MXPA05002561A - Nuevas formulaciones de liberacion prolongada inyectables. - Google Patents

Abstract

Se proporciona una formulacion de liberacion prolongada inyectable que es viscosa, o que se hace viscosa in situ, que comprende farmaceutico arilheterociclico solubilizado, como por ejemplo ziprasidona.

Description

NUEVAS FORMULACIONES DE LIBERACIÓN PROLONGADA INYECTABLES Campo de la Invención La invención se refiere a formulaciones de liberación prolongada inyectables para compuestos arilheterocíclicos, como por ejemplo compuestos arilpiperazinil-C2 C4-alquilenheterociclo, incluyendo ziprasidona; y a procedimientos de preparación de las mismas. Las formulaciones de liberación prolongada inyectables de la invención permiten la liberación controlada de las sustancias arilheterocíclicas activas durante periodos de tiempo prolongados después de la administración a un paciente mediante, por ejemplo, inyección intramuscular (HVÍ).

Antecedentes de la invención Se sabe que ciertos compuestos arilheterocíclicos tienen efectos psicotrópicos. La ziprasidona, en particular, es un arilheterociclo de tipo clorooxiindol que es un agente antipsicótico atípico, prescrito a menudo para el tratamiento de la esquizofrenia. Los antipsicóticos atípicos como la ziprasidona ofrecen distintas ventajas sobre los medicamentos antipsicóticos tradicionales en tanto se asocian con una menor incidencia de los efectos secundarios, como por ejemplo síntomas extrapiramidales (EPS) y confieren una mayor eficacia de tratamiento a pacientes que de otra manera no responden a terapias con fármacos más tradicionales. Ciertas enfermedades, como por ejemplo esquizofrenia, pueden resultar particularmente difíciles de medicar, ya que se considera que son enfermedades heterogéneas en las que no todos los pacientes reaccionan de manera similar al mismo régimen de tratamiento. Exacerbar esto es el problema que suele acompañar al tratamiento a largo plazo de la esquizofrenia; a saber, la no conformidad de pacientes con sus programas de dosificación. De hecho, se suele pensar que un buen número de pacientes esquizofrénicos no están conformes con su medicación, o sólo parcialmente. La escasa conformidad puede provocar la vuelta al estado psicótico negando, por tanto, los beneficios obtenidos mediante el tratamiento, en primer lugar. Cuando la conformidad del paciente es una cuestión importante, a veces se recurre a formas de dosificación de actuación prolongada de la medicación. Es decir, las formas de dosificación en las que una sola administración lleva a una liberación sostenida de la medicación durante un amplio periodo de tiempo. Esto, a cambio, simplifica el régimen de dosificación al que necesita adherirse un paciente, reduciendo, por tanto, la oportunidad de que ocurran no conformidades como ocurre con un programa más riguroso. Entre dichas formas de dosificación está la formulación de liberación prolongada, que se puede administrar por diversas vías, incluyendo la intramuscular por inyección. La inyección de dosificación de liberación prolongadase formula, específicamente, para proporcionar una absorción lenta del fármaco desde el sitio de administración, manteniendo a menudo los niveles terapéuticos del mismo en el sistema del paciente durante días o semanas al mismo tiempo. Pero hay casos en los que el uso de una forma de liberación prolongada no está disponible. Por ejemplo, en la práctica habitual, la ziprasidona se administra una o dos veces al día en forma de Una cápsula de liberación inmediata (IR) para el tratamiento agudo y a largo plazo de la esquizofrenia; o se administra en forma de inyección intramuscular de liberación inmediata para el control agudo de la agitación en pacientes esquizofrénicos. La ziprasidona es poco soluble. De hecho, para la formulación de liberación inmediata intramuscular, incluso el mesilato de ziprasidona, que es, en general, relativamente más soluble que otras sales de ziprasidona conocidas, tiene que solubilizarse adicionalmente, actualmente usando ciclodextrinas, según se describe en la patente de los Estados Unidos n° 6.232.304 que se incorpora en la presente memoria descriptiva como referencia, para hacerla eficaz.

En el caso de la ziprasidona, se ha encontrado que su baja solubilidad, que sugiere flexibilidad para una formulación de liberación prolongada en la que el fármaco no deberería ser demasiado soluble (para evitar derrames) y la liberación debe ser prolongada, proporciona, de hecho, una exposición farmacocinética adecuada cuando se constituye como dicha de liberación prolongada. En consecuencia, es necesaria una formulación de liberación prolongada para compuestos arilheterocíclicos, como por ejemplo ziprasidona. que pueda proporcionar la administración del fármaco durante un periodo de tiempo sostenido a concentraciones eficaces para el tratamiento de, por ejemplo, la esquizofrenia, en mamíferos,, incluyendo seres humanos.

Sumario de la Invención La invención se basa en la premisa del hallazgo de que las formas solubilizadas de los arilheterocíclos típicamente asociado con (o con niveles solubilizados del ingrediente activo incluso mayor que) la liberación inmediata, se pueden fabricar, sorprendentemente, en formulaciones de liberación prolongada. De aquí que en un aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de liberación prolongada inyectable que comprende un compuesto arilheterocíclico solubilizado, como por ejemplo ziprasidona, y un agente de viscosidad.

Descripción Detallada de la Invención La formulación de liberación prolongada inyectable de la invención proporciona una solubilidad significativamente mayor del fármaco arilheterocíclico en la formulación. La invención consigue esta carga y administración mejorada del fármaco usando solubilizantes junto con agentes de viscosidad para obtener la liberación controlada representando un efecto de liberación prolongada.

La invención es útil en el tratamiento de enfermedades psicóticas como por ejemplo esquizofrenia en mamíferos, incluyendo seres humanos que necesiten dicho tratamiento. La invención también es útil para tratar otros trastornos y afecciones cuyo tratamiento se facilita mediante la administración de ziprasidona. Por lo tanto, la presente invención tiene aplicación cuando esté indicado el uso de ziprasidona, por ejemplo en las patentes de los Estados Unidos con n° 6.245.766; 6.245.765; 6.387.904; 5.312.925; 4.831.031 y en la patente europea EP 0901789 publicada el 17 de marzo de 1999, todas ellas se incorporan en la presente memoria descriptiva como referencia. Los fármacos contemplados para el uso en la presente invención son arilheterocíclicos, preferiblemente los que tienen actividad farmacológica, por ejemplo, efectos psicotrópicos. Sin limitación, una realización de un compuesto arilheterocíclico sometido a la práctica de la presente invención tiene la estructura: en la que Ar es benzoisotiazolilo o un óxido o dióxido del mismo, cada uno sustituido opcionalmente por flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano o nitro: n es 1 o 2; y X e Y junto con el fenilo al que están unidos forman un benzotiazolilo; 2-aminobenzotiazolilo; benzoisotiazolilo; indazolilo; 3-hidroxiindazolilo; indolilo; oxindolilo opcionalmente sustituido por de uno a tres alquilo (C1-C3), o uno entre cloro, flúor o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido por un cloro o flúor; benzoxazolilo; 2-aminobenzoxazolilo; benzoxazolonilo; 2-aminobenzoxazolinilo; benzotiazolonilo; benzoimidazolonilo o benzotriazolilo. Ejemplos representativos de los compuestos que se incluyen en la definición anterior se encuentran en la patente de los Estados Unidos n° 4.831.031 que se incorpora a la presente memoria descriptiva como referencia. En una práctica, la invención se refiere, preferiblemente, a los compuestos anteriores en los que X e Y junto con el fenilo al que están unidos forman oxindol; más preferiblemente el resto oxindol es 6-clorooxindol-5-ilo. En otra práctica preferida, Ajes benzoisotiazolilo; en otra práctica preferida, n es 1. Un arilheterociclo particularmente preferido al que refiere la invención es ziprasidona, que tiene la estructura: Aunque el compuesto arilheterocíclico descrito en la presente memoria descriptiva puede estar constituido como base libre, es preferible que el compuesto arilheterocíclico esté presente como sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal" en este sentido se refiere a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de arilheterocíclos, incluyendo ziprasidona. Para los propósitos de preparación de la formulación de la invención, las sales pueden ser anhidras o en forma de uno o más solvatos, como por ejemplo hidratos, incluyendo mezclas de los mismos. Las sales se pueden presentar también en diferentes formas polimórfícas. Sólo con intención de dar ejemplo, las sales mesilato del arilheterociclo ziprasidona pueden estar presentes en forma de dihidrato o trihidrato tal y como se describe en las patentes de los Estados Unidos n° 6.110.918 y 6.245.765, incorporándose ambas a la presente memoria descriptiva como referencia. Sin limitación, las sales preferidas se seleccionan del grupo constituido por la sal de tosilato, tartrato, napsilato, besilato, aspartato, esilato y mesilato. En una práctica especialmente preferida, el arilheterociclo es el mesilato de ziprasidona, más preferiblemente en forma de trihidrato. El término "ziprasidona", tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, a menos que se indique otra cosa, incluye la base libre de ziprasidona y todas las sales farmacéuticamente aceptables de ziprasidona, incluyendo todas las formas polimórficas de la misma. La formulación de liberación prolongada inyectable de la presente invención proporciona la administración de un agente arilheterocíclico activo a concentraciones eficaces para el tratamiento de enfermedades como por ejemplo esquizofrenia durante un periodo de tiempo prolongado, es decir, durante un periodo de tiempo mayor del que se obtiene con los sistemas de inyección de liberación inmediata. Por lo tanto, a modo de definición adicional la formulación de liberación prolongada de liberación prolongada inyectable de la presente invención proporciona por ejemplo niveles del agente activo en plasma eficaces para al menos 8 horas aproximadamente usando volúmenes típicos de inyección, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mi a aproximadamente 3 mi, siendo lo habitual de aproximadamente 1 mi a aproximadamente 2 mi. Preferiblemente, el periodo prolongado proporcionado por la invención es al menos de aproximadamente 24 horas; más preferiblemente de hasta aproximadamente 1 semana; aún más preferiblemente de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas o más incluyendo hasta aproximadamente 8 semanas usando los volúmenes de inyección mencionados anteriormente. Por ejemplo, en el caso de ziprasidona, la práctica de la invención puede administrar al menos de 0,5 a aproximadamente 350 mgA por mi de inyección.

Típicamente, el volumen de inyección es de aproximadamente 1 mi a aproximadamente 2 mi, proporcionando, por lo tanto, una administración de aproximadamente 0,5 mgA a aproximadamente 700 mgA de ziprasidona durante un periodo de tiempo prolongado. Más preferiblemente, se proporciona de aproximadamente 10 mgA a aproximadamente 560 mgA de ziprasidona por inyección durante un periodo de tiempo prolongado, incluso más preferiblemente de aproximadamente 280 mgA a aproximadamente 560 mgA. Como se ha descrito anteriormente, una inyección de la formulación de liberación prolongada en cuestión puede dar como resultado una administración sostenida de dichas cantidades de ziprasidona durante un periodo de tiempo. En una realización, el periodo de tiempo es de al menos aproximadamente 8 horas, más preferiblemente de al menos aproximadamente 24 horas, incluso más preferiblemente de al menos aproximadamente 1 semana. En otra realización, la inyección proporciona una administración sostenida de dichas cantidades de ziprasidona durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 2 semanas. En otra realización, la inyección proporciona una administración sostenida de dichas cantidades de ziprasidona durante un periodo de tiempo de hasta aproximadamente 8 semanas. En la práctica de la invención el compuesto arilheterocíclico está solubilizado. El término "solubilizado" y las variaciones relacionadas del mismo tal y como se usan en la presente memoria descriptiva significa que el heterociclo tiene una solubilidad en agua por encima de su forma libre o de sus sales hasta un grado suficiente para proporcionar la duración (de liberación prolongada) prolongada de exposición sistémica del agente activo a los niveles terapéuticos contemplados por la invención. Sin limitación, el heterociclo se puede "solubilizar" usando una ciclodextrina u otro solubilizante para conseguir el aumento de solubilidad contemplado en la presente memoria descriptiva. Por lo tanto, el heterociclo se puede solubilizar parcial o completamente. Por conveniencia, la invención se describe ahora en mayor medida utilizando ziprasidona como ejemplo de compuesto arilheterocíclico. Debe entenderse que el siguiente análisis no limita el alcance de la invención y que las técnicas descritas en lo sucesivo se refieren a y se pueden adaptar a la familia de los arilheterocíclos como se describe en la presente memoria descriptiva. Otras técnicas que consiguen los propósitos establecidos se pueden implementar también y están previstas en la práctica de la invención. El término "mgA/ml" tal y como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere al peso (en mg) del compuesto arilheterocíclico, por ejemplo ziprasidona, por mi de composición a la que se aplica el término. Para la base libre de ziprasidona, el peso molecular es de 412,9. En una realización, la concentración de ziprasidona es al menos de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 350 mgA/ml, por ejemplo de aproximadamente 60 mgA/ml, en la formulación de liberación prolongada de la presente invención que puede incluir cantidades en disolución y cantidades en suspensión según está previsto. Más preferiblemente, para la ziprasidona, la concentración está entre aproximadamente 70 mgA/ml y aproximadamente 280 mgA/ml de formulación de liberación prolongada, incluyendo entre aproximadamente 140 mgA/ml y aproximadamente 210 mgA/ml de formulación de liberación prolongada; las concentraciones mayores también se incluyen en el alcance de la invención. Diversas técnicas para solubilizar la ziprasidona para obtener estos niveles de concentración implican, sin limitación, el uso de ciclodextrinas y otros solubilizantes. El solubilizante preferido (para formar el compuesto arilheterocíclico solubilizado de la invención) es una ciclodextrina. Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos con grupos hidroxilo sobre la superficie externa y una cavidad hueca en el centro. La superficie externa normalmente es hidrófila, por lo que las ciclodextrinas son solubles en agua. El hueco, por otro lado, es típicamente hidrófobo. Las ciclodextrinas tienen capacidad para formar complejos con moléculas huésped, como por ejemplo ziprasidona. Las ciclodextrinas contempladas por la invención incluyen, sin limitación, a, ß, ?-ciclodextrinas, ciclodextrinas metiladas, hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPBCD), hidroxietil-(3-ciclodextrina (HEBCD), ciclodextrinas ramificadas en las que una o dos glucosas o maltosas se unen enzimáticamente al anillo de ciclodextrina, etil- y etilcarboximetil ciclodextrinas, dihidropropilciclodextrinas y sulfoalquiléterciclodextrinas, como por ejemplo sulfobutileter-p-ciclodextrina (SBECD). Las ciclodextrinas pueden estar sustituidas o insustituidas en todo o en parte según se sabe en la técnica; también son utilizables las mezclas de ciclodextrinas. Las ciclodextrinas preferidas para la formulación de liberación prolongada de la invención incluyen ?-ciclodextrina, HPBCD, SBECD o mezclas de las mismas; la más preferida es SBECD. Los complejos de ciclodextrina con ziprasidona se pueden hacer solubles en agua tal y como se describe en la patente de los Estados Unidos n° 6.232.304 incorporada como referencia anteriormente. Para los propósitos de la invención, se puede utilizar un complejo preformado (sólido) de ciclodextrina y ziprasidona o la ciclodextrina se puede presentar por separado en la formulación de liberación prolongada para solubilizar la ziprasidona, como por ejemplo añadiendo la ciclodextrina conjuntamente o mezclada con el agente de viscosidad u otros componentes. Los agentes de viscosidad incluyen los conocidos en la técnica como por ejemplo agua viscosa, aceites farmacéuticamente aceptables y agentes de base oleosa, agentes poliméricos y otros vehículos viscosos no acuosos. Los agentes de viscosidad preferidos incluyen, sin limitación: derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, alginatos, quitosán, dextranos, gelatina, polietilenglicoles, éteres de polioxietileno, éteres de polioxipropileno, polilactidas, poliglicolidas, policaprolactonas, polianhidridos, poliaminas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, policarbonatos, poli(ácido maleico), poli(aminoácidos), polihidroxicelulosa, quitina, copolímeros y terpolímeros de los anteriores, y mezclas de los mismos. Los derivados de celulosa preferidos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica (NaCMC) e hidroxipropilmetilcelulosa. Las polilactidas, poliglicolidas, copolímeros y terpolímeros preferidos de los mismos incluyen ácido polilacticocoglicólico (PLGA). También se contemplan como agentes de viscosidad para la presente invención sistemas de gelificación in situ, por ejemplo, combinaciones de ácido esteárico (SA) y N-metilpirrolidona (NMP), isobutirato acetato de sacarosa, PLGA. En la práctica de la invención, el agente de viscosidad está presente en una cantidad eficaz para proporcionar el efecto de liberación prolongada contemplado en la presente memoria descriptiva. Entre otras consideraciones en este aspecto, una cantidad eficaz del agente de viscosidad es la cantidad necesaria para proporcionar la formulación de liberación prolongada de la invención con una viscosidad mayor de aproximadamente 3,2 (mPa.s), más preferiblemente entre aproximadamente 20 y aproximadamente 200 mPa.s; aún más preferiblemente entre aproximadamente 30 y aproximadamente 165 mPa.s. En una primera realización de la invención, la ziprasidona se solubiliza con una ciclodextrina como por ejemplo SBECD, estando presente la ciclodextrina en una concentración de hasta aproximadamente el 60% p/v, más preferiblemente, una concentración de aproximadamente 40% p/v, aún más preferiblemente una concentración de aproximadamente el 30%. En otra realización, la formulación de liberación prolongada comprende una concentración de ciclodextrina, por ejemplo, SBECD, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 35%, especialmente de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 20%. En un aspecto preferido, la formulación de liberación prolongada que comprende una ciclodextrina en este aspecto, toma forma de suspensión acuosa, en la que el agente de viscosidad, por ejemplo, NaCMC o similar, está presente en agua, por ejemplo, agua esterilizada para inyección en una cantidad suficiente para hacer que la viscosidad de la formulación de liberación prolongada sea mayor de 3,2 mPa.s, preferiblemente entre aproximadamente 20 mPa.s y aproximadamente 200 mPa.s, más preferiblemente, entre aproximadamente 30 mPa.s y aproximadamente 165 mPa.s. Por ejemplo, la NaCMC puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,1% p/v a aproximadamente 3% p/v, preferiblemente de aproximadamente 0,5% p/v a aproximadamente el 2%. Opcionalmente, la formulación de liberación prolongada en suspensión acuosa comprende además un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un éster de polioxietilensorbitano como por ejemplo Polisorbato 80 (Tween 80). El tensioactivo farmacéuticamente aceptable puede estar presente en una cantidad, por ejemplo, de hasta aproximadamente el 1% p/v; preferiblemente de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 0,1%. En una práctica de esta primera realización, la formulación de liberación prolongada puede estar en forma de kit tal y como se describe en la solicitud provisional de patente de propiedad común con la presente de los Estados Unidos 60/421.295 presentada el 25 de octubre de 2002, y como se describe en las solicitudes de patente que reivindican prioridad de la patente de Estados Unidos 60/421.295, cuyos contenidos completos se incorporan a la presente memoria descriptiva como referencia. Solo como ejemplo, el kit incluye un primer componente, por ejemplo, mesilato de ziprasidona seco trihidratado en una cantidad suficiente para proporcionar una dosificación en los intervalos descritos anteriormente, es decir, de aproximadamente 0,5 mgA a aproximadamente 350 mgA por mi de formulación de liberación prolongada; y, por separado, un segundo componente comprendido por un vehículo acuoso viscoso como por ejemplo NaCMC y una cantidad suficiente de agua para lograr un volumen final para inyección de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mi, preferiblemente de 1 a aproximadamente 2 mi; y SBECD u otra ciclodextrina en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 35% p/v para solubilizar la ziprasidona. Opcionalmente, se puede incluir un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo, sin limitación, un éster de polioxietilenosorbitano como por ejemplo Polisorbato 80 (Tween 80) con el agua viscosificada con NaCMC para mejorar la humectación de la ziprasidona seca cuando los contenidos de los dos elementos se mezclan conjuntamente para formar la formulación de liberación prolongada inyectable de la invención. Una formulación de liberación prolongada formulada de dicha manera puede, en una realización, administrar al menos aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg por día de ziprasidona durante al menos aproximadamente 8 horas, preferiblemente al menos aproximadamente 24 horas, más preferiblemente al menos aproximadamente 1 semana, incluso más preferiblemente al menos aproximadamente 2 semanas. En una segunda realización de la invención, se utiliza una elevada concentración de ciclodextrina, por ejemplo, SBECD. En esta realización, la ciclodextrina sirve como solubilizante y como agente de viscosidad. Es decir, a concentraciones altas de ciclodextrina, el complejo con ziprasidona forma una disolución acuosa que tiene una viscosidad suficientemente elevada para proporcionar una formulación de liberación prolongada. La ziprasidona en este aspecto, se solubiliza con una concentración de ciclodextrina mayor de aproximadamente el 50% p/v, preferiblemente desde aproximadamente el 50% p/v hasta aproximadamente el 60% p/v; más preferiblemente la concentración de ciclodextrina varía entre aproximadamente el 55% a aproximadamente el 60% p/v, por ejemplo, entre aproximadamente el 56% y aproximadamente el 57% p/v. Por lo tanto, en una práctica de esta realización, se solubilizaron aproximadamente 80 mgA/ml de ziprasidona con aproximadamente un 56% de SBECD para crear una disolución acuosa adecuada para una formulación de liberación prolongada inyectable con una viscosidad de aproximadamente 22,6 mPa.s y mayor. En una práctica opcional, se pueden añadir un inhibidor de cristalización como por ejemplo polivinilpirrolidona (por ejemplo, PVP 30) y similares para retrasar la cristalización y potenciar la estabilidad física de la formulación de liberación prolongada. En una tercera realización de la invención, se forma un complejo de ziprasidona y una ciclodextrina y sé aisla como un sólido. Este complejo sólido solubilizado se puede, suspender entonces en un vehículo de viscosidad adecuado, incluyendo agentes viscosos no acuosos en los que el complejo ziprasidona-ciclodextrina no es soluble. Se puede obtener un complejo sólido preformado, sin limitación, liofilizando la solución de alta concentración de la segunda realización descrita anteriormente. El complejo liofilizado se puede suspender en agentes de viscosidad no acuosos que incluyen, sin limitación: aceite de semilla de sésamo, incluyendo aceite de semilla de sésamo gelificado con monoestearato de aluminio (ALMS); y sistemas de gelifícación in situ como por ejemplo ácido esteárico (S A) y combinaciones NMP. En una cuarta realización de la invención, la ziprasidona se solubiliza usando una combinación de ciclodextrina y uno o más codisolventes en los que dicha ziprasidona es soluble. Sin limitación, se puede usar una mezcla de ciclodextrina como por ejemplo SBECD y un codisolvente o codisolventes, como por ejemplo pirrolidona o una mezcla de pirrolidonas, por ejemplo 2-pirrolidona y/o NMP, en agua, para formar la ziprasidona solubilizada de la invención. Se pueden usar agentes de viscosidad adecuados, como por ejemplo polietilenglicol (PEG), para formar la formulación de liberación prolongada inyectable de la invención. Por ejemplo, las disoluciones de hasta aproximadamente 140 mgA/ml de la sal mesilato de ziprasidona se pueden preparar usando un 60% de NMP/agua con un 40% de SBECD con un 10% de PEG (por ejemplo, PEG 3350); en otra práctica de esta realización, se puede preparar una disolución de 140 mgA/ml de ziprasidona usando un 60% de 2-pirrolidona/agua con un 40% de SBECD y un 30% de PEG 3350 como agente de viscosidad. En una práctica opcional, se puede añadir un inhibidor de cristalización, como por ejemplo PVP 30, hasta, por ejemplo, aproximadamente 70 mg ml. En otro aspecto de esta realización de la invención se puede preparar una formulación de liberación prolongada no acuosa según la invención utilizando los codisolventes anteriores con disolventes no acuosos pero polares como por ejemplo benzoato de bencilo (BB)y similares. Por ejemplo, se puede preparar una formulación de ziprasidona de 140 mgA/ml usando un 30% de BB, un 70% de 2-pirrolidona con un 40% de SBECD, teniendo la formulación una consistencia viscosa de tipo gel adecuada para un efecto de liberación prolongada. Adicionalmente, se pueden utilizar modificadores del pH conocidos en la técnica como de naturaleza ácida, en cualquiera de las formulaciones anteriores. Los siguientes ejemplos sólo son ilustrativos; no se deben interpretar como limitantes del alcance o del ánimo de la invención. .

EJEMPLO 1 Este ejemplo demuestra una realización de la invención en la que la formulación de liberación prolongada comprende ziprasidona solubilizada con ciclodextrina y que tiene un derivado de celulosa como agente de viscosidad que forma una suspensión acuosa. Se proporcionaron 175 mgA de polvo de ziprasidona en forma de mesilato de ziprasidona trihidratado. El polvo de ziprasidona se mezcló con un vehículo constituido de la siguiente manera: SBECD al 30% p/v. Carboximetilcelulosa sódica (NaCMC) al 0,5% p/v Polisorbato 80 (T een 80) al 0,02% p/v Agua estéril para inyección es. a 2,5 mi. La carga total del vehículo fueron 3 mi. El polvo de ziprasidona se mezcló con 2,3 mi del vehículo para producir una suspensión acuosa de 2,5 mi a 70 mgA/ml de ziprasidona. La mezcla resultante se agitó durante 1 minuto al que siguió un periodo de 15 minutos de espera para humedecer el polvo de ziprasidona y después la mezcla, se agitó de nuevo durante un minuto adicional. Se cargó una jeringa de calibre 21 con 2 mi de la mezcla final para proporcionar una dosis de 140 mg de ziprasidona. La viscosidad era de aproximadamente 31 a aproximadamente 80 mPa.s. El perfil farmacocinético (PK) de la formulación de liberación prolongada en suspensión acuosa anterior obtenido a partir del kit de la invención se investigó en perros de raza beagle y se comparó lo siguiente: muestra comparativa (1): una formulación de liberación inmediata comprendida por ziprasidona solubilizada, pero sin agente de viscosidad y muestra comparativa (2): una suspensión acuosa comprendida por un agente de viscosidad (SBECD) y ziprasidona insoluble. En todos los casos se inyectaron volúmenes de 2 mi intramuscularmente y se midieron los niveles en plasma con el tiempo. Los resultados fueron los siguientes: la muestra comparativa (1) no mostró ningún efecto de liberación prolongada, es decir, la concentración de ziprasidona en suero no era cuantificable después de 48 horas; no hubo concentración sostenida en suero. La muestra comparativa (2) mostró una concentración de ziprasidona en suero de 4,6 + 2,4 ng/ml (media de 12-336 horas). La presente invención, por otro lado, mostró una concentración de ziprasidona en suero de 12,9 ± 3,7 ng/ml, que representó un aumento del efecto de liberación prolongada de aproximadamente el 280% sobre el de la siguiente muestra más cercana, la muestra comparativa (2). Se prepararon otras cuatro otras formulaciones de liberación prolongada en suspensión acuosa de ziprasidona, proporcionando cada dos 140 mgA/ml y 210 mgA/ml, pero concentraciones diferentes de ciclodextrina, según se explica en la Tabla 1: Tabla 1 Diversas combinaciones de los dos viales y las instrucciones de dosificación para preparar suspensiones acuosas de 140 y 210 mgA/ml con un vehículo que contenía 10 y 20% de SBECD.

Vial 1: fármaco en Instrucciones de N° de formulación Vehículo polvo dosificación 1 Mesilato de 1,5% de NaCMC 7 Se constituye y 140 mgA/ml en. un ziprasidona LF, 10% de SBECD, dosifica en 15-45 vehículo con un 0,l% de Tween 80 minutos 10% de SBECD 735 mgA/vial 4,6 mi 2 Mesilato de 0,5% de NaCMC Se constituye y 140 mgA/ml en un ziprasidona 7H3SF, 20% de dosifica en 15-45 vehículo con un SBECD, 0,1% de minutos 20% de SBECD 735 mgA/vial Tween 80 4,6 mi · 3 Mesilato de 1,5% de NaCMC 7 Se constituye y 210 mgA/ml en un ziprasidona LF, 10% de SBECD, dosifica en 15-45 vehículo con un 0,1% de Tween 80 minutos 10% de SBECD 735 mgA/vial 2,9 mi 4 Mesilato de 0,5% de NaCMC Se constituye y 210 mgA/ml en un ziprasidona 7H3SF, 20% de dosifica en 15-45 vehículo con un SBECD, 0,1% de minutos 20% de SBECD 735 mgA/vial Tween 80 2,9 mi EJEMPLO 2 Este ejemplo demuestra una realización de la invención en la que la formulación de liberación prolongada es una suspensión no acuosa que comprende un complejo preformado de ziprasidona/ciclodexrrina y que tiene un agente de viscosidad. Se preparó un complejo preformado aislado de mesilato de ziprasidona trihidratado y SBECD de la siguiente manera: Se preparó una carga de disolución de 1095,3 g en un baño de agua a 80°C. Después de disolver SBECD en agua esterilizada para inyección (SWFI) se añadió mesilato de ziprasidona trihidratado a la disolución resultante. Durante todo el procedimiento, la disolución se agitó magnéticamente. La disolución de fármaco (82 mgA/ml) se filtró a través de un filtro de 0,45 µp? y se pipetearon alícuotas de 2 mi en viales de 20 mi. Los viales de la disolución preparada anteriormente se liofilizaron para obtener el complejo ziprasidona-SBECD como un sólido secado por congelación. Se usó un ciclo de liofilización con las siguientes condiciones: 1) etapa de congelación: temperatura a -55°C a l°C/minuto; 2) secado primario: de -55°C a -32°C a 0,05°C/minuto, se mantuvo a -32°C durante 7 días, a un vacío de 13,33 Pa; 3) secado secundario: de -32°C a 8°C a 0,l°C/minuto, mantenido a 8°C durante 20 horas, vacío a 9,33 Pa, después de 8°C a 30°C a 0,FC/minuto, mantenido a 30°C durante 20 horas, vacío a 9,33 Pa. El complejo estaba compuesto por ziprasidona a aproximadamente 80 mgA/ml con aproximadamente un 56% de SBECD. Las muestras del complejo liofilizado se suspendieron en los diversos vehículos no acuosos de liberación sostenida biocompatibles. La concentración media de ziprasidona en suero durante un periodo de 12-336 horas conseguida en perros de raza beagle que habían recibido suspensiones de liberación prolongada no acuosas se muestran a continuación en la Tabla 2.

Tabla 2 EJEMPLO 3 Este ejemplo demuestra una realización de la invención en la que la formulación de liberación prolongada comprende ziprasidona solubilizada con ciclodextrina en la que la ciclodextrina también sirve como agente de viscosidad. Este ejemplo particular utiliza una alta concentración de SBECD para formar una disolución acuosa de ziprasidona a aproximadamente 80 mgA/ml con aproximadamente un 56% de SBECD.

Para facilitar la disolución del fármaco, se disolvió en agua una cantidad de SBECD pesada previamente (peso en gramos de SBECD equivalente a mi de formulación de liberación prolongada preparada) calentando en un baño de agua a 50°C. Se añadió el mesilato de ziprasidona en incrementos de aproximadamente 50 mg mientras se suministraba calor para mantener el sistema a 50-60°C. Se añadió un total de 572,99 mg de mesilato de ziprasidona a 3ml de una disolución de SBECD 100% dando como resultado la formación de 140 mgA/ml (191 mg/ml) de una disolución viscosa transparente. La disolución anterior se enfrió a temperatura ambiente, y la disolución permaneció transparente durante 2 semanas. Debido a la expansión, en volumen, la concentración final de ziprasidona fue de aproximadamente 80 mgA/ml con un 56% de ciclodextrina. La preparación de la formulación anterior se aumentó de escala de la siguiente manera para preparar una disolución madre y para analizar la expansión en volumen y medir la concentración de ziprasidona usando HPLC: La disolución madre se preparó usando el mismo procedimiento descrito anteriormente, sin embargo, debido al gran volumen de la disolución (20 mi) el tiempo de disolución fue mucho más largo (más de 4 horas) aunque se usó mesilato de ziprasidona micronizado. Durante la formación del compuesto, se observó una expansión de volumen significativa. Para corregir la expansión en volumen,- la gravedad específica de la disolución se determinó que era 1,188 g/ml. El volumen de agua usado para preparar esta disolución fue de 20 mi, sin embargo, el volumen final de la disolución fue de 36,6 mi y el peso de la disolución era 43,5 g. Por lo tanto, considerando una expansión de volumen del 83%, las concentraciones corregidas del fármaco y SBECD en esta disolución fueron de 77 mgA/ml y 55% p/v, respectivamente. El análisis por HPLC de esta disolución mediante el procedimiento de potencia mostró una potencia de 75 mgA/ml (102,3 mg/ml) y no se detectaron productos de degradación.

Las dos preparaciones anteriores dieron como resultado una disolución de ziprasidona a 77 mgA/ml con un 55% de SBECD lo que indica una solubilidad significativamente mayor de ziprasidona con una razón molar relativamente menor de SBECD a fármaco (1,3:1), más de lo que se podría predecir basándose en un diagrama de solubilidad de fase lineal de ziprasidona y SBECD. La extensión de la solubilización se confirmó, además, preparando una disolución de ziprasidona de 82 mgA/ml con un 59% de SBECD usando el mismo procedimiento. La viscosidad fue mayor de 160 mPa.s.

Claims (15)

Reivindicaciones

1. Una formulación de liberación prolongada que comprende: un compuesto arilheterocíclico solubilizado; y un agente de viscosidad.

2. La formulación de liberación prolongada inyectable de la Reivindicación 1 en la que dicho compuesto arilheterocíclico es ziprasidona.

3. La formulación de liberación prolongada inyectable de las Reivindicaciones 1 o 2 en la que dicho compuesto arilheterocíclico se solubiliza con una ciclodextrina.

4. La formulación de liberación prolongada inyectable de las Reivindicaciones 1, 2. o 3, que comprende, opcionalmente, un inhibidor de cristalización y en la que dicha ciclodextrina está presente en una concentración mayor de aproximadamente el 50% p/v.

5. La formulación de liberación prolongada inyectable de cualquiera de las Reivindicaciones 1-3 en la que dicho agente de viscosidad comprende un derivado de celulosa, polivinilpirrolidona, alginatos, quitosano, un dextrano, gelatina, polietilenglicoles, polioxietilenéteres, polioxipropilenéteres, polilactidas, poliglicolidas, policaprolactonas, . polianhidridos, poliaminas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, policarbonatos, poli(ácido maleico), poli(aminoácidos), polihidroxicelulosa, quitina, copolímeros o terpolúneros de los anteriores, isobutirato de acetato de sacarosa, PLGA, ácido esteárico/NMP o una combinación de los mismos.

6. La formulación inyectable de la Reivindicación 5 en la que dicho derivado de celulosa incluye metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica o hidroxipropilmetilcelulosa y dichas polilactidas, poliglicolidas, copolímeros o terpolímeros de los mismos incluyen ácido poliláctico coglicólico.

7. La formulación de liberación prolongada inyectable de las Reivindicaciones 3, 4, 5 o 6 en la que dicha ciclodextrina es ?-ciclodextrina, ß -ciclodextrina, HPBCD, SBECD o una mezcla de las mismas.

8. La formulación de liberación prolongada inyectable de la Reivindicación 3 en la que dicho compuesto arilheterocíclico solubilizado comprende un complejo preformado con dicha ciclodextrina.

9. La formulación de liberación prolongada inyectable de la Reivindicación 3 que comprende, además, agua; opcionalmente, un inhibidor de cristalización y un codisolvente que comprende una pirrolidona o una mezcla de pirrolidonas.

10. La formulación de liberación prolongada inyectable de la Reivindicación 3 que comprende, además, un disolvente polar no acuoso.

11. La formulación de liberación prolongada inyectable de las Reivindicaciones 1, 2 o 3, en la que dicha formulación tiene una viscosidad mayor de aproximadamente 3,2 mPa.s.

12,. Una formulación de liberación prolongada para inyección intramuscular que comprende mesilato de ziprasidona solubilizado con SBECD; y un agente de viscosidad.

13. La formulación de liberación prolongada de la Reivindicación 12 en la que dicha SBECD está presente en una concentración de aproximadamente el 5% p/v a aproximadamente el 35% p/v y en la que dicho agente de viscosidad es carboximetilcelulosa sódica en un vehículo acuoso.

14. Una formulación de liberación prolongada para inyección intramuscular que comprende: mesilato de ziprasidona en una cantidad suficiente para proporcionar al menos de aproximadamente 10 mgA a aproximadamente 30 mgA por' día de ziprasidona durante al menos aproximadamente 8 horas a aproximadamente 2 semanas, estando solubilizado dicho mesilato de ziprasidona con SBECD, estando presente dicha SBECD en una concentración de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 35% p/v; . carboximetilcelulosa sódica presente en una concentración de aproximadamente el 0,25% p/v a aproximadamente el 2% p/v; opcionalmente, un tensioactivo farmacéuticamente aceptable presente en una cantidad de hasta aproximadamente el 1%; y agua. .

15. Un procedimiento de tratamiento de un trastorno psicótico, por ejemplo, esquizofrenia, que comprende: Administrar mediante inyección intramuscular a un paciente que necesite dicho tratamiento una formulación de liberación prolongada compuesta por ziprasidona en una cantidad suficiente para proporcionar al menos de aproximadamente 10 mgA a aproximadamente 30 mgA por día de dicha ziprasidona durante al menos de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 2 semanas, estando solubilizada dicha ziprasidona con SBECD, comprendiendo dicha formulación, además, un agente de viscosidad.