MXPA04005260A - Composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos activos de vitamina d. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto activo de vitamina D en formulaciones de emulsion preconcentrada, asi como a emulsiones y a emulsiones con tamano de globulo submicronico producidas a partir de las mismas. Las composiciones comprenden un componente de fase lipofilica, uno o mas tensoactivos y compuesto activo de vitamina D. Las composiciones opcionalmente pueden comprender un componente de fase hidrofilica.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN COMPUESTOS ACTIVOS DE VITAMINA D Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto activo de vitamina D, en donde las composiciones farmacéuticas son emulsiones preconcentradas . La presente invención también se refiere a emulsiones y emulsiones con glóbulos de tamaño submicrónico producidas al diluir las emulsiones preconcentradas con una solución acuosa. Antecedentes de la Invención La vitamina D es una vitamina soluble en grasa que es esencial como regulador positivo de la homeostasis del calcio (véase Harrison's Principies of Internal Medicine: Part Eleven, "Disorders of Bone and Mineral Metabolism, " Chapter 335, pp. 1860-1865, E. Braunwald et al., (eds.), McGraw-Hill, Nueva York (1987)). La forma activa de la vitamina D es la la, 25 -dihidroxivitamina D3) también conocida como calcitriol . Se han descubierto receptores nucleares específicos para compuestos activos de vitamina D, en células de diversos órganos que no participan en la homeostasis del calcio (Miller et al., Cáncer Res. 52:515-520 (1992)). Además de influenciar la homeostasis del calcio, los compuestos activos de vitamina D han sido implicados en la osteogénesis , REF . : 156199 vitamina D se resumen en Rodríguez et al., Patente Norteamericana U.S. No. 6,034,079.· Aunque la administración de los compuestos activos de vitamina D puede dar como resultado beneficios terapéuticos sustanciales, el tratamiento del cáncer y otras enfermedades con tales compuestos está limitado por los efectos que tienen sobre el metabolismo del calcio. A los niveles requeridos in vivo para su uso efectivo como agentes antiproliferativos , los compuestos activos de la vitamina D pueden inducir una concentración notablemente elevada y potencialmente peligrosa de calcio en la sangre, en virtud de su inherente actividad calcémica. Es decir, el uso clínico del calcitriol y otros compuestos activos de vitamina D como agentes antiproliferativos es excluido, o severamente limitado, por el riesgo de causar hipercalcemia. Se ha demostrado que el problema de la hipercalcemia sistémica puede ser resuelto mediante la administración de "dosis por pulsos" de una dosis suficiente de un compuesto activo de vitamina D, de tal modo que se observe el efecto antiproliferativo, mientras que se evita el desarrollo de una hipercalcemia grave (WO 99/49870) . De conformidad con la Publicación Internacional de Patente WO 99/49870, el compuesto activo de vitamina D se puede administrar no más de cada tres días, por ejemplo, una vez a la semana, a una dosis de cuando menos 0.12 /g/kg por día (8.4 µg en una persona de 70 kilogramos) . Las composiciones farmacéuticas empleadas en el régimen de dosificación por pulsos de la Publicación Internacional de Patente WO 99/49870, comprende de 5 a 100 g del compuesto activo de vitamina D y se pueden administrar por vía oral, intravenosa, intramuscular, tópica, transdérmica, sublingual, intranasal , intratumoral u otras preparaciones. El ROCALTROL es el nombre comercial de una formulación de calcitriol comercializada por Roche Laboratories. El ROCALTROL está disponible en forma de cápsulas que contienen 0.25 y 0.5 de calcitriol y en forma de solución oral que contiene 1 µg/mL de calcitriol. Todas las formas farmacéuticas contienen butilhidroxianisol (BHA) e butilhidroxitolueno (BHT) como antioxidantes. Las cápsulas también contienen un triglicérido fraccionado de aceite de coco y la solución oral contiene un triglicérido fraccionado de aceite de semilla de palma (Physician's Desk Reference, 54th Edition, pp 2649-2651, Medical Economics Company, Inc., Montavale, NJ (2000)). Se sabe que el calcitriol es sensible a la luz y especialmente propenso a la oxidación. Además, el calcitriol y otros compuestos activos de la vitamina D son lipofílicos, lo cual significa que son solubles en lípidos y en algunos disolventes orgánicos, mientras que son sustancialmente insolubles o sólo escasamente solubles en agua. Debido a la naturaleza lipofílica de los compuestos activos de vitamina D, la dispersión de tales compuestos en soluciones acuosas, tales como los fluidos gástricos del estómago, está significativamente limitada. De conformidad con ello, los parámetros farmacocinéticos de las formulaciones de compuestos activos de vitamina D descritos en la técnica hasta la fecha, son subóptimos para utilizarse con regímenes de administración de dosis altas por pulsos. Además, las formulaciones de compuestos activos de vitamina D que hay actualmente disponibles, tienden a exhibir una sustancial variabilidad de absorción en el intestino delgado. Además, para la administración oral, la relación entre la dosis y la concentración sanguínea que se observa con las formulaciones de compuestos activos de vitamina D no es lineal; es decir, la cantidad de compuesto absorbida en el torrente sanguíneo no se correlaciona con la cantidad de compuesto administrada en una dosis dada, especialmente a niveles de dosis altos. Así pues, existe la necesidad de mejores composiciones farmacéuticas que comprendan compuestos activos de vitamina D, particularmente en el contexto de regímenes de tratamiento de tipo dosificación por pulsos que son diseñados para proporcionar beneficios antiproliferativos (e.g., contra el cáncer) , mientras que se evita la consecuencia de la hipercalcemia . En particular, en la técnica existe la necesidad de una composición farmacéutica que comprende un compuesto activo de vitamina D que permanezca estable por periodos prolongados, incluso a temperaturas elevadas, mientras que al mismo tiempo exhiba mejores parámetros farmacocinéticos para el compuesto activo de vitamina D y una reducida variabilidad en la absorción cuando se administra a un paciente . SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención resuelve las desventajas hasta ahora encontradas en la técnica, al proporcionar compuestos farmacéuticos que comprenden compuestos activos de vitamina D en formulaciones de emulsión preconcentrada . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención constituyen un avance con respecto a la técnica anterior, porque proporcionan una forma de dosificación de los compuestos activos de vitamina D, tales como el calcitriol, en una concentración suficientemente alta como para permitir su uso conveniente, estabilidad y una dispersión rápida en solución, y todavía cumplir con los criterios requeridos en términos de parámetros farmacocinéticos, especialmente en el contexto de los regímenes de administración de dosificación por pulsos. Más específicamente, en una modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas de la presente invención exhiben una Cmax que es cuando menos de 1.5 a dos veces mayor que la Cmax observada con el ROCALTROL y un Tmax más corto que aquél observado con el ROCALTROL. Las emulsiones preconcentradas de la presente invención son formulaciones no acuosas para un compuesto activo de vitamina D, que son -capaces de proporcionar una emulsión farmacéuticamente aceptable al entrar en contacto con agua u otra solución acuosa. De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden (a) un componente en fase lipofílica, (b) uno o más tensoactivos, (c) un compuesto activo de vitamina D; en donde dicha composición es una emulsión preconcentrada, la cual al ser diluida con agua en una relación de agua con respecto a la composición de aproximadamente 1:1 ó más de agua, forma una emulsión que tiene una absorbancia mayor de 0.3 a 400 nanómetros. De conformidad con este aspecto de la presente invención, las composiciones farmacéuticas además pueden comprender un componente en fase hidrofílica. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica en emulsión que comprende agua y una emulsión preconcentrada, en donde la emulsión preconcentrada comprende (a) un componente en fase lipofílica, (b) uno o más tensoactivos y (c) un compuesto activo de vitamina D y, opcionalmente, un componente en fase hidrofóbica. Las emulsiones producidas a partir de la emulsión preconcentrada de la presente invención (al diluirla con agua) , incluyen tanto emulsiones como las convencionalmente entendidas por los técnicos en la materia (i.e., una dispersión de una fase orgánica en agua) , así como "emulsiones con glóbulos de tamaño submicrónico" (i.e., dispersiones de una fase orgánica en agua en donde el diámetro promedio de las partículas de la dispersión es menor de 1000 nanómetros) . De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporcionan métodos para la preparación de emulsiones preconcentradas que comprenden compuestos activos de vitamina D. Los métodos abarcados en este aspecto de la presente invención, comprenden poner un compuesto activo de vitamina D, e.g., calcitriol, en mezcla íntima con un componente en fase lipofílica y con uno o más tensoactivos y, opcionalmente , con un componente en fase hidrofílica. En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporcionan métodos para el tratamiento y prevención de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer y la psoriasis, en donde los métodos comprenden administrar un compuesto activo de vitamina D en una formulación en emulsión preconcentrada, a un paciente que lo necesite. Alternativamente, el compuesto activo de vitamina D se puede administrar en una formulación en emulsión que se prepara diluyendo una emulsión preconcentrada de la presente invención con una cantidad apropiada de agua. En una modalidad preferida de este aspecto de la invención, la administración del compuesto activo de vitamina D a un paciente se lleva a cabo mediante el uso de, e.g., un régimen de dosificación por pulsos. Por ejemplo, según este aspecto de la presente invención, un compuesto activo de vitamina D en una formulación en emulsión preconcentrada, se administra a un paciente no más de una vez cada tres días, a una dosis de cuando menos 0.12 g/kg al día . Breve Descripción De Las Figuras La Fig. 1 es una representación gráfica de la concentración plasmática promedio de calcitriol en perros versus el tiempo después de la administración de tres diferentes formulaciones de calcitriol, a una dosis de 1 ^g/kilogramo . Las Figs . 2A y 2B son representaciones gráficas de la curva de concentración plasmática-tiempo para el calcitriol después de aumentar las dosis del semisólido #3 en perros machos (Fig. 2A) y hembras (Fig. 2B) . Las Figs. 3A y 3B son representaciones gráficas de la curva de concentración plasmática-tiempo de calcitriol en perros machos (Fig. 3A) y hembras (Fig. 3B) después de una dosis del semisólido #3. Las Figs. 4A y 4B son representaciones gráficas de la concentración sérica de calcio promedio, después de dosis crecientes del semisólido #3 en perros macho (Fig. 4A) y hembra (Fig. 4B) . Las Figs. 5A-5C son representaciones gráficas de la concentración plasmática de calcitriol y concentración sérica de calcio después de la administración del semisólido #3, en perros macho. La figura 5A muestra los datos de calcitriol/calcio para 0.1 g/kg machos en el 21. La figura 5B muestra los datos de calcitriol/calcio para 1 g/kg machos en el 21. La figura 5C muestra los datos de calcitriol/calcio para 10.0 µg/kg machos en el 21. La Fig. 6 es una representación gráfica de la concentración plasmática promedio de calcitriol por grupo de dosis, en seres humanos después de la administración del semisólido #3. Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos activos de vitamina D en formulaciones de emulsión preconcentrada . Las composiciones de la presente invención eliminan o sustancialmente reducen las dificultades asociadas con la terapia con compuestos activos de vitamina D hasta la fecha encontradas en la técnica, incluyendo, en particular, parámetros farmacocinéticos indeseables del compuesto después de su administración a un paciente. Se ha encontrado que las composiciones de la presente invención permiten la preparación de composiciones semisólidas y líquidas que contienen un compuesto activo de vitamina D, a una concentración suficientemente alta como para permitir, e.g., la administración oral conveniente, mientras que al mismo tiempo" logran mejores parámetros farmacocinéticos para el compuesto activo de vitamina D. Por ejemplo, en comparación con el ROCALTROL, las composiciones de la presente invención exhiben una Cmax que es cuando menos 1.5 a dos veces mayor que la Cmax observada con el ROCALTROL y un Tma: más corto que aquél observado con el ROCALTROL. De preferencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención proporcionan una Cmax de cuando menos aproximadamente 900 pg/mL de plasma, de preferencia de aproximadamente 900 a aproximadamente 3000 pg/mL de plasma, más preferiblemente de aproximadamente 1500 a aproximadamente 3000 pg/mL de plasma. Además, las composiciones de la presente invención de preferencia proporcionan una Tmax menor de aproximadamente 6.0 horas, más preferiblemente de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 3.0 horas y todavía más preferiblemente, de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2.0 horas. Además, las composiciones de la presente invención de preferencia proporcionan una ?1 / 2 menor de aproximadamente 25 horas, de preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas y más preferiblemente de 5 a aproximadamente 9 horas. El término Cma>: se define como la concentración máxima de compuesto activo de vitamina D alcanzada en el suero después de la administración del fármaco. El término Tma:, se define como el tiempo en el cual se logra la Cma:, . El término Ti/; se define como el tiempo requerido para que la concentración del compuesto activo de vitamina D en el suero disminuya a la mitad. Los valores descritos para los datos farmacocinéticos se aplican a la población de receptores de una composición que comprende un compuesto activo de vitamina D como un todo, no receptores individuales. Asi pues, cualquier individuo que reciba una composición de la presente invención, no necesariamente podría alcanzar los parámetros farmacocinéticos preferidos. Sin embargo, cuando una composición de la presente invención se administra a una población suficientemente grande de sujetos, los parámetros farmacocinéticos coincidirán aproximadamente con los valores aquí descritos. De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) un componente en fase lipofílica, (b) uno o más tensoactivos, (c) un compuesto activo de vitamina D; en donde la composición es una emulsión preconcentrada, la cual al ser diluida con agua, en una relación de agua con respecto a la composición de aproximadamente 1:1 ó más de agua, forma una emulsión que tiene una absorbancia mayor de 0.3 a 400 nanómetros. La composición farmacéutica de la presente invención además puede comprender un componente en fase hidrofílica.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica en emulsión que comprende agua (u otra solución acuosa) y una emulsión preconcentrada. El término "emulsión preconcentrada" tal como se utiliza en la presente, significa un sistema capaz de proporcionar una emulsión al entrar en contacto con, por ejemplo, agua. El término "emulsión" tal como se utiliza en la presente, significa una dispersión coloidal que comprende agua y componentes orgánicos incluyendo componentes orgánicos hidrofóbicos (lipofilicos) . El término "emulsión" abarca tanto emulsiones convencionales, tal como son entendidas por los técnicos en la materia, asi como "emulsiones con glóbulos de tamaño submicrónico" , tal como se definirán a continuación. El término "emulsión con glóbulos de tamaño submicrónico" tal como se utiliza en la presente, significa una dispersión que comprende agua y componentes orgánicos, incluyendo componentes orgánicos hidrofóbicos (lipofilicos) , en donde los glóbulos o partículas formadas de los componentes orgánicos tienen una dimensión máxima promedio menor de aproximadamente 1000 nanometros. Las emulsiones con glóbulos de tamaño submicrónico son identificables porque poseen una o más de las siguientes características. Se forman de manera espontánea o sustancialmente de manera espontánea cuando sus componentes entran en contacto; es decir, sin la aplicación sustancial de energía, e.g., en ausencia de calentamiento o del uso de un equipo de agitación de alto corte u otra agitación sustancial. Las partículas de una emulsión con glóbulos de tamaño submicrónico pueden ser esféricas, aunque son factibles otras estructuras, e.g. cristales líquidos con simetría lamelar, hexagonal o isotrópica. Generalmente, las emulsiones con glóbulos de tamaño submicrónico comprenden glóbulos o partículas que tienen una dimensión máxima (e.g., diámetro promedio) de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 1000 nm y de preferencia entre aproximadamente 200 y aproximadamente 300 nanometros. El término "composición farmacéutica" tal como se utiliza en la presente, debe entenderse que define composiciones cuyos componentes individuales o ingredientes son farmacéuticamente aceptables ellos mismos, e.g., cuando se prevé la administración oral, son aceptables para uso oral y cuando se prevé la aplicación tópica, son aceptables tópicamente . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención por lo general formarán una emulsión al ser diluidas con agua. La emulsión se formará, de conformidad con la presente invención, después de diluir una emulsión preconcentrada con agua, en una relación de agua con respecto a la composición de aproximadamente 1:1 ó más de agua. De conformidad con la presente invención, la relación de agua con respecto a la composición puede estar, e.g., entre 1:1 y 5000:1. Por ejemplo, la relación de agua con respecto a la composición puede ser de aproximadamente 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 10:1, 200:1, 300:1, 500:1, 1000:1 ó 5000:1. Un técnico en la materia será capaz de encontrar con facilidad la relación particular de agua con respecto a la composición que sea apropiada para cualquier situación o circunstancia dada. De conformidad con la presente invención, al diluir la emulsión preconcentrada con agua, se formará una emulsión que tiene una absorbancia mayor de 0.3 a 400 nm. La absorbancia a 400 nm de las emulsiones formadas a una dilución 1:100 de la emulsión preconcentrada de la presente invención, puede estar, e.g., entre aproximadamente 0.3 y 4.0. Por ejemplo, la absorbancia a 400 nm puede ser, e.g. de aproximadamente 0.4, 0.5, 0.6, 1.0, 1.2, 1.6, 2.0, 2.2, 2.4, 2.5, 3.0 ó 4.0. Los métodos para determinar la absorbancia de una solución liquida son conocidos por los técnicos en la materia. Ellos serán capaces de encontrar y ajustar las proporciones relativas de los ingredientes de las emulsiones preconcentradas de la presente invención, con el fin de obtener, después de diluir con agua, una emulsión que tenga una absorbancia particular abarcada dentro de los alcances de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser, e.g. formulaciones semisólidas o formulaciones liquidas. Las formulaciones semisólidas de la presente invención pueden ser cualquier formulación semisólida conocida por los técnicos en la materia, incluyendo e.g., geles, pastas, cremas y ungüentos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un componente de fase lipofilica. Los componentes adecuados para utilizarse como componentes de fase lipofilica, incluyen cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable que no sea miscible con agua. Tales disolventes, de manera apropiada, estarán desprovistos o sustancialmente desprovistos de cualquier función tensoactiva. El componente de fase lipofilica puede comprender monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos . Los mono- di-y tri-glicéridos que se pueden utilizar dentro de los alcances de la presente invención, incluyen aquéllos que se derivan de ácidos grasos de 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 y 22 átomos de carbono. Algunos diglicéridos de ejemplo incluyen, en particular, la dioleina, dipalmitoleina y diglicéridos mixtos de caprilina-caprina. Los triglicéridos preferidos incluyen aceites vegetales, aceites de pescado, grasas animales, aceites vegetales hidrogenados, aceites vegetales parcialmente hidrogenados, triglicéridos sintéticos, triglicéridos modificados, triglicéridos fraccionados, triglicéridos de cadena mediana y larga, triglicéridos estructurados y mezclas de los mismos. Entre los triglicéridos anteriormente listados, los preferidos incluyen: aceite de almendras; aceite de babassu; aceite de borraja silvestre; aceite de cañóla; aceite de ricino; aceite de coco; aceite de maíz; aceite de semilla de algodón; aceite de prímula nocturna; aceite de semilla de uva; aceite de chufa; aceite de semilla de mostaza; aceite de oliva; aceite de palma; aceite de corazón de palma; aceite de cacahuate; aceite de semilla de colza; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de hígado de tiburón; aceite de soya; aceite de girasol; aceite de ricino hidrogenado; aceite de coco hidrogenado; aceite de palma hidrogenado; aceite de soya hidrogenado; aceite vegetal hidrogenado; aceite de semilla de algodón y ricino hidrogenado; aceite de soya parcialmente hidrogenado; aceite de soya y semilla de algodón parcialmente hidrogenado; tricaproato de glicerilo; tricaprilato de glicerilo; tricaprato de glicerilo; triundecanoato de glicerilo; trilaurato de glicerilo; trioleato de glicerilo; trilinoleato de glicerilo; trilinolenato de glicerilo; tricaprilato/caprato de glicerilo; tricaprilato/caprato/laurato de glicerilo; tricaprilato/caprato/linoleato de glicerilo y tricaprilato/caprato/estearato de glicerilo. Un triglicérido preferido es el triglicérido de cadena media disponible con el nombre comercial de LABRAFAC CC. Otros triglicéridos preferidos incluyen los aceites neutros, e.g. aceites de plantas neutros, en particular aceites de coco fraccionados tales como los conocidos y disponibles en el comercio con los nombres comerciales MIGLYOL, incluyendo los productos: MIGLYOL 810; MIGLYOL 812, MIGLYOL 818 y CAPTEX 355. También son adecuados los triglicéridos de ácido caprilico-cáprico, tales como aquéllos conocidos y disponibles en el comercio con los nombres comerciales MYRITOL, incluyendo el producto MYRITOL 813. Otros productos adecuados de esta clase son el CAPMUL MCT, CAPTEX 200, CAPTEX 300, CAPTEX 800, NEOBEE M5 y MAZOL 1400. Se prefiere especialmente como componente de fase lipofilica, el producto MIGLYOL 812 (véase la Patente Norteamericana U.S. No. 5,342,625). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención además pueden comprender un componente de fase hidrofilica. El componente de fase hidrofilica puede comprender, e.g. un diéter o éter parcial de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o de tetrahidrofurfurilo farmacéuticamente aceptable de un mono- o poli-oxialcanodiol de bajo peso molecular. Los componentes de fase hidrofilica incluyen, e.g. diéteres o éteres parciales, especialmente éteres parciales de mono- o poli-, especialmente mono- o di-oxi-alcanodioles que tienen de 2 a 12, especialmente 4 átomos de carbono. De preferencia, la porción mono-oxialcanodiol o poli-oxialcanodiol es de cadena lineal. Algunos componentes de fase hidrofilica de ejemplo para utilizarse con relación a la presente invención, son aquéllos conocidos y disponibles en el comercio con los nombres comerciales TRA SCUTOL y COLYCOFUROL (véase la Patente Norteamericana U.S. No. 5, 342, 625) . En una modalidad especialmente preferida, el componente de fase hidrofilica comprende 1, 2-propilenglicol . El componente de fase hidrofilica de la presente invención, por supuesto, adicionalmente puede incluir uno o más ingredientes adicionales. Sin embargo, de preferencia cualquier ingrediente adicional comprenderá materiales en los cuales el compuesto activo de vitamina D sea suficientemente soluble, de tal manera que no se altere materialmente la eficacia de la fase hidrofilica como medio de vehículo para el compuesto activo de vitamina D. Ejemplos de posibles componentes de fase hidrofilica adicionales, incluyen alcandés inferiores (e.g., de 1 a 5 átomos de carbono), en particular etanol. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también comprenden uno o más tensoactivos . Los tensoactivos que se pueden utilizar en conjunto con la presente invención, incluyen tensoactivos hidrofilicos o lipofílieos, o mezclas de los mismos. Se prefieren especialmente los tensoactivos hidrofilicos no iónicos y los lipofilicos no iónicos. Los tensoactivos hidrofilicos adecuados incluyen los productos de reacción de aceites vegetales naturales o hidrogenados con etilenglicol; es decir, aceites vegetales naturales polioxietilenglicolados o hidrogenados, por ejemplo aceite de ricino polioxietilenglicolado natural o hidrogenado. Tales productos se pueden obtener por métodos conocidos, e.g. mediante la reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado, o fracciones del mismo, con óxido de etileno, e.g. en una relación molar de aproximadamente 1:35 a aproximadamente 1:60, con la remoción opcional de los componentes libres de polietilenglicol del producto, e.g., de conformidad con los métodos descritos en las Patentes Alemanas 1,182,388 y 1,518,819. Los tensoactivos hidrofilicos adecuados para utilizarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, también incluyen ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, e.g. ésteres de mono- y trilaurilo, palmitilo, estearilo y oleilo, e.g. del tipo conocido y disponible en el comercio con el nombre comercial TWEEN; incluyendo los productos: TWEEN 20 (polioxietilen (20) sorbítanmonolaurato) , TWEEN 40 (polioxietilen (20) sorbitanmonopalmitato) , TWEEN 60 (polioxietilen (20) sorbitanmonoestearato) , TWEEN 80 (polioxietilen (20) sorbitanmonooleato) , TWEEN 65 (polioxietilen (20) sorbitantriestearato) , TWEEN 85 (polioxietilen (20) sorbitantrioleato) , TWEEN 21 (polioxietilen (4) sorbitanmonolaurato) , TWEEN 61 (polioxietilen (4) sorbitanmonoestearato) , y TWEEN 81 (polioxietilen (5) sorbitanmonooleato) . Los productos especialmente preferidos de esta clase para utilizarse en las composiciones de la presente invención, son los productos anteriores TWEEN 40 y TWEEN 80 (véase Hauer et al., Patente Norteamericana U.S. No. 5, 342, 625) . También son adecuados como tensoactivos hidrofílicos para utilizarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, los alquiléteres de polioxietileno; ésteres de ácidos grasos de polioxietilenglicol, por ejemplo ésteres de ácido esteárico de polioxietileno; ésteres de ácidos grasos de poliglicerol ; glicéridos de polioxietileno; aceites vegetales de polioxietileno; aceites vegetales hidrogenados de polioxietileno; mezclas de reacción de polioles y, por ejemplo, ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y esteróles; copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno; copolímeros de bloques de polioxietileno/polioxipropileno succinato de dioctilo, sulfosuccinato sódico de dioctilo, laurilsulfato de di- [2-etilhexil] -succinato o de sodio; fosfolípidos, en particular lecitinas tales como e.g., lecitinas de soya; monoésteres y diésteres de ácidos grasos de propilenglicol, tales como e.g. dicaprilato de propilenglicol, dilaurato de propilenglicol, hidroxiestearato de propilenglicol, isoestearato de propilenglicol, laurato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol, estearato de propilenglicol y se prefieren especialmente el diéster de ácido caprilico-cáprico de propilenglicol; y sales biliares, e.g. sales de metales alcalinos, por ejemplo taurocolato de sodio. Los tensoactivos lipofilicos adecuados incluyen alcoholes; alquiléteres de polioxietileno; ácidos grasos; ácidos biliares; ésteres de ácidos grasos de glicerol; ésteres de ácidos grasos de glicerol acetilados; ésteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol glicerol; ésteres de ácidos grasos de polipropilenglicol; polioxietilen glicéridos; ésteres de ácido láctico de mono/diglicéridos; diglicéridos de propilenglicol; ésteres de ácido graso de sorbitán; ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán; copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno; aceites vegetales transesterificados; esteróles; ésteres de azúcar; éteres de azúcar; sacaroglicéridos; " aceites vegetales de polioxietileno; aceites vegetales hidrogenados de polioxietileno; mezclas de reacción de polioles y cuando menos un miembro del grupo que consiste de ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y esteróles; y mezclas de los mismos. Los tensoactivos lipofilicos adecuados para utilizarse en los presentes compuestos farmacéuticos, también incluyen productos de transesterificación de triglicéridos de aceite vegetal natural y polialquilenpolioles . Tales productos de transesterificación son conocidos en la técnica y se pueden obtener, e.g., de conformidad con los procedimientos generales descritos en la Patente Norteamericana U.S. No. 3,288,824. Éstos incluyen productos de transesterificación de varios aceites vegetales naturales (e.g., no hidrogenados) por ejemplo, aceite de maíz, aceite de corazón de palma, aceite de almendras, aceite de chufa, aceite de oliva y aceite de palma, y mezclas de los mismos con polietilenglicoles, en particular polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de 200 a 800. Se prefieren productos obtenidos por la transesterificación de 2 partes molares de un triglicérido de aceite vegetal natural, con una parte molar de polietilenglicol (e.g., que tenga un peso molecular promedio de 200 a 800) . Se conocen varias formas de productos de transesterificación de la clase definida y están disponibles en el comercio con el nombre comercial LABRAFIL. Tensoactivos lipofilicos adicionales que son adecuados para utilizarse con las presentes composiciones farmacéuticas, incluyen derivados de vitamina solubles en aceite, e.g. succinato de tocoferol PEG-1000 ("vitamina E TPGS") . También son adecuados como tensoactivos lipofilicos para utilizarse en las presentes composiciones farmacéuticas, los monoglicéridos, diglicéridos y mono/diglicéridos, especialmente los productos de esterificación de ácido caprilico o cáprico con glicerol; ésteres de ácido graso de sorbitán; ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol y ésteres de polialquilenglicol, por ejemplo pentaeritrit-, -dioleato, -diestearato, -monolaurato, -poliglicoléter y -monoestearato, asi como ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol; monoglicéridos, e.g. monooleato de glicerol, monopalmitato de glicerol y monoestearato de glicerol; triacetato de glicerol o (1, 2, 3) -triacetin; y esteróles y derivados de los mismos, por ejemplo colesteroles y derivados de los mismos, en particular fitoesteroles, e.g. productos que comprenden sitosterol, campesterol o estigmasterol y aductos de óxido de etileno de los mismos, por ejemplo esteróles de soya y derivados de los mismos.

Los técnicos en la materia deberán entender que varias composiciones tensoactivas comerciales contienen cantidades pequeñas o moderadas de triglicéridos, típicamente como resultado de la reacción incompleta de una materia prima triglicérida, por ejemplo en una reacción de transesterificación. Así pues, los tensoactivos que son adecuados para utilizarse en las presentes composiciones farmacéuticas, incluyen aquellos tensoactivos que contienen un triglicérido. Ejemplos de composiciones tensoactivas comerciales que contienen triglicéridos incluyen algunos miembros de las familias de tensoactivos GELUCIRES, MAISINES E IMWITORS. Ejemplos específicos de estos compuestos son el GELUCIRE 44/14 (glicéridos poliglicolizados saturados) / GELUCIRE 50/13 (glicéridos poliglicolizados saturados) ; GELUCIRE 53/10 (glicéridos poliglicolizados saturados), GELUCIRE 33/01 (triglicéridos semisintéticos de ácidos grasos saturados de 8 a 18 átomos de carbono) ; GELUCIRE 39/01 (glicéridos semisintéticos) ; otros GELUCIRE tales como el 37/06, 43/01, 35/10, 37/02, 46/07, 48/09, 50/02, 62/05, etc.; MAISINE 35-1 (glicéridos linoleicos) e IMWITOR 742 (glicéridos caprílico/cáprico) (véase la Patente Norteamericana U.S. No. 6,267,985). Todavía otras composiciones tensoactivas comerciales que tienen un significativo contenido de triglicéridos son conocidas para los técnicos en la materia.

Debe observarse que tales composiciones que contienen triglicéridos, asi como tensoactivos, pueden ser adecuadas para proporcionar la totalidad o una parte del componente de fase lipofilica de la presente invención, asi como la totalidad o una parte de los tensoactivos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también comprenden un compuesto activo de vitamina D. El término "compuesto activo de vitamina D" tal como se utiliza en la presente, se refiere a la vitamina D que ha sido hidroxilada en cuando menos el átomo de carbono en la posición 1 del anillo A, e.g., la ?a-hidroxivitamina D3. El compuesto activo de vitamina D preferido en relación con la composición de la presente invención, es la la, 25-hidroxivitamina D3, también conocida como calcitriol. Se conoce un gran número de otros compuestos activos de vitamina D y se pueden utilizar en la práctica de la presente invención. Algunos ejemplos incluyen derivados la-hidroxi con una cadena lateral en posición 17 de mayor longitud que las cadenas laterales del colesterol o el ergosterol (véase la Patente Norteamericana U.S. No. 4,717,721); análogos de ciclopentano-vitamina D (véase la Patente Norteamericana U.S. No. 4,851,401); análogos de la vitamina D3 con cadenas laterales alquinilo, alquenilo y alcanilo (véanse las Patentes Norteamericanas Nos. U.S. 4,866,048 y 5, 145, 846); trihidroxicalciferol (véase la Patente Norteamericana U.S.

No. 5,120,722), compuestos de fluorocolecalciferol (véase la Patente Norteamericana U.S. No. 5,547,947); vitamina D sustituida con radicales metilo (véase la Patente Norteamericana U.S. No. 5,446,035); derivados 23-oxa (véase la Patente Norteamericana U.S. No. 5,411,949); compuestos 19-nor-vitamina D (véase la Patente Norteamericana U.S. No. 5,237,110); y derivados de 24-homo-vitamina D hidroxilada (véase la Patente Norteamericana U.S. No. 4,857,518): Ejemplos particulares incluyen el ROCALTROL (Roche Laboratories) ; CALCIJEX que es calcitriol inyectable; fármacos de investigación de Leo Pharmaceuticals, incluyendo los compuestos EB 1089 (24a, 26a, 27a-trihomo-22, 24-dien-laa, 25- (OH) 2-D3, KH 1060 (20-epi-22-oxa-24a, 26a, 27a-trihomo-la, 25- (OH) :-D3) , Seocalcitol, MC 1288 ( 1 , 25- (OH) 2-20-epi-D3) y MC 903 (calcipotriol, la, 24s- (OH) 2-22-en-26, 27-deshidro-D3) ; fármacos de Roche Pharmaceutical que incluyen el l,25-(OH) -16-en-Dj, 1, 25- (OH) 2-16-en-23-in-D3 y 25- (OH) 2-16-en-23-in-D3; productos farmacéuticos de Chugai Pharmaceuticals como el 22-oxacalcitriol (22-oxa-la, 25- (OH) 2-D3; la-(OH)-D5 de la Universidad de Illinois; y fármacos del Instituto de Química Médica Schering AG, que incluyen el ZK 161422 (20-metil-l , 25- (OH)2-D3) y ZK 157202 (20-metil-23-en-l, 25- (OH) 2-D3) ; la-(OH)-D2; la-(OH)-D3 y la-(OH)-D4. Ejemplos adicionales incluyen el la, 25- (OH) 2-26, 27-d6-D3; la, 25- (OH) 2-22-en-D3; la, 25- (OH) 2-D ; la, 25- (OH) 2-D2; la, 25- (OH) 2-D4; la, 24, 25- (OH) 3-D3; la, 24,25- (OH)3-D2; 1a, 24, 25- (OH) 3-D4; la- (OH) -25-FD3; la- (OH) -25-FD, ; la- (OH) -25-FD;,; la, 24- (OH) 2-D4; la, 24 (OH) ;-D¿; la, 24- (OH) -D: ; la, 24- (OH) 2-25-FD4; la, 24- (OH) 2-25-FD3; la, 24- (OH) 2-25-FD_ ; la, 25- (OH) ;-26, 27-F6-22-en-D3; la, 25- (OH) 2-26, 27-F.5-D3; la, 25S-(OH) 2-26-F3-D3; la, 25- (OH) 2-24-F2-D3; la, 25S, 26- (OH) 2-22-en-D3; la, 25R,26-(OH)2-22-en-D3; la, 25- (OH) 2-D2; la, 25- (OH) ;-24-epi-D3; la, 25- (OH) -23-in-D3; la, 25- (OH) 2-24R-F-D3; la, 25S,26-(OH) 2-D3; la, 24R- (OH) 2-25F-D3; la, 25- (OH) 2-26, 27-F6-23-in-D3; la, 25R- (OH) 2-26-F3-D3; la, 25, 28- (OH)3-D2; la, 25- (OH) 2-16-en-23-in-D3; la, 24R, 25- (OH) 3-D3; la-25- (OH) 2-26, 27-F6-23-en-D3; la, 25R- (OH) 2-22-en-26-F3-D3; la, 25S- (OH) 2-22-en-26-F3-D3; la, 25R- (OH) :-D3-26,26,26-d3; la, 25S- (OH) 2-D3-26, 26, 26-d3; y la, 25R- (OH) 2-22-en-D-26, 26, 26-d3. Ejemplos adicionales se pueden encontrar en la Publicación Internacional de Patente WO 99/49870. Véanse también las Patentes Norteamericanas Nos. U.S. 5,457,217; 5,447, 924; 5,446, 034; 5,414,098; , 403, 40; 5, 384, 313; 5,374, 629; 5, 373, 004; 5, 371,249; , 430, 196; 5,260,290; 5,393,749; 5, 395, 830; 5,250,523; , 247, 104; 5, 397,775; 5,194,431; 5,281, 731; 5,254, 538; , 232, 836; 5, 185, 150; 5,321,018; 5, 086, 191; 5, 036, 061; , 030, 772; 5, 246, 925; 4,973,584; 5, 354, 744; 4,927,815; 4, 804, 502; 4, 857, 518; 4, 851, 401; 4, 851, 400; 4,847,012; 4, 755, 329; 4, 940, 700; 4, 619, 920; 4, 594, 192; 4, 588, 716; 4, 564, 474; 4, 552, 698; 4,588,528; 4,719, 204; 4,719,205; 4, 689, 180; 4, 505, 906; 4,769, 181; 4,502, 991; 4,481, 198; 4,448,726; 4,448,721; 4,428,946; 4,411,833; 4, 367, 177; 4,336,193; 4,360,472; 4,360,471; 4,307,231; 4,307,025; 4, 358, 406; 4,305, 880; 4,279, 826 y 4,248, 791. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención además pueden comprender uno o más aditivos. Los aditivos que son conocidos en la técnica incluyen, e.g. agentes que eliminan la pegajosidad, agentes antiespumantes, agentes reguladores de pH, antioxidantes (e.g. palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol (BHA) , butilhidroxitolueno (BHT) y tocoferoles, e.g. a-tocoferol (vitamina E) ) , agentes conservadores, agentes quelantes, agentes moduladores de la viscosidad, tonificantes, saborizantes, colorantes, aromatizantes, opacificantes, agentes suspensores, aglutinantes, rellenos, plastificantes, lubricantes y mezclas de los mismos. La cantidad de tales aditivos puede ser determinada fácilmente por un técnico en la materia, de conformidad con las propiedades particulares deseadas. El aditivo también puede comprender un agente espesante. Los agentes espesantes adecuados pueden ser aquéllos conocidos y empleados en la técnica, incluyendo e.g., materiales poliméricos farmacéuticamente aceptables y agentes espesantes inorgánicos. Agentes espesantes de ejemplo para utilizarse en las presentes composiciones farmacéuticas, incluyen resinas de poliacrilato y copolimeros de poliacrilato, por ejemplo resinas de ácido poliacrilico y ácido poliacrilico/metacrilico; "celulosas y derivados de la celulosa, incluyendo: alquilcelulosas, e.g. metil-, etil- y propil-celulosas; hidroxialquilcelulosas, e.g. hidroxipropilcelulosas e hidroxipropilalquilcelulosas, tales como hidroxipropilmetilcelulosa; celulosas acriladas, e.g. acetato de celulosa, acetatoftalatos de celulosa, acetatosuccinatos de celulosa y ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa; y sales de los mismos tales como carboximetilcelulosas sódicas; polivinilpirrolidonas, incluyendo por ejemplo poli-N-vinilpirrolidonas y copolímeros de vinilpirrolidona tales como copolímeros de vinilpirrolidona-vinilacetato; resinas de polivinilo, e.g. incluyendo acetatos de polivinilo y alcoholes, así como otros materiales poliméricos incluyendo goma de tragacanto, goma arábiga, alginatos, e.g. ácido algínico, y sales de los mismos, e.g. alginatos de sodio; y agentes espesantes inorgánicos tales como atapulgita, bentonita y silicatos, incluyendo productos de dióxido de silicio hidrofílieos, e.g. geles de sílice alquilados (por ejemplo metilados) , en particular productos coloidales de dióxido de silicio. Tales agentes espesantes como los anteriormente descritos se pueden incluir, e.g. para proporcionar un efecto de liberación sostenida. Sin embargo, cuando se pretende la administración oral, el uso de agentes espesantes como los anteriormente mencionados generalmente no será requerido y por lo general es menos preferido. El uso de agentes espesantes, por otro lado, está indicado e.g., cuando se prevé una aplicación tópica. Las composiciones de conformidad con la presente invención se pueden emplear para administración por cualquier vía, e.g. oral, e.g. en formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo en una solución, una forma encapsulada en gelatina dura o blanda incluyendo formas encapsuladas en gelatina, e.g. parenteral o tópica, e.g. para aplicación a la piel, por ejemplo en forma de una crema, pasta, loción, gel, ungüento, cataplasma, emplaste, parche dérmico o similares, o para aplicación oftálmica, por ejemplo en forma de una formulación de gotas oftálmicas, loción o gel. También se pueden emplear formas de fácil flujo, por ejemplo lociones y emulsiones, e.g. para inyección intralesional o se pueden administrar por vía rectal, e.g. en forma de un enema. Cuando la composición de la presente invención se formula en una forma farmacéutica unitaria, el compuesto activo de vitamina D de preferencia estará presente en una cantidad entre 10 y 75 µg por unidad de dosis. De preferencia, la cantidad de compuesto activo de vitamina D por unidad de dosis será de aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 ó 75 microgramos. Cuando la forma farmacéutica en unidad de dosis de la presente composición es una cápsula, la cantidad total de ingredientes presentes en la cápsula de preferencia es de 10 a 1000 pL. Más preferiblemente, la cantidad total de ingredientes presentes en la cápsula es de aproximadamente 100 a 300 ]ih. La proporción relativa de ingredientes en las composiciones de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo considerablemente del tipo particular de composición. Las proporciones relativas también variarán dependiendo de la función particular de los ingredientes en la composición. Las proporciones relativas también variarán dependiendo de los ingredientes particulares empleados y de las características físicas deseadas del producto, e.g., en el caso de una composición para aplicación tópica, si ésta va a ser un líquido de flujo libre o una pasta. La determinación de las proporciones funcionales en cualquier caso particular, generalmente está dentro de la capacidad de un técnico en la materia. Todas las proporciones indicadas y los rangos de peso relativos que se describen a continuación, debe entenderse que indican únicamente las modalidades preferidas o enseñanzas inventivas individualmente y no se deben considerar que limitan la invención en su más amplio aspecto . El componente de fase lipofílica de la presente invención, de manera adecuada estará presente en una cantidad de aproximadamente 30 a aproximadamente 90% en peso, con base en el peso total de la composición. De preferencia, el componente de fase lipofilica está presente en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 85% en peso, con base en el peso total de la composición. El tensoactivo o tensoactivos de la presente invención, de manera adecuada, estarán presentes en una cantidad de aproximadamente 1 a 50% en peso, con base en el peso total de la composición. De preferencia, el tensoactivo o tensoactivos están presentes en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 40% en peso, basándose en el peso total de la composición. La cantidad de compuesto activo de vitamina D en las composiciones de la presente invención, por supuesto, variará e.g., dependiendo de la vía de administración pretendida y de en qué grado hay presentes otros componentes. No obstante, en general el compuesto activo de vitamina D de la presente invención, de manera adecuada estará presente en una cantidad de aproximadamente 0.005 a 20% en peso, con base en el peso total de la composición. De preferencia, el compuesto activo de vitamina D está presente en una cantidad de aproximadamente 0.01 a 15% en peso, con base en el peso total de la composición. El componente de fase hidrofilica de la presente invención, de manera adecuada estará presente en una cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% en peso, con base en el peso total de la composición. De preferencia, el componente de fase hidrofilica está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a 15% en peso, con base en el peso total de la composición. La composición farmacéutica de la presente invención puede estar en una formulación semisólida. Las formulaciones semisólidas dentro de los alcances de la presente invención, pueden comprender e.g., un componente de fase lipofilica presente en una cantidad de aproximadamente 60 a aproximadamente 80% en peso, con base en el peso total de la composición, un tensoactivo presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 35% en peso, con base en el peso total de la composición y un compuesto activo de vitamina D presente en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 15% en peso, con base en el peso total de la composición. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una formulación liquida. Las formulaciones liquidas dentro de los alcances de la presente invención pueden comprender e.g., un componente de fase lipofilica presente en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 60% en peso, con base en el peso total de la composición, un tensoactivo presente en una cantidad de aproximadamente 4 a aproximadamente 25% en peso, con base en el peso total de la composición, un compuesto activo de vitamina D presente en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 15% en peso, con base en el peso total de la composición y un componente de fase hidrofílica presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 10% en peso, con base en el peso total de la composición. Además de lo anterior, la presente invención también proporciona un proceso para la producción de una composición farmacéutica como la aqui definida, en donde el proceso comprende poner los componentes individuales en una mezcla intima y, cuando se requiera, darle a la composición obtenida una forma farmacéutica, por ejemplo llenar la composición en una gelatina, e.g. en cápsulas de gelatina blanda o dura, o en cápsulas que no son de gelatina. En una modalidad más particular, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica, en donde el proceso comprende poner un compuesto activo de vitamina D, e.g. calcitriol, en mezcla intima con un componente de fase lipofilica y un tensoactivo como los anteriormente definidos, en donde la proporción relativa del componente de fase lipofilica y el tensoactivo se selecciona con relación a la cantidad de compuesto activo de vitamina D empleado, de tal modo que se obtenga una emulsión preconcentrada. La presente invención también proporciona métodos para el tratamiento y prevención de enfermedades hiperproliferativas tales como el cáncer y la psoriasis, en donde los métodos comprenden administrar un compuesto activo de vitamina D en una formulación de emulsión preconcentrada, a un paciente que lo necesite. Alternativamente, el compuesto activo de vitamina D se puede administrar en una formulación de emulsión que se prepara diluyendo una emulsión preconcentrada de la presente invención, con una cantidad apropiada de agua. Los cánceres que pueden ser tratados con las formulaciones de la presente invención incluyen cualquier cáncer tratable por un compuesto activo de vitamina D. Tales cánceres incluyen, sin limitaciones, cáncer de próstata, mamario, de colon, pulmonar, de cabeza y cuello, de páncreas, endometrial, de vejiga, cervical, ovárico, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células renales, leucemia mieloide y linfocitica, linfoma, carcinoma tiroideo medular, melanoma, mieloma múltiple, retinoblastoma y sarcomas de tejidos blandos y hueso. De preferencia, los cánceres se tratan de conformidad con los protocolos de dosificación por pulsos descritos en la Publicación Internacional de Patente WO 99/49870. En esta modalidad, las formulaciones se administran no más de una vez cada tres días, de preferencia no más de una vez a la semana, más preferiblemente no más de una vez cada diez días. De preferencia se administran de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 pg de calcitriol, preferiblemente de aproximadamente 10 a 60 µ?, más preferiblemente de aproximadamente 40 a 50 pg de calcitriol, o una cantidad equivalente de otro compuesto activo de vitamina D, a un animal que lo necesite. Los animales que pueden ser tratados de conformidad con la presente invención incluyen todos los animales que puedan beneficiarse por la administración de las formulaciones de la presente invención. Tales animales incluyen seres humanos, mascotas tales como perros y gatos y animales de interés veterinario tales como vacas, cerdos, ovejas, cabras y similares. Los siguientes ejemplos son ilustrativos pero no limitantes del método y las composiciones de la presente invención. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de la variedad de condiciones y parámetros normalmente encontrados en la terapia clínica y que son obvios para los técnicos en la materia, están dentro del espíritu y los alcances de la presente invención. Ejemplos Ejemplo 1 Compatibilidad Química Relativa del Calcitriol Con Componentes Seleccionados En este ejemplo, se evaluó la compatibilidad química relativa del calcitriol con componentes lipofílicos, hidrofílicos y tensoactivos seleccionados, midiendo el porcentaje de recuperación de calcitriol intacto después de un almacenamiento a 40°C y 60°C. La recuperación de calcitriol se determinó basándose en análisis de cromatografía líquida de alta presión (CLAP) . Los resultados se presentan en la Tabla 1. Tabla 1: Porcentaje de Recuperación de Calcitriol Formulado en Componentes Seleccionados % de Recuperación % de Recuperación Conponente Excipiente Tiempo a 40eC a 60°C Lipofilico Aceite de maíz 0 100.00 100.00 3 días 93.77 104.80 7 días 90.27 91.50 14 días 89.89 86.46 Aceite de soya 0 100.00 100.00 3 días 96.44 94.56 7 dias 98.46 98.57 14 días 96.66 93.15 Aceite de girasol 0 100.00 100.00 3 dias 99.10 99.33 7 días 102.77 102.93 14 días 96.56 88.79 Vitamina E 0 100.00 100.00 3 días 128.56 160.79 7 días 0.00 0.00 14 días 102.29 65.02 Miglyol 812 0 100.00 100.00 3 días 98.23 97.01 7 días 99.31 96.78 14 días 99.17 99.48 Miglyol 812, .02% BHA/BHT 0 100.00 100.00 3 días 98.41 97.83 7 días 97.43 98.17 14 días 98.72 102.15 Captex 200 0 100.00 100.00 3 días 99.20 97.28 7 días 100.14 97.68 14 días 108.83 101.15 Labrafac CC 0 100.00 100.00 3 días 98.60 95.84 7 días 100.05 99.51 14 días 101.37 100.24 % de Recuperación de Recuperación Componente Excipiente Tiempo a 40°C a 60°C Hidrofílico PEG 300 0 100.00 100.00 3 días 78.22 18.95 7 días 52.68 4.61 14 días 10.09 1.84 Propilen- glicol 0 100.00 100.00 3 días 97.56 99.71 7 días 101.73 108.47 14 días 105.83 138.22 Tensoactivo Cremofor ELP 0 100.00 100.00 3 días 82.61 66.28 7 días 62.86 60.90 14 días 51.90 59.92 Cremofor RH 40 25% en Miglyol 0 100.00 100.00 812 3 días 105.30 91.91 7 días 92.10 78.30 14 días 96.88 87.95 Polisorbato 80 0 100.00 100.00 3 días 87.94 67.43 7 días 87.29 71.71 14 días 60.52 66.08 GELUCIRE 44/14 25% en Miglyol 0 100.00 100.00 812 3 días 98.70 107.68 7 días 101.55 83.06 14 días 100.96 98.11 Vitamina E TPGS 25% en 0 100.00 100.00 Miglyol 812 3 días 101.15 97.26 7 días 101.26 98.74 14 días 103.61 100.15 Labrifil M 0 100.00 100.00 3 días 98.46 95.19 7 días 99.45 95.64 14 días 100.30 78.97 Poloxámero 188 25% en Miglyol 0 100.00 100.00 812 3 días 116.42 76.47 7 días 126.39 116.67 14 días 126.79 83.30 Los datos de recuperación sugieren que los componentes más compatibles son Miglyol 812 (con o sin BHT y BHA) , Labrafac CC y Captex 200 en el grupo de componente lipofilico; propilenglicol en el grupo hidrofilico y vitamina E TPGS y GELUCIRE 44/14 en el grupo de tensoactivo.

Ejemplo 2 Estabilidad de Formulaciones Liquidas y Semisólidas de Calcitriol I . Introducción En este Ejemplo se midió la estabilidad del compuesto activo de vitamina D, calcitriol, en nueve formulaciones diferentes (cuatro formulaciones liquidas y cinco formulaciones semisólidas) . II. Preparación de Formulaciones de Calcitriol A. Formulaciones Líquidas Se prepararon cuatro formulaciones liquidas de calcitriol (L1-L4) que contenían los ingredientes listados en la Tabla 2. La formulación final contenía 0.208 mg de calcitriol por gramo de formulación líquida. Tabla 2: Composición de Formulaciones Liquidas de Calcitriol Ingrediente Ll L2 L3 L4 Calcitriol 0.0208 0.0208 0.0208 0.0208 Miglyol 812 56.0 62.0 0 0 Captex 200 0 0 55.0 0 Labrafac CC 0 0 0 55.0 Vitamina E TPGS 15.0 24.0 22.0 20.0 Labrifil M 23.0 4.0 14.0 15.0 1, 2-propilenglicol 6.0 10.0 9.0 10.0 BHT 0.05 0.05 0.05 0.05 BHA 0.05 0.05 0.05 0.05 Las cantidades mostradas se dan en gramos. B. Formulaciones Semisólidas Se prepararon cinco formulaciones semisólidas de calcitriol (SS1-SS5) que contenían los ingredientes listados en la Tabla 3. La formulación final contenía 0.208 mg de calcitriol por gramo de formulación semisólida. Tabla 3: Composición de Formulaciones Semisólidas de Calcitriol Las cantidades mostradas están en gramos. C. Método para Preparar las Formulaciones Líquidas y Semisólidas de Calcitriol 1. Preparación de Vehículos Se prepararon cantidades de 100 gramos de las cuatro formulaciones líquidas de calcitriol (L1-L4) y de las cinco formulaciones semisólidas de calcitriol (SS1-SS5) listadas en las Tablas 2 y 3, respectivamente, de la siguiente manera. Los ingredientes listados, excepto el calcitriol, se combinaron en un recipiente de vidrio adecuado y se mezclaron hasta la homogeneidad. Se calentaron vitamina E TPGS y GELUCIRE 44/14 y se homogeneizaron a 60°C antes de pesarlos y agregarlos a la formulación. 2. Preparación de las Formulaciones Activas Los vehículos semisólidos se calentaron y homogeneizaron a < 60°C. Bajo una luz suave, se pesaron por separado, 12 ± 1 mg de calcitriol en botellas de vidrio con tapas de rosca, una botella por cada formulación (el calcitriol es sensible a la luz; se debe usar una luz suave/roja cuando se trabaja con calcitriol/formulaciones de calcitriol). El peso exacto se registró hasta 0.1 miligramos. Las tapas se colocaron en las botellas tan pronto como se colocó el calcitriol en ellas. Después se calculó la cantidad de cada vehículo requerida para llevar la concentración a 0.208 mg/g, utilizando la siguiente fórmula: Cw/0.208 = peso requerido de vehículo en donde C„ = peso de calcitriol en mg, y 0.208 = concentración final de calcitriol (mg/g).

Finalmente, se agregó la cantidad apropiada de cada vehículo a la respectiva botella que contenía el calcitriol. Las formulaciones se calentaron (< 60°C) mientras se mezclaban para disolver el calcitriol. III. Estabilidad de las Formulaciones de Calcitriol Las nueve formulaciones de calcitriol (L1-L4 y SS1-SS5) se analizaron con respecto a la estabilidad del componente calcitriol a tres diferentes temperaturas. Una muestra de cada una de las nueve formulaciones se colocó a 25°C, 40°C y 60°C. Las muestras a las tres temperaturas para las nueve formulaciones se analizaron por CLAP después de 1, 2 y 3 semanas. Además, las muestras del experimento a 60°C se analizaron por CLAP después de nueve semanas. Se determinó el porcentaje de concentración de calcitriol inicial remanente en cada punto de tiempo, para cada muestra, y los resultados se reportan en la Tabla 4 (formulaciones líquidas) y en la Tabla 5 (formulaciones semisólidas) .

Tabla 4: Estabilidad de las Formulaciones Liquidas Porcentaje de concentración al tiempo Tabla 5: Estabilidad de las Formulaciones Semisólidas ?Porcentaje de concentración al tiempo cero. Como se ilustró por las Tablas 4 y 5, el calcitriol permaneció relativamente estable con muy poca degradación en todas las formulaciones (liquidas y semisólidas) analizadas.

Ejemplo 3 Estudio de Aspecto y Absorción UV/Visible de Formulaciones de Calcitriol Las formulaciones de calcitriol Ll y SS3 se prepararon antes de este estudio y se almacenaron a temperatura ambiente protegidas de la luz. La Tabla 6 que se presenta a continuación muestra las cantidades de ingredientes utilizados para preparar las formulaciones. Tabla 6: Composición de Formulaciones de Calcitriol Utilizadas para Análisis de Absorción Las cantidades mostradas están dadas en gramos. Las formulaciones se calentaron a 55°C antes de su uso. Ambas formulaciones (liquido #1 y semisólido #3} se mezclaron bien con un vórtex y aparecieron como líquidos transparentes. Cada formulación de calcitriol (~ 250 iL) fue agregada a un matraz volumétrico de 25 mililitros. Los pesos exactos agregados fueron 249.8 mg para el liquido 1 y 252.6 mg para el semisólido #3. Al contacto con el vidrio, la formulación semisólida 3 se comenzó a solidificar. Después se agregó agua desionizada hasta el aforo de 25 mL y las soluciones se mezclaron con un vórtex hasta la uniformidad. El aspecto se observó en este punto y la absorbancia de las mezclas resultantes a 400 nm se determinó por espectrometría UV/visible. Se utilizó agua desionizada como blanco y las mediciones se realizaron a 400 nanómetros . Cada muestra se midió 10 veces por un periodo de 10 minutos. Los resultados se resumen en la Tabla 7. Ambas formulaciones formadas fueron blancas y opacas. Tabla 7: Lecturas de Absorción para las Formulaciones a 400 nanómetros Medición Líquido #1 Semisólido #3 1 2.4831 1.6253 2 2.5258 1.6290 3 2.5411 1.6309 4 2.5569 1.6328 5 2.5411 1.6328 6 2.5258 1.6347 7 2.5569 1.6328 8 2.5111 1.6366 9 2.5111 1.6366 10 2.5411 1.6328 Promedio 2.5294 1.6324 RSD% 0.91 0.21 Ejemplo 4 Diámetro de los Glóbulos de Emulsión Formados en los Vehículos de Formulación Liquida y Semisólida (sin calci riol) En este ejemplo se midió el diámetro promedio de los glóbulos de emulsión después de diluir el vehículo líquido (L1-L4) y la emulsión preconcentrada semisólida (SS1-SS5) (que no contenían calcitriol) con fluido gástrico simulado (FGS) carente de enzimas. El diámetro promedio de los glóbulos se determinó basándose en mediciones de dispersión de luz. También se observó el aspecto de los preconcentrados y emulsiones resultantes, determinado por inspección visual. Los resultados se resumen en la Tabla 8.

Tabla 8: Diámetro de los Glóbulos de Emulsión Formados a Partir de Vehículos de Emulsión Preconcentrada (sin calcitriol) ?(promedio de Z en nanómetros) A partir de los resultados anteriormente presentados, se concluyó que los glóbulos (partículas) formados en las formulaciones de emulsión preconcentrada fueron de un tamaño de glóbulo subinicrónico, a pesar de tener un aspecto opaco. Ejemplo 5 Diámetro de los Glóbulos de Emulsión Formados en Formulaciones Liquidas y Semisólidas de Calcitriol En este ejemplo se midió el porcentaje de diámetro de glóbulos de emulsión, después de diluir la emulsión preconcentrada líquido #1 (Ll)" y semisólido #3 (SS3) en fluido gástrico simulado (FGS) sin enzimas. Las formulaciones empleadas en este ejemplo contenían calcitriol a una concentración de 0.2 mg de calcitriol/g de formulación. El diámetro de los glóbulos se determinó basándose en mediciones de dispersión de luz. También se observó el aspecto de las emulsiones resultantes, determinado por inspección visual. Los resultados se resumen en la Tabla 9. Tabla 9: Diámetro de los Glóbulos de Emulsión Formados a Partir de Formulaciones de Emulsión Preconcentrada que Contienen Calcitriol ?(Promedio de Z en nanómetros) Ejemplo 6 Dispersión In vifcro de Calcitriol de Emulsiones Preconcentradas En este ejemplo se determinó el grado de dispersión del calcitriol en varias formulaciones en cápsula de gelatina. Una sola cápsula que contenía 250 mg de una formulación de calcitriol en una cápsula de gelatina de tamaño 2 (cada cápsula contenia 0.2 mg de calcitriol/g de formulación) , se agregó a 200 mL de fluido gástrico simulado (FGS) sin enzimas, a 37 °C y se mezcló con una paleta a 200 rpm. Después las muestras se filtraron a través de un filtro de 5 um y se analizaron con respecto a la concentración de calcitriol a los 30, 60, 90 y 120 minutos por CLAP. Los resultados se muestran en la Tabla 10. Tabla 10: Porcentaje de Calcitriol Obtenido en el Filtrado Después de la Dispersión en FGS y Filtración a Través de un Filtro de 5 um *La Formulación de Comparación contenia calcitriol a 0.2 mg/g disuelto en Miglyol 812 con 0.05% de BHA y 0.05% de BHT. Esta formulación es similar a la formulación de ROCALTROL disponible en Laboratorios Roche. Como ilustra este ejemplo, la dispersión de calcitriol en fluido gástrico simulado a partir de cápsulas que contienen las formulaciones Ll ó SS3, fue mucho más extensa que aquélla observada en las cápsulas que contenían la Formulación de Comparación (la cual es similar a la formulación ROCALTROL disponible en Laboratorios Roche) . Ejemplo 7 Concentraciones Plasmáticas y Farmacocinética del Calcitriol en Perros realizó un estudio farmacocinético en perros que comparó la concentración plasmática de calcitriol después de la administración de 0.1 µ?/kg utilizando 3 diferentes formulaciones: ROCALTROL, una formulación líquida (líquido #1) y una formulación semisólida (semisólido #3) . Cuatro perros recibieron 1.0 pg/kg de ROCALTROL por vía oral, la formulación semisólida o la formulación líquida. Cuando los perros se utilizaban para más de una formulación, se permitía un periodo de depuración mínimo de 7 días entre cada formulación. Se obtuvieron muestras de sangre antes de la dosis y a los 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36 y 48 horas posteriores a la dosis para analizar la concentración de calcitriol. Se obtuvieron muestras de sangre para química clínica antes de la dosis y a las 24 y 48 horas posteriores a la dosis para el grupo de ROCALTROL; se obtuvieron muestras antes de las dosis y a las 4, 24, 48, 72, 96 y 120 horas después de la dosis para las formulaciones semisólida y líquida. muestras se analizaron con respecto calcitriol por radioinmunoensayo y se sometieron a análisis de farmacocinética.

La concentración plasmática de calcitriol con respecto al tiempo para las tres formulaciones, se muestra gráficamente en la Figura 1. En las Tablas 11-14 se presenta un resumen de la farmacocinética del calcitriol como una de las tres diferentes formulaciones a una dosis común de 1.0 ig/kilogramo . Tabla 11: Resumen de los Parámetros de Calcitriol en Perros a Expresado como mediana y rango b Expresado como promedio armónico y pseudo DE, basándose en la variancia de jackknife.

Tabla 12: Concentración Plasmática (pg/mL) y Parámetros Farmacocineticos del Calcitriol en Perros, Después de una Sola Administración de 1 ug/kg de ROCALTROL a Expresado como mediana y rango. tJ Expresado como el promedio armónico y pseudo DE basándo la variancia de jackknife.

ANC = Por abajo del nivel cuantificable . Letra en negrilla - utilizado para calcular ? Tabla 13: Concentración Plasmática (pg/mL) y Parámetros Farmacocineticos del Calcitriol en Perros, Después de una Sola Administración de 1 ug/kg de la Formulación Semisólida #3 a Expresado como mediana y rango Expresado como el promedio armónico y pseudo DE basándose en la variancia de jackknife Letra en negrilla - utilizado para calcular ? Tabla 1 : Concentración Plasmática (pg/mL) y Parámetros Farmacocinéticos del Calcitriol en Perros, Después de Una Sola Administración de 1 ug/kg de la Formulación Liquida #1 Perro Perro Perro Perro Parámetro Tiempo, h 105 106 107 108 Promedio DE 0.0 ANC ANC ANC ANC 0 0 0.5 ANC 57.6 523.0 350.0 232.7 246.9 1.0 1283.0 238.6 2266.0 2468.0 1563.9 1024.0 2.0 2028.0 1895.6 2026.0 2373.0 2080.7 204.5 4.0 1090.0 892.6 1009.0 1771.0 1190.7 395.3 6.0 871.0 763.6 730.0 1063.0 856.9 150.0 8.0 301.0 579.6 374.0 562.0 454.2 138.1 10.0 421.0 520.6 464.0 517.0 480.7 47.4 12.0 348.0 290.6 170.0 373.0 295.4 90.4 24.0 42.0 165.6 62.0 202.0 117.9 78.0 36.0 49.0 111.6 ANC 79.0 59.9 47.4 48.0 35.0 15.5 ANC ANC 12.6 16.6 Cmax, pg/mL 2028.0 1895.6 2266.0 2468.0 2164.4 253.9 Tmax% h 2.0 2.0 1.0 1.0 1.5 (1-2) AUC pg-h/mL 13474.4 14296.3 12101.0 20117.7 14997.4 3531.7 Ti/:b, h 10.6 8.5 5.0 10.1 7.8 3.5 a Expresado como mediana y rango Expresado como el promedio armónico y pseudo DE basándose en la variancia de jackknife Letra en negrilla - utilizado para calcular ? Los resultados de este estudio muestran que hubo algunas diferencias y similitudes en la farmacocinética entre estas formulaciones de la invención particulares y el ROCALTROL, de la siguiente manera: • La Cma fue aproximadamente tres veces más alta con las formulaciones liquida y semisólida que con la formulación de ROCALTROL. • La Cmax se alcanzó más pronto (de 1 a 2 horas) con las formulaciones liquida y semisólida que con la formulación de ROCALTROL (de 2 a 4 horas) . • La exposición sistémica global (AUC -nt fue comparable con las tres formulaciones, aunque la exposición sistémica en las primeras 24-48 horas fue mayor en las formulaciones liquida y semisólida que en el ROCALTROL. Los resultados anteriores demuestran que la formulación liquida #1 produce la Cmax más alta y los valores de AUC más grandes de calcitriol, seguida muy de cerca por la formulación semisólida #3. La formulación de ROCALTROL presentó la Cmay. y los valores AUC más bajos. Parece que las formulaciones liquida #1 y semisólido #3 fueron absorbidas mucho más rápido y produjeron concentraciones plasmáticas más altas durante las primeras doce "horas y tuvieron un índice de eliminación más rápido. Ejemplo 8 Farmacocinética de la Formulación Semisólido #3 Después de Dosis Escaladas En este estudio se determinó la farmacocinética de la formulación semisólida después de dosis orales escaladas, en perros. A tres perros de raza Beagle machos y tres hembras se les administró por vía oral una sola dosis de 0.5 pg/kg (a los seis perros), 0.1 pg/kg (1 macho y 1 hembra), 5.0 pg/kg (2 machos y 2 hembras) y 10.0 pg/kg (todos los perros) . Después de la dosis de 10.0 pg/kg, se sacrificaron 2 perros por sexo. Los perros machos y hembras restantes continuaron en el estudio y recibieron dosis de 30.0 pg/kg y 100.0 pg/kilogramo . Después de cada dosis, los animales fueron mantenidos por un periodo de recuperación de 6 días. Se tomaron muestras de sangre (aproximadamente 1 mL) de cada perro antes de la dosis y a las 0, 2 (en todas excepto la dosis de 0.5 pg/kg), 4, 8, 24, 48 y 96 horas después de la administración de la dosis. Las muestras se analizaron con respecto al calcitriol por radioinmunoensayo y se sometieron a los análisis de farmacocinética. Las concentraciones plasmáticas de calcitriol se muestran gráficamente, para los machos y hembras, en las Figuras 2A y 2B. Después de la dosis con el semisólido #3, la concentración plasmática máxima normalmente ocurrió en el punto de tiempo de muestreo de dos horas. A dosis mayores de 0.1 ug/kg, las concentraciones plasmáticas parecieron declinar a una velocidad más rápida durante las primeras 8 horas que durante el periodo de tiempo entre las 24 y 96 horas. A la dosis más baja de 0.1 µg/kg, las concentraciones plasmáticas de calcitriol cayeron por debajo del limite de cuantificación después de 24 horas. A la dosis de 0.5 pg/kg y mayores, hubo concentraciones medibles en el punto de tiempo de muestreo de las 96 horas. No hubo ninguna diferencia notable entre los perros macho y hembra. Los parámetros farmacocinéticos para el semisólido #3 a las dosis que variaron de 0.1 a 100.0 pg/kg, se resumen en la Tabla 15.

Tabla 15: Farmacocinética del Calcitriol Después de Dosis Escaladas de Calcitriol (Semisólido #3) Estos resultados farmacocinéticos indican lo siguiente: • La exposición sistémica de calcitriol pareció ser muy lineal a través' del rango de dosis de 0.1 a 100.0 yg/kilogramo . No se observó saturación de absorción. • La vida media del calcitriol pareció depender de la dosis. Las formulaciones que tuvieron una vida media mayor de 24 horas, son menos adecuadas para administración por pulsos de dosis altas. • La dosificación semanal con el semisólido #3 a dosis de 5.0 µ?/kg y mayores, dio como resultado alguna acumulación en el plasma. La acumulación no se observó de manera consistente a las dosis más bajas 0.1 y 0.5 yg/kilogramo . Ejemplo 9 Estudio de Toxicidad Oral de 28 Días en Perros con el Semisólido #3 En este estudio se determinó la toxicologia de dosis repetidas del semisólido #3 durante 28 días en perros, para evaluar la farmacocinética del calcitriol después de dosificaciones semanales con cápsulas orales. Las cápsulas del semisólido #3 ó del articulo control se administraron en los días de estudio 0, 7, 14, 21 y 28. Doce perros (6 machos, 6 hembras) recibieron el vehículo de control (grupo 1), ocho perros (4 machos, 4 hembras) recibieron 0.1 yg/kg del semisólido #3 (grupo 2) y ocho perros (4 machos, 4 hembras) recibieron 1.0 µ?/kg del semisólido #3 (grupo 3) . Doce perros (6 machos, 6 hembras) recibieron 30.0 pg/kg del semisólido #3 en el día 0 (grupo 4) . Debido a la severidad de la respuesta clínica observada después de la primera dosis de 30 ug/kg en el día 0, los niveles de dosis se redujeron en este grupo a 10 g/kg (machos en los días 7, 14, 21 y 28) ó 5 Ug/kg (hembras en los días 7, 14, 21 y 28) . Se tomaron muestras de sangre de cada perro antes de la dosis y a las 1, 2, 4, 6, 8, 24 y 48 horas después de la dosis en los días de estudio 0 (primera dosis) y 21 (cuarta dosis semanal) . Todos los animales fueron sacrificados en el día de estudio 29. Los resultados farmacocinéticos de calcitriol en plasma para los grupos 2-4, se resumen en la Tabla 16. Tabla 16: Parámetros Toxicocinéticos Promedio de Calcitriol Después de Dosis Semanales del Semisólido #3, en Perros DÍA 0 Dosis 0.1 pg/kg 1.0 pg/kg 30.0 pg/kg (Grupo 2) (Grupo 3) (Grupo 4) Sexo (No . Macho Hembra Macho Hembra Macho Hembra de perros) (4) (4) (4) (4) (6) (6) Cmax, pg/mL 198.7 430.8 2385.0 3419.1 84909.1 57133.3 T a h 1.0 2.0 1.0 1.5 2.0 2.0 (pg-h/mL) 1840.6 3093.4 17144.2 23259.7 496044.6 323573.1 AUCn-48, (pg-h/mL) 2130.8 3093.4 19141.6 25794.5 644064.2 365340.7 DÍA 24 (cuarta dosis semanal) a Los valores de Tmax son los valores de la mediana para este parámetro. Todos los otros parámetros mostrados son los valores promedio. b Las dosis del semisólido #3 se disminuyeron comenzando en el día de estudio 7. Los datos de los perros a los que se les administró el vehículo control (Grupo 1) no fueron sometidos a análisis farmacocinéticos . Las Figuras 3A y 3B muestran la curva de concentración plasmática-tiempo ajustada para el calcitriol después de una administración oral en cápsula del semisólido #3 en los días de estudio 0 y 21 en perros de raza Beagle machos (Fig. 3A) y hembras (Fig. 3B) . Los valores del calcitriol en el tiempo 0 del día 0, fueron sustraídos de todos los puntos de tiempo subsecuentes para ajustar el calcitriol plasmático endógeno (línea basa!) . resultados del estudio indican lo siguiente: Después de una dosificación oral en cápsula del semisólido #3, la concentración plasmática del calcitriol se elevó rápidamente, alcanzado una concentración plasmática pico en un periodo de dos horas . Las concentraciones plasmáticas de calcitriol disminuyeron a una tasa más rápida durante las primeras 8 horas después de la dosis que durante los puntos de tiempo posteriores (24-48 horas) , lo cual indica posiblemente la redistribución del calcitriol hacia los espacios extravasculares, con una subsecuente liberación lenta del calcitriol de regreso al espacio vascular. Esta observación fue más evidente a los niveles de dosis más altos que en los niveles de dosis bajos . A las 24 horas después de la dosis, la concentración plasmática de calcitriol había declinado hasta cerca del valor basal en la dosis baja de 0.1 µg kilogramo. Sin embargo, a las dosis altas de calcitriol, la concentración residual relacionada con la dosis de calcitriol todavía fue evidente en el último punto de tiempo muestreado (48 horas) , aunque todos los valores regresaron al estado previo a la dosis (linea basal) una semana después de la dosis. • Los valores de Cmax y AUC fueron proporcionales a la dosis a través de todo el rango de dosis probado (de 0.1 a 30.0 pg/kg) . • Los valores de AUC0-24 a la dosis baja, el cual fue el nivel en el que no se observaron efectos adversos (0.1 pg/kg) , variaron de 1840.6 a 3283.0 pg-h/mililitro. · Los valores de AUC0-24 a la dosis media, la cual fue la dosis máxima tolerada (1.0 pg/kg) , variaron de 12,947.3 a 23,259.7 pg-h/mililitro. • Los valores de AUC0-24 a dosis asociadas con pérdida de peso y signos moderados de toxicidad, variaron de 46,878.1 pg-h/mL (5.0 pg/kg; hembras) a 173,597.2 pg-h/mL (10.0 pg/kg; machos). • Los valores de AUC0-24 a una dosis asociada con mortalidad (30.0 pg/kg), variaron de 323,573.1 a 496, 044.6 pg-h/mililitro. · No hubo diferencias de sexo consistentes en ninguno de los parámetros farmacocinéticos . En general, los animales parecieron manejar el calcitriol de manera similar después de la primera dosis y después de dosis semanales repetidas, con pocas excepciones tales como los valores altos de Cmax y AUC en el día 0 en comparación con el día 21 en la dosis de 1.0 pg/kg en hembras (no evidente en machos) . Ejemplo 10 Estudio de Toxicidad Aguda de Tres Diferentes Formulaciones En el estudio descrito en el Ejemplo 7, se observaron varios parámetros en vida, incluyendo los parámetros de química clínica, para evaluar la toxicidad de las formulaciones de calcitriol. Se analizaron muestras de sangre para determinar la concentración de calcio, fósforo, nitrógeno ureico sanguíneo (ÑUS) , glucosa, albúmina, bilirrubinas (totales), aspartato aminotransferasa (AST) , alanina aminotransferasa (ALT) , fosfatasa alcalina (AP) y creatinina. No se observó toxicidad clínica en ningún perro con ninguna de las tres formulaciones. Se observó hipercalcemia después de una dosificación con 1.0 pg/kg en las tres formulaciones. El rango promedio de grupo y el rango individual de la concentración de calcio en suero de cada una de las tres diferentes formulaciones, se presentan en la Tabla 17.

Tabla 17: Concentración de Calcio en Suero Promedio de Grupo (mg/dL) a Rango histórico b Promedio histórico Rango histórico fuera del promedio ND = no disponible (muestra de suero no tomada) Además de la elevación del calcio, en todos los grupos se observaron elevaciones de ALT, AST, ÑUS y creatinina. En resumen, los resultados de este estudio No hubo signos clínicos relacionados con el tratamiento evidentes en ninguno de los perros después de la dosis con cualquiera de las formulaciones (ROCALTROL, líquida o semisólida) . Se observó hipercalcemia a una dosis de 1.0 ug/kg p.o. en perros con las tres formulaciones. El curso con respecto al tiempo de la hipercalcemia fue comparable en las tres formulaciones hasta 48 horas; el muestreo del grupo que recibió ROCALTROL no se extendió más allá de 48 horas. La gravedad de la hipercalcemia fue comparable en las tres formulaciones; la concentración sérica de calcio más alta (17.0 mg/dL) ocurrió a las 24 horas en perros que recibieron la formulación líquida. Los valores promedio de ALT, AST, ÑUS y creatinina se observaron fuera del rango histórico en todos los grupos de tratamiento, en uno o más puntos de tiempo. Las elevaciones del ÑUS y la creatinina fueron mayores en los grupos de formulación líquida o semisólida; en ausencia de un grupo control concurrente, por lo que el significado de esta observación no está claro. E emplo 11 Estudio de Dosis Tolerada Máxima Aguda En el estudio anteriormente descrito en el Ejemplo 8, los efectos de toxicidad aguda e hipercalcemia del semisólido #3 también fueron evaluados para estimar la dosis tolerada máxima y proporcionar datos para la selección de dosis de estudios futuros. Los niveles de calcio se incrementaron de manera relacionada con la dosis en todos los niveles de dosis en machos (Fig. 4A) y hembras (Fig. 4B) . Los datos de calcio en suero para las dosis de 0.001 y 1.0 yg/kg se obtuvieron en perros machos en el estudio descrito en el Ejemplo 10 y se incluyen aquí para efectos de proporcionar datos más completos . En resumen, este estudio del semisólido #3 administrado por vía oral a través de una cápsula a perros de raza Beagle machos y hembras, a dosis de 0.1, 0.5, 5.0, 10.0, 30.0 y 100.0 yg/kg, demostraron lo siguiente: • La hipercalcemia dependiente de la dosis fue la anormalidad de laboratorio más común. • Se observaron elevaciones de la creatinina, nitrógeno ureico, colesterol, eritrocitos, hemoglobina, hematocrito y neutrófilos ; y se observó una disminución de linfocitos, a las dosis de 5.0 ug/kg o mayores. • Los pesos corporales y el consumo de alimento disminuyeron notablemente después de recibir las dosis de 30.0 y 100.0 ug/kg; después de la dosis de 100.0 µg/kg, los perros presentaron un aspecto notablemente delgado y una actividad disminuida de manera obvia. Con base en estos resultados, la dosis tolerada máxima del semisólido #3 en perros, pareció ser 5.0 µg kg. Ejemplo 12 Estudio de 28 Días de Toxicidad Por Dosis Repetidas En el estudio anteriormente descrito en el Ejemplo 9, los perros también fueron evaluados con respecto a la toxicidad potencial de la formulación semisólida #3 cuando se le administró a perros por vía oral (cápsula) una vez cada siete días durante 28 días. Este estudio incluyó evaluaciones de los signos clínicos, peso corporal, consumo de alimento, toxicocinética, bioquímica incluyendo patología clínica, hematología, coagulación y urianálisis, oftalmología, cardiología, necropsia gruesa, peso de órganos e histopatología completa en todos los animales. El diseño del estudio se resume en la Tabla 18.

Tabla 18: Diseño de Estudio de 28 Dias de Dosis Repetidas en Perros * El articulo de prueba (calcitriol semisólido #3) es una formulación que contiene 0.1 mg de calcitriol por gramo. ** La dosis fue reducida a 10 ug/kg en machos y a 5 g/kg en hembras en la semana 2; todos los animales sobrevivientes fueron sacrificados en el día 29. Cuatro de los animales del grupo 4 (1 macho y 3 hembras) fallecieron o fueron sacrificados moribundos durante los primeros tres dias del estudio. No ocurrieron muertes después de la reducción de la dosis en el dia 7; no hubo muertes en los grupos 1, 2 6 3. En los animales del grupo 4 que murieron, las anormalidades clínicas más notables antes de la muerte incluyeron, principalmente, vómito de color rojo, pocas/ningunas heces, heces suaves que contenían material rojo, descarga nasal roja, respiración superficial/rápida, disminución de actividad y recumbencia lateral. En los animales de los grupos 3 y 4 se observó pérdida de peso corporal relacionada con la dosis, disminución del aumento de peso y disminución en el consumo de alimentos; los animales del grupo 3 estuvieron ~11-12% por abajo de los controles; los animales del grupo 4 estuvieron 17-24% por abajo de los controles. No hubo efectos evidentes de aumento de peso o consumo de alimentos en los animales del grupo 2. Hubo una tendencia hacia un incremento en varios parámetros de la fórmula blanca y la fórmula roja en los animales del grupo 4, en el día 29; no hubo anormalidades hematológicas toxicológicamente significativas en los animales de los grupos 2 y 3. Se observó hipercalcemia relacionada con la dosis en los animales de los grupos 3 y 4. Los niveles de calcio se incrementaron a las 6 horas posteriores a la dosis, alcanzando un máximo a las 24 horas posteriores a la dosis y disminuyendo gradualmente a las 48 y 96 horas posteriores a la dosis. Otras anormalidades de química clínica en los animales de los grupos 3 y 4 incluyeron aumento de las proteínas séricas, parámetros de colesterol y función renal y disminución de electrolitos y gravedad específica de la orina. En los animales del grupo 2 no hubo anormalidades de química clínica toxicológicamente significativas ni incrementos notables en la concentración de calcio en el suero. No hubo cambios relacionados con el tratamiento en el tejido ocular en los días de estudio 22/23 y no hubo cambios relacionados con el tratamiento en el ECG ni en los datos de presión arterial obtenidos en este estudio. Las anormalidades gruesas más notables a la necropsia ocurrieron en os animales del grupo 4 que fueron encontrados muertos aquéllos que fueron sacrificados, e incluyeron lesiones el sistema digestivo y órganos relacionados; epiplón cpn aspecto rojo oscuro, mucosa de enrojecida a roja oscura, fluido rojo en el intestino delgado y estómago, mucosa de enrojecida a rojo oscuro en el esófago e intestino grueso, vesíjcula biliar teñida e inflamada, un trombo en el corazón, áreas de color rojo oscuro y manchadas en los pulmones, páncreas enrojecido o de color rojo oscuro, timo de color rojo oscurb, vejiga urinaria inflamada y bazo La anormalidad histopatológica primaria fue la nefritis intersticial crónica relacionada con la dosis: de leve a moderada en los animales del grupo 3 y de moderada a notable en los animales^ del grupo 4. Otros resultados microscópicos en estos animales parecieron ser secundarios a la nefritis intersticial crónica e incluyeron mineralización de varios órganos/tejidos. No se observaron lesiones microscópicas en los animales del grupo 2. Los valores más altos de calcio en el suero normalmente ocurrieron en un periodo de 24 horas posteriores a la dosis y habían regresado a los niveles de línea basal para el siguiente intervalo de muestreo previo a la dosis. Los datos seleccionados (machos en el día 21) para el calcio en suero junto con calcitriol en plasma, se muestran en las Figs. 5A-5C. Estos datos muestran que las concentraciones plasmáticas máximas de calcitriol normalmente ocurrieron mucho antes que la concentración máxima de calcio en suero. En resumen, este estudio del semisólido #3 administrado por vía oral a perros una vez cada 7 días, a perros de raza Beagle machos y hembras a dosis de 0, 1.0 y 5.0 (hembras) ó 10.0 (machos) ug/kg después de la dosis inicial de 30.0 pg/kg, demostraron: • La concentración a la cual no se observaron efectos adversos fue de 0.1 pg/kg; la dosis tolerada máxima fue de 1.0 ug/kg; se observó mortalidad a los 30 µg/kg. • en los animales de los grupos 3 y 4 se observaron lesiones relacionadas con la dosis en el sistema digestivo y en órganos relacionados, reducción del aumento de peso y disminución en el consumo de alimentos . • En los grupos 3 y 4 se observó nefritis intersticial crónica relacionada con la dosis. Ejemplo 13 Estudio Fannacocinético en Seres Humanos La farmacocinética del semisólido #3 en seres humanos se evaluó en un estudio clínico. Los pacientes recibieron el semisólido #3 en este estudio a dosis de calcitriol de hasta 90 microgramos. Los resultados farmacocinéticos preliminares se describen a continuación. Se obtuvieron muestras de sangre antes de la dosis y a las 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 y 72 horas posteriores a la dosis inicial del semisólido #3. Los niveles de calcitriol se analizaron mediante un radioinmunoensayo comercial, con validación limitada por la integridad de dilución. Las curvas de concentración plasmática-tiempo se graficaron para cada grupo (Fig. 6) . Los parámetros farmacocinéticos no compartidos se calcularon para cada sujeto y después se promediaron (Tabla 19) . Los valores de calcitriol de línea basal fueron sustraídos de los valores posteriores a la dosis, para ajustar a causa del calcitriol endógeno .

Tabla 19: Parámetros Farmacocinéticos del Semisólido #3 por Grupo de Dosis * Promedio armónico, basado en la variancia de jackknife; ** n = 1 ; *** n = 2 Con base en estos datos, la farmacocinética del semisólido #3 parece lineal y predecible. No hubo evidencia de saturación de absorción.

E emplo 14 Resultados de Seguridad con el Semisólido #3 La seguridad del semisólido #3 en seres humanos se evaluó en un estudio clínico. El 8 de mayo del 2002, 12 pacientes recibieron el semisólido #3 en este estudio: 3 en el grupo 1 (15 ]ig) , 3 en el grupo 2 (30 µg) y 6 en el grupo 3 (60 ]ig) . Se describen a continuación los resultados farmacocinéticos preliminares en los primeros 9 pacientes. No ocurrieron muertes. Se presentaron treinta y cuatro (34) eventos adversos en 8 de los 9 pacientes; 20 de los 34 eventos adversos se consideran posiblemente relacionados con la dosis del semisólido #3. Ocurrió un evento adverso grave en el grupo 3, el cual el Investigador consideró que no estaba relacionado. Este paciente desarrolló una fiebre transitoria de grado 1 en el día 1, que prolongó la hospitalización. Los eventos adversos de grados 2 ó 3 que se considera que están relacionados con el fármaco en estudio, se presentan en la Tabla 20.

Tabla 20: Eventos Adversos de Grado 2 6 3 que se Consideraron Relacionados con el Fármaco en Estudio Los resultados preliminares del estudio de fase 1 con el semisólido #3 demuestran: La dosis tolerada máxima del semisólido #3 no fue determinada en el estudio de fase 1; se están evaluando pacientes adicionales en el grupo 3 (60 ug) · La farmacocinética del semisólido #3 pareció lineal y predecible a lo largo de los tres primeros grupos de dosis. Habiendo ahora descrito por completo la presente invención, los técnicos en la materia deberán entender que la misma se puede llevar a cabo con un amplio y equivalente rango de condiciones, formulaciones y otros parámetros, sin afectar los alcances de la invención o cualquier modalidad de la misma. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas aqui se incorporan en su totalidad como referencia. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición farmacéutica líquida o semisólida, caracterizada porque consiste esencialmente de un compuesto activo de vitamina D, un componente de fase lipofílica, un tensoactivj» y uno o más antioxidantes. 2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto activo de vitamina D es calcitri l .
3. 3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el componente de fase lipofílica es MIGLYOIjj 812.
4. 4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, ; caracterizada porque contiene aproximadamente 50% de IdLYOL 812.
5. 5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tensoactivo es vitamina E TPGS .
6. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, ! caracterizada porque contiene aproximadamente 50% de vitamina E TPGS.
7. 7. La composidión farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene butilhidroxianil y butilhidroxitolueno .
8. 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene aproximadamente 50% de MIGLYOL 812 y aproximadamente 50% de vitamina E TPGS .
9. 9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque contiene aproximadamente 50% de MIGLYOL 812, aproximadamente 50% de vitamina E TPGS, BHA y BHT.
10. 10. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque está en forma de una unidad de dosis.
11. 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la unidad de dosis contiene de aproximadamente 10 a aproximadamente 75 µ de calcitriol .
12. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la unidad de dosis contiene aproximadamente 45 µ< de calcitriol.
13. 13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la forma de unidad de dosis es una cápsula.
14. 14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la cápsula es una cápsula de gelatina.
15. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el volumen total de ingredientes en la cápsula es de 10 a 1000 /.L.
16. 16. El uso de una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad hiperproliferativa .
17. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde la enfermedad hiperproliferativa es cáncer,
18. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el medicamento se administra por dosis por pulsos, en donde la dosis por pulsos comprende la administración del medicamento a un paciente no más de una vez cada tres días.