MXPA05009633A - Composicion farmaceutica estable de glimepirida de liberacion inmediata y metformina de liberacion prolongada. - Google Patents

Abstract

La presente invencion consiste en una composicion farmaceutica en forma de tabletas de estabilidad comprobada, asi como su proceso de obtencion, en la cual se tienen dos principios activos consistentes en dos hipoglucemiantes orales: una sulfonilurea como la Glimepirida con liberacion inmediata en una fase y una biguanida como el clorhidrato de Metformina (Metfomina HCI) con liberacion prolongada en otra fase, la tableta es para administracion oral preferentemente de una a dos veces al dia, en una sola de estas tabletas bifasicas, es posible incluir mas de 500 mg de Metformina HCI, es decir hasta 1000 mg o 1500 mg, adaptandose segun los requerimientos diarios para cada paciente. La combinacion de estos hipoglucemiantes muestra un efecto sinergico y por consiguiente una mayor efectividad en el control de los niveles de glucosa en sangre de personas con padecimiento de diabetes mellitus tipo 2.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ESTABLE DE GLIMEPIRIDA CON LIBERACIÓN INMEDIATA Y METFORMINA CON LD3ERACIÓN PROLONGADA.

Campo técnico de la invención; La presente invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica en forma de tabletas de estabilidad comprobada, así como su proceso de obtención, estas composiciones farmacéuticas combinan la acción terapéutica de dos hipoglucemiantes orales: una sulfonilurea como la Glimepirida con liberación inmediata en una fase y una biguanida como el clorhidrato de Metformina (Metfomina HCl) con liberación prolongada en otra fase, la tableta es para administración oral dos veces al día, en una sola de estas tabletas bifásicas, es posible incluir más de 500 mg de Metformina HCl, es decir hasta 1000 mg o 1500 mg, adaptándose según los requerimientos diarios para cada paciente. La combinación de estos hipoglucemiantes muestra un efecto sinérgico y por consiguiente una mayor efectividad en el control de los niveles de glucosa en sangre de personas con padecimiento de diabetes mellitus tipo 2.

Antecedentes de la invención: Es particularmente difícil formular combinaciones de dos agentes biológicamente activos debido a las diferencias de las propiedades fisicoquímicas inherentes. La presente descripción se refiere a una nueva invención que consiste de formas farmacéuticas, con estabilidad comprobada, de dosificación unitaria que se conforman como tabletas con una capa o cubierta muy delgada, como una fase que contiene el primer fármaco para ser liberado de manera inmediata y en una concentración muy baja con respecto a la concentración del segundo fármaco en la segunda fase que se encuentra en el núcleo de la tableta.

En general, las tabletas bifásicas así conformadas, presentan una desproporción entre ambos fármacos, esta desproporción genera problemas durante la manufactura para obtener un producto cuyo contenido de los fármacos sea uniforme.

La presente invención propone una nueva composición farmacéutica estable diseñada para portar una sulfonilurea como la Glimepirida como el primer fármaco de liberación inmediata y una biguanida como la Metformina HCl como el segundo fármaco de liberación prolongada durante 12 horas, siendo ésta una composición uniforme y, como se describe detalladamente, es un composición cuya estabilidad es farmacéuticamente adecuada ya que durante su almacenamiento no existe posibilidad de que se mezclen ambos fármacos y durante su liberación no se observa una liberación prematura del segundo fármaco de acuerdo a los parámetros deseados, y como se ejemplifica, aún utilizando concentraciones de Metformina HCl, como segundo fármaco, de 1,000 a 1,500 mg. También se describe como parte de la invención el proceso para obtener dicha composición el cual, desde el punto de vista técnico, tiene un grado muy aceptable de laboriosidad o dificultad durante la manufactura a escala industrial, lo que se traduce en ventajas respecto a los costos de producción.

La presente invención se refiere de manera particular a una composición farmacéutica en forma de tabletas que contienen como principios activos al un primer fármaco: la sulfonilurea Glimepirida y a un segundo fármaco: la biguanida Metformina HCl.

- Para el tratamiento de la Diabetes tipo 2, el uso de las sulfonilureas está plenamente establecido como un método efectivo para el control de la hipergiucemia. A nivel molecular, las sulfonilureas actúan sobre el receptor de las células pancreáticas ß denominado SUR, el cual al activarse cierra un canal de potasio dependiente de ATP, lo cual lleva a una disminución en el influjo de Potasio y por consiguiente a una despolarización de la membrana, esto resulta en un incremento en el flujo de Calcio hacia el interior de la célula activando el citoesqueleto, lo que causa la translocación de los granulos secretorios liberando así insulina por exocitocis.

Otro tratamiento cuyo uso se ha extendido recientemente es el de la Biguanida Metformina HCl , la cual actúa eficazmente no solo en el control de la hipergiucemia sino también en su prevención. La Metformina HCl tiene un mecanismo de acción diferente al de las sulfonilureas, incrementando la sensitividad a la insulina de los tejidos hepáticos y periférico (principalmente muscular). La Metformina HCl inhibe la gluconeogénesis y la glucogenolisis hepática. A nivel celular se explica la mayor sensitividad a la insulina por el incremento de actividad que induce en el postreceptor tirosina cinasa y en el consecuente incremento en el numero y actividad de los transportadores GLUT4.

Sin embargo, alrededor del 75 % de los pacientes con Diabetes Tipo 2 tratados con sulfonilureas no alcanzan a controlar su nivel de glucosa a los valores deseados y requieren complementarse con un segundo agente oral. Además, la mayoría de los pacientes con tratamiento de monofármacos, usando sulfonilurea, después de un cierto número de años requieren, para lograr un nivel adecuado de control glucémico, un fármaco adicional que coadyuve en la terapia de control. Este efecto de pérdida de eficacia se atribuye a diversas causas, que aún no están bien establecidas, tal como suponer que el deterioro paulatino del páncreas lo inhabilita a mantener por largo tiempo una velocidad de excreción de insulina, exacerbada por la estimulación constante y de largo plazo de terapia con sulfonilurea. Sin embargo, en contra de esta explicación se tiene que la terapia con Metformina HCl, cuya actividad no es al través de sobreestimular las células ß, muestra también después de un uso prolongado una falta de respuesta, lo cual sería contradictorio con la explicación dada a la falta de respuesta de las sulfonilureas.

Por otro lado, se ha encontrado que la terapia de combinación de las sulfonilureas con Metformina HCl es más efectiva que la monoterapia con cualquiera de estos dos medicamentos. Así se ha demostrado plenamente que la acción hipoglucemica de la Metformina HCl es completamente aditiva a la de las sulfonilureas (de Fronzo RA, Goodman ÁMYn. Engl. J. Med. 333,541 (1995)).

También se ha reportado, que cuando la monoterapia con sulfonilureas no alcanza, el nivel deseado esta no debe descontinuarse, para sustituirse por monoterapia de Metformina HCl, ya que esto último no desminuirá el nivel de glucosa en plasma por debajo de lo observado con la monoterapia de sulfonilureas (Rosenstock J, Samols E., Muchmore D B, Sheneider J. Diabetes Core, 19, 1194 (1996); Gasber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, RohtfJL, Amer. J. Med. 103, 491 (1997)).

En general se conoce que debido a que Diabetes Mellitus es una enfermedad progresiva, pacientes con una buena respuesta inicial a los agentes orales requerirán eventualmente de un segundo medicamento para lograr el control glucémico deseado. La adición de Metformina HCl a la terapia de sulfonilureas o viceversa, como ya se mencionó, da una respuesta aditiva no solo a la disminución de glucosa sino también a la disminución de lípidos (Hermann LS Schersten B, Bitzen PO, Kjellstrom T, Lindgarde F, Melander A. Diabetes Care, 17, 1100 (1994)).

Aunque son diversas las proporciones de sulfonilurea a Metformina HCl que se utilizan en los estudios anteriores, alcanzar el efecto terapéutico óptimo es verdaderamente complicado debido a la desproporción cuantitativa de los medicamentos en las combinaciones empleadas. Una de las más importantes razones de la gran desproporción es la diversidad de los requerimientos de los fármacos en congruencia a la diversidad de las condiciones metabólicas de los enfermos de diabetes y por la evolución diferente de la enfermedad en cada persona, que obliga a mantener las dosis requeridas en rangos específicos.

Para lograr un mejor aporte en los requerimientos de los fármacos mencionados, en la presente invención se desarrolló un producto con una dosis de 2 y 4 mg de Glimepirida de liberación inmediata y con una dosis de entre 850 y 1,000 mg pero de liberación prolongada para el caso de la Metformina HCl; con este mecanismo de liberación se incrementa la duración del efecto terapéutico debido a que mantiene constantes los niveles del principio activo en la circulación a lo largo de la liberación, permitiendo la reducción tanto de la frecuencia de dosificación (una tableta dos veces al día) como la manifestación de las reacciones secundarias, dando mayor comodidad al paciente y ofreciendo un tratamiento más seguro, eficaz y confiable.

A menudo se han utilizado de manera simultánea la sulfonilurea glibenclamida con Metformina HCl obteniendo una mayor eficacia que cuando se utilizan solos y dando la posibilidad de utilizar menos cantidad del medicamento, reduciendo los efectos adversos como lo son la anorexia, nausea, vómito y diarrea, entre estos se encuentran los siguientes: En diversos documentos del estado de la técnica como las solicitudes de patente WO 97/17975 del 27 de Mayo de 1997, solicitud Estadounidense 09/353,141 y solicitud WO 01/32158 del 13 de Noviembre de 1999, así como en los documentos: Vigneri y col, Diabetes y Metabolism 17, 232-234 (1991), Higginbotham y col, Med. J. Austr. 154-156 ( 1979), se divulga el manejo de diversas proporciones de Sulfonilurea a Metformina HCl; sin embargo, alcanzar el efecto terapéutico óptimo es complicado debido a la desproporción cuantitativa de los medicamentos en las combinaciones empleadas. Una de las más importantes razones de tal desproporción es la diversidad de los requerimientos de los fármacos por la diversidad de las condiciones metabólicas de los enfermos de la diabetes y por la evolución diferente de la enfermedad en cada persona, que obliga a mantener las dosis requeridas en rangos específicos.

En la actualidad Laboratorios Silanes S.A de C.V tiene como producto de línea Glimetal® (Metformina HCl 1,000 mg - Glimepirida 4 mg ó 2 mg y Metformina HCl 500 mg - Glimepirida 1 mg) que en conjunto proporcionan una alternativa viable para un mejor control y prevención de la diabetes tipo 2. El perfil de liberación de Glimetal® se muestra en la siguiente gráfica: Ver Figura 1.

A diferencia de Glimetal®, el perfil de disolución-liberación de la composición descrita en la presente invención provee de una disposición del 100% de la Glimepirida en los primeros 60 minutos y de una liberación lenta y prolongada de Metformina HCl a lo largo de 12 horas.

Otro de los documentos del estado de la técnica más cercano es la solicitud de patente de Trehan A. et al. WO 2004/045622 Al, de fecha 3 de junio de 2004, en donde se divulga una composición farmacéutica que combina una biguanida de liberación prolongada y una sulfonilurea de liberación inmediata, que es administrable una sola vez al día y provee una eficacia equivalente cuando se administran la biguanida de liberación prolongada y la sulfonilurea en dosis separadas pero administradas al mismo tiempo. La composición divulgada por Trehan es una tableta con núcleo de 500 mg de Metformina HCl, una cubierta aislante de 15.6 mg con Hidroxipropil metilcelulosa E5 y 4.8 mg de Polietilenglicol 4,000, entre otros componentes, y una cubierta cuyo activo es la Glimepirida equivalente a 2 mg. El porcentaje de liberación de la Glimepirida de la composición divulgada por Trehan en un ensayo de disolución in vitro es de 92 % a los 15 minutos, 101% a los 30 minutos, 105% a los 45 minutos. El porcentaje de liberación de la metformina HCl de la composición divulgada por Trehan en un ensayo de disolución in vitro es de 28 % a la hora 1, 64% a la hora 4, 91% a la hora 8 y 100% a la hora 12.

Como es evidente, el recubrimiento aislante de la tableta divulgada por Trehan y el de la composición descrita en la presente invención, son de formulación distinta: de acuerdo con la presente invención, la etilcelulosa, a diferencia de la hidroxipropihnetilcelulosa, presentes en el recubrimiento aislante, al ser completamente hidrofóbica, confiere la estabilidad a la tableta ya que evita la difusión de la Glimepirida hacia el núcleo que contiene la Metformina HCl. En el documento de Trehan no se divulgan pruebas de estabilidad de la tableta ni muestran ejemplos en donde se utilicen mas de 500 mg de clorhidrato de Metformina HCl, ni está por lo menos sugerido, en la tableta de la invención se muestra que se pueden formular composiciones con mas de 500 mg, (con 1,000 mg de Metformina HCl como se ejemplifica mas adelante), incluso hasta 1,500 mg y aún así mantener los perfiles de liberación y las propiedades de estabilidad deseadas.

Como un punto de comparación entre los perfiles de liberación de la composición de Trehan y la de la presente invención es a las 8 horas, en donde la composición de Trehan ha liberado 91% mientras que la divulgada en la presente solicitud, a las 8 horas lleva liberado el 80%, lo cual es reflejo de una liberación más controlada.

Otro documento del estado de la técnica más cercano a la invención es la patente de Lim J. et al US 6,682,759 del 27 de enero de 2004, en donde se divulga una tableta de administración oral que tiene un sistema de liberación de una droga de manera inmediata, incluyendo Glimepirida y de otra droga, incluyendo clorhidrato de Metformina, de manera prolongada, la liberación inmediata se logra con partículas del medicamento iguales o menores a 10 mieras de diámetro que se aplican en una capa o cobertura de un núcleo donde está el medicamento de liberación prolongada. En este documento solo se ejemplifica el proceso para obtener tabletas que contienen 500 mg de clorhidrato de Metformina HCl y 2.10 mg de Glimepirida, De acuerdo con el procedimiento divulgado por Lim en éste documento, la Glimepirida se formula en una cubierta que rodea el núcleo de Metformina, pero no existe entre ellas una capa intermedia aislante entre el primero y segundo fármacos, sin embargo, las tabletas divulgadas en el documento de Lim no contienen un sello intermedio entre la cubierta del primer fármaco y el segundo fármaco en el núcleo, no muestran ejemplos en donde se utilicen cantidades mayores a 500 mg de clorhidrato de Metformina HCl, tampoco se muestran evidencias del perfil de liberación o de disolución de las tabletas descritas, ni evidencias de su estabilidad.

Otro documento del estado de la técnica más cercano es la solicitud de patente norteamericana de Castan C. et al publicada con el número US 2004/0219212 Al del 4 de noviembre de 2004, en la cual se divulga una composición farmacéutica para una sola dosis diaria en forma de tabletas conformadas por microcápsulas de 50 a 1,000 mieras con un núcleo de Metformina HCl (500 mg), la tableta contiene mezclada a la sulfonilurea glibenclamida (1.5 mg) en micropartículas con diámetro de 200 y 500 mieras. Las microcápsulas están cubiertas por una película de celulosa que permite una liberación prolongada de la Metformina HCl, ésta mezcla de los dos fármacos se encuentra en una cápsula de gelatina.

El perfil de disolución de las tabletas divulgadas por Castan muestra que las microcápsulas de Metformina HCl se liberan 40% a las 2 horas, 71% a las 4 horas y 92% a las 8 horas y 100% a las 16 horas, las micropartículas de glibenclamida se liberan en un 100% durante los primeros 8 minutos, (como se muestra en la figura 3 del documento de Castan).

De acuerdo con este documento, la composición farmacéutica de Castan tiene una liberación de Metformina HCl que se extiende más allá de las 12 horas, la sulfonilurea utilizada se libera en los primeros 8 minutos, el perfil de liberación de la Metformina es comparable con el que se muestra en la presente invención, sin embargo, la composición farmacéutica a base de microencapsulado, como la divulgada por Castan, no permiten el uso de concentraciones mayores de ninguno de los dos fármacos debido a la limitante del volumen farmacéuticamente aceptable. La forma farmacéutica de la presente invención, en contraste con la divulgada por Castan, no presenta problemas de volumen cuando se utilizan dosis de fármaco en un rango que va de 0.2 mg o menos hasta 1,000 o 1,500 mg, tampoco muestran datos de estabilidad de las cápsulas.

Otro documento del estado de la técnica cercano a la presente invención es la solicitud de patente de Hussain J. et al publicada con el número US 2003/0187074, en donde se divulga un sistema de liberación para el tratamiento de humanos con diabetes mellitus tipo 2, que consiste en una forma farmacéutica de dos capas una con biguanida, que incluye a la Metformina HCl, con liberación controlada dependiendo del pH del medio ambiente, y la otra capa es de sulfonilurea, mencionando a la Glimepirida.

Las tabletas divulgadas por Hussain son sistemas bifásicos como tabletas con un núcleo de granulos o bien como tabletas bicapa con una capa de granulos; dichos granulos a su vez tienen un núcleo de Metformina HCl cubiertos con una capa de etilcelulosa, los granulos quedan de 850µm, se comprimen y quedan cubiertos por una capa del segundo fármaco (rosiglitazona) de liberación inmediata, el perfil de liberación de Metformina es de 45.7% a la primera hora, 73.7 a las 3 horas, 89.00 % a las 6 horas; no muestra extensión de la liberación a las 12 horas. El perfil de liberación de la rosiglitazona que muestran las tabletas de Hussain fue de un 90.95% a 0.5 minutos y de 103.74% a los 10 minutos. Las tabletas con dos capas levan glizipida como fármaco de libración inmediata, y su perfil de liberación muestra un 68.52%) a los 2 minutos, 89.15% y permanece con 95.2% de los 10 a los 30 minutos. Las composiciones farmacéuticas de Hussain no tienen un recubrimiento aislante entre los dos principios activos, el recubrimiento no está diseñado como el que se presenta en la presente invención, el perfil de liberación no es tan prolongado y no muestran datos de estabilidad.

Descripción breve de la invención: Es por lo tanto un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica sólida en forma de tableta para administración oral, la cual incluye un núcleo o matriz que incluye una biguanida de liberación prolongada, una capa o recubrimiento aislante de un polímero hidrofóbico como la etilcelulosa y un recubrimiento que incluye una sulfonilurea de liberación inmediata, cuya estabilidad farmacéutica no permite que se mezclen ambos fármacos y que durante su liberación no se observe liberación prematura del principio activo de liberación prolongada ni sea retenida la liberación del principio activo de liberación inmediata.

Uno mas de los objetos de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que incluyen una o mas de los siguientes fármacos activos: una biguanida que puede ser Metformina, fenformina, buformina; y una sulfonilurea que puede ser Glimepirida, glipizida o gliburida, glibornurida, glisoxepida, gliclazida, acetohexamida, clopropamida, tolazamida, tolbutamida.

Otro mas de los objetos de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica en al cual, después de su administración oral, la biguanida puede liberarse en un periodo que va de 6 horas a 24 horas, más particularmente de 8 a 12 horas.

Otro objeto mas de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica en forma de tableta, la cual sea susceptible de ser administrada vía oral, preferentemente en una o dos dosis al día, según los requerimientos del paciente.

Aún otro mas de los objetos de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que combine dos principios activos, en la cual el núcleo o matriz de la tableta resultado de dicha composición es un comprimido que lleva, además del principio activo, un excipiente cuyos componentes permiten que la liberación sea prolongada, conteniendo éste algún polímero de hidrosolubilidad relativa como la hidroxipropilmetilcelulosa K-100 M, además de celulosa microcristalina PH 101, polividona K90, además de dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio.

Otro mas de los objetos de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para ser administrada por vía oral en forma de tableta, en la cual el recubrimiento aislante contiene un polímero y que conforma una película con baja hidrosolibilidad, tal y como la etilcelulosa E 7-7050 Clear, combinado con Opadry, de preferencia Opadry claro YS- 1-7006.

Es aún otro mas de los objetos de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica en forma de tableta para su administración oral, en la cual el recubrimiento más externo contiene el principio activo y excipientes que permiten su liberación inmediata, y que contenga un agente surfactante tal como Lauril Sulfato de sodio, dióxido de silicio coloidal, un Opadry, y un agente surfactante con acción solubilizante seleccionado del grupo que consiste de polietilen glicol, propilenglicol o simeticona. Además la tableta puede llevar un recubrimiento para brillado que puede ser Opadry en agua purificada.

Sigue siendo un objeto mas de la presente invención proporcionar un proceso que consiste en a) obtener la formulación de la matriz o núcleo de la tableta en etapa de granulado por métodos convencionales que contiene un 19 a 40 % en peso de Hidroxipropilmetilcelulosa K- 100 M y un 50 a 70 % en peso del segundo fármaco de liberación prolongada que es una biguanida, con un rango de humedad aceptable b) conformar el comprimido de la matriz empleando métodos convencionales, c) dispersar al recubrimiento aislante sobre el núcleo por métodos convencionales, el cual contiene de un 0.6 a un 1 % de etilcelulosa E-7-7050, d) dispersar el recubrimiento con el primer fármaco de libración inmediata, que es una sulfonilurea, en un excipiente compatible con las propiedades fisicoquímicas del primer fármaco, como un polímero hidrofóbico, sobre el recubrimiento aislante.

En otro aspecto mas particular de la invención, se provee de un proceso que consiste en a) obtener la formulación de la matriz o núcleo de la tableta en etapa de granulado utilizando un equipo de alto corte a que contiene un 19 a 40 % de Hidroxipropilmetilcelulosa K-100 M y un 50 a 70 % en peso de clorhidrato de Metformina de liberación prolongada, con un rango de humedad aceptable b) conformar el comprimido de la matriz empleando métodos convencionales, c) dispersar al recubrimiento aislante sobre el núcleo por métodos convencionales, el cual contiene de un 0.6 a un 1 % de etilcelulosa E-7-7050, d) dispersar el recubrimiento con el primer fármaco de libración inmediata, que es Glimepirida con un 0.17 % mas un exceso del 10% , en un excipiente compatible con las propiedades fisicoquímicas del primer fármaco, como la combinación de simeticona, laurilsulfato de sodio, opadry y dióxido de silicio coloidal.

Descripción breve de las figuras.

La Figura 1 muestra uno de los perfiles de liberación de una modalidad comercial de la composición farmacéutica de la presente invención. La Figura 2 muestra la gráfica de otro perfil de liberación de los principios activos de conformidad con la presente invención. La Figura 3 muestra la gráfica de los resultados de pruebas de disolución realizadas a la composición de la presente invención sin recubrimiento aislante.

Descripción detallada de la invención: La presente descripción se refiere a una nueva invención que consiste de formas farmacéuticas, con estabilidad comprobada, de dosificación unitaria que se conforman como tabletas con una capa o cubierta muy delgada, como una fase que contiene el primer fármaco para ser liberado de manera inmediata y en una concentración muy baja con respecto a la concentración del segundo fármaco en la segunda fase que se encuentra en el núcleo de la tableta. En general, las tabletas bifásicas así conformadas, presentan una desproporción entre ambos fármacos, esta desproporción genera problemas durante la manufactura para obtener un producto cuyo contenido de los fármacos sea uniforme.

La presente invención propone una nueva composición farmacéutica estable diseñada para contener combinaciones de dos principios activos en rangos que posibiliten el control de la hiperglicemia presente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en una o dos administraciones orales al día, la composición farmacéutica contiene a los dos agentes biológicamente activos en fases separadas y que entre sí presentan diferencias sustanciales en sus propiedades fisicoquímicas inherentes, además de requerirse en proporciones que representan una desproporción significativa en cuanto a concentración, peso y volumen.

La nueva composición farmacéutica contiene como principio activo una sulfonilureas como la Glimepirida que son altamente hidrofóbicas y no son hidrosolubles, ésta se presenta como el primer fármaco de liberación inmediata y se combina con un segundo principio activo una biguanida como la Metformina como su sal de clorhidrato o bien cualquier otra sal de Metformina, que es muy hidrosoluble y que se presenta como el segundo fármaco de liberación prolongada, siendo ésta combinación una composición uniforme, como se describe detalladamente, no obstante las diferencias proporcionales y en cuanto a propiedades fisicoquímicas, se presenta una composición cuya estabilidad es farmacéuticamente adecuada ya que durante su almacenamiento no existe posibilidad de que se mezclen ambos fármacos y durante su liberación no se observa una liberación prematura de Metformina ni retenida de la Glimepirida, de acuerdo a los parámetros deseados, aún utilizando concentraciones de Metformina HCl de 1000 a 1500 mg. Se pueden formular tabletas conteniendo un balance en peso de Glimepirida/Metformina en mg seleccionado preferentemente del grupo que consiste de: 1/500, 2/850, 4/850, 2/1,000, 4/1,000. La composición farmacéutica de la invención tiene un perfil de liberación que se muestra en la figura 2.

La formulación de la composición de la invención se detalla en la siguiente tabla. Tabla I: Fórmula Cualitativa En pruebas de disolución realizadas sin el recubrimiento aislante se observan perfiles de liberación de Metformina HCl que se encuentra en el núcleo prácticamente similares a las que se obtienen con el recubrimiento aislante, y en cambio sí se ve afectada la liberación de Glimepirida el se libera únicamente en un rango del 47-80%, (ver figura 3). De estos datos se deduce que la tableta de la presente invención gracias a su recubrimiento aislante de etilcelulosa, evita la difusión de la Glimepirida hacia el núcleo que contiene la Metformina HCl, como se confirma en las pruebas de disolución y de estabilidad realizadas, favoreciendo así que el 100% de Glimepirida contenida se libere con la rapidez deseada.

También se describe como parte de la invención el proceso para obtener dicha composición el cual, desde el punto de vista técnico, tiene un grado muy aceptable de laboriosidad o dificultad durante la manufactura a escala industrial, lo que se traduce en ventajas respecto a los costos de producción.

Proceso para la obtención del granulado que conforma al núcleo de la tableta con activo de liberación prolongada: El proceso de fabricación del granulado con los componentes de la fórmula para el núcleo de liberación prolongada, se lleva a cabo en un equipo de corte, de preferencia uno que permita realizar todos los pasos, desde la mezcla de los componentes previamente tamizados hasta la granulación en aproximadamente una hora de proceso. Los pasos intermedios entre la mezcla de los componentes y la granulación, consisten en la adición a la mezcla seca de la fase líquida (agua purificada) realizada a razón de 5 a 20 ml/seg, la etapa de granulación se lleva a cabo durante aproximadamente 7 minutos en condiciones estándar para el equipo tanto en mezclador principal como en mezclador de alto corte, la adición de un 20-60% de la Hidroxipropilmetilcelulosa K-100 M se lleva a cabo a la mitad de esta etapa de 7 minutos, manteniendo la temperatura del recimpiente en alrededor de 30° C, el material granulado se somete a la etapa final de secado que se lleva a cabo en el mismo equipo de corte, durante 60 minutos con una temperatura del recipiente alrededor de 50° y alrededor de 70° C en la tapa. La etapa de secado puede llevarse a cabo en condiciones de presión de alrededor de 50 mbar, con inyección de gas nitrógeno al sistema y aplicación de microondas, según las indicaciones recomendadas que se provean en el equipo de corte utilizado.

Una vez obtenido un granulado con un rango de humedad de entre 1.0-3.0 en otro mezclador convencional se incorpora a la mezcla anterior entre el 40 a 80% de la Hidroxipropilmetilcelulosa K-100 M restante durante 3 a 20 minutos entre 5 a 20 rpm con la adición final de Estearato de magnesio como agente lubricante del polvo, durante 5 a 10 minutos con 10 a 20 rpm, dependiendo de las condiciones recomendadas para el equipo mezclador.

La etapa final para conformar el núcleo de la tableta con liberación prolongada es la compresión con punzones bicóncavos cilindricos o tipo capleta, ranurados o sin ranura en equipo tableteadora ya sea de baja o alta velocidad.

Recubrimiento aislante del núcleo Se lleva a cabo mediante la dispersión del Opadry claro YS-1-7006 en el agua purificada y la adición de la dispersión acuosa de Etilcelulosa E-7-7050 Clear, el protocolo de recubrimiento se lleva a cabo según lo indicado en el Sistema Integral de Recubrimiento GS.

Recubrimiento superficial con activo de liberación inmediata El recubrimiento con el fármaco activo Glimepirida para liberarse de manera inmediata se llevó a cabo de acuerdo a especificaciones en Sistema Integral de Recubrimiento GS, por métodos de dispersión convencionales de la mezcla de los componentes de la fórmula indicados en la tabla II, partiendo de Glimepirida en suspensión considerando una concentración final de la misma con un 20% de exceso con la finalidad de compensar la pérdida de material durante la aplicación. Una vez recubierta las tabletas con el segundo fármaco se aplicó el recubrimiento de Opadry para dar brillo y buen aspecto a las tabletas.

Las tabletas se pueden acondicionar en diferentes envases primarios, envase de burbuja (PVC, PVDC, PET) y frascos (PEAD, Vidrio, PET), los cuales se someten a estudios de estabilidad bajo condiciones aceleradas siguiendo las guías internacionales establecidas en la USP (United States Pharmacopeia 28- National Formulary 23. Rockville, MD: U.S. Pharmacopeial Convention 2005) y la ICH (International Conference of Harmonization, Guideline for Industry, Stability Testing of New Drag Substances and Products. ICH-Q1A Septiembre 1994).

En la invención aquí descrita, se considera que todas las modificaciones opcionales que una persona con conocimientos en el campo técnico de la invención pueda elegir o llevar a cabo, están dentro del alcance de la presente invención.

A continuación se ejemplifica la invención determinando una modalidad de la composición farmacéutica y una modalidad del método para obtener dichas tabletas, así como un ejemplo sobre los resultados de los estudios de estabilidad que resultan consistentes.

EJEMPLO 1 El proceso para obtener la composición farmacéutica de la invención esencialmente consiste de los siguientes pasos: a) mezclar el de Clorhidrato de Metformina, Celulosa microcristalina PH 101, Polividona K 90 y Dióxido de Silicio coloidal, durante 180 segundos en el equipo de corte a 200 rpm y a 600 rpm en alto corte; b) adicionar a la mezcla seca de la fase líquida (agua purificada) realizada a razón de 5 a 20 ml/seg; c) llevar a cabo la granulación durante aproximadamente 7 minutos en condiciones estándar para el equipo tanto en mezclador principal como en mezclador de alto corte, la adición de un 20-60% de la Hidroxipropilmetilcelulosa K-100 M se lleva a cabo a la mitad de esta etapa de aproximadamente 7 minutos, manteniendo un balance térmico de alrededor de 30° C; d) el material granulado se somete a la etapa final de secado que se lleva a cabo en el mismo equipo de corte, durante 60 minutos aproximadamente con un balance térmico entre 50° y 70° C la tapa y en condiciones de presión de alrededor de 50 mbar, con inyección de gas nitrógeno al sistema y aplicación de microondas, según las indicaciones recomendadas que se provean en el equipo de corte utilizado; e) una vez obtenido un granulado con un rango de humedad de entre 1.0-3.0 en otro mezclador convencional se incorpora a la mezcla anterior entre . el 40 a 80%> de la Hidroxipropilmetilcelulosa K-100 M restante durante 3 a 20 minutos entre 5 a 20 rpm; f) adicionar el Estearato de magnesio como agente lubricante del polvo, durante 5 a 10 minutos con 10 a 20 rpm, dependiendo de las condiciones recomendadas para el equipo mezclador; g) conformar el núcleo de la tableta con liberación prolongada por compresión con punzones bicóncavos cilindricos o tipo capleta, ranurados o sin ranura en equipo tableteadora ya sea de baja o alta velocidad; h) llevar a cabo el recubrimiento aislante del núcleo según lo indicado en el Sistema Integral de Recubrimiento GS primero dispersando la solución acuosa que contiene Opadry claro YS-1-7006 y luego dispersando la solución acuosa de Etilcelulosa E-7-7050 Clear; i) llevar a cabo el recubrimiento con activo de liberación inmediata según lo indicado en el Sistema Integral de Recubrimiento GS mediante la dispersión de la mezcla que contiene Glimepirida micronizada, Laurilsulfato de sodio, Dióxido de Silicio coloidal, Opadry claro YS-1-7006 y Simeticona USP considerando una concentración final de la misma con un 20% de exceso de Glimepirida con la finalidad de compensar la pérdida de material durante la aplicación; j) una vez recubierta las tabletas con el segundo fármaco se aplicó el recubrimiento de Opadry para dar brillo y buen aspecto a las tabletas.

EJEMPLO 2 Descripción del producto final una vez llevado acabo los pasos mencionados en el ejemplo 1 de la presente.

EJEMPLO 3: Presentaciones formuladas para el producto final EJEMPLO 4: Los estudios de estabilidad realizados a las composiciones farmacéuticas fabricadas de conformidad con lo descrito en la presente invención se efectuaron en condiciones seleccionadas de temperatura y humedad fueron de 40 °C y 75 % de humedad relativa, el estudio se llevó a cabo durante 6 meses, demostrando que la composición farmacéutica es estable, tal y como se muestran en los resultados de la tabla II.

Tabla II Todo lo que se ha ejemplificado tiene el propósito de ilustrar. Para una persona experta en el campo técnico de la invención sabrá que es posible incluir otros fármacos, así como las formas, los componentes, los aditivos, las proporciones los métodos de fomiulación y otros parámetros aquí descritos, pueden ser modificados o sustituidos por una variedad de opciones, siempre a la luz de la descripción de la invención.

Claims (13)

Reivindicaciones

1.- Una composición farmacéutica estable en forma de tableta caracterizada por que comprende un núcleo o matriz que contiene una biguanida de liberación prolongada; una capa o recubrimiento aislante de un polímero hidrofóbico; y un recubrimiento que contiene una sulfonilurea de liberación inmediata.

2. La composición farmacéutica de la cláusula 1, caracterizada porque el núcleo o matriz está compuesto por una cantidad equivalente de 250 a 1,500 mg una biguanida.

3. La composición farmacéutica de la cláusula 1, caracterizada porque el recubrimiento contiene una cantidad equivalente a 0.2 a 10 mg de una sulfonilurea.

4. La composición farmacéutica de la cláusula 1, caracterizada porque el recubrimiento aislante intermedio entre el núcleo y el recubrimiento comprende de 5 a 50 mg de etilcelulosa.

5. La composición farmacéutica de las cláusulas 1 y 2, en la cual la biguanida puede ser cualquiera del grupo seleccionado de la metformina, la fenformina y la buformina.

6. La composición farmacéutica de la cláusula 5, caracterizada porque comprende clorhidrato de metformina equivalente a una cantidad de 250 a 1,000 mg de metfoimina.

7. La composición farmacéutica de las cláusulas 1 y 3, caracterizada porque la sulfonilurea puede cualquiera del grupo que comprende la glimepirida, glipizida o gliburida, glibornurida, glisoxepida, gliclazida, acetohexamida, clopropamida, tolazamida o tolbutamida.

8. La composición farmacéutica de la cláusula 7, caracterizada porque comprende glimepirida equivalente a una cantidad de 0.2 a 10.0 mg de glimepirida.

9. La composición farmacéutica de la cláusulas 1, caracterizada porque el núcleo o matriz que contiene la biguanida contiene además: de 10 a 100 mg de celulosa microcristalina; de 30 a 150 mg de polividona K 90; de 150 a 500 mg de hidroxipropilmetilcelulosa K-100 M; de 1 a 50 mg de dióxido de silicio coloidal; de 5 a 50 mg de estearato de magnesio.

10. La composición farmacéutica de la cláusula 1 caracterizada porque el recubrimiento aislante contiene además de 0.2 a 10 mg de opadry claro YS-1-7006.

11. La composición farmacéutica de la cláusula 1, caracterizada porque el recubrimiento que contiene la sulfonilurea contiene además: de 0.2 a 5 mg de laurilsulfato de sodio; de 0.2 a 5 mg de dióxido de silicio coloidal; de 2 a 20 mg de opadry; de 2 a 5 mg de simeticona; de 10 a 75 mg de opadry de color; y un recubrimiento opcional para brillado que contiene de 0.2 a 15 mg de opadry claro y de 0.1 a 5 mg de agua purificada.

12. Un proceso para obtener la composición fannacéutica de la reivindicación 1, caracterizado porque consiste en los pasos de: a) mezclar el de Clorhidrato de Metformina, Celulosa microcristalina PH 101, Polividona K 90 y Dióxido de Silicio coloidal, durante 180 segundos en el equipo de corte a 200 rpm y a 600 rpm en alto corte; b) adicionar a la mezcla seca de la fase líquida (agua purificada) realizada a razón de 5 a 20 ml/seg; c) llevar a cabo la granulación durante aproximadamente 7 minutos en condiciones estándar para el equipo tanto en mezclador principal como en mezclador de alto corte, la adición de un 20-60% de la Hidroxipropilmetilcelulosa K-100 M se lleva a cabo a la mitad de esta etapa de aproximadamente 7 minutos, manteniendo un balance térmico de alrededor de 30° C; d) el material granulado se somete a la etapa final de secado que se lleva a cabo en el mismo equipo de corte, durante 60 minutos aproximadamente con un balance térmico entre 50° y 70° C la tapa y en condiciones de presión de alrededor de 50 mbar, con inyección de gas nitrógeno al sistema y aplicación de microondas, según las indicaciones recomendadas que se provean en el equipo de corte utilizado; e) una vez obtenido un granulado con un rango de humedad de entre 1.0-3.0 en otro mezclador convencional se incorpora a la mezcla anterior entre el 40 a 80% de la Hidroxipropilmetilcelulosa K-100 M restante durante 3 a 20 minutos entre 5 a 20 rpm; f) adicionar el Estearato de magnesio como agente lubricante del polvo, durante 5 a 10 minutos con 10 a 20 rpm, dependiendo de las condiciones recomendadas para el equipo mezclador; g) conformar el núcleo de la tableta con liberación prolongada por compresión con punzones bicóncavos cilindricos o tipo capleta, ranurados o sin ranura en equipo tableteadora ya sea de baja o alta velocidad; h) llevar a cabo el recubrimiento aislante del núcleo según lo indicado en el Sistema Integral de Recubrimiento GS primero dispersando la solución acuosa que contiene Opadry claro YS-1-7006 y luego dispersando la solución acuosa de Etilcelulosa E-7-7050 Clear; i) llevar a cabo el recubrimiento con activo de liberación inmediata según lo indicado en el Sistema Integral de Recubrimiento GS mediante la dispersión de la mezcla que contiene Glimepirida micronizada, Laurilsulfato de sodio, Dióxido de Silicio coloidal, Opadry claro YS-1-7006 y Simeticona USP considerando una concentración final de la misma con un 20% de exceso de Glimepirida con la finalidad de compensar la pérdida de material durante la aplicación; j) una vez recubierta las tabletas con el segundo fármaco se aplicó el recubrimiento de Opadry para dar brillo y buen aspecto a las tabletas.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque se administra en dosis equivalentes de 250 a 1,500 mg de una biguanida y de 0.2 a 10 mg de una silfonilurea, una o dos veces al día para coadyuvar en el tratamiento de diabetes tipo 2.