NO151808B

NO151808B - HEMOPERFUSJONSANORDNING

Info

Publication number: NO151808B
Application number: NO810030A
Authority: NO
Inventors: Lee R Beck; Thomas A Davis
Original assignee: Stolle Res & Dev
Priority date: 1981-01-06
Filing date: 1981-01-06
Publication date: 1985-03-04
Also published as: NO810030L; NO151808C

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en heitoperfusjonsanordning av den art sam er angitt i krav l's ingress. Med noen få unntagelser er anordningene som anvendes for disse formål i stand til å The present invention relates to a heat perfusion device of the type specified in claim 1's preamble. With a few exceptions, the devices used for these purposes are capable of

fjerne bestanddeler kun på en ikke spesifisert måte. Fjernelse av toksiske eller uønskede bestanddeler er basert på basis av molekylstørrelse, såsom ved dialyse under anvendelse av semipermeable membraner (US patent nr. 3.619.423) remove components only in an unspecified manner. Removal of toxic or unwanted constituents is based on the basis of molecular size, such as in dialysis using semipermeable membranes (US patent no. 3,619,423)

på basis av ionenatur såsom ved perfusjon over ionebytter-harpikser (US patent nr. 3.794.584 og 4.031.010) eller på basis av affinitet for absorbanter såsom ved perfusjon over aktivert trekull. Disse teknikker utviser alvorlige begrensninger som følge av mangel på spesifisitet. I fraksjonene som fjernes fra blod er hormoner, næringsmidler, medisiner, elektrolytter og andre bestanddeler som når de fjernes fra sirkulasjonen lett kan føre til uheldige virkninger på den perfuserte pasient. Da pasienter som trenger slik behandling lider av medisinoverdosering, nyre- eller hepatitt-svikt eller andre tilstander som i alvorlig grad nedsetter deres vitalitet, vil en ytterligere metabolisk ubalanse kun i liten grad kunne tolereres. on the basis of ionic nature such as perfusion over ion exchange resins (US patent no. 3,794,584 and 4,031,010) or on the basis of affinity for absorbents such as perfusion over activated charcoal. These techniques exhibit serious limitations due to lack of specificity. The fractions removed from blood contain hormones, nutrients, medicines, electrolytes and other components which, when removed from the circulation, can easily lead to adverse effects on the perfused patient. As patients who need such treatment suffer from drug overdose, kidney or hepatitis failure or other conditions that seriously reduce their vitality, a further metabolic imbalance will only be tolerated to a small extent.

En ytterligere ulempe som følge av mangel på spesifisitet A further disadvantage resulting from a lack of specificity

ved hemoperfusjonsanordningene er den begrensede kapasitet for de ønskede bestanddeler. De påtenkt fjernede bestanddeler må konkurrere med andre substanser om de tilgjengelige bindingssteder på absorbanten. Slike anordninger må derfor være svært store for å sikre en tilstrekkelig kapasitet for de bestanddeler som ønskes fjernet. with the hemoperfusion devices, the capacity for the desired components is limited. The deliberately removed components must compete with other substances for the available binding sites on the absorbent. Such devices must therefore be very large to ensure a sufficient capacity for the components that are to be removed.

I tillegg til problemene med hensyn til mangel på spesifisitet som oppnås ved de kjente anordninger så har ytterligere komplikasjoner oppstått med hensyn til strukturen og strøm-ningsegenskapene. Ødeleggelse av formede elementer og mak-romolekylære bestanddeler i blodet ved hemolyse, blodplate-aggresjon, fibrindannelse og leukocyttødeleggelse kan eksempelvis ofte observeres når blod utsettes for ikke-biologiske overflater eller turbulent strømning. Heparinbehandling av pasienter er kun delvis effektiv med hensyn til å for-hindre slik ødeleggelse. Hemoperfusjonanordninger hvori er innarbeidet tilfeldig fordelte pulverformige absorbanter har vist en tendens til å pakke seg under strømningsbetingelsene. Resultatet er et for stort trykkfall og nedsatt strøm gjennom anordningen. Ødeleggelse av blod tiltar under slike betingelser. In addition to the problems with regard to the lack of specificity achieved by the known devices, further complications have arisen with regard to the structure and flow characteristics. Destruction of shaped elements and macromolecular components in the blood by hemolysis, platelet aggression, fibrin formation and leukocyte destruction can, for example, often be observed when blood is exposed to non-biological surfaces or turbulent flow. Heparin treatment of patients is only partially effective in preventing such destruction. Hemoperfusion devices incorporating randomly distributed powdered absorbents have shown a tendency to pack under flow conditions. The result is an excessive pressure drop and reduced flow through the device. Destruction of blood increases under such conditions.

Mange forsøk er utført for å overkomme disse problemer og for å konstruere anordninger som utviser spesifisitet og anvendbarhet også ovenfor et større område av molekylære bestanddeler, spesielt høymolekylære bestanddeler. Visse syntetiske matriser har ved undersøkelse utvist spesifikk affinitet for spesielle oppløste bestanddeler. I en slik anordning er vist anvendelse av fluorkarbonplaster for spesifikk fjernelse av endotoksin. (US patent nr. 3.959.128). Many attempts have been made to overcome these problems and to construct devices that exhibit specificity and applicability also over a larger range of molecular components, especially high molecular weight components. Certain synthetic matrices have, on examination, shown specific affinity for particular dissolved constituents. In such a device, the use of fluorocarbon plasters for the specific removal of endotoxin is shown. (U.S. Patent No. 3,959,128).

Ytterligere spesifisitet er oppnådd i hemoperfusjonssystemer ved '.anvendelse av bioaktive bestanddeler bundet til inerte organiske eller uorganiske materialer. Eksempler på denne type er de følgende. Affiniteten for bilirubin og chenode-oksykolinsyre for serum albumin er undersøkt av flere for-skere. Antigen-antilegeme-samspillet har også vært anvendt (kanadisk patent nr. 957.922). Immobiliserte antigener har vært perfusert med blod for å fjerne antilegemene til BSA, DNA, HSA og ovalbumin, samt blodfaktor VIII og immunoglobin-fraksjonene IgG og ImG. Immobiliserte antilegemer (IgG, IgM) har også vært anvendt ved hemaperfusjonssystemer for å nedsette sirkulasjonsnivåene av medikamenter og endogene bestanddeler. Antilegemer for digoksin, DNA, BSA, tumor-assosierte antigener, donor-kidneyantigener og multippel myeloma protein samt lavdensitets lipoproteiner har blitt immobilisert i ekstrakorporale systemer for et antall tera-peutiske formål. Blant disse enzymer, celleekstrakter og hele celler som har blitt immobilisert i ekstrakorporale systemer (canadisk patent nr. 957.922) er urease, urikase, aspariginase, pankreas celler, leverceller, samt levermikro-somer, nuklease og katalase. Additional specificity has been achieved in hemoperfusion systems by the use of bioactive ingredients bound to inert organic or inorganic materials. Examples of this type are the following. The affinity of bilirubin and chenode-oxycholic acid for serum albumin has been investigated by several researchers. The antigen-antibody interaction has also been used (Canadian patent no. 957,922). Immobilized antigens have been perfused with blood to remove the antibodies to BSA, DNA, HSA and ovalbumin, as well as blood factor VIII and the immunoglobin fractions IgG and ImG. Immobilized antibodies (IgG, IgM) have also been used in hemaperfusion systems to reduce circulating levels of drugs and endogenous components. Antibodies to digoxin, DNA, BSA, tumor-associated antigens, donor kidney antigens and multiple myeloma protein as well as low-density lipoproteins have been immobilized in extracorporeal systems for a number of therapeutic purposes. Among these enzymes, cell extracts and whole cells that have been immobilized in extracorporeal systems (Canadian patent no. 957,922) are urease, uricase, aspariginase, pancreatic cells, liver cells, as well as liver microsomes, nuclease and catalase.

Egenskapene for materialet og anordningene som bringes i kontakt med sirkulerende biologiske fluida er omhyggelig studert. Weetall et al. har opplistet de følgende kriteria som en sjekkliste for konstruksjon av slike anordninger i artikkelen "Some In Vivo and In Vitro studies of Biologically Active Molecules on Organic Matrixes for Potential Thera-peutic Applications" iBiomedical Applications of Immobilized Enzymes and Proteins, T.M.S. Chang, Ed.,«Plenum Press, New York, N.Y., nemlig: 1) laminær strømning, 2) hastighetsgradienten bør overstige 3 50/s, 3) materialet i kontakt med blodet bør være relativt ikke-trombogent, 4) glatte overflater bør bibeholdes, 5) en minimal strømningskanaldiameter på ca. 100 um, 6) det bør unngås en knusende eller malende virkning av bærermaterialet. To ytterligere kriteria er av betydelig viktighet: 1) maksimal fylling av de aktive blodforandrende bestanddeler pr. enhet behandlingssatsvolum, og 2) minimal motstand mot aktiv kontakt mellom de blodendrende bestanddeler med blod-bestanddelen som skal forandres, dvs. at kontakt bør kreve en minimal diffusjonskontrollert transport og transporten bør skje gjennom et lite resistent materiale. The properties of the material and devices that are brought into contact with circulating biological fluids have been carefully studied. Weetal et al. have listed the following criteria as a checklist for the construction of such devices in the article "Some In Vivo and In Vitro studies of Biologically Active Molecules on Organic Matrixes for Potential Therapeutic Applications" in Biomedical Applications of Immobilized Enzymes and Proteins, T.M.S. Chang, Ed., "Plenum Press, New York, N.Y., namely: 1) laminar flow, 2) the velocity gradient should exceed 3 50/s, 3) the material in contact with the blood should be relatively non-thrombogenic, 4) smooth surfaces should is maintained, 5) a minimum flow channel diameter of approx. 100 µm, 6) a crushing or grinding effect of the carrier material should be avoided. Two further criteria are of considerable importance: 1) maximum filling of the active blood-changing components per unit treatment rate volume, and 2) minimal resistance to active contact between the blood-changing components with the blood component to be changed, i.e. that contact should require a minimal diffusion-controlled transport and the transport should take place through a low resistance material.

Opptil nå har hemoperfusjonssystemer hvori anvendes spesifikke detoksifiseringsmidler, isolert inne i anordningen anvendt en av de fire følgende arrangementer: 1) isolering av de detoksifiserende midler ved å adskille de fra det gjennomstrømmende blod ved anvendelse av semipermeable membraner (se US patent nr. 3.619.423) eller hule fiber-rør, 2) innkapsling i eller knyttet til partikkelformige materialer (se US patent nr. 3 . 865.726) ,3) festing av de detoksifiserende bestanddeler til en ikke-porøs membran eller andre plane overflater (se US patent nr. 3.959.128), 4)festing av slike materialer til den indre overflate av polymere rør gjennom hvilke blodet føres (kanadisk patent nr. 957.922). Until now, hemoperfusion systems in which specific detoxifying agents are used, isolated within the device, have used one of the following four arrangements: 1) isolation of the detoxifying agents by separating them from the flowing blood using semipermeable membranes (see US patent no. 3,619,423 ) or hollow fiber tubes, 2) encapsulation in or attached to particulate materials (see US patent no. 3, 865,726), 3) attachment of the detoxifying components to a non-porous membrane or other flat surfaces (see US patent no. 3,959,128), 4)attachment of such materials to the inner surface of polymeric tubes through which the blood is conveyed (Canadian Patent No. 957,922).

Ingen av disse systemer tilfredsstiller alle de ovenfor an-gitte kriteria. Semipermeable membraner eller hule fiber-anordninger medfører strenge diffusjonskrav for aktiv del-tagelse av de isolerte elementer og er begrenset til aktivitet med lavmolekylære bestanddeler i blodet. Anordninger hvori anvendes partikkelformige bestanddeler hvori de aktive bestanddeler er mikroinnkapslet eller isolert inne i porer i bæreren er belemret med de samme begrensninger med hensyn til diffusjonsmotstand og ytterligere utviser strømningsmotstand som følge av pakking, samt blodødeleggelse som oppstår som følge av malevirkning på grunn av partikkelbevegelse. Ikke-porøse plane overflater og polymere rør har et lavt over-flateareale og således utilstrekkelig kapasitet for de aktive bestanddeler. None of these systems satisfy all of the criteria stated above. Semipermeable membranes or hollow fiber devices entail strict diffusion requirements for active participation of the isolated elements and are limited to activity with low molecular weight components in the blood. Devices using particulate ingredients in which the active ingredients are microencapsulated or isolated within pores in the carrier are plagued with the same limitations with respect to diffusion resistance and further exhibit flow resistance as a result of packing, as well as blood destruction that occurs as a result of grinding action due to particle movement. Non-porous flat surfaces and polymeric tubes have a low surface area and thus insufficient capacity for the active ingredients.

Et alternativ til disse arrangementer er anvendelse av fiber-fylte patroner. Fibere har lenge vært anvendt i blodkontakt-anordninger for å fjerne aggregater av blodbestanddeler under transfusjon (se US patent nr. 3.462.361). Polymere fibere An alternative to these arrangements is the use of fibre-filled cartridges. Fibers have long been used in blood contact devices to remove aggregates of blood components during transfusion (see US patent no. 3,462,361). Polymeric fibers

med pyrolytisk avsatt karbon på deres overflate og anordnet with pyrolytically deposited carbon on their surface and arranged

i form av en tilfeldig fordelt masse har vært anvendt som ikke-spesifikke absorbanter ved hemoperfusjon (se US patent nr. 3.972.818). Antilegemer og andre proteiner har vært innarbeidet i cellulosefibere ved absorpsjon (entrapment), for anvendelse ved radioimmunoanalyse og industriell anvendelse (se US patent nr. 4.031.201). Antigener har også vært knyttet til nylonkateteret og innført i arterier for å fjerne antilegemer fra blodsirkulasjonen. in the form of a randomly distributed mass have been used as non-specific absorbents in hemoperfusion (see US patent no. 3,972,818). Antibodies and other proteins have been incorporated into cellulose fibers by absorption (entrapment), for use in radioimmunoassay and industrial application (see US patent no. 4,031,201). Antigens have also been attached to the nylon catheter and introduced into arteries to remove antibodies from the blood circulation.

Innen hemoperfusjonsteknikken har anordninger konstruert for en meget spesifikk forandring av blodsammensetningen og inneholdende fibere kun vært anvendt med begrenset suksess. Hersh og Weetall (supra) anvendte en patron inneholdende bioaktive molekyler bundet til tilfeldig fordelte, ikke-porøse polyesterfibere. Både enzymer og antilegemer har blitt immobilisert ved den teknikk de anvendte. Disse anordninger representerte en betydelig forbedring over tidligere hemo-perfus jonssystemer med hensyn til å minimalisere ødeleggelse av formede elementbestanddeler i blodet. Med denne anordning vil imidlertid visse uløste problemer forbli uløste. Ikke forankrede,tilfeldig fordelte fibere har en tendens til å pakke seg under de ønskede strømningshastigheter når tilstrekkelig fiber er tilstede til å gi de nødvendige mengder bundede aktive bestanddeler. Ytterligere vil kanaldannelse (derav følgende forstyrrelse av strømmen) som er uunngåelig med et slikt fiberarrangement føre til en nedsatt effektivi-tet for anordningen. Within the hemoperfusion technique, devices designed for a very specific change in blood composition and containing fibers have only been used with limited success. Hersh and Weetall (supra) used a cartridge containing bioactive molecules bound to randomly distributed, non-porous polyester fibers. Both enzymes and antibodies have been immobilized by the technique they used. These devices represented a significant improvement over previous hemoperfusion systems in terms of minimizing destruction of formed elemental constituents in the blood. With this arrangement, however, certain unsolved problems will remain unsolved. Unanchored, randomly distributed fibers tend to pack under the desired flow rates when sufficient fiber is present to provide the required amounts of bound active ingredients. Furthermore, channel formation (consequent disruption of the current) which is unavoidable with such a fiber arrangement will lead to a reduced efficiency of the device.

Antilegemer knyttet til en fast fiksert 2-dimensjonal rekke er også beskrevet og anvendt for fjernelse in vitro av hele celler fra blod (se US patent nr. 3.843.324). Dette system kan imidlertid ikke anvendes for hemoperfusjon. Antibodies attached to a permanently fixed 2-dimensional array have also been described and used for the in vitro removal of whole cells from blood (see US patent no. 3,843,324). However, this system cannot be used for hemoperfusion.

Polymere fibere hvori er innkapslet karbonpartikler og anordnet på en tilfeldig måte inne i en hemoperfusjonspatron er beskrevet av Davis et al. (Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Org. 20:353). Selv om denne anordning er begrenset til anvendelse for ikke-spesifikk adsorpsjon så utviser den over-legne egenskaper med hensyn til kapasitet, omkostninger, strømningsegenskaper og fører ytterigere til nedsatt ødeleggelse av blodet som perfuseres. Polymeric fibers in which carbon particles are encapsulated and arranged in a random manner inside a hemoperfusion cartridge are described by Davis et al. (Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Org. 20:353). Although this device is limited to use for non-specific adsorption, it exhibits superior properties with respect to capacity, cost, flow properties and further leads to reduced destruction of the blood being perfused.

I henhold til foreliggende oppfinnelse unngås de ovenfor nevnte problemer ved hjelp av foreliggende anordning som er særpreget ved det som er angitt i krav l's karakteriserende del, nemlig ved at huset på dets indre overflate har et antall aksielle ribber som utstrekker seg i det vesentlige gjennom husets lengde, en innløpsport i én av endeplatene, en utløpsport i den andre av endeplatene, hvilke ribber for-løper radielt inn i den andre endeplate, og en upermeabel spindel anordnet aksielt inne i huset, og som langs sin periferi har anordnet aksielle spor som avsluttes nær spindelens tupp, og utstrekker seg kun over en del av dens lengde, en konisk trakt festet til spindelen ved innløpsporten med til-løp til sporene, hvilken spindel i dens andre ende avsluttes i en konisk tupp, som aksielt er forskjøvet i forhold til utløpsporten og danner en ringformet passasje derimellom, samt en fiberspole på spindelen, som i det vesentlige fyller det indre av huset til ribbene, slik at blod som innføres gjennom innløpsporten strømmer langs spindelens spor og passerer gjennom fiberspolen og langs den indre overflate av huset mellom ribbene og deretter mellom den koniske tupp og utløpsporten. According to the present invention, the above-mentioned problems are avoided by means of the present device, which is characterized by what is stated in the characterizing part of claim 1, namely that the housing has on its inner surface a number of axial ribs which extend substantially through the housing length, an inlet port in one of the end plates, an outlet port in the other of the end plates, which ribs extend radially into the other end plate, and an impermeable spindle arranged axially inside the housing, and which along its periphery has arranged axial grooves which terminate near the tip of the spindle, and extending only over a part of its length, a conical funnel attached to the spindle at the inlet port with access to the grooves, which spindle terminates at its other end in a conical tip, which is axially displaced relative to the outlet port and forms an annular passage therebetween, as well as a coil of fiber on the spindle, which substantially fills the interior of the housing of the ribs, so that blood entering eared through the inlet port flows along the slot of the spindle and passes through the fiber spool and along the inner surface of the housing between the ribs and then between the conical tip and the outlet port.

A.S.M.A/S 15.000.6 84 Fig. 1 viser et gjennomskåret perspektivbilde av en sammen-satt hemoperfusjonspatron Fig. 2 viser i perspektiv spindelen for en slik patron. A.S.M.A/S 15.000.6 84 Fig. 1 shows a sectional perspective view of a composite hemoperfusion cartridge. Fig. 2 shows in perspective the spindle for such a cartridge.

Foreliggende oppfinnelse består i det vesentlige av en fiksert, 3-dimensjonal rekke av fibere som inneholdes i et hus gjennom hvilket tilveiebringer for en kontinuerlig strøm av væske gjennom huset med maksimal kontakt mellom fluidumet og fibere. Ytterligere er en egenskap ved anordningen at spesielle bioaktive virksomme molekyler kan bindes til fiberene og således muliggjøre at disse virksomme molekyler kommer i kontakt med de påtenkte bestanddeler i fluidumet og således forandre sammensetningen av dette. The present invention essentially consists of a fixed, 3-dimensional array of fibers contained in a housing through which provides for a continuous flow of liquid through the housing with maximum contact between the fluid and fibers. Another feature of the device is that special bioactive active molecules can be bound to the fibers and thus enable these active molecules to come into contact with the intended components in the fluid and thus change its composition.

Det er velkjent teknikk å knytte biologisk aktive molekyler til uoppløselige materialer. De spesielle uoppløselige materialer som er anvendbare ved utøvelse av foreliggende oppfinnelse er definert av flere kriteria: 1) materialet må være i stand til å la seg omdanne til fibere som er tilstrekkelig sterke for bearbeidelse til en tredimen-sjonal rekke, 2) fibere må være i det vesentlige uoppløselige under nøytrale vandige betingelser, 3) fiberene bør utvise en glatt, ikke porøs overflate for å nedsette blodødeleggelse samt nedsette ikke spesifisert adsorpsjon, 4) fiberene må ikke frigjøre toksiske bestanddeler eller fragmenter til det vandige media som perkulerer gjennom dem, 5) graden av bio-forenlighet av fiberblandingen bør være overensstemmende med den påtenkte anvendelse. For langtids- eller kroniske an-vendelser ved hemoperfusjon må fiberene ikke forårsake noen irreversibel, kumulativ ødeleggende forandringer av kvanti-teten eller den vitale kapasitet for de sirkulerende bestanddeler. For korttids- eller nødanvendelser trenger fiberene kun å tillate en effektiv passasje av heparinisert eller på annen måte antikoagulert behandlet blod uten at det oppstår trombose eller hemolyse som overskrider grensene for pasi-entens livskapasitet. 6)De anvendte fibere må utvise egenskaper som muliggjør ikke reversibel tilknytning eller innarbeidelse av de aktive bestanddeler. Foretrukne fibere er de som i det vesentlige viser fullstendig forenlighet ved implantasjon i legemet. Slike fibere kan velges fra en av de følgende kategorier: 1) substanser av biologisk herkomst eller produkter erholdt fra disse, eksempelvis cellulose, perfluoretylcellulose, cellulosetriacetat, celluloseacetat, nitrocellulose, dekstran, chitin, kollagen, fibrin, elastin, keratin, fornettede oppløselige proteiner, polymeriserte oppløselige organiske bestanddeler av biologisk herkomst It is a well-known technique to attach biologically active molecules to insoluble materials. The special insoluble materials that are applicable in the practice of the present invention are defined by several criteria: 1) the material must be capable of being converted into fibers that are sufficiently strong for processing into a three-dimensional array, 2) fibers must be substantially insoluble under neutral aqueous conditions, 3) the fibers should exhibit a smooth, non-porous surface to reduce blood destruction as well as reduce unspecified adsorption, 4) the fibers must not release toxic constituents or fragments into the aqueous media percolating through them, 5 ) the degree of biocompatibility of the fiber mixture should be consistent with the intended application. For long-term or chronic applications in hemoperfusion, the fibers must not cause any irreversible, cumulatively destructive changes in the quantity or vital capacity of the circulating constituents. For short-term or emergency applications, the fibers only need to allow the effective passage of heparinized or otherwise anticoagulated blood without causing thrombosis or hemolysis that exceeds the limits of the patient's life capacity. 6) The fibers used must exhibit properties that enable non-reversible attachment or incorporation of the active ingredients. Preferred fibers are those which show essentially complete compatibility when implanted in the body. Such fibers can be selected from one of the following categories: 1) substances of biological origin or products obtained from these, for example cellulose, perfluoroethyl cellulose, cellulose triacetate, cellulose acetate, nitrocellulose, dextran, chitin, collagen, fibrin, elastin, keratin, cross-linked soluble proteins, polymerized soluble organic constituents of biological origin

(polyeddiksyre, polylysin, nukleinsyrer), silke, gummi, stiv-else og hydroksyetylstivelse, 2) heterokjedesyntetiske polymerer såsom polyamider, polyestere, polyetere, polyuretaner, polykarbonater og silikoner, 3) hydrokarbonpolymerer såsom polyetylen, polypropylen, polyisoprener,polystyrener, poly-akrylsyrer såsom polyakrylamid, polymetakrylat, vinyl-polymerer såsom polyvinylacetat og halogenerte hydrokarbon-plastere såsom polyvinylklorid, polyfluorkarboner såsom "Teflon", fluorkarbonkopolymerer og polyklortrifluoretylen og 4) uorganiske fibere såsom glassfibere. (polyacetic acid, polylysine, nucleic acids), silk, rubber, starch and hydroxyethyl starch, 2) heterochain synthetic polymers such as polyamides, polyesters, polyethers, polyurethanes, polycarbonates and silicones, 3) hydrocarbon polymers such as polyethylene, polypropylene, polyisoprenes, polystyrenes, polyacrylic acids such as polyacrylamide, polymethacrylate, vinyl polymers such as polyvinyl acetate and halogenated hydrocarbon plasters such as polyvinyl chloride, polyfluorocarbons such as "Teflon", fluorocarbon copolymers and polychlorotrifluoroethylene and 4) inorganic fibers such as glass fibers.

De ovenfor nevnte eksempler på polymerer varier meget med hensyn til deres blodforenlighet. Imidlertid er det beskrevet flere teknikker for å modifisere blodforenligheten for ellers uakseptable materialer, eksempelvis véd å belegge materialene med mere forenlige bestanddeler (se US patent nr. 4.073.723) eller med antitrombogene bestanddeler såsom hepa-rin. The above examples of polymers vary greatly with respect to their blood compatibility. However, several techniques have been described to modify the blood compatibility of otherwise unacceptable materials, for example by coating the materials with more compatible components (see US patent no. 4,073,723) or with antithrombogenic components such as heparin.

Fiberdimensjonene og den spesielle 3-dimensjonåle rekke av fibere inne i patronen vil bestemme strømningsegenskapene, polymerens tilgjengelige overflateareal og behandlingsvolumet for anordningen. De to sistnevnte betingelser vil bli opti-malisert når fiberdiameteren har den minimale verdi som gir tilstrekkelig styrke og når fiberrekken er valgt til å gi det mest kompakte sjikt. Strømningsegenskapene vil påvirkes på motsatt måte i forhold til det tilgjengelige overflateareal og behandlingsvolum. Disse betingelser må justeres for å optimalisere totaleffektiviteten med minimal blodødeleggelse. The fiber dimensions and the particular 3-dimensional array of fibers inside the cartridge will determine the flow characteristics, the available surface area of the polymer, and the processing volume of the device. The two latter conditions will be optimized when the fiber diameter has the minimum value that gives sufficient strength and when the fiber row is chosen to give the most compact layer. The flow properties will be affected in the opposite way in relation to the available surface area and treatment volume. These conditions must be adjusted to optimize overall effectiveness with minimal blood destruction.

Fordelingen av den fiksede fiberrekke mellom innløpet og ut- løpet av patronkappen kan velges fra et antall konfigurasjoner. Blant de mest.velegnede konfigurasjoner er de følgende. 1) Fordeling av fiberene ved å vikle disse rundt utløps-eller innløpsporten. En slik konfigurasjon kan utvise en sylindrisk symmetri rundt en rørformet port forsynt med midler for inn- eller utløp av et fluidum langs rekken av røret. En annen mulig konfigurasjon er viklede fibere som kan være viklet med den sfæriske symmetri rundt en enkel sentralport. 2) Patroner hvori fluidumet strømmer aksielt gjennom patronen og hvor fiberene kan være anordnet parallelt med strømnings-retningen og festet til hver ende av patronen. En annen konfigurasjon hvori anvendes en aksiell strømningspatron kan ha fiberene anordnet på tvers av blodets strømningsretning ved at fiberene er knyttet til sidedeler i patronen. En kombi-nasjon av parallell og tverrkonfigurasjon kan også anvendes hvori fiberene kan være knyttet til begge ender og til sidedeler i patronen og derved anordnet på en sammenvevet måte. The distribution of the fixed fiber row between the inlet and outlet of the cartridge jacket can be selected from a number of configurations. Among the most suitable configurations are the following. 1) Distribution of the fibers by wrapping them around the outlet or inlet port. Such a configuration may exhibit a cylindrical symmetry around a tubular port provided with means for the inlet or outlet of a fluid along the line of the tube. Another possible configuration is twisted fibers which can be wound with the spherical symmetry around a single central gate. 2) Cartridges in which the fluid flows axially through the cartridge and where the fibers can be arranged parallel to the direction of flow and attached to each end of the cartridge. Another configuration in which an axial flow cartridge is used can have the fibers arranged across the blood flow direction in that the fibers are connected to side parts in the cartridge. A combination of parallel and transverse configuration can also be used in which the fibers can be connected to both ends and to side parts of the cartridge and thereby arranged in an interwoven manner.

Fiberene kan anordnes som monofilamenter eller som multifila-mentgarn og anordningen kan inneholde en kontinuerlig fiber eller et antall fibere. Det er kun krevet at konfigurasjonen av patronhuset og de deri anordnede fibere er i overens-stemmelse med strømningsdynamikken,forenlige med minimal ødeleggelse av de formede bestanddeler i væsken som perfuseres gjennom anordningen. Disse begrensninger er velkjente for en fagmann. The fibers can be arranged as monofilaments or as multifilament yarns and the arrangement can contain one continuous fiber or a number of fibers. It is only required that the configuration of the cartridge housing and the fibers arranged therein be consistent with the flow dynamics, compatible with minimal destruction of the shaped constituents in the fluid perfused through the device. These limitations are well known to one skilled in the art.

De meget spesifikke, påvirkne molekyler med aktivitet mot komponenter av endogen eller eksogen opprinnelse i de biologiske fluida, og hvor molekylene er knyttet til fiberene inne i anordningen, kan velges fra en eller flere av de føl-gende typer. Molekylene kan være det hele eller et fragment av et antilegeme, antigen, allergin, kompiementfaktor, lev-ringsfaktor, enzym, substrat for et enzym, celleoverflate-reseptormolekyl, vaksine, enzyminhibitor, hormon, homogeni-sert vev, renset protein, toksin, nukleinsyre, polysakkarid, lipid, intakt celle, mikrokapsel, liposom, polymer, antibio-tikum, termoterapeutisk middel, terapeutisk medisin, organiske bestanddeler med høy aktivitet for en spesiell bestand del i et biologisk fluidum, eller en uorganisk bestanddel med høy affinitet for en spesiell bestanddel i et biologisk fluidum. The very specific, affected molecules with activity against components of endogenous or exogenous origin in the biological fluids, and where the molecules are linked to the fibers inside the device, can be selected from one or more of the following types. The molecules can be the whole or a fragment of an antibody, antigen, allergen, complement factor, delivery factor, enzyme, substrate for an enzyme, cell surface receptor molecule, vaccine, enzyme inhibitor, hormone, homogenized tissue, purified protein, toxin, nucleic acid , polysaccharide, lipid, intact cell, microcapsule, liposome, polymer, antibiotic, thermotherapeutic agent, therapeutic medicine, organic constituents with high activity for a particular constituent in a biological fluid, or an inorganic constituent with high affinity for a particular constituent in a biological fluid.

Det valgte behandlingsmolekyl kan bindes til anordningen ved hjelp av kjente fremgangsmåter, spesielt for immobiliserte enzymer (US patent nr. 4.031.201) affinitetskromatografi (US patent nr. 3.652.761), fastfase immunobestemmelse (US patent nr. 4.059.685), bundet stasjonær fasekromatografi-hemoperfusjon (US patent nr. 3.865.726), enzymbundet immun sorbantbestemmelse, cellemerkning og separering, samt hemo-dialyse (se kanadisk patent nr. 957.922). The selected treatment molecule can be bound to the device using known methods, in particular for immobilized enzymes (US patent no. 4,031,201) affinity chromatography (US patent no. 3,652,761), solid phase immunoassay (US patent no. 4,059,685), bound stationary phase chromatography-hemoperfusion (US patent no. 3,865,726), enzyme-linked immunosorbent assay, cell labeling and separation, and hemodialysis (see Canadian patent no. 957,922).

Tilknytning av behandlingsmolekylet til fiberene kan utføres under polymerfremstillingen, fiberspinning, like før inn-føring av fiberene i patron eller etter anordning av fiberene inne i patronen. Patronene kan lagres tørt etter lyo-filisering eller fylt med en buffer inneholdende antimikro-bielle midler. Sterilisering av anordningen kan utføres før innarbeidelse av de aktive bestanddeler på fiberene hvoretter alle etterfølgende trinn utføres'~méd sterile midler eller sterilisering kan utføres etter innarbeidning. Attachment of the treatment molecule to the fibers can be carried out during polymer production, fiber spinning, just before introducing the fibers into the cartridge or after arranging the fibers inside the cartridge. The cartridges can be stored dry after lyophilization or filled with a buffer containing antimicrobial agents. Sterilization of the device can be carried out before incorporation of the active ingredients on the fibers after which all subsequent steps are carried out with sterile means or sterilization can be carried out after incorporation.

Den sammensatte patron består av et glass- eller plasthus 1 lukket i én ende av en sirkulær glass- eller plastendeplate 2, og i den andre ende av en tilsvarende endeplate 2a. Platen 2 har en sentralt anordnet sylindrisk utløpsport 3. Huset og platen er forsynt med hevede elementer i form av ribber 4 som muliggjør en uhindret aksiell strømning av væske langs overflaten av huset og platen som muliggjør utløp av væsken via porten. Inne i huset er en fiberspole 5 spiralviklet rundt en glass- eller plastspindel 6. Spindelen og fibrene fyller hele rommet i kappen bortsett fra rommet mellom ribbene. The composite cartridge consists of a glass or plastic housing 1 closed at one end by a circular glass or plastic end plate 2, and at the other end by a corresponding end plate 2a. The plate 2 has a centrally arranged cylindrical outlet port 3. The housing and the plate are provided with raised elements in the form of ribs 4 which enable an unimpeded axial flow of liquid along the surface of the housing and the plate which enables the liquid to exit via the port. Inside the housing, a fiber coil 5 is spirally wound around a glass or plastic spindle 6. The spindle and the fibers fill the entire space in the casing except for the space between the ribs.

Fig. 2 viser spindelen 6 med en glass- eller plaststav som er konisk ved dens base 7 og har aksiale riller langs dens lengde, slik som ved 8. Staven er festet ved dens topp til en konisk trakt 10 som er knyttet til den sirkulære endeplate 2a med det samme materiale. Diameteren på endeplaten er valgt slik at den gir en tett tilpasning ved huset og danner et forseglet kar når spindelen er innført i huset. På den eks-terne overflate av endeplaten er anordnet en sylindrisk til-førselsport 11 på motsatt side av den koniske trakt 10 og har en indre diameter som muliggjør'tilgang av et fluidum som føres gjennom den til spaltene 8 på spindelen 6. Ytterligere har den koniske tupp av spindelen dimensjoner slik at plas-sering av spindelbasen i utløpsporten fører til kontakt med spindelen kun ved ribbene 4 i endeplaten. Dette tillater . at fluida som akkumulerer seg mellom ribbene kan føres ut gjennom hulrommet mellom spindelens 6 koniske tupp 7 og ut-løpsporten 3. Således når spindelen er påviklet fibere vil strømningsretningen for væskene som innføres i anordningen være slik som angitt med piler i fig. 1. Fig. 2 shows the spindle 6 with a glass or plastic rod which is conical at its base 7 and has axial grooves along its length, as at 8. The rod is attached at its top to a conical funnel 10 which is connected to the circular end plate 2a with the same material. The diameter of the end plate is chosen so that it provides a tight fit at the housing and forms a sealed vessel when the spindle is inserted into the housing. On the external surface of the end plate, a cylindrical supply port 11 is arranged on the opposite side of the conical funnel 10 and has an inner diameter which enables access of a fluid which is passed through it to the slots 8 on the spindle 6. Furthermore, it has conical tip of the spindle dimensions so that placement of the spindle base in the outlet port leads to contact with the spindle only at the ribs 4 in the end plate. This allows . that the fluid that accumulates between the ribs can be led out through the cavity between the conical tip 7 of the spindle 6 and the outlet port 3. Thus, when the spindle is wound with fibers, the direction of flow for the liquids introduced into the device will be as indicated by arrows in fig. 1.

Fiberen som vikles rundt spindelen er et monofilament med en diameter i området 0,0 5-2 mm. Denne består av hydroksyetyl-cellulose (HEC). The fiber that is wound around the spindle is a monofilament with a diameter in the range of 0.05-2 mm. This consists of hydroxyethyl cellulose (HEC).

Etter innføring av den omviklede spindel i huset forsegles anordningen og fylles med dioksan inneholdende 20 % heksa-metylendiisocyanat. Fiberene får henstå i 48 h ved romtempe-ratur og vaskes deretter med destillert vann. Denne opera-sjon genererer en fibervikling som utviser kovalent bundede primære aminer på dens overflate. Det destillerte vann er-stattes deretter med en vandig oppløsning inneholdende 0,25 % IgG (immunoglobulin G) og 1 % vannoppløselig karbodiimid, pH 5,5. Det anvend IgG kan være acylert for å eliminere endogene primære aminer. Etter 24 h behandling med denne oppløsning vaskes anordningen omhyggelig med destillert vann og steriliseres for anvendelse ved in vivo perfusjonsanvendelse. After introducing the wrapped spindle into the housing, the device is sealed and filled with dioxane containing 20% hexamethylene diisocyanate. The fibers are allowed to stand for 48 hours at room temperature and are then washed with distilled water. This operation generates a fiber winding that exhibits covalently bonded primary amines on its surface. The distilled water is then replaced with an aqueous solution containing 0.25% IgG (immunoglobulin G) and 1% water-soluble carbodiimide, pH 5.5. The IgG used may be acylated to eliminate endogenous primary amines. After 24 h of treatment with this solution, the device is carefully washed with distilled water and sterilized for use in in vivo perfusion applications.

Claims

1. Hemoperfusion device comprising an elongated housing of impermeable material, closed at its ends by means of impermeable end plates and containing a blood filter to which are associated special treatment molecules with activity to remove biological components of endogenous or exogenous origin from blood that is perfused through the device, characterized in that the housing on its inner surface has a number of axial ribs (4) extending substantially through the length of the housing, an inlet port (11) in one of the end plates (2a), an outlet port (3) in the other of the end plates (2 ), which ribs (4) extend radially into the second end plate (2), and an impermeable spindle (6) arranged axially inside the housing, and which along its periphery has arranged axial grooves (8) which terminate near the tip of the spindle (7 ), and extending over only part of its length, a conical funnel (10) attached to the spindle (6) at the inlet port (11) with inlet to the grooves (8), which spindle (6) at its other end ends in a conical tip (7), which is axially displaced in relation to the outlet port (3) and forms an annular passage between them, as well as a fiber coil (5) on the spindle (6), which essentially fills the interior of the housing to the ribs (4), so that blood introduced through the inlet port (11) flows along the groove of the spindle (8) and passes through the fiber coil (5) and along the inner surface of the housing between the ribs (4) and then between the conical tip (7 ) and the outlet port (3).

2. Hemoperfusion device according to claim 1, characterized in that the fiber (5) is a monofilament with a diameter in the range 0.05-2.0 mm wound on the spindle.

3. Hemoperfusion device according to claim 2, characterized in that the fiber (5) consists of hydroxyethyl cellulose.

4. Hemoperfusion device according to any of the preceding claims, characterized in that the fiber (5) is spirally wound on the spindle (6).