MXPA06007715A - Derivados de (3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il-amino)-benzamida y compuesto relacionado, como inhibidores de glucogeno fosforilasa para el tratamiento de la diabetes y obesidad. - Google Patents

Derivados de (3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il-amino)-benzamida y compuesto relacionado, como inhibidores de glucogeno fosforilasa para el tratamiento de la diabetes y obesidad.

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Abstract

La invencion ofrece quinoxalinonas farmaceuticamente activas de formula (I), las composiciones que las contienen y metodos de preparacion y uso de las mismas: (ver formula (I)) en donde R1 es H, alquilo de C1-6, o halogeno; R2 es H o halogeno; R3 es H, alquilo de C1-6; X es N o CH; Y es un enlace covalente, -NHCO- o -CONH-; Z es fenilo o un heterociclilo de 5 o 6 miembros con entre 1 y 2 heteroatomos seleccionados independientemente de N, O y S; y n es 0, 1, o 2, o una sal farmaceuticamente aceptable, ester, amida, hidrato o solvato de las mismas; asi como su uso como inhibidores de glucogeno fosforilasa para el tratamiento de diabetes y obesidad.

Description

DERIVADOS DE (3-OXO-3,4-DIHlDRO-QUINOXALIN-2-IL-AMINO)- BENZAMIDA Y COMPUESTO RELACIONADO, COMO INHIBIDORES DE GLUCÓGENO FOSFORILASA PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES Y OBESIDAD ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) es una enfermedad poligénica caracterizada por defectos en la acción de la insulina en muchos tejidos objetivo que incluyen el músculo, el tejido adiposo y el hígado. Está bien establecido que la homeostasis normal de la glucosa requiere un control metabólico preciso en todos los tejidos sensibles a la insulina; sin embargo, sigue siendo poco clara la importancia relativa de cada uno de estos tejidos en la patogénesis de la NIDDM. Más específicamente, el mantenimiento de la homeostasis normal de la glucosa implica una serie de eventos muy orquestados mediados por muchas proteínas celulares que incluyen las que catalizan: 1 ) el transporte y fosforilación de la glucosa, 2) el ensamble de glucógeno a partir del monosacárido glucosa fosforilada, y 3) la glucogenólisis y producción hepática de glucosa. Cada uno de estos procesos representa un sitio posible de intervención terapéutica. Existen varias rutas para regular la producción hepática de glucosa (HGP), que se relacionan con la regulación de la concentración de la glucosa circulante en la sangre en la NIDDM. Puesto que la producción hepática de glucosa aumenta significativamente en los pacientes con diabetes de tipo II con respecto a los no diabéticos, los agentes que reducen la producción hepática de glucosa serían benéficos para el tratamiento de la diabetes -Consoli, A. (1992) Diabetes Care 15: 430-44, Gerich J. E. (1992) Horm. Metab. Res. 26: 18-21. Además, se ha mostrado que después de una comida, la supresión normal de la HGP no se observa en los diabéticos de tipo II (Gerich, 1992). Por lo tanto, parece que la producción hepática no regulada de glucosa en los pacientes diabéticos contribuye a elevar la concentración de glucosa en el plasma. El glucagón y la insulina tienen funciones reguladoras mayores en el metabolismo de la glucosa mediado por el hígado. En respuesta a una reducción de la glucosa en la sangre, las células alfa del páncreas secretan glucagón, que a su vez se une a su receptor de superficie celular en el hígado. La activación del receptor de glucagón promueve la fosforilación dependiente de proteína cinasa A de la fosforilasa cinasa. Esta, a su vez, ocasiona la fosforilación de la fosforilasa b, convirtiendo así la glucógeno fosforilasa a su forma activa a. El glucógeno es convertido en Glc-1-P y finalmente en glucosa para restaurar la glucosa plasmática a su concentración normal. Cuando aumenta la concentración de glucosa plasmática, la insulina promueve la incorporación de glucosa en el músculo esquelético y la grasa y la síntesis de glucógeno en el hígado. Además, el rompimiento del glucógeno dependiente de fosforilasa también es bloqueado por la insulina (Bollen, M., y Stalmans) (1992) Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 27:227-281). Por lo tanto, el hígado sirve como un amortiguador importante de la concentración de glucosa plasmática, y la glucógeno fosforilasa se ubica en un punto de unión crítico para la regulación recíproca del metabolismo de la glucosa. La glucógeno fosforilasa existe en dos formas interconvertibles: la forma inactiva desfosforilada (fosforilasa b) y la forma activa fosforilada (fosforilasa a) (revisado por Newgard y otros (1989) Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 24: 69-99). En el músculo en reposo, la glucógeno fosforilasa es inactiva (una forma) y puede ser activada ya sea por la unión cooperativa no covalente de AMP, o por fosforilación covalente. La fosforilasa a no requiere AMP para su activación, aunque la adición de AMP puede producir un incremento de 10- 20% de su actividad (Oikonomakos y otros (1999), Protein Sci. 8: 1930-1945). Las dos formas pueden existir en un estado T menos activo y un estado R más activo (Monod y otros (1965), J. Mol. Biol. 12: 88-118). El estado T es estabilizado por la unión de ATP, Glc-1-P, glucosa y cafeína, mientras que el estado R es inducido por substratos y análogos de AMP (Johnson y otros (1989), en "Allosteric enzymes", Boca Ratón, Florida, CRC Press, 81-127; Oikonomakos y otros, 1992, y Johnson, L. N. (1992) FASEB J. 6: 2274-2282). También se ha mostrado que la cafeína regula la actividad de la glucógeno fosforilasa por unión con el sitio inhibidor de purina (I) (Kasvinsky y otros (1978), J. Biol. Chem. 253: 3343-3351 ; Ercan-Fang y otros (1997), J. Pharmacol. Exp. Ther. 280: 1312-1318). Aunque se ha reportado que algunos inhibidores de glucosa y purina nucleósido fosforilasa inhiben la glucogenólisis en células y tejidos de roedores, ninguno de estos compuestos mantiene actividad oral in vivo (Kasvinsky y otros (1981), Can. J. Biochem. 59: 387-395; Board, M. y otros (1995a), Eur. J. Biochem. 228: 753-761 ; Board y otros (1995b) Biochem. J. 311 : 845-852). Los intentos para modular la producción hepática de glucosa (HGP) con inhibidores de la gluconeogénesis han producido un éxito limitado. Los agentes que suprimen la gluconeogénesis in vitro o en roedores diabéticos no han sido clínicamente eficaces ni seguros en los humanos (Yki- Javinen (1994) Diabetes Nutr. Metab. 7: 109-119; Bressler y Johnson (1992) Diabetes Care 15: 792-805). Estos compuestos inhiben la gluconeogénesis reduciendo los substratos gluconeogénicos o el metabolismo de los ácidos grasos (Bressler y Johnson (1992)). Excepto por la metformina, un agente antidiabético con efectos múltiples que incluyen la inhibición de la gluconeogénesis, la mayoría de los inhibidores han sido ineficaces para reducir la HGP y la concentración de glucosa plasmática en los humanos a causa de la autorregulación hepática, un aumento compensatorio de la glucogenólisis hepática que mantiene un alto grado de HGP (Yki-Javinen, 1994). La propuesta alternativa para inhibir la glucogenólisis y reducir la HGP no ha sido explorada completamente. El paso limitativo de la velocidad de la producción de glucosa de la fosforólisis degradativa de glucógeno a glucosa-1 -fosfato (Glc-1-P), es catalizado por la glucógeno fosforilasa (GP). En resumen, la glucógeno fosforilasa ha sido implicada en la regulación de la producción hepática excesiva de glucosa -que contribuye significativamente a la hipergiucemia diabética. Los compuestos que inhiben específicamente la glucógeno fosforilasa reducirían la concentración de glucosa en la sangre en el estado de postabsorción, suministrando así una terapia auxiliar para la diabetes de tipo II (2). La administración de un agente selectivo que inhiba específicamente la glucógeno fosforilasa, reduciría la producción hepática de glucosa y aumentaría el depósito de glucógeno en el músculo esquelético, con una reducción concomitante de la glucosa en la sangre. El efecto hipoglucémico de los inhibidores específicos de la glucógeno fosforilasa sería ventajoso para una terapia de combinación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención ofrece quinoxalinonas farmacéuticamente activas de fórmula (I), composiciones que las contienen y métodos de preparación y uso de las mismas.
Fórmula (I) en donde R1 es H, alquilo de C1-6, o halógeno; R2 es H o halógeno; R3 es H, alquilo de C1-6; X es N o CH; Y es un enlace covalente, -NHCO- o -CONH-; Z es fenilo o un heterociclilo de 5 o 6 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; y n es 0, 1, o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, hidrato o solvato de las mismas. La invención también ofrece composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más compuestos de fórmula (I) y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de una enfermedad o condición mediada por glucógeno fosforilasa, dicho método incluyendo administrar a un paciente en necesidad del tratamiento una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). Tales enfermedades o condiciones incluyen diabetes de tipo II y obesidad. Otras características y ventajas de la invención se harán evidentes de la siguiente descripción y las reivindicaciones anexas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A. Términos Los siguientes términos se definen más abajo y según su uso en toda esta descripción. "Alquilo" incluye hidrocarburos de cadena recta y ramificada sustituidos opcionalmente, con al menos un hidrógeno removido para formar un grupo radical. Los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, 1-metilpropilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etcétera. Alquilo incluye cicloalquilo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. "Alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, sustituido opcionalmente, con un oxígeno terminal que une el grupo alquilo con el resto de la molécula. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butox¡, pentoxi, etcétera. "Aminoalquilo", "tioalquilo" y "sulfonilalquilo" son análogos de alcoxi, reemplazando el átomo de oxígeno terminal del alcoxi con NH (o NR), S y SO2, respectivamente. Heteroalquilo incluye alcoxi, aminoalquilo, tioalquilo, etcétera. "Arilo" incluye fenilo, naftilo, bifenililo, tetrahidronaftilo, indenilo, etcétera, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. Arilo también incluye los grupos arilalquilo tales como bencilo, fenetilo y fenilpropilo.
Arilo incluye un sistema de anillo que contiene un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente, dicho sistema puede ser bicílico, puente o fusionado. El sistema puede incluir anillos que son aromáticos, o parcial o totalmente saturados. Ejemplos de los sistemas de anillos incluyen indenilo, pentalenilo, 1-4-dihidronaftilo, indanilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, indolilo, benzofuranilo, isoquinolinilo, etcétera. "Heterociclilo" incluye anillos aromáticos y no aromáticos sustituidos opcionalmente, que tienen átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo (O, S, N) o una porción heteroatómica (SO2, CO, CONH, COO) en el anillo. A menos que se indique de otra manera, un heterociclilo puede tener una valencia que lo une con el resto de la molécula por medio de un átomo de carbono, tal como 3-furilo o 2-imidazolilo, o por medio de un heteroátomo, tal como N-piperidinilo o 1 -pirazolilo. Preferiblemente, un heterociclilo monocíclico tiene entre 5 y 7 átomos de anillo, o entre 5 y 6 átomos de anillo; puede haber entre 1 y 5 heteroátomos o porciones heteroatómicas en el anillo, y preferiblemente hay entre 1 y 3, o entre 1 y 2, o puede haber 1 heteroátomo o porción heteroaromática. Un heterociclilo puede ser saturado, insaturado, aromático (por ejemplo heteroarilo), no aromático, o fusionado. "Heterociclilo" también incluye anillos fusionados, por ejemplo bicíclicos, como los que se condensan opcionalmente con un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente. Por ejemplo, "heteroarilo" incluye un anillo heteroaromático de seis miembros sustituido opcionalmente que contiene 1 , 2 o 3 átomos de nitrógeno, condensado con un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente. Dicho anillo aromático heterocíclico de cinco o seis miembros condensado con dicho anillo aromático de cinco o seis miembros, puede contener 1 , 2 o 3 átomos de nitrógeno cuando es un anillo de seis miembros, o 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre cuando es un anillo de cinco miembros. Los ejemplos de heterociclilo incluyen tiazoililo, furilo, tienilo, piranilo, isobenzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, ¡ndolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, furazanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, indolinilo y morfolinilo. Por ejemplo, los radicales heterociclilo o heterocíclicos preferidos incluyen morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piridilo, ciclohexilimino, tienilo; muy preferiblemente piperidinilo o morfolinilo. Los ejemplos que ilustran el heteroarilo son tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo. "Acilo" se refiere a una porción carbonilo unida a un átomo de hidrógeno (esto es, un grupo formilo), o a una cadena de alquilo o alquenilo sustituida opcionalmente, o a un heterociclilo. "Halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor o cloro como sustituyente en un grupo alquilo, con uno o más átomos de halógeno, tal como trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, difluoro metoxi, o fluorometiltio.
Las "sales farmacéuticamente aceptables, esteres y amidas" o "sales, esteres, amidas, hidratos y solvatos", incluyen las sales de carboxilato, las sales de adición de aminoácido, esteres y amidas, que están dentro de un margen razonable de beneficio/riesgo, son farmacológicamente eficaces y adecuadas para hacer contacto con los tejidos de los pacientes, sin mayor toxicidad, irritación ni respuesta alérgica. Estas sales (o esteres o amidas) pueden ser por ejemplo sales (o esteres o amidas) de alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo de C2-?o, o heterociclo no aromático de C2-?0. Las sales representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato. Estas pueden incluir cationes de metal alcalino y alcalinotérreo, tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, tales como tetrametilamonio, metilamina, trimetilamina y etilamina. Véase, por ejemplo, S. M. Berge, y otros, "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, que se incorpora en la presente como referencia. Las amidas farmacéuticamente aceptables representativas de la invención incluyen las derivadas de amoniaco, alquil(C1-6)aminas primarias y d¡alquil(C?.6)aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen porciones de anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contienen por lo menos un átomo de nitrógeno, y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas derivan de amoniaco, alqu¡l(C?_3)aminas primarias y dialquil(C?. 2)aminas secundarias. Los esteres farmacéuticamente aceptables representativos de la invención incluyen los esteres de alquilo de C-?-7) cicloalquilo de C5-7, fenilo y fenil-alquilo(C1-6). Los esteres preferidos incluyen los esteres de metilo y etilo. "Paciente" o "sujeto" incluye mamíferos tales como humanos y animales (perros, gatos, caballos, ratas, conejos, ratones, primates no humanos), que son sujetos de observación, experimentación, tratamiento o prevención con respecto a la enfermedad o condición relevante. Preferiblemente, el paciente o sujeto es un humano. "Composición" incluye un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. "Cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico en un sistema de tejido, animal o humano, que incluye el alivio de los síntomas de la condición o trastorno tratado. Respecto a los diversos radicales en esta descripción y las reivindicaciones, se hacen tres observaciones generales. La primera observación es respecto a la valencia. Como con todos los radicales de hidrocarburo, ya sean saturados, insaturados o aromáticos, cíclicos o no cíclicos, de cadena recta o ramificados, y también similarmente con todos los radicales heterocíclicos, cada radical incluye radicales sustituidos de ese tipo y radicales monovalentes, bivalentes y multivalentes, según lo indique el contexto de las reivindicaciones. El contexto indicará que el sustituyente es un radical alquileno o hidrocarburo con al menos dos átomos de hidrógeno removidos (bivalente) o más átomos de hidrógeno removidos (multivalente). Un ejemplo de un radical bivalente que une dos partes de la molécula es Y en la fórmula (I), que enlaza un fenilo con la porción -(CH2)n-Z. En segundo lugar, se entiende que los grupos alquilo y heterociclilo definidos en la presente incluyen grupos alquilo y heterociclilo sustituidos. Los hidrocarbilos incluyen radicales monovalentes que contienen carbono e hidrógeno, tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo (ya sea aromático o insaturado), así como también los radicales divalentes (o multivalentes) correspondientes, tales como alquileno, alquenileno, fenileno, etcétera. Los heterocarbilos incluyen radicales monovalentes y divalentes (o multivalentes) que contienen carbono, opcionalmente hidrógeno, y por lo menos un heteroátomo. Los ejemplos de heterocarbilos monovalentes incluyen acilo, aciloxi, alcoxiacilo, heterociclilo, heteroarilo, aroilo, benzoilo, dialquilamino, hidroxialquilo, etcétera. Usando "alquilo" como ejemplo, se entendería que "alquilo" incluye alquilo sustituido que tiene una o más sustituciones, por ejemplo entre 1 y 5, 1 y 3, 2 o 4 sustituyentes. Preferiblemente, un grupo alquilo tiene entre 1 y 3 sustituyentes. Los sustituyentes pueden ser los mismos (sustituidos con dihidroxi o dimetilo), similares (sustituidos con cloro y flúor), o diferentes (sustituidos con cloro o aminometilo). Los ejemplos de alquilo sustituido incluyen haloalquilo (tal como fluorometilo, clorometilo, difluoro metilo, perclorometilo, 2-bromoetilo, trifluorometilo, y 3-yodociclopentilo), hidroxialquilo (tal como hidroximetilo, hidroxietilo, 2-hidroxipropilo), aminoalquilo (tal como aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo y 2- aminopropilo), nitroalquilo, alquilalquilo, etcétera. Un grupo dialquil(C?-6)amino incluye grupos alquilo seleccionados independientemente para formar por ejemplo metilpropilamino e isopropilmetilamino, además los grupos dialquilamino que tienen dos grupos alquilo iguales, tales como dimetilamino o dietilamino. Similarmente, se entiende que "heterociclilo" está sustituido. En tercer lugar, solo se consideran los compuestos estables. Los compuestos de la invención se describen adicionalmente en la siguiente sección.
B. Compuestos La invención ofrece compuestos de fórmula (I). Los ejemplos de tales compuestos incluyen los compuestos de fórmula (I) en donde: (a) R1 es H; (b) R2 es H; (c) R3 es H o alquilo de C1-3; (d) n es 0 o 1 ; (e) Y es -CONH-; (f) R3 es un alquilo sustituido con hidroxi, carboxi, dimetilamino, piperidinilo, piridilo, o morfolinilo; (g) Z se selecciona de fenilo, furanilo, tiofenilo, isoxazolilo, piridazilo, pirazolilo, N-metil-pirazolilo, pirimidilo, pirrolilo, N-metil- pirrol, imidazolilo, piridilo, oxazolilo, y tiazolilo; (h) Z se selecciona de furanilo, tiofenilo, isoxazolilo, y pirazolilo; (i) R1 es H, R2 es H y R3 es H o alquilo de C-i. 2; (j) n es 0 o 1 y Y es -CONH-; (k) Z se selecciona de furanilo, tiofenilo, isoxazolilo, piridazilo, pirazolilo, pirimidilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, oxazolilo, y tiazolilo; (I) las limitaciones de (k) y n es 0 o 1; (m) las limitaciones de (i) y (j); (n) las limitaciones de (g), (i) y (}); (o) las limitaciones de (e) y (i); y combinaciones de los anteriores. Ejemplos de los compuestos preferidos en donde Y = CONH, incluyen: N-lsoxazol-3-il-4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)- benzamida; 4-(4-MetiI-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxaIin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; N-lsoxazol-5-il-4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida; 4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-furan-2-ilmetil-benzamida; N-lsoxazol-3-il-4-(4-etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida; 4-(7-Fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilam¡no)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; 4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-2-ilamino)-N-tiofen-2-¡Imetil-benzamida; 4-(4-Etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil- benzamida; 4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-(1/-/-pirazol-3- il)-benzamida; N-lsoxazol-3-il-4-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro- quinoxalin-2ilamino]-benzamida; 4-(4,6-Dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2- ilmetil-benzamida; 4-[4-(2-Hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; N-lsoxazol-3-il-4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-2-ilamino)-benzamida; 4-[4-(2-Morfol¡n-4-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; y 4-[4-(2-Piperidin-1 -il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2¡lam¡no)]- N-tiofen-2-ilmetil-benzamida. Ejemplos de los compuestos preferidos en donde Y = NHCO, incluyen: [4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxal¡n-2ilamino)-fenil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico; [4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-fenil]-amida del ácido isoxazol-3-carbox?lico; y ?/-[4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2iIamino)-fenil]- nicotinamida. Los compuestos preferidos en donde Y es un enlace covalente incluyen: 1-MetiI-3-[4-(1 H-pirrol-2-il)-fenilamino]-1/-/-quinoxalin-2-ona; y 3-(4-lmidazol-1-il-fenilamino)-1-metil-1 -quinoxalin-2-ona. Compuestos preferidos adicionales incluyen: N-lsoxazol-3-il-4-(7-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxaiin-2- ¡Iamino)-benzamida; 4-(6-Fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetiI-benzamida; N-lsoxazol-3-il-4-(6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-ilamino)-benzamida; N-lsoxazol-3-il-4-(6-cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-ilamino)-benzamida; N-lsoxazol-3-il-4-(7-cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-ilamino)-benzamida; 4-(6-Cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; 4-(7-Cloro-4-met¡l-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; N-lsoxazol-3-il-4-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino]-benzamida; 4-(4-Etil-3-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-2-ilamino)-N-tiofen- 2-ilmetil-benzamida; N-lsoxazol-3-il-4-(4-etil-3-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-2- ilamino)-benzamida; N-lsoxazol-3-il-4-[7-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etil)-3-oxo-3,4- dihidro-quinoxalin-2ilamino]-benzamida; 4-[7-Fluoro-4-(2-piperidin-1-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin- 2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; 4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-oxazol-2-il- benzamida; N-Furan-2-il-4-(4-metil-3-oxo-3,4-d¡hidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida; 4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-il-benzamida; 4-(4-MetiI-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-(1 /-pirrol-3-il)-benzamida; 4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dih¡dro-qu¡noxalin-2ilamino)-N-(1-metil-1 /- -pirrol-3-il)-benzamida; 4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-(pirimidin-2-il)-benzamida; N-(1 - -lmidazol-2-il)-4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin- 2ilamino)-benzamida; 4-[4-(2-Pirrolidin-1-il-etil)-3-oxo-3,4-d¡hidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; y N-lsoxazol-3-iImetil-4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin- 2ilamino)-benzamida.
C. Síntesis Los compuestos de la invención se pueden hacer de acuerdo con métodos convencionales de síntesis orgánica y también con métodos de síntesis combinatoria o de matriz. Los tres esquemas y observaciones siguientes se ejemplifican en los ejemplos 1-78.
Esquema de síntesis general para las quinoxalinonas en donde Y = CONH La síntesis de los análogos en donde Y = CONH, empieza con la alquilación de la 2-nitro-anilina apropiadamente sustituida o con la. adición de una amina sustituida al 2-fluoro-nitrobenceno apropiadamente sustituido. El grupo nitro se reduce a la amina y la diamina se trata con oxalato de dietilo para dar la quinoxalindiona. La reacción de la diona con oxicloruro de fósforo da el cloroimidato. La adición de 4-amino-benzoato de metilo al cloroimidato, seguida por la formación de amida con la amina apropiada, da los compuestos deseados.
ESQUEMA 1 H„ Pd/C Esquema de síntesis general para las quinoxalinonas en donde Y = NHCO El cloroimidato para los análogos en donde Y = NHCO se sintetiza de manera similar a la que se describió anteriormente. La adición de 1 ,4-diamino-benceno al cloroimidato, seguida por la reacción con el cloruro de ácido apropiado, da los compuestos deseados, como se muestra en el esquema 2.
ESQUEMA 2 Esquema de síntesis general para las quinoxalinonas en donde Y = enlace covalente El cloroimidato para los análogos en donde Y = NHCO se sintetiza de manera similar a la que se describió anteriormente. La adición de 4-yodo-anilina, seguida por el acoplamiento catalizado por paladio con el ácido borónico o estanano apropiado, da el compuesto deseado.
Alternativamente, la anilina apropiadamente 4-sustituida se puede añadir al cloroimidato para dar el compuesto deseado en una sola operación (esquema 3). ESQUEMA 3 D. Formulación y administración Los compuestos de la presente invención se pueden formular en varias formas farmacéuticas para fines de administración. Para preparar estas composiciones farmacéuticas, se mezcla íntimamente una cantidad efectiva de un compuesto particular como ingrediente activo, por ejemplo en forma de sal de adición de base o ácido, con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un vehículo puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están convenientemente en una forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente para administración oral o inyección parenteral. Por ejemplo, para preparar las composiciones en formas de dosis orales, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Estos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, para preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones; o vehículos sólidos como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, para polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. En vista de su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean generalmente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en su mayor parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para ayudar a la disolución. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de ambas. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear los vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente incrementador de penetración, o un agente de mojado adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, dichos aditivos no causan un efecto nocivo significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel o pueden ser de ayuda para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias maneras, por ejemplo como un parche transdérmico, como una preparación para aplicación en puntos, como un ungüento. Debido a su mayor solubilidad en agua en comparación con la forma de base correspondiente, las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I, son más adecuadas en la preparación de las composiciones acuosas. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de dosis unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosis. La forma de dosis unitaria, como se usa en la especificación de la presente, se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Los ejemplos de dichas formas de dosis unitarias son las tabletas (que incluyen tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas, cucharaditas y similares, y múltiplos segregados de los mismos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de sal de adición de ácido no tóxicas y terapéuticamente activas que los compuestos descritos pueden formar. Estas sales se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con un ácido apropiado.
Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como los ácidos halohídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como por ejemplo ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico, y similares. El término sal de adición también comprende los solvatos que pueden formar los compuestos descritos y sus sales. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. A la inversa, la forma de sal se puede convertir en la forma de base libre por tratamiento con un álcali. Las formas estereoisoméricas definen todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de fórmula (I) pueden tener. A menos que se mencione o indique de otra manera, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, dicha mezcla conteniendo todos los diasterómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración (R) o (S); los sustituyentes sobre radicales cíclicos saturados bivalentes pueden tener la configuración cis o trans. La invención abarca las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos descritos, incluyendo los diasteroisómeros y sus mezclas en cualquier proporción. Los compuestos descritos también pueden existir en formas tautoméricas. Tales formas, aunque no se indican explícitamente en las fórmulas anteriores y siguientes, se consideran incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los expertos en el tratamiento de trastornos o condiciones mediadas por glucógeno fosforilasa podrían determinar fácilmente la cantidad efectiva diaria, partiendo de los resultados de prueba que se presentan más adelante y de otra información. En general, se contempla que una dosis terapéuticamente efectiva sería de 0.001 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal; de preferencia de 0.01 mg/kg a 0.5 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis terapéuticamente efectiva como dos, tres, cuatro o más subdosis, a intervalos apropiados durante el día. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosis unitarias que contienen por ejemplo de 0.05 mg a 250 mg o 750 mg, en particular de 0.5 mg a 50 mg del ingrediente activo por forma de dosis unitaria. Los ejemplos incluyen formas de dosis de 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg y 35 mg. Los compuestos de la invención también se pueden preparar en formulaciones de liberación controlada, o formulaciones subcutáneas o parches transdérmicos. El compuesto descrito también se puede formular para atomizar o como una formulación tópica o inhalable. La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) usado, la condición particular tratada, la severidad de la condición tratada, la edad, peso y condición física general del paciente particular, así como de otra medicación que pueda estar tomando el paciente, como es muy conocido para los expertos en la materia. Además, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva se puede aumentar o disminuir dependiendo de la respuesta del paciente tratado, o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Por lo tanto, las escalas de la cantidad diaria efectiva aquí mencionadas son guías únicamente. La siguiente sección incluye información detallada respecto al uso de los compuestos y composiciones descritas.
E. Usos Los compuestos y composiciones de la invención son farmacéuticamente activos. Por ejemplo, se pueden usar para tratar condiciones y enfermedades mediadas por glucógeno fosforilasa. Estas enfermedades incluyen NIDDM o diabetes de tipo II (2), hipergiucemia (particularmente en un estado de postabsorción).
F. EJEMPLOS Compuesto 1 : 1-Metíl-1 -dihídro-quinoxalin-2,3-diona A una solución de N-metil-1,2-fen¡lendiamina (5 g, 41 mmol) en diclorometano (80 mL) a 0 °C, se le agregó trietilamina (11.4 mL, 82 mmol), seguida por la adición gota a gota de clorooxoacetato de etilo (4.6 mL, 41 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y después a 60 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió y el precipitado formado se recogió por filtración al vacío, se lavó con hexano y se secó, para dar un sólido rosa claro.
Compuesto 2: 3-Cloro-1 -metil-1 /-/-quinoxalin-2-ona Método B: A una suspensión del compuesto 1 (3 g, 17 mmol) en tolueno (30 mL), se le agregó diisopropiletilamina (2.4 mL, 13.6 mmol), seguida por oxicloruro de fósforo (2.4 mL, 25.6 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h. El disolvente se removió al vacío y el residuo oscuro resultante se disolvió en diclorometano, se lavó con una solución saturada fría de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de magnesio), y se pasó a través de una columna corta de gel de sílice. La solución se concentró al vacío para dar un sólido blanco.
Compuesto 3: Ester metílico del ácido 4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzoico Método C: A una solución del compuesto 2 (1.4 g, 7.3 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se le agregó 4-aminobenzoato de metilo (1 g, 6.6 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante la noche. El sólido precipitado se recogió por filtración al vacío, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y agua, y se secó al vacío para dar un sólido blanco.
Compuesto 4: N-lsoxazol-3-il-4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilaminoV benzamida Método D: A una solución de trimetilaluminio (2M en hexano, 0.62 mmol, 0.31 mL) en tolueno (1.5 mL), a temperatura ambiente, se le agregó 3-aminoisoxazol (0.31 mmol, 26 mg) en tolueno (0.5 mL), gota a gota por medio de una jeringa. Después de 30 min se le agregó el compuesto 3 y la reacción se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió, se inactivo con solución de ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó (sulfato de magnesio). Después de remover el disolvente al vacío, la purificación del sólido resultante sobre gel de sílice (acetato de etilo 15% /diclorometano) dio un sólido blanco. 1H RMN (DMSO) d 11.29 (s, 1H), 9.81 (s, 1 H), 8.85 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.07 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3H).
Compuesto 5: 4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2¡lamino)-N-(1H-pirazol-3-il)-benzamida El compuesto 5 se obtuvo como un sólido amarillo partiendo de 3-aminopirazol y el compuesto 3, por medio del método D. 1H RMN (DMSO) d 12.41 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.63 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.43-7.30 (m, 2H), 6.65 (bs, 1 H), 3.72, (s, 3H).
Compuesto 6: 4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dih¡dro-qu¡noxalín-2ilamino)-N-tiazol-2-il- benzamida El compuesto 6 se obtuvo como un sólido amarillo partiendo de 3-aminotiazol y el compuesto 3, por medio del método D. 1H RMN (DMSO) d 12.48 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.44-7.31 (m, 2H), 7.27 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H).
Compuesto 7: N-lsoxazol-5-il-4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ílamino)-benzamida El compuesto 7 se obtuvo como un sólido amarillo partiendo de 5-aminoisoxazol y el compuesto 3, por medio del método D. 1H RMN (DMSO) d 11.89 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 8.51 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.43-7.31 (m, 2H), 6.43 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3H).
Compuesto 8: 4-(4-Met¡l-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-(1 fí-pirazol-3-il)-benzamida El compuesto 8 se obtuvo como un sólido blanco partiendo de 3-amino-1-metilpirazol y el compuesto 3, por medio del método D. 1H RMN (DMSO) d 10.66 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.50 (m, 1 H), 7.42-7.31 (m, 2H), 6.60 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
Compuesto 9: 4-(4-Metil-3-oxo-314-dihidro-quinoxalin-2ilamíno)-N-t¡ofen-3-il- benzamida El compuesto 9 se obtuvo de 3-aminotiofeno y el compuesto 3 por medio del método D, como un sólido amarillo (37 mg). 1H RMN (DMSO) d 10.53 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 8.30 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J=3.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.30 (m, 5H), 3.7 (s, 3H).
Compuesto 10: 4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxal¡n-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida El compuesto 10 se obtuvo como un sólido blanco partiendo de 2-aminometil-tiofeno y el compuesto 3, por medio del método D. 1H RMN (DMSO) d 9.70 (s, 1H), 9.01 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.77 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.03 (m, 1 H), 6.97 (dd, J=5.0, 3.4 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H).
Compuesto 11 : 4-(4-Met¡l-3-oxo-3,4-d¡hidro-quinoxalin-2ilamino)-N-furan-2-ilmetil-benzamida El compuesto 11 se obtuvo como un sólido blanco partiendo de 2-aminometil-furano y el compuesto 3, por medio del método D. 1H RMN (DMSO) d 9.69 (s, 1H), 8.84 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.60 (m, 1 H), 7.49 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.41-7.29 (m, 2H), 6.40 (dd, J=3.2, 1.9 Hz, 1 H), 6.28 (dd, J=3.2, 0.7 Hz, 1 H), 4.47 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H).
Compuesto 12: 4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-pirazin-2-il-benzamida El compuesto 12 se obtuvo como un sólido blanco partiendo de aminopirazina y el compuesto 3, por medio del método D. 1H RMN (DMSO) d 11.69 (s, 1 H), 10.97 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H), 9.44 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.48 (m, 1 H), 8.41 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.43-7.31 (m, 2H), 3.72 (s, 3H).
Compuesto 13: 3-(4-Amino-fenilamino)-1 -metil-1 /-/-quinoxalin-2-ona El compuesto 13 se obtuvo como un sólido blanco partiendo de 1 ,4-diaminobenceno y el compuesto 2, por medio del método O Compuesto 14 f4-(4-Metp-3-oxo-3,4-d??dro-quinoxaíin-2ilamino)-fenilFamida del ácido isoxazol-5-carboxílico Método E: A una suspensión del compuesto 13 (50 mg, 0.19 mmol) en diclorometano (2 mL) a temperatura ambiente, se le agregó piridina (23 µL, 0.28 mmol), seguida por cloruro de isoxazol-5-carbonilo (25 mg, 0.19 mmol). Después de 30 min, el sólido precipitado se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua y diclorometano, y se secó al vacío para dar el compuesto 14 como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO) d 10.73 (s, 1 H), 9.52 (s, 1H) 8.82 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=9 Hz, 2H), 7.75 (d, J=9 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.25 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3H).
Compuesto 15: [4-(4-Metil-3-oxo-3,4-d¡h¡dro-quinoxalin-2ilamino)-fenil1-am¡da del ácido isoxazol-3-carboxílico El compuesto 15 se obtuvo como un sólido blanco partiendo del compuesto 13 y cloruro de isoxazol-3-carbonilo, por medio del método E. 1H RMN (DMSO) d 10.69 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H) 9.16 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1 H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.03 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3H).
Compuesto 16 ?/-r4-(4-Metil-3-oxo-314-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-fenil1-nicotinamida El compuesto 16 se obtuvo como un sólido blanco partiendo del compuesto 13 y cloruro de nicotinoilo, por medio del método E. 1H RMN (DMSO) d 10.66 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 9.27 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.89 (dd, J=5.1 , 1.5 Hz, 1 H), 8.61 (m, 1 H), 8.17 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.83 (m, 1 H), 7.79 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=7.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.38-7.27 (m, 2H), 3.71 (s, 3H).
Compuesto 17 f4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dih¡dro-quinoxalin-2ilamino)-fenill-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico El compuesto 17 se obtuvo como un sólido blanco partiendo del compuesto 13 y cloruro de tiofeno-2-carbonilo, por medio del método E. 1H RMN (DMSO) d 10.21 (s, 1 H), 9.47 (s, 1H), 8.14 (d, J=9 Hz, 2H), 8.02 (dd, J=3.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=5.1 , 1.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=9 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=7.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.23 (dd, J=4.9, 3.8 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3H).
Compuesto 18: [4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilam¡no)-fenill-amida del ácido furan-2-carboxílico El compuesto 18 se obtuvo como un sólido blanco partiendo del compuesto 13 y cloruro de furan-2-carbonilo, por medio del método E. 1H RMN (DMSO) d 10.16 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 8.12 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=1.7, 0.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=9 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.37-7.26 (m, 3H), 6.71 (dd, J=3.4, 1.7Hz, 1 H), 3.71 (s, 3H).
Compuesto 19: f4-(4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-fenill-amida del ácido 1 -metil-1 /-/-pirrol-2-carboxílico El compuesto 19 se obtuvo como un sólido blanco partiendo del compuesto 13 y cloruro de 1-metilpirrol-2-carbonilo, por medio del método E. 1H RMN (CDCI3) d 8.43 (s, 1 H), 7.96 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.68 (m, 1 H), 7.59 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.33-7.24 (m, 3H), 6.79 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.16 (m, 1 H), 4.00 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
Compuesto 20 3-(4-Yodo-fenilamino)-1 -metil-1 /-/-quinoxalin-2-ona El compuesto 20 se obtuvo como un sólido amarillo partiendo del compuesto 2 y 4-yodo-anilina, por medio del método C.
Compuesto 21 : 3-(4-Furan-3-il-fenilamino)-1 -metil-1 -/-quinoxalin-2-ona A una solución desgasificada del compuesto 20 (100 mg, 0.27 mmol), ácido furan-3-borónico (45 mg, 0.4 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (31 mg, 0.027 mmol) en dimetoxietano (1.5 mL), a temperatura ambiente, se le agregó una solución acuosa de carbonato de sodio 2N (1.5 mL). La reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche a 95 °C. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, y salmuera; se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Después de purificar sobre gel de sílice (hexano 50% /diclorometano), se obtuvo el compuesto 21 como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3) d 8.49 (s, 1 H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.49 (m, 1 H), 7.36-7.24 (m, 3H), 6.72 (s, 1 H), 3.76 (s, 3H).
Compuesto 22: 1-Metil-3-[4-(1 H-pirrol-2-il)-fenilaminoj-1/-/-quinoxalin-2-ona A una solución desgasificada del compuesto 20 (50 mg, 0.13 mmol), ácido 1-(t-butoxicarbonil)pirrol-2-borónico (42 mg, 0.2 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (16 mg, 0.013 mmol) en dimetoxietano (1 mL), a temperatura ambiente, se le agregó una solución acuosa de carbonato de sodio 2N (1 mL). La reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche a 95 °C. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, y salmuera; se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Después de purificar sobre gel de sílice (hexano 50% /diclorometano), el sólido amarillo resultante se calentó a 185 °C durante 20 min. El residuo se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo 10% /diclorometano), para dar el compuesto 22 como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3) d 8.48 (s, 1 H), 8.43 (bs, 1 H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.70 (m, 1 H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.36-7.24 (m, 3H), 6.87 (m, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 6.31 (m, 1 H), 3.78 (s, 3H).
Compuesto 23: 3-(4-lmidazol-1 -il-fenilamino)-1 -metil-1 - -quinoxalin-2-ona El compuesto 23 se obtuvo como un sólido amarillo partiendo del compuesto 2 y 4-(1/-/-imidazol-1-il)an¡lina, por medio del método C. 1H RMN (CDCI3) d 8.55 (s, 1 H), 8.10 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.85 (bs (1 H), 7.73-7.70 (m, 1 H), 7.42 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7.22 (bs, 1 H), 3.80 (s, 3H). Compuesto 24: N-Etil-1 ,2-fenilendiamipa Método F: A una solución de 1-etil-2-nitro-anilina (2 g, 12.1 mmol) en etanol (40 mL) se le agregó paladio al 10% sobre carbón (500 mg). La mezcla se hizo reaccionar en un aparato de Paar bajo 3.5 kg/cm2 de gas hidrógeno durante 2 h. La mezcla se filtró a través de celita, la celita se lavó con acetato de etilo, y la fracción orgánica combinada se concentró al vacío. El compuesto 24 se obtuvo como un aceite amarillo.
Compuesto 25 1 -Etil-1 ,4-dihidro-qu¡noxalin-2,3-d¡ona El compuesto 25 se obtuvo como un sólido blanco partiendo del compuesto 24, por medio del método A.
Compuesto 26: 3-Cloro-1 -etil-1 /-/-quinoxalin-2-ona El compuesto 26 se obtuvo como un sólido gris partiendo del compuesto 25, por medio del método B.
Compuesto 27: Ester metílico del ácido 4-(4-etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin- 2¡lamino)-benzoico El compuesto 27 se obtuvo como un sólido blanco partiendo del compuesto 26 y 4-aminobenzoato de metilo, por medio del método C.
Compuesto 28: N-lsoxazol-3-il-4-(4-etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida El compuesto 28 se obtuvo como un sólido amarillo partiendo del compuesto 27, por medio del método D. 1H RMN (DMSO) d 11.29 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 8.85 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.66-7.30 (m, 4H), 7.07 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Compuesto 29: 4-(4-Etil-3-oxo-3,4-d¡hidro-quinoxalin-2ilamino)-N-(1H-p¡razol-3- ¡l)-benzamida El compuesto 29 se obtuvo como un sólido amarillo partiendo del compuesto 27, por medio del método D. 1H RMN (DMSO) d 12.4 (s, 1 H), 10.64 (s, 1H), 9.73 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.56 (m, 1 H), 7.42-7.29 (m, 2H), 6.65 (s, 1 H), 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Compuesto 30: 4-(4-Etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida El compuesto 30 se obtuvo como un sólido blanco partiendo del compuesto 27, por medio del método D. 1H RMN (DMSO) d 12.47 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H), 8.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.56 (m, 2H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 4.36 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.31 (t, J=6.9 Hz, 3H).
Compuesto 31 : 4-(4-Etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil- benzamida El compuesto 31 se obtuvo como un sólido blanco partiendo del compuesto 27, por medio del método D. 1H RMN (DMSO) d 9.69 (s, 1 H), 9.02 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.62 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.41-7.28 (m, 3H), 7.03 (dd, J=3.4, 1.0 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=5.1 , 3.4 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.35 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.29 (t, J=6.9 Hz, 3H).
Compuesto 32 N -Metil-piridin-2,3-diamina El compuesto 32 se obtuvo como un aceite partiendo de 2-metilamino-3-nitro-piridina, por medio del método F.
Compuesto 33: 4-Metil-1 ,4-dihidro-p¡ridoí2,3-blp¡razin-2,3-diona El compuesto 33 se obtuvo como un sólido blanco partiendo del compuesto 32, por medio del método A.
Compuesto 34: 2-Cloro-4-metil-4H-pirido[2,3-¿)lpiraz¡n-3-ona El compuesto 34 se obtuvo como un sólido blanco partiendo del compuesto 33, por medio del método B.
Compuesto 35: 4-(4-Metil-3-oxo-314-dih¡dro-pirido[2,3-blpirazin-2-ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida El compuesto 35 se obtuvo como un sólido amarillo partiendo del compuesto 34 y 4-amino-N-tiofen-2ilmetil-benzamida, por medio del método C. 1H RMN (DMSO) d 9.86 (s, 1H), 9.04 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.38 (m, 1 H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.99 (m, 1 H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.39-7.34 (m, 1 H), 7.02 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 4.64 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H).
Compuesto 36: N-lsoxazol-3-il-4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-b1pirazin-2-ilamino)-benzamida El compuesto 36 se obtuvo como un sólido amarillo partiendo del compuesto 34 y 4-amino-N-isoxazol-3il-benzamida, por medio del método C. 1H RMN (DMSO) d 11.31 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 8.85 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J=4.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.02 (dd, J=7.8,1.6 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3H).
Compuesto 37: Metil-(5-metil-2-nitro-fenil)-amina Método G: A una suspensión de hidruro de sodio (95%, 684 mg, 27.1 mmol) en DMF (50 mL) a 0 °C, se le agregó una solución de 5-metil-2-nitro-anilina (4 g, 26.3 mmol) en DMF (40 mL). Después de agitar durante 10 minutos, se le agregó a gotas durante 20 min yoduro de metilo (7.2 mL, 114.8 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a 0 °C y después a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con agua y se agitó 10 min; el compuesto 37 se obtuvo como un sólido rojo y se recogió por filtración al vacío.
Compuesto 38: 4,N -Dimetil-benceno-1 ,2-diamina El compuesto 38 se obtuvo como un aceite partiendo del compuesto 37, por medio del método F.
Compuesto 39: 1 ,7-Dímetil-1 ,4-dihidro-quinoxalin-2,3-diona El compuesto 39 se obtuvo como un sólido gris partiendo del compuesto 38, por medio del método A.
Compuesto 40 3-Cloro-1 ,7-dimetil-1 - -quinoxalin-2-ona El compuesto 40 se obtuvo como un sólido pardo partiendo del compuesto 39, por medio del método B.
Compuesto 41 4-(4,6-Dimetil-3-oxo-3,4-d¡hidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2- ilmetil-benzamida El compuesto 41 se obtuvo como un sólido blanco partiendo del compuesto 40 y 4-amino-N-tiofen-2ilmetil-benzamida, por medio del método C. 1H RMN (DMSO) d 9.63 (s, 1 H), 9.03 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=5.21 , 1.4 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=8, 1 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=5.2, 3.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
Compuesto 42 (4-Fluoro-2-nitro-fenil)-metil-amina El compuesto 42 se obtuvo como un sólido rojo partiendo de 4-fluoro-2-nitro-anilina, por medio del método G.
Compuesto 43 4-Fluoro-N -metil-benceno-1 ,2-diamina El compuesto 43 se obtuvo como un aceite partiendo del compuesto 42 por medio del método F.
Compuesto 44 6-Fluoro-1 -metil-1 ,4-dihidro-quinoxalin-2,3-diona El compuesto 44 se obtuvo como un sólido gris partiendo del compuesto 43 por medio del método A.
Compuesto 45 3-Cloro-6-fluoro-1 -metil-1 /-/-quinoxalin-2-ona El compuesto 45 se obtuvo como un sólido pardo partiendo del compuesto 44 por medio del método B.
Compuesto 46 4-(7-Fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihídro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida El compuesto 46 se obtuvo como un sólido blanco partiendo del compuesto 45 y 4-amino-N-tiofen-2ilmetil-benzamida, por medio del método C. 1H RMN (DMSO) d 9.82 (s, 1 H), 9.05 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (m, 1 H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.25 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 4.64 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H).
Compuesto 47 [2-(ter-Butil-dimetil-silanoxi)-etil1-(2-nitro-fenil)-amina El compuesto 47 se obtuvo partiendo de 2-nitro-anilina y 2-bromoetoxi-fer-butil-dimetilsilano, por medio del método G.
Compuesto 48 N-[(2-fer-Butil-dimetil-silan¡lox¡)-etilj-benceno-1 ,2-diamina El compuesto 48 se obtuvo como un sólido oscuro partiendo del compuesto 47 por medio del método F.
Compuesto 49 1-|-(2-ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-1 ,4-dih¡dro-quinoxal¡n-2,3- diona S El compuesto 49 se obtuvo como un sólido gris partiendo del compuesto 48 por medio del método A.
Compuesto 50 3-Cloro-1 -(2-hidroxi-etil)-1 -/-quinoxalin-2-ona El compuesto 50 se obtuvo como un sólido oscuro partiendo del compuesto 49 por medio del método B.
Compuesto 51 4-[4-(2-Hidroxi-et¡l)-3-oxo-3<4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)l-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida El compuesto 51 se obtuvo como un sólido blanco partiendo del compuesto 50 y 4-amino-N-tiofen-2ilmetil-benzamida, por medio del método C. 1H RMN (DMSO) d 9.69 (s, 1 H), 9.02 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.03 (dd, J=3.5, 1 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=5.1 , 3.5 Hz, 1 H), 4.92 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.40 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.75 (q ap, J=6.1 Hz, 2H).
Compuesto 52 (2-Morfolin-4-il-etilH2-nitro-fenil)-amina Método H: A una mezcla de 2-fluoronitrobenceno (6.3 mL, 59.3 mmol) y acetato de sodio (138 mg, 1.68 mmol) a temperatura ambiente, se le agregó a gotas 4-(aminoetil)-morfolina (7.4 mL, 56.1 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió a agua, y se extrajo con acetato de etilo (2x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. Después de una cromatografía en columna sobre sílice (metanol 5%-15% en diclorometano), se obtuvo el compuesto 52 como un aceite naranja.
Compuesto 53 1 -(2-Morfolin-4-il-etil)-1 -dihidro-quinoxalin^.S-diona Método I: A una solución del compuesto 52 (8.1 g, 32.3 mmol) en etanol (55 mL), se le agregó paladio sobre carbón (10%, 750 mg). La mezcla se hizo reaccionar en un aparato de Paar bajo 3.5 kg/cm2 de hidrógeno durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite, la almohadilla de Celite se lavó con etanol, y la solución se concentró al vacío hasta tener un volumen total de aproximadamente 50 mL. A esta solución se le agregó oxalato de dietilo (20 mL) y la mezcla se calentó a reflujo removiendo el etanol con una trampa de Dean-Stark. Después de 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se recogió por filtración al vacío. El compuesto 53 se obtuvo como un sólido pardo.
Compuesto 54 3-Cloro-1 -(2-Morfolin-4-il-etil)-1 H-quinoxalin-2-ona El compuesto 54 se obtuvo como la sal clorhidrato partiendo del compuesto 53 por medio del método B.
Compuesto 55 N-lsoxazol-3-¡l-4-f4-(2-morfol¡n-4-il-etil)-3-oxo-3,4-d¡hidro-quinoxalin-2ilamino1-benzamida El compuesto 55 se obtuvo del compuesto 54 y 4-amino-N- isoxazol-3il-benzamida como la sal del ácido trifluoroacético por medio del método C, después de purificación por HPLC de fase inversa. 1H RMN (DMSO) d 11.30 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.86 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.71 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.08 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 4.73 (m, 2H), 4.15-3.92 (m, 4H), 3.89-3.57 (m, 4H), 3.51-3.21 (m, 2H).
Compuesto 56 4- 4-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)1- N-tiofen-2-ilmetil-benzamida El compuesto 56 se obtuvo como la sal clorhidrato partiendo del compuesto 54 y 4-amino-N-tiofen-2ilmetil-benzamida, por medio del método C. 1H RMN (DMSO) d 10.68 (bs, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 9.07 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.58 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.58 Hz, 2H), 7.67 (t ap., J=7.5 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 4.77-4.72 (m, 2H), 4.65 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H).
Compuesto 57 Ester metílico del ácido 4-r4-(2-morfolin-4-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2¡laminoTl-benzoico El compuesto 57 se obtuvo como la sal clorhidrato partiendo del compuesto 54 y 4-aminobenzoato de metilo, por medio del método C.
Compuesto 58 4-[4-(2-Morfolin-4-il-et¡l)-3-oxo-3,4-dih¡dro-quinoxalin-2ilamino)]- N-pirazol-3-il-benzamida El compuesto 58 se obtuvo como la sal clorhidrato partiendo del compuesto 57 y 3-aminopirazol, por medio del método D. H RMN (DMSO) d 10.7 (s, 1 H), 10.34 (bs, 1 H), 9.8 (s, 1 H), 8.31 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.70-7.66 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 2H), 6.62 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.76 (t ap., J=5.8 Hz, 2H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.76-3.54 (m, 4H), 3.51-3.32 (m, 2H).
Compuesto 59 í2-Piperidin-1-il-etilH2-nitro-fenil)-amina El compuesto 59 se obtuvo como un aceite anaranjado partiendo de 2-fluoronitrobenceno y 1-(aminoetil)-piperidina, por medio del método H.
Compuesto 60 1 -(2-Piperidin-1 -il-etil)-1 ,4-dihidro-quinoxalin-2,3-diona El compuesto 60 se obtuvo como un sólido gris partiendo del compuesto 59 por medio del método I.
Compuesto 61 3-Cloro-1 -(2-piper¡din-1 -il-etil)-1 H-quinoxalin-2-ona El compuesto 61 se obtuvo como la sal clorhidrato partiendo del compuesto 60, por medio del método B.
Compuesto 62 4-í4-(2-Piper¡din-1-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-qu¡noxalin-2ilamino)1-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida El compuesto 62 se obtuvo como la sal clorhidrato partiendo del compuesto 61 y 4-amino-N-tiofen-2ilmetil-benzamida, por medio del método 1H RMN (DMSO) d 10.38 (bs, 1 H), 9.74 (s, 1H), 9.08 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=7.6,1.8 Hz, 1 H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.03 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=4.9, 3.5 Hz, 1 H), 4.76 (t ap., J=6.5 Hz, 2H), 4.64 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.67 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.39 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J=10.6, 2H), 1.85-1.7 (m, 5H), 1.43-1.38 (m, 1 H).
Compuesto 63 (2-Nitro-fenilH2-piridin-2-íl-etíl)-amina " El compuesto 63 se obtuvo como un aceite anaranjado partiendo de 2-(2-aminoetil)-piridina y 2-fluoronitrobenceno, por medio del método H.
Compuesto 64 1 -(2-Piridin-2-il-etil)-1 ,4-dihidro-quinoxalin-2,3-diona El compuesto 64 se obtuvo como un sólido gris partiendo del compuesto 63, por medio del método I.
Compuesto 65 3-Cloro-1-(2-pirid¡n-2-il-etil)-1 H-quinoxal¡n-2-ona El compuesto 65 se obtuvo como un sólido oscuro partiendo del compuesto 64, por medio del método B.
Compuesto 66 4-[4-(2-Piridin-2-il-etil)-3-oxo-314-dihidro-quinoxalin-2ilamino)1-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida El compuesto 66 se obtuvo como un sólido blanco partiendo del compuesto 65 y 4-amino-N-tiofen-2ilmetil-benzamida, por medio del método C. 1H RMN (DMSO) d 9.68 (s, 1H), 9.02 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.53 (m, 1 H), 8.26 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.72 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.40-7.23 (m, 5H), 7.03 (m, 1 H), 6.67 (m, 1 H), 4.66 (m, 4H), 3.17 (t, J=7.3 Hz, 2H).
Compuesto 67 N,N-Dimetil-N-(2-nitro-fenil)-etano-1 ,2-diamina El compuesto 67 se obtuvo como un sólido naranja partiendo de 2-fluoronitrobenceno y N,N-dimetil-etilendiamina, por medio del método H.
Compuesto 68 1 -(2-Dimetilamino-etil)-1 ,4-dihidro-quinoxalin-2,3-diona El compuesto 68 se obtuvo como un sólido gris partiendo del compuesto 67, por medio del método I.
Compuesto 69 3-Cloro-1 -(2-dimetilamino-etil)-1 H-quinoxalin-2-ona El compuesto 69 se obtuvo como la sal clorhidrato partiendo del compuesto 68, por medio del método B.
Compuesto 70 4-[4-(2-Dimetilamino-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino?l-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida El compuesto 70 se obtuvo del compuesto 69 y 4-amino-N-tiofen-2ilmetil-benzamida como la sal de ácido trifluoroacético, por medio del método C, después de purificación por HPLC de fase inversa. 1H RMN (DMSO) d 9.76 (s, 1 H), 9.20 (bs, 1 H), 9.02 (t, J=5.8, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=7.48, 1.9, 1 H), 7.56 (d, J=7.89 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.03 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=5, 3.5 Hz, 1 H), 4.70 (t ap, J=5.6 Hz, 2H), 4.64 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.50 (d, J=4.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.95 (s, 3H).
Compuesto 71 Ester fer-butílico del ácido (2-nitro-fenilamino)-acético El compuesto 71 se obtuvo como un aceite anaranjado partiendo de 2-fIuoronitrobenceno y éster fer-butílico de glicina, por medio del método H.
Compuesto 72 Ester fer-butílico del ácido (2-amino-fenilamino)-acético El compuesto 72 se obtuvo como un sólido oscuro a partir del compuesto 71 , por medio del método F.
Compuesto 73 Ester ter-butílico del ácido (2,3-dioxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1- ¡l)-acét¡co El compuesto 73 se obtuvo como un sólido blanco partiendo del compuesto 72, por medio del método A.
Compuesto 74 Ester ter-butílico del ácido (3-cloro-2-oxo-2H-quinoxalin-1-il)- acético El compuesto 74 se obtuvo como un sólido oscuro partiendo del compuesto 73, por medio del método B.
Compuesto 75 Acido (2-oxo-3-{4-f(tiofen-2ilmetil)-carbamoip-fen¡lam¡no}-2H-quinoxalin-1 -il)-acético El compuesto 75 se obtuvo como un sólido blanco a partir del compuesto 74 y 4-amino-N-tiofen-2ilmetil-benzamida, por medio del método C, seguido por tratamiento con ácido trifluoroacético durante la noche a temperatura ambiente. 1H RMN (DMSO) d 9.77 (s, 1H), 9.04 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.78 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.78 Hz, 2H), 7.41 (d, J=11.49 Hz, 1 H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.04 (t ap, J=2.4, 1 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=5.1 , 3.6 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2H), 4.65 (d, J=5.75 Hz, 2H).
Compuesto 76 2-Cloro-3-metoxi-quinoxalina A una solución de 2,3-dicloro-quinoxalina (500 mg, 2.51 mmol) en THF (5 mL) a 0 °C, se le agregó gota a gota metóxido de sodio (0.57 mL de una solución al 25% en metanol, 2.51 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y después se calentó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío, para dar el compuesto 76 como un sólido amarillo.
Compuesto 77 4-(3-Oxo-3,4-dih¡dro-quinoxalin-2ilamino)-N-t¡ofen-2-ilmetil-benzamida El compuesto 77 se obtuvo como un sólido blanco partiendo del compuesto 76, por medio del método D. 1H RMN (DMSO) d 12.49 (bs, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 9.01 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.57-7.54 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.02 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 4.63 (d, J=5.8 Hz, 2H).
Compuesto 78 /V-Bencil-4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida El compuesto 78 se obtuvo como un sólido blanco partiendo de bencilamlna y el compuesto 3, por medio del método D. 1H RMN (DMSO) d 9.70 (s, 1 H), 8.93 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.52-7.21 (m, 8H), 4.49 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H).
EJEMPLO BIOLÓGICO 1 Prueba de inhibición de enzima: En placas transparentes de 96 cavidades se incubó glucógeno fosforilasa (de músculo de conejo, Sigma P1261 ), en un amortiguador (50 mM de HEPES, pH 7.2, 100 mM de KCI, 2.5 mM de EGTA, y 2.5 mM de MgCI2), que contenía 1 mg/ml de glucógeno, 0.25 mM de glucosa-1 -fosfato, y compuesto de prueba, durante 15-30 minutos a temperatura ambiente (volumen total de 100 mL). Todas las muestras contenían 2% de DMSO, y el blanco sin enzima pero conteniendo todos los substratos. La reacción se detuvo agregando 150 mL de una solución de HCI 1 N que contenía 10 mg/ml de molibdato de amonio y 0.38 mg/ml de verde malaquita. Después de un período de incubación de 15 minutos para permitir el desarrollo de una reacción de color (una medición cuantitativa de fosfato inorgánico), las cavidades coloreadas se leyeron a 650 nm. Los datos se reportaron como porcentaje de inhibición de la actividad enzimática (+/-10%) a una concentración especificada.
G. Otras modalidades Las ventajas y características de la invención serán evidentes para el experto en la materia a partir de la presente descripción y las reivindicaciones anexas. Se contemplan otras variaciones, modificaciones y adaptaciones, conocidas o dentro del dominio de cualquier persona con conocimientos medios en la materia, y están dentro del alcance de la presente invención.

Claims (22)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I): en donde R1 es H, alquilo de C1-6, o halógeno; R2 es H o halógeno; R3 es H, alquilo de C?-6; X es N o CH; Y es un enlace covalente, -NHCO- o -CONH-; Z es fenilo o un heterociclilo de 5 o 6 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; y n es 0, 1 , o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, hidrato o solvato del mismo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es H.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es H.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es H o alquilo de C?-3.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 0 o 1.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es -CONH-.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es un alquilo sustituido con hidroxi, carboxi, dimetilamino, piperidinilo, piridinilo o morfolinilo.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z se selecciona de fenilo, furanilo, tiofenilo, isoxazolilo, piridazilo, pirazolilo, N-metil-pirazolilo, pirimidilo, pirrolilo, N-metil- pirrol, imidazolilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Z se selecciona de furanilo, tiofenilo, isoxazolilo y pirazolilo.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es H; R2 es H; y R3 es H o alquilo de C -2.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 0 o 1 ; y Yes -CONH-.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque Z se selecciona de furanilo, tiofenilo, isoxazolilo, piridazilo, pirazolilo, pirimidilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, oxazolilo y tiazolilo.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque n es 0 o 1.
14.- Un compuesto seleccionado de: 4-(4-etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2¡lamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; 4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro- quinoxalin-2ilamino)-N-(1H-pirazol-3-il)-benzamida; N-isoxazoI-3-il-4-[4-(2- morfolin-4-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxal¡n-2ilamino]-benzamida; 4-(4,6- dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; 4- [4-(2-hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxaI¡n-2ilamino)]-N-t¡ofen-2-¡lmetil- benzamida; N-¡soxazol-3-il-4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pir¡do[2,3-b]pirazin-2- ilamino)-benzamida; 4-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin- 2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; y 4-[4-(2-piperidin-1 -il-etil)-3-oxo-3,4- dihidro-quinoxalin-2¡lamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida.
15.- Un compuesto seleccionado de: N-isoxazol-3-il-4-(4-metil-3- oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida; 4-(4-metil-3-oxo-3,4-dih¡dro- quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; N-isoxazol-5-il-4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida; 4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro- i quinoxalin-2ilamino)-N-furan-2-ilmetil-benzamida; N-isoxazol-3-il-4-(4-etil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida; 4-(7-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2¡lamino)-N-tiofen-2-ilmet¡l-benzamida; y 4-(4-metil-3-oxo- 3,4-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-2-ilam¡no)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida.
16.- Un compuesto seleccionado de: [4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-fenil]-amida del ácido ¡soxazol-5-carboxílico; [4-(4-metil-3-oxo-3,4-dih¡dro-quinoxalin-2ilam¡no)-fenil]-amida del ácido isoxazol-3-carboxílico; y ?/-[4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-fenil]-nicotinamida.
17.- Un compuesto seleccionado de: 1 -metil-3-[4-(1 H-pirrol-2-il)-fenilamino]-1 /- -quinoxalin-2-ona; y 3-(4-imidazol-1 -il-fenilamino)-1 -metil-1 H- quinoxalin-2-ona.
18.- Un compuesto seleccionado de: N-isoxazol-3-il-4-(7-fluoro-4- metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2¡lamino)-benzamida; 4-(6-fluoro-4-metil-3- oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; N-isoxazol- 3-il-4-(6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida; N- isoxazol-3-¡l-4-(6-cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2¡lamino)- benzamida; N-isoxazol-3-il-4-(7-cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxaIin- 2ilamino)-benzamida; 4-(6-cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; 4-(7-cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; N-isoxazol-3-il-4-[4-(2-piperidin-1 -il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino]-benzamida; 4-(4-etil-3-oxo-3,4-d¡h¡dro-pirido[2,3-b]pirazin-2-ilamino)-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; N-isoxazol-3-il-4-(4-etil-3-oxo-3,4-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-2-ilamino)-benzamida; N-isoxazol-3-il-4-[7-fluoro-4-(2-morfoIin-4-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2¡lamino]-benzamida; 4-[7-fluoro-4-(2-piperidin-1-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida; 4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-qu¡noxalin-2ilamino)-N-oxazol-2-il-benzamida; N-furan-2-il-4-(4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-benzamida; 4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-tiofen-2-il-benzam¡da; 4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-(1 H-pirrol-3-il)-benzamida; 4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-(1 -metil-1 H-pirrol-3-il)-benzamida; 4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2ilamino)-N-(pirimidin-2-il)-benzamida; N-(1 --imidazol-2-il)-4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2¡lamino)-benzamida; 4-[4-(2-pirrolidin- 1-¡l-etil)-3-oxo-3,4-dih¡dro-quinoxal¡n-2ilamino)]-N-tiofen-2-ilmet¡l-benzamida; y N-isoxazol-3-ilmetil-4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxal¡n-2ilamino)-benzamida.
19.- Una composición de farmacéutica que comprende un compuesto que se define en la reivindicación 1 , 14, 15, 16, 17 o 18, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20.- El uso de un compuesto que se define en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes.
21.- El uso que se reclama en la reivindicación 20, en donde dicha diabetes es diabetes de tipo I o de tipo II.
22.- El uso de un compuesto que se define en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.
MXPA06007715A 2004-01-06 2004-12-22 Derivados de (3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il-amino)-benzamida y compuesto relacionado, como inhibidores de glucogeno fosforilasa para el tratamiento de la diabetes y obesidad. MXPA06007715A (es)

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