NL1026634C2

NL1026634C2 - Psychopharmaceutical preparation and active ingredient.

Info

Publication number: NL1026634C2
Application number: NL1026634A
Authority: NL
Inventors: Willem Jacob Van Der Burg
Original assignee: Willem Jacob Van Der Burg
Priority date: 2004-07-12
Filing date: 2004-07-12
Publication date: 2006-01-16
Also published as: WO2006006858A1

Description

Psychofarmaceutisch preparaat en werkzame stof daarin.Psychopharmaceutical preparation and active ingredient.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een psychofarmaceutisch preparaat omvattende een werkzame stof welke een multicyclische aromatische verbinding omvat. 5The present invention relates to a psychopharmaceutical composition comprising an active substance which comprises a multicyclic aromatic compound. 5

Psychofarmaceutische preparaten vinden op grote schaal toepassing bij psychotherapeutische en psychiatrische behandelingen. Daarbij gaat het met name om antidepressiva die worden ingezet om bij klachten van depressieve aard de gemoedstoestand van de patiënt positief te beïnvloeden. Bekende antidepressiva zijn in 10 dit verband onder de merknamen Tolvon® en Remeron® commercieel verkrijgbare middelen die zijn gebaseerd op respectievelijk mianserinehydrochloride en mirtazapine als tetracyclische aromatische werkzame stof.Psychopharmaceutical preparations are widely used in psychotherapeutic and psychiatric treatments. This mainly concerns antidepressants that are used to positively influence the mood of the patient in the event of complaints of a depressive nature. Known antidepressants in this context are commercially available agents under the trade names Tolvon® and Remeron® which are based on mianserine hydrochloride and mirtazapine as a tetracyclic aromatic active ingredient respectively.

Volgens de wereldgezondheidsraad (WHO) stijgt het aantal mensen met geestelijke 15 problemen dramatisch. De organisatie waarschuwt dat één op de vier mensen op een bepaald moment in zijn leven te kampen krijgt met een geestelijke of neurologische aandoening en dat geestesziekten wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken zijn van ziekte en lichamelijke klachten. Met name gaat het daarbij om depressie. Deze aandoening is zowel geestelijk als lichamelijk het meest verwoestend en wordt in een 20 relatief gering aantal van de gevallen effectief behandeld. Depressie is dan ook wereldwijd een van de belangrijkste zo niet de belangrijkste oorzaak van lichamelijke klachten van patiënten van vijfjaar en ouder. Naar schatting lijdt zeven procent van de volwassenen in Europa aan een zware vorm van depressie, terwijl nog eens negen procent te kampen heeft met minder ernstige vormen van deze kwaal. Door de als maar 25 hectischer samenleving zal dit aantal, zonder adequate tegenmaatregelen, alleen maar stijgen. Het behoeft dan ook geen betoog dat de vraag naar adequate antidepressiva zal toenemen, waarbij er tevens een behoefte zal zijn aan een zekere verscheidenheid daarin, mede gelet op eventuele bijwerkingen die van persoon tot persoon kunnen verschillen.According to the World Health Council (WHO), the number of people with mental problems is increasing dramatically. The organization warns that one in four people at some point in their life will suffer from a mental or neurological disorder and that mental illnesses are one of the most important causes of illness and physical complaints worldwide. In particular, this concerns depression. This condition is the most devastating both mentally and physically and is effectively treated in a relatively small number of cases. Depression is therefore one of the most important, if not the most important, causes of physical complaints of patients five years and older. It is estimated that seven percent of adults in Europe suffer from a severe form of depression, while another nine percent suffer from less severe forms of this ailment. Due to the fact that society is as much as 25 hectares, this number will only increase without adequate countermeasures. It goes without saying that the demand for adequate antidepressants will increase, and there will also be a need for a certain diversity therein, partly in view of possible side effects that may vary from person to person.

3030

Daarnaast kampt een groot deel van de bevolking met hoofdpijnklachten uiteenlopend van incidentele verschijnselen tot al of niet chronische migraine. Ook hierbij gaat het om een toenemend aantal.In addition, a large part of the population suffers from headache complaints ranging from incidental symptoms to chronic or migraine. Here too, the number is increasing.

1026634- 21026634-2

Met de onderhavige uitvinding wordt onder meer beoogd te voorzien in een psychofarmaceutisch preparaat dat bij psychologische klachten als hiervoor aangegeven met voordeel kan worden toegepast.The present invention has for its object, inter alia, to provide a psychopharmaceutical preparation which can be used to advantage with psychological complaints as indicated above.

5 Om het beoogde doel te bereiken heeft een psychofarmaceutisch preparaat van de in de aanhef genoemde soort volgens de uitvinding als kenmerk dat de werkzame stof een aromatische tricyclische verbinding omvat waarin zowel een pyridinering als een benzeenring aanwezig is en waaraan een N alkylpiperideengroep is gebonden. Daarbij berust de uitvinding op het inzicht dat een dergelijk preparaat zowel een sterke anti 10 depressieve werking als een anti migraine werking heeft. Hierdoor voorziet dit preparaat in een middel dat bij beide verschijnselen, die al of niet gelijktijdig optreden, kan worden ingezet.To achieve the intended purpose, a psychopharmaceutical preparation of the type mentioned in the preamble according to the invention is characterized in that the active substance comprises an aromatic tricyclic compound in which both a pyridine ring and a benzene ring are present and to which an N-alkylpiperidene group is attached. The invention is herein based on the insight that such a preparation has both a strong anti-depressive effect and an anti-migraine effect. As a result, this preparation provides a means that can be used for both phenomena, which may or may not occur simultaneously.

n een bijzondere uitvoeringsvorm heeft het psychofarmaceutisch preparaat volgens de 15 uitvinding als kenmerk dat de werkzame stof gekarakteriseerd wordt door de navolgende structuurformule R3 cDc\, || 1 ίνγ r2 waarin R1 waterstof of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een alkylgroep een alko ygroep, een halogeen, een hydro ygroep, een H groep en 20 tri fluormethyl in de benzeenring aanduidt R2 waterstof of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een alkylgroep en een aralkylgroep aanduidt en R3 een enkele of een dubbele binding aanduidt.In a particular embodiment, the psychopharmaceutical preparation according to the invention is characterized in that the active substance is characterized by the following structural formula R3 cDc \, || R 2 wherein R 1 represents hydrogen or a group substituted for it from a group of an alkyl group, an alkyl group, a halogen, a hydro group, an H group, and trifluoromethyl in the benzene ring, R2 represents hydrogen or a group substituted for that from a group of denotes an alkyl group and an aralkyl group and R3 denotes a single or a double bond.

1026634- -3-1026634-3

Het gaat hierbij om, al of niet een derivaat van, cyproheptadine waarin een benzeenring is vervangen door een pyridinering. Deze vervanging wordt verantwoordelijk gehouden voor een sterke werking van de verbinding als geheel als antidepressivum naast een probate anti-migraine werking. Uitgaande van cyproheptadine kan deze stof betrekkelijk 5 eenvoudig worden gesynthetiseerd doordat de daarin gewenste pyridinegroep slechts een betrekkelijk eenvoudige substitutie in de perifere benzeenring daarvan vereist.This is, whether or not a derivative of, cyproheptadine in which a benzene ring has been replaced by a pyridine ring. This replacement is held responsible for a strong effect of the compound as a whole as an antidepressant in addition to a probate anti-migraine effect. Starting from cyproheptadine, this substance can be synthesized relatively easily in that the pyridine group desired therein requires only a relatively simple substitution in its peripheral benzene ring.

In een verdere bijzondere uitvoeringsvorm heeft het psychofarmaceutisch preparaat volgens de uitvinding als kenmerk dat de werkzame stof gekarakteriseerd wordt door de 10 navolgende structuurformule: -R1 0 r2 waarin R1 waterstof of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een alkylgroep een alkoxygroep, een halogeen, een hydroxygroep, een SH-groep en tri-fluormethyl in de benzeenring aanduidt; en 15 R2 waterstof of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een alkylgroep en een aralkylgroep aanduidt.In a further particular embodiment, the psychopharmaceutical preparation according to the invention is characterized in that the active substance is characterized by the following structural formula: -R 10 R 2 wherein R 1 is hydrogen or a group substituted for it from a group of an alkyl group, an alkoxy group, a halogen, a hydroxy group, an SH group, and trifluoromethyl in the benzene ring; and R2 denotes hydrogen or a group substituted for it from a set of an alkyl group and an aralkyl group.

Ook deze tricyclische verbinding omvat een pyridinegroep en heeft de beoogde werking als antidepressivum. Daarnaast biedt dit preparaat, met de aan de tricyclische groep gebonden n-alkylpiperideengroep, een sterke werking tegen migraine.This tricyclic compound also comprises a pyridine group and has the intended effect as an antidepressant. In addition, this preparation, with the n-alkylpiperidene group attached to the tricyclic group, offers a strong anti-migraine effect.

2020

In een voorkeursuitvoeringsvorm heeft het psychofarmaceutisch preparaat volgens de uitvinding als kenmerk dat R1 een waterstofatoom of een daarvoor in de benzeenring gesubstitueerde organische groep met een keten van ten hoogste vier koolstofatomen weergeeft.In a preferred embodiment, the psychopharmaceutical composition according to the invention is characterized in that R1 represents a hydrogen atom or an organic group substituted for it in the benzene ring with a chain of at most four carbon atoms.

1026634- -4-1026634-4-4

De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkzame stof zoals toegepast in het psychofarmaceutisch preparaat volgens de uitvinding en zal thans nader worden toegelicht aan de hand van enkele uitvoeringsvoorbeelden.The invention also relates to an active substance as used in the psychopharmaceutical preparation according to the invention and will now be further elucidated with reference to a few exemplary embodiments.

5 Uitvoeringsvoorbeeld 15 Embodiment example 1

Uitgegaan wordt van 4-(5-benzo[a],pyridino[e]cycloheptatriënylideen)-methylpiperidine algemeen aangeduid met de navolgende structuurformule: r3 r2 als werkzame stof. In deze structuurformule geeft R1 waterstof in de benzeenring aan of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een alkylgroep, een 10 alkoxygroep, een halogeen, een hydroxygroep, een SH-groep en tri-fluormethyl, duidt R2 op waterstof of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een alkylgroep en een aralkylgroep, en staat R3 voor een enkele of een dubbele binding. Deze verbinding wordt gemengd met geschikte hoeveelheden bindmiddel, vulstof, smaakstof en dergelijke om daaruit tabletten te vervaardigen die per stuk een vaste 15 dosering werkzame stof omvatten die typisch ligt tussen 10 en 50 milligram. In dit voorbeeld wordt de werkzame stof gemengd met lactose en plantaardig zetmeel en geperst tot verschillende tabletten die per stuk 30 mg respectievelijk 50 mg werkzame stof per tablet omvatten. De tabletten worden daarbij halverwege voorzien van een breuklijn zodat de gebruiker gemakkelijk in staat zal zijn een halve dosering in te 20 nemen. Om de verschillende doseringen van elkaar te onderscheiden worden de desbetreffende tabletten voorzien visuele markering zoals een specifieke opdruk of kleur. Beide soorten tabletten worden vervolgens per dozijn in een luchtdichte blisterverpakking aangebracht en per twee blisterverpakkingen in een kartonnen consumentenverpakking ondergebracht.The starting point is 4- (5-benzo [a], pyridino [e] cycloheptatrienylidene) methyl piperidine generally indicated by the following structural formula: r 3 r 2 as active substance. In this structural formula, R 1 denotes hydrogen in the benzene ring or a group substituted for it from a group of an alkyl group, an alkoxy group, a halogen, a hydroxy group, an SH group, and trifluoromethyl, R2 denotes hydrogen or a group substituted for it from a set of an alkyl group and an aralkyl group, and R 3 represents a single or a double bond. This compound is mixed with suitable amounts of binder, filler, flavoring agent and the like to produce therefrom tablets which each comprise a fixed dosage of active substance which is typically between 10 and 50 milligrams. In this example, the active ingredient is mixed with lactose and vegetable starch and pressed into various tablets, each comprising 30 mg or 50 mg of active ingredient per tablet. The tablets are thereby provided with a break line halfway, so that the user will easily be able to take half a dose. In order to distinguish the different doses from each other, the relevant tablets are provided with visual marking such as a specific imprint or color. Both types of tablets are then placed per dozen in an airtight blister package and placed per two blister packs in a cardboard consumer package.

1026634- -5-1026634-5

Ten aanzien van het middel wordt bij voorkeur aanvankelijk een relatief lage dosering gekozen van bijvoorbeeld 15 mg werkzame stof per dag. Bij aanhoudende klachten kan deze dosering geleidelijk worden verhoogd tot een optimaal niveau. Het middel dient 2 tot 4 weken te worden gebruikt om vervolgens in samenspraak met een arts te worden 5 geëvalueerd.With respect to the agent, a relatively low dosage of, for example, 15 mg of active substance per day is preferably initially selected. In case of persistent complaints, this dosage can be gradually increased to an optimum level. The drug should be used for 2 to 4 weeks and then evaluated in consultation with a doctor.

Uitvoerinesvoorbeeld 2Embodiment example 2

Uitgegaan wordt van 4-(5-benzo[a],pyridino[d]cyclohexadiënylideen)-methylpiperidine als werkzame stof, algemeen aangeduid met de navolgende structuurformule: r2 10 In deze structuurformule geeft R1 waterstof in de benzeenring aan of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een alkylgroep, een alkoxygroep, een halogeen, een hydroxygroep, een SH-groep en tri-fluormethyl, en duidt R2 op waterstof of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een alkylgroep en een aralkylgroep. Deze verbinding wordt op dezelfde wijze als in het hiervoor beschreven 15 eerste uitvoeringsvoorbeeld verwerkt tot tabletten met een dosering van 5 mg respectievelijke 20 mg werkzame stof per tablet. Behalve zetmeel en lactose kunnen daarbij ook andere op zichzelf gangbare stoffen zoals bijvoorbeeld colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, methylcellulose, calciumwaterstoffosfaatdihydraat, hydroxypropylmethylcellulose en polyethyleenglycol worden mee gemengd. De 20 tabletten worden toegediend en toegepast zoals ten aanzien van het eerste voorbeeld werd beschreven.The starting material is 4- (5-benzo [a], pyridino [d] cyclohexadienylidene) -methylpiperidine as active substance, generally indicated by the following structural formula: r2 In this structural formula, R1 denotes hydrogen in the benzene ring or a group substituted for it a set of an alkyl group, an alkoxy group, a halogen, a hydroxy group, an SH group, and trifluoromethyl, and R2 denotes hydrogen or a group substituted for it from a set of an alkyl group and an aralkyl group. This compound is processed in the same manner as in the first exemplary embodiment described above into tablets with a dosage of 5 mg and 20 mg of active substance per tablet, respectively. In addition to starch and lactose, other substances which can be used per se, such as, for example, colloidal silica, magnesium stearate, methylcellulose, calcium hydrogen phosphate dihydrate, hydroxypropyl methylcellulose and polyethylene glycol, can also be mixed. The tablets are administered and used as described for the first example.

1026634- -6-1026634-6

Uitvoerinasvoorbeeld 3Example of execution 3

Uitgegaan wordt van het dihydrochloride van de verbinding van het eerste uitvoeringsvoorbeeld als werkzame stof. Deze stof wordt in een dosering van 10 gram per liter opgelost in water. De vloeistof wordt verpakt in flacons van 50 milliliter die 5 zijn uitgerust met een nauwkeurig druppelventiel. De afgifte van het ventiel is daarbij ingesteld op 1 milliliter per druppel. Aldus is in samenspraak met een arts een nauwkeurige individuele dagelijkse dosering mogelijk.The starting material is the dihydrochloride of the compound of the first embodiment as an active substance. This substance is dissolved in water at a dosage of 10 grams per liter. The liquid is packaged in 50 milliliter flasks equipped with an accurate drip valve. The release of the valve is thereby set at 1 milliliter per drop. Thus, an accurate individual daily dose is possible in consultation with a doctor.

Hoewel de uitvinding hiervoor aan de hand van slechts enkele uitvoeringsvoorbeelden 10 nader werd toegelicht moge het duidelijk zijn dat de uitvinding daartoe geenszins is beperkt. Integendeel zijn binnen het kader van de uitvinding voor een gemiddelde vakman nog vele variaties en verschijningsvormen mogelijk. Zo kan het preparaat volgens de uitvinding desgewenst worden verwerkt in andere doseringen en toedieningsvormen dan beschreven. Ook kunnen binnen het kader van de uitvinding 15 andere substituanten worden toegepast binnen de tricyclische verbinding om de effectieve werking te bevorderen en/of eventuele bijwerkingen terug te dringen. Met name kunnen binnen het kader van de uitvinding farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-zouten van de beoogde tricyclische verbinding in het preparaat-toegepast-In-------- het algemeen verschaft de uitvinding een bijzonder probaat middel tegen psychische 20 klachten van uiteenlopende aard.Although the invention has been further elucidated above with reference to only a few exemplary embodiments, it will be apparent that the invention is by no means limited thereto. On the contrary, many variations and manifestations are still possible for the average person skilled in the art within the scope of the invention. Thus, the preparation according to the invention can, if desired, be processed in dosages and dosage forms other than described. Also within the scope of the invention, other substituents can be used within the tricyclic compound to promote effective action and / or to reduce any side effects. In particular, within the scope of the invention, pharmaceutically acceptable acid addition salts of the intended tricyclic compound can be used in the composition. In general, the invention provides a particularly effective agent against psychological complaints of various kinds. .

1026634-1026634-

Claims

A psychopharmaceutical composition comprising an active substance which comprises a multicyclic aromatic compound, characterized in that the active substance comprises an aromatic tricyclic compound in which both a pyridine ring and a benzene ring are present and to which an N-alkylpiperidene group is attached.

2. A psychopharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that the active substance is characterized by the following structural formula: R 3 or> R 2 wherein R 1 is hydrogen or a group substituted for it from a group of an alkyl group, an alkoxy group, a halogen, a hydroxy group , denotes an SH group and trifluoromethyl in the benzene ring; R 2 denotes hydrogen or a group substituted for it from a set of an alkyl group and an aralkyl group; and R 3 denotes a single or a double bond. 1026634-8-

3. A psychopharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that the active substance is characterized by the following structural formula: R2 in which R1 is hydrogen or a group substituted for it from a group of an alkyl group, an alkoxy group, a halogen, a hydroxy group, an SH group and trifluoromethyl in the benzene ring; and R 2 denotes hydrogen or a group substituted for it from a set of an alkyl group and an aralkyl group.

A psychopharmaceutical preparation according to claim 2 or 3, characterized in that R 1 represents a hydrogen atom or an organic group substituted therefor in the benzene ring with a chain of at most four carbon atoms.

5. Active substance as used in the psychopharmaceutical preparation according to one or more of claims 1 to 4. 1026634-