MXPA06012008A - Compuestos de amida tri(ciclo) sustituidos. - Google Patents

Abstract

(ver formula (I)). Los compuestos de Formula (I) o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son utiles en el tratamiento profilactico y terapeutico de la hiperglicemia y la diabetes.

Description

al., Diabetes, 51: 1240-1246 (2002)). Adicionalmente, la diabetes tipo II que aparece en la madurez de los jóvenes es causada por la pérdida de mutaciones de la función en el gen de la GK, sugiriendo que la GK opera como un detector de glucosa en humanos (Y. Liang et al., Biochem. J. 309 : 167-173 (1995)). De este modo, los compuestos que activan la GK incrementan la sensibilidad del sistema detector de GK y serían útiles en el tratamiento · de la hiperglicemia particularmente hiperglicemia asociada con la diabetes del tipo II . Por lo tanto es deseable proporcionar compuestos novedosos que alteran el GK para tratar la diabetes . La Publicación de Patente Internacional No . WO2001/044216 y la Patente Estadounidense No. 6,353,111 describen (E) -2 , 3-disustituidas--V-heteroarilacrilamidas como activadores de la GK. La Publicación de Patente Internacional No. WO2002/014312 y las Patentes Estadounidenses 6,369,232, 6,388,088 y 6,441,180 describen activadores de la GK de tetrazolilfenilacetamida. La Publicación de Patente Internacional No. WO2000/058293 , la Solicitud de Patente Europea No. EP 1169312 y la Patente Estadounidense No. 6,320,050 describen activadores de la GK de arilcicloalquilpropionamida . La Publicación de Patente Internacional No. WO2002/008209 y la Patente Estadounidense No. 6,486,184 describen activadores de la GK bencen acetamida sustituidos con alfa-acilo y un heteroátomo en la posición alfa como agentes antidiabéticos . La Publicación de Patente Internacional No. WO 2001/083478 describe activadores de la GK que contienen hidantoína. La Publicación de Patente Internacional No. WO2001/083465 y la Patente Estadounidense No. 6,388,071 describen activadores de la GK heteroaromáticos de alquilfenilo . La Publicación de Patente Internacional No. WO2001/085707 y la Patente Estadounidense No. 6,489,485 describen activadores de la GK de fenilamina sustituidos con para-amina. La Solicitud de Patente Internacional No. WO2002/046173 y las Patentes Estadounidenses Nos. 6,433,188, 6,441,184 y 6,448,399 describen activadores de la GK heteroatomáticos fusionados . La Publicación de Patente Internacional No. WO2002 /048106 y la Patente Estadounidense No. 6,482,951 describen activadores de la GK de isoindolin-1-ona. La Publicación de Patente Internacional No. WO2001/085706 describe activadores de la GK de fenilacetamida sustituida para tratar la diabetes del tipo II. La Patente Estadounidense No. 6,384,220 describe activadores de la GK de fenilo sustituidos con para-arilo o heteroarilo . La Patente Francesa No. 2,834,295 describen métodos para la purificación y estructura cristalina de la GK humana. La Publicación de Patente Internacional No. WO2003 /095438 describe N-heteroaril fenilacetamidas y compuestos relacionados con activadores de la GK para el tratamiento de la diabetes del tipo II . La Patente Estadounidense No. 6,610,846 describe la preparación de cicloalquilheteroarilo propionamidas como activadores de la GK. La Publicación de Patente Internacional No. WO2003 /000262 describe activadores de la GK de vinilfenilo. La Publicación de Patente Internacional No. WO2003 /000267 describe derivados de aminonicotinato como moduladores de la GK. La Publicación de Patente Internacional No. WO2003 /015774 describe compuestos como moduladores de la GK. La Publicación de Patente Internacional No. WO2003 / 047626 describe el uso de un activador de la GK en combinación con un antagonista de glucagon .para el tratamiento de la diabetes tipo II. La Publicación de Patente Internacional No. WO2003/055482 describe derivados de amida como activadores de la GK. La Publicación de Patente Internacional No. WO2003 /080585 describe derivados de aminobenzamida con actividad de GK para el tratamiento de la diabetes y obesidad. La Publicación de Patente Internacional No. WO2003 /097824 describe cristales de GK de hígado humano y su uso para el diseño de fármacos basados en la estructura. La Publicación de Patente Internacional No. WO2004/002481 describe derivados de arilcarbonilo como activadores de la GK. Las Publicaciones de Patentes Internacionales Nos. WO2004/072031 y WO2004/072066 (publicadas después de la fecha de prioridad de la presente solicitud) describen varios compuestos de amida tri (ciclo) sustituidos los cuales son moduladores de la glucocinasa.

SUMARIO DE LA INVENCION Los compuestos representados por la Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la hiperglicemia y la diabetes, particularmente la diabetes del tipo II . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a un compuesto de Fórmula (I) ? o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: V es (CH2)k donde un grupo C¾ puede estar opcionalmente reemplazado por CH(OH) , C=0, C=NOH, C=NOCH3, CHX, CXX1, CH(OCH3), CH(OCOCH3), CH(alquilo de C1-4) o C(OH) (alquilo de Q¡._4) ; X y X1 son seleccionados independientemente de flúor y cloro; R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, SR3, SOR3, S02R3, S02 R4R5, NHS02R3, o un grupo alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcoxi de C1-4 o heteroarilo, donde cualquier grupo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de Ci_2, -N (alquilo de Co_2) (alquilo de C0-2) , alquilo de C1-2, CFnH3_n , arilo, heteroarilo, -CO (alquilo de C0-.2) (alquilo de C0-2) , SCH3, SOCH3, S02CH3, y - S02 (alquilo de C0-2) (alquilo de C0-2) ; R3 es un grupo alquilo de C1-4, un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros, donde cualquier grupo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de Ci_2, ~N (alquilo de C0-2) (alquilo de C0-2) alquilo de C1-2, cicloalquilo de C3-7 , anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, CFnH3_n, arilo, heteroarilo, alquilo de CÓC1-2, -CO (alquilo de C0-2) (alquilo de C0-2) , SOCH3, S02CH3, y -S02 (alquilo de C0-2) (alquilo de C0-2) ; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-4, un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros, donde cualquier grupo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C1-2, -N(alquilo de C0-2) (alquilo de C0-2) / alquilo de Ci_2, cicloalquilo de C3_7, anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, CFnH3_n, arilo, heteroarilo, -CON(alquilo de C0-2) (alquilo de C0-2) SOCH3, SO2CH3, y -S02N(alquilo de C0-2) (alquilo de C0-2) ; o R4 y R5 juntos forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de Ci_2, e hidroxi; k es un número entero de 2 a 7 ; m es 0 ó 1; n es 1, 2 ó 3 ; y la línea punteada junto con la línea sólida forman un enlace doble opcional, y ? indica que el enlace doble tiene la configuración (E) . Si la línea punteada junto con la línea sólida forman un enlace sencillo, el átomo de carbono que enlaza el anillo de arilo y -HCoV- que contiene la cadena lateral al carbono del carbonilo de la amida, es decir el átomo de carbono marcado con es un centro quiral . En consecuencia, el compuesto puede estar presente como un racemato o como un solo enantiómero en las configuraciones (R) - o {S) . Los enantiómeros (R) son los preferidos. El átomo de carbono marcado como también puede ser quiral. En consecuencia, en este centro el compuesto puede estar presente como un racemato o como un solo enantiomero en la configuración (i?) o (S) . Los enantiómeros (R) son los preferidos cuando la línea punteada junto con la línea sólida representan un enlace sencillo. Cuando la línea punteada junto con la línea sólida forman un enlace doble, los enantiómeros (S) son los preferidos . En un aspecto adicional, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula (la) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde V, R1, R2, m y ? son como se definen anteriormente en la Fórmula (I) . En otra modalidad, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula (la) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el grupo formado por -HC< y >V representa oxocicloalguilo o hidroxi- cicloalquilo, por ejemplo 3-oxociclopentilo particularmente (R) -3-oxociclopentilo, 4-oxociclo exilo o 3-hidroxiciclo-pentilo, especialmente (R) -3-oxociclopentilo . En un aspecto adicional y preferido, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula (Ib) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde V, R1, R2, y xa son como se definen anteriormente en la Fórmula (I) . En una modalidad de este aspecto preferido, la presente invención está dirigida a un compuesto representado por la Fórmula (Ib) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el grupo formado por -HC< y >V representa oxocicloalguilo o hidroxicicloalquilo, por ejemplo 3-oxociclopentilo particularmente (R) -3-oxociclopentilo, 4-oxociclohexilo o 3-hidroxiciclopentilo, especialmente (R)-3-oxociclopentilo . El peso molecular de los compuestos de Fórmula (I) es preferiblemente menor de 800, de manera más preferible menor de 600, de manera más preferible menor de 500. En la presente invención, R1 y R2 no son ambos hidrógeno . En la presente invención, R1 es de manera preferible CF3, SOR3, S02R3, S02 R4R5, NHS0R3 , o 5 triazolilo; de manera aún más preferible SOR3, S02R3, o S02 RR5; de más preferible S02R3 o S02NR4R5, especialmente S02R3. En particular R1 es S02C3_4CÍcloalguilo, especialmente S02ciclopropilo . En la presente invención, R2 es preferiblemente hidrógeno, cloro, flúor, o trifluorometilo; de manera más preferible hidrógeno o cloro. En la presente invención, R3 es preferiblemente alquilo de C1-3 o cicloalguilo de C3-4, más preferiblemente cicloalguilo de C3-4, especialmente ciclopropilo . En la presente invención R4 y R5 son de manera preferible independientes de hidrógeno, o alquilo de C1-4, por ejemplo uno de R4 y R5 es hidrógeno y el otro es etilo, o se combinan para formar un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, R4 y R5 preferiblemente no son ambos hidrógeno. En la presente invención, m es preferiblemente 0. En la presente invención V es preferiblemente (CH2)k donde un grupo CH2 es reemplazado por CH(OH) o C=0. En la presente invención, k es preferiblemente 4 ó 5. Los compuestos específicos de la invención que pueden mencionarse son: .2 (R) -2- (3-Cloro-4-metansulfonilfenil) -N- (5-fluoro- tiazol-2-il) -3- ( (R) -3-oxociclopentil) propionamida; 2 (R) -2- (3-Cloro-4-metansulfonilfenil) -N- (5-fluoro- tiazol-2-il) -3- (4-oxociclohexil ) propionamida; 2 (R) -2- (3-Cloro-4-metansulfonilfenil ) -N- (5-fluoro- tiazol-2-il ) -3- (3-hidroxiciclopentil ) propionamida; (E) -N- (5-Fluorotiazol-2-il) -2- (4-metansulfonilfenil) 3- ( (S) -3-oxociclopentil) acrilamida; (E) -N- (5-Fluorotiazol-2-il) -2- (4-metansulfonilfenil) 3- (4-oxociclohexil) acrilamida; (E) -N- (5-Fluorotiazol-2-il) -3- (3-hidroxiciclopentil) 2- (4-metansulfonilfenil) acrilamida; 2 (R) -2- (4-Ciclopropansulfonilfenil) -N- (5-fluorotiazol 2-il)-3-( (R) -3-oxociclopentil) propionamida; 2 (R) -2- (4-Ciclopropansulfonilfenil) -N- (5-fluorotiazol 2-il) -3- (4-oxociclohexil) propionamida; 2 (R) -2- (4-Ciclopropansulfonilfenil) -N- (5-fluorotiazol 2-il) -3- (3-hidroxiciclopentil)propionamida; 2 (R) -2- (4-Ciclobutansulfonilfenil) -N- (5-fluorotiazol 2-il) -3- (3-oxociclopentil)propionamida; 2 (R) -2- (4-Ciclobutansulfonilfenil) -N- (5-fluorotiazol-2-il) -3- (4-oxociclohexil) propionamida; 2 (R) -2- (4-Ciclobutansulfonilfenil) -N- (5-fluorotiazol-2-il) -3- (3-hidroxiciclopentil) ropionamida; 2 (R) -2- (3-Fluoro-4-metansulfonilfenil) -N- (5-fluoro- tiazol-2-il) -3- ( (R) -3-oxociclopentil)propionamida; 2 (R) -2- (3-Fluoro-4-metansulfonilfenil) -N- (5-fluoro- tiazol-2-il) -3- (4-oxociclohexil )propionamida; y 2 (R) -2- (3-Fluoro-4-metansulfonilfenil) -N- (5-fluoro- tiazol-2-il ) -3- (3-hidroxiciclopentil ) propionamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos . Aunque los grupos preferidos para cada variable han sido listados de manera general anteriormente por separado para cada variable, los compuestos preferidos de esta invención incluyen aquéllos en los cuales varias o cada variable de la Formula (I) se selecciona de los grupos preferidos, más preferidos, mucho más preferidos, especial o particularmente listados para cada variable. Por lo tanto, esta invención pretende incluir todas las combinaciones de grupos preferidos, más preferidos, mucho más preferidos, especial y particularmente listados. Como se usa aquí, a menos que se establezca otra cosa, "alquilo" asi como otros grupos que tienen · el prefijo "alc(q)" como, por ejemplo, alcoxi, alquenilo, alquinilo y similares, significa cadenas de carbono las cuales pueden ser lineales, o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen al metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terbutilo, pentilo, exilo, heptilo y similares. "Alquenilo", "alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas de carbono que tienen al menos un enlace carbono-carbono no saturado. Como se usa aquí, por ejemplo, "alquilo de Co-4" se usa con el significado de un alquilo que tiene de 0-4 carbonos - es decir, 0, 1, 2, 3, o 4 carbonos en una configuración lineal o ramificada. Un alquilo que no tiene carbono es hidrógeno cuando el alquilo es un grupo terminal. Un alquilo que no tiene carbono es un enlace directo cuando el alquilo es un grupo que forma un puente (de conexión) . Los términos "cicloalquilo" y "anillo carbocíclico" significan carbociclos que no contienen heteroátomos, e incluye a los carbociclos de C3-.7 monocíclicos saturados. Los ejemplos de anillos de cicloalquilo y carbocíclicos incluyen al ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y similares. El término "halógeno" incluye a los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. El término "arilo" incluye, por ejemplo, al fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo. A menos que se establezca otra cosa, el término "anillo heterocíclico" incluye anillos de 4 a 8 miembros saturados, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heteroátomos no están unidos directamente entre sí. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen al oxetano, ¦ tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, oxocano, tietano, tetrahidro- tiofeno, tetrahidrotiopirano, tiepano, tiocano, acetidina, pirrolidina, piperidina, acepano, azocano, [1, 3] dioxano, oxazolidina, piperacina, y similares. Otros ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen las formas oxidadas de dos anillos que contienen azufre. De este modo, el 1-óxido de tetrahidrotiofeno, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno, 1-óxido de tetrahidrotiopirano y 1,1-dióxido de tetrahidrotiopirano, también son considerados anillos heterocíclicos. A menos que se establezca otra cosa, el término "heteroarilo" incluye anillos de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprenden 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de esos anillos heteroarilo son el furilo,. tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo y triacinilo. Las fórmulas anteriores se muestran sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos, diastereoi omeros, etc.) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, excepto donde se escriba o establezca específicamente otra cosa. Además, también están incluidas las mezclas de estereoisómeros así como estereoisómeros específicos aislados, excepto donde se escriba o establezca específicamente otra cosa. Durante el curso de los procedimientos sintéticos usados para preparar esos compuestos, o en el uso de procedimientos de racemización o epimerización conocidos por aquellos expertos en la técnica, los productos de esos procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros . Cuando exista un tautómero del compuesto de las fórmulas anteriores, la presente invención incluye cualesquier tautómeros posibles y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos, excepto donde se escriba y establezca específicamente otra cosa. Cuando el compuesto de las fórmulas anteriores y las sales f rmacéuticamente aceptables de los mismas existan en forma de solvatos o formas polimorficas, la presente invención incluye cualesquier solvatos y formas polimorficas posibles . El tipo de un solvente que forme el solvato no está particularmente limitado en tanto el solvente sea farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, puede ser usada agua, etanol, propanol, acetona o similares. Puesto que se pretende que los compuestos de Fórmula (I) sirvan para uso farmacéutico, ellos son preferiblemente proporcionados en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos 60% puros, de manera más adecuada al' menos 75% puros, al menos 95% puros y especialmente al menos 98% puros (los % están en peso sobre la base del peso) .

La invención también abarca una composición farmacéutica que está comprendida de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente la composición está comprendida de un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva no tóxica de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, dentro de esta modalidad, la invención abarca una composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de la hiperglicemia y diabetes, particularmente la diabetes del tipo II, por la activación de G , que comprende un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva no tóxica de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un fármaco. Los compuestos y composiciones de la presente invención son efectivos para tratar la hiperglicemia y diabetes, particularmente la diabetes del tipo II, en mamíferos como, por ejemplo, humanos. La invención también proporciona .un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de una condición donde es deseable la activación de GK, que comprende un paso de administrar una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de la hiperglicemia o diabetes, particularmente la diabetes del tipo II, que comprende el paso de administrar una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un método de prevención de la diabetes, particularmente la diabetes del tipo II, en un humano que muestre hiperglicemia prediabética o tolerancia a la glucosa dañada que comprende un paso de administrar una cantidad profiláctica efectiva de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un activador del GK. La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la hiperglicemia o diabetes, particularmente la diabetes del tipo II . La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención de la diabetes, particularmente la diabetes del tipo II, en un humano que demuestre hiperglicemia prediabética o tolerancia a la glucosa dañada. La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para la activación de la GK. La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) , o - una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la hiperglicemia o diabetes, particularmente la diabetes del tipo II. La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para la prevención de la diabetes, particularmente la diabetes del tipo II, en un humano que demuestre hiperglicemia prediabética o tolerancia a la glucosa dañada. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser empleados opcionalmente en combinación ¦con uno o más de otros agentes antidiabéticos o agentes antihiperglicémicos , los cuales incluyen, por ejemplo, sulfonilureas (por ejemplo, gliburida, glimepirida, glipirida, glipicida, clorpropamida, gliclazida, glisoxepida, acetohexamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, carbutamida, gliquidona, glihexamida, fenbutamida, tolciclamida, etc.), biguanidas (por ejemplo, metformina, fenformina, buformina, etc.), antagonistas de glucagon (por ejemplo, un antagonista de glucagon peptídico o no peptídico) , inhibidores de glucosidasa (por e emplo, acarbosa, miglitol, etc.), secretagogos de insulina, sensibilizadores de insulina (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, etc.) y similares; o agentes antiobesidad (por ejemplo, sibutramina, orlistat, etc.) y similares. Los compuestos y composiciones de la presente invención y los otros agentes antidiabéticos o agentes antihiperglicémicos pueden ser administrados' simultanea, secuencialmente o por separado. El término "sales farmacéuticame te aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables . Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente puede ser preparada de manera conveniente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas, las sales derivadas de esas bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cúpricas, cuprosas, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc y similares.

Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas como las aminas naturales y sintéticas . Otras bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables que pueden ser formadas incluyen, por ejemplo, arginina, betaina, cafeína, colina, N' ,?' -dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilamino- etanol, 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, M- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperacina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas , teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropil-amina, trometamina y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, sus sales correspondientes pueden ser preparadas de manera conveniente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Esos ácidos incluyen, por ejemplo, al ácido acético, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metansulfónico, mucico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares . Los particularmente preferidos son los ácidos cítrico, bromhídrico, . clorhídrico, maléico, fosfórico, sulfúrico, metansulfónico y tartárico. Las composiciones farmacéuticamente de la presente invención comprenden un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo, un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes o adyuvantes terapéuticos. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo la subcutánea, intramuscular e intravenosa) así como la administración a través de inhalación, aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dado dependerá del anfitrión particular, y la naturaleza y severidad de las condiciones para las cuales esté siendo administrado el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas pueden ser convenientemente presentadas en una forma de dosificación unitaria, y preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención están adaptadas preferiblemente para administración oral. En la práctica, los compuestos de Fórmula (I) , o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser combinados como el ingrediente activo en mezcla íntima co un excipiente o vehículo farmacéutico de acuerdo a las técnicas de composición farmacéutica convencionales. El excipiente o vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo oral o parenteral (incluyendo la intravenosa) . De este modo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser presentadas como unidades discretas adecuadas para la administración oral como cápsulas, pastillas o tabletas, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo . Además, las composiciones pueden ser presentadas como en polvo, gránulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua o como una emulsión agua en aceite. Además de las formas de dosificación comunes expuestas anteriormente, el compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser administrada por medio de distribución y/o dispositivos de liberación controlada. Las composiciones pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos de la farmacia. En general, esos métodos incluyen un paso de poner en asociación el ingrediente activo con el excipiente o vehículo que constituye uno o más de los ingredientes necesarios. En general, las composiciones son preparadas mezclando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con los vehículos líquidos o excipientes sólidos finamente divididos o ambos. El producto puede . entonces ser formado convenientemente a la presentación deseada. De este modo, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de Fórmula (I) , o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden ser incluidos en las composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más de otros compuestos terapéuticamente activos . Las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen una formulación liposomal farmacéuticamente aceptable que contiene un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . El excipiente o vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido o gas. Los ejemplos de excipientes sólidos incluyen a la lactosa, térra alba, sucrosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Los ejemplos de vehículos líquidos son el jarabe de azúcar, aceite de cacahuate, aceite de oliva y agua. Los ejemplos de vehículos gaseosos incluyen al dióxido de carbono y el nitrógeno. En la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral, pueden ser empleados cualesquier medios farmacéuticos convenientes. Por ejemplo, pueden usarse agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , preservativos, agentes colorantes, y similares para formar preparaciones líquidas orales como suspensiones, elixires y soluciones; mientras pueden ser usados excipientes como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, y similares para formar preparaciones sólidas orales como polvos, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas son las unidades de dosificación oral preferidas, por lo que se emplean excipientes farmacéuticos sólidos . Opcionalmente las tabletas pueden ser recubiertas por técnicas acuosas o no acuosas estándar. Una tableta que contiene la composición de esta invención puede ser preparada por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes o adyuvantes accesorios . Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma que fluya libremente como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluente inerte, agente tensoactivo o dispersante y otros excipientes. Esos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluentes inertes como el carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes o desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido estéarico o talco. Las tabletas pueden no ser recubiertas o pueden ser recubiertas por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proporcionar una acció' sostenida a largo plazo. Por ejemplo, puede ser usado un material retardante como el monoestearato de glicerol o diestearato de glicerol . En cápsulas de gelatina dura, el ingrediente activo es mezclado con un diluente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. En cápsulas de gelatina blanda, el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las tabletas moldeadas pueden ser producidas moldeando en una máquina adecuada, una mezcla de compuesto pulverizado humectado con un diluente líquido inerte. Cada tableta contiene preferiblemente de aproximadamente 0.05 mg hasta aproximadamente 5 g de ingrediente activo y cada tableta o cápsula preferiblemente contiene de aproximadamente 0.05 mg hasta aproximadamente 5 g del ingrediente activo. Por ejemplo, una formulación que se pretende sirva para la administración oral a humanos puede contener de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 5 g del agente activo, compuestos con una cantidad apropiada y conveniente de material excipiente que puede variar de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosificación unitaria generalmente contendrán desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 2 g del ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, o 1000 mg. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración parenteral pueden ser preparadas como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Puede ser incluido un tensoactivo adecuado, como por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden ser preparadas en glicerol, polietilen glicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Además, puede ser incluido un preservativo para evitar el crecimiento dañino de microorganismos . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la . preparación extemporánea de esas soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser efectivamente fluida para facilitar su manejo en la jeringa. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo condiciones de elaboración y almacenamiento; de este modo, preferiblemente deberán ser preservadas contra la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos . El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilen glicol y polietilen glicol líquido) , aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvo espolvoreable o similares. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para usarse en dispositivos transdérmicos . Esas formulaciones pueden ser preparadas, utilizando un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, vía métodos de procesamiento convencionales. Como un ejemplo, una crema o ungüento se prepara mezclando material hidrofílico y agua, junto con aproximadamente 5% hasta aproximadamente 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tenga una consistencia deseada. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para la administración rectal, donde el excipiente es un sólido. Se prefiere que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los excipientes adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente usados en la técnica. Los supositorios pueden ser formados de manera conveniente mezclando primero la composición con el excipiente ablandado o fundido seguido por enfriamiento y formación en moldes . Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para la administración inhalada. Esa administración puede ser en formas y utilizando los excipientes descritos en, por ejemplo, Particulate Interactions in Dry Powder Formulations for Inhalation, Xian Zeng et al, 2000, Taylor and Francis; Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology, Anthony Hickey, 1992, Marcel Dekker; y Respiratory Drug Delivery, 1990, Editor: P.R. Byron, CRC Press. Además de los ingredientes de los excipientes o vehículos mencionados anteriormente, las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, cuando sea apropiado, uno o más ingredientes de excipientes o vehículos adicionales como diluentes, amortiguadores, agentes saborizantes , aglutinantes, agentes tensoactivos , espesantes, lubricantes, preservativos (incluyendo antioxidantes) y similares. Además, pueden ser incluidos otros adyuvantes para hacer la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido. Las composiciones que contienen un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también pueden ser preparadas en forma de polvo o concentrado líquido. Generalmente, los niveles de dosis del orden de aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas anteriormente, o de manera alternativa, de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 10 g por paciente por día. Por ejemplo, la diabetes puede ser tratada efectivamente mediante la administración de aproximadamente 0.01 hasta 100 mg del compuesto por kilogramo del peso corporal por día, o de manera alternativa de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 7 g por paciente por día. Debe comprenderse, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, hora de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad en el paciente diabético particular sometido a la terapia. Además, debe comprenderse que los compuestos y sales de los mismos de esta invención pueden ser administrados a niveles subterapéuticos profilácticamente en anticipación de una condición hiperglicémica. Los compuestos de Fórmula (I) pueden exhibir propiedades ventajosas en comparación con activadores de glucocinasa conocidos, por ejemplo, como se ilustra en los ensayos descritos aquí. En particular los compuestos de la invención pueden exhibir valores mejorados de Km, Vmax, CE50, activación máxima (concentración de glucosa = 5 mM) , y/o reducción de glucosa en sangre máxima sobre los niveles de glucosa en sangre básales (por ejemplo en ratones C57BL/6J) , u otras propiedades farmacológicas ventajosas, en comparación con activadores de GK conocidos . De acuerdo con esta invención, los compuestos de Fórmula (la) pueden ser preparados siguiendo el protocolo ilustrado en el siguiente Esquema de Reacción 1 : Esquema de Reacción 1 donde V, R1, R2, m y ? son como se describieron anteriormente, y R11 es alquilo de C1-4. Los aldehidos II y los ésteres fenilacéticos III se encuentran comercialmente disponibles o son preparados fácilmente usando técnicas conocidas. El carbanion del éster fenilacético III (R11 = alquilo de Ci_4) , generado a -78°C en, por ejemplo, tetrahidrofurano , por una base fuerte, or ejemplo diisopropilamida de litio, puede ser condensado con II para dar un éster insaturado en las posiciones a, ß (T. Severin et al. Chem. Ber. 1985, 118, 4760- 4773) que puede ser saponificado usando, por ejemplo, hidróxido de sodio (W. L. Corbett et al., WO2001/44216) , para producir IV. Si es necesario, cualesguier grupos funcionales dentro de los compuestos intermediarios, por ejemplo, los grupos oxo o hidroxi en los compuestos de fórmula II, pueden ser protegidos y los grupos protectores removidos usando medios convencionales. Por ejemplo, los grupos oxo pueden ser protegidos como cetales y los grupos hidroxi como éteres, por ejemplo, metoximetil (MOM) éteres. Los ácidos carboxílicos , ß-insaturados IV pueden ser condensados con 2-amino~5-fluorotiazol V, o una sal del mismo, por ejemplo la sal de clorhidrato, la cual puede ser preparada como se describe en los ejemplos, usando una variedad de condiciones de acoplamiento, por ejemplo carbodiimid-l-hidroxibenzotriazol soportado sobre polímero en JV, N-dimetilformamida a 20°C (para los procedimientos representativos, véase http://www.argotech.com/PDF/resins/ps carbodiimide.pdf y disponible de Argonaut Technologies, Inc., Foster City, California) , para dar (la) . De acuerdo con esta invención, los compuestos de fórmula (Ib) pueden ser preparados siguiendo el protocolo ilustrado en el siguiente Esquema de Reacción 2: ESQUEMA DE REACCION 2 donde V, R1, R2 y m son como se describieron anteriormente, Y es C02R12 donde R12 es hidrógeno, alquilo de Ci_4, o bencilo; y X es cloro, bromo, yodo, o -OS02R13, donde R13 es alquilo de Ci_4, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o arilo opcionalmente sustituido. Los haluros y ésteres de sulfonato VI y los ácidos y ésteres fenilacéticos VII se encuentran comercialmente disponibles o son preparados fácilmente usando técnicas conocidas, por ejemplo como se describe en las Publicaciones de Patente Internacionales Nos. WO2000/058293 , WO2001/044216 y WO2003/095438. Esos agentes alquilantes pueden hacerse reaccionar con los dianiones de los ácidos fenilacéticos VII, generados a -78°C en tetrahidrofurano con >2 equivalentes de una base fuerte, como la diisopropilamida de litio, para generar VIII directamente (F. T. Bizzarro et al., WO2000/58293 ) . De manera alternativa, el carbanion a del éster fenilacético VII, generado a -78 °C en tetrahidrofurano por una base fuerte, como la bis (trimetilsilil) amida de litio (L. Snyder et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 7033-7037), puede ser alquilado por VI para dar los ásteres sustituidos en la posición a. La saponificación de esos ésteres, empleando, por ejemplo, idróxido de sodio en metanol acuoso a 20°C a reflujo, conduce a los ácidos carboxilicos VIII. Si es necesario, cualesquier grupos funcionales dentro de los compuestos intermediarios, por ejemplo, los grupos oxo o hidroxi de los compuestos de fórmula VI, pueden ser protegidos y los grupos protectores removidos usando medios convencionales. Por ejemplo, los grupos oxo pueden ser protegidos como grupos cetales o hidroxi como éteres, por ejemplo metoximetil (MOM) éteres. Los ácidos carboxilicos VIII pueden ser condensados con 2-amino-5-fluorotiazol V, o una sal del mismo por ejemplo la sal de clorhidrato, la cual puede ser preparada como se describe en los ejemplos, usando una variedad de condiciones de -acoplamiento, por ejemplo carbodiimid-l-hidroxibenzo-triazol soportado sobre polímero en JV-JV-dimetilformamida a 20°C (para los procedimientos representativos, véase http : / /www. argotech . com/PDF/resins/ps_carbodiimide .pdf y disponible de Argonaut Technologies, Inc., Foster City, California) , para dar las amidas (Ib) . El compuesto de Fórmula (Ib) tiene un átomo de carbono asimétrico el cual entrelaza al carbón del carbonilo de la amida, el anillo de arilo y la cadena lateral que contiene - HCoV. De acuerdo con esta invención, la estéreoconfiguración preferida en el centro asimétrico es (R) . Si se desea aislar los estereoisómeros (R) o (S) puros del compuesto de Fórmula (Ib) , es posible resolver una mezcla racémica del precursor de ácido carboxílico quiral VIII por cualesquier medios químicos convencionales y entonces condensar los ácidos carboxílicos enantiopuros con 2-aminc—5-fluorotiazol V, o una sal del mismo, usando un reactivo que produzca una racemizacion despreciable. A manera de ilustración, el VIII racémico puede ser condensado con un derivado de oxazolidinona quiral (véase, por ejemplo, F. T. Bizzarro et al. WO2000/58293 ) para generar una mezcla de imidas diastereoisoméricas que puedan ser separadas - por cualquier método convencional, por ejemplo, cromatografía en columna. La hidrólisis de las imidas puras da los ácidos carboxílicos (R)- y (S)- estereopuros que pueden entonces ser condensados con 2-amino-5-fluorotiazol V, o una sal del mismo, empleando un reactivo que minimice la racemizacion del centro quiral, por ejemplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (pirrolidino) fosfonio (J. Coste et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208), para proporcionar amidas (R) - o (S)- enantiopuras de fórmula (Ib). De manera alternativa, una mezcla racémica de amidas de Fórmula (Ib) puede ser separada por medio de cromatografía de líquidos de alto desempeño quiral empleando una fase estacionaria quiral la cual puede ser comprada de, por ejemplo, Daicel Chemical Industries, Ltd, Tokio, Japón. Varios grupos funcionales presentes en los compuestos de Fórmula (I) e intermediarios para usarse en la preparación de los mismos pueden ser producidos por conversiones de grupos funcionales conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, en los compuestos de fórmula VIII los grupos sulfonilo pueden ser producidos por oxidación del grupo sulfañilo correspondiente usando por ejemplo mCPBA. Los detalles adicionales para la preparación de los compuestos de Fórmula (I) se encuentran en los ejemplos. Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser preparados individualmente o como bibliotecas compuestas que comprendan al menos 2, por ejemplo de 5 hasta 1,000, compuestos y de manera más preferible de 10 a 10.0 compuestos de Fórmula (I) . Las bibliotecas de compuestos pueden ser preparadas por un método de "empalme y mezclar" combinatorio o por síntesis paralelas múltiples usando la química en solución o en fase sólida, usando procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Durante la síntesis de los compuestos de Fórmula (I) , los grupos funcionales lábiles en los compuestos intermedios, por ejemplo los grupos hidroxi, oxo, carboxi y amino, pueden ser protegidos. Los grupos protectores pueden ser removidos en cualquier etapa en la síntesis- de los compuestos de Fórmula (I) o pueden estar presentes en el compuesto final de Fórmula (I) . Una discusión completa de las formas en las cuales varios de los grupos funcionales lábiles pueden ser protegidos y los métodos para escindir los derivados protegidos resultantes se da en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. ' Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2da edición. Cualesquier intermediarios novedosos como se definió anteriormente también están incluidos dentro del alcance de la invención. De este modo, la invención también proporciona : a) un compuesto de fórmula IV como se definió anteriormente, donde R1 es S02R3, o S02NR4R5; R2 es hidrógeno; R3 es un grupo alquilo de C1-3, un grupo cicloalquilo de C3_7 o un grupo heterocíclico de 4—6 miembros; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-.4, siempre que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno; m es 0 ; y ? indica que el enlace doble tiene la configuración (E)-¡ y b) un compuesto de fórmula VIII como se definió anteriormente, donde R1 es S02R3, o S02NR4R5; R2 es hidrógeno; R3 es un grupo cicloalquilo de C3-7 o un grupo heterocíclico de 4-6 miembros; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-4, siempre que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno; y m es 0. Todas las publicaciones, incluyendo, pero sin limitarse a, las patentes y solicitudes de patente citadas en esta especificación, se incorporan aquí como referencia como si cada publicación individual fuera indicada específica e individualmente incorporada como referencia como se expone totalmente aquí . EJEMPLOS Materiales y métodos : La cromatografía en columna puede ser llevada a cabo sobre Si02 (malla 40-63) a menos que se especifique otra cosa. Los datos de LCMS pueden ser obtenidos empleando uno de dos métodos: Método A: Columna de Cis de 3.5µ de Waters Symmetry (2.1 x 30.0mm, velocidad de flujo = 0.8mL/min) eluyendo con 'una solución de MeCN (5% de MeCN en H20) con un contenido del 0.1% de HC02H durante 6 minutos y una detección de UV a 220nm. Información del Gradiente: 0.0-1.2min: 100% (5% de MeCN en H20) ; 1.2-3.8min: Rampa ascendente hasta 10% (5% de MeCN en H20) de 90% de MeCN; 3.8-4.4min: Manteniendo 10% (5% de MeCN en H20) de 90% MeCN; 4.4-5.5min: Rampa ascendente hasta 100% de MeCN; 5 . 5- 6. Omin : Regreso a 100% ( 5% de MeCN en H20) . Método B: columna Cis de 3µ de Fenomenex Mercury Luna ( 2 . 0 x 10 . Omití, velocidad de flujo = 1 . 5mL/min), eluyendo con una solución de MeCN ( 5% de MeCN en H20) ( 4 : 1 a 1 : 4 ) con un contenido de 0 . 1% HC02H durante 2.95min, y empleando la detección con arreglo de diodos . Los espectros de masas para ambos Métodos A y B pueden ser obtenidos empleando una fuente de ionización por electrorocío en el modo de ión positivo (ES+) o negativo (ES-) . Los espectros de Ionización Química a Presión Atmosférica (APCI) pueden ser obtenidos en un instrumento FinniganMat SSQ 7000C . La síntesis del siguiente compuesto ya ha sido reportada previamente: 7 (S) -iodometil-2 (S) , 3 (S) -difenil-1 , 4-dioxaspiro [ 4 , ]nonano: WO2003 / 095438 . Las abreviaturas y acrónimos : Ac: Acetilo; ATP : 5 ' -trifosfato de adenosina; ja-Bu: n-Butilo; DMF: N,N-Dimetilformamida; DMPU: 1 , 3-Dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro~2 ( 1H) -pirimidinona; DMSO: Dimetilsulfóxido ; EDCI : clorhidrato de 1- ( 3-Dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida; Et: Etilo; FA: Activación de Fold; GK: GlucocinasaT Glc: Glucosa; G6P: Glucosa-6-fosfato; G6PDH: Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; GST-GK: proteína de fusión Glutation S-transferasa-Glucocinasa; IH: Isohexano; LHMDS : bis (trimetilsilil) amida de litio; Me: Metilo; NADP(H): fosfato de ß-Nicotinamida de adenin dinucleótido (reducido); NBS : N-Bromosuccinimida; Ph: Fenilo; ta: temperatura ambiente; TR: Tiempo de retención; TFAA: Anhídrido Trifluoroacético; THF: Tetrahidrofurano .

INTERMEDIARIOS Preparación 1: Clorhidrato de 5-Fluorotiazol agregó NEt3 (63.4mL, 455mmol) a una suspensión, con agitación de bromohidrato de 5-bromotiazol-2-ilamina (102.7g, 379mmol) en CH2C12 (1.5L). Después de 1 hora, se agregó por goteo, TFAA (64.2mL, 455mmol) a 0SC durante 15 min. La mezcla se dejó calentar a 202C durante Ih, antes de ser agitados durante 2h adicionales. Se agregó H20 (600mL) y el precipitado resultante fue recolectado. La capa acuosa del filtrado fue separada y extraída con CHC13 (3 x 300mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados (Na2S04) , filtrados y concentrados. El precipitado recolectado y el sólido residual fueron combinados y triturados con EtOAc-n-C6Hi4 para dar N- (5-bromotiazol-2-il) -2,2,2-trifluoroacetamida: ¾ (CDC13) : 7.45 (1H, s) , 13.05 (1H, amplio) . Se agregó por goteo BuLi (253 mL de una solución 1.58 M en hexanos, 403 mmol) durante 50 min a una solución con agitación, de la amida anterior (50. Og, 183mmol) en THF anhidro (1.3L) a -18-C 1.5h después, se agregó por goteo una solución de N-fluorobencensulfonimida (86. Og, 275mmol) en THF anhidro (250mL) durante 30min. La Mezcla fue agitada durante 3h, antes de ser calentada a -302C. Se agregó H20 (300mL) y la mezcla fue filtrada a través de una almohadilla de Celite. El sólido recolectado y el Celite fueron lavados con Et20 (400mL) y H20 (400mL) . La capa orgánica del filtrado fue separada y extraída con agua (2 x 400mL) . Las capas acuosas combinadas fueron lavadas con Et20 (400mL) , antes de ser acidificadas a pH 6.5 con HC1 2M y extraídas con EtOAc (2 x 400mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con H20 (2 x 400mL) y salmuera, antes de ser secados (MgS04) , filtrados y concentrados . La cromatografía en columna (EtOAc--a-C6Hi , 1:3 a 1:2) dio N- (5-fluorotiazol-2-il) -2,2,2-trifluoroacetamida: ¾ (CDCI3) : 7.13 (1H, d) . Se agregó por goteo AcCl (12.6 mL, 175 mmol) a una solución, con agitación, de esta amida (15.7g, 73 mmol) en MeOH (300 mL) a 0°C. La mezcla fue agitada a 20aC durante 30 min, calentada bajo reflujo durante lh, y finalmente concentrada in vacuo. El sólido residual fue triturado con THF para dar el compuesto de título: dp (D20) : 7.00 (1H, d) . La base libre del compuesto de título fue preparada suspendiendo la sal de HC1 en éter, lavando con NaHC03 acuoso saturado, secando la capa etérea y evaporando para dar la base libre la cual fue usada inmediatamente.

Preparación 2: (4-metansulfonilfenil) acetato de etilo Se agregó S0C12 (8.2mL, 112. Ommol) a una suspensión, con agitación de ácido (4-metansulfonilfenil) acético (20.00g, 93.3mmol) en EtOH (80mL) a -10°C. La mezcla se dejó calendar a 20°C durante 16h, entonces los solventes fueron removidos bajo presión reducida. El resto fue disuelto en EtOAc y la solución resultante fue lavada con ¾0 hasta que el pH de la fase acuosa fue neutro. La solución de EtOAc fue lavada adicionalmente con a2C03 acuoso saturado antes de ser secado en (MgS04) . La filtración y evaporación del solvente dio el compuesto del título: m/z (ES+)=284.1 [M + MeCN + H]+. Preparaciones 3-14: el ácido 2 (R) -2- (3-cloro-4~ metansulfonilfenil) -3- ( (R) -3-oxociclopentil)propiónico, el ácido 2 (R) -2- (3-cloro-4-metansulfonilfenil) -3- (4-oxociclo-hexil)propiónico y el ácido 2 (R) -2- (3-cloro-4-metan-sulfonilfenil) -3- (3-hidroxiciclopentil) propiónico pueden ser preparados como se describe en la WO2003 /095438. Los intermediarios de ácido carboxílico de fórmula VIII requeridos para la síntesis de los Ejemplos 7-15 pueden ser preparados por el mismo procedimiento general, que implica la alquilación del éster apropiado con 4-iodometil-HCoV seguida por la hidrólisis del producto. El intermediario de ácido carboxílico de formula VIII requerido para la síntesis del Ejemplo 7 fue preparado como sigue: Preparación 6a: ácido (4-Ciclopropilsulfanilfenil) oxoacético Se agregó NaOH acuoso 2M (163mL) a una solución de (4-ciclopropilsulfanilfenil) oxoacetato de etilo (40.62g, 162.5mmol) en EtOH (200mL) y la mezcla, con agitación, se calentó a 60 aC durante 2h. Después de enfriar, la mezcla fue concentrada hasta 150mL y lavada con éter (2xl00mL) . Entonces se agregó suficiente HCl concentrado para ajustar el pH a 1 y el precipitado resultante fue extraído en EtOAc (2x300mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (3xl00mL) , salmuera (200mL) y secadas (MgS04) . La remoción del solvente dio el compuesto del título: m/z (ES") = 221.0 [M-H+]~. Preparación 6b: ácido (4-Ciclopropilsulfanilfenil) acético Se enfrió hidrato de hidracina (14.19g, 283.5mmol) a - 50°C y se agregó ácido (4-ciclopropilsulfanilfenil) oxoacético (Preparación 6a, 12.6g, 56.7mmol) en una porción. La suspensión agitada vigorosamente fue calentada primero a ta y entonces a 80°C durante 5min. Se agregó KOH sólido (8.76g, 156.5mmol) en cuatro porciones iguales y la solución resultante se calentó a 100aC durante 2Oh. Tras enfriar a ta, se agregó agua (25mL) y la fase acuosa fue lavada con Et20 (20mL) . La fase etérea fue lavada en sí con agua (2xl5mL) y se agregó suficiente HCl concentrado a las fases acuosas combinadas para ajustar el pH a 1. El precipitado resultante fue entonces extraído en EtOAc (2x300mL) y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (3xl00mL) , salmuera (200mL) y entonces secadas (MgS04) . La evaporación del solvente dio el compuesto de título: m/z (ES~) = 207.1 [M- H+]~. Preparación 6c: 2- (4-Ciclopropilsulfanilfenil) -N- (2 (i?) -hidroxi-1 [R) -metil-2-feniletil) -N-metilacetamida Se agregó acetona anhidra (148mL) a ácido (4-ciclopropilsulfanilfenil) -acético (Preparación 6b, 16.41g, 78.8mmol) y K2C03 (32.67g, 236.4mmol) para formar una suspensión, la cual fue enfriada a -10 aC con agitación. Se introdujo por goteo cloruro de trimetilacetilo puro (10.2mL, 82.74mmol) asegurando que la temperatura no excediera de -10SC durante la adición. La mezcla de reacción fue agitada a -10SC durante 20min, calentada a OaC durante 20 min y entonces enfriada a -15°C y se agregó (1 (R) , 2 (R) ) - (- ) -pseudoefedrina sólida (19.53g, 118.2mmol) en una porción. 10 minutos después, la mezcla de reacción fue llevada a ta, donde se continúa agitando durante 1.5h. Se agregó agua (lOOmL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (500mL) . La fase orgánica fue lavada con agua (2xl00mL) y las capas acuosas combinadas se extrajeron nuevamente con EtOAc (2x250mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron entonces lavadas con salmuera (lOOmL) y secadas (MgS0 ) . El solvente fue removido y el residuo amarillo sólido recristalizado de EtOAc-IH para dar el compuesto de título: m/z (ES+) = 356.1 [M- H] + . Preparación 6d: ácido 2 (R) - (4-Ciclopropilsulfanilfenil) -3- (3 (R) -oxociclopentil)propiónico Se diluyó LHMDS (162mL de una solución 1M en THF, 162mmol) con THF anhidra (161mL) y se enfría a -20aC con agitación. Se agregó una solución de 2- (4-ciclopropil-sulfanilfenil) -N- (2 {R} -hidroxi-1 (R) -metil-2-feniletil) -JV-metil-acetamida (Preparación 6c, 30g, 84.4mmol) en THF anhidro (245mL) vía una cánula durante 10 min, asegurando que la temperatura de reacción permaneciera por debajo de -15°C durante la adición. La reacción se dejó calentar a -7°C durante 30min y entonces se enfrió a -12 °C y se agregó una solución de 7 (S) -iodometil-2 (S) , 3 {S) -difenil-1, 4-dioxaespiro- [4,4]nonano (27g, 64.2mmol) en una mezcla de THF anhidro (111 mL) y DMPU (18.9mL) vía una cánula durante lOmin, asegurando que temperatura de reacción permaneciera por debajo de -7°C a su través. La reacción fue calentada a 2-C y agitada durante 4.5h antes de ser vertida en una mezcla de tolueno (770mL) y H4Cl acuosa al 20% (550mL) . Después de agitar vigorosamente, la capa orgánica fue separada y lavada con H4C1 acuoso al 20% (550mL) y salmuera (lOOmL) . Las fases acuosas fueron combinadas y extraídas con EtOAc (500mL) · las cuales, después de la separación, fueron lavadas con salmuera (lOOmL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) , filtradas, evaporadas y el aceite resultante purificado por cromatografía instantánea (IH-EtOAc, 9:1 cambiando de manera creciente hasta 1:1) para dar 2 (R) - (4-ciclopropilsulf nilfenil) -3- (2 (S) , 3 (S) -difenil-1 , 4-dioxaespiro [4.4] non-7 (i?) -il) -N- {2{R) -hidroxi-1 (R) -metil-2-feniletil) -N-metil-propionamida: m/z (ES+)=648.3 [M+H]+ Una solución, con agitación, de esta amida (30.7g, 47.38mmol) en 1,4-dioxano (62mL) fue diluida con 4.5M de H2S04 acuoso (61.5mL) y la mezcla. resultante se calentó bajo reflujo suave durante 18h. Después de enfriar sobre el hielo, se agregó agua (162mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (250mL) . La capa acuosa fue separada y extraída adicionalmente con EtOAc (2xl50mL) y las fases orgánicas combinadas con agua (3x200mL) , asegurando que el lavado final tuviera pH neutro, y salmuera (lOOmL) . Después de secar (MgS04) y filtrar, el solvente fue removido y el residuo purificado por cromatografía instantánea (CH2CI2 entonces CH2CI2-THF, 5:1 cambiando hasta 3:1) para dar el compuesto de título: m/z (ES+)=305.1 [M+H] + . Preparación 6e: ácido 2 (R) - (4-Ciclopropansulfonil-fenil) -3- (3 (R) -oxociclopentil)propiónico Una solución con agitación de ácido 2(J?)-(4-ciclopropilsulfanilfenil) -3- (3 (S) -oxociclopentil) propiónico (Preparación 6d, 5.0g, 16.43mmol) en CH2Cl2 (250mL) fue enfriada a 1°C sobre hielo y se le agregó por goteo mCPBA al 70% (8.099g, 32.85 mmol) , manteniendo la temperatura por debajo de 3°C. Después de 6h el solvente fue removido y el residuo purificado por cromatografía instantánea (1% de AcOH en CH2CI2 entonces THF) para dar el compuesto de título: m/z (ES+) =337.1 [M+H] + .

Preparaciones 15-17: Los intermediarios de fórmula IV requeridos para la síntesis de los Ejemplos 4-6 pueden ser preparados por los siguientes procesos generales. Donde sea necesario, cualesquier grupos funcionales dentro de los compuestos intermediarios, por ejemplo, los grupos oxo o hidroxi en los compuestos de fórmula II, pueden ser protegidos y los grupos protectores pueden ser removidos usando medios convencionales. Método A: Se agregó por goteo LDA (24mL de una solución de 1.8M en rz-C7Hi6-THP-PhEt , 43.3mmol) a una solución, con agitación, de DMPU (19mL, 153.0 mmol) en THF anhidro (lOOmL) a -78°C. Después de 30 minutos, se agregó por goteo una solución del éster fenilacético apropiado III (20.6mmol) en THF anhidro (42mL) . La mezcla es agitada adicionalmente durante Ih antes de tratar por goteo con una solución de aldehido II o un derivado protegido del mismo (20.6mmol) en THF anhidro (25mL) . Después de permitir que se calentara hasta 20aC durante 16h, la reacción es extinguida con NH4C1 acuoso saturado (210mL) . El THF es removido bajo presión reducida, entonces el resto es extraído con EtOAc (3 x 250mL) . Los extractos de EtOAc combinados son secados (MgS04) , filtrados y concentrados. La cromatografía en columna da el etil éster de acrilato. Este éster es saponificado, por ejemplo, calentando una solución de este éster (19.1mmol) en MeOH (30mL) y - NaOH 1M (40mL, 40.0mmol) bajo reflujo durante lh. Tras enfriar, la mezcla es lavada con EtOAc. La fase acuosa es acidificada con HCl 1M, antes de ser extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados son secados (MgS0 ) . La filtración y evaporación del solvente dan el ácido (E) -acrílico deseado. Método B: Se agrega por goteo NaOEt (0.63mL de una solución de 0.5M en EtOH, 0.32mmol) a una solución, con agitación de éster fenilacético III (3.16mmol) y aldehido II o un derivado protegido del mismo (3.47mmol) en OMSO anhidro (3mL) . La mezcla se calentó a 80°C durante 16h, antes de ser tratada con AcOH para ajustar el pH a 7. Se agregó EtOAc (30mL) entonces la solución se lavó con ¾0 (2 x lOmL) y salmuera (lOmL) , antes de ser secada (MgS04) . La filtración, la evaporación del solvente y la cromatografía en columna producen el etil éster de acrilato. Este éster está saponificado como se describió anteriormente en el Método A para dar el ácido (E) -acrílico deseado.

EJEMPLOS Los siguientes compuestos pueden ser producidos usando los métodos generales descritos más adelante: Ej emplo Estructura Nombre 5 (E) -N- (5-Fluorotiazol-2- il) -2- (4-metansulfonil- fenil) -3- (4-oxociclo exil) acrilamida 6 HO (E) -N- (5-Fluorotiazol-2- il) -3- (3-hidroxiciclo- o i T I T /V-F pentil) -2- (4- o metansulfonil-fenil) acrilamida 7 2 (R) -2- (4-Ciclopropan- sulfonilfenil) -N- (5- fluorotiazol-2-il) -3- ( (R) - 3-oxociclopen.til) propionamida 8 2 (R) -2- (4-Ciclopropan- sulfonilfenil) -N- (5- fluorotiazol-2-il) -3- (4- oxociclohexil) propionamida Ejemplo Estructura Nombre 9 HO 2 (R) -2- (4-Ciclopropan- sulfonilfenil) -N- (5- fluorotiazol-2-il) -3- (3- hidroxiciclopentil) propionamida 10 2 (R) -2- (4-Ciclobutan- sulfonilfenil) -N- (5- fluorotiazol-2-il) -3- (3- oxociclopentil)propionamida 1 2 (R) -2- (4-Ciclobutan- sulfonilfenil) -N- (5- fluorotiazol-2-il) -3- (4- oxociclohexil)propionamida 2 HO 2 (R) -2~ (4-Ciclobutan- sulfonilfenil) -N- (5- fluorotiazol-2-il) -3- (3- idroxiciclopentil ) propionamida Ejemplo Estructura Nombre 13 2 (R) -2- (3-Fluoro-4- metansulfonilfenil) -N- (5- fluorotiazol-2-iI) -3- ( (R) -3- oxociclopentil) propionamida 14 2 (R) -2- (3-Fluoro-4- 1 H metansulfonilfenil) -N- (5- fluorotiazol-2-il) -3- (4- oxociclohexil ) propionamida 2 (R) -2- (3-Fluoro-4- metansulfonilfenil) -N- (5- fluorotiazol-2-il) -3- (3- O p hidroxiciclopentil ) ropionamida Método C: A una solución con agitación de PPh3 (3.53g, 13.4mmol) en CH2C12 (70mL) se agregó NBS (882mg, 10.6mmol) a 0°C. 10 minutos después, se agregó el compuesto apropiado de Fórmula IV o VIII (9.0 mmol) , entonces la mezcla se agitó a 0°C durante 20 min, y entonces a 20°C durante 30min. Se agregaron clorhidrato de 5-fluorotiazol-2-ilamina (933mg, 9.3mmol) y piridina (2.2mL, 18.8mmol) a 0°C, entonces la mezcla se agitó a 20°C durante 20 h. Después de la evaporación del solvente, el residuo es repartido entre ácido cítrico acuoso al 5% (lOOmL) y EtOAc (500mL) . La capa acuosa es extraída adicionalmente con EtOAc (200mL) , entonces las capas orgánicas combinadas son lavadas con H20 y salmuera, antes de ser secadas (Na2SC>4) , filtradas y concentradas in vacuo. La purificación cromatográfica (CHCl3-MeOH, 99:1) del residuo de Chromatorex® NH-DM1020 (Fuji Silysia Chemical, Ltd., Aichi-ken, Japan; véase también http://www.fuji- silysia.co. jp/e-f1100dx.htm) da el compuesto deseado. Método D: Se agregaron DECI (80mg, 420ymol) y HOBt (56 mg, 420 µp???) a una solución con agitación del compuesto apropiado de Fórmula IV o VIII (320 µ????) en DMF (6mL) . Después de 15 minutos, la solución es tratada con clorhidrato de 5-fluorotiazol-2-ilamina (38 mg, 380 µp???) y piridina (61 pL, 760 µp???) . La mezcla es agitada a 20°C durante 16 h, antes de ser concentrada bajo presión reducida. El residuo es repartido entre CH2C12 y Na2C03 acuoso saturado. La capa orgánica es lavada con HC1 1 M y secada (MgS04) . La filtración y evaporación del solvente da el compuesto deseado, el cual, si es racémico, puede ser separado por CLAP en fase estacionaria quiral . Método: CHIRAL CEL OJ® (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan), 10cm ø x 25cm, MeOH (100%), 189mL/min, UV 285nm, 25°C. Método E: Se agregó cloruro de oxalilo (0.23 mL, 0.47 mmol) a una solución en agitación del compuesto apropiado de Fórmula IV o VIII (0.42 mmol) en CH2C12 anhidro (6mL) a 0°C. Se agrega DMF anhidra (50 yL) , entonces la mezcla es agitada a 0°C durante 2h. Se agregan 5- fluorotiazol-2-ilamina (151 mg, 1.28 mmol; obtenida repartiendo la sal de clorhidrato entre Et20 y Na2C03 acuoso saturado, separación de la capa de Et20, secado (MgS04) , y evaporación del solvente) y piridina (69 |JL, 0.85 mmol), entonces la mezcla es agitada a 0-5 °C durante 16 h, antes de dejarse finalmente calentar a 20°C y diluirse con EtOAc (45 mL) . La solución es lavada con HCl 1M (2 x 20mL). y Na2C03 acuoso separado (2 x 20mL) , antes de ser secada (MgS04) , filtrada y concentrada. La purificación vía cromatografía proporciona el compuesto deseado. El compuesto del Ejemplo 7, 2 (i?) -2- (4-ciclopropansulfonilfenil) -N- (5-fluorotiazol-2-il) -3- ( (R) -3-oxociclopentil)propionamida, fue preparado como sigue: Una solución de ácido 2 [R) - (4-ciclopropansulfonilfenil) -3- (3 (R) -oxociclopentil )propiónico (Preparación 6e, 893mg, 2.65 mmol) en CH2C12 anhidro (38 mL) fue enfriado a 0°C y se le agregó por goteo una solución de cloruro de oxalilo (0.408 g, 3.21 mmol) en CH2C12 anhidro (2 mL) , manteniendo la temperatura a 0°C durante la adición. Se agregó DMF seco (0.08 mL) y la mezcla de reacción se agitó 2.5 h. Se introdujo lentamente una solución de 2-amino-5-fluorotiazol (Preparación 1,345 mg, 2.92 mmol) en CH2CI2 anhidro (6 mL) seguida por piridina (0.53 mL, 5.31 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 h entonces a ta durante la noche. La solución fue diluida con CH2CI2 (150 mL) y lavada con ácido cítrico al 5% p/v (2 x 30 mL) , NaHC03 acuoso saturado (2 x 30 mL) , agua (50 mL) y salmuera (50 mL) . La fase orgánica fue secada (MgS04) , evaporada y el residuo purificado por cromatografía instantánea (IH-EtOAc, 3:2) para dar el compuesto del título: TA = 3.47 min; m/z (ES+) = 437.1 [M+H] +.

ENSAYOS Actividad de la GK in vi tro: Usando un protocolo similar al descrito en la WO2000/58293 , puede ser ensayada la actividad de la GK acoplando la producción de G6P por GST-GK a la generación de NADPH con G6PDH como la enzima de acoplamiento. El ensayo de la GK se efectuó a 30°C en una placa de ensayo de 96 pozos de fondo plano de Costar con un volumen de incubación final de 100 (JL. El amortiguador de ensayo contiene: amortiguador de Hepes 25 mM (pH 7.4), KCl 12.5 mM, D-GIc 5 mM, ATP 5 mM, NADP 6.25 mM, MgCl2 25mM, ditiotreitol 1 mM, compuesto de prueba o DMSO al 5% DMSO, 3.0 unidad/mL de G6PDH, y 0.4 pL/mL de GST-GK, derivada de GK de hígado humano. ATP, G6PDH, y NADP pueden ser comprados de Roche Diagnostics. Los otros reactivos son >98% puros y pueden ser comprados de Kanto Chemicals . Los compuestos de prueba son disueltos en DMSO, antes de ser agregados al amortiguador de ensayo sin ATP. Esta mezcla es preincubada en la cámara de temperatura controlada de un espectrofotómetro de 250 microplacas SPECTRAmax (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) durante 10 min, entonces la reacción comienza por la adición de 10 [i ¡ de solución de ATP. Después de comenzar la reacción, se verifica el incremento de la densidad óptica (DO) a 340 nm durante un periodo de incubación de 10 min como una medida de la actividad de GK. Se agrega suficiente GST-GK para producir el incremento en la DO340 durante el periodo de incubación de 10 minutos en pozos que contienen DMSO al 5%, pero no el compuesto de prueba. Los experimentos preliminares han establecido que la reacción de la GK es lineal durante este periodo de tiempo, aún en presencia de activadores que produ eron un incremento de 8 veces en la actividad de la GK. La actividad de la GK en los pozos control se comparó con la actividad en los pozos que contenían activadores de GK. Se calcularon las concentraciones del compuesto que produjeron un incremento del 50% en la actividad de GK (es decir FA1.5) . Los activadores de la GK alcanzan una FAl .5 a <30 µ?. Usando un intervalo de diluciones del compuesto de prueba, puede ser calculado el incremento máximo en la actividad de la GK junto con la concentración del compuesto de prueba que produce una activación del 50% (CE50) . El compuesto del Ejemplo 7 logró un máximo de más de 4 veces en la activación de GK y tuvo una CE50 < 0.5 |JM. Actividad de la GK in vivo: Después de un periodo de ayuno de 18h, ratones C57BL/6J son dosificados oralmente vía toma con un activador de GK a 50 mg/kg de peso corporal. Las determinaciones de Glc en sangre se hicieron 5 veces durante el periodo de estudio 6h después de la dosis. Los ratones (n=5) son pesados y mantenidos en ayuno durante 18 h antes del tratamiento oral. Los activadores de GK son disueltos en el vehículo de Gelucire reportado en la WO 00/58293 (EtOH : Gelucire44/14 : PEG400c . s .4 : 66 : 30 v/v/v) a una concentración de 13.3 mg/mL. Los ratones son dosificados oralmente con 7.5 mL de formulación por kg de peso corporal hasta igualar una dosis de 50 mg/kg. Inmediatamente antes de la dosificación, se adquiere una lectura de Glc en sangre previa a la dosis (tiempo cero) cortando una pequeña porción de la cola del animal (<1 mm) y recolectando 15 (JL de sangre para su análisis. Después del tratamiento con activador de GK, se tomaron lecturas de Glc en sangre adicionales a l, 2, 4, y 6 horas después de la dosis de la misma herida de cola. Los resultados son interpretados comparando los valores de medios de Glc en sangre de 5 ratones tratados con vehículo con cinco ratones tratados con activador de GK durante las 6 horas de duración del estudio. Los compuestos se consideran activos cuando exhiben una disminución estadísticamente significativa de Glc en sangre en comparación con el vehículo para 2 puntos en el tiempo consecutivos en el ensayo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de fórmula (I) :
2. (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: V es (CH2)k donde un grupo CH2 puede estar opcionalmente reemplazado por CH(OH), C=0, C=NOH, C=NOCH3, CHX, CXX1, CH(OC¾), CH(OCOCH3), CH(alquilo de C1-4) o C(OH) (alquilo de Ci_4) ; X y X1 son seleccionados independientemente de flúor y cloro; R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, SR3, SOR3, S02R3, S02NRR5, NHS02R3, o un grupo alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcoxi de C1-4 o heteroarilo, donde cualquier grupo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de Ci_2, -N(alquilo de C0-2) (alquilo de C0-2) alquilo de Cx-2 , CFnH3_n, arilo, heteroarilo, -CON(alquilo de C0-2) (alquilo de C0-2) , SCH3, SOCH3, S02CH3, y - S02N(alquilo de C0-2) (alquilo de C0-2) ; R3 es un grupo alquilo de C1-4 , un grupo cicloalquilo de C3~7, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros, donde cualquier grupo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C1-2, - (alquilo de C0-2) (alquilo de C0-2) , alquilo de Ci_2, cicloalquilo de C3-.7 , anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, CFnH3_n, arilo, heteroarilo, alquilo de COCi_2, -CON(alquilo de C0-2) (alquilo de C0-2) , SOCH3, S02CH3, y -S02 (alquilo de C0-2) (alquilo de C0-2) ; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, o un grupo alquilo de Ci-4 , un grupo cicloalquilo de C3_7, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros, donde cualquier grupo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C1-2, - (alquilo de C0-2) (alquilo de C0-2) , alquilo de Ci_2, cicloalquilo de C3~7, anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, CFnH3-.n, arilo, heteroarilo, -CON(alquilo de C0-2) (alquilo de C0-2) , SOCH3, S02CH3, y ~S02N (alquilo de C0-2) (alquilo de C0-2) ; o R4 y R5 juntos forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros el cual está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C1-2, e hidroxi; k es un número entero de 2 a 7 ; m es 0 ó 1; n es 1 , 2 ó 3 ; y la línea punteada junto con la línea sólida forman un enlace doble opcional, y ? indica que el enlace doble tiene la configuración (E) . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque la línea punteada junto con la línea sólida forman un enlace doble.
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque la línea punteada junto con la línea sólida forman un enlace sencillo.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque la línea punteada junto con la línea sólida forman un enlace sencillo, y la configuración absoluta en el centro asimétrico a al carbono carbonilo de la amida es (R) .
5. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque m es 0.
6. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque k es 4 ó 5.
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el grupo formado por ~HC< y >V representa 3-oxociclopentilo, 4-oxociclohexilo o 3-hidroxiciclopentilo .
8. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 y R2 no son ambos hidrógeno.
9. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porgue R1 es SOR3, S02R3, o S02NR4R5.
10. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 es alquilo de ¾_4 o cicloalquilo de C3_7.
11. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es S02 cicloalquilo de C3-4 ·
12. 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 es hidrógeno, cloro, flúor, o trifluorometilo .
13. 13. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: 2 (R) -2- (3-Cloro-4-metansulfonilfenil) -N- (5-fluoro-tiazol-2-il) -3- ( (R) -3-oxociclopentil ) propionamida; 2 (R) -2- (3-Cloro-4-metansulfonilfenil) -N- (5-fluoro-tiazol-2-il) -3- (4-oxociclohexil)propionamida; 2 (R) -2- (3-Cloro-4-metansulfonilfenil) -N- (5-fluoro-tiazol-2-il) -3- (3 -hidroxiciclopentil) propionamida; (E) -N- (5-Fluorotiazol-2-il) -2- (4-metansulfonilfenil) -3- ( (S) -3-oxociclopentil) acrilamida; ,(E) -N- (5-Fluorotiazol-2-il) -2- (4-metansulfonilfenil) -3- (4-oxociclohexil) acrilamida; (E) -N- (5-Fluorotiazol-2-il) -3- (3-hidroxiciclopentil) -2- (4-metansulfonilfenil) acrilamida; 2 (R) -2- (4-Ciclopropansulfonilfenil) -N- ( 5-fluorotiazol-2-il) -3- ( (R) -3-oxociclopentil) propionamida; 2 (R) -2- (4-Ciclopropansulfonilfenil) -N- (5-fluorotiazol-2-il) -3- (4-oxociclohexil) ropionamida; 2 (R) -2- (4-Ciclopropansulfonilfenil) -N- (5-fluorotiazol- -il) -3- (3 -hidroxiciclopentil) propionamida; 2 (R) -2- (4-Ciclobutansulfonilfenil) -N- (5-fluorotiazol- 2-il) -3- ( 3-oxociclopentil) propionamida; 2 (R) -2- (4-Ciclobutansulfonilfenil) -N- (5-fluorotiazol- 2-il) -3- (4-oxociclohexil) ropionamida; 2 (R) -2- (4-Ciclobutansulfonilfenil) -N- (5-fluorotiazol-2-il) -3- (3 -hidroxiciclopentil) ropionamida; 2 (R) -2- (3-Fluoro-4-metansulfonilfenil) -N- (5-fluoro-tiazol-2-il) -3- ( (R) -3-oxociclopentil ) propionamida; 2 (R) -2- (3-Fluoro-4-metansulfonilfenil) -N- (5-fluoro-tiazol-2-il) -3- (4-oxociclohexil) ropionamida; y 2 (R) -2- (3-Fluoro-4-metansulfonilfenil) -N- (5-fluoro-tiazol-2-il) -3- (3 -hidroxiciclopentil) propionamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.
14. 14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. 15. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para elaborar un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una condición donde es deseable la activación de la GK.
16. 16. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para elaborar un medicamento para el tratamiento profiláctico y terapéutico de la hiperglicemia o diabetes.
17. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 es administrado en combinación con uno o más de otros agentes antihiperglicémicos o agentes antidiabéticos .
18. 18. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para elaborar un medicamento para la prevención de la diabetes en un humano que demuestre hiperglicemia prediabética o tolerancia a la glucosa dañada.
19. 19. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (la) : (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el proceso comprende la condensación de con un compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo, donde V, R1, R2, m y ? son de conformidad con la reivindicación 1.
20. 20. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib) : caracterizado porque el proceso comprende condensación de un compuesto de fórmula (VIII) : con un compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo, donde V, R1, R2, y m son de conformidad con la reivindicación 1.
21. 21. El compuesto de fórmula IV de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el grupo formado por -HC< y >V representa oxocicloalquilo o hidroxicicloalquilo; R1 es S02R3, O S02NR4R5; R2 es hidrógeno, R3 es un grupo alquilo de C1-3, un grupo cicloalquilo de C3_7 o un grupo heterocxclico de 4-6 miembros; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-4, siempre que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno; m es 0 ; y ? indica que el enlace doble tiene la configuración (E) .
22. 22. El compuesto de fórmula VIII de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el grupo formado por -HC< y >V representa oxocicloalquilo o hidroxicicloalquilo; R1 es S02R3, o S02NR4R5; R2 es hidrógeno; R3 es un grupo cicloalguilo de C3~7 o un grupo heterocíclico de 4-6 miembros; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci_4, siempre que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno; y m es 0.