKF) ble tilsatt til en suspensjon av 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-4-on (220 mg, 1 mmol) i DMF (3 ml) under nitrogen. Etter omrøring i 20 minutter ved omgivelsestemperatur ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (134 mg, 0,4 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 2) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 30 minutter ved 60°C. Etter avkjøling med blandingen fortynnet med mettet vandig ammoniumkloridlønsing og fordelt mellom etylenklorid og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04), og flyktige stoffer ble fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/etylacetat/metanol (1/1/0 etterfulgt av 5/4/1). De flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning, og gjenværende faststoff ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-(5-(3,4-dimetoksyfenyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (120 mg, 57%). ;<1>H NMR spektrum: (DMSOde) 1,95-2,05 (m, 2H); 2,4-2,6 (m, 6H); 3,6(t,4H); 3,81 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,65 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,42 (d, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,65 (s, 1H) ;MS - ESI: 522 [MHf ;;Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: ;En løsning av etyl-3,4-dimetoksybenzylacetat (1 g, 4 mmol) (Heterocykles 1979,13, 230) i etanol (5 ml) inneholdende hydrazinhydrat (192 uJ, 4 mmol) ble ;omrørt i 30 minutter ved omgivelsestemperatur etterfulgt av 40 minutter oppvarming ved tilbakeløp. Etter avkjøling ved omgivelsestemperatur ble blandingen konsentrert til halve volumet, og eter (10ml) ble tilsatt. Etter trituering ble faststoffet samlet ved ;filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 3-(3,4-dimetoskyfenyl)-4,5-dihydro-1/-/-pyrazol-5-on (521 mg, 60%). ;<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,74 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 5,81 (s, 1H); 6,96 (d, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H) ;MS - ESI: 221 [MH]<+>;Eksempel 10 ;Ved anvnedelse av en analog presedyre med den som er beskrevet i eksempel 9, ble 4-klor-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin (134 mg, 0,5 mmol) ;(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 49), omsatt med 3-(4-metoksyfenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-on (190 mg, 1 mmol) i nærvær av natriumhydrid (40 mg, 1 mmol, forvakset med THF) i DMF (3 ml) for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy-4-(5-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-yloksy)kinazolin (125 mg, 59%). ;<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,36 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,01 (s. 3H); 5,35 (t, 2H); 6,6 (s, 1H); 7,05 (d, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 8,65 ;(s, 1H) ;MS - ESI: 423 [MH]<+>;;Utgangsmaterialet ble fremstilt ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet for syntese av 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-on i eksempel 9. Etyl-4-metoksybenzoylacetat (1, g, 4,5 mmol) ble omsatt med hudrazinhydrat (182 u.l, 4,5 mmol) for tilveiebringing av 3-(4-metoksyfenyl)-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-on (570 mg, 67%). ;<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,77 (s, 3H); 5,77 (s,1H); 6,96 (d, 2H); 7,60 (d, 2H) MS-ESI: 191 [MH]<+>;Eksempel 11 ;Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 9, ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinoporpoksy)kinazolin (134 mg, 0,4 mmol), (fremstilt som beksrevet for utgangsmaterialet i eksempel 2), omsatt med 3-(3-pyridyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (161 mg, 1 mmol) i nærvær av natriumhydrid (40 mg, 1 mmol, forvasket med THF) i DMF (3 ml) for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(5-(3-pyridyl)pyrazol-3-yloksy)kinazolin (110 mg, 59%). <1>H NMR spektrum; (DMSOd6) 1,95-2,05 (m, 2H); 2,4 (br s, 4H); 2,5 (t, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,85 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,05 (s, 1H) ;MS - ESI: 463 [MH]<+>;;Utgangsmaterialet ble fremstilt ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 9. Étyl-2-(3-pyridylkarbonyl)acetat (1 g, 5,18 mmol) ble behandlet med hydrazinhydrat (251 uJ, 5,2 mmol) for å tilveiebringe 3-(3-pyridyl-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-on (413 mg, 50%). ;<*>H NMR spektrum: (DMSOd6 6,0 (brs, 1H); 7,4 (m, 1H); 8,05 (m, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,92 (s, 1H); 9,7-10 (brs, 1H)
MS (ESI): 162 [MH]<+>
Eksempel 12
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den som beskrevet i eksempel 9, ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (140 mg, 0,415 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 2), omsatt med 3-(4-klorfenhl)-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-on (202 mg, 1,04 mmol) i nærvær av natriumhydrid (42,5 mg, 1,04 mmol, forvasket med THF) i DMF (2,5 ml) for å tilveiebringe 4-(5-(4-klorfenhl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinasolin (150 mg, 73%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95-2,05 (m, 2H); 2,4 (br s, 4H); 2,5 (t, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,76 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,6 (d, 2h); 7,85 (d,2H); 8,65 (s, 1H)
MS (ESI); 496 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 9. Etyl-4-klorbenzoylaacetat (734 mg, 3,24 mmol) ble behandlet med d"hydrazinhydrat (157 uJ, 3,24 mmol) for å tilveiebringe 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (244 mg, 39%).
MS (ESI). 195[MH]<+>
Eksempel 13
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 9, ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (200 mg, 0,59 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 2), omsatt med 3-(4-pyridyl-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-on (240 mg, 1,5 mmol) i nærvær av natriumhydrid (59 mg,
1,5 mmol, forvasket med THF) i DMF (3 ml) for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(5-(4-pyridyl)pyrazol-3-yloksy)kinazolin (130 mg, 48%). <1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95-2,05 (m, 2H); 2,4 (brs, 4H); 2,45 (t, 2H); 3,6 (t,
4H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,8 (d, 2H);
8,62 )s, 1H); 8,68 (d, 2H)
MS (ESI); 463 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 9. Etylisonikotinoylacetat (1 g, 5,2 mmol) ble behandlet med hydrazinhydrat (251 uJ, 5,2 mmol) i etanol (5 ml) for å tilveiebringe 3-(4-pyridiyl)-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-on (714 mg, 86%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 5,9-6,2 (br s, 1H); 7,63 (d, 2H); 8,6 (br s, 2H)
MS (ESI): 162 [MH]<+>
Eksempel 14
3-fenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (182 mg, 1,14 mmol), (J. Org. Chem., 1967, 32, 3321-3324), ble tilsatt i porsjoner til en suspensjon av natriumhydrid (46 mg, 1,4 mmol, forvasket med pentan) i DMF (3 ml). Etter omrøring i 30 minutter ved omgivelsestemperatur ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-metylpierpazin-1-yl)propoksy)kinazolin (200 mg, 0,57 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 60°C. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med mettet vandig ammoniumkloridløsning og fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble
sendt gjennom en ISOLUTE (varemerke ST) SPE kolonne. Kolonnen ble grundig vasket med metanol. Produktet ble isolert fra kolonnen ved vasking med en blanding av 0,1 M løsning av ammoniakk i metylenklorid/metanol (1/1). De flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning, og faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin (206 gm, 76%).
1H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 2,98 (s, 3H); 3,3-3,6 (m, 5H); 3,6-4,0 (m, 5H); 4,04 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,5 (t, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (d, 2H); 8,9 (s, 1H)
MS (ESI): 475 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
1-brom-3-klor-propan (0,97 ml, 9,8 mmol) ble tilsatt til en løsning av 7-hydroksy-6-metoksy-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,5 g, 8,17 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 7), i DMF (40 ml) inneholdende kaliumkarbonat (2,8 g, 20 mmol). Blandingen ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCvO og avdampet for tilveiebringing av 7-(3-klorpropoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3,10 g, 100%).
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,12, (s,9H); 21,5 (t,2H); 3,8 (t, 2H); 3,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,3 (s, 1H)
MS (ESI): 383 [MH]<+>
En løsning av 7-(3-klorpropoksy)-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3-4-dihydrokinazolin-4-on (3 g, 7,84 mmol) i 1 -metylpiperazin (30 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen fordelt mellom mettet ammoniumklorid og metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04), og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (95/5 etterfulgt av 90/10). De flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3,24 g, 92%).
En løsning av6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3,1 g, 7, mmol) i 5M ammoniakk i metanol (60 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natt. De flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning, og resten ble triturert med eter, samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,1 g, 91%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,2,-2,5 (m, 10H); 3,85 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,95 (s, 1H)
MS (ESI): 331 [MH]<+>
En løsning av 6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,05 g, 6,2 mmol) i tionylklorid (30 ml) inneholdende DMF (500 M-l) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter. Etter avkjøling ble det flyktige stoffene fjernet ved avdampning. Resten ble fordelt mellom metylenklorid og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, og det vandige laget ble justert til pH 8 med fast natriumhydrogenkarbonat. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04), og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble trituert med eter, samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av4-klor-6-rhetoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazolin (1,4 g, 65%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,1 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,3-2,5 (m, 10H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (5, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
Eksempel 15
En løsning av a3-amino-5-(4-metoksyfenhl)-4H-pyrazol (74 mg, 0,39 mmol)
(Synthesis, 1984, 3, 276) i isopropanol (3,5 ml) ble tilsatt til 4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (110 mg, 0,34 mmol) etterfulgt av 5M hydrogenklorid i isopropanol (78 uJ, 0,39 mmol), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling til 5°C ble presipitatet samlet ved filtrering og vasket med isopropanol, etterfulgt av eter og tørket under vakuum ved 60°C for tilveiebringing av 4-(5-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-ylamino)-6-metoksy-7-((1 - metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin hydroklorid (133 mg, 72%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CH3COOD) 1,6-1,75 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,1-2,2 (m, 1H); 2,75 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,5 (d, 2h); 3,8 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,06 (d, 2H); 7,08 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,37 (d, 2H); 8,15 (s, 1H); 8,92 (s, 1H)
MS - ESI: 475 [MHf
HPLC RT - 2,5 minutter
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En løsning av di-tert-butyl dikarbonat (41,7 g, 0,19 mmol) i etylacetat (75 ml) ble tilsatt i porsjoner til en løsning av etyl 4-piperidinkarboksylat (30 g, 0,19 mmol) i etylacetat (150 ml) avkjølt ved 5°C, med opprettholdelse av temperaturen i området 0-5°C. Etter omrøring i 48 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen helt i vann (300 ml). Det organiske laget ble separert, vasket suksessivt med vann (200 ml),
0,1 M vandig saltsyre (200 ml), mettet natriumhydrogenkarbonat (200 ml) og saltvann (200 ml), tørket (MgSCU), og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning for tilveiebringing av etyl 4-(1 -tert-butyloksykarbonylpierpidin)karboksylat (49 g, 98%). <1>H NMR spektrum: (CDCL3) 1,25 (t,3H); 1,45 (s,9H); 1,55-1,70 (m, 2H); 1,8-2,0 (d, 2H); 2,35-2,5 (m, 1H); 2,7-2,95 (t, 2H); 3,0-4,1 (brs, 2H); 4,15 (q, 2H)
En løsning av 1M litiumaluminiumhydrid i THF (133 ml, 0,133 mol) ble tilsatt i porsjoner til en løsning av etyl 4-(1-tert-butyloksykarbonylpiperidin)karboksylat (48 g, 0,19 mol) i tørr THF (180 ml) avkjølt ved 0°C. Etter omrøring ved 0°C i 2 timer ble vann (30 ml) tilsatt etterfulgt av 2M natriumhydroksid (10 ml). Preisipitatet ble filtrert gjennom diatomejord og vasket med etylacetat. Fitlratet ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04), og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning for tilveiebringing av 4-hydroksymetyl-1-tert-butyloksykarbonylpiperidin (36,3 g, 89%). <1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,05-1,2 (m, 2H); 1,35-1,55 (m, 10H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6-2,8 (t, 2H); 3,4-3,6 (t, 2H); 4.0-.42 (br s, 2H)
MS(EI):215[M.]<+>
1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (42,4 g, 0,378 mol) ble tilsatt til en løsning av 4-hydroksymetyl-1-tert-butyloksykarbonylpiperidin (52,5 g, 0,255 mol) i tert-butylmetyleter (525 ml). Etter omrøring i 15 minutter ved omgivelsestemperatur ble blandingen avkjølt til 5°C, og en løsning av toluensulfonylklorid (62,8 g, 0,33 mmol) i tert-butylmetyleter (525 ml) ble tilsatt (porsjoner over 2 timer med opprettholdelse av temperaturen ved 0°C. Etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur ble petroletumeter (11) tilsatt. Presipitatet ble fjernet ved filtrering. Flyktige stoffer ble fjernet ved avdampning for å tilveiebringe et faststoff. Faststoffet ble oppløst i eter og vasket sukessit med 0,5M vandig saltsyre (2 x 500 ml), vann, mettet
natriumhydrogenkarbonat og saltvann, tørket (MgSCvt), og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning for tilveiebringing av 4-(4-metylfenylsulfonyloksymetyl)-1-tert-butyloksykarbonylpiperidin (76,7 g, 85%).
<1> H NMR spektrum: (CDCI3) 1,0-1>2 (m, 2H); 1,45 (s,9H); 1,65 (d, 2H); 1,75-1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,55-2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0-4,2 (brs, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H)
MS (ESI): 392 [MNa]<+>
4-(4-metylfenylslfonyloksymetyl)-1 -tert-butyloksykarbonylpiperidin (40 g,
0,11 mol) ble tilsatt til en suspensjon av etyl 3-metoksy-4-hydroksybenzoat (19,6 g, 0,1 mol) og kaliumkarbonat (28 g, 0,2 mol) i tørr DMF (200 ml). Etter omrøring ved 95°C i 2,5 timer ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom vann og etylacetat/eter. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04), og flyktige stoffer ble fjernet ved avdampning. Resulterende olje ble krystallisert fra petroleumeter, og suspensjonen ble lagret over natt (ved 5°C). Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med petroleumeter og tørket under vakuum for å tilveiebringe etyl 3-metoksy-4-(1-tert-butyloksykarbonylpiperidin-1-ylmetoksy)benzoat (35 g, 89%).
Smp. 81-83°C
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,2-1,35 (m, 2H); 1,4(t,3H); 1,48 (s,9H); 1,8-1,9 (d, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05-4,25 (br s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H)
MS(ESI):416[MNa]<+>
Formaldehyd (122M, 37% i vann, 35 ml, 420 mmol) ble tilsatt til en løsning av etyl 3-metoksy-4-(1-tert-butyloksykarbonylpiperidin-4-ylmetoksy)benzoat (35 g,
89 mmol) i maursyre (35 ml). Etter omrøring ved 95°C i 3 timer ble de flyktige stoffene fjernet ved avdampning. Resten ble løst opp i metylenklorid og 3M hydrogenklorid i eter (40 ml, 120 mmol) ble tilsatt. Etter fortynning med eter ble blandingen triturert helt til et faststoff ble dannet. Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum over natt ved 50°C for å tilveiebringe etyl 3-metoksy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)benzoat (30,7 g, kvant.)
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0-2,15 (brs, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,35-3,5 (brs, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9-4,05 (brs, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H)
MS (ESI): 308 [MH]<+>
En løsning av etyl 3-metoksy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)benzoat (30,6 g, 89 mmol) i metylklorid (75 ml) ble avkjølt til 0-5°C. TFA (37,5 ml) ble tislatt etterfulgt av tilsetning i porsjoner over 15 minutter en løsning av røkt 24M salpetersyre (7,42 ml, 178 mmol) 9 metlklorid (15 ml). Etter endt tilsetning ble løsningen varmet og omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten ble løst opp i metylenklorid (50 ml). Løsningen ble avkjølt til 0-5°C og eter ble tilsatt. Presipitatet ble samlet ved filtrering og tørket udner vakuum ved 50°C. Faststoffet ble oppløst i metylenklorid (500 ml), og 3M hydrogenklorid i eter (30 ml) ble tilsatt etterfulgt av eter (500 ml). Faststoffet ble samlet ved filtrering og tørket udner vakuum ved 50°C for å tilveiebringe etyl 3-metoksy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-6-nitrobenzoat (28,4 g, 82%).
a<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3(t, 3H), 1,45-1,65 (m, 2H); 1,75-2,1 (m, 3H), 2,75 (s,3H); 2,9-3,05 (m, 2H); 3,4-3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,3(1, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H)
MS (ESI): 353 [MH]<+>
En suspensjon av etyl 3-metoksy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-6-nitrobenzoat (3,89 g, 10 mmol) i metanol (80 ml) inneholdende 10% plantina på aktivert karbon (50% våt) (389 mg) ble hydrogenet ved 1,8 atmosfærer trykk helt til opptaket av hydrogen opphørte. Blandingen ble filtrert, og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble løst opp i vann (30 ml) og justert til pH 10 med en mettet løsning natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble fortynnet med etylacet/eter (1/1), og det organiske laget ble separert. Det vandige laget ble ytterligere ekstrahert med etylacetat/eter, og organiske lag ble kombinert. Organiske lag ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04), filtrert, og de flyktigene stoffet ble fjernet ved avdampning. Resulterende faststoff ble triturert i en blanding av eter/petroleumeter, filtrert, vasket med petroleumeter og tørket under våkum ved 60°C for å tilveiebringe etyl 6-amino-3-metoksy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)benzoat (2,58 g, 80%).
Smp. 111-112°C 1H NMR spektrum; (CDCI3) 1,35 (t,3H), 1,4-1,5 {m, 2H); 1,85 (m,3H); 1,95 (t,2h); 2,29 (s, 3H); 2,0 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (br s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H)
MS (ESI): 323 [MH]<+>
En løsning av etyl 6-amind-3-metoksy-4-(1 -metylpiperidin-4-ylmetoksy)benzoat (16,1 g, 50 mmol) i 2-metoksyetanol (169 ml) inneholdende formamidacetat (5,2 g, 50 mmol) ble oppvarmet ved 115°C i 2 timer. Formamidacetat (10,4 g, 100 mmol) ble tilsatt i porsjoner hvert 30. minutt i løpet av 4 timer. Oppvarmingen ble forlenget i 30 minutter etter den siste tilsetningen. Etter avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum. Faststoffet ble oppløst i etanol (100 ml) og metylenklorid (50 ml). Presipitatet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert til et volum på 100 ml. Suspensjonen ble avkjølt til 5°C, og faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med kald etanol etterfulgt av eter og tørket under vakuum over natt ved 60°C for å tilveiebringe 6-(metoksy-7-((1 -metylpiperidin-4-yl)metoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (12,7 g, 70%).
'H NMR spektrum; (DMSOd6) 1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H), 2,8 (d, 2H): 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2h); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1HI; 7,97 (s,1H)
MS (ESI): 304 [MH]<+>
En løsning av 6-metoksy-7-((1 -metylpiperidin-4-yl)metoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (2,5 g, 9,24 mmol) i tionylklorid (28 ml) inneholdende DMF (280 ul) ble tilbakestrømmet ved 85°C i 1 time.Etter avkjøling ble de fyktige stoffene fjernet ved avdampning. Presipitatet ble trituert med eter, filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum. Faststoffet ble løst opp i metylenklorid, og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet for å tilveiebringe 4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpierpidin-4-y!)metoksy)kinazolin (2,9 g, 98%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOde) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS (ESI): 322 [MHf
Eksemplene 16-20
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 15 ble 4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (110 mg, 0,34 mol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 15) omsatt ved hensiktsmessig aminopyrazol for å tilveiebringe, som hydrokloridsalter, forbindelser beskrevet i tabell 1 nedenfor.
HPLC betingelser: kolonne: TSK gel Super Ods 2 mm; 4,6 mm x 5 cm; elueringsmiddel: gradient 0-100% acetonitril/vann (1% eddiksyre) over 7 minutter; kolonnetemperatur 50°C; strømningsrate = 14 ml/minutt; deteksjon: UV ved 254 nm. Anmerkninger 1) 4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin ble omsatt med 3-amino-5-(4-klorfenyl)-4H-pyrazol (76 mg,(, (Synthesis, 1984, 3, 276) for å tilveiebringe eksempel 16. <1>HNMR spektrum: (DMSOd6, CD3COOD) 1,55-1,75 (m, 2H); 2,0-2,1 (d, 2H); 2,15-2,25 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) 2) 4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin ble omsatt med 3-amino-5-(3,4-diklorfenyl)-4H-pyrazol (89 mg), (Synthesis, 1984, 3, 276) for å tilveiebringe eksempel 17. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CD3COOD) 1,55-1,7 (m, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,78 (s,3H), 3,02 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,92 (s, 1H) 3) 4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin ble omsatt med 3-amino-3-(5-metylfenyl)-4H-pyrazol (68 mg), (Synthesis, 1984, 3, 2786) for å tilveiebringe eksempel 18. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CD3COOD) 1,55-1,7 (m, 2H), 2,03 (d, 2H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,36 (s,3H), 2,77 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,10 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,9 (s, 1H) 4) 4-klor-6-metoksy-7-((1 -metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin ble omsatt med 3-amino-(3-trifluormetylfenyl)-4H-pyrazol (89 mg), (WO 98/25907) for å tilveiebringe eksempel 19. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CD3COOD) 1,6-1,7 (m, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,77 (s,3H), 3,05 (t, 2h), 3,5 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,11 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,7 (brs, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,94 (s, 1H) 5) 4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin ble omsatt med 3-amino-5-cyklopropyl-4H-pyrazol (48 mg) for å tilveiebringe eksempel 20.
<1>J NMR spektrum: (DMSOd6, CD3COOD) 0,7 (d, 2H), 1,05 (d,2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,9-2,2 (m, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
Eksempel 21
En løsning av 4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (161 mg, 0,5 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsamterialet i eksempel 15) og 3-amino-5-fenyl-4H-pyrazol (91 mg, 0,57 mmol) i isopropanol (5 ml) inneholdende 5M hydrogenklorid i isopropanol (110 ul, 0,55 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling ble presipitatet samlet ved filtrering og vasket med isopropanol etterfulgt av eter. Faststoffet ble fordelt mellom vandig natriumhydrogenkarbonat og etylacetat. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04), og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Faststoffet ble oppløst imetylenklorid/metanol, og 5M hydrbgenklorid i eter ble tilsatt. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum, og faststoffet ble tørket under vakuum for tilveiebringing av 6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)-4-(5-fenylpyrazol-3-ylamino)kinazolin hydroklorid (160 mg, 72%).
MS - ESI: 445 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,8 (m, 2H), 2,0-2,1 (d, 2H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,75 (s,3H), 3,0 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,8 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
Eksempel 22
Ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 15 ble 4-klor-6,7-dimetoksykinazolin (225 mg, 1 mol) (fremstilt som beksrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1) omsatt med 3-amino-5-fenyl-4-H-pyrazol (183 mg, 1,16 mmol) for å tilveiebringe 6,7-dimetoksy-4-(5-fenylpyrazol-3-ylamino)kinazolin hydroklorid (328 mg, 94%).
MS - ESI: 348 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CD3COOD) 4,0 (s, 6H), 7,28 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,53 (t, 2H), 7,81 (d, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,99 (s, 1H)
Eksempel 23
En løsning av 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (150 mg, 0,44 mmol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 2) og 3-(3-furyl)-4,5-dihydro-1 W-pyrazol-4-on (80 mg, 0,53 mol) i DMF (2 ml) inneholdende kaliumkarbonat (92 mg, 0,67 mol) ble oppvarmet ved 100°C i 2,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble renset ved kromatografi eluerende med etylacetat/metylenklorid (1/1) etterfulgt av metanol/etylacetat/metylenklorid (1/4/5) etterfulgt av metanol/metylenklorid (1/9) for å tilveiebringe 4-(5-(3-furyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolinhydroklorid (155 mg, 77%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,25-2,35 (m, 2H), 3,2 (t, 2h), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,05 (d, 2h), 4,1 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,15 (s, 1H)
MS - ESI: 4,52 [MH]<+>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet for fremstilling av utgangsamterialet i eksempel 9 ble etyl 3-furoylacetat (845 mg, 4,64 mmol) omsatt med hydrazin (0,25 m., 5,16 mmol) for å tilveiebringe 3-(3-furyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (230 mg, 30%).
MS-ESI: 151 ]MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 6,15 (s, 0,5H delvis utvekslet), 6,9 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,33 (s, 1H)
Eksemplene 24-31
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel 23 ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolilnopropoksy)kinazolin (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 2) omsatt med hensiktsmessig pyrazolon for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i tabell II nedenfor.
Anmerkninger
1) 4-klor-6-metoksy-7-(3-mofrolinopropoksy)kinazolin ble omsatt med 3-(2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-on (95 mg) for å tilveiebringe eksempel 24.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,52-2,4 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d,2H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,65 (s,1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,98 (s, 1H)
Utgangsamterialet ble fremstilt som følger:
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet for fremstilling av utgangsamterialet i eksempel 9 ble etyl 2-fluorbenzyl1 -acetat omsatt med hydrazin for å tilveiebringe 3-(2-fluorofenyl)-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-on (975 mg, 48%). MS-ESIO:179[MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CD3COOD) 6,1 (s, 0,5H, delvis utvekslet), 7,3-7,45 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,8-7,9 (t, 1H)
2) 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin ble omsatt med 3-(3-nitrofenyl)-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-on (109 mg) for å å tilveiebringe eksempel 25. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,25-2,4 (m, 2H), 3,1-3,25 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (t, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,7 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet for fresmtillign av utgangsmaterialet i eksempel 9 ble etyl 3-nitrobenzylacetat omsatt med hydrazin for å tilveiebring 3-(3-nitrofenyl)-4,5-dihydro-1 /-/-pyrazol-5-on (765 mg, 72%).
MS - ESI: 205 [M.]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 6,32 (s, 0,5H delvis utvekslet), 7,8 (t, 1H), 8,2-8,3 (m, 2H), 8,64 (s, 1H) 3) 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin ble omsatt med 3-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-1/-/-pyrazol-5-on (109 mg) for å tilveiebringe eksempel 26.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,2-2,4 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,02 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,35 (d, 2H), 8,82 (s, 1H).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet for fremstilling av utgangsmaterialet i eksempel 9 ble etyl 4-nitrobenzoylacetat omsatt med hydrazin for å tilveiebringe 3-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-on (630 mg, 60%).
MS - ESI: 205 [M.f
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 6,21 (s, 0.5H, delvis utvekslet), 8,03 (d, 2H), 8,31 (d, 2H) 4) 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin ble omsatt med 3-propyl-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-on (67 mg) for å tilveiebringe eksempel 27.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 6,95 (5, 3H), 1,65 (q,2H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,67 (t,2H), 3,15 (t,2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (d, 2h); 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 9,0 (s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet for fremstilling av utgangsamterialet i eksempel 9, ble etylpropylkarbonylacetat omsatt med hydrazin for å tilveiebringe 3-propyl-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-on (345 mg, 53%). <1> H NMR spektrum: (/DMSOd6, CF3COOD) 0,95 (t, 3H), 1,65 (q, 2H), 2,6 (t, 2H), 5,8 (s, 0,5 H delvis utvekslet) 5) 4-(klor-6-metoksy-7-(3-morfoliniopropoksy)kinazolin ble omsatt med 3-(pent-3-en-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (46 mg) for å tilveiebringe eksempel 28. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,6 og 1,65 (2d, 3H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,7 (t,2H), 3,15 (t,2H), 3,4(t,2H), 3,6 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 5,4-5,5 (m, 2H), 6,05 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,9 (brs, 1H). 6) 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropksy)kinazolin ble omsatt med 3-(metoksymetyl)-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-on (38 mg), (DE2644588) for å tilveiebringe eksempel 29. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,15 (t,2H), 3,3 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,70 (brs, 1H) 7) 4-klor-6-metoksy-7-83-morfolinopropksy)kinazolin ble omsatt med 3-etyl-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-on (34 mg), (Org. Synth. 1976, 55, 73), for å tilveiebringe eksempel 30. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD): 1,25 (t,3H), 2,3 (m, 2H), 2,68 (q, 2H), 3,15 (t,2H), 3,35 (t,2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,07 (d, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,8 (s, 1H) 8) 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin ble omsatt med 3-(2-fenyletyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (100 mg) for å tilveiebringe eksempel 31.
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD): 2,3 (m, 2H), 3,0 (s, 4H), 3,2 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,6 (d, 2h), 3,7 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,15-7,35 (m, 6H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet for fremstilling av utgangsmaterialet i eksempel 9, ble 2-fenyletylpropylkarbonylacetat (1 g, 4,8 mmol) omsatt med hydrazin for å tilveiebringe 3-(2-fenyletyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (741 mg, 82%).
MS-ESI: 189 ]MH]+
<1>H NMR spektrum: (DMSOD6) 2,75 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 5,25 (s, 1H), 7,1-7,25 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 2H)
Eksempel 32
Ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 15 ble 4-klor-6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)kinazolin (140 mg, 0,435 mol)
(fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 15) omsatt med 3-(4-metoksyfenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (100 mg, 0,52 mol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10) for å tilveiebringe 6-metoksy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoksy)-4-(5-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-yl)kinazolin (174 mg, 84%).
MS - ESI: 476 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6,CF3COOD) 1,55-1,75 (m, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,82 (s,3H), 3,05 (5, 2h), 3,55 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,1(s,3H), 4,25 (d, 2H), 6,6(s,1h), 7,07 (d,2H), 7,58 (s,1H), 7,75 (s,1H), 7,75 (d, 2H), 9,1 (brs, 1H)
Eksempel 33
Ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 23 ble 4-klor-6-metoksy-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)etoksy)kinazolin (160 mg, 0,52 mol) omsatt med 3-(4-metoksyfenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (120 mg, 0,63 mol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10), for å tilveiebringe 4-(5-(4-metoksyfenl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(1,2,3-triazol-1 - yl)etoksy)kinazolin (105 mg, 44%).
MS - ESI: 460 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6,CF3COOD) 3,84 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,78 (t, 2H), 5,02 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,26 (s,1h), 9,17 (s,1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: Trifenylfosfin (2,82 g, 10,7 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-(1,2,3-triazoM - yl)etanol (605 mg, 5,4 mmol), (J. Antib. 1993,46,177), og 7-hydroksy-6-metoksy-3-({pivaloyloksy)metyl)-3.4-dihydrokinazolin-4-on (1,1 g, 3,6 mmol), (fremstilt som beskrevet for uitgangsmaterialet i eksempel 7), i metylenklorid (70 ml),
dietylazodikarboksylat (600 ul, 10,7 mmol) ble deretter tilsatt. Etter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble de flyktige stoffene fjernet ved avdampning, og resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenklorid/metanol (98/2) for å tilveiebringe 6-metoksy-3-((pivaloy1)metyl)-7-(2,-1,2,3-triazoM -yl)etoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (4 g, 97%).
5,1 M ammoniakk i metanol (30 ml) ble tilsatt til en løsning av 6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-7-(2-(1,2,3-triazol-1-yl)etoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (1,4 g, 3,5 mmol) i en løsning av metanol (30 ml). Etter omrøring over natt ved omgivelsestemperatur ble de flyktige stoffene fjernet ved avdampning, og resten bie triturert med eter, samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av6-metoksy-7-(2-(1,2,3-tirazol-1-yl)etoksy)kinazolin (946 mg, 92%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6,CF3COOD) 3,9 (s, 3H); 4,6 (t, 2H); 4,9 (t, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI:170[MJ]<+>
En løsning av 6-metoksy-7-(2-(1,2,3-triazoM -yl)etoksy)kinazolin (920 mg, 3,2 mmol) i tionylklorid (10 ml) inneholdende DMF (0,9 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 1 time. Etter avdampning av de flyktige stoffene ble resten azeotropbehandlet med toluen. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann, og det vandige laget ble juster til pH 8 med fast natriumhydrogenkarbonat. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCU), og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med metylenkloird/metanol (96/4) for å tilveiebringe 4-klor-6-metoksy-7-(2-(1,2,3-triazoM -yl)etoksy)kinazolin (694 mg, 71%).
<%>H NMR spektrum: (DCDI3) 4,1 (s, 3H); 4,55 (t, 2H); 4,95 (t, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,85 (s, 1H)
MS-EL:305[MHf
Eksempel 34
En suspensjon av 4-klor-6-metoksy-7-(1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (115 mg, 0,28 mol) og 3-(4-metoksyfenhl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (65 mg, 0,33 mol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10), i DMF (1,5 ml) inneholdende kaliumkarbonat (60 mg, 0,42 mol) ble opvarmet ved 100°C i 30 minutter. Etter avkjøling ble vann tilsatt. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum. Faststoffet ble oppløst i metylenklorid/metanol, og pentan ble tilsatt. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med pentan og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-(5-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (120 mg, 75%).
MS - ESI: 568 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,3-1,4 (m, 2H); 1,8-1,9 (m, 3H), 2,0 (t, 2h), 2,7 (t, 2H), 2,95 (d, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,25-3,3 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,6 (s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En suspensjon av 7-hydroksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (6,12 g, 20 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 7), og kaliumkarbonat (5,52 g, 40 mmol) i DMF (60 ml) ble omrørt øved omgivelsestemperatur i 30 minutter. 4-(4-metylfenylsulfonyloksymetyl)-1-tert-butyloksykarbonylpiperidin (8,86 g, 24 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 15), ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 100°C i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt på vann/is (400 ml, 1/1) inneholdende 2M saltsyre (10 ml). Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket undr vakuum over fosforpentoksid. Faststoffet ble triturert i en blanding av eter/pentan (1/1), samlet ved filtrering og tørket for tilveiebringing av 6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-7-((1-tert-butyloksykarbonylpiperidin-4-yl)metoksy)-3,4-dihydrokinazolin4-on (7,9 g, 78,5%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOde) 1,1 (s, 9H); 1,1-1,3 (m, 2H); 1,42 (s,9H); 1,73 (d, 2H); 1,93-2,1 (brs, 1H); 2,65-2,9 (brs, 2H); 3,9 (s, 3H); 3,9-4,1 (m, 4H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
MS (ESI): 526 [MNa]<+>
En løsning av 6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-7-((1-tert-butyloksykarbonylpiperidin-4-yl)metoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4on (7,9 g, 16 mmol) i metylklorid (80 ml) inneholdende 5,5M hydrogenklorid i isoporpanol (80 ml) ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Eter ble tilsatt, og faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørke tunder vakuum ved 60°C for å tilveiebringe 6-metoksy-7-((piperidin-4-yl)metoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin4-on hydroklorid (6,9 g, 100%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3C02D) 1,15 (s, 9H); 1,5-1,7 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,2-2,3 (br s, 1H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,15 (d,2H); 5,97 (s, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,65 (s, 1H)
MS (ESI): 404 [MH]<+>
Kaliumkarbonat (280 mg, 2 mmol) og metylvinylsulfon (0,4 ml, 2,1 mmol) ble tilsatt tii en løsning av 6-metoksy-7-((piperidin-4-yl)metoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4,-dihydrokinazolin4-on hydroklorid (0,88 g, 2 mmol) ig trietylamin (0,3 ml,
2,1 mmol) i metanol (10 ml) og metylklorid (10 ml). Etter omrøring i 2 timer ved omgivelselstemperatur ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgSCM) og avdampet for å tilveiebringe 6-metoksy-7-((1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoksy)-3-(8pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (0,55 g, 54%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,09 (s, 9H); 1,25-1,4 (m, 2H); 1,7-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t,2h); 2,95 (d, 2H); 3,02 (s, 3h); 3,25-3,45 (m, 2h); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,35 (s, 1H)
MS (ESI): 510[MH]+.
2M vandig natriumhydroksid (180 (il, 0,35 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 6-metoksy-7-((1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin4-on (90 mg, 0,18 mmol) i metanol (3 ml). Etter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen justert til pH 10 med 2M SALTSYRE. De flyktige stoffene ble fjernet udner vakuum, og resten ble suspendert i vann, filtrert,
vasket med vann etterfulgt av eter og tørke tunder vakuum ved 60°C for å tilveiebringe 6-metoksy-7-((1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (55 mg, 79%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,2-1,4 (m,2 H); 1,7-1,85 (m,3 H); 2,00 (5, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,3-3,5 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,97 (s, 1H)
MS (ESI): 396 [MH]<+>
En løsning av 6-metoksy-7-(( 1 -(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (335 mg, 0,85 mmol) i tienylklorid (5 ml) inneholdende DMF (50 iil) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet under vakuum, og resten ble triturert med eter og filtrert. Faststoffet ble suspendert i metylklorid, og natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04) og avdampet. Resten ble trituert med eter, filtrert og tørket under vakuum for tilveiebringing av 4-klor-6-metoksy-7-((1 -(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin (335 mg, 95%).
% H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25-1,45 (m, 2H); 1,75-1,90 (m, 3H); 2,9 (5, 2H); 2,7 (5, 2H); 2,92 (d, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,2-3,35 (rn, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H)
MS (ESI):414[MH]+
Eksempel 35
Ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 14, ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazolin (350 mg, 1 mol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 14), omsatt med 3-(4-metoksyfenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (380 mg, 2 mol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10), for å tilveiebringe 4-(5-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazolin (215 mg, 43%).
MS-ESI:505[MHf
Eksempel 36
En suspensjon av 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (150 mg, 0,44 mol), (fremstilt som beskreet for utgansmaterialet i eksempel 2), og 3-isobutyl-
4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (75 mg, 0,53 mol), (Org. Synth. 1976, 55, 73), i DMF
(2 ml) inneholdende kaliumkarbonat (92 mg, 9,67 mol) ble oppvarmet ved 100°C i 2,5 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt, og det vandige laget ble justert til pH 6,5 med 2M saltsyre. Etylacetat ble tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MTSO4), og flyktige stoffer ble fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kolonnekromatografi eluerende med etylacetat/metylklorid (1/1) etterfulgt av metanol/etylacetat/metylenklorid (1/4/5) og av metanol/metylenklorid (1/9) for å tilveiebringe 4-(4-isobutylpyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (85 mg, 43%).
MS - ESI: 441 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 0,91 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 2H), 3,15 (t,2H), 3,35 (t,2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,03 (d, 2H); 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,02 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 9,1 (s, 1H)
Eksemplene 37-38
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beksrevet i eksempel 36, ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin (150 mg, 0,44 mol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 2), omsatt med hensiktsmessig pyrazolon for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i tabell III nedenfor. 1) 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin ble omsatt med 3-butyl-4,5-dihydro-l H-pyrazol-5-on (75 mg), (Synthesis, 1982, 12.1100), for å tilveiebringe eksempel 37.
<1>H NMR spektrum: (DMSOde, CFaCOOD): 0,9 (t, 3H), 1,3-1,45 (m, 2H), 1,55-1,7 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,6 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,0 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,95 (s, 1H)
2) 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin ble omsatt med 3-(2-cyklopentyletyl)-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-on (96 mg) for å tilveiebringe eksempel 38. <1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF+3COOD): 1,05-1,2 (m, 2H), 1,4-1,9 (m, 11H), 2,3 (brs, 2H), 2,65 (t,2H), 3,15 (brs, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 4,35 (br s, 2H), 6,0 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
3-cyklopentylpropionylklorid (0,64 ml, 4,16 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4,6-dion (500 mg, 3,47 mmol) i vannfri metylenklorid (10 ml). Etter avkjøling til 0°C blepyridin (0,56 ml, 6,95 mmol) tilsatt i porsjoner. Etter omrøring i 1 time ved 0°C og 2 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen helt i vann (20 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (0,5 ml). Det organiske laget ble separert, vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04). og flyktige stoffer ble fjernet ved avdampning for å tilveiebringe 5-(3-cyklopentylpropionyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4,6-dion (900 mg, 96%).
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,0-1,2 (m, 4H), 1,45-1,9 (m, 11H), 2,35-2,55 (m, 2H), 3,1 (t, 2H)
En løsning av 5-(3-cyklopentylprionyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4,6-dion (900
mg, 3,3 mmol) i etanol (5 ml) inneholdende hydrazin (0,43 ml, 8,84 mmol) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 minutter etterfulgt av omrøring i 2 timer ved 75°C. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum, og resten ble triturert med eter. Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med eter og tørket under vakuum for tilveiebringing av 3-(2-cyklopentyletyl)-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-on (250 mg, 42%).
MS-ESI: 181 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1.0-1,2 (m, 2H), 1,4-1,5 (m, 9H), 2,6 (t, 2H), 5,8 (s, 0.5H delvis utvekslet)
Eksempel 39
Ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet i eksempel 34, ble 4-klor-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin (150 mg, 0,45 mol) omsatt med 3-(4-metoksyfenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-on (105 mg, 0,54 mol) (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 10) for å tilveiebringe 4-(5-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(3-metylsulfony!propoksy)kinazolin (220 mg, 91%).
MS - ESI. 485 [MH]<+>
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6,CF3COOD): 2,35 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 9,1 (s, 1H)
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Trifenylfosfin (8,9 g, 35,2 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 7-hydroksy-6-metoksy-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4on (6 g, 19,6 mmol), (fremstilt som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 7), i metylenklorid (150 ml). Dette ble etterfulgt av tilstning av 3-metylsulfonylpropanol (3,5 g, 25,4 mmol) og dietylazodikarboksylat (5,55 ml, 35,2 mmol) i porsjoner. Reaksjonen varfullførtø når reaksjonen ble homogen. Silika ble tilsatt, og de flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning. Frittstrømmende pulver ble plassert på toppen av en flammekromatografikolonne pre-ekvilibrert med etylaceat (100%). Eluering ble utført ved anvendelse av etylacetat (100%) etterfulgt av metylenklorid/etylacetat/metanol (60/35/5). De flyktige stoffene ble fjernet ved avdampning for å tilveiebringe 6-metoksy-8-(3-metylsulfonylpropoksy)-3-((pivaloyloksymetyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on som et hvitt faststoff.
<1>H NMR spektrum: (CDCI3) 1,2(s, 9H); 2,4-2,5 (m, 2H); 3,0 (s, 3H), 3,25-3,35 (t, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H)
6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)-3-((pivaloyloksy)metyl)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (7 g, 17 mmol) ble suspendert i metanol og 2M natriumhydroksid (3,3 ml, 6,6 mmol) ble tilsatt med kontinuerlig omrøring. Reaksjonsblandingen ble homogen etter 15 minutter. Etter ytterligere 45 minutter ble vann tilsatt (7 ml) og reaksjonsblandingen justert til pH 10 med 2M saltsyre. Presipitatet (et hvitt faststoff) ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket over fosforpentoksid under vakuum for å tilveiebringe 6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (5 g, 90%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2-2,3 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,0 (s, 1H)
6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)-3,4-dihydrokinazolin-4-on (3,6 g,
11,5 mmol) ble suspendert i tionylklorid (40 ml). DMF (1,8 ml) ble tilsatt under argon og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Tionylklorid ble eliminert ved flere azeotropdestillasjoner ved anvendelse av toluen. Den faste resten ble suspendert i is/vann, og en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt for å justere blandingen til pH 7. Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i en vakuum dessikator over fosforpentoksid for å tilveiebringe 4-klor-6-metoksy-7-(3-metylsulfonylpropoksy)kinazolin (3,35 g, 88%).
<1>H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2-2,3 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,3-3,4 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
Eksempel 40
Følgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer inneholdende forbindelsen med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (nedenfor forbindelse X), for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse i mennesker:
Anmerkning
Ovennevnte formuleringer kan bli oppnådd ved konvensjonelle prosedyrer velkjente innenfor farmasøytisk område. Tablettene (a)-(c) kan bli invortes belagt ved konvensjonelle metoder, for eksempel for å tilveiebringe et belegg av cellulose-acetatftalat.

Claims (12)

1. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse med formel 1 a, hvori: ring C er pyrazol-3-yl; Zer-O- eller NH-; R<1> representerer d-4-alkyl, Ci-4alkoksymetyl, di(d-4alkoksy)metyl, C2-5alkenyl, en fenylgruppe, en benzylgruppe eller en 5-6-leddet hetereocyklisk gruppe valgt fra pyridyl og furyl, koblet via et ringkarbon atom, idet fenyl eller benzylgruppen kan bære på en eller flere ringkarbon atomer opptil 5 substituenter valgt fra halogen, d-3alkyl, Ci^alkoksy, trifiuormetyl og nitro og i tillegg kan R<1> representere C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkyl- Ci-3alkyl eller fenylC2-4alkyl hvor fenylgruppen kan bære opptil 5 substituenter valgt fra listen definert heri for en fenylring som er direkte koblet til ring C; n er et tall 1 ; R<2> representerer R5X<1->, hvor X<1> representerer -O- og R5 er valgt fra en av følgende grupper: 1) d-salkyl; 2) d.5alkylX3R16, hvor X<3> representerer -O- eller -S02- og R1<6> representerer d-3alkyl; 3) d-5alkylX<4>d.5alkylX<5>R<22>, hvor X<4> og X<5> er -O- og R2<2> representerer d-3alkyl; 4) d-5alkylR28, hvor R<28> er en 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe, koblet via karbon eller nitrogen, valgt fra morfolinyl, piperazinyl og piperidinyl, idet piperazin eller piperidinylgruppen kan bære en substituent valgt fra d-4alkyl og d .4alkylsulf onylCi ^alkyl) ; 5) Ci-5alkylR<29>, hvor R<29> er en 5-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe, koblet via nitrogen, valgt fra imidazolyl og triazolyl; og R<2a> representerer hydrogen eller Ci-3alkoksy; eller et salt derav, for fremstilling av et medikament med antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt.
2. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse med formel 1 b ifølge krav 1, hvori: ring C, R<1>, R<2>, R<2a> og n er som definert i krav 1; og Zb er -0-; eller et salt derav, for fremstilling av et medikament med en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt.
3. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, idet den er valgt fra: 6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy-4-(5-fenylpyrazol-3-ylamino)kinazolin og 6,7-dimetoksy-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin eller et salt derav, for fremstilling av en medikament med antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt.
4. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel II: hvori: ring C, R<1>, R<2>, R<2a> og n er som definert i krav 1 med den forutsetningen av R2 ikke har noen av følgende verdier: Ci-5alkoksy, fenoksy eller fenylCi-5alkoksy; og Zb er som definert i krav 2; eller et salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved atR<2a>er metoksy.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 4-5, karakterisert ved at R<1> er en fenylgruppe eller en 5-6-leddet heteroaromatisk gruppe, valgt uavhengig fra pyridyl og furyl, koblet via et ringkarbonatom, idet fenylgruppen er eventuelt substituert som definert i krav 1.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 4-6, karakterisert ved at R<2> representerer 2-metoksyetoksy, 2-(2-metoksyetoksy)etoksy, 3-metoksypropoksy, 2-metylsulfonyletoksy, 3-metylsulfonylpropoksy, 2- (4-metylpiperazin-1 -yl)etoksy, 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoksy, 2-morfolinoetoksy, 3- morofolinopropoksy, 2-(imidazol-1-yl)etoksy, 3-(imidazol-1-yl)propoksy 2-(1,2,3-triazoM-yl)etoksy, 3-(1,2,3-triazol-1-yl)propoksy, N-metylpierpidin-3-ylmetoksy, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 2-(metylpiperidino)etoksy, 3-(metylpiperidino)propoksy, 2-(etylpiperidino)etoksy, 3-(etylpiperidino)propoksy, 2-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)etoksy, 3-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)propoksy, piperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-yl-metoksy, 2-(piperidin-3-yl)etoksy, 2-(piperidin-4-yl)etoksy, 3-(piperidin-3-yl)propoksy, 3-(piperidin-4-yl)propoksy, 2-(metylpiperidin-3-yl)etoksy, 2-(metylpiperidin-4-yl)etoksy, 3-(metylpiperidin-3-yl)propoksy, 3-(metylpiperidin-4-yl)propoksy, 2-(etylpiperidin-3-yl)etoksy, 2-(etylpiperidin-4-yl)etoksy, 3-(etylpiperidin-3-yl)propoksy, 3-(etylpiperidin-4-yl)propoksy, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)etoksy, 2-((2-metyl-sulfonyletyl)piperidin-4-yl)etoksy, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)propoksy, 3- ((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)propoksy, 1 -isopropylpiperidin-2-ylmetyl, 1 -iso-propylpiperidin-3-ylmetyl, 1 -isopropylpiperidin-4-ylmetyl, 2-(1 -isopropylpiperidin-2-yl)-etyl, 2-(1-isopropylpiperidin-3-yl)etyl, 2-(1-isopropylpiperidin-4-yl)etyl, 3-(1-isopropyl-piperidin-2-yl)propyl, 3-(1 -isopropylpiperidin-3-yl)propyl, 3-(1 -isopropylpiperidin-4-yl)-propyl, 3-(4-metylpierpazin-1 -yl)propoksy, 1 -metylpiperidin-4-ylmetoksy, 1 -(2-metyl-sulfonyletyl)piperidin-4-ylmetoksy.
8. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er valgt fra: 4- (5-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, 4-(5-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(2-(2-metoksyetoksy)etoksy)-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin, 4-(5-(3-furyl)pyrazol-3-yloksy)6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin, 7-(2-(imidazol-1-yl)etoksy)-6-metoksy-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin, 4-(5-(4-klofrenyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-(4-metylpiperzazin-1-yl)propoksy)-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin, 4-(5-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(2-(1,2I3-triazol-1 -6l)etoksy)kinazolin og 4-(5-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin, og salter derav.
9. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er valgt fra: 7-(2-metoksyetoksy)-4-(5-fenylpyrazol-3-yloksy)kinazolin, 4-(5-(2-fluorfenyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy-4-(5-(3-nitrofenyl)pyrazol-3-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(5-(4-nitrofenyl)pyrazol-3-yloksy)kinazolin, 6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)-4-(5-(4-pyridyl)pyrazol-3-yloksy)kinazolin, 4-(5-(4-fluorfenyl)pyrazol-3-yloksy)-6-metoksy-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin, og 6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-4-(5-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-yloksy)kinvazolin, og salter derav.
10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 9, karakterisert ved at den er i form av et farmasøytisk akseptabelt salt.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel II ifølge krav 4 eller salt derav, karakterisert ved at den omfatter: (a) omsetning av en forbindelse med formel III: hvori R2 og R2a er som definert i krav 1 og L<1> er en forflyttbar gruppe, med en forbindelse med formel IV: hvori ring C, R<1>, Z og n er som definert i krav 1; (b) forbindelser med formel I og salter derav kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel V: hvori ring C, Z, R<1>, R28, X<1> og n er som definert i krav 1 med en forbindelse med formel VI: hvori R<5> er som definert i krav 1 og L<1> er som definert heri, (c) forbindelser med formel I og salter derav kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel VII: med en forbindelse med formel VIII: hvori R<1>, R<28>, R5, X1, ring C, Z og n er som definert i krav 1 og L<1> er som definert heri (d) forbindelser med formel I og salter derav og hvori R<2> er R<5>X<1> hvor X<1> er som definert i krav 1 og R<5> er Ci-5alkylR<62>, hvori R<62> dr valgt fra en av følgende grupper:1) X<10>Ci-3alkyl, hvori X10 representerer -O-, -S- eller -S02;2) X<11>Ci-5alkylX<5>R<22>, hvori X<11> representerer -O og X<5> og R<22> er som definert i krav 1; 3) R<28>, hvori R<28> er som definert i krav 1; 4) R<29>, hvori R<20> er som definert i krav 1; kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel IX: hvori X<1>, R<1>, R<2a>, ring C, Z og n er som definert i krav 1 og L<1> er som definert heri, med en forbindelse med formel X: hvori R<62> er som definert heri; og hvor et salt av en forbindelse med formel I er påkrevd, omsetning av forbindelsen oppnådd med en syre eller base for å oppnå ønsket salt.
12. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter som aktivt ingrediens en forbindelse med formel II eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 9 i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabelt eksipient eller bærer.
NO20011739A 1998-10-08 2001-04-06 Quinazolinderivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning. NO322644B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98402496 1998-10-08
PCT/GB1999/003295 WO2000021955A1 (en) 1998-10-08 1999-10-05 Quinazoline derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20011739D0 NO20011739D0 (no) 2001-04-06
NO20011739L NO20011739L (no) 2001-06-07
NO322644B1 true NO322644B1 (no) 2006-11-13

Family

ID=8235527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20011739A NO322644B1 (no) 1998-10-08 2001-04-06 Quinazolinderivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7262201B1 (no)
EP (1) EP1119567B1 (no)
JP (2) JP2002527436A (no)
KR (1) KR100860295B1 (no)
CN (1) CN1161352C (no)
AT (1) ATE294796T1 (no)
AU (1) AU756556B2 (no)
BR (1) BR9914326A (no)
CA (1) CA2344290C (no)
DE (1) DE69925141T2 (no)
DK (1) DK1119567T3 (no)
ES (1) ES2241324T3 (no)
HK (1) HK1039126B (no)
IL (2) IL142359A0 (no)
NO (1) NO322644B1 (no)
NZ (1) NZ510434A (no)
PT (1) PT1119567E (no)
WO (1) WO2000021955A1 (no)
ZA (1) ZA200102655B (no)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU769222B2 (en) 1999-11-05 2004-01-22 Genzyme Corporation Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
DE60112268T2 (de) 2000-03-06 2006-05-24 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
WO2001098277A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP2004501914A (ja) * 2000-06-28 2004-01-22 アストラゼネカ　アクチボラグ 置換キナゾリン誘導体及び、阻害剤としてのそれらの使用
CZ2003486A3 (cs) 2000-08-21 2003-05-14 Astrazeneca Ab Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1318997B1 (en) * 2000-09-15 2006-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
SI1318997T1 (sl) 2000-09-15 2006-12-31 Vertex Pharma Pirazolne spojine, uporabne kot inhibitorji protein-kinaze
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1330444B1 (en) 2000-11-01 2011-03-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nitrogenous heterocyclic compounds and process for making them
ES2556946T3 (es) 2000-12-21 2016-01-21 Novartis Ag Pirimidinaminas como moduladores de la angiogénesis
IL156368A0 (en) * 2000-12-21 2004-01-04 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP4307843B2 (ja) 2001-04-19 2009-08-05 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
DE60234125D1 (de) * 2001-12-24 2009-12-03 Astrazeneca Ab E inhibitoren
PL371486A1 (en) * 2002-02-01 2005-06-13 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
DK1562955T3 (da) 2002-11-04 2008-06-02 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som Src-tyrosinkinaseinhibitorer
EP1578755B1 (en) 2002-12-24 2007-08-22 AstraZeneca AB Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SI2392565T1 (sl) 2003-09-26 2014-05-30 Exelixis, Inc. c-Met modulatorji in postopki uporabe
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
CA2542076C (en) 2003-10-14 2013-02-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Substituted tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
EP1802591B1 (en) * 2004-10-12 2012-01-11 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
EP1812424A4 (en) 2004-11-17 2009-07-08 Miikana Therapeutics Inc Kinase Inhibitors
NZ567241A (en) 2005-09-30 2010-08-27 Miikana Therapeutics Inc Substituted pyrazole compounds
SG166828A1 (en) 2005-11-03 2010-12-29 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US20090076075A1 (en) * 2006-03-02 2009-03-19 Frederic Henri Jung Quinoline derivatives
UY30183A1 (es) * 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
EP2152694A2 (en) 2007-05-02 2010-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
EP2176261B1 (en) 2007-07-31 2012-12-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
MX2010010172A (es) 2008-03-17 2010-11-25 Ambit Biosciences Corp Derivados de quinazolina como moduladores de quinasa raf y metodos de uso de los mismos.
WO2010027921A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
EP2241565A1 (en) 2009-01-15 2010-10-20 Universität Leipzig Aurora kinase inhibitors compounds
WO2010083414A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Exelixis, Inc. Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
AU2012320581B2 (en) 2011-10-06 2017-03-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclylpyri (mi) dinylpyrazole as fungicidals
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
CA2900680C (en) 2013-02-20 2021-08-10 Kala Pharmaceuticals, Inc. Quinoline and quinazoline compounds and uses thereof for treating and/or preventing diseases
PL3311845T3 (pl) 2013-09-16 2020-06-15 Astrazeneca Ab Terapeutyczne polimeryczne nanocząstki oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
CA2929188C (en) 2013-11-20 2022-08-09 Signalchem Lifesciences Corp. Quinazoline derivatives as tam family kinase inhibitors
CA3000988A1 (en) 2015-10-05 2017-04-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324716B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP2019533641A (ja) 2016-09-08 2019-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態およびその使用
US10799503B2 (en) 2016-12-01 2020-10-13 Ignyta, Inc. Methods for the treatment of cancer
AU2019232437A1 (en) 2018-03-07 2020-10-08 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of ERK5 inhibitors
CN113549053B (zh) * 2020-04-23 2022-09-13 沈阳中化农药化工研发有限公司 一种吡唑喹（唑）啉醚类化合物及其应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3870725A (en) 1971-03-30 1975-03-11 Lilly Industries Ltd Nitrothiazole derivatives
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
IL101291A0 (en) 1991-03-22 1992-11-15 Nippon Soda Co 2-pyridine derivatives,their preparation and their use as fungicides
US6645969B1 (en) * 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
JPH10508486A (ja) 1994-11-07 1998-08-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 修飾神経ペプチドｙレセプター
IL117620A0 (en) 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
TW334434B (en) 1995-05-16 1998-06-21 Kanebo Ltd Novel quinazoline compound and anti-tumor agent
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
EP0860433B1 (en) 1995-11-07 2002-07-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
DK0912559T3 (da) * 1996-07-13 2003-03-10 Glaxo Group Ltd Kondenserede heterocykliske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer
CA2239227C (en) 1996-10-01 2007-10-30 Kenji Matsuno Nitrogen-containing heterocyclic compounds
US6316479B1 (en) * 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
GB9800575D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU6112899A (en) 2000-05-01
IL142359A0 (en) 2002-03-10
CA2344290C (en) 2009-06-02
KR100860295B1 (ko) 2008-09-25
BR9914326A (pt) 2001-06-26
NO20011739D0 (no) 2001-04-06
JP2002527436A (ja) 2002-08-27
AU756556B2 (en) 2003-01-16
NZ510434A (en) 2003-10-31
DE69925141T2 (de) 2006-04-27
HK1039126B (zh) 2005-09-30
NO20011739L (no) 2001-06-07
ZA200102655B (en) 2002-09-30
EP1119567A1 (en) 2001-08-01
IL142359A (en) 2008-11-03
EP1119567B1 (en) 2005-05-04
US7262201B1 (en) 2007-08-28
HK1039126A1 (en) 2002-04-12
JP2011126888A (ja) 2011-06-30
KR20010085890A (ko) 2001-09-07
ATE294796T1 (de) 2005-05-15
CA2344290A1 (en) 2000-04-20
CN1161352C (zh) 2004-08-11
CN1322202A (zh) 2001-11-14
DE69925141D1 (de) 2005-06-09
PT1119567E (pt) 2005-08-31
ES2241324T3 (es) 2005-10-16
WO2000021955A1 (en) 2000-04-20
DK1119567T3 (da) 2005-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO322644B1 (no) Quinazolinderivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning.
EP0794953B1 (en) Quinazoline derivatives
RU2291868C2 (ru) Производные хиназолина в качестве ингибиторов васкулярного эндотелиального фактора роста (vegf)
RU2262935C2 (ru) Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза
US7087602B2 (en) Cinnoline derivatives and use as medicine
US7371765B2 (en) Quinoline derivatives having VEGF inhibiting activity
EP1309587B1 (en) Cinnoline compounds
NO311359B1 (no) Kinazolin-derivater som VEGF-inhibitorer, farmasöytisk preparat, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav
NO321003B1 (no) Kinolinderivater som inhiberer effekten av vekstfaktorer som VEGF, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning.
NO311427B1 (no) 4-anilino-kinazolin-derivater, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav samt farmasöytisk preparat
AU2001276536A1 (en) Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
NZ523987A (en) Indole, azaindole and indazole derivatives having VEGF inhibiting activity
AU2001276521A1 (en) Cinnoline compounds
MXPA01003468A (en) Quinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees