MXPA06014909A - Derivados de n-(1-(1-bencil -4-fenil-1h -imidazol -2-il)-2, 2-dimetilpropil) benzamida y compuestos relacionados como inhibidores de proteina de huso de cinesina (ksp) para el tratamiento del cancer. - Google Patents

Derivados de n-(1-(1-bencil -4-fenil-1h -imidazol -2-il)-2, 2-dimetilpropil) benzamida y compuestos relacionados como inhibidores de proteina de huso de cinesina (ksp) para el tratamiento del cancer.

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Rustum S Boyce
Savithri Ramurthy
Weibo Wang
Nathan Brammeier
Kelly Wayman
Ryan Constantine
Liana Marie Lagniton
Paul A Barsanti
Yi Xi
Megan Phillips
Kris Mendenhall
Hong Yang
Elizabeth Mieuli
Anu Sharma
Jain Rama
Sharadha Subramanian
Paul Renhowe
Kenneth Walter Bair
David Duhl
Annette Walter
Tinya Abrams
Kay Huh
Eric Martin
Mark Knapp
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Abstract

Se dirige esta invencion a compuestos de imidazol substituidos los cuales modulan la actividad de KSP y son utiles para el tratamiento del cancer y se representan por la formula (1) en donde: R' se selecciona del grupo que consiste de aminoacilo, acilamino, carboxilo, ester de carboxilo, arilo y alquilo opcionalemtne substituido con hidroxi o halo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo y arilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno y -X--A, en donde X se selecciona del grupo que consiste de - C(O)-, -C(S)-, -5(0)-, -S(0)2- y -S(0)2-N(R), donde R es hidrogeno o alquilo; y A se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, carboxilo, ester de carboxilo, aminoacilo, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, y cicloalquilo opcionalmente substituido, en donde los grupos opcionalmente substituidos son substituidos con 1 a 4 substituyentes; R5 se selecciona del grupo que consiste de L-A', en donde L se selecciona del grupo que consiste de S(O)q donde q es uno o dos, y alquileno de C1 a C5 opcionalmente substituido con hidroxi, halo o acilamino, y A' se selecciona del grupo que consiste de arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico o heterociclico substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido; y uno de ya sea R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste de heterociclico, arilo y heteroarilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con (R8)m donde R8 es como se define en la presente y m es un entero de 1 a 3, y el otro de R6 o se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, halo y alquilo; o R6 y R7 son ambos hidrogeno, los otros substituyentes son definidos en las reivindicaciones.

Description

DERIVADOS DE N- (1- (1-BENCIL-4-FENIL-1H-IMIDAZOL-2-IL) -2 , 2- DIMETILPROPIL)BENZAMIDA Y COMPUESTOS RELACIONADOS COMO INHIBIDORES DE PROTEINA DE HUSO DE CINESINA (KSP) PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER Campo de la Invención La presente invención se relaciona a compuestos de imidazol substituidos y sales, esteres, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones de estos compuestos junto con portadores aceptables farmacéuticamente, y usos de estos compuestos. Antecedentes de la Invención Las cinesinas son proteínas motoras que usan adenosintrifosfato para enlazarse a microtúbulos y generar fuerza mecánica. Las cinesinas se caracterizan por un dominio motor que tiene aproximadamente 350 residuos de aminoácidos. Las estructuras de cristal de varios dominios motores de cinesina han sido resueltas. Actualmente, aproximadamente cien proteínas relacionadas a cinesina (KRP por sus siglas en inglés) han sido identificadas. Las cinesinas está implicadas en una variedad de procesos biológicos celulares los cuales incluyen transporte de organelos y vesículas, y mantenimiento del retículo endoplasmático. Varias KRP interactúan con los microtúbulos del huso mitótico o con los cromosomas Ref.: 178491 directamente y parecen jugar un papel pivote durante las etapas mitóticas del ciclo celular. Estas KRP mitóticas son de interés particular para el desarrollo de terapéuticos del cáncer. La proteina de huso de cinesina (KSP) (también conocidas como Eg5, HsEg5, KNSL1 o KIF11) es una de varias proteínas motoras como la cinesina que se ubican para el huso mitótico y son conocidas para ser requeridas para formación y/o función del huso mitótico bipolar. En 1995, el agotamiento de KSP usando un anticuerpo dirigido contra la terminación C de KSP mostró detener las células HeLa en mitosis con disposiciones de microtúbulo monoastral (Blangy et al., Cell 83:1159-1169, 1995). Las mutaciones en genes bimC y cut7, los cuales son considerados para ser homólogos de KSP, provocan falla en la separación del centrosoma en Aspergillus nidulans (Enos, A.P., y N.R.
Morris, Cell 60:1019-1027, 1990) y Schizosa ccharomyces pombe (Hagan, I., y M. Yanagida, Nature 347:563-566, 1990). El tratamiento de las células con ya sea ATRA (ácido todo trans-retinoico) , el cual reduce la expresión de KSP en el nivel de proteínas, o agotamiento de KSP usando oligonucleótidos antisentido revela una inhibición de crecimiento significativa en células de carcinoma pancreático DAN-G indicando que KSP puede estar implicada en la acción antiproliferativa del ácido todo trans-retinoico (Kaiser, A. , et al., J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999). En forma interesante, la proteina quinasa pEg2 relacionada a Xenopus laevis Aurora es mostrada para asociar y fosforilar XIEg5 (Giet, R., et al., J. Biol.. Chem. 274:15005-15013, 1999). Los substratos potenciales de las quinasas relacionadas a Aurora son de interés particular para el desarrollo de fármaco de cáncer. Por ejemplo, las quinasas Aurora 1 y 2 son sobreexpresadas en la proteina y el nivel de ARN y los genes son amplificados en pacientes con cáncer de colón. El primer inhibidor de molécula pequeña permeable a célula para KSP, "monastrol", es mostrado para detener las células con husos monopolares sin afectar la polimerización de microtúbulos como lo hacen los quimioterapéuticos convencionales tales como taxanos y vinca alcaloides (Mayer, T.U., et al., Science 286:971-974, 1999). Se identifica el monastrol como un inhibidor en tamices basados en fenotipos y se sugiere que este compuesto puede servir como un lider para el desarrollo de fármacos anticáncer. Se determina la inhibición para no ser competitiva con respecto del adenosintpfosfato y para ser rápidamente reversible (DeBonis, S., et al., Biochemistry 42:338-349, 2003; Kapoor, T.M., et al., J. Cell Biol.. 150:975-988, 2000). En vista de la importancia de quimioterapéuticos mejorados, hay una necesidad para inhibidores de KSP que sean efectivos inhibidores in vivo de KSP y proteínas relacionadas a KSP. Sumario de la Invención Esta invención se dirige a compuestos de imidazol substituidos los cuales modulan la actividad de KSP representada por la fórmula I: I en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de aminoacilo, acilamino, carboxilo, éster de carboxilo, arilo y alquilo opcionalmente substituido con hidroxi o halo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y arilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y -X-A, en donde X se selecciona del grupo que consiste de -C(O)-, -C(S)-, -S(0)-, -S(0)2- y -S (O) 2-N (R) -, donde r es hidrógeno o alquilo; y A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, carboxilo, éster de carboxilo, aminoacilo, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, y cicloalquilo opcionalmente substituido, en donde los grupos opcionalmente substituidos son substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, acilo, carboxilo, éster de carboxilo, oxo (excepto cuando A es opcionalmente arilo substituido o heteroarilo opcionalmente substituido), halo, hidroxi, -S(0)2-R9 donde R9 es alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, y nitro; 0 R1 y R3, junto con el átomo de carbono unido a R1 y el átomo de nitrógeno unido a R3 forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo lineal, -alquilen-aminoacilo, -alquilen-oxiacilo, -alquilen-aciloxi, -alquilen-hidroxi, heterociclico el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heterociclico substituido el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroarilo el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroarilo substituido el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, y -[alquilen]p-NR10Rn en donde p es un entero de 0 a l., El alquileno es un alquileno de cadena lineal opcionalmente mono- o disubstituido con uno de los substituyentes mencionados anteriormente seleccionados del grupo que consiste de amino, amino substituido, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, carboxilo, éster de carboxilo, oxo, espirocicloalquilo y halo; R10 y R11 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, -S (0) -alquilo, -S (0) -alquilo substituido, S (0) 2-alquilo, -S (0) 2-alquilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, acilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido. o cuando R10 es hidrógeno, R11 es hidroxi, alcoxi o alcoxi substituido; o cuando R1 y R3, junto con los átomos de carbono y nitrógeno enlazados respectivamente a los mismos, no forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido, entonces R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de L-A1, en donde L se selecciona del grupo que consiste de -S(0)q- donde q es uno o dos, y alquileno de Ci a C5 es opcionalmente substituido con hidroxi, halo, o acilamino; y A1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, cicloalquilo, y cicloalquilo substituido; y uno de ya sea R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste de heterociclico, arilo y heteroarilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con -(R8)m donde R8 es como se define en la presente y m es un entero de 1 a 3, y el otro de R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo y alquilo; o R6 y R7 son ambos hidrógeno; R8 se selecciona del grupo que consiste de ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CF3, alcoxi, halo, e hidroxi; o sales, esteres, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos. En otra modalidad, la invención se dirige a compuestos representados por la fórmula II: II en donde : Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, pirazinilo y tiazolilo; X1 se selecciona del grupo que consiste de -C (0) - y -S(0)2-; A2 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclico, y cicloalquilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, halo, hidroxi, y nitro; A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, carboxilo, éster de carboxilo, aminoacilo, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, y cicloalquilo opcionalmente substituido. en donde los grupos opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, acilo, carboxilo, éster de carboxilo, oxo (excepto cuando A es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido), halo, hidroxi, -S(0)2-R9 donde R9 es alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, y nitro; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo lineal, -alquilen-aminoacilo, -alquilen-oxiacilo, -alquilen-aciloxi, -alquilen-hidroxi, heterociclico que contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heterociclico substituido que contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroarilo que contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroarilo substituido que contiene -[alquilen]p-nitrógeno, y -[alquilen]p-NR10R?:L en donde p es un entero de 0 a 1. el alquileno es un alquileno de cadena lineal opcionalmente mono- o disubstituido con uno de los substituyentes mencionados anteriormente seleccionados del grupo que consiste de amino, amino substituido, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, carboxilo, éster de carboxilo, oxo, espirocicloalquilo y halo; R10 y R11 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, -S (O) -alquilo, -S (O) -alquilo substituido, S (O) 2-alquilo, -S (O) 2-alquilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, acilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido o cuando R10 es hidrógeno, R11 es hidroxi, alcoxi o alcoxi substituido; o cuando R13 y A, junto con el átomo de carbono y el grupo X1 enlazado respectivamente al mismo, no forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido, entonces X1- A y R4, junto con el átomo de nitrógeno enlazado al mismo, forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido; R8 se selecciona del grupo que consiste de ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CF3, alcoxi, halo e hidroxi; R12 es hidrógeno, alquilo; R13 es alquilo o arilo; R13 y X1-A, junto con el átomo de carbono unido a R13 y el átomo de nitrógeno unido a X1 juntos forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido; R14 es hidrógeno o alquilo de Ci a C4; mi es un entero igual a 0 a 2; n es un entero igual a 1 a 3; o sales, esteres, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos. En aún otra modalidad, la invención se dirige a compuestos representados por la fórmula (III): III en donde X1 es -C(0) - o -S (0)2-; A2 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclico, y cicloalquilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, halo, hidroxi, y nitro; A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, carboxilo, éster de carboxilo, aminoacilo, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, y cicloalquilo opcionalmente substituido. en donde los grupos opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, acilo, carboxilo, éster de carboxilo, oxo (excepto cuando A es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido), halo, hidroxi, -S(0)2-R9 donde R9 es alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, y nitro; R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, -CF3, alcoxi, halo e hidroxi; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo lineal, -alquilen-aminoacilo, -alquilen-oxiacilo, -alquilen-aciloxi, -alquilen-hidroxi, heterociclico el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heterociclico substituido el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroarilo el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroarilo substituido el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, y -[alquilen]p-NR10R1:L en donde p es un entero de 0 a 1. , alquileno es un alquileno de cadena lineal opcionalmente mono- o disubstituido con uno de los substituyentes mencionados anteriormente seleccionados del grupo que consiste de amino, amino substituido, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, carboxilo, éster de carboxilo, oxo, espirocicloalquilo y halo; R10 y R11 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, -S (O) -alquilo, -S (O) -alquilo substituido, S (O) 2-alquilo, -S (O) 2-alquilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, acilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, o cuando R10 es hidrógeno, R11 es hidroxi, alcoxi o alcoxi substituido; o cuando R15 y A, junto con los átomos de carbono y X1 enlazado respectivamente al mismo, no forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido, entonces X1, A y R4, junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos, forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido; R15 se selecciona del grupo que consiste de etilo, isopropilo, t-butilo o fenilo; R15 y X1-A, junto con el átomo de carbono unido a R15 y el átomo de nitrógeno unido a X1 juntos forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido; R16 es hidrógeno o metilo; R17 es hidrógeno o metilo; m1 es un entero igual a 0, 1 ó 2; o sales, esteres, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos. En todavía otra modalidad preferida, los compuestos de esta invención son representados por la fórmula IV: IV en donde X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17 y m1 son como se definen anteriormente. En otra modalidad, los compuestos de esta invención son representados por la fórmula V: en donde X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17 y m1 son como se definen anteriormente. En aún otra modalidad, la invención se dirige a compuestos de la fórmula VI: VI en donde X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17 y m1 son como se definen anteriormente.
También se proporciona una composición la cual comprende un compuesto de la fórmula I-VII (incluyendo mezclas de los mismos) y un excipiente o portador aceptable farmacéuticamente . Modalidades de la Invención Las siguientes modalidades son seleccionadas de modalidades en las cuales el compuesto es cualquier fórmula I-VII, dependiendo de la variable discutida. En una modalidad, R1 (o R13 o R15) es un grupo tal como metilo, iso-propilo, t-butilo, 1-metil-n-prop-l-ilo, fenilo y 2-hidroxi-iso-propilo. En una modalidad, R2 (o R12 o R17) es un grupo tal como hidrógeno, metilo y etilo. En una modalidad, X o X1 es C(O) o S(0)2 y a es un grupo no substituido tal como 1, 3-benzotiadiazol-4-ilo, t-butoxi, butoxi, n-butoxi, carboxilo, ciciohexilo, 2,2-dimetilpropoxi, etoxi, furan-3-ilo, hidrógeno, isoxazol-3-ilo, metoxi, metilo, 2-metilpropoxi, fenilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, n-propoxi, piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, tetrah?drofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, lH-tetrazol-1-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo y tiazol-4-ilo . En otra modalidad, X o X1 es C(0) o S(0)2 y A es un grupo no substituido tal como 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo, 1,3-benzotiadiazol-6-ilo, 3, 3-dihidrobenzo[l, 2, 3]tiadiazol-4-ilo, bencimidazol-2-ilo, bencimidazol-6-ilo, benzo[l, 2, 5]tiadiazol, benzoxadiazol-4-ilo, ciclopentilo, imidazol-4-ilo, indazol-6-i, isooxazol-5-ilo, morfolin-2-il morfolino, oxazol-4-ilo, piperidin-N-ilo, pirazol-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-N-ilo, tetrazol-5-ilo y tiadiazol-4-ilo . En una modalidad, X o X1 es C(0) o S(0)2 y A es un arilo substituido o grupo heteroarilo tal como 5-metil-2H-imidazol-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 4-t-butilfenilo, 2-clorofenilo, 2-cloro-6-metilpirid-5-ilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 3, 4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-ilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-metilisoxazol-3-ilo, 5-metilisoxazol-4-ilo, 4-metilfenilo, l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilo, l-metil-5-cloro-lH-pirazol-4-ilo, 5-metil-lH-pirazol-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 2-pirrolidin-3-ilfenilo, 4- (trifluorometil) fenilo y 6- ( trifluorometil) piridin-3-ilo. En otra modalidad, X o X1 es C (O) o S(0)2 y A es un grupo arilo o heteroarilo substituido tal como 2,5-dimetiloxazol-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 4-metilpirazol-5-ilo, 3-trifluorometilpirazol-4-ilo, 2-metil-3-trifluorometilpirazol-5-ilo, 4-cloro-l, 3-dimetilpirazol[3, 4]piridina y l-metilbencimidazol-2-ilo. En una modalidad, X o X1 es C(O) o S(0)2 y a es un grupo heterociclico o cicloalquilo substituido tal como 3-[ (aminoacetil) aminojciclohexilo y 3- (2-aminoetilsulfonilamino) ciciohexilo. En otra modalidad, x o X1 es C(0) o S(0)2 y A es un grupo heterociclico o cicloalquilo substituido tal como 1-metilpiperazin-4-ilo, l-metilcarbonilpiperidin-4-ilo, 1-metoxicarbonilpiperidin-4-ilo, quinuclidin-3-ilo, 2-oxopirrolidin-5-ilo, 2-oxopirrolidin-4-ilo, 2-oxo-dihidrofuran-5-ilo, 2-oxotiazolidin-4-ilo y 3-hidroxipirrolidin-5-ilo. En una modalidad, X o X1 es C(O) o S(0)2 y A es un grupo alquilo substituido tal como 3-amino-2-oxo-l (2H) -piridinilmetilo, cianometilo, (N, N-dimetilamino) metilo, etoximetilo, p-fluorofenoximetilo, hidroximetilo, 1H-imidazol-1-ilmetilo, metoximetilo, (N-metilamino) metilo, metilsulfonilmetilo, (5-metil-lH-tetrazol-l-il) metilo, (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metilo, morfolin-4-ilmetilo, 1H-pirazol-1-ilmetilo, 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetilo, 2H-1,2,3,-triazol-2-ilmetilo, 1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetilo, 2H-1,2,4-triazol-2-ilmetilo, 4H-1, 2, 4-triazol-4-ilmetilo, lH-tetrazol- 1-ilmetilo, lH-tetrazol-5-ilmetilo y 2H-tetrazol-2-ilmetilo . En otra modalidad, X o X1 es C (O) o S(0)2 y A es un grupo alquilo substituido tal como imidazol-4-ilmetilo, 1-metilpirazol-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, trifluorometilo, dimetilaminoetilo y 2-oxo-3-aminopirrolidin- 1-ilmetilo . En una modalidad, X o X1 es C (0) o S (0) 2 y R1 y R3 forman un ciclo para formar un grupo heterociclico divalente tal como 2-oxopiperidin-N- 6-ilo o pirrolidin-1-ilo . En una modalidad, R3 y R4 ( o R4/X1-A) ciclan para formar una l-oxa-3 , 7-diazaspiro[4 . 4]nonan-2-ona o 6-oxa-2 , 9-diazaspiro[4 . 5]decan-8-ona . En una modalidad, A es N-metilaminocarbonilo . En una modalidad, R4 es un grupo tal como hidrógeno, piperidin-4-ilo, -(CH2)2-NH2, -CH2-azetidin-3-ilo, -CH2- (2, 5-dihidropirrol-3-ilo) , - (CH2) 3-imidazol-l-ilo, -CH2- (lH-imidazol-4-ilo) , -CH2-piridin-3-ilo, -CH2-(2-hidroxipiridin-4-ilo) , -CH2- ( 6-hidroxipiridin-3-ilo) , -CH2-morfolin-2-ilo, -CH2-pirrolidin-3-ilo, -CH2-(3-fluoropirrolidin-3-ilo) , -CH2- (3-hidroxipirrolidin-3-ilo) , CH2- (4-fluoropirrolidin-3-ilo) , -CH2- (4-hidroxipirrolidin-3-ilo) , -CH2- (2-hidroximetilpirrolidin-3-ilo) , -CH2-piperidin-3-ilo, -CH2-[lH-(l,2,3-triazol-4-il)], -CH2CH (NH2) CH2OH, -(CH2)3-OH, - (CH2)3-0(CO) -fenilo, -(CH2)3-NH2, - (CH2) 3-NHCH3, -(CH2)3-N(CH3)2, -(CH2)3-NHOCH3, - (CH2) 3-NHS02CH3, - (CH2) 3NH- ( 5-cianopiridin-2-ilo) , - (CH2) 3NH-ciclopropilo, -(CH2)3NH-ciclobutilo, - (CH2)3-(lH-imidazol-2-ilo) , -(CH2)3-(2-hidroxietilpiperidin-1-ilo) , - (CH2) 3NH (2-hidroximetilfenilo) , - (CH2) 3NH- (5-trifluorometilpiridin-2-ilo) , - (CH2) 3NHCH2-ciclopropilo, - (CH2) 3NHCH2-{5- (piridin-3-iloxi) -lH-indazol-3- ilo}, -(CH2)3NHCH2-(5-metoxi-lH-indazol-3-ilo) , - (CH2) 3NHCH2-(6-flúor-lH-indazol-3-ilo) , -CH2CHOHCH2NH2, CH2CH(CH2OH)CH2NH2, -CH2C (CH3) 2CH2-N (CH3) 2, -CH2C (CH3) 2CH2- ( 4-metilpiperazin-1-ilo) , - (CH2) 2C (O) NH2, - (CH2) 2CH (NH2) C (O) NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(0)OH, - (CH2) 2CH (NH2) CH2C (O) NH2, (CH2)2CH(NH2)CH2OH, - (CH2) 2CH (NH2) CH3, - (CH2) 3NHC (O) CH2NH2, (CH2)3NHC(0)CH(NH2)CH(CH3)2, - (CH2) 3CHFCH2NH2, (CH2)2NHC(0)CH2NH2, - (CH2) 3NHCH2CH2OH, - (CH2) 3NHCH2C02H, (CH2)3NHCH2C02CH2CH3, - (CH2) 3N (CH2CH2OH) 2, - (CH2) 3NHCH (CH2OH) 2, -(CH2)3CH3, -(CH2)2CH(NH2)CH2OH, - (CH2) 2C (CH3) 2NH2, (CH2) 2CH (NH2) CH2OCH3, - (CH2) 2CH (NH2) CH2F, -CH2CHFCH (NH2) CH2OH) 2, y - (CH2) 2espirociclopropil-NH2. En una modalidad, L es metileno (n=l en la fórmula II) y A1 o A2 es un grupo tal como fenilo, 6-aminopiridin-2-ilo, 3-clorofenilo, 3-cianofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 1- (5-metil) -isoxazol-3-ilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tiazol-4-ilo y 5-trifluorometilfuran-2-ilo . En una modalidad, R7 (R1 /R16) es hidrógeno, halo o metilo y R6 (Ar-(R8)m?) es un grupo tal como fenilo, 3-bromofenilo, 3-clorofenilo, 4-cianofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-metilfenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo, tiazol-2-ilo, 2-trifluorometilfenilo y 3-trifluorometilfenilo . En otra modalidad, R6 es hidrógeno, halo o metilo y R7 es un grupo tal como 3-fluorofenilo. En una modalidad, m1 es 0, 1 ó 2. En otra modalidad, n es 1. Modalidades de la invención también incluyen . lo siguiente: 1. Un compuesto de la fórmula I: en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de aminoacilo, acilamino, carboxilo, éster de carboxilo, arilo y alquilo opcionalmente substituido con hidroxi o halo; R? se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y arilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y -X-A, en donde X se selecciona del grupo que consiste de -C(O)-, -C(S)-, -S(0)-, -S(0)2- y -S (O) 2-N (R) -, donde r es hidrógeno o alquilo; y A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, carboxilo, éster de carboxilo, aminoacilo, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, y cicloalquilo opcionalmente substituido, en donde los grupos opcionalmente substituidos son substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, acilo, carboxilo, éster de carboxilo, oxo (excepto cuando A es opcionalmente arilo substituido o heteroarilo opcionalmente substituido), halo, hidroxi, -S(0) -R9 donde R9 es alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, y nitro; 0 R1 y R3, junto con el átomo de carbono unido a R1 y el átomo de nitrógeno unido a R3 forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo lineal, -alquilen-aminoacilo, -alquilen-oxiacilo, -alquilen-aciloxi, -alquilen-hidroxi, heterociclico el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heterociclico substituido el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroarilo el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroarilo substituido el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, y -[alquilen]p-NR10R1:L en donde p es un entero de 0 a 1., El alquileno es un alquileno de cadena lineal opcionalmente mono- o disubstituido con uno de los substituyentes mencionados anteriormente seleccionados del grupo que consiste de amino, amino substituido, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, carboxilo, éster de carboxilo, oxo, espirocicloalquilo y halo; R10 y R11 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, -S (0) -alquilo, -S (0) -alquilo substituido, S (0) 2-alquilo, -S (0) 2-alquilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, acilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido. o cuando R10 es hidrógeno, R11 es hidroxi, alcoxi o alcoxi substituido; o cuando R1 y R3, junto con los átomos de carbono y nitrógeno enlazados respectivamente a los mismos, no forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido, entonces R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de L-A1, en donde L se selecciona del grupo que consiste de -S(0)q- donde q es uno o dos, y alquileno de Cx a C5 es opcionalmente substituido con hidroxi, halo, o acilamino; y A1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, cicloalquilo, y cicloalquilo substituido; y uno de ya sea R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste de heterociclico, arilo y heteroarilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con -(R8)m donde R8 es como se define en la presente y m es un entero de 1 a 3, y el otro de R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo y alquilo; o R6 y R7 son ambos hidrógeno; R8 se selecciona del grupo que consiste de ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CF3, alcoxi, halo, e hidroxi; o sales, esteres, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es representado por la fórmula II: p en donde: Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, pirazinilo y tiazolilo; X1 se selecciona del grupo que consiste de -C(O)- y -S(0)2-; A2 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclico, y cicloalquilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, halo, hidroxi, y nitro; A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, carboxilo, éster de carboxilo, aminoacilo, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, y cicloalquilo opcionalmente substituido. en donde los grupos opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, acilo, carboxilo, éster de carboxilo, oxo (excepto cuando A es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido), halo, hidroxi, -S(0)2-R9 donde R9 es alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, y nitro; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo lineal, -alquilen-aminoacilo, -alquilen-oxiacilo, -alquilen-aciloxi, -alquilen-hidroxi, heterociclico que contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heterociclico substituido que contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroarilo que contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroarilo substituido que contiene -[alquilen]p-nitrógeno, y -[alquilen]p-NR10R1:1" en donde p es un entero de 0 a 1. el alquileno es un alquileno de cadena lineal opcionalmente mono- o disubstituido con uno de los substituyentes mencionados anteriormente seleccionados del grupo que consiste de amino, amino substituido, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, carboxilo, éster de carboxilo, oxo, espirocicloalquilo y halo; R10 y R11 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, -S (0) -alquilo, -S (0) -alquilo substituido, S (0) 2-alquilo, -S (0) 2-alquilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, acilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido o cuando R10 es hidrógeno, R11 es hidroxi, alcoxi o alcoxi substituido; o cuando R13 y A, junto con el átomo de carbono y el grupo X1 enlazado respectivamente al mismo, no forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido, entonces X1- A y R4, junto con el átomo de nitrógeno enlazado al mismo, forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido; R8 se selecciona del grupo que consiste de ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CF3, alcoxi, halo e hidroxi; R12 es hidrógeno, alquilo; R13 es alquilo o arilo; R13 y X1-A, junto con el átomo de carbono unido a R13 y el átomo de nitrógeno unido a X1 juntos forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido; R14 es hidrógeno o alquilo de Ci a C4; mi es un entero igual a 0 a 2; n es un entero igual a 1 a 3; o sales, esteres, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por la fórmula III: ip en donde X1 es -C(O)- o -S (0)2-; A2 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclico, y cicloalquilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, halo, hidroxi, y nitro; A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, carboxilo, éster de carboxilo, aminoacilo, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, y cicloalquilo opcionalmente substituido. en donde los grupos opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, acilo, carboxilo, éster de carboxilo, oxo (excepto cuando A es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido), halo, hidroxi, -S(0)2-R9 donde R9 es alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, y nitro; R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, -CF3, alcoxi, halo e hidroxi; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo lineal, -alquilen-aminoacilo, -alquilen- 15 oxiacilo, -alquilen-aciloxi, -alquilen-hidroxi, heterociclico el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heterociclico substituido el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroarilo el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroarilo substituido el cual contiene -[alquilen]p- ?? nitrógeno, y -[alquilen]p-NR10R11 en donde p es un entero de 0 a 1., alquileno es un alquileno de cadena lineal opcionalmente mono- o disubstituido con uno de los substituyentes mencionados anteriormente seleccionados del grupo que consiste de amino, amino substituido, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, carboxilo, éster de carboxilo, oxo, espirocicloalquilo y halo; R10 y R11 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, -S (0) -alquilo, -S (0) -alquilo substituido, S (0) 2-alquilo, -S (0) -alquilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, acilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, o cuando R10 es hidrógeno, R11 es hidroxi, alcoxi o alcoxi substituido; o cuando R15 y A, junto con los átomos de carbono y X1 enlazado respectivamente al mismo, no forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido, entonces X1, A y R4, junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos, forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido; R15 se selecciona del grupo que consiste de etilo, isopropilo, t-butilo o fenilo; R15 y X1-A, junto con el átomo de carbono unido a R15 y el átomo de nitrógeno unido a X1 juntos forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido; R16 es hidrógeno o metilo; R17 es hidrógeno o metilo; m1 es un entero igual a 0, 1 ó 2; o sales, esteres, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por la fórmula IV: IV en donde X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17 y m1 son como se definen anteriormente. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto está representado por la fórmula V: en donde X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17 y m1 son como se definen anteriormente. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto está representado por la fórmula VI: VI en donde X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17 y m1 son como se definen anteriormente. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona de un grupo el cual consiste de fenilo, metilo, iso-propilo, t-butilo, 1-metil-n-prop-l-ilo, fenilo y 2-hidroxi-iso-propilo. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X o X1 es C(0) o S(0)2 y A es un grupo no substituido y se selecciona del grupo que consiste de 1, 3-benzotiadiazol-4-ilo, t-butoxi, butoxi, n-butoxi, carboxilo, ciciohexilo, 2,2-dimetilpropoxi, etoxi, furan-3-ilo, hidrógeno, isoxazol-3-ilo, metoxi, metilo, 2-metilpropoxi, fenilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, n-propoxi, piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, lH-tetrazol-1-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo y tiazol-4-ilo. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X o X1 es C(O) o S(0)2 y A es un grupo un arilo o heteroarilo substituido seleccionado del grupo que consiste de 5-metil-2H-imidazol-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 4-t-butilfenilo, 2-clorofenilo, 2-cloro-6-metilpirid-5-ilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 3, 4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-ilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-metilisoxazol-3-ilo, 5-metilisoxazol-4-ilo, 4-metilfenilo, l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilo, l-metil-5-cloro-lH-pirazol-4-ilo, 5-metil-lH-pirazol-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 2-pirrolidin-3-ilfenilo, 4- (trifluorometil) fenilo y 6-(trifluorometil) piridin-3-ilo, 2, 5-dimetiloxazol-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 4-metilpirazol-5-ilo, 3-trifluorometilpirazol-4-ilo, 2-metil-3-trifluorometilpirazol-5-ilo, 4-cloro-l, 3-dimetilpirazol[3, 4]piridina y 1-metilbencimidazol-2-ilo . 11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X o X1 es C(O) o S(0)2 y A es un grupo heterociclico o cicloalquilo substituido seleccionado del grupo que consiste de 3-[ (aminoacetil) amino]ciclohexilo, 3- (2-aminoetilsulfonilamino) ciciohexilo, l-metilpiperazin-4-ilo, l-metilcarbonilpiperidin-4-ilo, l-metoxicarbonilpiperidin-4-ilo, quinuclidin-3-ilo, 2-oxopirrolidin-5-ilo, 2-oxopirrolidin-4-ilo, 2-oxo-dihidrofuran-5-ilo, 2-oxotiazolidin-4-ilo y 3-hidroxipirrolidin-5-ilo . 12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X o X1 es C(0) o S(0)2 y A es un grupo alquilo substituido seleccionado del grupo que consiste de 3-amino-2-oxo-l (2H) -piridinilmetilo, cianometilo, (N, N-dimetilamino) metilo, etoximetilo, p-fluorofenoximetilo, hidroximetilo, 1H-imidazol-1-ilmetilo, metoximetilo, (N-metilamino)metilo, metilsulfonilmetilo, (5-metil-lH-tetrazol-l-il)metilo, (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metilo, morfolin-4-ilmetilo, 1H-pirazol-1-ilmetilo, 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetilo, 2H-1,2,3,-triazol-2-ilmetilo, 1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetilo, 2H-1,2,4-triazol-2-ilmetilo, 4H-1, 2, -triazol-4-ilmetilo, lH-tetrazol-1-ilmetilo, lH-tetrazol-5-ilmetilo, 2H-tetrazol-2-ilmetilo, imidazol-4-ilmetilo, l-metilpirazol-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, trifluorometilo, dimetilaminoetilo y 2-oxo-3-aminopirrolidin-1-ilmetilo. 13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X o X1 es C(O) o S(0)2 y R1 y R3 forman un ciclo para formar un grupo heterociclico divalente tal como 2-oxopiperidin-N-6-ilo o pirrolidin-1-ilo . 14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es N-metilaminocarbonilo . 15. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, piperidin-4-ilo, -(CH2)2-NH2, -CH2-azetidin-3-ilo, -CH2-(2,5-dihidropirrol-3-ilo) , - (CH2) 3-imidazol-l-ilo, -CH2-(1H-imidazol-4-ilo) , -CH2-piridin-3-ilo, -CH2- (2-hidroxipiridin-4-ilo) , -CH2- ( 6-hidroxipiridin-3-ilo) , -CH-morfolin-2-ilo, CH2-pirrolidin-3-ilo, -CH2- (3-fluoropirrolidin-3-ilo) , -CH2- (3-hidroxipirrolidin-3-ilo) , -CH2- (4-fluoropirrolidin-3-ilo) , -CH2- (4-hidroxipirrolidin-3-ilo) , -CH2- (2-hidroximetilpirrolidin-3-ilo) , -CH2-piperidin-3-ilo, -CH2-[1H- (l,2,3-triazol-4-il)], -CH2CH (NH2) CH2OH, -(CH2)3-OH, -(CH2)3- O(CO) -fenilo, -(CH2)3-NH2, - (CH2) 3-NHCH3, - (CH2) 3-N (CH3) 2, - (CH2)3-NHOCH3, -(CH2)3-NHS02CH3, - (CH2) 3NH- ( 5-cianopiridin-2-ilo) , - (CH2)3NH-ciclopropilo, - (CH2) 3NH-ciclobutilo, -(CH2)3- (lH-imidazol-2-ilo) , - (CH2) 3- (2-hidroxietilpiperidin-l-ilo) , - (CH2) 3NH (2-hidroximetilfenilo) , - (CH2) 3NH- (5-trif luorometilpiridin-2-ilo) , - (CH2) 3NHCH2-ciclopropilo, (CH2) 3NHCH2-{5- (piridin-3-iloxi) -lH-indazol-3-ilo}, (CH2)3NHCH2-(5-metoxi-lH-indazol-3-ilo) , - (CH2) 3NHCH2- (6-flúor-lH-indazol-3-ilo) , -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CH (CH2OH) CH2NH2, CH2C (CH3) 2CH2-N (CH3) 2, -CH2C (CH3) 2CH2- ( 4-metilpiperazin-l-ilo) , -(CH2)2C(0)NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(0)NH2, - (CH2) 2CH (NH2) C (O) OH, -(CH2)2CH(NH2)CH2C(0)NH2, - (CH2) 2CH (NH2) CH2OH, - (CH2) 2CH (NH2) CH3, -(CH2)3NHC(0)CH2NH2, - (CH2) 3NHC (O) CH (NH2) CH (CH3) 2, (CH2)3CHFCH2NH2, - (CH2) 2NHC (O) CH2NH2, - (CH2) 3NHCH2CH2OH, (CH2)3NHCH2C02H, - (CH2) 3NHCH2C02CH2CH3, - (CH2) 3N (CH2CH2OH) 2, (CH2)3NHCH(CH2OH)2, -(CH2)3CH3, - (CH2) 2CH (NH2) CH2OH, (CH2)2C(CH3)2NH2, -(CH2)2CH(NH2)CH2OCH3, - (CH2) 2CH (NH2) CH2F, CH2CHFCH(NH2)CH2OH)2, y - (CH2) 2espirociclopropil-NH2. 16. El compuesto de la reivindicación 1, en donde L es metileno y A1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 6-aminopiridin-2-ilo, 3-clorofenilo, 3-cianofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2 , 5-difluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 1- (5-metil) -isoxazol-3-ilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tiazol-4-ilo y 5-trifluorometilfuran-2-ilo . 17. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R7 es hidrógeno, halo o metilo. 18. El compuesto de la reivindicación 17, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 3-bromofenilo, 3-clorofenilo, 4-c?anofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-metilfenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo, tiazol-2-ilo, 2-trifluorometilfenilo y 3-trifluorometilfenilo . 19. El compuesto de la reivindicación 1, En donde R6 es hidrógeno, halo o metilo. 20. El compuesto de la reivindicación 19, en donde R7 es un grupo tal como 3-fluorofenilo . 21. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 y R4. forman un ciclo para formar una l-oxa-3,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-ona o 6-oxa-2, 9-diazaspiro[4.5]decan-8-ona . 22. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) (fenil) metil]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(R) - (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) (fenil) metil]benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-bromofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-bromofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-brornofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-(trifluorometil) enzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-bromofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2 , 4-difluorobenzamida; N- (3-aminopropil) -4-metil-N-{2-metil-l-[l- (3-metilbencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il]propil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-metoxifenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-metoxifenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-metoxifenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4- (trifluorometil) benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-metoxifenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2, 4-difluorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4- ( trifluorometil) enzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2, 4-difluorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (4-metilfenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (4-metilfenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (4-metilfenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-(trifluorometil) enzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (4-metilfenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2, 4-difluorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1-[1- (3, 5-difluorobencil) - 4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1-[1- (3, 5-difluorobencil) -4-fenil-1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-benzamida; N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-bromofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metil-N-{3- [ (metilsulf onil ) amino]propil}benzamida; N-[ ( 1R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il ) -2-metilpropil]-N-[ ( 3R) -piperidin-3-ilmetil]benzamida ; N-[ ( lR) -l- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il ) -2-metilpropil]-N-[ ( 3S ) -piperidin-3-ilmetil]benzamida ; N- (3-aminopropil) -4-metil-N-{ (IR) -2-metil-l-[l- (4-metilbencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]propil}benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -2-metil-l-[l- (4-metilbencil) -4-fenil-1H-imidazol-2-il]propil}benzamida; N- (3-aminopropil) -4-metil-N-{ (IR) -2-metil-l-[l- (2-metilbencil) -4-feni1-1H-imidazol-2-il]propil}benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -2-metil-l-[l- (2-metilbencil) -4-fenil-1H-imidazol-2-il]propil}benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-N-[2, 2-dimetil-3- (4-metilpiperazin-l-il) propil]benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-N-[2, 2-dimetil-3- (4-metilpiperazin-l-il) propil]-4-metilbenzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-4-metil-N-[ (3R) -piperidin-3-ilmeti1]-benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-4-metil-N-[ (3S) -piperidin-3-ilmetil]-benzamida; N- (3-aminopropil) -N- ( (IR) -l-{l-bencil-4-[2- (trifluorometil) fenil]-lH-imidazol-2-il}-2-metilpropil) benzamida; N- (3-aminopropil) -N- ( (IR) -l-{l-bencil-4-[2- (trifluorometil) fenil]-lH-imidazol-2-il}-2-metilpropil) -4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N- ( (IR) -l-{l-bencil-4-[2- (trifluorometil) fenil]-lH-imidazol-2-il}-2-metilpropil) -2, 4-difluorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4-[3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metoxibenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4-[3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-3-clorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-clorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-tert-butilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4-[3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-3, 4-diclorobenzamida; N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- ( 3-bromofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-N-{3-[ (5-cianopiridin-2-il) amino]propil}benzamida; N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-bromofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-N-(3-{[5- (trifluorometil) piridin-2-il]amino}propil) benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil) -lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil}-N-piperidin-4-ilbenzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil) -lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-4-metil-N-piperidin-4-ilbenzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-2, 4-difluoro-N-piperidin-4-ilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-ciclohexancarboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-6-cloronicotinamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil) -1- (2,4-difluorobenzil) -lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil) -1-(2, 4-difluorobencil) -lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-4-metilbenzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-N-[3- (dimetilamino) -2, 2-dimetilpropil]-benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-N-[3- (dimetilamino) -2, 2-dimetilpropil]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-6-cloronicotinamida; N- (3-aminopropil) -6-cloro-N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil) -1- (3, 5-difluorobencil) -lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-nicotinamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-5-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-benzamida ; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-5-metil-4-feni1-1H-imidazol-2-i1) -2-metilpropil]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-5-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-2, 4-difluorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[ (IR) -1- ( l-bencil-5-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-6-cloronicotinamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2-clorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2-cloro-6-metilisonicotinamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-3-furamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-5-metil-2H-imidazol-4-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2-metoxibenzamida ; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-piridin-2-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -1, 2-dimetilpropil]-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -1, 2-dimetilpropil]-4-metilbenzamida; N- (2-aminopropil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-dimetilpropil]-4-metilbenzamida; N- (2-aminoetil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil-lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-l, 3-tiazol-4-carboxamida; N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-N- (pirrolidin-3-ilmetil) benzamida; N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil-l- (3, 5-difluorobencil) -lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-N- (pirrolidin-3-ilmetil) benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil-1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-bencensulfonamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metilisoxazol-3-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-isoxazol-3-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-5-metil-lH-pirazol-3-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2, 4-dimetil-l, 3-tiazol-5-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-tetrahidrofuran-3-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-piperidin-4-carboxamida; 2-amino-N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-l, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N ( lH-imidazol-4-ilmetil) benzamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-[ (2-hidroxipiridin-4-il) metil]benzamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-[ ( 6-hidroxipiridin-3-il) metil]benzamida; N-[(1R) -l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N- (piridin-3-ilmetil) benzamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-[3- (ciclobutilamino) propil]benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N- (pirrolidin-3-ilmetil) benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-f enil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-6-metilnicotinamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N-{3-[ (ciclopropilmetil) ami no]prop i l}ben zamida ; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-[3- ({[5- (piridin-3-iloxi) -lH-indazol-3-il]metil}amino) propil]benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N-[ (5-metoxi-lH-indazol-3-il) metil]benzamida; N-[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N- (3-{[ ( 6-f lúor-lH-indazol-3-il) metil]amino}propil) benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{[5- (piridin-3-iloxi) -lH-indazol-3-il]metil}benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N- (3-hidroxipropil) benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-[ (3R) -3, 5-diamino-5-oxopentil]benzamida; N-{3-[ (aminoacetil) amino]propil}-N-[ (IR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2, -dimetilpropil]benzamida; N-{2-[ (aminoacetil) amino]etil}-N-[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2, -dimetilpropil]benzamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2-metilpropil]-l, 5-dimetil-N- (piperidin-3-ilmetil) -lH-pirazol-3-carboxamida; (2R) -N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S) -N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}tetrahidrofuran-2-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}pirazin-2-carboxamida; Benzoato de 3-{benzo[ ( IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]amino}propilo; N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil) -1- (3, 5-difluorobencil) -lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-l, 5-dimetil-N-[ (3R) -pirrolidin-3-ilmeti1]-IH-pirazol-3-carboxamida; N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil) -1- (3, 5-difluorobencil) -lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetilpropil}-l,5-dimetil-N-[(3S) -pirrolidin-3-ilmetil]-lH-pirazol-3-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-l-metil-3-(trifluorometil) -lH-pirazol-4-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-cloro-1-metil-lH-pirazol-4-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2- (dimetilamino) acetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-[3- (lH-imidazol-2-il) propil]benzamida ; 1-bencil-6- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) piperidin-2-ona; l-bencil-6-[l- (3-clorobencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-piperidin-2-ona; N- (3-aminopropil) -N-[ (IR) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-l, 5-dimetil-N-pirazol-3-carboxamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N-{3-[ (2-hidroxietil) amino]propil}-benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N-[3- (ciclopropilamino) propil]benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -2-metil-l-[4-fenil-1- ( 1, 3-tiazol-4-ilmetil) -1H-imidazol-2-il]propil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -4-metil-N-{ (IR) -2-metil-l-[4-fenil-1- (1, 3-tiazol-4-ilmetil) -lH-imidazol-2-il]propil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -2, 4-difluoro-N-{ (IR) -2-metil-l-[4-feni1-1- (1, 3-tiazol-4-ilmetil) -lH-imidazol-2-il]propil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -6-cloro-N-{ ( IR) -2-metil-l-[4-fenil-1- (1, 3-tiazol-4-ilmetil) -lH-imidazol-2-il]propil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2 , 4-difluorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[ (IR) -1- (l-bencil-4-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-6-cloronicotinamida; N- (2-amino-3-hidroxipropil) -N-[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( 1-benci1-4-fenil-1H-imidazol-2-il) -3-metilbutil]-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -3-metilbutil]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R, 2R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilbutil]benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R,2R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilbutil]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[ (IR, 2S) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilbutil]-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[ (IR, 2S) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilbutil]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-5-metilisoxazol-4-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-acetamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2- (4-fluorofenoxi) acetamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2- (lH-imidazol-1-il) acetamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2-morfolin-4-ilacetamida Ácido [(3-{benzoil- (IR) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]amino}propil) amino]acético; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2-hidroxiacetamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2-metoxiacetamida ; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2-hidroxiacetamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2-metoxiacetamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-l-eti1-3-metil-lH-pirazol-5-carboxamida; [(3-{benzoil[(lR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]amino}propil) amino]-acetato de etilo; N-{3-[ (2-amino-3-metilbutanoil) amino]propil}-N-[ ( IR) - 1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2- (metilamino) acetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-lH-imidazol-2-il)-2,2-dime ti lpropil]-N-propilben zamida ; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-butilbenzamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-butil-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; Ácido [[(IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) 2 , 2-dimetilpropil] (butil) amino] (oxo) acético; Ácido [[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) 2, 2-dimetilpropil] (propil) amino] (oxo) acético; [(IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{3-[2- (hidroximetil) piperidin-1-il]propil} benzamida; [ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N-{3-[bis (2 -hidroxietil) amino]pr opi 1 }benz amida; 1- (2-amino-l-feniletil) -6- ( l-bencil-4-f enil-lH-imidazol-2-il) pipe r i din- 2 -ona; 6- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) piper idin-2-ona; N-[(2S) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[(lR) -1- (bencil-4-f enil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-benzamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N- (3-{[2 -hidroxi- 1-(hidroximetil) etil]amino}propil) benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N- (3-{[2-(hidroximetil) f enil]amino}propil) benzamida; N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorof enil) -lH-imidazol-2-il]-2 -met ilpropil }-N -piper idin- - i lben zamida ; N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorof enil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-N- (piperidin-3-ilmetil) benzamida; 2- (3-amino-2-oxopiridin-l- (2H) -N-[ (1R-1- ( 1-bencil-4-f enil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]acetamida; N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2 -met ilpropil} -2 -pirrolidin-3-ilbenzamida; (IR, 3S) -3-{[(2-aminoetil) sulf onil]amino}-N-[ ( IR) -1-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dime t ilpropil] ciclohexanca rboxamida; (lR,3S)-3-[(aminoacetil)amino]-N-[(lR)-l- (1-bencil- 4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dime ti lpropil]cicl ohexanca rboxamida ; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H- imidazol -2 -i l]-2 -met ilpropil} -6- (trifluorometil) nicotinamida; N-[(2R) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[(lR) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]benzamida; (3R) -N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2-piperidin-3-carboxamida; (3S) -N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-piperidin-3-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) acetamida; [(5R) -l-benzoil-5- (1-bencil-4-fenil) -lH-imidazol-2-il) pirrolidin-2-il]-metilamina; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2- (4H-1, 2, 4-triazol-4-il) acetamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2, 1, 3-benzotiadiazol-4-carboxamida; N-[(2S) -3-amino-2-hidroxipropil]-N-[(lR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]benzamida; N-[(2S) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[(lR) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-l, 5-dimetil-N-[ (2S) -morfolin-2-ilmetil]-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-l, 5-dimetil-N-[ (2R) -morfolin-2-ilmetil]-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[(2S) -3-amino-2-hidroxipropil]-N-[(lR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[ (2S) -3-amino-2-hidroxipropil]-N-[ (IR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2-metoxiacetamida ; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-2-pirrolidin-3-ilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2- ( lH-pirazol-1-il) acetamida; N-[(2R) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[(lR) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida ; 3-aminopropil[ (IR) -1- ( l-bencil-4-fenil-1H-imidazol- 2-il) -2, 2-dimetilpropil]-carbamato de metilo; N- (3-aminopropil) -N-[1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2- (lH-tetrazol-1-il) acetamida; N- (3-aminopropil) -N-[1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2- (2H-tetrazol-2-il) acetamida; N- (3-aminopropil) -N-[1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2- (1H-1,2, 4-triazol-l-il) acetamida; N- (3-aminopropil) -N-[1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2- (4H-1, 2, 4-triazol-4-il) acetamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-2-metoxi-N-[ (2S) -morfolin-2-ilmetil]-acetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-2-metoxi-N-[ (2R) -morfolin-2-ilmetil]-acetamida; N- (3-aminopropil) -N-[1S) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-hidroxi-2-metilpropil]-benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-2-hidroxi-N-[ (2S) -morfolin-2-ilmetil]-acetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-2-hidroxi-N-[ (2R) -morfolin-2-ilmetil]-acetamida; (2S) -N- (3-aminopropil) -N-[ (IR) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]tetrahidrofuran-2carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil) -1- (3-cianobencil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil) -1- (3-cianobencil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil) -1- (3-metilbencil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil) -1- (3-metilbencil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-benzamida ; 3-aminopropil[ (IR) -1- ( l-bencil-4-feni1-1H-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-carbamato de etilo; 3-aminopropil[ (IR) -1- ( l-bencil-4-feni1-1H-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-carbamato de neopentilo; 3-aminopropil[ (IR) -1- (l-bencil-4-feni1-1H-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-carbamato de isobutilo; 3-aminopropil[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol- 2-il) -2, 2-dimetilpropil]-carbamato de propilo; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2-cianoacetamida; N-[(1R) -l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-2-metoxi-N-[ (3R) -pirrolidin-3-ilmetil]-acetamida; N-[(1R) -l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-2-metoxi-N-[ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil]-acetamida; 3-aminopropil[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-carbamato de butilo; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-2-hidroxi-N-[ (3R) -pirrolidin-3-ilmetil]-acetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-2-hidroxi-N-[ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil]-acetamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-[ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil]-benzamida; N-[(2R) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[(lR) -1- (1-bencil- 4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2,-dimetilpropil]-2- (2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-[ (2R) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[ ( IR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2, -dimetilpropil]-2- ( lH-tetrazol-2-il) acetamida; N-[ (2R) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[ (IR) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2, -dimetilpropil]-2-metoxiacetamida; N-[(2S) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[(lR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2, -dimetilpropil]-2-metoxiacetamida ; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-[ (3S) -3, 4-diamino-4-oxobutil]-benzamida; N-[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N-[ (3R) -3, 4-diamino-4-oxobutil]-benzamida; N-[(3S) -3-amino-4-hidroxibutil]-N-[(lR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]benzamida; Ácido (2S) -2-amino-4-{benzoil-[(lR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]amino}butanoico; N-[(2R) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[(lR) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2-hidroxiacetamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2- ( lH-tetrazol-5-il) acetamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-[ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil]-2- (lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N-[ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil]-2- (2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-6-metil-N-[ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil]-nicotinamida; N- (azetidin-3-ilmetil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2-metoxiacetamida; N-{ (IR) -1-[1- (3-cianobencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-N- (pirrolidin-3-ilmetil) benzamida; N-{ (IR) -2, 2-dimetil-l-[l- (3-metilbencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]propil}-N- (pirrolidin-3-ilmetil ) benzamida ; N-[ ( 2S ) -3-amino-2-hidroxipropil]-N-[ ( lR) -1- ( 1-bencil ) -4-fenil-lH-imidazol-2-il ) -2 , 2-dimetilpropil]-2-h idr oxi acet amida ; N-[ ( lR) -l- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il ) -2 , 2-dimetilpropil]-N-[3 (metoxiamino) propil]-benzamida ; N-[(2S) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[(lR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2- ( lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[ (2S) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[ (IR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2- (2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-{ (IR) -1-[1- (3-cianobencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-2-metoxi-N-[ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil] benzamida; N-{ (IR) -1-[1- (3-cianobencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-2-metoxi-N-[ (3R) -pirrolidin-3-ilmetil] benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1-[1- (3-cianobencil) -4-fenil-1H-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1-[1- (3-cianobencil) -4-feni1-1H-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-2-metoxiacetamida; 2-hidroxi-N-{ (IR) -1-[1- (3-hidroxibencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-N- (pirrolidin-3-ilmetil) acetamida; N-{ (IR) -2, 2-dimetil-l-[l- (3-metilbencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-propil}-2-metoxi-N-[ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil] benzamida; N-{ (IR) -2, 2-dimetil-l-[l- (3-metilbencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-propil}-2-metoxi-N-[ (3R) -pirrolidin-3-ilmetil] acetamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -2, 2-dimetil-l-[l- (3-metilbencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-propil}-2-metoxiacetamida N-[ (3S) -3-amino-4-hidroxibutil]-N- [ (IR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N- (3-amino-2-hidroxipropil) -N- [ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2- (lH-tetrazol-1-il) acetamida; N- (3-amino-2-hidroxipropil) -N- [ (IR) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2- (2H-tetrazol-2-il) acetamida N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-l, 5-dimetil-N- [ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil] -1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-aminopropil)-N-{ ( IR) -2, 2-dimetil-l- [1- (3-metilbencil) -4-fenil-1H-imidazol-2-il]-propil } benzamida N- (azetidin-3-ilmetil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-benzamida; N- (azetidin-3-ilmetil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2-hidroxiacetamida; N- (azetidin-3-ilmetil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida ; N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil]-N-[ (1R)-1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida ; N-[(2S) -3-amino-4-fluoropropil]-N- [ (IR) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- (1H-1, 2, 3-triazol-1-il) acetamida; N-[(2S) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[ (IR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) acetamida; N-[(3S) -3-amino-4-hidroxibutil]-N- [ (IR) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- ( lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(3S) -3-amino-4-hidroxibutil]-N-[ (1R)-1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- (2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-[(3S) -3-amino-4-hidroxibutil]-N-[ (1R)-1- (1-bencil- 4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- (1H-1, 2, 3-triazol-2-il) acetamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N- [ (3-fluoropirrolidin-3-il) metil] -amina; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-3-il] metil } -2-metoxiacetamida ; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R) -3-hidroxipirrolidin-3-il] metil } -2-metoxiacetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N- [ (3-hidroxipirrolidin-3-il]metil] -2-metoxiacetamida; N- (azetidin-3-ilmetil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-6-metilnicotinamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S) -3-fluoropirrolidin-3-il] metil } -1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida ; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R) -3-fluoropirrolidin-3-il] metil }-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N- [ (3-fluoropirrolidin-3-il) metil] -1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S) -3-fluoropirrolidin-3-il] metil } benzamida ; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R) -3-fluoropirrolidin-3-il] metil }benzamida ; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N- [ (3-fluoropirrolidin-3-il) metil] benzamida; N- (3-aminopropil) -2-hidroxi-N-{ (IR) -1- [1- (3-hidroxibencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil Jacetamida; N-{ (IR) -1-[1- (3-hidroxibencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-N- (pirrolidin-3-ilmetil) benzamida; N- (3-aminopropil) -2-hidroxi-N- { (IR) -2, 2-dimetil-l-[1- (3-metilbencil) -4-feni1-1H-imidazol-2-il]-propil } -1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-{ (IR) -2,2-dimetil-[l- (3-metilbencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]propil}-l, 5-dimetil-N- (pirrolidin-3-ilmetil) -1H-pirazol-3-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1- [1- (3-hidroxibencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil } -benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1- [1- (3-metoxibencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil } -benzamida; N- (3-aminopropil) -2-metoxi-{ (IR) -1- [1- (3-metoxibencil) -4-fenil-1H-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil } -acetamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1- [1- (3-cianobencil) -4-fenil-1H-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil } -2-hidroxiacetamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1- [1- (3-metoxibencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2 , 2-dimetilpropil } -1 , 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[(3S) -3-amino-4-metoxibutil]-N- [ (IR) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1- [1- (3-cianobencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetilpropil}-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-{ (IR) -1-[1- (3-cianobencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-l, 5-dimetil-N- (pirrolidin-3-ilmetil) -lH-pirazol-3-carboxamida; N-{ (IR) -1-[1- (3-cianobencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-hidroxi-N-[ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil]acetamida ; N-[(2R) -3-amino-2-fluoropropil]-N- [ (IR) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- (1H-1, 2, 3-triazol-1-il) acetamida; N-[(2R) -3-amino-2-fluoropropil]-N- [ (IR) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- (2H-1, 2, 3-triazol-1-il) acetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-3-il ] metil}benzamida ; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R) -3-hidroxipirrolidin-3-il]metil}benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N- [ (3-hidroxipirrolidin-3-il) metil] benzamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-2-etoxi-N- [ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil] benzamida; N- (3-aminopropil) -N- [ (IR) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]2-etoxiacetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R) -3-hidroxipirrolidin-3-il]metil}-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N- [ (3-hidroxipirrolidin-3-il) metil] -1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil]-N- [ (1S) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-hidroxi-2-metilpropil] -2- (1H-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil]-N- [ (1S) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-hidroxi-2-metilpropil] -2- (2H-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil]-N-{ (IR) -1- [1-bencil- 4- (3-fluorofenil) -lH-imidazol-2-il-2, 2-dimetilpropil } -2- (1H-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil]-N-{ (IR) -1- [ 1-bencil- 4- (3-fluorofenil) -lH-imidazol-2-il-2, 2-dimetilpropil } -2- (2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-[(2S)-3-amino-2- (hidroximetil) propil]-N- [ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil) -lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -N ' -metiletandiamida; N-[(2R)-3-amino-2- (hidroximetil) propil]-N- [ (1R)-1-(l-bencil-4-fenil) -lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -N ' -metiletandiamida; N-[(3R)-3-amino-4-hidroxibutil]-N- [ (IR) -1- ( 1-bencil-4-fenil) -lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida; N-[(3R)-3-amino-4-hidroxibutil]-N- [ (IR) -1- (1-bencil-4-fenil) -lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- ( lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[ (3R)-3-amino-4-hidroxibutil]-N- [ (IR) -1- ( 1-bencil- 4-fenil) -lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- (2H-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S) -3-fluoropirrolidin-3-il] metil } -2-metoxiacetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R) -3-fluoropirrolidin-3-il] metil } -2-metoxiacetamida ; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R, 4R) -4-hidroxipirrolidin-3-il] metil } -2-metoxiacetamida ; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S, 4S) -4-hidroxipirrolidin-3-il] metil } -2-metoxiacetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R, 4R) -4-hidroxipirrolidin-3-il] metil }-benzamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S, 4S) -4-hidroxipirrolidin-3-il] metil } -benzamida; N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil]-N-{ [ (IR) -1-[1-bencil-4- (3-fluorofenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetilpropil }-2- (lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil]-N-{ [ (1R)-1-[1-bencil-4-(3-fluorofenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetilpropil }-2- (2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-[ (3S)-3-amino-4-metoxibutil]-N- [ (IR) -1- [1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida; N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil]-N-{ [ (IR) -1- [1-bencil-4- (3-fluorofenil) -lH-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil } -2-metoxiacetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S) -3-fluoropirrolidin-3-il]metil } -2- (2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R) -3-fluoropirrolidin-3-il] metil } -2- (1H-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S, 4S) -4-hidroxipirrolidin-3-il] metil } -2- (lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S, 4S) -4-hidroxipirrolidin-3-il] metil } -2-(2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R, 4R) -4-hidroxipirrolidin-3-il]metil }-2-(lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R, 4R) -4-hidroxipirrolidin-3-il] metil } -2-(2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (2S, 3S) -2- (hidroximetil) pirrolidin-3-il] metil }-2-(2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (2S,3S) -2- (hidroximetil) pirrolidin-3-il] metil } -2- (lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (2S, 2S) -2- (hidroximetil) pirrolidin-3-il] metil } -2-metoxiacetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (2S, 3S) -2- (hidroximetil) pirrolidin-3-il ] metil } -benzamida; N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil]-N- [ (IR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- (5-metil-2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil]-N- [ (IR) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2 , 2-dimetilpropil] -2- (5-metil-lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R) -3-hidroxipirrolidin-3-il]metil } -2-(lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-3-il]metil } -2-(lH-tetrazol-1-il) acetamida; (5S) -3-[(lR)-l- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) - 2, 2-dimetilpropil]-l-oxa-3, 7-diazaspiro-[4.4] nona-2-ona; (5R) -3-[(lR)-l- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-l-oxa-3, 7-diazaspiro- [4.4] nona-2-ona; N-[ (2S, 3R)-3-amino-2-fluoro-4-hidroxibutil]-N- [ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida ; N-[(3S)-3-amino-4-fluorobutil]-N-[ ( IR) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida ; N-[(3R)-3-amino-4-fluorobutil]-N-[ ( IR) -1- (1-bencil- 4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R, 4S) -4-hidroxipirrolidin-3-il]metil } -2-metoxiacetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S, 4R) -4-hidroxipirrolidin-3-il] metil } -2-metoxiacetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R, 4S) -4-fluoropirrolidin-3-il]metil } -2-metoxiacetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N- (2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-ilmetil) -2-metoxiacetamida; N-( (R)-3-amino-2-fluoro-propil)-N-[ (R)-l- (1-bencil- 4-pirazin-2-il-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimeti1-propil] -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [1-bencil-4- (3-metoxi-fenil) -lH-imidazol-2-il] 2, 2-dimetil-propil } -2-etoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-( (R) -1- [ 1-bencil-4- (3-metoxi-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil }-2-metoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil) - [ (R) -1- (l-bencil-4-pirazin-2-il-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -amida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N- [ (R) -1- (1-bencil-4-pirazin-2-il-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -2-etoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N- [ (R) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -2-etoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ( (R) -3-amino-2-fluoro-propil) - [ (R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -amida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil)-N-[ (R) -2, 2-dimetil-1- (4-fenil-1-piridin-3-ilmetil-lH-imidazol-2-il) propil]-2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-4-fluoro-butil) -N- [ (R) -2 , 2-dimetil-1- (4-fenil-l-piridin-3-ilmetil-lH-imidazol-2-il) propil] -2-metoxi-acetamida; N-( (S)-3-amino-4-metoxi-butil) -N-{ (R) -1- [ 1-bencil-4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [1-bencil- 4- (4-ciano-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N-( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [ 1-bencil- 4- (4-metoxi-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [1- (2-fluoro-bencil) -4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil }-2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [1- (3-cloro-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R)-l-[l-(3-ciano-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil} -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -2, 2-dimetil-1- [4-fenil-l- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -lH-imidazol-2-il] -propil } -2-metoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil) -{ (R) -1- [l-bencil-4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -amida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil) -{ (R) -1- [l-bencil-4- (2-metoxi-fenil) -IH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -amida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil) -{ (R) -1- [l-bencil-4- (3-trifluorometoxi-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -amida; Acido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ( (R) -3-amino-2-fluoro-propil) -{ (R) -1- [l-bencil-4- (3-bromo-fenil) -1H-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -amida; N-( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [1-bencil-4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil} -2-metoxi-acetamida; N-( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [1-bencil-4- (2-metoxi-fenil) -1H-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [1-bencil-4- (3-trifluorometil-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [1-bencil-4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N-( (R)-3-amino-2-fluoro-propil)-N-[ (R) -1- (1-bencil- 4-p-tolil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil)-N-[ (R) -2, 2-dimetil-1- (4-fenil-l-piridin-4-ilmetil-lH-imidazol-2-il) -propil] -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-4-fluoro-butil) -N- [ (R) -2, 2-dimetil-1- (4-fenil-l-piridin-4-ilmetil-lH-imidazol-2-il) -propil] -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -2, 2-dimetil- 1- [1- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-4-fluoro-butil)-N-{ (R) -2, 2-dimetil-1- [1- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] propil } -2-metoxi-acetamida; N-( (S)-3-amino-4-fluoro-butil)-N-[ (R) -2 , 2-dimetil-1- (4-fenil-l-piridin-2-ilmetil-lH-imidazol-2-il) -propil] -2-metoxi-acetamida; N-( (R)-3-amino-4-fluoro-butil) -N- [ (R) -2, 2-dimetil-1- (4-fenil-l-piridin-2-ilmetil-lH-imidazol-2-il) -propil] -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [1-bencil-4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida ; N-( (R)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [ 1-bencil-4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N-(3-amino-3-metil-butil)-N-[ (R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -2-metoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil) - [ (R) -1- (l-bencil-5-cloro-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -amida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N- [ (R) -1- (1-bencil-5-cloro-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -2-metoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil) - [ (R) -1- (l-bencil-4-tiazol-2-il-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -amida; N- ( (S)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -2, 2-dimetil-1- [4-fenil-l- (5-trifluorometil-furan-2-ilmetil) -lH-imidazol-2-il] -propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -2 , 2-dimetil-1- [1- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -propil } -2-metoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil) -{ (R) -2, 2-dimetil-l- [1- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -4-fenil-1H-imidazol-2-il] -propil } -amida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil) - { (R) -2, 2-dimetil-l- [4-fenil-l- (5-trifluorometil-furan-2-ilmetil) -lH-imidazol-2-il] -propil } -amida; N-( (S)-3-amino-4-metoxi-butil)-N-{ (R)-l-[l-(3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-hidroxi-butil) -N-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [1- (2,5-difluoro-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metox?-acetam?da; N- ( (R)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [1- (2, 5-difluoro-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N-( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R)-l-[l-(4-fluoro-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil }-2-metoxi-acetamida; N- ( (R)—3-amino-2-fluoro-propil) -2-metoxi-N-{ (R) -1-[1- (3-metoxi-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -acetamida; N-( (R)-3-amino-2-fluoro-propil)-N-{ (R) -2, 2-dimetil- 1- [1- (2-metil-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -2, 2-dimetil-1- [1- (3-metil-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -2, 2-dimetil-1- [1- (3-metil-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -propil}-2-metoxi-acetamida; N- (3-amino-propil) -N- [ (R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -acetamida; N-( (S)-3-amino-2-fluoro-propil)-N-[ (R) -1- (1-bencil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2-metoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil) - [ (R) -1- (l-bencil-lH-imidazol-2-il) - 2, 2-d?met?l-prop?l] -amida; N-( (S)-3-amino-4-fluoro-butil)-N-{ (R)-l-[l-(3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetilpropil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N- [ (R) -1- (1-bencil-4-tiazol-2-il-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-4-fluoro-butil)-N-{ (R) -l-[l-(3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil] -2-metoxi-acetamida; N- [2- (1-amino-ciclopropil) -etil] -N- [ (R) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -2-metoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico [2-(l-amino-ciclopropil) -etil] - [ (R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -amida; Éster metilo del ácido [2- ( 1-amino-ciclopropil) -etil] - [ (R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -carbámico; N- [2- (1-amino-ciclopropil) -etil] -N-{ (R) -1- [1-bencil-4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-carbámico; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico [2-(l-amino-ciclopropil) -etil] -{ (R) -1- [l-bencil-4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 2-dimeti1-propil } amida; N- (3-amino-propil) -N-{ (IR) -1- [l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil-lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetilpropil } -2-metoxi-acetamida; N-( (S)-3-amino-4-fluoro-butil)-N-{ (R) -1- [ 1-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetilpropil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [1-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetilpropil }-2-metoxi-acetamida; N- (3-amino-propil) -N-{ 1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -1-metil-etil } -2-metoxi-acetamida; N- (3-amino-propil) -N-{ (R) -1- [ 1- (3-fluoro-bencil) -4-(3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil) -{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -amida; N- ( (R)-3-amino-4-fluoro-butil)-N-{ (R) -1- [ 1-bencil-5- (3-fluoro-bencil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetilpropil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-metoxi-butil) -N-{ (R) -1- [4- (3-cloro-fenil) -1- (3-fluoro-bencil) -lH-imidazol-2-il] -2-metil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-metoxi-butil) -N-{ (R) -1- [l-bencil4- (3-cloro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-metil-propil }-2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [4- (3-cloro-fenil) -1- (3-fluoro-bencil) -lH-imidazol-2-il] -2-metil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- (3-amino-4-fluoro-butil) -N-{1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -1-metil-etil }-2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-bencil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-bencil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((S)-3-amino-4-fluoro-propil) -{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -1H-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -amida; (R) -9-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -6-oxaq-2, 9-diaza-espiro [4.5] decan-8-ona; éster etilo del ácido (3-amino-4-fluoro-butil) - { (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -carbámico; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil } -formamida; N- ( (R)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil } -formamida; N- (3-dimetilamino-propil) -N-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N-( (S )-3-amino-4-butil) -N-{ (R)-l-[l- ( 3-fluorobencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-4-butil) -N-{ (R) -1- [1- (3-fluorobencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [1- (6-amino-piridin—2-ilmetil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 2-dimeti1-propil } -2-metoxi-acetamida ; N- ( (R)-3-amino-4-butil) -N-{ (R) -1- [1- ( 6-amino-piridin-2-ilmetil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [4- (3-fluoro-fenil) -1- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [4- (3-fluoro-fenil) -1- (3-hidroxi-bencil) -lH-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N- [ (R) -1- ( 1-bencil- 4-tiazol-2-il-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -2-metoxi-acetamida; N-{ (R)-l- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -1H-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-N- (3-metilamino-propil) -acetamida; N- (3-amino-propil) -N-{ (R) -1- [ l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil }-acetamida; Éster metilo del ácido (3-amino-propil) -N- { (R) -1-[l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil } -acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico (3-amino-propil) -{ (R) -1- [l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil} -amida; 3-[{ (R)-l-[l-(3-fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil }- (2-metoxi-acetil) -amino] -propionamida; N- (3-amino-propil) -N-{ (R) -1- [l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimeti1-propil }-2-metansulfonil-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-metoxi-butil) -N-{ (R) -1- [1-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -1H-imidazol-2-il] -2 , 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil) -{ (R) -1- [l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -amida; (R) -1- [l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propilamina; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((S)-3-amino-4-metoxi-butil) -{ (R) -1- [l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -amida; N-( (R)-3-amino-4-metoxi-butil) -N-{ (R) -1- [ 1-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-butil) -N-{ (R) -1- [l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil }-2-metoxi-acetamida; N-{ (R)-l- [l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -1H-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-N- (1H-[1,2,3] triazol-4-ilmetil) -acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [1-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil }-acetamida; Éster metilo del ácido ( (S)—3-amino-4-fluoro-butil) -{ (R) -1- [l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } carbámico; Éster tert-butilo del ácido { (R)—1- [l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } carbámico; N- [ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil] -4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N- [ (IR) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil] -2- (4-fluorofenoxi) acetamida; y sales aceptables farmacéuticamente de las mismas. 23. Una composición farmacéutica la cual comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la reivindicación 1 y un portador aceptable farmacéuticamente. 24. La composición de la reivindicación 23, la cual además comprende por lo menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer. 25. La composición de la reivindicación 23, en donde el agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona del grupo que consiste de irinotecan, topotecan, gemcitabina, imatinib, trastuzumab, 5-fluorouracil, leucovorin, carboplatina, cisplatina, docetaxel, paclitaxel, tezacitabina, ciclofosfamida, vinca alcaloides, antraciclinas, rituximab, y trastuzumab. 26. Un método para tratar un desorden mediado, por al menos en parte, por KSP en un paciente mamífero el cual comprende administrar a un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva terapéuticamente de una composición de la reivindicación 23. 27. El método de la reivindicación 26, en donde el desorden es una enfermedad proliferativa celular. 28. El método de la reivindicación 27, en donde la enfermedad proliferativa celular es cáncer. 29. El método de la reivindicación 28, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de pulmón y bronquio; próstata; mama; páncreas; colon y recto; tiroides; estómago; higado y ducto biliar intrahepático; riñon y pelvis renal; vejiga urinaria; cuerpo uterino: cerviz uterino; ovario; mieloma múltiple; esófago; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocitica; leucemia mieloide; cerebro; cavidad oral y faringe; laringe; intestino delgado, linfoma no de hodgkin, melanoma; y adenoma velloso de colon. 30. El método de la reivindicación 29, el cual además comprende administrar al paciente mamífero un agente adicional para el tratamiento del cáncer. 31. El método de la reivindicación 30, en donde el agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona del grupo que consiste de irinotecan, topotecan, gemcitabina, imatinib, trastuzumab, 5-fluorouracilo, leucovorina, carboplatina, cisplatina, docetaxel, paclitaxel, tezacitabina, ciclofosfamida, vinca alcaloides, antraciclinas, rituximab y trastuzumab. 32. Un método para inhibir la cinesina KSP en un paciente mamífero, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad inhibidora de KSP efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 33. El uso de la composición de la reivindicación 23 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. Modalidades alternativas En una modalidad alternativa, la invención se dirige a compuestos representados por la siguiente fórmula: I en donde R1 es aminoacilo, acilamino, carboxilo, éster de carboxilo, arilo, alquilo de Ci a Cß, opcionalmente substituido con hidroxi o halo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci a C6 y arilo; R3 es -X-A, en donde A se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo opcionalmente substituido, arilo, heteroarilo, heterociclico y cicloalquilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 substituido, alcoxi de Ci a Ce, alcoxi de Ci a C? substituido, amino, amino substituido, heterociclico, heterociclico substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, acilo, carboxilo, éster de carboxilo, oxo (excepto cuando A es opcionalmente arilo substituido o heteroarilo opcionalmente substituido) , halo, hidroxi, y nitro; y X se selecciona del grupo que consiste de -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- y -S(0)2-N(R)-, donde R es hidrógeno o alquilo de Ci a ß; y R1 y R3, junto con el átomo de carbono unido a R1 y el átomo de nitrógeno unido a R3 forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilen-aminoacilo, -alquilen-oxiacilo, -alquilen-hidroxi, heterociclico el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heterociclico substituido el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, arilo el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, arilo substituido el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroarilo el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroariloarilo substituido el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, y -[alquilen]p-NR10R11 en donde p es un entero de 0 a 1, El alquileno es un alquileno de cadena lineal de Ci a C6 opcionalmente mono- o disubstituido con uno de los substituyentes mencionados anteriormente seleccionados del grupo que consiste de amino, amino substituido, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, carboxilo, éster de carboxilo, oxo, y halo; Ra y Rb son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci a Cß , alquilo de Ci a C6 substituido, -S (0) -alquilo, -S (0) -alquilo substituido, -S (0) 2-alquilo, -S (0) 2-alquilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, acilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, o cuando Ra es hidrógeno, Rb es hidroxi, alcoxi o alcoxi substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de L-A , en donde L se selecciona del grupo que consiste de -S(0)q- donde q es uno o dos, y alquileno de Ci a C5, opcionalmente substituido con hidroxi, halo, o acilamino; y A se selecciona del grupo que consiste de arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, cicloalquilo, y cicloalquilo substituido; y uno de ya sea R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, en donde el arilo y el heteroarilo pueden ser opcionalmente substituidos con -(R8)m donde R8 es como se define en la presente y m es un entero de 1 a 3, y el otro de R6 o R7 es hidrógeno, o alquilo de Ci a C6; R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci a Cß , alquenilo de C2 a C , alquinilo de Ci a Cß, -CF3, alcoxi de Ci a C6, halo, e hidroxi; o sales, esteres, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos. Compuestos Representativos de la Invención Compuestos específicos dentro del alcance de esta invención son ejemplificados en las Tablas 1, 2 y 3 en la sección experimental.
Métodos y Composiciones de la Invención Se proporciona también una composición la cual comprende un compuesto de la fórmula I-VII (incluyendo mezclas de las mismas) y un excipiente o portador aceptable farmacéuticamente. En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar un paciente mamífero el cual sufre de un desorden mediado, por lo menos en parte, por KSP. De esta forma, la presente invención proporciona métodos para tratar un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de las fórmulas I-VII (incluyendo mezclas de las mismas) ya sea solo o en combinación con otros agentes anticáncer. Descripción detallada de la Invención A. Definiciones y observaciones Como se discute anteriormente, la presente invención se dirige a nuevos compuestos de imidazol substituidos . Se entiende que la terminología usada en la presente es para el propósito de describir modalidades particulares solamente y no se propone para limitar el alcance de la presente invención. Debe ser notado que como se usa en la presente en las reivindicaciones, las formas singulares "un", "una", "uno", y "el", "la", incluyen las referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. En esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, se hará la referencia a un número de términos los cuales deben ser definidos para tener los siguientes significados: Como se usa en la presente, "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados monovalentes los cuales tienen de 1 a 6 átomos de carbono y más preferentemente 1 a 3 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y similares. El término "alquilo lineal" se refiere a un grupo alquilo que no está ramificado. "alquilo substituido" se refiere a un grupo alquilo el cual tiene de 1 a 3, y preferentemente 1 a 2, substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, halógeno, nitro, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, espirocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, -S02-alquilo, -S02-alquilo substituido en donde los substituyentes son definidos en la presente. "Alquileno" se refiere en la presente a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados divalentes preferentemente los cuales tienen de 1 a 5 y más preferentemente 1 a 3 átomos de carbono los cuales son ya sea de cadena lineal o ramificados. Este término es ejemplificado por grupos tales como metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-), iso-propileno (-CH2CH (CH3) -) y similares. "alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O", el cual incluye, por la forma de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi y similares. "alcoxi substituido" se refiere al grupo "alquil-0 substituido" . "Acilo" se refiere a grupos H-C(O)-, alquil-C (O) -, alquil-C(O)- substituidos, alquenil-C (O) -, alquenil-C (O) substituidos, alquinil-C (O) -, alquinil-C (O) substituidos, cicloalquil-C (O) -, cicloalquil-C (O) substituidos, aril-C(O)-, aril-C (O) -substituidos, heteroaril-C (O) -, heteroaril-C (O) -substituidos, heterociclico-C (O) -, y heterociclico-C (O) substituidos, en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico y heterociclico substituido son como se definen en la presente. "aminoacilo" se refiere al grupo -C(0)NRR donde cada R es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido y donde cada R es unido para formar entre si con el átomo de nitrógeno un heterociclico o anillo heterociclico substituido en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico y heterociclico substituido son como se definen en la presente. "Aciloxi"se refiere a los grupos alquil-C (O) O-, alquil-C (0) 0- substituido, alquenil-C (0) 0-, alquenil-C (0) 0 substituido, alquinil-C (0) 0-, alquinil-C (0) 0 substituido, aril-C(0)0-, aril-C(0)0 substituido, cicloalquil-C (0) 0-, cicloalquil-C (0) 0 substituido, heteroaril-C (0) 0-, heteroaril- C(0)0 substituido, heterociclico-C (0) 0-, y heterociclico- C(0)0 substituido, en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, y heterociclico substituido son como se definen en la presente.
"Oxiacilo" o "éster carboxilo" se refieren a los grupos -C (0) O-alquilo, -C (0) O-alquilo substituido, -C(0)0-alquenilo, -C (0) O-alquenilo substituido, -C (0) O-alquinilo, -C (0) O-alquinilo substituido, -C (0) 0-arilo, -C(0)0-arilo substituido, -C (0) O-cicloalquilo, -C (0) O-cicloalquilo substituido, -C (0) O-heteroarilo, -C (0) O-heteroarilo substituido, -C (0) O-heterociclico y -C (0) O-heterociclico substituido en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico y heterociclico substituido son como se definen en la presente. "alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferentemente 2 a 4 átomos de carbono y que tienen por lo menos 1 y preferentemente de 1 a 2 sitios de instauración del alquenilo. Tales grupos son ejemplificados por vinilo, alilo, but-3-en-l-ilo y similares. "alquenilo substituido" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 1 a 3 substituyentes, y preferentemente 1 a 2 substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico y heterociclico substituido con la condición de que cualquier substitución no se une a un átomo de carbono (insaturado) de vinilo. "alquinilo" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferentemente 2 a 3 átomos de carbono y que tienen por lo menos 1 y preferentemente de 1 a 2 sitios de instauración de alquinilo. "Alquinilo substituido" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 1 a 3 substituyentes, y preferentemente 1 a 2 substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico y heterociclico substituido con la condición de que cualquier substitución hidroxilo no se une a un átomo de carbono acetilénico. "Amino" se refiere al grupo -NH2. "Ciano" se refiere al grupo -CN. "amino substituido" se refiere al grupo -NR'R" donde R' y R" son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, -S02-alquilo, -S02-alquilo substituido y donde R' y R" se unen, entre si con el nitrógeno enlazado a los mismos para formar un grupo heterociclico o heterociclico substituido con la condición de que R' y R" no sean ambos hidrógeno. Cuando R' es hidrógeno y R" es alquilo, el grupo amino substituido es algunas veces referido en la presente como alquilamino. Cuando R' y R" son alquilo, el grupo amino substituido es algunas veces referido en la presente como dialquilamino. Cuando se refiere a un amino monosubstituido, se entiende que ya sea R' o R" es hidrógeno pero no ambos. Cuando se refiere a un amino disubstituido, se entiende que ni R' ni R" son hidrógeno. "Acilamino" se refiere a los grupos -NRC (O) alquilo, -NRC (0) alquilo substituido, -NRC (O) cicloalquilo, NRC (0) cicloalquilo substituido, -NRC (0) alquenilo .
NRC (0) alquenilo substituido, -NRC (0) alquinilo, NRC (0) alquinilo substituido, -NRC (0) arilo, -NRC (0) arilo substituido, -NRC (0) heteroarilo, -NRC (0) heteroarilo substituido, -NRC (0) heterociclico y -NRC (0) heterociclico substituido donde R es hidrógeno o alquilo y en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico y heterociclico substituido son como se definen en la presente. "Nitro" se refiere al grupo -N02. "Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbociclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tienen un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, naftilo o antrilo) el anillo condensado que puede o no puede ser aromático (por ejemplo, 3-benzoxazolinona, 2H-1, -benzoxazin-3 (4H) -ona-7-ilo y similares) con la condición de que el punto de unión esté en un átomo de carbono aromático. Los arilos preferidos incluyen fenilo y naftilo. "Arilo substituido" se refiere a grupos arilo los cuales son substituidos con 1 a 3 substituyentes, y preferentemente 1 a 2 substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, carboxilo, esteres de carboxilo, ciano, tiol, alquiltio, alquiltio substituido, ariltio, ariltio substituido, heteroariltio, heteroariltio substituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituido, heterocicliltio, heterocicliltio substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, amino sulfonil (NH2-S02-) y amino sulfonilo substituido. "Ariloxi" se refiere al grupo aril-0 que incluye, por la forma de ejemplo, fenoxi, naftoxi y similares. "Ariloxi substituido" se refiere a grupos aril-O-substituidos. "Carboxilo" se refiere a -COOH o sales de los mismos. "Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos sencillos o múltiples los cuales incluyen, por la forma de ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares. "Espirocicloalquilo" se refiere a grupos cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono los cuales tienen un anillo cicloalquilo con una unión espiro (la unión formada por un solo átomo el cual es el único miembro común de los anillos) como se ejemplifica por la siguiente estructura: "cicloalquilo substituido" se refiere a un grupo cicloalquilo, el cual tiene de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, oxo (=0) , tioxo (=S) , alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, y heterociclico substituido. "Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo y preferentemente es flúor o cloro, "hidroxi" se refiere al grupo -OH. "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Tales grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridinilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) en donde los anillos condensados pueden o no pueden ser aromáticos y/o contienen un heteroátomo con la condición de que el punto de unión es a través de un átomo del grupo heteroarilo aromático. En una modalidad, el nitrógeno y/o el átomo del anillo de azufre del grupo heteroarilo son opcionalmente oxidados para proporcionar el N-óxido (N—»0) sulfinilo, o porciones sulfonilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo y furanilo . "Heteroarilo substituido" se refiere a grupos heteroarilo que son substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados del mismo grupo de substituyentes definidos para el arilo substituido. "Heteroarilo que contiene nitrógeno" y "heteroarilo substituido que contiene nitrógeno" se refiere a grupos heteroarilo y grupos heteroarilo substituidos que comprenden por lo menos un átomo de anillo de nitrógeno y opcionalmente que comprende otros átomos de anillo hetero no nitrógeno tales como azufre, oxigeno y similares. "Heteroariloxi" se refiere al grupo -O-heteroarilo y "heteroariloxi substituido" se refiere al grupo heteroarilo O-substituido en donde heteroarilo y heteroarilo substituido son como se definen en la presente. "Heterociclo" o "heterociclico" o "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un grupo saturado o no saturado el cual tiene un anillo sencillo o múltiples anillos condensados, los cuales incluyen los sistemas de anillo y espiro fusionados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre u oxigeno dentro del anillo en donde, en sistemas de anillo fusionados, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo con la condición de que el punto de unión sea a través del anillo heterociclico. En una modalidad, el nitrógeno y/o el átomo de azufre del grupo heterociclico son opcionalmente oxidados para proporcionar el N-óxido, sulfinilo, porciones de sulfonilo. "Heterociclico substituido" o "heterocicloalquilo substituido" o "heterociclilo substituido" se refiere a grupos heterociclilo que son substituidos con de 1 a 3 de los mismo substituyentes como se definen para el cicloalquilo substituido. Ejemplos de heterociclilos y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolino, tiomorfolinilo (también refierdo como tiamorfolinilo) , 1, 1-dioxotiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo y similares. "Heterociclico que contiene nitrógeno" y "heterociclico substituido que contiene nitrógeno" se refiere a grupos heterociclicos y grupos heterociclicos substituidos que comprenden por lo menos un átomo de anillo nitrógeno y opcionalmente que comprende otros átomos de anillo hetero no nitrógeno tales como azufre, oxigeno y similares. "Tiol" se refiere al grupo -SH. "Alquiltio" o "tioalcoxi" se refiere al grupo -S-alquilo. "alquiltio substituido" o "tioalcoxi substituido" se refiere al grupo alquilo -S-substituido. "Ariltio" se refiere al grupo -S-arilo, donde arilo se define anteriormente. "Ariltio substituido" se refiere al grupo arilo S-substituido, donde el arilo substituido es definido anteriormente. "Heteroariltio" se refiere al grupo -S-heteroarilo, donde heteroarilo es como se define anteriormente. "Heteroariltio substituido" se refiere al grupo heteroarilo -S-substituido, donde heteroarilo substituido es definido anteriormente. "Heterocicilctio" se refiere al grupo -S— heterociclico y "heterocicliquito substituido" se refiere al grupo heterociclico -S-substituido, donde heterociclico y heterociclico substituido son como se definen anteriormente. "Heterocicliloxi" se refiere al grupo heterocicil-O- y "heterocicliloxi substituido se refiere al grupo heterociclil-0 substituido donde heterociclilo y heterociclilo substituido son como se definen anteriormente. "Cicloalquiltio" se refiere al grupo -S-cicloalquilo y "cicloalquiltio substituido" se refiere al grupo cicloalquilo S-substituido, donde cicloalquilo y cicloalquilo substituido son como se definen anteriormente. "Actividad biológica" como se usa en la presente se refiere a una concentración de inhibición cuando se prueba en por lo menos uno de los ensayos indicados en el Ejemplo 20-27. Como se usa en la presente, el término "sales aceptables farmacéuticamente" se refieren al ácido no tóxico o sales de metales alcalino férreos de los compuestos de las fórmulas I-VII. Estas sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de las fórmulas I-VII, o por hacer reaccionar separadamente las funciones base o ácido con un ácido o base orgánico e inorgánico adecuado, respectivamente. Las sales representativas incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naft-alensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproyonato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con tales agentes como haluros de alquilo, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite son por lo mismo obtenidos. Ejemplos de ácidos que pueden ser empleados para formar sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente incluyen tales ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico y tales ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido succinico y ácido cítrico. Las sales de adición básicas pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de las fórmulas I-VII o separadamente por hacer reaccionar porciones de ácido carboxilico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal aceptable farmacéuticamente o con amoniaco, o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Las sales aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en los metales alcalinos y alcalino-térreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares, asi como también amono, amonio cuaternario y cationes de amina, incluyendo, pero no limitados a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. Como se usa en la presente, el término "éster aceptable farmacéuticamente" se refiere a esteres los cuales se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se descomponen en el cuerpo humano para dejar el compuesto progenitor o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxilicos alifáticos aceptables farmacéuticamente, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los cuales cada porción alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de esteres particulares incluyen, pero no se limitan a, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y succinatos de etilo. El término "profármaco aceptable farmacéuticamente" como se usa en la presente se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención los cuales están, dentro del alcance del juicio médico que atiende, adecuado para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, conmesurado con una proporción beneficio/riesgo razonable, y efectivo para su uso propuesto, asi como también las formas zwiteriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son transformados rápidamente in vivo para producir el compuesto progenitor de la fórmula anterior, por ejemplo por hidrólisis en sangre. Se proporciona una discusión en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S Symposium Series, y en Ed ard B. Rcohe, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas las cuales se incorporan en la presente para referencia. Como se usa en la presente "agentes anticáncer" o "agente para el tratamiento del cáncer se refiere a agentes que incluyen, por la forma de ejemplo solamente, agentes que inducen la apoptosis: polinucleótidos (por ejemplo, ribozimas) ; polipéptidos (por ejemplo, enzimas); profármacos, miméticos biológicos; alcaloides: agentes alquilantes; antibióticos antitumorales; antimetabolitos; hormonas; compuestos de platino; anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos atnicáncer, toxinas, y/o radionúclidos; modificadores de respuesta biológica (por ejemplo interferones e interleucinas, etc.); agentes de inmunoterapia adoptivos; factores de crecimiento hematopoyético; agentes que inducen la diferenciación celular tumoral (por ejemplo, ácido todo trans-retinoico, etc.); reactivos de terapia de genes; reactivos de terapia antisentido y nucléotidos; vacunas tumorales; inhibidores de angiogénesis, y similares. Numerosos agentes diferentes están bien dentro de la observación de un experto en la técnica. Se entiende que en todos los grupos substituidos definidos anteriormente, los polímeros llegan por definir los substituyentes con substituyentes adicionales por si mismos (por ejemplo, arilo substituido el cual tiene un grupo arilo substituido como un substituyente el cual es por si mismo substituido con un grupo arilo substituido, etc.) no se proponen para inclusión en la presente. En tales casos, el número máximo de tales substituyentes es verdadero. Es decir que cada una de las definiciones anteriores es constriñida por una limitación que, por ejemplo, los grupos arilos substituidos son limitados a arilo substituido- (arilo substituido) -arilo substituido. Similarmente, se entiende que las definiciones anteriores. no se proponen para incluir patrones de substitución no permisibles (por ejemplo, metilo substituido con 5 grupos flúor o un grupo hidroxilo alfa para instauración etenilica o acetilénica) . Tales patrones de substitución no permisible son bien conocidos por la persona experta. Los compuestos de esta invención pueden exhibir estereoisomerismo por virtud de la presencia de uno o más centros asimétricos o quirales en los compuestos. La presente invención contempla los varios estereoisómeros y mezclas de los mismos. Ciertos de los compuestos de la invención comprenden átomos de carbono asimétricamente substituidos. Tales átomos de carbono asimétricamente substituidos pueden resultar en los compuestos de la invención los cuales comprenden mezclas de estereoisómeros en un átomo de carbono o asimétricamente substituido particular o un solo estereoisómero. Como resultado, las mezclas racémicas, mezclas de diastereomeros, enantiómero sencillo, asi como también diastereómeros sencillos de los compuestos de la invención están incluidos en la presente invención. Los términos configuración "S" y "R", como se usan en la presente, son como se definen por la IUPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY" Puré Appl. Chem. 45:13-30, 1976. Los enantiómeros deseados pueden ser obtenidos por síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales comercialmente disponibles por métodos bien conocidos en la técnica, o pueden ser obtenidos a partir de mezclas de los enantiómeros por separar el enantiómero deseado por usar las técnicas conocidas. Los compuestos de esta invención pueden también exhibir isomerismo geométrico. Los isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de compuestos de la invención los cuales tienen porciones alquenilo o alquenilenilo. La presente invención comprende los isómeros geométricos individuales y estereoisómeros y mezclas de los mismos. B. Preparación del Compuesto Los compuestos de esta invención pueden ser preparados a partir de materiales de partida ya disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. A menos que se indique otra cosa, los materiales de partida son comercialmente disponibles y bien conocidos en la técnica.
Será apreciado que donde son dadas condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, solventes, presiones), pueden también ser usadas otras condiciones de proceso a menos que se establezca otra cosa. Las condiciones de reacción óptimas pueden vairar con los reactivos particulares o solventes usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica por procedimientos de optimización de rutina. Adicionalmente, como será aparente para aquellos expertos en la técnica, los grupos de protección convencionales pueden ser necesarios para prevenir a ciertos grupos funcionales de sufrir reacciones no deseadas. Los grupos de protección adecuados para varios grupos funcionales asi como también condiciones adecuadas para proteger y desproteger los grupos funcionales particulares son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, wiley, New York, 1991 y referencias citadas en la misma. Adicionalmente, los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, tales compuestos pueden ser preparados o aislados como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas con estereoisómero. Todos de tales estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) son incluidos dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique otra cosa. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) pueden ser preparados usando, por ejemplo, materiales de partida ópticametne activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de tales compuestos pueden ser separadas usando, por ejemplo, cromatografía de columna quiral, agentes de resolución quiral y similares. Los compuestos en la presente invención pueden ser mejor entendidos por el siguiente Esquema de reacción sintético que ilustra métodos para la síntesis de compuestos de la invención. A menos que se indique otra cosa, los reactivos usados en los siguientes ejemplos están disponibles comercialmente y pueden ser comprados a partir de proveedores tales como Sigma-Aldrich Company, Inc. (Milwaukee, WI, USA) . Pueden ser sintetizados compuestos de arilimidazol por el Esquema de reacción posterior: Esquema de reacción 1 1005 1008 R1, Ar, A2 y A son como se definen en la presente. -CH2-R4 es R4 es como se define en la presente. PG se refiere a un grupo protector, tal como BOC. PG ' se refiere a un grupo protector, tal como ftalimida. X se refiere a haluro, tal como bromo. Específicamente, en el Esquema de Reacción 1, un aminoácido protegido apropiadamente (PG por sus siglas en inglés), es disuelto en una cantidad adecuada de un solvente inerte, tal como metanol o etanol. Debe ser notado que el aminoácido 1000 está típicamente disponible comercialmente como aminoácidos a, a-disubstituido ( PG-NH-C (R1) (R2) -COOH) . A aquello es agregado aproximadamente una cantidad estequiométrica de un catión monovalente, tal como carbonato de cesio (Cs2C03) para formar la sal de carboxilato (no mostrada) . Ante completación substancial de la reacción, típica y aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2 horas, se remueve el exceso de solvente bajo presión reducida. La sal restante es entonces redisuelta en un solvente adecuado, tal como DMF, y después tratado con 1 a 4 equivalentes de la a-halocetona apropiada 1001, por ejemplo 2-bromoacetofenona y después se agita en temperatura ambiente hasta que la reacción está substancialmente completa. El ß-cetoéster resultante 1002 puede ser recuperado y opcionalmente purificado por métodos convencionales, tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización y similares .Alternativamente, el ß-cetoéster 1002 puede ser usado directamente en la siguiente etapa sin purificación o aislamiento . Después a una solución agitada de ß-cetoéster 1002 en un solvente inerte adecuado, tal como tolueno, xilenos y similares se agrega un exceso de acetato de amonnio, típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 equivalentes y preferente y aproximadamente 5 equivalentes. En una modalidad, una trampa de Dean-Stark se agrega y se calienta la mezcla resultante en temperaturas elevadas de aproximadamente 120 a aproximadamente 160°C hasta que se completa la reacción. Una vez completada, se permite a la mezcla enfriarse a temperatura ambiente. El arilimidazol 1003 resultante es entonces recuperado y opcionalmente purificado por métodos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Alternativamente, puede ser usado el arilimidazol 1003 en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento. El arilimidazol 1003 es entonces reaccionado con un arilo o heteroarilo-haluro de alquilo substituido apropiado, tal como bromuro de bencilo. Típicamente, esto puede ser realizado por agitar el arilimidazol 1003 con un exceso de carbonato de potasio y DMF y después agregar por lo menos una cantidad equimolar del arilo o heteroarilo-haluro de alquilo substituido.
Los compuestos de la invención cuando R5 es L-A1 y L es -S(0)q-, pueden ser sintetizados usando un cloruro de sulfonilo adecuado. Las descripciones de varios cloruros de sulfonilo pueden ser encontrados, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 6,489,300, la cual se incorpora en la presente para referencia. El grupo protector, PG es entonces removido por técnicas convencionales para proporcionar amina 1004, la cual es entonces opcionalmente purificada por medios convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Alternativamente, puede ser usada la amina 1004 directamente en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento. La amina 1004 es reaccionada bajo condiciones de aminación reductiva convencional con aldehido 1005 para proporcionar amina substancial 1006 la cual es entonces recuperada y opcionalmente purificada por métodos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares.
Alternativamente, la amina substituida 1006 puede ser usada directamente en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento. La amina 1006 substituida es entonces reaccionada bajo condiciones de amidación convencional con cloruro de acilo 1007. Cualesquiera grupos protectores, tales como PG', que quedan en el producto de amida 1008 resultante, pueden ser removidos por métodos convencionales y el producto puede ser recuperado y purificado por métodos convencionales tales como precipitación, filtracón, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Estará bien dentro de la experiencia del técnico modificar además la preparación anterior para sintetizar otros compuestos de esta invención. C . Formulaciones Farmacéuticas Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de la invención objeto son usualmente administrados en la forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden ser administradas por una variedad de rutas que incluyen oral, parental, transdérmica, tópica, rectal, e intranasal. Estos compuestos son efectivos, por ejemplo, como tanto composiciones inyectables y orales. Se preparan tales composiciones en una forma bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden por lo menos un compuesto activo . Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas las cuales contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención objeto anterior asociada con portadores aceptables farmacéuticamente. Al hacer las composiciones de esta invención, el ingrediente activo es usualmente mezclado con un excipiente, diluido por un excipiente o encerrado dentro de tal portador el cual puede estar en la forma de una cápsula, sachet, papel u otro recipiente. El excipiente empleado es típicamente un excipiente adecuado para administración a sujetos humanos u otros mamíferos. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, éste puede ser sólido, semi-sólido, o material liquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De esta forma, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pastillas, polvos, pildoras, sachets, cachets, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio liquido) , ungüentos los cuales contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empaquetados estériles. Al preparar una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado para combinar con los otros ingredientes.
Si el compuesto activo es substancialmente insoluble, ordinariamente se muele a un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compueso activo es substancialmente soluble en agua, el tamaño de la partícula es normalmente ajustado por molienda para proporcionar una distribución substancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente malla 40. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe, y metilcelulosa. Las formulaciones pueden adicionalmente incluir: agentes de lubricación tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; agentes de conservación tales como benzoatos de metilo y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas para asi proporcionar liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente por emplear procedimientos conocidos en la técnica. La cantidad del compuesto activo, es decir el compuesto de acuerdo a la invención objeto, en la composición farmacéutica y la forma de dosis de unidad de la misma puede ser variada o ajustada ampliamente dependiendo de la aplicación particular, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. Las composiciones son formuladas preferentemente en una forma de dosis de unidad, cada dosis que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, usual y aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, ocasional y aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosis de unidad" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada del material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Preferentemente, el compuesto de la invención objeto anterior es empleada en no más de aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición farmacéutica, más preferentemente no más de aproximadamente 15 por ciento en peso, con el equilibrio que es portador farmacéuticamente inerte. El compuesto activo es efectivo sobre un intervalo de dosis amplio y es administrado generalmente en una cantidad farmacéutica o terapéuticamente efectiva. Será entendido, sin embargo, que la cantidad del compuesto actualmente administrado será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la severidad de la condición a ser tratada, la ruta elegida de administración, el compuesto actual administrado, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares . En uso terapéutico para tratar, o combatir, cáncer en mamíferos, los compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos serán administrados por cualquier ruta apropiada, tal como oral, tópica, transdérmica, y/o parentalmente en una dosis para obtener y mantener una concentración, es decir, una cantidad, o nivel de sangre del componente activo en el mamífero que sufre tratamiento que será efectivo terapéuticamente. Generalmente, tal cantidad efectiva terapéuticamente de dsis del componente activo (es decir, una dosis efectiva) estará en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100, más preferente y aproximadamente 1.0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/dia . Para preparar las composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal es mezclado con un excipiente farmacéutico para formar una composicón de preformulación sólida la cual contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo es dispersado uniformemente en toda la composición de tal forma que la composición puede ser fácilmente subdividida en formas de dosis de unidad igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida es entonces subdividida en formas de dosis de undiad del tipo descrito anteriormente que contiene de, por ejemplo, 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención . Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden ser recubiertas o de otra forma compuestas para proporcionar una forma de dosis que produce la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosis interna y un componente de dosis exerno, el último que está en la forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden ser separados por una capa entérica la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir al componente interno pasar intacto en el duodeno o para ser retraso en su liberación. Una variedad de materiales puede ser usada para tales capas entéricas o recubrimientos, tales materiales que incluyen un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con tales materiales como shellac, alcohol cetilico, y acetato de celulosa. Las formas liquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención pueden ser incorporadas para administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes con sabor adecuados o suspensiones aceitosas, y emulsiones con sabor con aceites comestibles tales como aceite de maiz, aceite de semilla de algodón, aceite de ricino, aceite de coco, o aceite de cacahuete, asi como también elixires y vehículos farmacéuticos similares. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos, aceptables farmacéuticamente, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones liquidas o sólidas pueden contener excipientes aceptables farmacéuticamente adecuados como se describe supra. Preferentemente las composiciones son administradas por la ruta oral o respiratoria nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes aceptables preferente y farmacéuticamente pueden ser nebulizados por uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente a partir del dispositivo nebulizante o el dispositivo nebulizante puede ser unido a máscara facial, o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones de solución, suspensión o polvo pueden ser administradas, preferentemente oral o nasalmente, a partir de dispositivos los cuales suministran la formulación en una forma apropiada. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la presente invención.
Ejemplo 1 de Formulación Se preparan las cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ejemplos: Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente activo 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Se mezclan los ingredientes anteriores y se rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg. Ejemplo 2 de Formulación Se prepara una fórmula de tableta usando los ingredientes posteriores: Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente activo 25.0 Celulosa, microcristalina 200.0 Bióxido de silicio coloidal 10.0 Ácido esteárico 5.0 Se mezclan los componentes y se comprimen para formar tabletas, cada una que pesa 240 mg. Ejemplo 3 de Formulación Se prepara una formulación de inhalador de polvo seco la cual contiene los siguientes componentes: Ingrediente % en peso Ingrediente activo 5 Lactosa 95 Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa y se agrega la mezcla a un aparato de inhalación de polvo seco. Ejemplo 4 de Formulación Tabletas, cada una que contiene 30 mg del ingrediente activo, se preparan como a continuación Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente activo 30.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona 4.0 mg (como 10% de solución en agua estéril) Almidón de carboximetilo sódico 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1.0 mg Total 120 mg Se pasan el ingrediente activo, almidón y celulosa a través de una malla No. 20 tamiz U.S. y se mezcla totalmente. Se mezcla la solución de polivinilpirrolidona con los polvos resultantes, los cuales se pasan entonces a través de una malla 16 tamiz U.S. Los granulos asi producidos son secados en 50°C a 60°C y se pasan a través de una malla 16 tamiz U.S. El amidón de carboximetilo sódico, estearato de magnesio, y talco, se pasan previamente a través de una malla No. 30, tamiz U.S., se agregan entonces a los granulos los cuales, después del mezclado, se comprimen en una máquina tableteadora para producir tabletas cada una que pesa 120 mg. Ejemplo 5 de Formulación Las cápsulas, cada una que contiene 40 mg de medicamento se hacen como a continuación: Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente activo 40.0 mg Almidón 109.0 mg Estearato de magnesio 1.0 mg Total 150.0 mg Se mezclan el ingrediente activo, almidón y estearato de magnesio, a través de una malla No. 20 Tamiz U.S., y se rellena con esto cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg. Ejemplo 6 de Formulación Supositorios, cada uno que contiene 25 mg de ingrediente activo se hacen como a continuación: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 25 mg Glicéridos de ácidos grasos saturados a 2,000 mg Se pasa el ingrediente activo a través de una malla NO. 60 Tamiz U.S. y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados fundidos previamente usando el calor mínimo necesario. Se vacia entonces la mezcla en un molde supositorio de capacidad nomial 2.0 g y se permite enfriar. Ejemplo 7 de Formulación Suspensiones, cada una que contiene 50 mg de medicamento por 5.0 ml de dosis son hechas como a continuación: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 50.0 mg Goma de xantano 4.0 mg Carboximetilcelulosa sódica (11%) Celulosa microcristalina (89%) 50.0 mg Sacarosa 1.75 g Benzoato de sodio 10.0 mg Sabor y Color cant . Suf. Agua purificada a 5.0 ml Se mezclan el ingrediente activo, sacarosa y goma de xantano, se pasan a través de una malla NO. 10 tamiz U.S., y se mezclan entonces con una solución hecha previamente de la celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua. Se diluyen el benzoato de sodio, sabor y color con algo de agua y se agregan con agitación. Se agrega entonces suficiente agua para producir el volumen requerido.
Ejemplo 8 de Formulación Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente activo 15.0 Almidón 407.0 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Total 425.0 mg El ingrediente activo, almidón y estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de una malla No. 20 tamiz U.S., y se llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 425.0 mg. Ejemplo 9 de Formulación Puede ser preparada una formulación subcutánea como a continuación: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 5.0 mg Aceite de maiz 1.0 ml Ejemplo 10 de Formulación Puede ser preparada una formulación tópica como a continuación: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 1-10 g Cera emulsificante 30 g Parafina liquida 20 g Parafina suave blanca para 100 g Se calienta la parafina suave blanca hasta que se funde. Se incorporan la parafina liquida y cera emulsificante y se agita hasta que se disuelve. Se agrega el ingrediente activo y se continúa la agitación hasta que se dispersa. Se enfria entonces la mezcla hasta que esté sólida. Ejemplo 11 Formulación Puede ser preparada una formulación intravenosa como a continuación: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 250 mg Solución salina isotónica 1000 ml Otra formulación preferida empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmicos ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden ser usados para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5,023,252, concedida el 11 de Junio, 1991, incorporada en la presente para referencia. Tales parches pueden ser construidos para suministro continuo, pulsátil, o en demanda de agentes farmacéuticos. Frecuentemente, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al cerebro, ya sea directa o indirectamente. Las técnicas directas usualmente implican colocación de un catéter de suministro de fármaco en el sistema ventricular del huésped para derivar la barrera sangre-cerebro. Uno de tales sistemas de suministro implantable usado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas especificas del cuerpo se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5,011,472 la cual se incorpora en la presente para referencia. Las técnicas indirectas, las cuales son generalmente preferidas, usualmente implican formular las composiciones para proporcionar latencia del fármaco por conversión de fármacos hidrofilicos en fármacos solubles en lipidos. La latencia es generalmente lograda a través de bloquear los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el fármaco para llevar al fármaco a ser más soluble a lipidos y capaz de transportación entre la barrera sangre-cerebro. Alternativamente, el suministro de fármacos hidrofilicos puede ser incrementado por infusión intra-arterial de soluciones hipertónicas las cuales abren temporalmente la barrera sangre-cerebro. Otras formulaciones adecuadas para uso en la presente invención pueden ser encontradas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Filadelfia, PA, 17a edición (1985) .
D . Dosis y administración Como se indica anteriormente, los compuestos descritos en la presente son adecuados para uso en una variedad de sistemas de suministro de fármaco descritos anteriormente. Adicionalmente, con el fin de incrementar la vida media en suero in vivo del compuesto administrado, los compuestos pueden ser encapsulados, introducidos en el lumen de los liposomas, preparados como coloides, u otras técnicas convencionales pueden ser empleadas las cuales proporcionan una vida media de suero extendida de los compuestos. Una variedad de métodos son disponibles para preparar los liposomas, como se describe, por ejemplo, en Szoka, et al., Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 4,235,871, 4,501,728 y 4,837,028 cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos de la presente invención son útiles para inhibir o tratar un desorden mediado, por lo menos en parte, por la actividad de la KSP. En un aspecto, el desorden que es mediado, por lo menos en parte por KSP, es un desorden proliferativo celular. El término "desorden proliferativo celular" o "desorden proliferativo celular" se refiere a enfermedades las cuales incluyen, por ejemplo, cáncer, tumor, hiperplasia, restenosis, hipertrofia cardiaca, desorden inmune e inflamación. La presente invención proporciona métodos para tratar un humano o sujeto mamífero en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de las fórmulas I-VII, ya sea solo o en combinación con otros agentes anticáncer. Los compuestos de la invención son útiles in vitro o in vivo para inhibir el crecimiento de células cancerosas. El término "cáncer" se refiere a enfermedades de cáncer las cuales incluyen, por ejemplo, pulmón y bronquio; próstata; mama; páncreas; colon y recto; tiroides; estómago; higado y ducto biliar intrahepático; riñon y pelvis renal; vejiga urinaria; cuerpo uterino: cerviz uterino; ovario; mieloma múltiple; esófago; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocitica; leucemia mieloide; cerebro; cavidad oral y faringe; laringe; intestino delgado, linfoma no de hodgkin, melanoma; y adenoma velloso de colon. El cáncer también incluye tumores o neoplasmas seleccionados del grupo que consiste de carcinomas, adenocarcinomas, sarcomas, y malignancias hematológicas . Adicionalmente, el tipo de cáncer puede ser seleccionado del grupo que consiste de tumores/malignancias sólidos, carcinoma mixoide y de célula redonda, tumores localmente avanzados, carcinoma de tejido suave humano, metástasis del cáncer, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de células escamosa esofágica, carcinoma oral, linfoma de célula T cutánea, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Kodgkin, cáncer de la corteza adrenal, tumores que producen ACTH, cánceres de células normales, cáncer de mama, cánceres gastrointestinales, cánceres urológicos, malignancias del tracto genital femenino, malignancias del tracto genital masculino, cáncer de riñon, cáncer cerebral, cánceres óseos, cánceres de la piel, cáncer de la tiroides, retinoblastoma, neuroblastoma, efusión peritoneal, efusión pleural maligna, mesotelioma, tumores de Wilm, cáncer de la glándula biliar, neoplasmas trofoblásticos, hemangiopericitoma y sarcoma de Kaposi. Un compuesto o composición de esta invención puede ser administrado a un mamífero por una ruta adecuada, tal como oral, intravenosa, parental, transdérmica, tópica, rectal o intranasalmente . Los mamíferos incluyen, por ejemplo, humanos y otros primates, plagas o animales de compañía, tales como perros, y gatos, animales de laboratorio, tales como ratas, ratones y conejos y animales de granja, tales como caballos, cerdos, borregos y ganado. Los tumores o neoplasmas incluyen crecimientos de células de tejido en las cuales la multiplicación de las células no está controlada y es progresiva. Algunos de tales crecimientos son benignos, pero otros son nombrados "Malignidades" y pueden llevar a la muerte del organismo. Los neoplasmas malignos o "cánceres" son distinguidos de crecimientos benignos en que, además de exhibir proliferación celular agresiva, pueden invadir tejidos circundantes y provocar metástasis. Por otra parte, los neoplasmas malignos se caracterizan porque ellos muestran una pérdida mayor de diferenciación ("dedifeerenciación" mayor) y organización con relación entre si y a tejidos rodeantes. Esto es llamado apropidamente "anaplasia". Los compuestos que tienen la actividad biológica deseada pueden ser modificados como sea necesario para proporcionar propiedades deseadas tales como propiedades farmacológicas mejoradas (por ejemplo, estabilidad in vivo, biodisponibilidad) o la capacidad para ser detectados en aplicaciones de diagnóstico. La estabilidad puede ser ensayada en una variedad de formas tales como por medir la vida media de los compuestos durante la incubación con peptidasas o plasma humano o suero. Para propósitos de diagnóstico, pueden ser enlazadas una amplia variedad de etiquetas a los compuestos, las cuales pueden proporcionar, directa o indirectamente, una señal detectable. De esta forma, los compuestos y/o composiciones de la invención objeto pueden ser modificados en una variedad de formas para una variedad de propósitos finales siempre y cuando retengan la actividad biológica. Además, pueden ser introducidos varios sitios reactivos para enlazar a partículas, substratos sólidos, macromoléculas y similares . Los compuestos etiquetados pueden ser usados en una variedad de aplicaciones in vivo o in vitro. Puede ser empleada una amplia variedad de etiquetas, tales como radionúclidos (por ejemplo, radioisótopos de emisión gamma tales como tecnetio-99 o indio-111), fluorescentes (por ejemplo, fluoresceina) , enzimas, substratos de enzimas, cofactores de enzimas, inhibidores de enzimas, compuestos quimioluminiscentes, compuestos bioluminiscentes y similares. Aquellos con experiencia ordinaria en la técnica conocerán otras etiquetas adecuadas para enlazar a los complejos, o serán capaces de suponer tal usando experimentación de rutina. El enlace de estas etiquetas se logra usando técnicas estándar comunes para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para uso en una variedad de sistemas de suministro de fármacos. Las formulaciones adecuadas para uso en la presente invención son encontradas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Filadelfia, Pa. , 17a edición (1985) . La cantidad administrada al paciente variará dependiendo de lo que está siendo administrado, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración, y similares.
En aplicaciones terapéuticas, las composiciones son administradas a un paciente que sufre ya de una enfermedad en una cantidad suficiente para curarse o por lo menos detener parcialmente la progresión o síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para llevar a cabo esto es definida como "dosis efectiva terapéuticamente". Cantidades efectivas para este uso dependerán de la condición de enfermedad que es tratada asi como también por el juicio del médico que atiende dependiendo de factores tales como la severidad de la enfermedad, desorden o condición, la edad, el peso y la condición general del paciente, y similares. Los compuestos administrados a un paciente están típicamente en la forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden ser esterilizadas por técnicas de esterilización convencional, o pueden ser filtradas para esterilización. Las soluciones acuosas resultantes pueden ser empacadas para uso como son, o liofilizadas, la preparación liofilizada que es combinada con un portador acuoso estéril antes a la administración. El pH de las preparaciones de compuesto típicamente estarán dentro de aproximadamente 3 y 11, más preferentemente de aproximadamente 5 a 9 y más preferentemente de aproximadamente 7 a 8. Será entendido que el uso de ciertos excipientes, portadores o establizantes mencionados anteriormente resultarán en la formación de sales farmacéuticas . La dosis terapéutica de los compuestos y/o composiciones de la presente invención variarán de acuerdo a, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el juicio del médico que prescribe. Por ejemplo, para administración oral, la dosis típicamente estará en el intervalo de aproximadamente 5 µg a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal por dia, preferente y aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal por dia. En la alternativa, para administración intravenosa, la dosis típicamente estará en el intervalo de aproximadamente 5 µg a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal, preferente y aproximadamente 500 µg a aproximadamente 5000 µg por kilogramo de peso corporal. Las rutas alternativas de administración contempladas incluyen, pero no se limitan a, intranasal, transdérmica, inhalada, subcutánea e intramuscular. Las dosis efectivas pueden ser extrapoladas a partir de curvas dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba de modelo de animal o in vitro. En general, los compuestos y/o composiciones de la invención objeto serán administradas en una cantidad efectiva terapéuticamente por cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que sirven de utilidades similares. La eficacia de toxicidad y terapéutica de tales compuestos puede ser determinada por procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, por determinar la LD50 (dosis letal para 50% de la población) y la ED50 (la dosis efectiva terapéuticamente en 50% de la población) . La proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el Índice terapéutico y puede ser expresada como la proporción LD50/ED50. Los compuestos que exhiben grandes Índices terapéuticos son preferidos. Los datos obtenidos a partir de los ensayos de cultivo celular y estudios animales pueden ser usados para formular un intervalo de dosis para uso en humanos. La dosis de tales compuestos está preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la ED5o con poca o nada de toxicidad. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosis empleada y la ruta de administración utilizada. Para cualquier compuesto y/o composición usada en el método de la invención, la dosis efectiva terapéuticamente puede ser estimada inicialmente a partir de los ensayos de cultivo celular. Una dosis puede ser formulada en modelos animales para lograr un intervalo de concentración de plasma circulante el cual incluye la IC50 (La concentración del compuesto de prueba la cual logra una inhibición máxima a la mitdad de actividad) como se determina en cultivo celular. Tal información puede ser usada para determinar más exactamente las dosis útiles en humanos. Los niveles en plasma pueden ser medidos, por ejemplo, por cromatografía de líquidos de alta resolución. Los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos son ofrecidos para ilustrar esta invención y no se construyen en ninguna forma como para limitar el alcance de esta invención. EJEMPLOS Con referencia a los ejemplos que siguen, se sintetizan compuestos de la presente invención usando los métodos descritos en la presente, u otros métodos, los cuales son bien conocidos en la técnica. Los compuestos y/o intermediarios son caracterizados por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC por sus siglas en inglés) usando un sistema de cromatografía Waters Millenium con un Módulo de separación 2690 (Milford, MA) . Las columnas analíticas son Alltima C-18 de fase inversa, 4.6 x 250 mm de Alltech (Deerfield, IL) . Se usa un gradiente de elusión, el cual inicia típicamente con % de acetonitrilo/95% de agua y va progresando a 100% de acetonitrilo sobre un periodo de 40 minutos. Todos los solventes contienen ácido trifluoroacéitco al 0.1% (TFA). Los compuestos son detectados por absorción de luz ultravioleta en ya sea 220 ó 254 nm. Los solventes de la HPLC son de Burdick and Jackson (Muskegan, MI), o Fisher Scientific (Pittsburg, PA) . En algunos casos, se evalúa la pureza por cromatografía de capa fina (TLC por sus siglas en inglés) usando placas de gel de sílice horneada de vidrio o plástico, tales como, por ejemplo, hojas flexibles Baker-Flex Silica Gel 1B2-F. Los resultados de la TLC son fácilmente detectados visualmente bajo luz ultravioleta, o por emplear técnicas de vapor de yodo y otras varias de tinción. Se realiza el análisis espectrométrico de masa en uno de los dos instrumentos LCMS: un Waters System (HPLC Alliance HT y un espectrómetro de masa Micromass ZQ; Columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; sistema de solvente: 5-95% (o 35-95% ó 65-95% ó 95-95%) de acetonitrilo en agua con TFA al 0.05%: velocidad de flujo 0.8 ml/minutos; intervalo de peso molecular 500-1500; Voltaje de cono 20 V: temperatura de la columna 40°C) o un sistema Hewlett Packard (HPLC serie 1100; columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; sistema de solvente: acetonitrilo al 1-95% en agua con TFA al 0.05%; velocidad de flujo 0.4 ml/minutos; intervalo de peso molecular 150-850; voltaje del cono 50 V; temperatura de la columna 30°C). Todas las masas son reportadas como aquellas de los iones progenitores protonados. Se realiza el análisis GCMS en un instrumento Hewlett Packard (cromatógrafo de gases serie HP6890 con un detector selectivo de masa 5973; volumen del inyector: 1 ml; temperatura inicial de la columna : 50°C, temperatura final de la columna: 250°C; tiempo de rampeo: 20 minutos; velocidad de flujo del gas: 1 ml/min; columna: 5% de fenilmetilsiloxano, Modelo No. HP190915-443, dimensiones: 30.0 m x 25 mx 0.25 m) . Se realiza la resonancia magnética nuclear (NMR) en algunos de los compuestos con un Varian 300 MHz NMR (Palo Alto, CA) . La referencia espectral es ya sea TMS o el cambio químico conocido del solvente. Algunas muestras de compuestos son corridas en temperaturas elevadas (por ejemplo, 75°C) para promover la solubilidad de la muestra incrementada. La pureza de algunos de los compuestos de la invención se evalúa por análisis elemental (Desert Analytics, Tucson, AZ) . Los puntos de fusión son determinados en un aparato de Laboratory Devices Melt-Temp (Holliston, MA) . Se llevan a cabo las separaciones preparativas usando un sistema de cromatografía Flash 40 y KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA) , o por cromatografía de columna rápida usando un gel de sílice (malla 230-400) como material de empaque, o por HPLC usando una columna de fase inversa C-18. Los solventes típicos empleados para el sistema de Flash 40 Biotage y cromatografía de columna rápida son diclorometano, metanol, acetato de etilo, hexano, acetona, hidroxiamina acuosa y trietilamina. Los solventes típicos empleados para la HPLC de fase inversa son concentraciones variadas de acetonitrilo y agua con ácido trifluoroacéitco al 0.1%. A menos que se establezca otra cosa todas las temperaturas son en grados Celsius. También, en estos ejemplos y donde se presente, las abreviaciones tienen los siguientes significados: µg Microgramos µl Microlitro µM Micromolar AcOH Ácido acético Ac Acuoso ATP Adenosin 5 ' -trifosfato Boc t-butoxicarbonilo BSA albúmina sérica bovina cbz benciloxicarbonilo DCM diclorometano DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIBAL hidruro de diisobutilaluminio DIPEA diisopropiletilamina DMAP dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DTT ditiotreitol EDC cloruro de etileno eq. equivalentes ES/MS espectroscopia de masa de electroaspersión Et etilo Et20 éter dietílico Et3N trietilamina EtOAc acetato de etilo EtOH etanol g gramo GCMS espectroscopia de masa de cromatografía de gases h hora HOAT l-hidroxi-7-azabenzotriazol HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución Kg kilogramos L litro LCMS espectroscopia de masa de cromatografía de líquidos LÍHMDS hexametildisilazida de litio M molar m metro m/z proporción de masa/carga MeOH metanol mg miligramo min minuto ml mililitro mM milimolar mm milímetro mM milimolar mmol milimol mol mol N Normal nm Nanómetro NMR Resonancia magnética nuclear PTFE Tetrafluoroetileno de teflón PyBOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-1- il-oxi-trispirrolidinofosfonio Temp. Ambiente o Temperatura ambiente r.t. sat . Saturado TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TMS Tetrametilsilano TMSC1 Cloruro de trimetilsililo Ejemplo 1 Preparación de compuestos de la invención de la siguiente fórmula : en donde R1 es como se define en la presente Etapa A: síntesis de ceto-éster en donde R1 es como se define en la presente. Se trata una solución agitada de N-Boc-ácido 1-1 apropiado (4.0 mmoles) en EtOH (10 ml) con Cs2C03 (2.0 mmoles) . Después de 45 minutos, se remueve el EtOH por evaporación bajo presión reducida. Se vuelve a disolver la sal de cesio residual en DMF (15 ml) y se trata con la a-halo-cetona 1-2 apropiada, por ejemplo, 2-bromoacetofenona (4.0 mmoles) y se agita en temperatura ambiente hasta que se completa la reacción. Se fracciona entonces la mezcla de reacción entre EtOAc y H2O, y se separan los orgánicos, después se lava con H2O (x3), salmuera (x3) , después se seca (Na2S04) , se filtra, y se evapora bajo presión reducida para dar el ceto-éster 1-3 el cual es suficiente puro para usar directamente en la siguiente etapa. Etapa B: Formación de fenil-imidazol Se agrega a una solución agitada de ceto-éster 1-3 (4.0 mmol) en xilenos (40 ml) de acetato de amonio (20 mmol). Se agrega una trampa Dean-Stark y se calienta la reacción a 140°C. Una vez que se completa la reacción, se permite enfriar a la mezcla a temperatura ambiente, después se fracciona entre EtOac y NaHC03 ac. sat. Los orgánicos son separados, después se lavan con NaHC03 ac. sat. (x2), H2O (x3) , salmuera (x3) , después se seca (Na2S04) , se filtra, y se evapora bajo presión reducida para dar el fenil imidazol 1-4 el cual es suficientemente puro para usar directamente en la siguiente etapa. Etapa C : Bencilación del fenilimidazol e agrega a una solución /suspensión agitada de imidazol 1-4 (4.0 mmoles) y K2C03 (8.0 mmoles) en DMF (10 ml) el agente bencilalquilante, por ejemplo, bromuro de bencilo (4.40 mmoles) . Una vez que se completa la reacción, se fracciona la mezcla entre EtOAc y H20. Se separa la capa orgánica y se lava con H20 (x3) , salmuera (x3), entonces se seca (Na2S0 ) , se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el fenilimidazol bencilado sin purificar 1-6. El material de reacción sin purificar es entonces cristalizado (EtOAC, hexanos) para dar el producto puro. El resultado regioquimico es verificado por 1H NMR. Etapa D . Desprotección de la amina libre Se trata la amina Boc protegida 1-6 (1.0 mmoles) con TFA al 10% en CH2C12 (5 ml) . Una vez que se completa la reacción, se concentra in vacuo y después se fracciona entre EtOAc y NaHC03 ac. sat. Se separan los orgánicos, después se lavan con NaHC03 ac. sat. (x2), H20 (x2), salmuera (x2), después se seca (Na2S04) , se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar la amina 1-7 libre de fenilimidazol la cual es suficientemente pura para uso directamente en la siguiente etapa. Etapa E : Aminación reductiva Se agrega a una solución agitada de amina 1-7 (1.0 mmoles) y aldehido apropiado 1-8, por ejemplo, 2- (3-oxopropil) benzo [c] azolin-1, 3-diona (1.0 mmoles) en CH2C12 (7 ml) AcOH (1.0 mmoles) . Se permite agitar la mezcla por 5 minutos antes a la adición de tris-acetoxiborohidruro de sodio (1.10 mmoles). Una vez que se completa la reacción, se concentra la mezcla in vacuo, se fracciona entre EtOAc y 2M Na2C03 2 M. Se separan los orgánicos, después se lavan con Na2C03 ac. 2M (x2), H20 (x2), salmuera (x2), después se seca (Na2S04) , se filtra, se evapora bajo presión reducida para dar el producto 1-9 el cual es ya sea purificado por HPLC preparativa de fase inversa, o más usualmente es suficiente pura para usar directamente en la siguiente etapa.
Etapa F : Acilación A una solución agitada de la amina 1-9 (1.0 mmoles) en CH2C12 (6 ml) se agrega Et3N (2.0 mmoles) seguido por el cloruro ácido apropiado 1-10, por ejemplo, cloruro de benzoilo (1.0 mmoles). Una vez que se completa la reacción, se fracciona la mezcla entre CH2CI2 y NaHC03 ac. sat. Se separan los orgánicos y se lavan con H20 (x2), salmuera (x2) , después se seca (NasS04) , se filtra, y se evapora bajo presión reducida para dar el producto 1-11. Etapa G: Desprotección final Se agrega a una solución no agitada del compuesto ftalimido 1-12 (0.3 mmoles) en EtOH (1.5 ml) hidracina anhidra (1.5 mmoles). Una vez que la reacción se completa, se filtra la reacción, y se evapora el filtrado bajo presión reducida para dar el compuesto titulo el cual se purifica por HPLC preparativa de fase inversa para dar el producto puro 1-13. Ejemplo 2 Preparación de N-[ (2S) -3-amino-2-hidroxipropil]-N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]benzamida (compuesto 175) Etapa A: síntesis de ceto-éster Se trata una solución agitada del N-Boc-ácido apropiado (4.0 mmoles), el compuesto 2-1, tert-butil-glicina, en EtOH (10 ml ) con Cs3C03 (2.0 mmoles). Después de 45 minutos, se remueve el EtOH por evaporación bajo presión reducida. La sal de cesio residual es redisuelta en DMf (15 ml) y el tratado con la a-halo-cetona, por ejemplo 2-bromoacetofenona (4.0 mmoles) y se agita en Temp. Amb. hasta que se completa la reacción. La mezcla de reacción es entonces fraccionada entre EtOAC y H20, y se separan los orgánicos, después se lavan con H20 (x3) , salmuera (x3), después se secan (Na2S04) , se filtra, y se evapora bajo presión reducida para dar el ceto-éster 2-2 el cual es suficientemente puro para usar directamente en la siguiente etapa . Etapa B: Formación de fenil-imidazol A una solución agitada del ceto-éster 2-2 (4.0 mmoles) en xilenos (40 ml) se agrega acetato de amonio (20 mmoles) . Se agrega una trampa de Dean-Stark y se calienta la reacción a 140°C. Una vez que se completa la reacción, se permite enfriar la mezcla a temp. amb., después se fracciona entre EtOAc y NaHC03 ac. saturado. Se separan los orgánicos, después se lava con NaHC03 ac. saturado (x2), H20 (x3), salmuera (x3), después se seca (Na2S04) , se filtra, y se evapora bajo presión reducida para dar el fenil imidazol 2-3 el cual es suficientemente puro para usar directamente en la siguiente etapa. Etapa C : Bencilación del fenil imidazol A una solución/suspensión agitada de imidazol 2-3 (4.0 mmoles) y K2C03 (8.0 mmoles) en DMF (10 ml) se agrega el agente bencilante, por ejemplo, bromuro de bencilo (4.40 mmoles). Una vez que se completa la reacción, se fracciona la mezcla entre EtOAc y H20. La capa orgánica es separada y lavada con H2O (x3), salmuera (x3), entonces se seca (Na2S04) , se filtra, y se evapora bajo presión reducida para dar el fenil imidazol bencilado sin purificar. El material de reacción sin purificar es entonces cristalizado (EtOAC, hexanos) para dar el producto sin purificar 2-4. Etapa D : Desprotección para la amina libre La amina 2-4 protegida con Boc 2-4 (1.0 mmoles) se trata con TFA al 10% en CH2C12 (5 ml) . Una vez que se completa la reacción, se concentra la reacción in vacuo y después se fracciona entre EtOAc y NaHC03 ac. Saturado. Se separan los compuestos orgánicos, después se lavan con NaHC03 ac. Sat. (x2), H20 (x2), salmuera (x2), después se seca (Na2S0 ) , se filtra, y se evapora bajo presión reducida para dar la amina libre de fenilimidazol 2-5 la cual es suficientemente pura para usar directamente en la siguiente etapa. Etapa E : Síntesis de aldehido 2-ß ** Se agrega a una solución agitada de alcohol amino 2-6 protegido con Cbz (12.25 mmoles) en acetona (50 ml) dimetoxipropano (24.5 mmoles) seguido por BF3 eterato (20 µl, cantidad catalítica) . Después de 16 horas, el dimetoxipropano adicional (80.6 mmoles) se agrega y se continúa el agitación por unas 16 horas adicionales. La mezcla se concentra entonces bajo presión reducida, después se fracciona entre EtOAc y NaHC03 ac. sat. Se separan los orgánicos, después se lava con NaHC03 ac. sat. (x2), H20 (x2), salmuera (x2), después se seca (Na2S04) , se filtra, y se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto sin purificar. La purificación por cromatografía de gel de sílice produce el producto éster 2-7. Etapa F: Reducción DIBAL para el aldehido 2-8 " Se agrega a una solución agitada, enfriada (-78°C) de éster 2-7 (5.11 mmoles) en tolueno (25 ml) DIBAL-H (6.64 mmoles) en gotas. Después de 3 horas. Se detiene la reacción por adición cuidadosa de NH4C1 ac. Sat. (40 ml) . Se diluye la mezcla con EtOAc, se separa la fase orgánica, la fase acuosa se extrae con EtOAc (x2) . Se combinan los orgánicos, después se lavan con Sal de Rochelle al 10% (x3), H20 (xl), salmuera (x3) después se seca (Na2S04) , se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el aldehido 2-8 sin purificar el cual se usa directamente en la aminación reductiva. Etapa 6: Aminación reductiva para instalar cadena lateral: 2-8 Se agrega a una solución agitada de (R) -amina 2-5 de la etapa D (1.15 mmoles) y aldehido 2-8, (1.0 mmoles) en CH2C12 (10 ml) AcOH (1.15 mmoles) seguido por la adición de tris-acetoxiborohidruro de sodio (1.28 mmoles) . Una vez que se completa la reacción, se concentra la mezcla in vacuo, se fracciona entre EtOAC y NaOH 1M. Los orgánicos se separan, después se lavan con NaOH 1M (x2), H20 (xl), salmuera (x2) , después se secan (Na2S04) , se filtran, y se evaporan bajo presión reducida para dar el producto sin purificar 2-9 el cual se usa directamente en la siguiente etapa. Etapa H: Acilación Se agrega a una solución agitada de amina 2-9 (0.25 mmoles) en CH2C12 (2 ml) DIPEA (0.5 mmoles) seguido por el cloruro ácido apropiado, por ejemplo, cloruro de benzoilo (0.27 mmoles) . Una vez que se completa la reacción, se fracciona la mezcla entre CH2C12 y NaHCC ac. sat. Se separan los orgánicos se lavan con H20 (x2) , salmuera (x2), después se seca (NaS04) , se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar el producto 2-10 el cual se usa directamente en la siguiente etapa . Etapa I : Desprotección final e hidrogena una solución de amina protegida con Cbz 2-10 a partir de la etapa H (0.25 mmoles) en MeOH en la presencia de una cantidad catalítica de Pd/C al 10% bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de 2 horas, se filtra la solución (Celite) después se concentra bajo presión reducida. Se trata el residuo con TFA al 10% /CH2C12 (5 ml) . Una vez que se completa la reacción, se evapora la reacción bajo presión reducida para dar el compuesto titulo el cual se purifica por HPLC preparativa de fase inversa. HPLC para dar el compuesto 175 en la Tabla 2. Ejemplo 3 Preparación de (R) -9-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2 ,2-dimetil-propil}-6-oxaq-2 , 9-diaza-espiro [4.5] decan-8-ona (compuesto 404) Etapa A: Formación de enol éteres »-1 Se calienta una mezcla de N-Boc-3-formilpirrolidina (50 mmoles), TMSCI (125 mmoles) y Et2N (250 mmoles) en DMF (60 ml) por 6 horas. Se diluyen entonces la mezcla con hexanos y se filtra (Celite) . Se evapora entonces el filtrado bajo presión reducida para dar los enol éteres TMS 3-1 como una mezcla de isómeros E y Z que son usados directamente en la siguiente etapa. Etapa B : Formación del aldehido 3-1 3-2 Se agrega a una solución de enol éter TMS 3-1 (3-7 mmoles) en acetona (8 ml) una solución de N-óxido de N-metilmorfolina (5.5 mmoles) en H20 (1.2 ml). A esta solución agitada rápidamente es agregada 0s04 (0.074 mmoles). Después de 3 horas, se evapora la mezcla a sequedad bajo presión reducida que forma azeótropo con benceno (3x5ml) para dar el hidroxialdehido sin purificar. La purificación por cromatografía de gel de silice produce el hidroxialdehído puro 3-2. Etapa C : Aminación reductiva Se agrega a una solución agitada de (R) -amina 3-3 (0.282 mmoles) y aldehido 3-2, (0.3 mmoles) en CH2C12 (3 ml) de AcOH (0.31 mmoles) seguido por la adición de tris-acetoxiborohidruro de sodio (0.31 mmoles.). El compuesto 3-3 se sintetiza en una forma similar al Ejemplo 1, utilizando los materiales de partida fluoro-substituidos apropiadamente. Después de 18 horas, se agrega el tris-acetoxiborohidruro de sodio(0.157 mmoles). Una vez que se completa la reacción, se concentra la mezcla in vacuo, se fracciona entre EtOAc y NaOH 1 M. Se separan los orgánicos, después se lavan con NaOH 1M (x2), H20 (xl) , salmuera (x2), después se seca (Na S04) , se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el producto sin purificar. La purificación por cromatografía de gel de sílice produce un diastereómero sencillo 3-4, aunque es desconocido si es R,R o R, S-diastereómero . Etapa D : Ciclización para el compuesto 5 , 6-espiro Se agrega a una solución agitada de alcohol amino 3-4 (0.115 mmoles) en CH2C12 (1.0 ml) DIPEA (0.575 mmoles) seguido por el cloruro de cloroacetilo (0.127 mmoles).
Después de 1 hora, se agrega cloruro de cloroacetilo (0.075 mmoles) seguidpo por DIPEA (0.287 mmoles). Una vez que se completa la reacción, se evapora la mezcla bajo presión reducida para dar el compuesto espiro 3-5 el cual se usa directamente en la siguiente etapa. Etapa E : Desprotección final Se trata la amina protegida con Boc 3-5 (0.115 mmoles) con TFA al 10%/ CH2C12 (3 ml) . Una vez que se completa la reacción, se evapora la reacción bajo presión reducida para dar el compuesto titulo el cual se purifica por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto puro 404 en la Tabla 3.
Ejemplo 4 Preparación de N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) 2 ,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S) -3-fluoropirrolidin-3-il]metil }-1 ,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida (compuesto 257) y N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S) -3-fluoropirrolidin-3-il]metil}-l ,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida (Compuesto 258) Se agrega a una solución de enol éter TMs 3-1 a partir de la Etapa A del Ejemplo 3 (42 mmoles) en CH3CN (400 ml) SelectFluor ® (disponible de Air Products and Chemicals, Inc. ) (43.2 mmoles) . Una vez que se completa la reacción, se evapora la mezcla bajo presión reducida y se extrae el sólido/aceite restante con Et20 (x5) . Se evaporan los extractos de éter bajo presión reducida para dar el aldehido sin purificar. La purificación por cromatografía de gel de sílice produce el aldehido 4-1 deseado.
Etapa B : Aminación reductiva Se agrega a una solución agitada de (R) -amina 2-5 (2.0 mmoles) y aldehido 4-1, (2.2 mmoles) en CH2C12 (20 ml) AcOH (2.0 mmoles) seguido por la adición de tris-acetoxiborohidruro de sodio (3.0 mmoles) . Después de 19 horas, se agrega el tris-acetoxiborohidruro de sodio (1.0 mmoles) . Una vez que se completa la reacción, se concentra la mezcla in vacuo, se fracciona entre EtOAc y NaOH 1M. Se separan los orgánicos, después se lavan con NaOH 1M (x2), H20 (xl) , salmuera (x2) , después se secan (Na2S04) , se filtran, y se evaporan bajo presión reducida para dar el producto sin purificar. La purificación por cromatografía de gel de sílice produce la amina 4-2 como una mezcla de diastereómeros (R, R) y (R, S) . Etapa C : Acilación A una solución de ( R) amina 4 -2 ( 0 . 069 mmol ) en THF (0.5 ml) se agrega DIPEA (0.138 mmol) seguido por cloruro de 1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carbonilo (0.076 mmol). Se calienta la mezcla en 50°C. Una vez que se completa la reacción, se concentra la mezcla in vacuo, y después se purifica por HPLC preparativa de fase inversa la cual separa la (R,R) 4-4 y los diastereómeros (R,S). Etapa D : Desprotección Final Se trata la amina protegida con Boc 4-3 (0.004 mmol) con TFA al 10%/CH2C12 (1 ml) . Una vez que se completa la reacción, se evapora la reacción bajo presión reducida y se purifica por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto 257 puro en la Tabla 2. El compuesto 258 (no mostrado) en la Tabla 2 es sintetizado usando los procedimientos similares usando 47 como el material de partida en la Etapa D.
Ejemplo 5 Preparación de (5S) -3-[ (IR)—1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol- 2-il) -2 ,2-dimetilpropil]-l-oxa-3, 7-diazaspiro- [4.4] nona-2-ona (compuesto 319) y (5R) -3-[ (1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-l-oxa-3,7-diazaspiro- [4.4]non-2-ona (Compuesto 320 Etapa A Se agrega a una solución agitada de alcohol amino 5-1 (0.96 mmol) en DMF (0.4 ml) imidazol (0.482 mmol), DMAP (cantidad catalítica) y TMSC1. Una vez que la reacción se completa, se fracciona la mezcla entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. Se separan los orgánicos, después se lavan con NaHC03 acuoso saturado (x2), H20 (xl), salmuera (x2), después se seca (Na2S04) , se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el producto sin purificar. La purificación por cromatografía de gel de sílice produce el silil éter 5-2.
Etapa B. Ciclización al compuesto 5,5-espiro A una solución de silil éter 5-2 (0.073 mmol) en CH2C12 (0.8 ml) se agrega DIPEA (0.876 mmol) seguido por fosgeno (0.584 mmol). Una vez que la reacción se completa, se concentra la mezcla in vacuo, y después se purifica por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto espiro puro 5-3 como una mezcla de los diastereómeros (R,R) y (R,S) . Etapa C : Desprotección Final Se trata la Boc-amina 5-3 (0.0135 mmol) con TFA al 10%/CH2C12 (0.3 ml). Una vez que se completa la reacción, se evapora la reacción bajo presión reducida y se purifica por HPLC preparativa de fase inversa, para dar los diastereómeros 320 (R,R) y 319 (R,S) .
Ejemplo 6 Preparación de N- (3-aminopropil) -N-[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-4-metilbenzamida (Compuesto 1) Etapa A: Síntesis de ceto éster Se trata una solución agitada de D-Boc-Valina (4.605 mmol) en EtOH (10 ml) con Cs2C03 (0.75 g, 2.30 mmol). Después de 45 minutos, se remueve el EtOH por evaporación bajo presión reducida. Se vuelve a disolver la sal de cesio residual en DMF (15 ml) y se trata con 2-bromoacetofenona (0.916 g, 4.605 mmol) y se agita en temperatura ambiente hasta que se completa la reacción. Se fracciona entonces la mezcla de reacción entre EtOAc y H20, y se separan los orgánicos, después se lavan con H20 (x3) , salmuera (x3) , después se secan (Na2S04) , se filtran, y se evaporan bajo presión reducida para dar el ceto-éster 6-1 el cual es suficientemente puro para usar directamente en la siguiente etapa. Etapa B: Síntesis de fenil-imidazol 6-2 A una solución agitada del producto de la Etapa A el ceto éster 6-1 (1.589 g, 4.743 mmol) en xilenos (50 ml) se agrega acetato de amonio (1.82 g, 23.7 mmol). Se agrega una trampa de Dean-Stark y se calienta la reacción a 140°C. Una vez que se completa la reacción, se permite enfriar la mezcla a temperatura ambiente, después se fracciona entre EtOAc y NaHC03 ac. sat. Se separan los orgánicos, después se lavan con NaHC03 ac. sat. (x2), H20 (x3), salmuera (x3) , después se secan (NasS0 ) , se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar el fenil imidazol 6-2 el cual es suficientemente puro para usar directamente en la siguiente etapa. Etapa C : Bencilación del enilimidazol 6-3 A una solución/suspensión agitada del producto de la Etapa B el compuesto 6-2 (1.00 g, 3.17 mmol) y K2C03 (0.876 g, 6.34 mmol) en DMF (10 ml) se agrega bromuro de bencilo (0.415 ml, 3.49 mmol). Una vez que se completa la reacción, se fracciona la mezcla entre EtOAc y H20. Se separa la capa orgánica y se lava con H20 (x3) , salmuera (x3), después se seca (Na2S04) , se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el fenilimidazol bencilado sin purificar. El material de reacción sin purificar es entonces cristalizado (EtOAc, hexanos) para dar el producto puro el compuesto 6-3. El resultado regioquímico es verificado por 1H nOe NMR. Etapa D : Desprotección para la amina libre 6-4 El compuesto amina protegido con Boc 6-3 de la Etapa C (0.406 g, 1.0 mmol) se trata con TFA al 10% en CH2C12 (5 ml) . Se completa la reacción, se concentra la reacción in vacuo y después se fracciona entre EtOAc y NaHC03 ac. sat. Se separan los orgánicos, después se lavan con NaHC03 ac. sat. (x2) , H20 (x2) , salmuera (x2) , después se secan (Na2S04) , se filtra, y se evapora, bajo presión reducida para dar el compuesto amina 6-4 libre de fenilimidazol el cual es suficientemente puro para usar directamente en la siguiente etapa. Etapa E : Aminación reductiva 6-5 A una solución agitada de la amina 6-4 de la Etapa D (59 mg, 0.193 mmol) y 2- (3-oxopropil) benzo[c]azolina-l, 3-diona (39 mg, 0.193 mmol) en CH2C12 (1.5 ml) se agrega AcOH (11 µl, 0.193 mmol) . Se permite agitar la mezcla por 5 minutos antes a la adición de tris-acetoxiborohidruro de sodio (45 mg, 0.212 mmol). Después de una hora, se concentra la mezcla in vacuo, se fracciona entre EtOAc y NaHC03 ac. sat. Se separan los orgánicos, después se lavan con NaHC03 ac. 2M (x2) , H20 (x2), salmuera (x2 ) , después se secan con (Na2S04) , se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el producto 6-5 el cual es suficientemente puro para usar directamente en la siguiente etapa. Etapa F : Acilación 6-6 Se agrega a una solución agitada de amina 6-5 de la Etapa E (42 mg, 0.085 mmol) en CH2C12 (1.2 ml) DIPEA (30 µl, 0.170 mmol) seguido por cloruro de p-toluoilo (12.4 1, 1.0 mmol) . Una vez que se completa la reacción, se fracciona la mezcla entre CH2C12 y NaHC03 ac. sat. Se separan los orgánicos, y se lavan H2O (x2), salmuera (x2 ) , después se secan (Na2S04) , se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar el producto 6-6 el cual es suficientemente puro paar usar directamente en la siguiente etapa. Etapa G: Desprotección Final A una solución no agitada del compuesto ftalimido 6-6 de la Etapa F, (52 mg, 0.085 mmol) en EtOH (1.5 ml) se agrega hidracina anhidra (26 µl, 0.85 mmol). Una vez que se completa la reacción, se filtra la reacción, y el filtrado se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto titulo el cual se purifica por HPLC preparativa de fase inversa para dar el producto puro 1 en la Tabla 1.
Ejemplo 7 Preparación de N- (3-aminopropil) -N-[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2 ,2-dimetilpropil]-l , 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida (Compuesto 99) Etapa A: síntesis del ceto éster Se trata una solución agitada de N-Boc-ácido (10.0 g, 43.2 mmol, 1.0 eq. ) en EtOH (150 ml) con Cs2C03 (7.04 g, 21.6 mmol, 0.5 eq. ) . Después de 45 minutos, se remueve el EtOH por evaporación bajo presión reducida. Se vuelve a disolver la sal de cesio residual en DMF (150 ml) y se trata con 2-bromoacetofenona (8.60 g, 43.2 mmol, 1.0 eq. ) y se agita en temperatura ambiente por 1 hora. Se fracciona entonces la mezcla de reacción entre EtOAc y H20, y se separan los orgánicos, después se lavan con H20 (x3) , salmuera (x3), después se secan (Na2S04), se filtran, y se evaporan bajo presión reducida para dar el ceto-éster 2-2 el cual es suficientemente puro para usar directamente en la siguiente etapa. Etapa B: Formación de fenil-imidazol 2-3 A una solución agitada del ceto éster 2.2 (15.1 g, 43.2 mmol, 1.0 eq.) en xilenos (500 ml) se agrega acetato de amonio (16.6 g, 216.2 mmol, 5.0 eq. ) . Se agrega una trampa de Dean-Stark y se calienta la reacción a 140°C por una hora. Una vez que se completa la reacción, se permite enfriar la mezcla a temperatura ambiente, después se fracciona entre EtOAc y NaHC03 ac. sat. Se separan los orgánicos, después se lavan con NaHC03 ac. sat. (x2), H20 (x3), salmuera (x3) , después se secan (NasS04) , se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar el fenil imidazol 2-3 el cual es suficientemente puro para usar directamente en la siguiente etapa . Etapa C : Bencilación del fenilimidazol 2-4 A una solución/suspensión agitada del imidazol 2-3 de la Etapa B (14.25 g, 43.2 mmol, 1.0 eq. ) y K2C03 (12.00 g, 86.4 mmol, 2.0 eq.) en DMF (150 ml) se agrega el bromuro de bencilo (5.65 ml, 47.53 mmol, 1.1 eq.). Se agita la reacción en temperatura ambiente por 12 horas. Una vez que se completa la reacción, se fracciona la mezcla entre EtOAc y H20. Se separa la capa orgánica y se lava con H20 (x3) , salmuera (x3) , después se seca (Na2S04) , se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el fenilimidazol bencilado sin purificar 2-4, el cual es suficientemente puro para moverse directamente a la siguiente etapa. Etapa D : Desprotección de la amina libre 2-5 La amina protegida con Boc 2-4 de la Etapa C (5.0 g, 11.93 mmol) se trata con TFA al 15% en CH2C12 (35 ml). Una vez que se completa la reacción, se concentra la reacción in vacuo y después se fracciona entre EtOAc y NaHC03 ac. sat. Se separan los orgánicos, después se lavan con NaHC03 ac. sat. (x2), H20 (x2), salmuera (x2) , después se secan (Na2S04) , se filtra, y se evapora, bajo presión reducida para la amina 2-5 libre de fenilimidazol la cual es suficientemente pura para usar directamente en la siguiente etapa. Etapa E : Aminación reductiva 7-1 A una solución agitada de la amina 2-5 de la Etapa D (1.00 g, 3.13 mmol, 1.0 eq. ) y la 2-(3-oxopropil) benzo[c]azolina-l, 3-diona 25 (0.51 mg, 2.51 mmol, 1.0 eq.) en CH2C12 (10 ml) se agrega AcOH (0.18 ml, 3.13 mmol, 1.0 eq. ) . Se permite agitar la mezcla por 5 minutos antes a la adición de tris-acetoxiborohidruro de sodio (0.73 mg, 3.44 mmol, 1.1 eq.). Una vez que se completa la reacción, se concentra la mezcla in vacuo, se fracciona entre EtOAc y NaC03 ac. 2M. Se separan los orgánicos, después se lavan con Na2C03 ac. 2M (x2), H20 (x2), salmuera (x2 ) , después se secan con (Na2S04) , se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el producto 7-1 el cual es suficientemente puro para usar directamente en la siguiente etapa. Etapa F : Acilación 7-2 Se agrega a una solución agitada de amina 7-1 de la Etapa E (0.04 g, 0.08 mmol, 1.0 eq. ) en CH2C12 (0.3 ml) el ácido (0.024 g, 0.17 mmol, 2.2 eq) , HOAT (0.24 g, 0.17 mmol, 2.2 eq.) y TEA (0.05 ml, 0.33 mmol, 4.2 eq. ) . Después de 5 minutos se agrega EDC (0.04 g, 0.18 mmol, 2.3 eq. ) , y se calienta la reacción a 55°C por 24 horas. Se fracciona la mezcla entre CH2C12 y NaHC03 ac. sat. Se separan los orgánicos, y se lavan H20 (x2), salmuera (x2) , después se secan (Na2S04) , se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar el producto 7-2. Etapa G: Síntesis de 99 99 A una solución no agitada del compuesto ftalamido 7-2 de la Etapa F, (0.02 g, 0.03 mmol, 1.0 eq. ) en EtOH (0.1 ml) se agrega hidracina anhidra (0.005 g, 0.15 mmol, 5.0 eq.). Una vez que se completa la reacción, se filtra la reacción, y el filtrado se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto título el cual se purifica por HPLC preparativa de fase inversa para dar el producto puro 99, Ejemplo 8 Preparación de N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-l , 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida (Compuesto 71) Etapa A: Análisis del ceto éster 8-1 Se trata una solución agitada de N-Boc-ácido (8.0 g, 36.8 mmol, 1.0 eq. ) en EtOH (130 ml) con Cs2C03 (6.0 g, 18.4 mmol, 0.5 eq.). Después de 45 minutos, se remueve el EtOH por evaporación bajo presión reducida. Se vuelve a disolver la sal de cesio residual en DMF (130 ml) y se trata con 2-bromoacetofenona cloro substituida (8.60 g, 36.84 mmol, 1.0 eq. ) y se agita en temperatura ambiente por 1 hora. Se fracciona entonces la mezcla de reacción entre EtOAc y H20, y se separan los orgánicos, después se lavan con H20 (x3) , salmuera (x3), después se secan (Na2S04) , se filtran, y se evaporan bajo presión reducida para dar el ceto-éster 8-1 el cual es suficientemente puro para usar directamente en la siguiente etapa.
Etapa B: Formación fenil-imidazol 8-2 A una solución agitada del ceto éster 8-1 de la Etapa A (13.5 g, 36.8 mmol, 1.0 eq.) en xilenos (450 ml) se agrega acetato de amonio (14.2 g, 185.0 mmol, 5.0 eq. ) . Se agrega una trampa de Dean-Stark y se calienta la reacción a 140°C por una hora. Una vez que se completa la reacción, se permite enfriar la mezcla a temperatura ambiente, después se fracciona entre EtOAc y NaHC03 ac. sat. Se separan los orgánicos, después se lavan con NaHC03 ac. sat. (x2), H20 (x3) , salmuera (x3) , después se secan (NasS04) , se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar el fenil imidazol 8-2 el cual es suficientemente puro para usar directamente en la siguiente etapa. Etapa C : Bencilación 8-3 A una solución/suspensión agitada del imidazol 8-2 de la Etapa B (12.85 g, 36.8 mmol, 1.0 eq. ) y K2C03 (10.17 g, 73.6 mmol, .2.0 eq.) en DMF (122 ml) se agrega bromuro de bencilo (5.20 ml, 40.49 mmol, 1.1 eq. ) . La reacción se agita en temperatura ambiente por 12 horas. Una vez que se completa la reacción, se fracciona la mezcla entre EtOAc y H20. Se separa la capa orgánica y se lava con H20 (x3) , salmuera (x3) , después se seca (Na2S04) , se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el fenilimidazol bencilado sin purificar 8-3, el cual es suficientemente puro para moverse directamente en la siguiente etapa. Etapa D : Desprotección de la amina 8-4 La amina protegida con Boc 8-3 de la Etapa C (5.0 g, 11.40 mmol) se trata con TFA al 15% en CH2C12 (35 ml). Una vez que se completa la reacción, se concentra la reacción in vacuo y después se fracciona entre EtOAc y NaHC03 ac. sat. Se separan los orgánicos, después se lavan con NaHC03 ac. sat. (x2), H20 (x2), salmuera (x2) , después se secan (Na2S04) , se filtra, y se evapora, bajo presión reducida para dar la amina 8-4 libre de fenilimidazol la cual es suficientemente pura para usar directamente en la siguiente etapa , Etapa E : Aminación reductiva 8-5 A una solución agitada de la amina 8-4 de la Etapa D (3.86 mg, 11.40 mmol, 1.0 eq. ) y 2- (3-oxopropil)benzo[c]azolina-l, 3-diona (2.31 mg, 11.40 mmol, 1.0 eq.) en CH2C12 (40 ml) se agrega AcOH (0.65 ml, 11.40 mmol, 1.0 eq.). Se permite agitar la mezcla por 5 minutos antes a la adición de tris-acetoxiborohidruro de sodio (2.65 g, 12.52 mmol, 1.1 eq. ) . Una vez que se completa la reacción, se concentra la mezcla in vacuo, se fracciona entre EtOAc y NaHC03 ac. 2M. Se separan los orgánicos, después se lavan con NaHC03 ac. 2M (x2), H20 (x2), salmuera (x2) , después se secan (Na2S04) , se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el producto 8-5 el cual es suficientemente puro para usar directamente en la siguiente etapa. Etapa F: Acilación 8-6 Se agrega a una solución agitada de amina 8-5 de la Etapa E (0.05 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq. ) en CH2C12 (0.3 ml) el ácido (0.02 gl, 0.11 mmol, 1.0 eq. ) , HOAT (0.15 g, 0.10 mmol, 1.0 eq.), y TEA (0.03 ml, 0.20 mmol, 2.1 eq.). Después de 5 minutos se agrega EDC (0.22 g, 0.20 mmol, 2.0 eq. ) y se calienta la reacción a 55°C por 24 horas. Se fracciona entonces la mezcla entre CH2CI2 y NaHC03 ac. sat. Se separan los orgánicos, y se lavan H2O (x2), salmuera (x2 ) , después se secan (Na2S04) , se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar el producto 8-6. Etapa G: Desprotección de la amina 71 A una solución no agitada del compuesto ftalamido 8-6 de la Etapa F, (0.01 g, 0.02 mmol, 1.0 eq. ) en EtOH (0.6 ml) se agrega hidracina anhidra (0.003 g, 0.10 mmol, 5.0 eq.). Una vez que se completa la reacción, se filtra la reacción, y el filtrado se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto titulo el cual se purifica por HPLC preparativa de fase inversa para dar el producto puro 71.
Ejemplo 9 Síntesis del intermediario 3-formil-4-hidroxipirrolidin-l-carboxilato de (3R, 4S) -tert-butilo El compuesto titulo es útil como un intermediario para sintetizar compuestos de la invención. Etapa A: 9-1 Se agitan 5.0 g (29.5 mmol) de 2 , 5-dihidro-lH-pirrol-1-carboxilato de tert-butilo y 11.7 g (67.9 mmoles) de ácido 3-cloroperoxibenzoico en 70 ml de DCM bajo nitrógeno en temperatura ambiente por 20 horas. Se agrega exceso de NaOH 1N a la mezcla de reacción y se extrae la solución resultante usando DCM (3x) . Se combinan las capas orgánicas, se secan en MgS04, y se remueve el solvente in vacuo para producir 5.2 g (28.1 mmol, 95%) de 9-1 como un aceite amarillo. Etapa B: 9-2 Se enfrían 4.3 g (23.3 mmoles) del compuesto 9-1 y 0.21 g (2.33 mmoles) de CuCN en 50 ml de THF anhidro a -78°C. Se agrega el bromuro de magnesio de vinilo (73.3 mmol) en gotas y se permite calentar la solución resultante a temperatura ambiente durante el curso de 7 horas. Se monitorea la reacción por cromatografía de capa fina y se eluye el producto usando 1:2 de acetato de etilo y hexanos y se tiñe con ninhidrina. Se detiene la reacción con NH4C1 saturado y se extrae con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se secan en MgS04 y se remueve el solvente in vacuo lo cual produce 4.75 g (22.3 mmol, 96%) de 9-2 como un aceite oscuro Etapa C 9-3 Se disuelven 2.0 g (9.4 mmol) de 9-2 en 20 ml de THF y 10 ml de H20 seguido por la adición de 3.51 g (16.4 mmol) de NaI04 y 0.23 ml de tetróxido de osmio. Se agita la reacción en temperatura ambiente bajo nitrógeno lo cual produce un precipitado blanco después de 30 minutos. Se monitorea la reacción por cromatografía de capa fina y se eluye el producto usando acetato de etilo 1:1 y hexanos y se tiñe con ninhidrina. Se completa la reacción después de aproximadamente 8 horas. Se agrega el exceso de H20 a la mezcla de reacción y la solución resultante se extrae usando acetato de etilo (3X) . Se lavan las capas orgánicas combinadas con NaHC03 saturado y salmuera, se seca en MgS04, y se remueve el solvente in vacuo lo cual produce 1.35 g (6.3 mmoles, 67%) de 9-3 como una espuma oscura. El compuesto 297, 298, 299, 300, 307, 308, 309, 310, 326 y 327 se sintetizan usando procedimiento similares como en el Ejemplo 6, 7, y 8 usando el intermediario 9-3 como el intermediario en la etapa de aminación reductiva. Ejemplo 10 Preparación de N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2 , 2-dimetilpropil]-N-[ (3R) -3 , 5-diamino-5-oxopentil]benzamida (Compuesto 100) Etapa A: Síntesis de Tio éster Se agrega a una solución agitada de Boc-L-ß-homoasparagina 10-1 (8.0 mmoles) y etanotiol (16 mmol) en DMf (10 ml) 1, 3-diciclohexilcarbodimida (8.8 mmoles) y DMAP (0.8 mmoles). Se agita la reacción en temperatura ambiente hasta que se completa la reacción. Se filtra el precipitado y se lava con acetato de etilo. Se combinan y concentran los orgánicos. La separación en una columna de gel de sílice con acetato de etilo da el tioéster 10-2 deseado. Etapa B: Síntesis de aldehido Se agrega una mezcla agitada de etil tio éster 10-2 (0.1 mmoles) y Pd al 10% en carbono (20% mol) en acetona (1 ml) Et3SiH (4.4 mmoles) en temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Se continúa la agitación en temperatura ambiente hasta que se completa la reducción en aproximadamente 30 minutos. Se filtra el catalizador a través de Celite y se lava con acetona. La evaporación bajo presión reducida produce el aldehido 10-3, el cual se usa directamente en la siguiente etapa. Etapa C: Aminación reductiva para instalar una cadena lateral Se agrega a una solución agitada de la amina 2-5, a partir del Ejemplo 2 anterior (1.0 mmoles) en CH2CI2 aldehido apropiado 10-3 (1.0 mmol) (7 ml). Se permite agitar la mezcla por 5 minutos antes de la adición de tris-acetoxiborohidruro de sodio (1.0 mmoles). Una vez que se completa la reacción, se concentra la mezcla in vacuo, se fracciona entre EtOAc y Na2C03 ac. 2M. Se separan los orgánicos, después se lavan con Na2C03 ac. 2M (x2), H20 (x2), salmuera (x2), después se seca (Na2S0 ) , se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el producto 10-4 el cual se usa directamente en la siguiente etapa. Etapa D : Acilación Se agrega a una solución agitada de la amina 10-4 (1.0 mmol) en CH2C12 (6 ml) Et3N (2.0 mmoles), DMAP (10.1 mmoles) seguido por cloruro de benzoilo (1.0 mmoles). Una vez que se completa la reacción, se fracciona la mezcla entre CH2C12 y NaHC03 ac. sat. Se separan los orgánicos, se lavan con H20 (x2), salmuera (x2) , después se secan (Na2S0 ) , se filtra, y se evapora, bajo presión reducida para dar el producto 10-5, el cual es purificado además por la HPLC de fase inversa. Etapa E: Desprotección Final El compuesto protegido con Boc 10-5 se trata con HCl en dioxano (4N, 10 eq.) por 30 minutos, y se remueve el solvente para dar el producto final 100 como la sal de HCl.
Ejemplo 11 Preparación de N-[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-[3- (lH-imidazol-2-il)propil]benzamida (Compuesto 113) Usando procedimientos similares para hacer el éster tilo del ácido 3- ( lH-imidazol-2-il) -propiónico, entonces se reduce al aldehido. La aminación reductiva seguido por la acilación para formar el compuesto final 113 como se muestra en el siguiente esquema de reacción. Etapa A: Formación del Aldehido El compuesto 11-2 es sintetizado en una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 10, etapas A y B.
Etapa B : Aminación y Acilación sintetiza el compuesto 11-4 usando procedimientos similares a aquellos en el Ejemplo 10, etapas C, D y E. Ejemplo 12 Preparación de N-{3-[ (aminoacetil) amino]propil}-N-[ (IR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2, -dimetilpropil]benzamida 101 Etapa A: Copulación del aminoácido Se trata una solución agitada del N-Boc-ácido, por ejemplo N-Boc-glicina (0.15 mmoles) y compuesto de fenilimidazol amin a23 (0.1 mmoles) en THF (3 ml) con PyBOP (0.15 mmoles) y Et3N (0.3 mmoles) . Se prepara el compuesto 23 usando el método descrito en el Ejemplo 1. Se agita la reacción en temperatura ambiente hasta que se termina, y se evapora bajo presión reducida. La purificación por columna de gel de silice para dar la amina protegida 12.1 Etapa B : Desprotección Final 101 Se trata el conpuesto protegido con Boc 12-1 con HCl en dioxano (4N, 10 eq.). Una vez que se completa la reacción, se remueve el solvente para dar el producto final, el compuesto 101, el cual se purifica por HPLC preparativa de fase inversa. Se sintetizan los siguientes compuestos usando los procedimientos similares.
Compuesto 102 Compuesto 146 Ejemplo 13 Preparación de los compuestos que contienen carboxilo y éster carboxilo de la invención Se agrega a una solución agitada de la amina 23 (0.1 mmol) aldehido apropiado, por ejemplo, ácido glioxílico (0.1 mmoles) en CH2CI2 (1 ml). Se permite agitar la mezcla por 5 minutos antes de la adición de tris-acetoxiborohidruro de sodio (0.1 mmoles) . Una vez que se completa la reacción, se concentra la mezcla y se purifica por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto titulo 13-1 como sal de TFA. Se preparan los siguientes compuestos por este procedimiento : Compuesto 139 Compuesto 145 Ejemplo 14 Preparación de l-bencil-6- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) iperidin-2-ona (Compuesto 114) Etapa A: Formación de lactama Se disuelve el hidrato de ácido DL-a-aminoadipico 14-1 (2 g, 11 mmoles) en NaOH 2 M (11 ml, 22 mmol) . Se disuelve el benzaldehído (1.4 ml, 11 mmoles) en 3.0 ml de etanol y se agrega esta solución a la primera solución. Después de 10 minutos se enfría la mezcla a 0°C y se agrega el borohidruro de sodio (0.13 g, 3.3 mmoles). Después de una hora, se completa la reacción como se monitorea por LCMS. Se extrae la solución 3 veces con por ciones de 20 ml de éter, se enfría a 0°C, se acidifica a pH 2 con HCl concentrado y se filtra eleprecipitado resultante para producir un sólido blanco. Se lava el sólido una vez con una cantidad mínima de acetonitrilo (1 mi) y tres veces con éter. Se disuelve el sólido sin purificar en 55 ml de etanol y se lleva a reflujo la solución durante la noche. Se evapora la solución para proporcionar el producto 14-2 de lactama. Etapa B: Formación de ceto éster Se trata una solución agitada del ácido de lactama 14-2 (4.0 mmoles) en EtOH (10 ml) con Cs2C03 (2.0 mmoles). Después de 45 minutos, se remueve el EtOH por evaporación bajo presión reducida. Se vuelve a disolver la sal de cesio residual en DMF (15 ml) y se trata con la 2-bromoacetofenona (4.0 mmoles) y se agita en temperatura ambiente hasta que se completa la reacción. Se fracciona entonces la mezcla de reacción entre EtOAC y H20, y se separan los orgánicos, se lavan con H20 (x3) , salmuera (x3) , después se seca (Na2S04), se filtra y se evapora bajo presión reducida. Se purifica el residuo por columna de gel de sílice para producir el ceto éster 14-3. Etapa C: Formación del fenilimidazol Se agrega a una solución agitada de ceto éster 14-3 (4.0 mmoles) en xilenos (40 ml) acetato de amonio (20 mmoles) . Se agrega una trampa de Dean-Stark y se calienta la reacción a 140°C. Una vez que se completa la reacción, se permite enfriar la mezcla a temperatura ambiente, después se fracciona entre EtOAc y NaHC03 ac. sat. Se separan los orgánicos, después se lavan con NaHC03 ac. sat. (x2), H20 (x3) , salmuera (x3) , después se seca (Na2S04), se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el fenilimidazol el cual se purifica en una columna de gel de sílice para dar el compuesto título 14.4.
Se agrega a una suspensión agitada de imidazol 14-4 (4.0 mmoles) y K2C03 (8.0 mmoles) en DMF (10 ml) el agente bencilante, bromuro de bencilo (4.40 mmoles). Una vez que se completa la reacción, se fracciona la mezcla entre EtOAc y H20. Se separa la capa orgánica y se lava con H20 (x3), salmuera (x3), después se seca (Na2S0 ) , se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el fenilimidazol benzilado sin purificar 114. Se purifica entonces el material de reacción sin purificar por HPLC de columna de gel de sílice o de fase inversa. El compuesto siguiente es también preparado por usar un procedimiento similar.
Compuesto 115 Ejemplo 15 Preparación de N- (3-amino-propil) -N-{1- [1- (3-fluoro-bencil) - 4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -1-metil-etil }-2-metoxi-acetamida Etapa A: Síntesis de (tert-butoxi) -N-{l-[4- (3-fluorofenil) -imidazol-2-il]-isopropil}carboxamida Se agrega a ácido 2-[ (tert-butoxi) carbonilamino]-2-metilpropanoico (1 eq. ) en N, N-dimetilformamida carbonato de amonio (1 eq. ) y se calienta la mezcla a 110°C por 10 minutos. Se enfria la mezcla de reacción a 60°C y a esto se agrega 2-bromo-l- (3-fluorofenil) etan-1-ona (0.2 eq. ) y se calienta la mezcla a 125°C por 3 horas. La LCMS muestra la formación de (tert-butoxi) -N-{l-[4- (3-fluorofenil) -imidazol-2-il]-isopropil}carboxamida . Se concentra la mezcla de reacción y se fracciona entre acetato de etilo y agua. Se separa la capa orgánica y se lava con solución de cloruro de sodio saturada y se seca con sulfato de sodio. Se purifica el producto sin purificar resultante por cromatografía de gel de sílice para dar (tert-butoxi) -N-{l-[4- (3-fluorofenil) -imidazol-2-i1]-isopropil}carboxamida . MS:MH+ =320. Etapa B: Síntesis de (tert-butoxi) -N-{l-[4- (3-fluorofenil) -1-[ (3-fluorofenil) metil]-isopropil}carboxamida Se agrega a una solución/suspensión agitada de (tert-butoxi) -N-{l-[4- (3-fluorofenil) -imidazol-2-il]-isopropil}carboxamida (1 eq.) y carbonato de potasio (2 eq. ) en N, N-dimetilformamida 1- (bromometil) -3-fluorobenceno (1.1 eq.). Una vez que se completa la reacción, se fracciona la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se separa la capa orgánica y se lava con agua, solución de cloruro de sodio saturado, después se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el fenilimidazol bencilado sin purificar. El material de reacción sin purificar se purifica por cromatografía de gel de sílice. MS:MH+ = 428 Etapa C: Síntesis de 2-{4- (3-fluorofenil) -l-[ (3-fluorofenil)metil]imidazol-2-il}propil-2-il-amida Se agrega a (tert-butoxi) -N-{l-[4- (3-fluorofenil) -imidazol-2-il]-isopropil}carboxamida (1 eq. ) ácido trifluoroacéitoc al 10% en cloruro de metileno. Una vez que se completa la reacción se concentra la mezcla y se fracciona entre el carbonato de sodio saturado y acetato de etilo. Se separa la capa orgánica y se lava con solución de cloruro de sodio saturado con agua, después se seca con sulfato de sodio, se filtra, y se evapora bajo presión reducida para dar 2-{4- (3-fluorofenil) -l-[ (3-fluorofenil) metil]imidazol-2-il}propil-2-il-amida MS:MH+ =328.
Etapa D: Síntesis de 2-{3-[(l-{3-fluorofenil) -l-[ (3-fluorofenil)metil]imidazol-2-il}-isopropil) amino]propil}benzo[C]azolina-l , 3-diona Se agrega a una solución agitada de 2-{4-(3-fluorofenil) -l-[ (3-fluorofenil) metil]imidazol-2-il}propi1-2-il-amida amina (1 eq.) y 2- (3-oxopropil) benzo[C]azolina-l, 3-diona (1 eq) en cloruro de metileno en 0°C el ácido acético (1 eq. ) seguido por la adición de tris-acetoxiborohidruro de sodio (1.5 eq. ) . Una vez que se completa la reacción, se concentra la mezcla in vacuo, se fracciona entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio saturado. Se separa la capa orgánica y se lava con bicarbonato saturado y agua seguido por solución de cloruro de sodio saturado, después se seca con sulfato de sodio, se filtra, y se evapora bajo presión reducida para dar el producto sin purificar el cual se purifica por cromatografía de gel de sílice. MS:MH+ = 515. Etapa E: Síntesis de N-[3- (1 , 3-dioxobenzo[C]azolina-2-il)propil]-N- (l-{4- (3-fluorofenil}-l-[3-fluorofenil)metil]imidazol-2-il}-isopropil) -2-metoxiacetamida Se agrega a una solución agitada de 2-{(lS)-l- (fluorometil) -3-[(l-{4- (3-fluorofenil) -l-[(3-fluorofenil) metil]imidazol-2-il}-isopropil}amino]propil}benzo{C}azolina-l, 3-diona) (1 eq. ) en cloruro de metileno acetilcloruro de metoxi (3 eq. ) y trietilamina (3 eq. ) . Una vez que se completa la reacción, se concentra la mezcla in vacuo, se fracciona entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separa la capa orgánica y se lava con bicarbonato saturado y agua seguido por solución de cloruro de sodio saturado, después se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar N-[3- (1, 3-dioxobenzo[C]azolina-2-il)?ropil]-N- (l-{4- (3-fluorofenil}-l-[3-fluorofenil) metil]imidazol-2-il}-isopropil) -2-metoxiacetamida . MS:MH+= 587 Etapa F: Síntesis de N- (3-amino-propil) -N-{1- [1- (3-fluorobencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -1-metil-etil} -2-metoxi-acetamida Se agrega una solución agitada de 2-{(lS)-l- (fluorometil) -3-[(l-{4- (3-fluorofenil) -l-[(3-fluorofenil) metil]imidazol-2-i1}-iso?ropil}amino]propil}benzo{C}azolina-l, 3-diona) en etanol hidracina (1.5 eq.) . Una vez que se completa la reacción se filtra y se evapora el filtrado bajo presión reducida. Se purifica en la HPLC preparativa para dar N- (3-amino-propil) -N-{1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -1-metil-etil } -2-metoxi-acetamida . MS:MH+ = 457 Ejemplo 16 Preparación alternativa de N- ( (S)—3-amino-4-metoxi-butil) -N- ( (R) -1- [l-bencil-4- (2 , 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil} -2-metoxi-acetamida (Compuesto 422) Etapa A: Síntesis de (S) -1- ( (benciloxi) -carbonil) -3-metoxipropan-2-ilcarbamato de tert-butilo Se agrega a (S) -1- ( (benciloxi) carbonil) -3-hidroxipropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (1 eq.). en diclorometano, 2, 6-di-t-butil 4-metilpiridina (2.5 eq. ) y el tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1.25 eq. ) en 0°C. Se calienta gradualmente la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se diluye la mezcla de reacción con diclorometano y se lava con bicarbonato de sodio saturado frió, agua y salmuera y se seca en sulfato de sodio. La purificación por cromatografía de gel de sílice (EtOAc al 25%/Hexano) proporcionar el producto puro como un liquido viscoso incoloro. MS:MH+ = 324.1 Etapa B: Síntesis de (S) -l-formil-3-metoxipropan-2-i1carbamato de tert-butilo El (S) -1- ( (benciloxi) carbonil) -3-metoxipropan-2-ilcarbamato de tert-butilo azeótropo (1 eq.) con tolueno (x=3). Se disuelve en diclorometano y se enfria a -78°C.
Entonces se agrega en gotas una solución 1M de DIBAL en tolueno (2 eq. ) bajo atmósfera de N y se agita en -78°C por 2 horas. Se detiene la reacción con metanol y se concentra. Al residuo concentrado se agrega una solución de tartrato de sodio y potasio 2M en 0°C y se agita vigorosamente en temperatura ambiente por 30 minutos. Se fracciona entre acetato de etilo y agua. Se lava la capa orgánica con salmuera y se seca en sulfato de sodio. Se filtra, se evapora y se seca bajo vacio de alta presión para proporcionar un producto como un líquido viscoso incoloro. MS:MH+ =218.2 Etapa C: Síntesis de (S) -4- ( (R) -1- (l-bencil-4- (2 , 5-difluorofenil) -lH-imidazol-2-il) -2 ,2-dimetilpropilamino) -1-metoxibutan-2-ilcarbamato de tert-butilo Se agrega a (R) -1- ( l-bencil-4- (2, 5-difluorofenil) -lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropan-l-amina en diclorometano (S) -1-formil-3-metoxipropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (1.5 eq. ) y ácido acéitoc (1 eq. ) . Se agita la mezcla de reacción en temperatura ambiente por 1 hora. Se agrega el triacetoxiborohidruro de sodio (2 eq.) en 0°C. Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se concentra el solvente y se fracciona el producto sin purificar entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. Se lava la capa orgánica con agua, salmuera y se seca en sulfato de sodio. La purificación por cromatografía de gel de sílice (EtOAC al 25%/Hexano) proporciona el producto puro como un sólido de espuma blanca.
MS:MH+=557.2 Etapa D: Síntesis de (S) -4- ( (R) -1- (l-bencil-4- (2 ,5-difluorofenil) -lH-imidazol-2-il) -2 , 2-dimetilpropil) -2-metoxiacetamido) -l-metoxibutan-2-ilcarbamato de tert-butilo Se agrega a (S) -4- ( (R) -1- ( l-bencil-4- (2, 5-difluorofenil) -lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropilamino) -1-metoxibutan-2-ilcarbamato de tert-butilo (1 eq.) en THF trietilamina (2 eq. ) y metoxiacetalcloruro (10 eq. ) . Agitado a temperatura ambiente por 30 minutos. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Se seca en sulfato de sodio. Se filtra, se evapora y se seca bajo presión reducida para proporcionar el producto como un semisólido incoloro. MS:MH+=629.2 Etapa E: Síntesis de N- ( (S) -3-amino-4-metoxibutil) -N- ( (R) -1- (l-bencil-4- (2 , 5-difluorofenil) -lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil) -2-metoxiacetamida Se agrega a (S) -4- ( (R) -1- (l-bencil-4- (2, 5-difluorofenil) -lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil) -2-metoxiacetamido) -l-metoxibutan-2-?lcarbamato de tert-butilo TFA al 30%/DCM. Se agita en temperatura ambiente por 1 horas. Se evapora el solvente. La purificación por cromatografía preparativa propociona elproducto como un sólido blanco. MS:MH+=529.1 Ejemplo 17 Preparación del Intermediario (R) -1- (l-bencil-4- (pirazin-2-il) -lH-imidazol-2-il) -2 , 2-dimetilpropan-l-amina Este intermediario es útil para preparar los compuestos de la invención los cuales tienen el substituyente de pirazina, tal como el compuesto 328, 331 y similares. Etapa A: Síntesis de TMS-enol éter 17-1 17-2 Se agrega a una solución agitada de acetilpirazina 17-1 (24.6 mmoles) y TMSC1 (24.6 mmoles) en THF (12.3 ml) en un baño de acetona/hielo seco de -78 °C, LiHMDS (24.6 mmoles, solución 1.0 M en THF) en gotas por medio de un embudo de adición. Después de 90 minutos, se permite calentar la reacción a temperatura ambiente. Se agrega a la reacción EtOAc frió y se lavan los orgánicos con NaHC03 ac. sat. (x3) y salmuera fría (xl), después se seca (Na2S04) , se filtra, y se concentra in vacuo para proporcionar un liquido amarillo. Se purifica el liquido por medio de cromatografía rápida (EtOAc al 5%/hexanos) para dar el producto puro al 85% 17-2 (restando 15% como pirazina de partida) .
Etapa B : Síntesis de a-bromo cetona Se agrega a una solución agitada de TMS enol éter 17-2 (6.5 mmoles) en pentano frió (15.2 ml), una solución de bromo (6.8 mmoles) en pentano (5.3 ml) en gotas. Después de 1 hora, se diluye la reacción con EtOAc. SE lavan los orgánicos con NaHC03 ac. sat. (x3) y salmuera (xl), se seca (Na2S04), se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar un sólido café. Etapa C: Síntesis de ceto éster Se trata una solución agitada de tert-butil leucina 2-1 (4.5 mmoles), en EtOH (15 ml) con Cs2C03 (2.25 mmoles). Después de 45 minutos, se remueve el EtOH por evaporación bajo presión reducida. La sal de cesio residual es vuelva a disolver en DMF (15 ml) y se trta con la a-bromo cetona 17-3 (4.5 mmoles) y se agita en temperatura ambiente hasta que se completa la reacción. Se fracciona entonces la mezcla de reacción entre EtOAc y H20, y se separan los orgánicos, después se lavan con H20 (x3) , salmuera (x3), después se secan (Na2S04) , se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el cetoéster 17-4 el cual es suficientemente puro para usar directamente en la siguiente etapa. Etapa D : Formación de pirazina-imidazol Se agrega a una solución agitada de ceto-éster 17-4 (4.0 mmol) en xilenos (44 ml) de acetato de amonio (22 mmol) . Se agrega una trampa Dean-Stark y se calienta la reacción a 140°C. Una vez que se completa la reacción, se permite enfriar a la mezcla a temperatura ambiente, después se fracciona entre EtOAc y NaHC03 ac. sat. Los orgánicos son separados, después se lavan con NaHC03 ac. sat. (x2), H20 (x3), salmuera (x3), después se seca (Na2S04) , se filtra, y se evapora bajo presión reducida para dar el pirazin- imidazol 17-5 el cual es suficientemente puro para usar directamente en la siguiente etapa. Etapa E: Bencilación del pirazin-imidazol Se agrega a una solución/suspensión agitada de imidazol 17-5 (0.9 mmoles) y K2C03 (1.8 mmoles) en DMF (3 ml) el bromuro de bencilo (0.95 mmoles). Una vez que se completa la reacción, se fracciona la mezcla entre EtOAc y H20. Se separa la capa orgánica y se lava con H20 (x3) , salmuera (x3), entonces se seca (Na2S04) , se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar el imidazol bencilado sin purificar. El material de reacción sin purificar es entonces purificado por cromatografía rápida (EtOAC, hexanos) para dar el producto puro 17.6. Etapa F. Desprotección de la amina libre Se trata la amina Boc protegida 17-6 (0.5 mmoles) con TFA al 20% en CH2C12 (5 ml) . Una vez que se completa la reacción, se concentra la reacción in vacuo y después se fracciona entre EtOAc y NaHC0 ac. sat. Se separan los orgánicos, después se lavan con NaHC03 ac. sat. (x2), H20 (x2) , salmuera (x2), después se seca (Na2S04) , se filtra y se evapora bajo presión reducida para dar la amina 17-7 libre de imidazol la cual es suficientemente pura para uso como un intermediario para sintetizar los compuestos de la invención con la substitución de pirazina. Ejemplo 18: Preparación para el intermediario de cadena lateral de aldehido ß-fluoro aldehido Etapa A: Protección de amina 18-2 Se agrega a una solución agitada de K2C03 anhidro (46.53 g, 0.3371 moles) en N, N-dimetilformamida (500 ml) , se agrega el clorhidrato de éster D-serina metil éster (35.0 g, 0.2250 moles), Kl (18.66 g, 0.1124 moles) y bromuro de bencilo (96.18 g, 0.5623 moles) en de una vez. Se agita la mezcla de reacción vigorosamente por 5 horas en temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, se vacían los contenidos en agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica combinada con agua, salmuera, se seca en Na2S04 y se concentra para dar un producto sin purificar 18.2. Se lleva a cabo la purificación por cromatografía de columna para producir el producto puro (61.7 g, 91.7%) como un aceite amarillo pálido. Etapa B : Fluorinación A una solución agitada de trifluoruro de azufre y dietilamina (32.3 ml, 0.2006 moles) en THF (400 ml), alcohol (100.0 g, 0.3344 moles) en TFH (400 ml) se agrega en gotas el compuesto 18-4 durante la extensión de 3 horas en temperatura ambiente. Después de la completación de la adición, se continúa el agitación por 1 hora adicional. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lava con solución saturada de NaHC03l . La remoción del solvente bajo vacio lleva a un producto sin purificar, el cual se purifica por cromatografía de columna usando gradiente de hexano para EtOAc al 3% en hexano produciendo el producto 18-3 (70.4 g, 69.9%) como un aceite amarillo pálido. Etapa C: Reducción Se agrega en gotas a una solución agitada mecánicamente de LiBH (230.8 ml, 0.4651 moles) en THF (2.0 1), éster metilo (100.0 g, 0.3322 moles) en THF (1.0 1) 18-3 a través de un embudo de adición durante la extensión de 3 horas en -15°C bajo N2. Después de la terminación de la adición, se continúa el agitación por 4 horas en temperatura ambiente. La solución saturada de NH4C1 (500 ml) se agrega en gotas a la mezcla anterior y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica combinada con agua, salmuera, se seca en Na2S04 y se concentra bajo vacio. Se disuelve el aceite residual en HCl 1N (200 ml) , se extrae con dietil éter y se ajusta el pH de la capa acuosa a 10 con la ayuda de NH4OH (300 ml, 50%) . Se extrae el resultante con EtOAc y se concentran los extractos combinados bajo vacio para dar el producto (86.2 g, 95.0%) como un aceite café oscuro. Etapa D : Desprotección 18-5 18-4 Se agita una mezcla de alcohol 18-4 (50.0 g, 0.18315 moles) y Pd(OH)2 en carbono (20%, 6.26 g, 0.04395 moles) en etanol absoluto (500 ml) por 7 horas bajo la presión de hidrógeno en 50-60 psi. Después de la reacción, se remueve el carbón por filtración y se concentra el residuo en evaporador de giro para dar el producto 18-5 (15.8 g, 92.7%) como un aceite café oscuro. Etapa E : Protección Boc 18-5 8 A una mezcla agitada de alcohol amino 18-5 (15.0 g, 0.16129 moles) y K2C03 (33.39 g, 0.24195 moles) en dioxano acuoso (~25%, 375 ml de dioxano en 125 ml de agua), se agrega en gotas en 0°C (Boc)20 (38.66 g, 0.17733 moles). Se agita la mezcla de reacción durante la noche en temperatura ambiente después de la adición. Se agrega la solución saturada de KHS04 a la mezcla anterior para ajustar el pH 3-4 y se extrae con EtOAc. Se concentra la fase orgánica bajo vacio para dar el producto puro (27.7 g, 89.0% como un aceite café oscuro. Etapa F: Oxidación para el aldehido Se agrega a una solución enfriada (-78 °C), de cloruro de oxalilo (84 mmoles) en CH2CI2 (180 ml) una solución de DMSO (168 mmoles) en CH2C12 (90 ml) . Después de 1 hora, se agrega una solución de alcohol 18-6 (56 mmoles) en CH2CI2 (90 ml) . Después de 1 hora, se agrega la trietilamina (281 mmoles) y se agita por una hora adicional. Después se agrega una solución de NH4C1 acuosa saturada y se permite calentar a temperatura ambiente. Seseparan los orgánicos, se lavan con H20 (x2) , salmuera saturada (x2) , después se secan, se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar el aldehido sin purificar. La purificación por cromatografía de columna produce el (S) -aldehido puro. Iniciando del otro enantiómero, éster de (L) -serina metilo lleva al enantiómero (R) F H^ ^NHBoc O Ejemplo 19 Preparación del intermediario de cadena lateral de ß-fluorometil aldehido Etapa A: ácido (S) -3- ( (benciloxi) carbonil) -2- (1 , 3-dioxoisoindolin-2-il) propanoico O 19-1 19-2 Se agrega a una solución agitada de Boc-Asp (Obzl)-OH 19-1 (10.0 mmoles) en 20 ml de DCM 10 ml de ácido trifluoroacéitoc. Se agita la mezcla en temperatura ambiente por 24 horas. El progreso de la reacción es seguido por LCMS. Después de la terminación, se remueve el solvente y TFA por evaporación bajo presión reducida y la liofilización da el sólido blanco como sales TFA. Se suspende el sólido sin purificar en 50 ml de THF y se agregan N-carboetoxi ftalimida (10.5 mmoles), Et2N (10 mmoles). Se lleva a reflujo la mezcla bajo N2 por 18 horas. Después se enfría la mezcla y se evaporan los solventes. Se agrega CDM y se lava con agua, salmuera, se seca en sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (Hexano/Acetato de etilo) da 2.68 g de un aceite incoloro 19-2, rendimiento del 76%. Etapa B: 4-hidroxi-3- (1 , 3-dioxoisoindolin-2-il)butanoato de (S) -bencilo 19-3 19-2 Se agrega a una solución agitada de ácido (S)-3- ( (benciloxi) carbonil) -2- (1, 3-diioxoisoindolin-2-il) propanoico (19-2, 6.07 mmoles) en 30 ml de THF seco en -15°C sucesivamente N-metilmorfolina (6.07 mmoles), isobutilcloroformiato (6.07 mmoles). Después de agitar por 5 minutos en -15°C, se agrega de una vez una solución de NaBH4 (689 mg, 18.21 mmoles) en 2.73 ml de agua. Se agita la reacción en -15°C por 2 minutos, después se hidroliza con agua (30 ml) . Se extrae con EtOAc (x3) , se lava con agua (x3) , salmuera (xl), se seca en sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (Hexano/acetato de etilo) para dar 1.9 g de aceite incoloro 19-3, produce 92%. Etapa C: 4-fluoro-3- (1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)butanoato de (S) -bencilo Se agrega a una solución agitada de 4-hidroxi-3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) butanoato de (S) -bencilo (19-3, 5.6 mmoles) en acetonitrilo (28 ml) fluoruro de perfluoro-1-butansulfonilo (44.8 mmoles), diisopropiletilamina (44.8 mmoles), y trihidrofluoruro de diisopropiletilamina (134 mmoles) . Se agita la mezcla en 50°C durante la noche. El progreso de la reacción es seguido por LCMS. Después de la terminación, se enfria la reacción a temperatura ambiente, se evapora bajo presión reducida. Se fracciona entonces la mezcla en DCM, se lava con agua (x3) , salmuera (x2), se seca en sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (Hexano/acetato de etilo) da el aceite amarillo claro 19-4, al 40% de rendimiento. Etapa D: (S) -4-fluoro-3- (1 , 3-dioxoisoindolin-2-il)butanal A una solución agitada de 4-fluoro-3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il (butanoato de (S)-bencilo (19.4, 0.5 mmoles) en éter seco (5 ml) se agrega en gotas el hidruro de diisobutilaluminio (1.0 M en tolueno, 1.5 mmoles) en -78°C. Se agita la reacción en -78 °C por aproximadamente 30 minutos como se monitorea por LC-MS . Después de la terminación, se detiene la reacción por agregar agua (10 ml) en -78°C. Se extrae con acetato de etilo, se lava con agua (x3) , salmuera (x2) , se seca en sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto sin purificar 19-5, se usa en la siguiente etapa de reacción.
Etapa A-l : ácido (S) -4-fluoro-3- (1 , 3-dioxoisoindolin-2-il) b tanoico Se disuelve el ácido (S) -4-fluoro-3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) butanoico 19-4 (0.20 mmoles) en etanol (5 ml) . Se purga esta solución con nitrógeno por 10 minutos, después se agrega paladio al 10% en carbono (0.02 mmoles de paladio) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se burbujea el hidrógeno entonces a través de la solución, mientras se agita, por aproximadamente 1 hora. Se sigue el progreso de la reación con LCMS. Se filtra la mezcla de reacción a través de celita para remover el paladio. Se enjuaga la celita dos veces con cloruro de metileno. Se concentra entonces el filtrado para dar el producto sin purificar. Se usa el producto sin purificar 19-6 para la siguiente etapa de reacción. Etapa A: 4-fluoro-3- (1 , 3-dioxoisoindolin-2-il)butanotioato de (S)-S-etilo 19-7 Se disuelven el carbodiimido 1, 3-diciclohexio (0.30 mmoles=, 19-6 (0.20 mmoles), etanotiol (0.6 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (0.10 mmoles) en DMF (5 ml) . Se agita la mezcla durante la noche en temperatura ambiente. Se determina la completación de la reacción con LCMS. Se agrega EtOAc a la mezcla de reacción. Esto es entonces lavado con agua (2x) y salmuera (2x) . Se seca entonces la capa EtOAc sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se purifica entonces el producto sin purificar usando cromatografía rápida. Etapa A-3: (S) -4-fluoro-3- (1 , 3-dioxoisoindolin-2-il)butanal .
Se disuelve 19-7 (0.20 mmoles) en acetona seca (10 ml) . Se agrega entonces el paladio al 10% (0.02 mmoles) en carbono bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega entonces el trietilsilano (0.5 mmoles). El burbujeo ocurre después de aproximadamente 10 segundos, y se permite continuar la reacción hasta que cesa el burbujeo (30 minutos) . Se determina la terminación de la reacción usando LCMS. Se filtra la mezcla de reacción a través de un tapón de celita. Se lava el tapón dos veces con cloruro de metileno, y se concentra entonces el filtrado para dar el producto sin purificar. Se usa el producto sin purificar en la siguiente reacción. Iniciando a partir del otro enantiómero (R) , el ácido (R) -3- ( (Benciloxi) carbonil) -2- (1, 3-dioxoisoindolin-2- il) propanoico, lleva al otro enantiómero. Los compuestos en la tabla posterior son preparados usando la metodología descrita en los Ejemplos y Métodos previos. Las siguientes tablas también incluyen los compuestos descritos en el experimento. Los materiales de partida usados en la síntesis son reconocibles para un experto en la técnica y son comercialmente disponibles o pueden ser preparados usando métodos conocidos. Los compuestos son nombrados usando ACD/nombre de lote Versión 5.04 (Advanced Chemistry Development Inc.; Toronto, Notario: www . acdlabs . com) . 79 506.2 N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1- [l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H- imidazol-2 -i l]-2 -met ilpropil} - Quiral 4-metilisoxazol-3-carboxamida No. Compuesto MH+ Nombre 111 539.2 N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1- [l-bencil-4- (3-clorofenil) - lH-imidazol-2-il]-2- metilpropil}-4-cloro-1- Quiral metil-lH-pirazol-4- carboxamida 112 482.3 N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1- [l-bencil-4- (3-clorof enil) - lH-imidazol-2-il]-2- me ti lpropil } -2- Quiral (dimetilamino) acetamida 113 532.3 N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil- lH-imidazol-2-il) -2,2- dimetilpropil]-N-[3- (1H- imidazol-2- Quiral il) propil]benzamida 114 422.2 l-bencil-6- (l-bencil-4- fenil-1H-imidazol-2- il) piperidin-2-ona 115 456.2 l-bencil-6-[l-(3- clorobencil) -4-fenil-lH- imidazol-2-il]-piperidin-2- ona Tabla 2 210 505.2 N-[(2R) -3-amino-2- fluoropropil]-N-[(lR) -1- (1- bencil-4-feni1-1H-imidazol-2- il) -2, 2, -dimetilpropil]-2- (2H- tetrazol-2-il) acetamida 211 505.3 N-[(2R)-3-amino-2- fluoropropil]-N-[(lR) -1- (1- bencil-4-fenil-lH-imidazol-2- il)-2,2,-dimetilpropil]-2- (1H- tetrazol-2-il) acetamida No, Compuesto MH+ Nombre 270 460.3 N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1- [1- (3-cianobencil) -4-fenil- lH-imidazol-2-il]-2, 2- dimetilpropil } -2- hidroxiacetamida 271 529.3 N-(3-aminopropil)-N-{ (1R)-1- [1- (3-metoxibencil) -4-fenil- lH-imidazol-2-il]-2, 2- dimetilpropil } -1, 5-dimetil- lH-pirazol-3-carboxamida 272 525 . 3 N-[ ( 3S ) -3-amino-4 - metoxibutil]-N- [ (IR) -1- (1- bencil-4-feni1-1H-imidazol-2- il)-2,2- dimetilpropil] benzamida 273 524 . 3 N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1- [1- (3-cianobencil) -4-fenil- lH-imidazol-2-il]-2, 2- dimetilpropil} -1, 5-dimetil- lH-pirazol-3-carboxamida Tabla 3 No. Compuesto MH+ Nombre 328 469.3 N- ( (R)-3-amino-2-fluoro- propil) -N- [ (R) -1- (l-bencil-4- pirazin-2-il-lH-imidazol-2- il) -2,2-dimetil-propil] -2- metoxi-acetamida 329 511.3 N- ( (R) —3-amino-2-fluoropropil) -N-{ (R)-l-[l-bencil-4- (3-metoxi-fenil) -lH-imidazol- 2-il] 2, 2-dimetil-propil }-2- etoxi-acetamida 372 517.1 N- ( (S)-3-amino-4-fluoro- butil)-N-{ (R)-l-[l-(2,5- difluoro-bencil) -4-fenil- lH-imidazol-2-il] -2,2- dimetil-propil } -2-metoxi- acetamida 373 517.1 N- ( (R)-3-amino-4-fluoro- butil)-N-{ (R)-l-[l-(2,5- difluoro-bencil) -4-fenil- lH-imidazol-2-il] -2, 2- dimetil-propil } -2-metoxi- acetamida 374 485.3 N- ( (R)—3-amino-2-fluoro- propil)-N-{ (R)-l-[l-(4- fluoro-bencil) -4-fenil-lH- imidazol-2-il] -2, 2-dimetil¬ propil } -2-metoxi-acetamida 375 497.3 N- ( (R)-3-amino-2-fluoro- propil) -2-metoxi-N-{ (R)-l- [1- (3-metoxi-bencil) -4- fenil-lH-imidazol-2-il] - 2, 2-dimetil-propil }- acetamida No . Compuesto MH+ Nombre 401 487 . 1 N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) - N-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) - 4- (3-fluoro-bencil) -1H- imidazol-2-il] -2, 2-dimetil- propil } -acetamida 402 487.1 N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) - N-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) - 4- (3-fluoro-bencil) -1H- imidazol-2-il] -2, 2-dimetilpropil } -acetamida 403 529.3 Acido (S) -tetrahidro-furan-2- carboxilico ( (S) -3-amino-4- fluoro-propil) -{ (R) -1- [1- (3- fluoro-bencil) -4- (3-fluorofenil) -lH-imidazol-2-il] -2,2- dimetil-propil } -amida 404 495.2 (R)-9-{ (R) -l-[l-(3-fluoro- bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -1H- imidazol-2-il] -2, 2-dimetil- propil } -6-oxaq-2, 9-diaza- espiro [4.5] decan-8-ona No. Compuesto MH+ Nombre 405 503.2 éster etilo del ácido (3-amino- 4-fluoro-butil)-{ (R)-l-[l-(3- fluoro-bencil) -4- (3-fluoro fenil) -lH-imidazol-2-il] -2,2- dimetil-propil } -carbámico 406 473 . 2 N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) - N-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) - 4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol- 2-il] -2, 2-dimetil-propil } - formamida 407 473.2 N- ( (R)-3-amino-4-fluoro-butil) - N-{ (R) -l-[l-(3-fluoro-bencil) - 4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol- 2-il] -2, 2-dimetil-propil } - formamida 408 513.2 N- (3-dimetilamino-propil) -N- { (R)-l-[l-(3-fluoro-bencil)-4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2- il] -2, 2-dimetil-propil } -2- metoxi-acetamida No, Compuesto MH+ Nombre 433 550.2 N- (3-amino-propil) -N-[(R) -1- [1- bencil-4-fenil-lH-imidazol-2- il) -2-metilpropil] -2- (4- fluorofenoxi) -acetamida Ejemplo 20 Ensayo para determinar la actividad de la KSP Este ej emplo proporciona un ensayo in vitro representativo para determinar la actividad de KSP in vitro . Los microtúbulos purificados obtenidos a partir del cerebro bovino son comprados a partir de Cytoskeleton Inc . ( Denver, Colorado , USA) . El dominio motor de la KSP humana (Eg, KNSLl) es clonado, expresado, y purificado a más de 95% de homogeneidad. Se compra el Biomol Green a partir de Affinity Research Products Ltd. (Matford Court, Exeter, Devon, Reino Unido) . Los microtúbulos y la proteina motora KSP (es decir, el dominio motor de KSP) se diluye en el amortiguador de ensayo (Tris-HCl 20 mM (pH 7.5) , MgCl2 1 mM, DTT 10 mM y 0.25 mg/ml BSA) a una concentración final de 35 µg/ml de microtúbulos y KSP 45 nM. La mezcla de microtúbulos/ KSP se pre-incuba entonces a 37 °C por 10 minutos para promover el enlace de KSP a los microtúbulos .
A cada pozo de la placa de prueba (placa de 384 pozos) el cual contiene 1.25 µl del inhibidor o compuesto de prueba en DMSO (o DMSO solamente en el caso de los controles) se agregan 25 µl de solución ATP (ATP diluido a una concentración de 300 µM en el amortiguador de ensayo) y 25 µl de la solución de microtúbulo/KSP descrita anteriormente. Se incuban las placas en temperatura ambiente por 1 hora. Después de la incubación, se agrega a cada pozo 65 µl de Biomol (un tinte a base de verde de malaquita que detecta la liberación de fosfato inorgánico) . Se incuban las placas por unos 5-10 minutos adicionales después se determina la absorbancia en 630 nm usando un lector de placa Victor II. La cantidad de la absorbancia en 630 nm corresponde a la cantidad de la actividad de KSP en las muestras. La IC50 de cada inhibidor o compuesto de prueba se determina entonces en base a la disminución en absorbancia en 630 nm en cada concentración, por medio de regresión no lineal usando XLFit para Excel o Software de análisis de datos Prism por GraphPad Software, Inc. Ejemplo 21 Inhibición de proliferación celular en lineas celulares tumorales tratadas con inhibidores de KSP Se colocan en placas las células en placas de 96 pozos en densidades de 500 células/pozo de una placa de 96 pozos y se permite adherirse/crecer por 24 horas. Se tratan entonces con varias concentraciones de fármaco por 72 horas. Se agrega 100 µl de CellTiter lo, un ensayo a base de tetrazoliio usando el reactivo 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -5-(3-carboximetoxifenil) -2 (4-sulfofenil) -2H-tetrazolio (MTS) (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 5,185,450) (ver el catálogo del producto de Promega #G3580, CellTiter 96 Aqueous Solution Cell Proliferation Assay) , y se incuba en la oscuridad por 30 minutos. Se determina la cantidad de luminiscencia para cada pozo usando un lector de placa Walloc Trilux, el cual se correlaciona con el número de células/pozo. El número de células viables en los pozos, que recibe solamente DMSO (0.5%) sirven como el 0% del punto de datos de inhibición, mientras que las pozos sin células sirven como 100% de inhibición de crecimiento celular. La concentración de fármaco que resulta en un 50% de inhibición de crecimiento (GI50) se determina gráficamente a partir de las curvas de respuesta-dosis sigmoidal de valores de dosis transformado por log contra las cuentas celulares (por ciento del control) en 72 horas de exposición de fármaco continua. Las lineas celulares son enlistadas posteriormente. El ensayo de proliferación celular se realiza como se describe anteriormente. Lineas celulares cáncer Colon 205 - carcinoma de colon RPMI 1640 + FBS al 10% + L-glutamina al 1% + P/S al 1% + NaPyr al 1% + Hepes Glucosa +4.5 g/L + NaBicarb al 1%. MDA 435 - cáncer de mama- concentrado en met EMEM + FBS al 10% + P/S al 1% + Glutamina al 1% L + NEAA al 1% + NaPyr al 1% + vitamins al 1% HCT-15 y HCT116 - carcinoma de colon RPMI 1640 + FBS al 10% + L-glutamina al 1% + P/S al 1% Lineas celulares resistentes al fármaco KB3.1- carcinoma epidérmico del colon; línea celular parental Iscove + FBS al 10% + L-glutamina al 1% + P/S al 1% KBVl - linea celular resistente al multifármaco asociado con p-glicoproteina RPMI 1640 + FBS al 10% + L-glutamina al 1% + P/S al 1% + 0.2 ug/ml Vinblastina KB85- linea celular resístante a múltiples fármacos asociados con p-glicoproteína DMEM + FBS al 10% + L-glutamina al 1% + P/S al 1% + Colchicina 10 ng/ml Ejemplo 22 Protocolo del ensayo de Softagar clonogénico : Se colocan en placas las células cancerígenas humanas en una densidad de 3xl05 células/pozo en una placa de 6 pozos. Al día siguiente se agrega el compuesto en una cierta concentración se agrega a cada pozo. Después de 24 y 48 horas de incubación en la presencia del compuesto de interés se cosechan las células, se lavan y se cuentan. Se realizan las siguientes etapas usando el roboto Multimek 96. Se colocan en las placas 500 células viables/pozo en una placa de 96 pozos que se recubre con PolyHema previamente para prevenir la unión de las células al fondo de los pozos. Se funde la agarosa (provisión al 3%) , se diluyen en medios calientes y se agrega a las células a una concentración final de 0.5%. Después de que se solidifica el agar suave se incuban las placas en 37 °C por 6 dias. Se agrega el tinte de Alamar azul a células y las placas se incuban por 6 horas adicionales. Se mide el cambio OD en un lector de placa Tecan y se considera para correlacionar con el número de colonias formadas en un agar suave. Los compuestos preferidos de la invención tienen una actividad biológica como se mide por una IC50 de menos de aproximadamente 1 mM en protocolos de ensayo descritos en los Ejemplos 20-22, con modalidades preferidas que tienen actividad biológica de menos de aproximadamente 25 µM, con modalidades preferidas particularmente que tienen actividad biológica de menos de aproximadamente 1000 nM, y con las modalidades más preferidas que tienen actividad biológica de menos de aproximadamente 100 nM.
Ejemplo 23 Lineas celulares Se obtienen las líneas celulares carcinoma de humano HCT-116 a partir de American Type Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) . Se cultivan las células usando la técnica estándar en RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM, piruvato de sodio 1 mM (Life Technologies Inc. Gaithersburg, MD) y se mantiene en rutina en una cámara humidificada en 37 °C y bióxido de carbono al 5%. Ejemplo 24 Implantación in vivo de lineas celulares y estudios de eficacia Las células a ser implantadas en ratones son cosechadas a partir de matraces de cultivo celular durante el crecimiento exponencial, se lavan una vez con solución salina amortiguada con fosfato estéril (PBS por sus siglas en inglés), se cuentan y se vuelven a suspender en solución de sal equilibrada de Hank a una concentración adecuada antes a l,a impl,antación. Todos los estudios animales son de acuerdo con el Institute of Laboratory animal Research (National Institutes of Health, Bethesda, MD) guide for the Care and Use of Laboratory Animáis. Se usan ratones nu/nu atimicos hembra de nueve a doces semanas de comprados de Charles River Laboratories (Wilmington, MA) . Los ratones reciben inyecciones subcutáneas en el lado posterior en el día 0 con células 5 x 106 HCT-116. Para estudios de eficacia multidosis, los animales con tumores establecidos (aproximadamente 300 mm3) son aleatorios en grupos de tratamiento de aproximadamente 10 ratones cada uno para estudios de eficacia. Compuestos de interés o sus vehículos son administrados oralmente a ratones, con los compuestos preparados en un vehículo que contiene Captisol® al 10% a concentraciones apropiadas. Se mide el crecimiento tumoral dos veces semanalmente usando calipers Vernier para la duración del tratamiento. Se calculan los volúmenes tumorales como el producto (longitud x ancho2) /2. Para el análisis estadístico, los valores p son calculados usando la prueba de Student de dos colas. Ejemplo 25 Estudios mecánicos in vivo en tumores de carcinoma de colon HCT-116 Para evaluar los cambios tempranos farmacodinámicos a tumores después del tratamiento con un inhibidor de KSP, ratones que portan los tumores que están en el intervalo de 300-600 mm3 en volumen son tratados con una dosis oral sencilla de compuestos de interés en varias concentraciones. Los animales de control reciben una dosis oral de vehículo. En puntos de tiempo predeterminados, se eutanizan los ratones individuales, con plasma y la mitad de los tumores reseccionados recolectados para PK y la mitad de los tumores fijados en formalina amortiguada al 10%, seguido por transferencia a etanol al 70% por 24 horas de fijación. Ejemplo 26 Inmunohistoquimica Fosfo-histona H3, PARP escindido y Caspasa 3 escindido Se preparan las secciones a partir de tumores subcutáneas embebidas a parafina, fijada con formalina. Para detección de fosfo-histona H3, se usa el anticuerpo antihumano policlonal de conejo (# de catálogo # 9701L, Cell Signaling, Beverley MA) . Se emplea también un anticuerpo secundario anticonejo bioestañado (Jackson Labs, West Grove, PA) en este ensayo de detección. Se tiñen los portaobjetos usando un teñidor de portaobjetos automatizado y reactivos auxiliares compatibles (Ventana Medical Systems, Tucson AZ) . El acondicionamiento celular para fosfo-histona H3 es CC2 suave. Para detección de PARP escindida, se usa un anticuerpo policlonal de conejo (Cat. # 44-698G, BioSource, Camarillo CA) y un anticuerpo secundario anti-conejo bioestañado (Jackson Labs, West Grove, PA) seguido por un protocolo de inmunotinción a base de peroxidasa (Vectastain® ABC Élite Kit, Vector Laboratories, Burlingame, CA) . SE realiza la recuperación del epitopo inducida por calor usando amortiguador de citrato ( Decloaker, BioCare, Walnut Creek, CA) antes a la tinciión en un teñidor automatizado (Dako, Carpenteria, CA) . Para detección de Caspasa 3 escindida, se usa un anticuerpo policlonal de conejo (Cat. # 44-698G, BioSource, Camarillo CA) y una anticuerpo secundario anticonejo bioestañado (Jackson Labs, West Grove, PA) seguido por un protocolo de inmunotinción a base de peroxidasa (Vectastatin ® ABC Élite KIT, Vector Laboratories, Burlingame, CA) . Se realiza la recuperación del epitopo inducido por calor usando amortiguador de citrato (Decloaker, BioCAre, Walnut Creek, CA) antes a la tinción en un teñidor automatizado (Dako, Carpenteria, CA) . En todos los casos en cromágeno usado para estos ensayos es DAB. Ejemplo 27 Inmunoquimico de KSP Se preparan las secciones a partir de tumores subcutáneos fijados con formalina, embebido con parafina. Para detección de KSP, se usa un anticuerpo anti-humano policlonal de conejo (# de cat. AKIN03 a partir del Cytoskeleton) . Se emplea también el anticuerpo secundario anti-conejo bioestañado (Jackson Labs, West Grove, PA) en este ensayo de tección. Se tiñen los portaobjetos usando un teñidor de portaobjetos automatizado y reactivos auxiliares compatibles (Ventana Medical Systems, Tucson AZ) . El acondicionamiento celular para KSP es un estándar CC1. El cromágeno usado para este ensayo es DAB. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resula claro de la presente descripción de la invención.

Claims (33)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I: 1 caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de aminoacilo, acilamino, carboxilo, éster de carboxilo, arilo y alquilo opcionalmente substituido con hidroxi o halo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y arilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y -X-A, en donde X se selecciona del grupo que consiste de -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- y -S (O) 2-N (R) -, donde r es hidrógeno o alquilo; y A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, carboxilo, éster de carboxilo, aminoacilo, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, y cicloalquilo opcionalmente substituido, en donde los grupos opcionalmente substituidos son substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, acilo, carboxilo, éster de carboxilo, oxo (excepto cuando A es opcionalmente arilo substituido o heteroarilo opcionalmente substituido), halo, hidroxi, -S(0)2-R9 donde R9 es alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, y nitro; o R1 y R3, junto con el átomo de carbono unido a R1 y el átomo de nitrógeno unido a R3 forman un grupo heterociclico o heterocíclico substituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo lineal, -alquilen-aminoacilo, -alquilen-oxiacilo, -alquilen-aciloxi, -alquilen-hidroxi, heterociclico el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heterocíclico substituido el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroarilo el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroarilo substituido el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, y -[alquilen]p-NR10R:L1 en donde p es un entero de 0 a l., el alquileno es un alquileno de cadena lineal opcionalmente mono- o disubstituido con uno de los substituyentes mencionados anteriormente seleccionados del grupo que consiste de amino, amino substituido, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, carboxilo, éster de carboxilo, oxo, espirocicloalquilo y halo; R10 y R11 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, -S (0) -alquilo, -S (0) -alquilo substituido, S (0) 2-alquilo, -S (0) 2-alquilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, acilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido. o cuando R10 es hidrógeno, R11 es hidroxi, alcoxi o alcoxi substituido; o cuando R1 y R3, junto con los átomos de carbono y nitrógeno enlazados respectivamente a los mismos, no forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido, entonces
  2. R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de L-A1, en donde L se selecciona del grupo que consiste de -S(0)q- donde q es uno o dos, y alquileno de Ci a C5 es opcionalmente substituido con hidroxi, halo, o acilamino; y A1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, cicloalquilo, y cicloalquilo substituido; y uno de ya sea R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste de heterociclico, arilo y heteroarilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con -(R8)m donde R8 es como se define en la presente y m es un entero de 1 a 3, y el otro de R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo y alquilo; o R6 y R7 son ambos hidrógeno; R8 se selecciona del grupo que consiste de ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CF3, alcoxi, halo, e hidroxi; o sales, esteres, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es representado por la fórmula II: n en donde : Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, pirazinilo y tiazolilo; X1 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)- y -S(0)2~; A2 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterocíclico, y cicloalquilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, halo, hidroxi, y nitro; A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, carboxilo, éster de carboxilo, aminoacilo, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, y cicloalquilo opcionalmente substituido. en donde los grupos opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, arilo, arilo substituido, heteroaplo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, acilo, carboxilo, éster de carboxilo, oxo (excepto cuando A es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido), halo, hidroxi, -S(0)2-R9 donde R9 es alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, y nitro; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo lineal, -alquilen-aminoacilo, -alquilen-oxiacilo, -alquilen-aciloxi, -alquilen-hidroxi, heterocíclico que contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heterocíclico substituido que contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroarilo que contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroarilo substituido que contiene -[alquilen]p-nitrógeno, y -[alquilen]p-NR10R?:L en donde p es un entero de 0 a 1. el alquileno es un alquileno de cadena lineal opcionalmente mono- o disubstituido con uno de los substituyentes mencionados anteriormente seleccionados del grupo que consiste de. amino, amino substituido, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, carboxilo, éster de carboxilo, oxo, espirocicloalquilo y halo; R10 y R11 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, -S (O) -alquilo, -S (O) -alquilo substituido,
  3. S (O) 2-alquilo, -S (O) 2-alqu?lo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, acilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido o cuando R10 es hidrógeno, R11 es hidroxi, alcoxi o alcoxi substituido; o cuando R13 y A, junto con el átomo de carbono y el grupo X1 enlazado respectivamente al mismo, no forman un grupo heterociclico o heterocíclico substituido, entonces X1-A y R4, junto con el átomo de nitrógeno enlazado al mismo, forman un grupo heterociclico o heterocíclico substituido; R8 se selecciona del grupo que consiste de ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CF3, alcoxi, halo e hidroxi; R12 es hidrógeno, alquilo; R13 es alquilo o arilo; R13 y X1-A, junto con el átomo de carbono unido a R13 y el átomo de nitrógeno unido a X1 juntos forman un grupo heterociclico o heterocíclico substituido; R14 es hidrógeno o alquilo de Ci a C4; mi es un entero igual a 0 a 2; n es un entero igual a 1 a 3; o sales, esteres, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se representa por la fórmula III:
  4. III en donde X1 es -C(O) - o -S(0)2-; A2 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclico, y cicloalquilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, halo, hidroxi, y nitro; A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, carboxilo, éster de carboxilo, aminoacilo, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, y cicloalquilo opcionalmente substituido. en donde los grupos opcionalmente substituidos con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico, heterociclico substituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituido, acilo, carboxilo, éster de carboxilo, oxo (excepto cuando A es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido), halo, hidroxi, -S(0)2-R9 donde R9 es alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, y nitro; R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, -CF3, alcoxi, halo e hidroxi;
  5. R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo lineal, -alquilen-aminoacilo, -alquilen-oxiacilo, -alquilen-aciloxi, -alquilen-hidroxi, heterocíclico el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heterocíclico substituido el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroarilo el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, heteroarilo substituido el cual contiene -[alquilen]p-nitrógeno, y -[alquilen]p-NR10R11 en donde p es un entero de 0 a 1. , alquileno es un alquileno de cadena lineal opcionalmente mono- o disubstituido con uno de los substituyentes mencionados anteriormente seleccionados del grupo que consiste de amino, amino substituido, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, carboxilo, éster de carboxilo, oxo, espirocicloalquilo y halo; R10 y R11 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, -S (O) -alquilo, -S (O) -alquilo substituido, S (O) 2-alquilo, -S (O) 2-alquilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, acilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, o cuando R10 es hidrógeno, R11 es hidroxi, alcoxi o alcoxi substituido; o cuando R15 y A, junto con los átomos de carbono y X1 enlazado respectivamente al mismo, no forman un grupo heterocíclico o heterocíclico substituido, entonces X1, A y R4, junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos, forman un grupo heterociclico o heterociclico substituido; R15 se selecciona del grupo que consiste de etilo, isopropilo, t-butilo o fenilo; R15 y X1-A, junto con el átomo de carbono unido a R15 y el átomo de nitrógeno unido a X1 juntos forman un grupo heterocíclico o heterocíclico substituido; R16 es hidrógeno o metilo; R17 es hidrógeno o metilo; m1 es un entero igual a 0, 1 ó 2; o sales, esteres, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se representa por la fórmula IV: p en donde X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17 y m1 son como se definen anteriormente. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está representado por la fórmula V: en donde X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17 y m1 son como se definen anteriormente.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está representado por la fórmula VI : en donde X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17 y m1 son como se definen anteriormente.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado proque R1 se selecciona de un grupo el cual consiste de fenilo, metilo, iso-propilo, t-butilo, 1-metil-n-prop-l-ilo, fenilo y 2-hidroxi-iso-propilo.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X o X1 es C(0) o S(0)2 y A es un grupo no substituido y se selecciona del grupo que consiste de 1, 3-benzotiadiazol-4-ilo, t-butoxi, butoxi, n-butoxi, carboxilo, ciciohexilo, 2, 2-dimetilpropoxi, etoxi, furan-3-ilo, hidrógeno, isoxazol-3-ilo, metoxi, metilo, 2-metilpropoxi, fenilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, n-propoxi, piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1H-tetrazol-1-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo y tiazol-4-ilo .
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X o X1 es C (O) o S(0)2 y A es un grupo un arilo o heteroarilo substituido seleccionado del grupo que consiste de 5-metil-2H-imidazol-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 4-t-butilfenilo, 2-clorofenilo, 2-cloro-6-metilpirid-5-ilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 3, 4-diclorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-ilo, 2, 4-dimetiltiazol-5-ilo, 1-etil-3-metil-lH-pirazol-5-ilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-metilisoxazol-3-ilo, 5-metilisoxazol-4-ilo, 4-metilfenilo, l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilo, 1-metil-5-cloro-lH-pirazol-4-ilo, 5-metil-lH-pirazol-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 2-pirrolidin-3-ilfenilo, 4- (trifluorometil) fenilo y 6- (trifluorometil) piridin-3-ilo, 2, 5-dimetiloxazol-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 4-metilpirazol-5-ilo, 3-trifluorometilpirazol-4-ilo, 2-metil-3-trifluorometilpirazol-5-ilo, 4-cloro-l, 3-dimetilpirazol[3, 4]piridina y l-metilbencimidazol-2-ilo.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X o X1 es C(O) o S(0)2 y A es un grupo heterocíclico o cicloalquilo substituido seleccionado del grupo que consiste de 3-[ (aminoacetil) amino]ciclohexilo, 3- (2-aminoetilsulfonilamino) ciciohexilo, l-metilpiperazin-4-ilo, l-metilcarbonilpiperidin-4-ilo, l-metoxicarbonilpiperidin-4-ilo, quinuclidin-3-ilo, 2-oxopirrolidin-5-ilo, 2-oxopirrolidin-4-ilo, 2-oxo-dihidrofuran-5-ilo, 2-oxotiazolidin-4-ilo y 3-hidroxipirrolidin-5-ilo.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X o X1 es C(0) o S(0)2 y A es un grupo alquilo substituido seleccionado del grupo que consiste de 3-amino-2-oxo-l (2H) -piridinilmetilo, cianometilo, (N, N-dimetilamino)metilo, etoximetilo, p-fluorofenoximetilo, hidroximetilo, lH-imidazol-1-ilmetilo, metoximetilo, (N-metilamino)metilo, metilsulfonilmetilo, (5-metil-lH-tetrazol-1-il) metilo, (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metilo, morfolin-4-ilmetilo, lH-pirazol-1-ilmetilo, 1H-1, 2, 3-triazol-l-ilmetilo, 2H-1, 2, 3, -triazol-2-ilmetilo, 1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetilo, 2H-1, 2, 4-triazol-2-ilmetilo, 4H-1, 2, 4-triazol-4-ilmetilo, lH-tetrazol-1-ilmetilo, 1H-tetrazol-5-ilmetilo, 2H-tetrazol-2-ilmetilo, imidazol-4-ilmetilo, l-metilpirazol-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, trifluorometilo, dimetilaminoetilo y 2-oxo-3-aminopirrolidin-1-ilmetilo.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X o X1 es C(O) o S(0)2 y R1 y R3 forman un ciclo para formar un grupo heterociclico divalente tal como 2-oxopiperidin-N-6-ilo o pirrolidin-1-ilo .
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es N-metilaminocarbonilo .
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, p?peridin-4-ilo, -(CH2)2_NH2, -CH2-azetidin-3-ilo, -CH2- (2 , 5-dihidropirrol-3-ilo) , -(CH2)3-imidazol-1-ilo, -CH2- ( lH-imidazol-4-ilo) , -CH2-piridin-3-ilo, -CH2- (2-hidroxipiridin-4-ilo) , -CH2- ( 6-hidroxipiridin-3-ilo) , -CH2-morfolin-2-ilo, -CH2-pirrolidin-3-ilo, -CH2-(3-fluoropirrolidin-3-ilo) , -CH2- (3-hidroxipirrolidin-3-ilo) , CH2- (4-fluoropirrolidin-3-ilo) , -CH2- (4-hidroxipirrolidin-3-ilo) , -CH2- (2-hidroximetilpirrolidin-3-ilo) , -CH2-piperidin-3-ilo, -CH2-[lH-(l,2,3-triazol-4-il)], -CH2CH (NH2) CH2OH, -(CH2)3- OH, -(CH2) 3-0 (CO) -fenilo, -(CH2)3-NH2, - (CH2) 3"NHCH3, -(CH2)3-N(CH3)2, -(CH2)3-NHOCH3, - (CH2) 3-NHS02CH3, - (CH2) 3NH- ( 5-cianopiridin-2-ilo) , - (CH2) 3NH-ciclopropilo, -(CH2)3NH-ciclobutilo, - (CH2)3- (lH-imidazol-2-ilo) , -(CH2)3-(2-hidroxietilpiperidin-1-ilo) , - (CH2) 3NH (2-hidroximetilfenilo) , - (CH2) 3NH- (5-trifluorometilpiridin-2-ilo) , - (CH2) 3NHCH2-ciclopropilo, - (CH2) 3NHCH2-{5- (piridin-3-iloxi) -lH-indazol-3-ilo}, - (CH2)3NHCH2- (5-metoxi-lH-indazol-3-ilo) , - (CH2) 3NHCH2- (6-flúor-lH-indazol-3-ilo) , -CH2CH0HCH2NH2, CH2CH(CH2OH)CH2NH2, -CH2C (CH3) 2CH2-N (CH3) 2, -CH2C (CH3) 2CH2- ( 4-metilpiperazin-1-ilo) , - (CH2) 2C (0) NH2, - (CH2) 2CH (NH2) C (0) NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(0)0H, - (CH2) 2CH (NH2) CH2C (0) NH2, (CH2)2CH(NH2)CH20H, - (CH2) 2CH (NH2) CH3, - (CH2) 3NHC (0) CH2NH2, (CH2)3NHC(0)CH(NH2)CH(CH3)2, - (CH2) 3CHFCH2NH2, (CH2)2NHC(0)CH2NH2, - (CH2) 3NHCH2CH2OH, - (CH2) 3NHCH2C02H, (CH2)3NHCH2C02CH2CH3, - (CH2) 3N (CH2CH2OH) 2, - (CH2) 3NHCH (CH20H) 2, -(CH2)3CH3, -(CH2)2CH(NH2)CH20H, - (CH2) 2C (CH3) 2NH2, (CH2) 2CH (NH2) CH2OCH3, - (CH2) 2CH (NH2) CH2F, -CH2CHFCH (NH2) CH20H) 2, y - (CH2) 2espirociclopropil-NH2.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es metileno y A1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 6-aminopiridin-2-ilo, 3-clorofenilo, 3-cianofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 1- (5-metil) -isoxazol-3-ilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tiazol-4-ilo y 5-trifluorometilfuran-2-ilo.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 es hidrógeno, halo o metilo.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R6 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 3-bromofenilo, 3-clorofenilo, 4-cianofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-metilfenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo, tiazol-2-ilo, 2-trifluorometilfenilo y 3-trifluorometilfenilo .
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 es hidrógeno, halo o metilo.
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R7 es un grupo tal como 3-fluorofenilo.
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 forman un ciclo para formar una l-oxa-3, 7-diazaspiro[4. ]nonan-2-ona o 6-oxa-2, 9-diazaspiro[4.5]decan-8-ona .
  22. 22. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-4-metilbenzamida ; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) (fenil) metil]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(R) - ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) ( fenil ) metil]benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-bromofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-benzamida ; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-bromofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-bromofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4- (trifluorometil) benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-bromofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2, 4-difluorobenzamida; N- (3-aminopropil) -4-metil-N-{2-metil-l-[l- (3-metilbencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il]propil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-metoxifenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-metoxifenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- ( 3-metoxifenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4- (trifluorometil) benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-metoxifenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2, 4-difluorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clo ofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4- (trifluorometil) benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2, 4-difluorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- ( 4-metilfenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (4-metilfenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (4-metilfenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4- (trifluorometil) benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (4-metilfenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2, 4-difluorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R)'-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1-[1- (3, 5-difluorobencil) - 4-feni1-1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1-[1- (3~, 5-difluorobencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-benzamida; N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-bromofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metil-N-{3-[ (metilsulfonil) amino]propil}benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-N-[ (3R) -piperidin-3-ilmetil]benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol--2-il) -2-metilpropil]-N-[ (3S) -piperidin-3-ilmetil]benzamida; N- (3-aminopropil) -4-metil-N-{ (IR) -2-metil-l-[l- (4-metilbencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]propil}benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -2-metil-l-[l- (4-metilbencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]propil}benzamida; N- (3-aminopropil) -4-metil-N-{ (IR) -2-metil-l-[l- (2-metilbencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]propil}benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -2-metil-l-[l- (2-metilbencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]propil}benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-N-[2, 2-dimetil-3- (4-metilpiperazin-l-il) propil]benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-N-[2, 2-dimetil-3- (4-metilpiperazin-l-il) propil]-4-metilbenzamida ; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-4-metil-N-[ (3R) -piperidin-3-ilmetil]-benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-4-metil-N-[ (3S) -piperidin-3-ilmetil]-benzamida; N- (3-aminopropil) -N- ( (IR) -l-{l-bencil-4-[2- (trifluorometil) fenil]-lH-imidazol-2-il}-2-metilpropil) benzamida; N- (3-aminopropil) -N- ( (IR) -l-{l-bencil-4-[2- (trifluorometil) fenil]-lH-imidazol-2-il}-2-metilpropil) -4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N- ( (IR) -l-{l-bencil-4-[2- (trifluorometil) fenil]-lH-imidazol-2-il}-2-metilpropil) -2, 4-difluorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4-[3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metoxibenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4-[3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-3-clorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-clorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-1ert-butilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4-[3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-3, 4-diclorobenzamida; N-{ ( IR) -l-[l-bencil-4- ( 3-bromof enil ) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-N-{3-[ ( 5-cianopiridin-2-il ) amino]propil}benzamida ; N-{ ( IR) -l-[l-bencil-4- ( 3-bromof enil ) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-N- ( 3-{[5- (trifluorometil ) piridin-2-il]amino}propil ) benzamida; N-[ ( 1R) -1- ( l-bencil-4-fenil ) -lH-imidazol-2-il ) -2-metilpropil}-N-piperidin-4 -ilbenzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil) -lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-4-metil-N-piperidin-4-ilbenzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-2, 4-difluoro-N-piperidin-4-ilbenzamida ; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-ciclohexancarboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-6-cloronicotinamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil) -1-(2, 4-difluorobenzil) -lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil) -1-(2, 4-difluorobencil) -lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-4-metilbenzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-N-[3- (dimetilamino) -2, 2-dimetilpropil]-benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-N-[3- (dimetilamino) -2, 2-dimetilpropil]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-6-cloronicotinamida; N- (3-aminopropil) -6-cloro-N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil) -1- (3, 5-difluorobencil) -lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-nicotinamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-5-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-5-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( 1-bencil-5-metil-4 -fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-2, 4-difluorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-5-metil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-6-cloronicotinamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2-clorobenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2-cloro-6-metilisonicotinamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-3-furamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-5-metH-2H-imidazol-4-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2-metoxibenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-piridin-2-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -1, 2-dimetilpropil]-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -1, 2-dimetilpropil]-4-metilbenzamida; N- (2-aminopropil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-dimetilpropil]-4-metilbenzamida ; N- (2-aminoetil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil-lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-l, 3-tiazol-4-carboxamida; N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-N- (pirrolidin-3-ilmetil) benzamida; N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil-l- (3, 5-difluorobencil) -lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-N- (pirrolidin-3-ilmetil) benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil-1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-bencensulfonamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metilisoxazol-3-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-isoxazol-3-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2, 4-dimetil-l, 3-tiazol-5-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-tetrahidrofuran3-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-piperidin-4-carboxamida; 2-amino-N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-l, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N ( lH-imidazol-4-ilmetil) benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N-[ (2-hidroxipiridin-4-il) metil]benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N-[ ( 6-hidroxipiridin-3-il) metil]benzamida; N-[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N- (piridin-3-ilmetil) benzamida; N-[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2- dimetilpropil]-N-[3- (ciclobutilamino) propil]benzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N- (pirrolidin-3-ilmetil) benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-f enil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-6-metilnicotinamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{3-[ (ciclopropilmetil) amino]propil}benzamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-[3- ({[5- (piridin-3-iloxi) -lH-indazol-3-il]metil}amino) propil]benzamida; N-[(1R) -l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-[ (5-metoxi-lH-indazol-3-il) me ti l]ben zamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N- (3-{[ ( 6-f lúor-lH-indazol-3-il) metil]amino}propil) benzamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{[5- (piridin-3-iloxi) -lH-indazol-3-il]metil}benzamida; N-[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N- (3-hidroxip'ropil) benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-[ (3R) -3, 5-diamino-5-oxopentil]benzamida; N-{3-[ (aminoacetil) amino]propil}-N-[ (IR) -1- ( 1-bencil- 4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2, -dimetilpropil]benzamida; N-{2-[ (aminoacetil ) amino]etil}-N-[ (IR) -1- (l-bencil-4- fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2, -dimetilpropil]benzamida; 5 N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2- metilpropil]-l, 5-dimetil-N- (piperidin-3-ilmetil) -lH-pirazol- 3-carboxamida ; (2R) -N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3- clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}tetrahidrofuran-2-10 carboxamida; (2S) -N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3- clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}tetrahidrofuran-2- carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-15 clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}pirazin-2- carboxamida; Benzoato de 3-{benzo[ ( IR) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH- imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]amino}propilo; N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil) -1- (3, 5-difluorobencil) -? j lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetilpropil}-l,5-dimetil-N-[(3R) - pirrolidin-3-ilmetil]-lH-pirazol-3-carboxamida; N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil) -1- (3, 5-difluorobencil) - lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetilpropil}-l,5-dimetil-N-[(3S)- pirrolidin-3-ilmetil]-lH-pirazol-3-carboxamida; 25 N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-l-metil-3-(trifluorometil) -lH-pirazol- -carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-cloro-1-metil-lH-pirazol-4-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2-(dimetilamino) acetamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N-[3- ( 1H-imidazol-2-il) propil]benzamida ; 1-bencil-6- ( l-bencil-4-feni1-1H-imidazol-2-il) piperidin-2-ona; l-bencil-6-[l- (3-clorobencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-piperidin-2-ona; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-l, 5-dimetil-N-pirazol-3-carboxamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{3-[ (2-hidroxietil) amino]propil}-benzamida; N-[(1R) -l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-[3- (ciclopropilamino) propil]benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -2-metil-l-[4-fenil-1- ( 1, 3-tiazol-4-ilmetil) -1H-imidazol-2-il]propil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -4-metil-N-{ (IR) -2-metil-l-[4-fenil-1- (1, 3-tiazol-4-ilmetil) -lH-imidazol-2-il]propil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -2, 4-difluoro-N-{ (IR) -2-metil-l-[4-fenil-1- (1, 3-tiazol-4-ilmetil) -lH-imidazol-2-il]propil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -6-cloro-N-{ (IR) -2-metil-l-[4-fenil-1- ( 1, 3-tiazol-4-ilmetil) -lH-imidazol-2-il]propil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[ (IR) -1- ( l-bencil-4-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[ (IR) -1- ( l-bencil-4-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-4-metilbenzamida ; N- (3-aminopropil) -N-[ (IR) -1- ( l-bencil-4-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2, 4-difluorobenzamida ; N- (3-aminopropil) -N-[ (IR) -1- ( l-bencil-4-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-6-cloronicotinamida; N- (2-amino-3-hidroxipropil) -N-[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil]-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[ (IR) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -3-metilbutil]-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -3-metilbuti1]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R,2R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilbutil]benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R,2R) -1- ( l-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il) -2-metiIbuti1]- -metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-[ (IR, 2S) -1- ( l-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il) -2-metilbutil]-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-[ (IR, 2S) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilbutil]-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-5-metilisoxazol-4-carboxamida ; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-acetamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2- (4-fluorofenoxi) acetamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2- ( lH-imidazol-1-il) acetamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2-morfolin-4-ilacetamida Ácido [(3-{benzoil-(lR) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]amino}propil) amino]acético; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2-hidroxiacetamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2-metoxiacetamida ; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2-hidroxiacetamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2-metoxiacetamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-carboxamida; [(3-{benzoil[(lR) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]amino}propil) amino]-acetato de etilo; N-{3-[ (2-amino-3-metilbutanoil) amino]propil}-N-[ (IR)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2- (metilamino) acetamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-pro?ilbenzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-butilbenzamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2- dimetilpropil]-N-butil-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; Ácido [[(IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] (butil) amino] (oxo) acético; Ácido [[(IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] (propil) amino] (oxo) acético; [(IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N-{3-[2- (hidroximetil) piperidin-1-i l]propil}ben zamida ; [(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{3-[bis (2-hidroxietil) amino]propil}benzamida; 1- (2-amino-l-feniletil) -6- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) piperidin-2-ona; 6- ( l-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il) piperidin-2-ona; N-[(2S) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[(lR) -1- (bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-benzamida; N-[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N- ( 3-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil) etil]amino}propil) benzamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N- (3-{[2-(hidroximetil) fenil]amino}propil) benzamida; N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-N-piperidin-4-ilbenzamida; N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-N- (piperidin-3-ilmetil) benzamida; 2- (3-amino-2-oxopiridin-l- (2H) -N-[ (1R-1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]acetamida; N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2-pirrolidin-3-ilbenzamida; (IR, 3S) -3-{[(2-aminoetil) sulfonil]amino}-N-[ ( IR) -1-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]ciclohexancarboxamida; (IR, 3S) -3-[ (aminoacetil) amino]-N-[ ( IR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]ciclohexancarboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-6-(trifluorometil) nicotinamida; N-[(2R) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[(lR) -1- ( 1-bencil- 4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]benzamida; (3R) -N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2-piperidin-3-carboxamida; (3S) -N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-piperidin-3-carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) acetamida; [(5R) -l-benzoil-5- (l-bencil-4-fenil) -lH-imidazol-2-il) pirrolidin-2-il]-metilamina; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2- (4H-1, 2, 4-triazol-4-il) acetamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2, 1, 3-benzotiadiazol-4-carboxamida; N-[(2S) -3-amino-2-hidroxipropil]-N-[(lR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]benzamida; N-[(2S) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[(lR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida ; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-l,5-dimetil-N-[(2S)-morfolin-2-ilmetil]-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-l, 5-dimetil-N-[ (2R) -morfolin-2-ilmetil]-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[ (2S) -3-amino-2-hidroxipropil]-N-[ (IR) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[(2S) -3-amino-2-hidroxipropil]-N-[(lR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2-metoxiacetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-2-pirrolidin-3-ilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[l-bencil-4- (3-clorofenil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-2- (lH-pirazol-1-il) acetamida ; N-[ (2R) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[ (IR) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; 3-aminopropil[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-carbamato de metilo; N- (3-aminopropil) -N-[1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2- ( lH-tetrazol-1-il) acetamida; N- (3-aminopropil) -N-[1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2- (2H-tetrazol-2-il) acetamida; N- (3-aminopropil) -N-[1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetamida; N- (3-aminopropil) -N-[1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2- (4H-1, 2, 4-triazol-4-il) acetamida; N-[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2-metoxi-N-[ (2S) -morfolin-2-ilmetil]-acetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-2-metoxi-N-[ (2R) -morfolin-2-ilmetil]-acetamida; N- (3-aminopropil) -N-[1S) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-hidroxi-2-metilpropil]-benzamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-2-hidroxi-N-[ (2S) -morfolin-2-ilmetil]-acetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-2-hidroxi-N-[ (2R) -morfolin-2-ilmetil]-acetamida; (2S) -N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]tetrahidrofuran-2carboxamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil) -1- (3-cianobencil) -IH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil) -1- (3-cianobencil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil) -1- (3-metilbencil) -lH-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida ; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -l-[4- (3-clorofenil) -1- (3-metilbencil) -1H-imidazol-2-il]-2-metilpropil}-benzamida; 3-aminopropil[ (IR) -1- ( 1-benci1-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-carbamato de etilo; 3-aminopropil[ (IR) -1- ( 1-benci1-4-fenil-1H-imidazol-2-il) -2 , 2-dimetilpropil]-carbamato de neopentilo; 3-aminopropil[ (IR) -1- ( l-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-carbamato de isobutilo; 3-aminopropil[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-carbamato de propilo; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2 , 2-dimetilpropil]-2-cianoacetamida ; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-2-metoxi-N-[ (3R) -pirrolidin-3-ilmetil]-acetamida; N-[(1R) -l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-2-metoxi-N-[ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil]-acetamida; 3-aminopropil[ ( IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-carbamato de butilo; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2-hidroxi-N-[ (3R) -pirrolidin-3-ilmetil]-acetamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2-hidroxi-N-[ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil]-acetamida; N-[ ( 1R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il ) -2 , 2-dimetilpropil]-N-[ ( 3S ) -pirrolidin-3-ilmetil]-benzamida ; N-[ ( 2R) -3-amino-2-f luoropropil]-N-[ ( IR) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il ) -2 , 2 , -dimetilpropil]-2- ( 2H- tetra zol- 2-il) acetamida; N-[(2R) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[(lR) -1- ( 1-bencil- 4-f enil-lH-imidazol-2-il) -2,2, -dimetilpropil]-2- (lH-tetrazol- 2-il) acetamida; N-[(2R) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[(lR) -1- ( 1-bencil- 4-f enil-lH-imidazol-2-il) -2,2, -dimetilpropil]-2- metoxiacetamida ; N-[ (2S) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[ (IR) -1- (1-bencil- 4-f enil-lH-imidazol-2-il) -2,2, -dimetilpropil]-2-0 metoxiacetamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2- dimetilpropil]-N-[ (3S) -3, 4-diamino-4-oxobutil]-benzamida; N-[(1R) -l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2- dimetilpropil]-N-[ (3R) -3, 4-diamino-4-oxobutil]-benzamida; 5 N-[(3S) -3-amino-4-hidroxibutil]-N-[(lR) -1- ( 1-bencil- 4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]benzamida; Ácido (2S) -2-amino-4-{benzoil-[(lR) -1- (l-bencil-4- f enil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]amino}butanoico; N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil]-N-[(lR) -1- (1-bencil-ful 4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-2- hidroxiacetamida; N- (3-aminopropil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH- imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2- ( lH-tetrazol-5- il) acetamida; 5 N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-[ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil]-2- (lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-[ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil]-2- (2H-tetrazol-2-il) acetamida ; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-6-metil-N-[ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil]-nicotinamida; N- (azetidin-3-ilmetil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2-metoxiacetamida; N-{ (IR) -1-[1- (3-cianobencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-N- (pirrolidin-3-ilmetil) benzamida; N-{ (IR) -2, 2-dimetil-l-[l- (3-metilbencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]propil}-N- (pirrolidin-3-ilmetil) benzamida; N-[(2S) -3-amino-2-hidroxipropil]-N-[(lR) -1- (1-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2-hidroxiacetamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N-[3 (metoxiamino) propil]-benzamida; N-[(2S) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[(lR) -1- ( 1-bencil- 4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2- ( lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(2S) -3-amino-2-fluoropropil]-N-[(lR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2- (2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-{ (IR) -1-[1- (3-cianobencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-2-metoxi-N-[(3S) -pirrolidin-3-ilmetil] benzamida; N-{ (IR) -1-[1- (3-cianobencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-2-metoxi-N-[ (3R) -pirrolidin-3-ilmetil] benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1-[1- (3-cianobencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1-[1- (3-cianobencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2 , 2-dimetilpropil}-2-metoxiacetamida; 2-hidroxi-N-{ (IR) -1-[1- (3-hidroxibencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-N- (pirrolidin-3-ilmetil) acetamida; N-{ (IR) -2, 2-dimetil-l-[l- (3-metilbencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-propil}-2-metoxi-N-[ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil] enzamida; N-{ (IR) -2, 2-dimetil-l-[l- (3-metilbencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-propil}-2-metoxi-N-[ (3R) -pirrolidin-3-ilmetil] acetamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -2, 2-dimetil-l-[l- (3-metilbencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-propil}-2-metoxiacetamida N-[(3S) -3-amino-4-hidroxibutil]-N- [ (IR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2 , 2-dimetilpropil] -1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N- ( 3-amino-2-hidroxipropil) -N- [ (IR) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2- (lH-tetrazol-1-il) acetamida; N- (3-amino-2-hidroxipropil) -N- [ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2- (2H-tetrazol-2-il) acetamida N-[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-l, 5-dimetil-N- [ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil] -1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-aminopropil)-N-{ (IR) -2, 2-dimetil-l- [1- (3-metilbencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-propil } benzamida N- (azetidin-3-ilmetil) -N-[(1R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-benzamida; N- (azetidin-3-ilmetil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-2-hidroxiacetamida; N- (azetidin-3-ilmetil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida ; N-[(3S) -3-amino-4-hidroxibutil]-N-[ (IR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida ; N-[(2S) -3-amino-4-fluoropropil]-N- [ (IR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- (1H-1,2, 3-triazol-1-il) acetamida; N-[(2S) -3-amino-2-fluoropropil]-N- [ (IR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) acetamida; N-[ (3S) -3-amino-4-hidroxibutil]-N- [ (IR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- ( lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[ (3S) -3-amino-4-hidroxibutil]-N- [ (IR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- (2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-[ (3S) -3-amino-4-hidroxibutil]-N- [ (IR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- (1H-1, 2, 3-triazol-2-il) acetamida; N-[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N- [ (3-fluoropirrolidin-3-il) metil] -amina; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-3-il]metil } -2-metoxiacetamida; N-[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R) -3-hidroxipirrolidin-3-il] metil } -2-metoxiacetamida ; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N- [ (3-hidroxipirrolidin-3-il]metil] -2-metoxiacetamida; N- (azetidin-3-ilmetil) -N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-6-metilnicotinamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S) -3-fluoropirrolidin-3-il] metil } -1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R) -3-fluoropirrolidin-3-il] metil }-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-N- [ (3-fluoropirrolidin-3-il) metil] -1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[(1R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S) -3-fluoropirrolidin-3-il] metil } benzamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R) -3-fluoropirrolidin-3-il] metil } benzamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N- [ (3-fluoropirrolidin-3-il) metil] benzamida; N- (3-aminopropil) -2-hidroxi-N-{ (IR) -1- [1- (3-hidroxibencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil } acetamida; N-{ (IR) -1-[1- (3-hidroxibencil) -4-fenil-lH-imidazol- 2-il]-2, 2-dimetilpropil}-N- (pirrolidin-3-ilmetil) benzamida; N- (3-aminopropil) -2-hidroxi-N- { (IR) -2, 2-dimetil-l- [1- (3-metilbencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-propil } -1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-{ (IR) -2,2-dimetil-[l- (3-metilbencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]propil}-l, 5-dimetil-N- (pirrolidin-3-ilmetil) -1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-aminopropil) -N-{ (IR) -1- [ 1- (3-hidroxibencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil } -benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1- [1- (3-metoxibencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil } -benzamida; N- (3-aminopropil) -2-metoxi-{ (IR) -1- [1- (3-metoxibencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil } -acetamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1- [1- (3-cianobencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil } -2-hidroxiacetamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1- [1- (3-metoxibencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil } -1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[ (3S) -3-amino-4-metoxibutil]-N- [ (IR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] benzamida; N- (3-aminopropil) -N-{ (IR) -1- [1- (3-cianobencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil }-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-{ (IR) -1-[1- (3-cianobencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-l, 5-dimetil-N- (pirrolidin-3-ilmetil) -lH-pirazol-3-carboxamida; N-{ (IR) -1-[1- (3-cianobencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetilpropil}-hidroxi-N-[ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil]acetamida; N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil]-N-[ (IR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- ( 1H-1, 2, 3-triazol-1-il) acetamida; N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil]-N-[ (IR) -1- (1-bencil- 4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- (2H-1, 2, 3-triazol-1-il) acetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}benzamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R) -3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}benzamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N- [ (3-hidroxipirrolidin-3-il) metil] benzamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-2-etoxi-N- [ (3S) -pirrolidin-3-ilmetil] benzamida; N- (3-aminopropil) -N- [ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]2-etoxiacetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R) -3-hidroxipirrolidin-3-il]metil}-l, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N- [ (3-hidroxipirrolidin-3-il) metil] -1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil]-N- [ (1S) -1- (1-bencil- 4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-hidroxi-2-metilpropil] -2- (1H-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil]-N- [ (1S) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-hidroxi-2-metilpropil] -2- (2H-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil]-N-{ (IR) -1- [1-bencil-4- (3-fluorofenil) -lH-imidazol-2-il-2, 2-dimetilpropil } -2- (1H-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil]-N-{ (IR) -1- [ 1-bencil-4- (3-fluorofenil) -lH-imidazol-2-il-2, 2-dimetilpropil } -2- (2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-[ (2S)-3-amino-2- (hidroximetil) propil]-N- [ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil) -lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -N ' -metiletandiamida; N-[ ( 2R) -3-amino-2- ( hidroximetil ) propil]-N- [ ( IR) -1- (l-bencil-4-fenil) -lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -N ' -metiletandiamida; N-[(3R)-3-amino-4-hidroxibutil]-N- [ (IR) -1- ( 1-bencil-4-fenil) -lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida; N-[(3R)-3-amino-4-hidroxibutil]-N-[ (IR) -1- ( 1-bencil-4-fenil)-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- (lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(3R)-3-amino-4-hidroxibutil]-N-[ (1R)-1- (1-bencil-4-fenil) -lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- (2H-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S) -3-fluoropirrolidin-3-il] metil } -2-metoxiacetamida ; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N- { [ (3R) -3-fluoropirrolidin-3-il] metil } -2-metoxiacetamida ; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R, 4R) -4-hidroxipirrolidin-3-il] metil } -2-metoxiacetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S, 4S) -4-hidroxipirrolidin-3-il]metil } -2-metoxiacetamida ; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R, 4R) -4-hidroxipirrolidin-3-il]metil } -benzamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S, 4S) -4-hidroxipirrolidin-3-il] metil } -benzamida; N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil]-N-{ [ (1R)-1-[1-bencil-4- (3-fluorofenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetilpropil }-2- (lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil]-N-{ [ (1R)-1-[1-bencil-4- ( 3-fluorofenil) -lH-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2- (2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-[(3S)-3-amino-4-metoxibutil]-N- [ (IR) -1- [ 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida; N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil]-N-{ [ (1R)-1-[1-bencil-4- (3-fluorofenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetilpropil } -2-metoxiacetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S) -3-fluoropirrolidin-3-il] metil } -2- (2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R) -3-fluoropirrolidin-3-il] metil } -2- ( 1H-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S, 4S) -4-hidroxipirrolidin-3-il] metil } -2- (lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S, 4S) -4-hidroxipirrolidin-3-il]metil } -2-(2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R, 4R) -4-hidroxipirrolidin-3-il] metil } -2- (lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N- { [ (3R, 4R) -4-hidroxipirrolidin-3-il] metil } -2-(2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (2S, 3S) -2- (hidroximetil) pirrolidin-3-il] metil} -2- (2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N- { [ (2S,3S)-2- (hidroximetil) pirrolidin-3-il]metil}-2- ( lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (2S, 2S) -2- (hidroximetil) pirrolidin-3-il] metil } -2-metoxiacetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N- { [ (2S,3S)-2- (hidroximetil) pirrolidin-3-il] metil } -benzamida; N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil]-N- [ (IR) -1- (1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- (5-metil-2H-tetrazol-2-il) acetamida; N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil]-N- [ (IR) -1- ( 1-bencil- 4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2- (5-metil-lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R) -3-hidroxipirrolidin-3-il]metil } -2- (lH-tetrazol-1-il) acetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-3-il]metil } -2-(lH-tetrazol-1-il) acetamida; (5S) -3-[(lR)-l- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-l-oxa-3, 7-diazaspiro- [4.4] nona-2-ona; (5R) -3-[(lR)-l- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]-l-oxa-3, 7-diazaspiro- [4.4] nona-2-ona; N-[ (2S, 3R)-3-amino-2-fluoro-4-hidroxibutil]-N- [ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida; N-[(3S)-3-amino-4-fluorobutil]-N- [ (IR) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida ; N-[(3R)-3-amino-4-fluorobutil]-N-[ (IR) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida ; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R, 4S) -4-hidroxipirrolidin-3-il]metil } -2-metoxiacetamida; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S, 4R) -4-hidroxipirrolidin-3-il] metil } -2-metoxiacetamida ; N-[(lR)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R, 4S) -4-fluoropirrolidin-3-il] metil } -2-metoxiacetamida; N-[(1R)-1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N- (2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-ilmetil) -2-metoxiacetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil)-N-[ (R)-l- (1-bencil-4-pirazin-2-il-lH-imidazol-2-il) -2 , 2-dimetil-propil] -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-( (R) -1- [ 1-bencil-4- (3-metoxi-fenil) -lH-imidazol-2-il] 2, 2-dimetil-propil } -2-etoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [ 1-bencil- 4- (3-metoxi-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil }-2-metoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil) - [ (R) -1- (l-bencil-4-pirazin-2-il-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -amida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N- [ (R) -1- ( 1-bencil-4-pirazin-2-il-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -2-etoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil)-N-[ (R) -1- ( 1-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -2-etoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil) - [ (R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -amida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N- [ (R) -2, 2-dimetil-1- (4-fenil-l-piridin-3-ilmetil-lH-imidazol-2-il) propil] -2-metoxi-acetamida ; N- ( (R)-3-amino-4-fluoro-butil) -N- [ (R) -2 , 2-dimetil-1- (4-fenil-l-piridin-3-ilmetil-lH-imidazol-2-il) propil] -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-metoxi-butil) -N-{ (R) -1- [1-bencil-4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [1-bencil-4- (4-ciano-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [1-bencil-4- (4-metoxi-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil }-2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [1- (2-fluoro-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } - 2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [1- (3-cloro-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil }-2-metoxi-acetamida ; N-( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R)-l-[l- (3-ciano-bencil) -4-feni1-1H-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N-( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -2, 2-dimetil-1- [4-fenil-l- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -lH-imidazol-2-il] -propil } -2-metoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxílico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil) -{ (R) -1- [l-bencil-4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -amida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ( (R) -3-amino-2-fluoro-propil) -{ (R) -1- [l-bencil-4- (2-metoxi-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 2-dimetil-propil } -amida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil) - { (R) -1- [1-bencil-4- (3-trifluorometoxi-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -amida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil) -( (R) -1- [l-bencil-4- (3-bromo-fenil) -1H-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -amida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [1-bencil-4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida ; N-( (R)-3-amino-2-fluoro-propil)-N-{ (R) -1- [ 1-bencil- 4- (2-metoxi-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [1-bencil-4- (3-trifluorometil-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [1-bencil-4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N- [ (R) -1- (1-bencil-4-p-tolil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N- [ (R) -2, 2-dimetil-1- (4-fenil-l-piridin-4-ilmetil-lH-imidazol-2-il) -propil] -2-metoxi-acetamida; N-( (R)-3-amino-4-fluoro-butil)-N-[ (R) -2, 2-dimetil- 1- (4-fenil-l-piridin-4-ilmetil-lH-imidazol-2-il) -propil] -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -2, 2-dimetil-1- [1- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -2, 2-dimetil-1- [1- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N- [ (R) -2, 2-dimetil-1- (4-fenil-l-piridin-2-ilmetil-lH-imidazol-2-il) -propil] -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-4-fluoro-butil)-N-[ (R) -2, 2-dimetil-1- (4-fenil-l-piridin-2-ilmetil-lH-imidazol-2-il) -propil] -2-metoxi-acetamida; N-( (S)-3-amino-4-fluoro-butil)-N-{ (R) -1- [1-bencil-4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N-( (R)-3-amino-4-fluoro-butil)-N-{ (R) -1- [ 1-bencil-4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- (3-amino-3-metil-butil) -N- [ (R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -2-metoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxílico ( (R) -3-amino-2-fluoro-propil) - [ (R) -1- (l-bencil-5-cloro-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2 , 2-dimetil-propil] -amida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N- [ (R) -1- (1-bencil-5-cloro-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -2-metoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil) - [ (R) -1- ( l-bencil-4-tiazol-2-il-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -amida; N- ( (S)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -2, 2-dimetil- 1- [4-fenil-l- (5-trifluorometil-furan-2-ilmetil) -lH-imidazol- 2-il] -propil} -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -2, 2-dimetil-1- [1- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -propil } -2-metoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxílico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil) -{ (R) -2, 2-dimetil-l- [1- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -propil } -amida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil) -{ (R) -2, 2-dimetil-l- [4-fenil-l- (5-trifluorometil-furan-2-ilmetil) -lH-imidazol-2-il] -propil } -amida; N- ( (S)-3-amino-4-metoxi-butil)-N-{ (R) -l-[l-(3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil }-2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-hidroxi-butil) -N-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [1- (2,5-difluoro-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [1- (2,5-difluoro-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetilpropil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -1- [1- (4-fluoro-bencil) -4-feni1-1H-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil }- 2-metoxi-acetamida; N- ( (R)—3-amino-2-fluoro-propil) -2-metoxi-N- { (R) -1-[1- (3-metoxi-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -2, 2-dimetil-1- [1- (2-metil-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -propil}-2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -2, 2-dimetil-1- [1- (3-metil-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -propil}-2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-2-fluoro-propil) -N-{ (R) -2, 2-dimetil- 1- [1- (3-metil-bencil) -4-fenil-lH-imidazol-2-il] -propil } -2-metoxi-acetamida; N- (3-amino-propil) -N- [ (R) -1- ( l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -acetamida; N- ( (S)-3-amino-2-fluoro-propil)-N-[ (R) -1- ( 1-bencil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2-metoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil) - [ (R) -1- (l-bencil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -amida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetilpropil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil)-N-[ (R) -1- ( 1-bencil-4-tiazol-2-il-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil] -2-metoxi-acetamida; N-( (R)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R)-l-[l-(3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetilpropil] -2-metoxi-acetamida; N-[2-(l-amino-ciclopropil) -etil]-N-[ (R)-l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -2-metoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico [2-(l-amino-ciclopropil) -etil] - [ (R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -amida; Éster metilo del ácido [2- (1-amino-ciclopropil) -etil] - [ (R) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -carbámico; N- [2- (1-amino-ciclopropil) -etil] -N-{ (R) -1- [1-bencil-4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-carbámico; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico [2-(l-amino-ciclopropil) -etil] -{ (R) -1- [l-bencil-4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } amida; N-(3-amino-propil)-N-{ (IR) -1- [l-bencil-4- (2,5-difluoro-fenil-1H-imidazol-2-i1] -2, 2-dimetilpropil } -2-metoxiacetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [ 1-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetilpropil } - 2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-ammo-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [ 1-bencil- 4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetilpropil } -2-metoxi-acetamida; N- (3-amino-propil) -N-{ 1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -1-metil-etil } -2-metoxi-acetamida; N- (3-amino-propil) -N-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4-(3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil }-2-metoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil) -{ (R) -1- [ 1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -amida; N- ( (R)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [1-bencil-5- (3-fluoro-bencil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetilpropil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-metoxi-butil) -N-{ (R) -1- [4- (3-cloro-fenil) -1- (3-fluoro-bencil) -lH-imidazol-2-il] -2-metil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-metoxi-butil) -N-{ (R) -1- [l-bencil4- (3-cloro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2-metil-propil } -2-metoxi-acetamida; N-( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -l-[4-(3-cloro-fenil) -1- (3-fluoro-bencil) -lH-imidazol-2-il] -2-metil-propil } -2-metoxi-acetamida; N-(3-amino-4-fluoro-butil) -N-{1-[1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-?m?dazol-2-il] -1-metil-etil } -2-metoxi-acetamida; N-( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -l-[l-(3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-bencil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -acetamida; N-( (S)-3-amino-4-fluoro-butil)-N-{ (R)-l-[l-(3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-bencil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico ((S)-3-amino-4-fluoro-propil) -{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -amida; (R) -9-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluorofenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil }-6-oxaq-2, 9-diaza-espiro [4.5] decan-8-ona; éster etilo del ácido (3-amino-4-fluoro-butil) -{ (R)-l-[l- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -carbámico; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -formamida; N- ( (R)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -formamida; N- (3-dimetilamino-propil) -N-{ (R)-l-[l-(3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metox?-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-butil) -N-{ (R) -1- [1- (3-fluorobencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-4-butil)-N-{ (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N-( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -l-[l-(6-amino-piridin—2-ilmetil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-4-butil) -N-{ (R) -1- [1- ( 6-amino-piridin-2-ilmetil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [4- (3-fluoro-fenil) -1- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (R)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R)-l-[4-(3-fluoro-fenil) -1- (3-hidroxi-bencil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N- [ (R) -1- (1-bencil-4-tiazol-2-il-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetil-propil] -2-metoxi-acetamida; N-{ (R)-l- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-N- (3-metilamino-propil) -acetamida; N- (3-amino-prop?l) -N-{ (R) -1- [l-bencil-4- (2,5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -acetamida; Éster metilo del ácido (3-amino-propil) -N- { (R) -1- [l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 2-dimetil-propil } -acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxilico (3-amino-propil) -{ (R) -1- [l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -amida; 3- [ { (R) -1- [1- (3-fluoro-bencil) -4- (3-fluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } - (2-metoxi-acetil) -amino] -propionamida; N- (3-amino-propil) -N-{ (R) -1- [l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -1H-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil }-2-metansulfonil-acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-metoxi-butil) -N-{ (R) -1- [ 1-bencil- 4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil) -{ (R) -1- [l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -amida; (R) -1- [l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propilamina; Ácido (S) -tetrahidro-furan-2-carboxílico ((S)-3-amino-4-metoxi-butil) -{ (R) -1- [l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -amida; N- ( (R)-3-amino-4-metoxi-butil) -N-{ (R) -1- [ 1-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N- ( (S)-3-amino-butil) -N-{ (R) -1- [ l-bencil-4- (2,5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-acetamida; N-{ (R)-l- [l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -1H-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -2-metoxi-N- (1H-[1,2,3] triazol-4-ilmetil) -acetamida; N- ( (S)-3-amino-4-fluoro-butil) -N-{ (R) -1- [ 1-bencil- 4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } -acetamida; Éster metilo del ácido ( (S) —3-amino-4-fluoro-butil) -{ (R) -1- [l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 2-dimetil-propil } carbámico; Éster tert-butilo del ácido { (R) -1- [ l-bencil-4- (2, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2, 2-dimetil-propil } carbámico; N-[ (IR) -l-(l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N- [ (IR) -1- (l-bencil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2-metilpropil] -2- (4-fluorofenoxi) acetamida; y sales aceptables farmacéuticamente de las mismas.
  23. 23. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador aceptable farmacéuticamente.
  24. 24. La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada poque además comprende por lo menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer.
  25. 25. La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona del grupo que consiste de irinotecan, topotecan, gemcitabina, imatinib, trastuzumab, 5-fluorouracil, leucovorin, carboplatina, cisplatina, docetaxel, paclitaxel, tezacitabina, ciclofosfamida, vinca alcaloides, antraciclinas, rituximab, y trastuzumab.
  26. 26. Un método para tratar un desorden mediado, por al menos en parte, por KSP en un paciente mamífero caracterizado porque comprende administrar a un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva terapéuticamente de una composición de conformidad con la reivindicación 23.
  27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el desorden es una enfermedad proliferativa celular.
  28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la enfermedad proliferativa celular es cáncer.
  29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste de pulmón y bronquio; próstata; mama; páncreas; colon y recto; tiroides; estómago; hígado y ducto biliar intrahepático; riñon y pelvis renal; vejiga urinaria; cuerpo uterino: cerviz uterino; ovario; mieloma múltiple; esófage-leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocitica; leucemia mieloide; cerebro; cavidad oral y faringe; laringe; intestino delgado, linfoma no de hodgkin, melanoma; y adenoma velloso de colon.
  30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque además comprende administrar al paciente mamífero un agente adicional para el tratamiento del cáncer.
  31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona del grupo que consiste de irinotecan, topotecan, gemcitabina, imatinib, trastuzumab, 5-fluorouracilo, leucovorina, carboplatina, cisplatina, docetaxel, paclitaxel, tezacitabina, ciclofosfamida, vinca alcaloides, antraciclinas, rituximab y trastuzumab.
  32. 32. Un método para inhibir la cinesina KSP en un paciente mamífero, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad inhibidora de KSP efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  33. 33. El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 23 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se dirige esta invención a compuestos de imidazol substituidos los cuales modulan la actividad de KSP y son útiles para el tratamiento del cáncer y se representan por la fórmula (I) en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de aminoacilo, acilamino, carboxilo, éster de carboxilo, arilo y alquilo opcionalemtne substituido con hidroxi o halo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y arilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y -X-A, en donde X se selecciona del grupo que consiste de -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- y -S(0)2-N(R), donde R es hidrógeno o alquilo; y A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, carboxilo, éster de carboxilo, aminoacilo, heteroarilo opcionalmente substituido, heterocíclico opcionalmente substituido, y cicloalquilo opcionalmente substituido, en donde los grupos opcionalmente substituidos son substituidos con 1 a 4 substituyentes; R5 se selecciona del grupo que consiste de L-A1, en donde L se selecciona del grupo que consiste de -S(0)q- donde q es uno o dos, y alquileno de Ci a C5 opcionalmente substituido con hidroxi, halo o acilamino, y A1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico o heterocíclico substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido; y uno de ya sea R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste de heterociclico, arilo y heteroarilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con -(R8)m donde R8 es como se define en la presente y m es un entero de 1 a 3, y el otro de R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo y alquilo; o R6 y R7 son ambos hidrógeno, los otros substituyentes son definidos en las reivindicaciones.
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