MX2015004765A - Bloqueadores del canal de sodio, metodo de preparacion de los mismos y uso de los mismos. - Google Patents

Bloqueadores del canal de sodio, metodo de preparacion de los mismos y uso de los mismos.

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Sun Jun Ah
Yun Soo Na
Hyung Geun Lee
Min Jae Cho
Hee Jun Le
Hyo Shin Kim
Yun Soo Yoon
Kyung Ha Chung
Ji Duck Kim
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto que tiene un efecto de bloqueo contra los canales del ion sodio, particularmente Nav1 .7, un método de preparación del mismo y el uso del mismo. Un compuesto representado por la fórmula 1 de acuerdo con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o isómero del mismo, se puede usar eficientemente para la prevención o tratamiento del dolor, por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postquirúrgico, migraña, artralgia, neuropatía, lesión de nervio, neuropatía diabética, enfermedad neuropática, epilepsia, arritmia, miotonía, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia urinaria, dolor visceral, depresión, eritromelalgia, o trastorno de dolor extremo paroxístico (PEPD).

Description

BLOQUEADORES DEL CANAL DE SODIO. MÉTODO DE PREPARACIÓN DE LOS MISMOS Y USO DE LOS MISMOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un compuesto que tiene un efecto de bloqueo contra los canales del ion sodio, particularmente Nav1.7, un método de preparación del mismo y el uso del mismo.
ANTECEDENTES Varios canales (sensores moleculares) están presentes en la terminal de los nervios nociceptivos, y varios canales de Na+ (canales Nav) y canales de K+ (canales Kav) controlados por voltaje están presentes en los troncos nerviosos. Además, el potencial de membrana (es decir, potencial generador) está presente en la terminal nerviosa por medio de varios canales. Cuando estos canales Nav son despolarizados por potencial generador en la terminal nerviosa, desempeñan una función importante en la generación de voltaje de acción. De esta manera, los canales Nav desempeñan una función importante en varias enfermedades que incluyen epilepsia (véase Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7):589-602 (2004)), arritmia (véase Noble D. , Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 99(9):5755-6 (2002)), miotonía (véase Cannon, S.C. et al. , Kidney Int., 57(3):772-9(2000)), ataxia (véase Meisler, M.H. et al. , Novartis Found Symp., 241 :72-81 (2002)), esclerosis múltiple (véase Black, J A., et al. , Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 97(21 ): 1 1598-1 1602 (2000), y Renganathan, M.M. et al. , Brain Res., 959 (2): 235-242 (2003)), síndrome de intestino irritable (véase Laird, J. M. et al., J. Neurosci., 22(19):8352-3856 (2002)), incontinencia urinaria y dolor visceral (véase Yoshimura, N., S., et al., J. Neurosci., 21 (21 ): 8690-8696 (2001 )), depresión (véase Hurlcy, S.C., et al., Ann, Pharmacother, 36(5):860-873 (2002)), y dolor (véase Wood, J. N. et al. , J. Neurobiol., 61 (1) : 55-71 (2004)). Actualmente se encuentran en los humanos diez canales Nav (Nav 1.1 -1.9 y Nax). Entre ellos se sabe que cuatro canales (Nav 1.3, Nav 1.7, Nav 1.8 y Nav 1.9) tienen una estrecha conexión con la transmisión de las señales del dolor, y por lo tanto son reconocidos como blancos analgésicos importantes.
Existe un total de diez canales Nav conocidos como se resume en la tabla 1 más abajo. Entre los diez canales, nueve canales (Nav1.1-NaV1.9) forman canales (véase Goldin, A. L, et al., Annu. Rev. Physiol., 63:871-894 (2001 )). Entre ellos, Nav1.3, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8 y Nav1.9 son expresados en DRG.
Tabla 1 Particularmente, se sabe que Nav1.7 es altamente expresado principalmente en los ganglios de la raíz dorsal (DRG) y ganglios simpáticos (véase Toledo-Aral, J.J. et al., Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 94: 1527-1532 (1997), y Rush, A.M. et al. , Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 103:8245-8250 (2006)). En DRG que son ganglios sensoriales, el canal Nav1.7 es expresado en neuronas de fibra A o C, pero frecuentemente se distribuye en neuronas pequeñas que tienen una conexión profunda con el dolor. Particularmente, 85% de DRG están presentes en células definidas como nociceptores (véase Djouhri, L. et al. , J. Physiol., 546:565-576 (2003)). Este hecho indica que Nav1.7 tiene una estrecha conexión con el dolor.
El hecho de que el canal Nav1.7 tenga una estrecha conexión con el dolor está bien demostrado en los resultados no sólo de estudios en animales, sino también estudios de enfermedad humana. Los resultados de estudios en animales indican que, cuando ocurre inflamación, la transcripción génica de Nav1.7 aumenta significativamente y la expresión de la proteína también aumenta. Se cree que este aumento de la transcripción es atribuible a un aumento en NGF. Se cree que el aumento en la expresión de Nav1.7 es la causa directa de un aumento en la excitabilidad de las células sensoriales. En particular, cuando el gen del canal Nav1.7 es eliminado o reducido, el dolor inflamatorio se reduce enormemente. Sin embargo, los estudios en animales no indican que la eliminación o reducción del gen del canal Nav1.7 reduzca el dolor neuropático. Sin embargo, existe mucha evidencia de que Nav1.7 está implicado en el dolor neuropático en los humanos.
Los resultados experimentales de linajes que sienten dolor severo o ningún dolor proveen muchas respuestas para la investigación del dolor. Particularmente, estos resultados indican directamente la importancia de Nav1.7 para causar el dolor. Existen dos tipos de enfermedades heredadas que causan dolor severo. En el caso de eritromelalgia o eritermalgia entre estas enfermedades, algunas veces es percibido dolor severo durante unas horas cuando el cuerpo está ligeramente tibio o se ejercita. En algunos casos, la piel se enrojece y la mano, el pie o la cara se hinchan. Los resultados de la investigación genética indican que SCN9A (el nombre del gen humano de Nav1.7) está presente en sitios cromosómicos asociados con las enfermedades.
Hasta ahora se han encontrado nueve mutaciones de Nav1.7. Estas mutaciones reducen el umbral de activación o resultan en una desactivación lenta del canal. De esta manera, estas mutaciones pueden generar fácilmente potencial de acción incluso despues de despolarización de algunas neuronas (véase Dib-Hajj, SD, et al., Trends in Neurosci., 30,555-563: (2007)).
En el caso del trastorno de dolor extremo paroxístico (PEPD), que es otra enfermedad heredada, es percibido dolor en el transcurso de la vida diaria y es causado cuando se evacúan los intestinos o es estimulada la región anal. Además del dolor, la pierna se enrojece. Como es conocido, en el PEPD ocurren ocho mutaciones en Nav1.7. Estas mutaciones ocurren principalmente en sitios que causan desactivación. El canal Nav tiene una bola de desactivación en el eslabón entre los dominios III y IV, una región de recepción de péptido en el eslabón entre los segmentos S5 y S6 de los dominios III y IV. De manera interesante, todas las mutaciones que causan PEPD ocurren en estas dos regiones. Esto causa un problema en la desactivación de Nav1.7. Como es de esperar, estas mutaciones causan un problema en la desactivación de Nav1.7, dando como resultado desactivación lenta del canal (véase Fertleman, C.R., et al. , Neurort, 52, 767-774 (2006)). De esta manera, la cantidad de corriente eléctrica que entra a través del canal aumenta.
Otra enfermedad heredada es la indiferencia congénita al dolor (CIP). Esta enfermedad resulta de la mutación del canal Nav1.7 y existe en los linajes pakistaní y chino. Las personas que padecen esta enfermedad no sienten dolor (vease Cox, J.J. et al. , Nature, 444, 894-898 (2006)). Específicamente, las personas que padecen esta enfermedad no sienten casi ningún tipo de dolor, incluyendo el dolor causado por una quemadura y dolores de órgano (véase Cox, J.J., et al. , Nature, 444, 894-898 (2006)). La CIP causa la pérdida de la función del canal Nav1.7. Particularmente, una mutación en este canal inhibe la expresión de este canal. De esta manera, este canal no es expresado (véase Cox, J.J. et al., Nature, 444, 894-898 (2006)). De manera interesante, el knock-out de Nav1.7 no afecta otras sensaciones (véase Dib-Hajj, SD, et al., Trends in Neurosci., 30, 555-563 (2007)). Sin embargo, afecta la sensación olfatoria. Este hecho indica directamente que Nav1.7 no se traslapa con otros canales en la transmisión del dolor, y la función del mismo no es compensada por otros canales Nav.
Como se describe para las enfermedades anteriores, cuando una mutación en el canal Nav1.7 causa una ganancia de función, es percibido dolor severo, y cuando causa una pérdida de función, el dolor es aliviado. Este es un buen ejemplo clínico que muestra directamente que el canal Nav1.7 es la causa principal del dolor. De esta manera, se considera que un antagonista que inhibe este canal resultará naturalmente en un efecto de alivio del dolor.
Sin embargo, si el antagonista del canal Nav1.7 inhibe una pluralidad de canales Nav que incluyen el canal Nav1.7, puede mostrar efectos adversos de varias perturbaciones del SNC, tales como visión borrosa, mareo, vómito y depresión. Particularmente, si inhibe el canal Nav1.5, puede causar arritmia cardiaca y falla cardiaca, lo que puede resultar fatal. Por estas razones es muy importante la inhibición selectiva de los canales Nav1.7.
El dolor se clasifica principalmente en tres tipos: dolor agudo, dolor inflamatorio y dolor neuropático. El dolor agudo desempeña una función protectora importante de los estímulos que causan una lesión de tejido para mantener la seguridad de los organismos. De esta manera, este dolor es generalmente temporal e intenso. Por otra parte, el dolor inflamatorio puede ser persistente y la intensidad del mismo aumenta adicionalmente. El dolor inflamatorio es mediado por varias sustancias que son liberadas durante la inflamación, que incluyen la sustancia P, histamina, ácidos, prostaglandina, bradicinina, CGRP, citosinas, ATP y otras sustancias (véase Julius, D, et al., Nature, 413 (6852):203-210 (2001 )). El tercer dolor es neuropático e incluye la lesión nerviosa o una lesión nerviosa causada por infección viral. Causa la reconstitución de circuitos con proteínas de neurona que causan “sensibilización” patológica, que puede resultar en dolor crónico que dura por varios años. Este tipo de dolor no provee la ventaja de adaptabilidad y es difícil de tratar mediante los métodos de terapia actuales.
Particularmente, el dolor neuropático y el dolor intratable son grandes problemas médicos que no han sido resueltos. Varios cientos de millones de pacientes padecen de dolor severo que no es bien inhibido mediante los métodos terapéuticos actuales. Los fármacos que se usan actualmente para el tratamiento del dolor incluyen AINEs, inhibidores de COX-2, opioides, antidepresivos tricíclicos y anticonvulsivantes. El dolor neuropático es particularmente difícil de tratar porque no responde bien a los opioides hasta que se alcanza una dosis alta. Actualmente la gabapentina es usada muy ampliamente como un agente terapéutico contra el dolor neuropático, pero sólo es eficaz en el 60% de los pacientes y por lo tanto no es muy eficaz. Este fármaco generalmente es seguro, pero es problemático debido a la acción sedante a dosis altas.
Por consiguiente, han sido realizados activamente estudios sobre el descubrimiento de nuevos reguladores del canal Nav1.7 (véase Wiffen, P. S. et al. , Cochrane Database Syst. Rev 3. (2000); Guay, D. R., Pharmacotherapy, 21 (9): 1070-1081 (2001 )), y el uso de los mismos para el tratamiento del dolor agudo (véase Wiffen, P. S. et al., Cochrane Database Syst. Rev 3. (2000); dolor crónico (véase Guay D. R., Pharmacotherapy, 21 (9): 1070-1081 (2001 )), dolor inflamatorio (véase Gold, M. S., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 96(14):7645-7649 (1999)) y dolor neuropático (Sandner-Kiesling, A. G. et al., Acta. Anaesthesiol Scand., 46(10): 1261-1264 (2002)), por compañías farmacéuticas globales que incluyen Merck, AstraZeneca y similares (véase WO-A-2005/013914; WO-A-2005/054176; WO-A-2008/118758; EP-A-1088819; WO-A-2009/012242; US2010/0197655 A1 ; US7858786 B2; US7989481 B2).
Por consiguiente, los presentes inventores han realizado estudios sobre compuestos novedosos y como resultado han encontrado que los compuestos que tienen estructuras químicas diferentes de las de los bloqueadores del canal de sodio reportados hasta la fecha tienen excelentes efectos de bloqueo del canal de sodio, completando con ello la presente invención. Los compuestos que están dentro del alcance de la presente invención principalmente tienen actividad de bloqueo del canal de sodio, pero no se excluye que los productos producidos por un medio in vivo especial o un proceso metabólico después de la absorción de los compuestos in vivo actúen como agonistas y exhiban acción farmacológica eficaz.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problema téenico Un objeto de la presente invención es proveer compuestos que tienen un efecto bloqueador contra los canales del ion de sodio, particularmente Nav1.7, un método de preparación de los mismos y el uso de los mismos.
Solución del problema Para lograr el objeto anterior, la presente invención provee un compuesto representado por la fórmula 1 siguiente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula 1 en donde: Ri es hidrógeno, halógeno, o arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, isoxazolilo, pirazolilo y tienilo; en donde el arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1 -4, haloalquilo de C1 -4 y halógeno; R2 es arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, fenilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tienilo; en donde el arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-e, halógeno, morfolino, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo y pirrolidinilo, R3 es tiazolilo o tiadiazolilo; X1 es CH o N, X2 es CH o N, con la condición de que por lo menos uno entre XT y X2 es CH; Y es O, o CH(OH); Z es CR4, R4 es H, halógeno o CN; R5 es H o halógeno; con la condición de que: si R2 es pirazolilo sustituido con alquilo de C1 - , uno entre XT y X2 es N, y si R, es H o halógeno, Y es CH(OH).
Preferiblemente, es H; cloro; fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en haloalquilo de C1-4 y halógeno; piridinilo no sustituido o sustituido con uno o dos halógenos; pirimidinilo no sustituido; furanilo no sustituido; isoxazolilo no sustituido; pirazolilo no sustituido o sustituido con alquilo de C1 -4; o tienilo no sustituido.
Preferiblemente, Ri es H; cloro; fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en CF3, F y Cl; piridinilo no sustituido o sustituido con uno o dos F; pirimidinilo no sustituido; furanilo no sustituido; isoxazolilo no sustituido; pirazolilo no sustituido o sustituido con metilo; o tienilo no sustituido.
Preferiblemente, R2 es furanilo no sustituido; imidazolilo sustituido con piridinilo; isoxazolilo sustituido con dos alquilos de Ci-4; fenilo no sustituido; pirazolilo no sustituido o sustituido con alquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3-6; piridinilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1 -4, halógeno, morfolino, piperidinilo y pirrolidinilo; pirimidinilo no sustituido o sustituido con piperazinilo; tiazolilo sustituido con cicloalquilo de C3-6; o tienilo sustituido con uno o dos alquilos de C1-4.
Preferiblemente, R2 es furanilo no sustituido; imidazolilo sustituido con piridinilo; isoxazolilo sustituido con dos metilos; fenilo no sustituido; pirazolilo no sustituido o sustituido con metilo o ciclopropi I o ; piridinilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, F, Cl, morfolino, piperidinilo y pirrolidinilo; pirimidinilo no sustituido o sustituido con piperazinilo; tiazolilo sustituido con ciclopropilo; o tienilo sustituido con uno o dos metilos.
Preferiblemente, R4 es H, F, Cl o CN.
Preferiblemente, R5 es H o F.
Preferiblemente: R1 es arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, isoxazolilo, pirazolilo y tienilo; en donde el arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1 -4, haloalquilo de C1 -4 y halógeno; R2 es arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tienilo; en donde el arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1 - , cicloalquilo de C3-6, halógeno, morfolino, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo y pirrolidinilo; R3 es tiazolilo o tiadiazolilo; XT es CH o N, X2 es CH o N, con la condición de que por lo menos uno entre Xi y X2 es CH; Y es O; Z es CR4; R4 es H,halógeno o CN; R5 es H o halógeno.
Preferiblemente: Ri es hidrógeno, halógeno, o arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo y furanilo; en donde el arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con halógeno; R2 es arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en furanilo, fenilo, pirazolilo y piridinilo; en donde el arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con alquilo de C1-4; R3 es tiazolilo; Xi es CH o N, X2 es CH o N, con la condición de que por lo menos uno entre Y es CH(OH); Z es CR4; R4 es H o halógeno; R5 es H.
Los compuestos representativos representados por la fórmula 1 siguiente son como sigue: 1 ) 3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 2) 3-ciano-4-((4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)bence nos ulfona mida; 3) 3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4) 3-ciano-4-((4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-i l)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 5) 3-ciano-4-(6-(3-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosu liona mida; 6) 3-ciano-4-(6-(2-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-iloxi)-N-(tiazol-2-¡l)bencenosulfonamida; 7) 3-ciano-4-(6-(4-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-iloxi)-N-(tiazol- 2-il)bencenosulfonamida; 8) 3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 9) 3-ciano-4-(2’-fluoro-4-(furan-3-il)-2,4’-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 10) 3-ciano-4-(2’-fluoro-4-(furan-3-il)-2,3'-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonamida; 1 1 ) 3-ciano-4-(6’-fluoro-4-(furan-3-il)-2,3’-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonamida; 12) 3-ciano-4-(2’,6’-difluoro-4-(furan-3-il)-2,3’-bipiridin-5-iloxi)-N- (tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 13) 3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-2,3’-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 14) 3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-2,4’-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 15) 3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-6-(pirimidin-5-il)piridin-3-iloxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonamida; 16) 3-ciano-4-((4,6-di(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonamida; 17) 4-((4,6-di(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-fluoro-N-(tiazol-2- ¡l)bencenosulfonam¡da; 18) 3-ciano-4-((2’-fluoro-4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)-[2,3'-bipiridin]-5-¡l)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonam¡da; 19) 3-ciano-4-((6’-fluoro-4-(1 -metí 1-1 H-pi razo l-5-il)-[2,3’-bi piridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-¡l)bencenosulfonam¡da; 20) 3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-(t¡ofen-3-il)pir¡din-3-M)ox¡)-N-(tiazol-2-il) be rícenos ulfonamid a; 21 ) 3-fluoro-4-((4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-¡l)-[2,3’-b¡p¡ridin]-5-il)ox¡)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 22) 3-fluoro-4-((4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-6-(tiofen-3-il)pir¡din-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 23) 3-ciano-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonamid a; 24) 3-ciano-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il ) oxi )- N-(tiazol-2-il) bencenos ulfon a mida; 25) 3-ciano-4-((6-(furan-3-il)-4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)pirid¡n-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfon a mida; 26) 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 27) 3-ciano-4-((2’-fluoro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-[2,4’-bipiridin]- 5-¡l)oxi)-N-(tiazol-2-¡l)bencenosulfonamida; 28) 4-((4,6-di(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 29) 3-ciano-4-((2-fluoro-6’-fenil-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 30) 3-c¡ano-4-((6-fluoro-6’-fenil-[3,4’-bipirid¡n]-3’-il)oxi)-N-(t¡azol-2-il)bencenosulfon amida; 31 ) 3-ciano-4-((2’-fluoro-6-fenil-[4,4’-b¡piridin]-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosu liona mida; 32) 3-cia no-4-((6-f I uoro-5-meti l-6’-fenil-[3 ,4’-bi pi rid i n]-3’-i l)oxi)-N- (tiazol-2-il) bencenos ulfonam id a; 33) 3-ciano-4-((6’-fenil-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 34) 3-ciano-4-((6-fenil-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 35) 4-((3’-cloro-6-fenil-[4,4’-bipiridin]-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 36) 3-ciano-4-((2’,3’-dicloro-6-fenil-[4,4’-bipiridin]-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonam id a; 37) 3-ciano-4-((4-(3, 5-dimetil isoxazol-4-i l)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il) bencenos ulfonam id a; 38) 3-ciano-4-((4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonam id a; 39) 3-ciano-4-((6-fenil-4-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 40) 3-ciano-4-((6-fenil-[4,4’-bipiridin]-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 41 ) 3-ciano-4-((4-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonam id a; 42) 3-ciano-4-((4-(5-metiltiofen-2-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N- (t¡azol-2-il)ben ceños ulfonam ¡da; 43) 3-ciano-4-((4-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-6-fenilpirid¡n-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonam ¡da; 44) 3-ciano-4-((4-(1 -ciclopropü-1 H-pirazol-4-¡l)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonam¡da; 45) 3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-¡l)ox¡)-N-(tiazol-2-M) bencenos ulfonam id a; 46) 3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-¡l)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonam id a; 47) 3-fluoro-4-((2’-fluoro-4-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 48) 3-fluoro-4-((6’-fluoro-4-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 49) 3-c¡ano-4-((6-fluoro-[3,2’:4’,3”-terpiridin]-5’-¡l)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 50) 3-ciano-4-((6’-(3-fluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-¡l)ox¡)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 51 ) 3-ciano-4-((2-fluoro-[3,2’:4’,3”-terpiridin]-5’-il)ox¡)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 52) 3-ciano-4-((6’-(2-fluorofenil)-[3,4’-bip¡rid¡n]-3’-¡l)oxi)-N-(tiazol- 2-il)bencenosulfonam¡da; 53) 3-ciano-4-((2,6-difluoro-[3,2’:4’,4”-terpiridin]-5’-il)ox¡)-N-(t¡azol-2-il)bencenosulfonamida; 54) 4-((4,6-bis(1- metí 1-1 H-pirazol-4-¡l)p¡ridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-M) bencenos ulfona mida; 55) 4-((4,6-bis(1 -metit-1 H-pirazol-4-il)piridín-3-il)oxi)-3-ciano-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-M)bencenosulfonamida; 56) 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-4-(furan-3-il)-[2,3’-bipir¡d¡n]-5-¡I) oxi)-N -(ti azol-4-M) bencenos ulfonam id a; 57) 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-fluoro-4-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il) oxi)-N -(ti azol-4-il) bencenos ulfonam ida; 58) 5-cloro-4-((2\6’-difluoro-4-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 59) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il) bencenos ulfonam ida; 60) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il) bencenos ulfonam id a; 61 ) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il) bencenos ulfonam ida; 62) 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-4-(furan-3-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il) bencenos ulfonam ida; 63) 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il) bencenos ulfonam ¡da; 64) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 65) 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-i I )pirid i h-3-i l)oxi )-N-(tiazol-4-¡l)bencenosulfonamida; 66) 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-4-((6-(2,4-difluorofenil)-4-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 67) 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 68) 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-¡l)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 69) 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-4-(1-metil-1 H-p¡razol-4-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)ox¡)-N-(t¡azol-4-il) bencenos ulfon ami da; 70) 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-fluoro-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(t¡azol-4-il) bencenos ulfon a mida; 71 ) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1 -met¡l-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 72) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 73) 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-(3-fluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 74) 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-(3-fluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 75) 5-cloro-2-fluoro-4-((2”-fluoro-[3,4’:2’,4”-terpiridin]-5’-il)oxi)-N-(tiazol-4-il) bencenos ulfon a mida; 76) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(pirimidin-5-il)piridin-3- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 77) 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-4-(p¡rimid¡n-5-il)-[2,4’-bipirid¡n]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 78) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 79) 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-6-(3-fluorofenil)-[4,4’-bipiridin]-3-il)ox¡)-N -(ti azol-4-il) bencenos ulfona mida; 80) 5-cloro-4-((6-(3,4-difluorofenil)-2’-fluoro-[4,4’-bipiridin]-3-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 81 ) 5-cloro-4-((6’-(5-cloro-2-fluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 82) 5-cloro-4-((6’-(3,4-difluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 83) 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)ox¡)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 84) 3-ciano-4-((6’-(3-fluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-4-i I) be ncenosulfon amida; 85) 3-ciano-4-((6’-(3,4-difluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 86) 3-ciano-4-((6’-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-[3,4’-bipiridin]- 3’- i l)oxi )- N -(ti azol-4-il) bencenos ulfona mida; 87) 2,5-difluoro-4-((6’-(3-fluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 88) 4-((6’-(3,4-difluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-2,5-difluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 89) 2 , 5-d ifluoro-4-((6’-(3-f I uoro-4-(trifluorom eti l)fen¡l)-[3 , 4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-4-il) bencenos u liona mida; 90) 3-ciano-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1 H-p¡razol-4-il)pirid¡n-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 91 ) 3-c¡ano-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(1 H-pirazol-4-íl)pirid¡n-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 92) 3-ciano-4-((6-(3-fluorofen¡l)-4-(pirimidin-5-il)p¡ridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 93) 3-ciano-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(p¡rimidin-5-il)p¡ridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 94) 3-ciano-4-((6-(3-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenil)-4-(pir¡midin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(t¡azol-4-il)bencenosulfonamida; 95) 2,5-difluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 96) 4-((6-(3,4-difluorofen¡l)-4-(pirim¡din-5-¡l)p¡ridin-3-il)oxi)-2,5-difluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 97) 2,5-d¡fluoro-4-((6-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometil)fenil)-4-(p¡r¡m¡din-5-¡l)piridin-3-il)oxi)-N-(t¡azol-4-il)bencenosulfonamida; 98) 5-cloro-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluoro-N-(t¡azol-4-il)bencenosulfonamida; 99) 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-(3-fluorofenil)-5-(p¡rrolidin-1 -il)-[3,4’-b¡ pirid in]-3’-i l)oxi)-N- (t i azol-4-il)ben ceños u liona mida; 100) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1 -(piridin-3-il)-1 H-imidazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 101 ) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-2’-morfolino-[4,4’- bipiridin]-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 102) 5-cloro-2-íluoro-4-((6-(3-íluoroíen¡l)-2’-(piperid¡n-1 -il)-[4,4’-bipiridin]-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-M)bencenosulfonamida; 103) 3-c¡ano-4-((2’-fluoro-6-(furan-3-il)-[2,3’-b¡piridin]-5-¡l)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 104) 3-c¡ano-4-((6’-fluoro-6-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)ox¡)-N-(t iazo I-2- ¡I) bence nos u liona mida; 105) 3-ciano-4-((6-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosu liona mida; 106) 3-ciano-4-((2-(íuran-3-il)-6-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N- (ti azol-2-il) be ncen os u liona mida; 107) 3-ciano-4-((2’-íluoro-6-(1 -metí 1-1 H-pirazo I-5- il)-[2 , 4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulíonamida; 108) 3-ciano-4-((6-(2-íluoroienil)-2-(íuran-3-il)pirid¡n-3-il)oxi)-N-(ti azol-2-il) be ncenosu liona mida; 109) 3-ciano-4-((6-(4-íluoroíenil)-2-(íuran-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) be ncenosu liona mida; 1 10) 3-ciano-4-((6-(3-íluoroíenil)-2-(íuran-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) be ncenosu liona mida; 1 1 1) 3-ciano-4-((6-(íuran-3-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosu liona mida; 1 12) 3-ciano-4-((2’-íluoro-6-(íuran-3-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulíonamida; 1 13) 3-ciano-4-((2-(íuran-3-il)-6-(tioíen-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(ti azol-2-il ) bencen os u liona mida; 1 14) 3-ciano-4-((2,6-di(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-¡l)bencenosulfonamida; 115) 3-ciano-4-((6’-fluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-[2,3’-bipirid¡n]-5-il)oxi)-N-(t¡azol-2-il)bencenosulfonamida; 116) 3-ciano-4-((2’-fluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-[2,3’-bipiridin]-5-M)ox¡)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 117) 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il) pirid i n-3-i l)oxi)-N-(tiazol-2-il) be ncenosu liona mida; 118) 3-ciano-4-((6-(2-fluorofen¡l)-2-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 119) 3-cia no-4-((2-(1 -metí I- 1 H-pirazol-5-il )-6-(tiofen-3-il) pirid i n-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfon a mida; 120) 3-ciano-4-((6-(1 -metil-1 H-pi razo l-4-il)-2-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 121 ) 3-ciano-4-((6-(isoxazol-4-il)-2-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)piridin- 3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 122) 3-cia no-4-((6-(3-fluorofenil)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il) pirid i n-3-¡l)oxi)-N-(t¡azol-2-il)bencenosulfonamida; 123) 3-ciano-4-((2’-fluoro-6-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 124) 3-ciano-4-((6’-fluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 125) 3-ciano-4-((2’-fluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 126) 3-ciano-4-((2’,6’-difluoro-6-(1 -metil-1 H-p ¡razo I-4- il)-[2 , 3’- bipir¡din]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-¡l)bencenosulfonamida; 127) 3-c¡ano-4-((2’,6’-difluoro-6-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonam ¡da; 128) 3-ciano-4-((2’,6’-difluoro-6-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)-[2,3’-bipiridin]-5-¡l)ox¡)-N-(tiazol-2-¡l)bencenosulfonam¡da; 129) 5-cloro-4-((2’,6’-difluoro-6-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 130) 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-fluoro-6-(furan-3-il)-[2,3’-b¡p¡r¡d¡n]-5-¡l)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 131 ) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(4-fluorofenil)-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il) bencenos ulfonam id a; 132) 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-6-(furan-3-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il) bencenos ulfonam ida; 133) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 134) 5-cloro-4-((2’,6’-difluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 135) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1 H-pirazol-5-il ) pirid i n-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosu liona mida; 136) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 137) 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-fluoro-6-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 138) 4-((4-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(t iazo l-2-il) bencenos ulf o na mida; 139) 4-((4-cloro-2-(1 H-pirazol-4-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluoro-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfona mida; 140) 4-((4-cloro-2-(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 141 ) 4-((2,4-di(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluoro-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfona mida; 142) 3-fluoro-4-(hidroxi(2-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)fenil)metil)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonamid a; 143) 4-((4-cloro-2-(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 144) 4-((4-cloro-2-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 145) 4-((4-cloro-2-(piridin-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluoro-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonamid a; 146) 4-((4-cloro-2-(piridin-4-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluoro-N- (tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 147) 4-((4-cloro-2-(piridin-4-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 148) 4-((4-cloro-2-(piridin-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 149) 4-((2,4-di(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfon amida; 150) 4-((4-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfona mida; 151 ) 4-((4-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N- (t¡azol-2-il)bencenosulfonamida; 152) 4-((2’-fluoro-3-(furan-3-il)-[1 , 1’-bifen¡l]-4-¡l)(hídroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 153) 4-((3’-fluoro-3-(furan-3-il)-[1 , 1’-bifeni l]-4-i l)(h ¡d roxi) m etil)- N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 154) 4-((4’-fluoro-3-(furan-3-il)-[1 , 1’-bifen il]-4-i l)(h ¡droxi)met¡l)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 155) 3-fluoro-4-((2-(furan-3-il)pirid¡n-3-il)(hidrox¡)metil)-N-(tiazol-2-¡l)bencenosulfonamida; 156) 4-((2-(furan-3-il)piridin-3-il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; y 157) 3-fluoro-4-(hidroxi(2-fenilpirid¡n-3-il)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida.
La presente invención provee un método para preparar el compuesto representado por la fórmula 1.
Por ejemplo, la presente invención provee un método para preparar un compuesto representado por la fórmula 1 en donde Y es O, el método siendo como se muestra en el siguiente esquema de reacción 1 : Esquema de reacción 1 (en donde R^ R2, R3, Rs, Xi, X2 y Z son como se define arriba, y X es un halógeno; preferiblemente X es flúor).
En la reacción anterior, un compuesto representado por la fórmula 2-1 se deja reaccionar con un compuesto representado por la fórmula 2-2. Preferiblemente la reacción se efectúa en presencia de Cs2CO3, y el disolvente para la reacción es preferiblemente DMF.
Por ejemplo, la presente invención también provee un método para preparar un compuesto representado por la fórmula 1 en donde Y es CH(OH), el método siendo como se muestra en el siguiente esquema de reacción 2: Esquema de reacción 2 i (en donde R2, R3, R5, Xi , X2 y Z son como se define arriba, y X es un halógeno; preferiblemente X es cloro).
En la reacción mostrada en el esquema de reacción 2, un compuesto representado por la fórmula 2-3 se deja reaccionar con un compuesto representado por la fórmula 2-4. Preferiblemente la reacción se efectúa en presencia de n-BuLi, y el disolvente para la reacción es preferiblemente THF.
Por ejemplo, la presente invención también provee un método para preparar un compuesto representado por la fórmula 1 en donde R es arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, isoxazolilo, pirazolilo y tienilo (en donde el arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1 -4, haloalquilo de C1 -4 y halógeno), el método siendo como se muestra en el siguiente esquema de reacción 3: Esquema de reacción 3 (en donde R2, R3, R5, X1 , X2 y Z son como se define arriba, y X es un halógeno. Preferiblemente, X es cloro).
En la reacción mostrada en el esquema de reacción 3, un compuesto representado por la fórmula 2-5 se deja reaccionar con un compuesto representado por la fórmula 2-6. Preferiblemente, la reacción se efectúa en presencia de Pd(PPh3)4 y Na2CO3, y el solvente para la reacción es preferiblemente DMF.
Además, usando una base de acuerdo con un método convencional, se puede obtener una sal de metal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula 1. Por ejemplo, una sal de metal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula 1 se puede obtener disolviendo el compuesto de fórmula 1 en un exceso de una solución de hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, filtrando la sal del compuesto no disuelta y evaporando y secando el filtrado. Aquí, en particular la sal de metal preparada es preferiblemente una sal de sodio, potasio o calcio, y esta sal de metal se puede hacer reaccionar con una sal adecuada (por ejemplo, nitrato).
Una sal o solvato farmacéuticamente inaceptable del compuesto representado por la fórmula 1 se puede usar como un intermediario en la preparación del compuesto representado por la fórmula 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la invención representados por la fórmula 1 incluyen, además de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, posibles solvatos e hidratos que se pueden preparar de los mismos, así como también todos los esteroisómeros posibles. Los solvatos, hidratos y esteroisómeros de los compuestos representados por la fórmula 1 se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula 1 usando los métodos convencionales.
Además, el compuesto de la invención representado por la fórmula 1 se puede preparar en forma cristalina o amorfa. Cuando el compuesto representado por la fórmula 1 se prepara en forma cristalina, opcionalmente puede estar hidratado o solvatado. La presente invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiometricos de los compuestos representados por la fórmula 1 , así como también compuestos que contienen cantidades variables de agua. Los solvatos de los compuestos de la invención representados por la fórmula 1 incluyen todos los solvatos estequiométricos y solvatos no estequiométricos.
La presente invención provee una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad relacionada con el bloqueador del canal de sodio, que comprende como ingrediente activo el compuesto representado por la fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o isómero del mismo. Además, la presente invención provee un método de tratamiento o prevención de una enfermedad relacionada con el bloqueador de canal de sodio, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo el compuesto representado por la fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o isómero del mismo. Además, la presente invención provee una composición farmacéutica para usarse en la prevención o tratamiento de una enfermedad relacionada con el bloqueador de canal de sodio, que comprende como ingrediente activo el compuesto representado por la fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o isómero del mismo. Además, la presente invención provee el uso de una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo el compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o isómero del mismo, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad relacionada con el bloqueador de canal de sodio.
Aquí, las enfermedades incluyen dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postquirúrgico, migraña, artralgia, neuropatía, lesión de nervio, neuropatía diabética, enfermedad neuropática, epilepsia, arritmia, miotonía, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia urinaria, dolor visceral, depresión, eritromelalgia, trastorno de dolor extremo paroxísticó (PEPD), y similares.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede formular en formas farmacéuticas orales o parenterales de acuerdo con los estándares farmacéuticos normales. Estas formulaciones pueden contener, además del ingrediente activo, aditivos tales como un vehículo, adyuvante o diluente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de vehículos adecuados incluyen, sin limitación, solución salina fisiológica, polietilenglicol, etanol, aceite vegetal y miristato de isopropilo, y los ejemplos de diluentes adecuados incluyen, sin limitación, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina. Además, los compuestos de la presente invención se pueden disolver en aceite, propilenglicol u otros disolventes que se usan generalmente en la preparación de soluciones inyectables. Además, los compuestos de la presente invención se pueden formular en ungüentos o cremas para aplicación tópica.
Más adelante se describirán métodos y excipientes de formulación, pero el alcance de la presente invención no se limita a estos ejemplos.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en forma de sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y también se pueden usar solos o en asociación apropiada, y también en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular en inyecciones disolviéndolos, suspendiéndolos o emulsionándolos en disolventes hidrosolubles, tales como solución salina o solución de dextrosa al 5%, o en disolventes insolubles en agua tales como aceites vegetales, glicérido de ácido graso sintético, ésteres de ácidos grasos superiores o propilenglicol. Las formulaciones de la presente invención pueden incluir cualquier aditivo convencional, tal como agentes de disolución, agentes isotónicos, agentes de suspensión, emulsionantes, estabilizadores y conservadores.
La dosis preferida del compuesto de la presente invención varía dependiendo de la condición y peso del paciente, la severidad de la enfermedad, la forma del fármaco y la vía y duración de administración, y puede ser seleccionada adecuadamente por los expertos en la materia. Sin embargo, para obtener los efectos deseados, el compuesto de la presente invención se puede administrar a una dosis diaria de 0.0001 -100 mg/kg (peso), preferiblemente 0.001-100 mg/kg (peso). El compuesto de la presente invención se puede administrar mediante vía oral o parenteral en una sola dosis en una sola dosis o en múltiples dosis diariamente.
La composición de la presente invención puede contener el compuesto de la presente invención en una cantidad de 0.001 -99% en peso, preferiblemente 0.01 -60% en peso, dependiendo del modo de administración.
La composición farmaceutica de la presente invención se puede administrar a los mamíferos, que incluyen ratas, ratones, humanos, animales domésticos y similares, por varias vías. Todas las vías de administración pueden ser contempladas y, por ejemplo, la composición se puede administrar por vía oral, intrarrectal o por inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrauterina, intratecal o intracerebroventricular.
Efectos ventajosos de la invención Como se describió arriba, el compuesto de la invención representado por la fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o isómero del mismo, se puede usar eficazmente para la prevención o tratamiento del dolor, por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postquirúrgico, migraña, artralgia, neuropatía, lesión de nervio, neuropatía diabética, enfermedad neuropática, epilepsia, arritmia, miotonía, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia urinaria, dolor visceral, depresión, eritromelalgia, o trastorno de dolor extremo paroxístico (PEPD).
Modalidades de la invención En adelante, la presente invención se describirá en detalle adicional haciendo referencia a ejemplos de preparación y ejemplos. Sin embargo, se entiende que estos ejemplos de preparación y ejemplos tienen fines ilustrativos y se considera que no limitan el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1 : Preparación de 3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-6-fenilpiridin-3-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se disolvieron 10 miligramos (0.04 milimoles) de 4-(furan-3-il)-6-fenilpiridin-3-ol en 1.5 ml_ de N,N-dimetilformamida, y a esto se le agregaron 27 miligramos (0.08 milimoles) de Cs2CO3, seguido por agitación a temperatura ambiente por 10 minutos. Después se agregaron 15 miligramos (0.04 milimoles) de 3-ciano-4-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y la solución se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después de la terminación de la reacción, verificada por TLC, , el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua, y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo: acetato de etilo = 100%) para obtener 16.0 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 500MHz) d 8.48 (1 H), 7.98 (3H), 7.93 (1 H), 7.91 (1 H), 7.51 (3H), 7.46 (1 H), 7.13 (1 H), 6.82 (2H), 6.59 (1 H).
Ejemplo 2: Preparación de 3-ciano-4-((4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-6-fenilpiridin-3-iloxi)-N-(tiazol-2-íl)bencenosulfonamida Se disolvieron 10 miligramos (0.04 milimoles) de 4-( 1 -m eti I- 1 H-pirazol-5-il)-6-fenilpiridin-3-ol en 1.5 ml_ de N,N-dimetilformamida, y a esto se le agregaron 26 miligramos (0.08 milimoles) de Cs2CO3, seguido por agitación a temperatura ambiente por 10 minutos. Después se agregaron 15 miligramos (0.04 milimoles) de 3-ciano-4-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y la solución se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después de la terminación de la reacción, verificada por TLC, , el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo: acetato de etilo = 100%) para obtener 17.1 miligramos (83% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 500MHz) d 8.61 (1 H), 8.13 (1 H), 8.01 (2H), 7.92 (1 H) , 7.81 (1 H), 7.66 (1 H), 7.48 (3H), 7.12 (1 H), 6.73 (1 H), 6.59 (1 H), 6.35 (1 H), 3.93 (3H).
Ejemplo 3: Preparación de 3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-6-fenilpiridin-3-iloxi)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 17.6 miligramos (88% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 1 , excepto que se usó 3-ciano-4-fluoro-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en lugar de 3-ciano-4-fluoro-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfona mida. 1H RMN (CDCI3, 500MHz) d 8.49 (1 H), 8.23 (1 H), 8.16 (1 H), 8.11 (1 H), 8.07 (2H), 7.99 (2H), 7.60 (1 H), 7.51 (2H), 7.46 (1 H), 7.01 (1 H), 6.92 (1 H).
Ejemplo 4: Preparación de 3-ciano-4-((4-(1 -metil-1 H-pirazol-5- l)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 16.7 miligramos (81 % de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 2, excepto que se usó 3-ciano-4-fluoro-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-¡l)bencenosulfonamida en lugar de 3-ciano-4-fluoro-N-(tiazol-2-il) be ncenosulfonam i da. 1H RMN (CDCI3, 500MHz) d 8.71 (1 H), 8.10 (3H), 8.08 (1 H), 7.97 (1 H), 7.94 (1 H), 7.51 (2H), 7.48 (1 H), 7.38 (1 H), 6.93 (1 H), 6.37 (1 H), 3.89 (3H).
Ejemplo 5: Preparación de 3-ciano-4-(6-(3-fluorofenil)-4-(furan-3-i I) pi rid in-3-iloxi)-N-( tiazol -2-il) be ncenosulfonam ida Se disolvieron 100 miligramos (0.22 milimoles) de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida en 2.4 ml_ de 1 ,4-dioxano, y a esto se le agregaron 33.6 miligramos (0.24 milimoles) de ácido (3-fluorofenil)borónico, y después se agregaron 8.3 miligramos (3% molar) de Pd(PPh3)4, 76.2 miligramos (0.72 milimoles) de Na2CO3 y 2.4 mL de H2O. Después de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 5 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 1 : 1 ) para obtener 80 miligramos (70% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 500MHZ) d 8.51 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.96 (d 1 H), 7.92 (S, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H).
Ejemplo 6: Preparación de 3-ciano-4-(6-(2-fluorofenil)-4-(furan-3-i I ) pirid i n-3-iloxi)-N-( tiazol -2-il) bencenos ulfonam ida Se obtuvieron 68 miligramos (60% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ácido (2-fluorofenil)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.22 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.87 (s, 2H), 7.74 (d, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 7.98 (t, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.34 (d, 1 H).
Ejemplo 7: Preparación de 3-ciano-4-(6-(4-fluorofenil)-4-(furan-3-i l)piridin-3-iloxi)-N -(tiazol -2-il)bencenosulfonam ida Se obtuvieron 74 miligramos (65% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ácido (4-fluorofenil)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHZ) d 8.19 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.92 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.50 (d, 1 H), 7.68 (m, 2H), 6.98 (t, 1 H), 6.73 (m, 3H), 6.35 (d, 1 H).
Ejemplo 8: Preparación de 3-ciano-4-(4-(furan-3 il)-6-(3- (trifluorometil)fenil)piridin-3-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 63 miligramos (50% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ácido (3-(trifluorometil)fenil)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CDCI3 500MHz) d 8.49 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.22 (m, 2H), 8.08 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H).
Ejemplo 9: Preparación de 3-ciano-4-(2’-fluoro-4-(furan-3-il)· 2,4’-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 74 miligramos (65% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (s, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.33 (d, 1H).
Ejemplo 10: Preparación de 3-ciano-4-(2’-fluoro-4-(furan-3-il)-2,3’-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 63 miligramos (55% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico.
? RMN (CDCI3, 500MHz) d 8.59 (t, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 (d, 1 H), 8.06 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.10 (d, 1 H), 6.87 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (d, 1H).
Ejemplo 11 : Preparación de 3-ciano-4-(6’-fluoro-4-(furan-3-il)- 2,3’-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 69 miligramos (60% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CDCIs, 500MHz) d 8.84 (s, 1 H), 8.51 (t, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.09 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.59 (d, 1 H).
Ejemplo 12: Preparación de 3-ciano-4-(2\6’-difluoro-4-(furan-3-il)-2,3’-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 59 miligramos (50% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ácido (2,6-difluoropiridin-3-il)borónico, en lugar de ácido (3- fluorofenil)borónico. 1H RMN (CDCI3, 500MHZ) d 8.73 (q, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.25 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.60 (d, 1H).
Ejemplo 13: Preparación de 3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-2,3’-bipiridin-5-ilox¡)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 66 miligramos (60% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ácido piridin-3-ilborónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 9.67 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 8.79 (d, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.47 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.48 (d, 1 H).
Ejemplo 14: Preparación de 3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-2,4’-bipirid¡n-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 61 miligramos (55% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ácido piridin-4-ilborónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.76 (d, 2H), 8.57 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.37 (d, 2H), 8.29 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H).
Ejemplo 15: Preparación de 3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-6- (pirimidin-5-il)piridin-3-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 66 miligramos (60% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ácido (pirimidin-5-il)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 9.38 (s, 2H), 9.22 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.00 (s, 2H), 7.92 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 6.87 (s, 2H), 6.84 (s, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H).
Ejemplo 16: Preparación de 3-ciano-4-((4,6-di(furan-3-¡l)piridin- 3-il)oxi)-N -(tiazol -2-il)bencenosulf o namida Se disolvieron 20.0 miligramos de 4,6-di(furan-3-il)piridin-3-ol y 24.9 miligramos de 3-ciano-4-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida en DMF, y a esto se le agregaron 86.0 miligramos (3.0 eq) de Cs2CO3 (86.0 miligramos, 3.0 eq). Después de reacción a temperatura ambiente por 2 horas, la mezcla resultante se hizo reaccionar a 60 °C por 16 horas. El disolvente se eliminó por concentración bajo presión reducida. Después de tratamiento con EA/H2O, la capa de acetato de etilo se trató con sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se separó por PLC (disolvente de desarrollo, EA:n-Hex = 1 :4) para obtener 10.1 miligramos (24% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.39 (s, 1 H), 8.24 (s, 2H), 8.09 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H).
Ejemplo 17: Preparación de 4-((4,6-di(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-fluoro-N-(tiazol-2-¡l)bencenosulfonamida Se obtuvieron 7.8 miligramos (18% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 16, excepto que se usó N-(ter-butil)-3,4-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida en lugar de 3-ciano-4-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (CDCI3 500MHz) d 8.41 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.76 (s. 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.58 (d, 1 H).
Ejemplo 18: Preparación de 3-ciano-4-((2’-fluoro-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida Se disolvieron 10 miligramos de 4-((6-cloro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-¡l)bencenosulfonamida en DMF/H2O= 1 : 1 (0.46 ml_), y a esto se le agregaron 3.2 miligramos de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico, 0.8 miligramos de Pd(PPh3)4 y 7.4 miligramos de Na2C03- Después de reacción en un reactor de microondas a 120 “C por 5 minutos, la DMF se eliminó concentrando bajo presión reducida. Después de extraer con EA, el extracto se trató con MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se separó por PLC (disolvente de desarrollo, EA) para obtener 3.2 miligramos (28% de rendimiento) del compuesto del título.
? RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.79 (s, 1 H), 8.63 (t, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.52 (t, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 3.89 (s, 3H).
Ejemplo 19: Preparación de 3-ciano-4-((6’-fluoro-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 4.2 miligramos (37% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 18, excepto que se usó ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico, en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.95 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.67 (t, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.96 (m, 2H), 7.39 (s, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 3.88 (s, 3H).
Ejemplo 20: Preparación de 3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-(tiofen-3-i I) pi rid i n -3-i I )oxi )-N-( tiazol -2-il)bencenosulfo na mida Se obtuvieron 34 miligramos (31 % de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ácido (tiofen-3-il)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico.
? RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.43 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.13 (s, 2H), 8.10 (s, 1 H), 8.00 (dd, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H).
Ejemplo 21 : Preparación de 3-fluoro-4-((4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-i I )-[2, 3’ -bi pi ridin] -5-il)oxi)-N -(tiazol -2-il) bencenos ulfon amida Se disolvieron 10 miligramos (0.02 milimoles) de 4-((6-cloro-4-(1 metil- 1 H-pirazol-5-i I) piridin-3-il)oxi)-3-f luoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida en 3 mL de N, N-dimetilformamida, y a esto se le agregaron 3.9 miligramos (0.03 milimoles) de ácido (piridin-3-il)borónico, y luego se agregaron 2.4 miligramos (10% molar) de Pd(PPh3)4, 6.8 miligramos (0.64 milimoles) de Na2CO3, y 1 mL de H2O. Después de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 10 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 3: 1 ) para obtener 5 miligramos (45% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHZ) d 9.23 (s, 1 H), 8.80 (d, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.53 (m, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.67(m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.13 (m, 2H), 6.76 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H).
Ejemplo 22: Preparación de 3-fluoro-4-((4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-i I )-6-(tiofen -3-il )pirid i n-3-il)oxi)-N -(tiazol -2-il)bence nos ulfonam ida Se obtuvieron 5 miligramos (45% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 21 , excepto que se usó ácido (tiofen-3-il)borónico, en lugar de ácido (piridin-3-i l)borón ico . 1 H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.45 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.59(m, 4H), 7.40 (s, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 3.85 (s, 3H).
Ejemplo 23: Preparación de 3-ciano-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1 metí 1-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida Se disolvieron 10 miligramos (0.02 milimoles) de 4-((6-cloro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida en 3 mL de N,N-dimetilformamida, y a esto se le agregaron 4.4 miligramos (0.03 milimoles) de ácido (4-fluorofenil)borónico, y luego se agregaron 2.4 miligramos (10% molar) de Pd(PPh3)4, 6.7 miligramos (0.6 milimoles) de Na2CO3, y 1 mL de H2O. Después de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 10 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 3: 1 ) para obtener 5 miligramos (45% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.72 (s, 1 H), 8.14 (m, 3H), 8.03 (s, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.23 (m, 2H), 7.13 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 3.87 (s, 3H).
Ejemplo 24: Preparación de 3-ciano-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1 -metí 1-1 H -pirazol-5-il)pi rid i n-3-il)oxi)-N-( tiazol -2-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 5 miligramos (45% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 23, excepto que se usó ácido (piridin-2-il)borónico, en lugar de ácido (4-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.79 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.98 (m, 3H), 7.52 (m, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (m, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 3.88 (s, 3H).
Ejemplo 25: Preparación de 3-ciano-4-((6-(furan-3-il)-4-(1 -metil- 1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 5 miligramos (47% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 23, excepto que se usó ácido (furan-3-il)borónico, en lugar de ácido (4-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHZ) d 8.61 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.36(d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 3.86 (s, 3H).
Ejemplo 26: Preparación de 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1 -metil-1 H -pirazol-5-il) piridin-3-i l)oxi)-N-( tiazol-2-i libe ncenosulfonam ida Se obtuvieron 5 miligramos (45% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 23, excepto que se usó ácido (piridin-3-il)borónico, en lugar de ácido (4-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHZ) d 8.72 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.93 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.95 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.39 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
Ejemplo 27: Preparación de 3-ciano-4-((2’-fluoro-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 5 miligramos (44% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 23, excepto que se usó ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico, en lugar de ácido (4-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHZ) d 8.78 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.26 (s, 1 H), 8.14 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.39 (m, 1 H), 7.12 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 3.88 (s, 3H).
Ejemplo 28: Preparación de 4-((4,6-di(furan-3-il)piridin-3· il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 2.8 miligramos (78% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 16, excepto que se usó N-(ter-butil)-4-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida en lugar de 3-ciano-4-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosu liona mida. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.22 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.87 (d, 2H), 7.58 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.05 (m, 3H), 7.00 (dd, 2H), 6.66 (d, 1 H).
Ejemplo 29: Preparación de 3-ciano-4-((2-fluoro-6’-fenil-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida .
Se disolvieron 10 miligramos (0.02 milimoles) de 3-ciano-4-((4-yodo-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida en 3 ml_ de N,N-dimetilformamida, y a esto se le agregaron 3.7 miligramos (0.03 milimoles) de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico, y luego se agregaron 2.0 miligramos (10% molar) de Pd(PPh3)4, 5.6 miligramos (0.6 milimoles) de Na2CO3, y 1 mL de H2O. Después de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 5 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 3: 1 ) para obtener 3 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.61 (s, 1 H), 8.08 (m, 3H), 8.04 (m, 1 H), 7.84 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.15 (m, 1 H), 6.77 (m, 2H), 6.64 (m, 1 H).
Ejemplo 30: Preparación de 3-ciano-4-((6-fluoro-6’-fenil-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 3 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 29, excepto que se usó ácido (2-fluo ropirid in-5-i I) borón ico, en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-ll)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.52 (s, 1 H), 8.35 (m, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 8.05 (m, 2H), 7.99 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (m, 1 H), 7.1 1 (m, 1 H), 6.86 (m, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.64 (m, 1 H).
Ejemplo 31 : Preparación de 3-ciano-4-((2’-fluoro-6-fenil-[4,4’-bipiridin]-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 3 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 29, excepto que se usó ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico, en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónlco. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.63 (s, 1 H), 8.11 (m, 1 H), 8.08 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.93 (m, 1 H), 7.52 (m, 3H), 7.12 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 6.71 (m, 3H).
Ejemplo 32: Preparación de 3-ciano-4-((6-fluoro-5-metil-6’-fenil-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 3 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 29, excepto que se usó ácido (6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)borónico, en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.57 (s, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 8.07 (m, 2H), 8.05 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.91 ( , 1 H), 7.52 (m, 3H), 7.1 1 (m, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 2.29 (s, 3H).
Ejemplo 33: Preparación de 3-ciano-4-((6’-fenil-[3,4’-bipiridin]· 3’-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 3 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 29, excepto que se usó ácido piridin-3-ilborónico, en lugar de ácido (2- fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.05 (m, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.50 (m, 1 H), 8.12 (m, 5H), 7.92 (m, 1 H), 7.48 (m, 4H), 7.12 (m, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H).
Ejemplo 34: Preparación de 3-ciano-4-((6-fenil-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 3 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 29, excepto que se usó ácido (pirimidin-5-il)borónico, en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 9.13 (m, 3H), 8.65 (s, 1 H), 8.19 (m, 2H), 8.12 (m, 2H), 7.99 (m, 1 H), 7.51 (m, 3H), 7.10 (m, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 6.72 (m, 1 H).
Ejemplo 35: Preparación de 4-((3’-cloro-6-fenil-[4,4’-bipiridin]- 3-il)oxi)-3-ciano-N-( tiazol -2-il)bencenosulfonamida l Se obtuvieron 3 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 29, excepto que se usó ácido (3-cloropiridin-4-il)borónico, en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.55 (m, 1 H), 8.26 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 7.99 (m, 3H), 7.72 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1 H), 7.13 (m, 2H), 6.75 (m, 1 H).
Ejemplo 36: Preparación de 3-ciano-4-((2’,3’-dicloro-6-fenil-[4,4’-bipiridin]-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 3 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 29, excepto que se usó ácido (2,3-dicloropiridin-4-il)borónico, en lugar de ácido (2- fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHZ) d 8.54 (m, 1 H), 8.26 (m, 1 H), 8.08 (m, 1 H), 7.99 (m, 3H), 7.72 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.49 (m, 2H), 7.43 (m, 1 H), 7.12 (m, 2H), 6.73 (m, 1 H).
Ejemplo 37: Preparación de 3-ciano-4-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 3 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 29, excepto que se usó ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il)borónico, en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHZ) d 8.66 (s, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 8.05 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 7.49 (m, 4H), 7.10 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
Ejemplo 38: Preparación de 3-ciano-4-((4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-i I )-6-fen i Ipi rid i n-3-il)oxi)-N-( tiazol -2-il)ben ceños ulfonam ida Se obtuvieron 3 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 29, excepto que se usó 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaboran-2-il)-1 H-pirazol en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.45 (m, 1 H), 8.27 (m, 1 H), 8.20 (m, 2H), 8.05 (m, 3H), 7.98 (m, 1 H), 7.50 (m, 2H), 7.47 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.71 ( , 1 H), 3.89 (s, 2H).
Ejemplo 39: Preparación de 3-ciano-4-((6-fenil-4-(1 H-pirazol-4-i I )pi rid i n-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencen os ulfonam ida Se obtuvieron 3 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 29, excepto que se usó 4-(4, 4, 5, 5-tetra metí 1-1 ,3, 2-dioxaboran-2-il)-1 H-pirazol- 1 -carboxi lato de ter-butilo en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.47 (s, 1 H), 8.24 (m, 4H), 8.05 (m, 2H), 7.97 (m, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.49 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 6.71 (m, 1 H).
Ejemplo 40: Preparación de 3-ciano-4-((6-fenil-[4,4’-bipiridin]-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 3 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 29, excepto que se usó ácido (piridin-4-il)borónico, en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.67 (s, 1 H), 8.59 (m, 2H), 8.14 (m, 1 H), 8.09 (m, 3H), 7.94 (m, 1 H), 7.70 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.47 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 6.76 (m, 1 H).
Ejemplo 41 : Preparación de 3-ciano-4-((4-(2,5-dimetiltiofen-3-i I )-6-fen i I pi rid in -3-i l)oxi)-N-( tiazol -2-il)bencen os ulfonam i da Se obtuvieron 3 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 29, excepto que se usó ácido (2,5-dimetiltiofen-3-il)borónico, en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico.
? RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.64 (s, 1 H), 8.06 (m, 3H), 7.89 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.16 (d, 1 H), 6.81 (m, 2H), 6.63 (s, 1 H), 2.27 (s, 6H).
Ejemplo 42: Preparación de 3-ciano-4-((4-(5-metiltiofen-2-il)-6-fenilpirid i n-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonam ida Se obtuvieron 3 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 29, excepto que se usó ácido (5-metiltiofen-2-il)borónico, en lugar de ácido (2-fluoropiridin- 3-il)borón¡co. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.54 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 8.07 (m, 3H), 7.74 (m, 1 H), 7.72 (m, 2H), 7.50 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.13 (m, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 2.13 (s, 3H).
Ejemplo 43: Preparación de 3-ciano-4-((4-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 3 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 29, excepto que se usó 2-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaboran-2-il)tiazol en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.54 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.50 (m, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 1.61 (m, 4H).
Ejemplo 44: Preparación de 3-ciano-4-((4-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 3 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 29, excepto que se usó 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaboran-2-il)-1 H-pirazol en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.56 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.08 (m, 1 H), 8.00 (m, 2H), 7.74 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7 56 (m, 2H), 7.29 (m, 1 H), 7.13 (m, 2H), 6.75 (d, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 1.61 (m, 4H).
Ejemplo 45: Preparación de 3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 32 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ácido (1 H-pirzol-4-il)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CDCI3, 500MHz) d 8.53 (t, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.09 (d, 2H), 7.80 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.56 (d, 1 H).
Ejemplo 46: Preparación de 3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-(1 -metil- 1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 29 miligramos (26% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 1 -met¡l-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaboran-2-il)-1 H-pirazol en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.89 (s, 1 H), 8.61 (m, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.13 (m, 3H), 6.75 (d, 1 H).
Ejemplo 47: Preparación de 3-fluoro-4-((2’-fluoro-4-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se disolvieron 10.0 miligramos de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida en 1 ,4-dioxano/H2O=1 : 1 (0.48 mL), y a esto se le agregaron 3.2 miligramos de ácido 2-fluoropiridin-3-il)borónico, 0.84 miligramos de Pd(PPh3)4 y 7.7 miligramos de Na2CO3. Después de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 5 minutos, el 1 ,4-dioxano se eliminó concentrando bajo presión reducida. Después de extraer con acetato de etilo, el extracto se trató con MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por PLC (disolvente de desarrollo, EA:n-Hex = 2: 1 ) para obtener 3.9 miligramos (34% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHZ) d 8.39 (s, 1 H), 8.27 (s, 2H), 8.10 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H).
Ejemplo 48: Preparación de 3-fluoro-4-((6’-fluoro-4-(furan-3-il)- [2,3’ -bi pi ri d in] -5-i I )ox i )-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonam ida Se obtuvieron 3.9 miligramos (34% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 47, excepto que se usó ácido (6-fluo ropi rid in-3-il) borón ico , en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CDCI3, 500MHz) d 8.29 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), '.97 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 3.98 (s, 3H).
Ejemplo 49: Preparación de 3-ciano-4-((6-fluoro-[3,2’:4’,3”-te rpi rid i n] -5’ -i l)oxi)-N-( tiazol -2-il) bencenos ulfonam ida Se disolvieron 10 miligramos (0.02 milimoles) de 4-((6’-cloro-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida en 3 mL de N,N-dimetilformamida, y a esto se le agregaron 4.5 miligramos (0.03 milimoles) de ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico, y luego se agregaron 2.4 miligramos (10% molar) de Pd(PPh3)4, 6.7 miligramos(0.6 milimoles) de Na2CO3 y 1 ml_ de H2O. Después de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 10 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 3: 1 ) para obtener 3 miligramos (27% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.97 (d, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.70 (m, 2H), 8.52 (m, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.13 (m, 2H), 7.79 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.23 ( , 1 H), 7.14 (m, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H).
Ejemplo 50: Preparación de 3-ciano-4-((6’-(3-fluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 3 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 49, excepto que se usó ácido (3-fluorofenil)borónico, en lugar de ácido (6-fl uoropi rid i n-3- ¡l)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.80 (d, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.50 (m, 1 H), 8.15 (m, 3H), 7.94 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.22 (m, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H).
Ejemplo 51 : Preparación de 3-ciano-4-((2-fluoro-[3,2’:4’,3”-terpiridin]-5’-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida · Se obtuvieron 3 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 49, excepto que se usó ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico, en lugar de ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.79 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.62 (m, 1 H), 8.52 (m, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 8.14 (m, 3H), 7.96 (m, 1 H), 7.51 (m, 2H), 7.13 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H).
Ejemplo 52: Preparación de 3-ciano-4-((6’-(2-fluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 3 miligramos (30% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 49, excepto que se usó ácido (2-fluorofenil)borónico, en lugar de ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.78 ( , 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8 03 (m, 2H), 7.96 (m, 1 H), 7.49 (m, 2H), 7.45 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 6.71 (m, 1 H).
Ejemplo 53: Preparación de 3-ciano-4-((2,6-difluoro-[3,2’:4\4”-terpi ridin] -5’ -i l)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonam ida Se disolvieron 10 miligramos (0.02 milimoles) de 4-((6-cloro-[4,4'-bipiridin]-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida en 3 ml_ de N,N-dimetilformamida, y a esto se le agregaron 5 miligramos (0.03 milimoles) de ácido (2,6-difluoropiridin-3-il)borónico, y luego se agregaron 2.4 miligramos (10% molar) de Pd(PPh3)4, 6.7 miligramos (0.6 milimoles) de Na2CO3 y 1 mL de H2O. Despues de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 10 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexanoiacetato de etilo = 3: 1 ) para obtener 2 miligramos (19% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.76 (m, 2H), 8.59 (m, 2H), 8.15 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.66 (m, 2H), 7.20 ( , 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.74 (m, 1 H).
Ejemplo 54: Preparación de 4-((4,6-bis(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se disolvieron 10 miligramos (0.04 milimoles) de 4,6-bis(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-ol en 3 mL de N,N-dimetilformamida, y a esto se le agregaron 32 miligramos (0.1 milimoles) de Cs2CO3, seguido por agitación a temperatura ambiente por 10 minutos. Después se le agregaron 1 1 miligramos (0.04 milimoles) de 3-ciano-4-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y la solución se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después de la terminación de la reacción, verificada por TLC, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 3: 1 ) para obtener 16.0 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 500MHz) d 8.34 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.98 (m, 3H), 7.10 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
Ejemplo 55: Preparación de 4-((4,6-bis(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(1 ,2,4-t¡adiazol-5-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 54, excepto que se usó 3-ciano-4-fluoro-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida en lugar de 3-ciano-4-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.31 (s, 1 H), 8.22 (m, 2H), 8.13 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.96 (m, 3H), 7.92 (s, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 3.96 (s , 3H), 3.87 (s, 3H).
Ejemplo 56: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-4-(fu ra n-3-il)-[2, 3’ -bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il) bencenos ulfonam ida Se disolvieron 10 miligramos de ((5-cloro-4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo en 1 ,4-dioxano/H2O=1 : 1 (0.38 mL), y a esto se le agregaron 3.5 miligramos de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico, 0.65 miligramos (3% molar) de Pd(PPh3)4 y 5.96 miligramos de Na2CO3. Después de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 5 minutos, el 1 ,4-dioxano se eliminó concentrando bajo presión reducida. Después de extraer con acetato de etilo, el extracto se trató con MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se separó por PLC (disolvente de desarrollo, EA:n-Hex = 1 : 1 ) para obtener 6.7 miligramos (72% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 500MHz) d 9.49 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.58 (t, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (t, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.82 (s, 1H), 6.50 (d, 1H).
Ejemplo 57: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-fluoro-4-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il) bencenos ulfonam ida Se obtuvieron 9.1 miligramos (97% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 56, excepto que se usó ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico, en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CDCI3, 500MHz) d 10.3 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 868 (s, 1 H), 8.45 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 i s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.05 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.47 (d, 1H).
Ejemplo 58: Preparación de 5-cloro-4-((2’,6’-difluoro-4-(furan- 3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-2-fluoro-N-(t¡azol-4-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 8.6 miligramos (89% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 56, excepto que se usó ácido (2,6-difluoropiridin-3-il)borónico, en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CDCI3, 500MHz) d 10.1 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.48 (d, 1 H).
Ejemplo 59: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 8.7 miligramos (93% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 56, excepto que se usó ácido (3-fluorofenil)borónico, en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CDCI3, 500MHz) d 9.75 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.46 (dd, 1 H).
Ejemplo 60: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-iljbencenosulfonamida Se obtuvieron 9.0 miligramos (97% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 56, excepto que se usó ácido (2-fluorofenil)borónico, en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CDCI3, 500MHz) d 9.98 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.99 (m, 3H), 7.96 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.48 (d, 1 H) Ejemplo 61 : Preparación de S-cloro-2-fluoro-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 8.2 miligramos (88% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 56, excepto que se usó ácido (4-fluorofenil)borónico, en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CDCI3, 500MHz) d 10.2 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.97 (m, 4H), 7.82 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.17 (t, 2H), 6.99 (d, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.44 (d, 1 H).
Ejemplo 62: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-4- (furan-3-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 8.3 miligramos (89% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 56, excepto que se usó ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico, en lugar de ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. 1H RMN (CDCI3, 500MHz) d 9.57 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H).
Ejemplo 63: Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)p¡ridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida Se disolvieron 20 miligramos (0.03 milimoles) de ((5-cloro-2-fluoro-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo en 3 ml_ de diclorometano, y a esto se le agregaron 30 mI_ de ácido trifluoroacético, seguido por agitación a temperatura ambiente por 5 horas. Después de la terminación de la reacción, verificada por TLC, el disolvente se eliminó para obtener 7.0 miligramos (35% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 500MHz) d 8.75 (m, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 8.07 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.39 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 3.93 (s, 3H).
Ejemplo 64: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se disolvieron 10 miligramos (0.02 milimoles) de 5-cloro-4-((6-cloro-4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)p¡ridin-3-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida en 3 mL de N,N-dimetilformamida, y a esto se le agregaron 4.2 miligramos (0.03 milimoles) de ácido (3-fluorofenil)borónico, y luego se agregaron 2.3 miligramos (10% molar) de Pd(PPh3)4, 6.3 miligramos (0.6 milimoles) de Na2CO3 y 1 mL de H2O. Después de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 10 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 3: 1 ) para obtener 4 miligramos (36% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHZ) d 8.51 (s, 1 H), 8.06 (s, 2H), 7.98 (m, 1 H), 7.89 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.18 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.92 (s, 3H).
Ejemplo 65: Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N -(tiazol -4-i I )bence n os ulfonam ida Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 63, excepto que se usó ((5-cloro-2-fluoro-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo en lugar de ((5-cloro-2-fluoro-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.73 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.36 (s, 2H), 8.17 ( , 1 H), 8.05 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.09 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 3.93 (s, 3H).
Ejemplo 66: Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-4-((6-(2,4-difluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 63, excepto que se usó ((5-cloro-4-((6-(2,4-difluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo en lugar de ((5-cloro-2-fluoro-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.73 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.08 (m, 2H), 7.92 (m, 1 H), 7.20 (m, 2H), 7.09 (s, 1 H), 6.99 (m, 1 H).
Ejemplo 67: Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 63, excepto que se usó ((5-cloro-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo en lugar de ((5-cloro-2-fluoro-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-piridin-3-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.73 (d, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.29 (m, 2H), 8.10 (m, 1 H), 8.03 (m, 2H), 7.89 (m, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 3.91 (s, 3H).
Ejemplo 68: Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N -(tiazol -4-il)bence nos ulfonam ida Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 63, excepto que se usó ((5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo en lugar de ((5-cloro-2-fluoro-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo.
' RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.73 (s, 1 H), 8.40 (s, 2H), 8.32 (m, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 3.92 (s, 3H).
Ejemplo 69: Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N -( tiazol -4-il)ben ceños ulfonam i da Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 63, excepto que se usó ((5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo en lugar de ((5-cloro-2-fluoro-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.73 (s, 1 H), 8.46 (m, 2H), 8.30 (m, 1 H), 8.25 (m, 2H), 8.03 (m, 2H), 7.50 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.90 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H).
Ejemplo 70: Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-fluoro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 63, excepto que se usó ((5-cloro-2-fluoro-4-((6’-fluoro-4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-¡l)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo en lugar de ((5-cloro-2-fluoro-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)fenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.91 (m, 1 H), 8.72 (m, 1 H), 8.61 (m, 1 H), 8.41 (m, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 8.25 (m, 1 H), 8.09 (m, 2H), 7.22 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 6.82 (m, 1 H), 3.90 (s, 3H).
Ejemplo 71 : Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il ) bencenos ulfonam i da Se disolvieron 20 miligramos (0.03 milimoles) de ((5-cloro-4-((6-cío ro-4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)- (tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo en 3 mL de N,N-dimetilformamida, y a esto se le agregaron 6.9 miligramos (0.05 milimoles) de ácido (3-fluorofenil)borónico, y luego se agregaron 3.8 miligramos (10% molar) de Pd(PPh3)4, 10.5 miligramos (0.1 milimoles) de Na2CO3 y 1 mL de H2O. Después de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 10 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 3: 1 ) para obtener 5 miligramos (27% de rendimiento) del compuesto del título.
H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.72 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.89 (m, 3H), 7.52 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.02 (m 1 H), 6.82 (m, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H).
Ejemplo 72: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(2-(piperazin-1 -il)pirimidin-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida Se disolvieron 1000 miligramos (1 eq) de 6-cloropiridin-3-ol en 50 mL de N,N-dimetilformamida, y a esto se le agregaron 370 miligramos (1.2 eq) de hidruro de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente por 1 hora. Despues se le agregaron lentamente 688 m!_ (1.1 eq) de cloro(metoxi)metano, y la solución se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La N,N-dimetilformamida se eliminó concentrando bajo presión reducida. Después de extraer con acetato de etilo, el extracto se trató con sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 9: 1 ) para obtener 1200 miligramos de 2-cloro-5-(metoximetoxi)piridina.
Se disolvieron 200 miligramos (1.0 eq) de la 2-cloro-5-(metoximetoxi)piridina obtenida en N,N-dimetilformamida/H2O = 5: 1 (16 mL), y se le agregaron 193 miligramos (1.2 eq) de ácido (3-fluorofenil)borónico, 48 miligramos (3% molar) de Pd(PPh3)4 y 586 miligramos (4.0 eq) de Na2CO3. Después de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 30 minutos, la N,N-dimetilformamida se eliminó concentrando bajo presión reducida. Después de extraer con acetato de etilo, el extracto se trató con sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 9:1 ) para obtener 220 miligramos de 2-(3-fluorofenil)-5-(metoximetoxi)piridina.
Se disolvieron 100 miligramos (1.0 eq) de la 2-(3-fluorofenil)-5-(metoximetoxi)piridina obtenida en 4.3 mL de tetrahidrofurano. Después de enfriar a -78°C, se le agregó lentamente una solución de ter-butil-litio 1.7 M (0.5 mL, 2.0 eq). La mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. Se disolvieron 121 miligramos (1.5 eq) de B(0-iPr)3 en 2.1 mL de tetrahidrofurano y se agregaron a la mezcla anterior. La mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 hora, y se agitó 3 horas conforme se calentaba a la temperatura ambiente. Después de apagar agregando agua destilada, se le agregó una solución de tetrahidrofurano y se lavó con salmuera. La solución de reacción se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua, se concentró bajo presión reducida, y se cristalizó con cloruro de metilo para obtener 50 miligramos de ácido (2-(3-fluorofenil)-5-hidroxipiridin-4-il)borónico como un sólido blanco.
Se disolvieron 15.0 miligramos (1.0 eq) del ácido (2-(3-fluorofenil)-5-hidroxipiridin-4-il)borónico obtenido en 4.3 mL de 1 ,4-dioxano/H2O = 1 : 1 (1.0 mL), y se le agregaron 1 1.7 miligramos (1.0 eq) de ácido (2-(3-fluorofenil)-5-hidroxipiridin-4-il)borónico, 1.74 miligramos (3% molar) de Pd(PPh3)4 y 16.0 miligramos (3.0 eq) de Na2CO3. Después de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 5 minutos, el 1 ,4-dioxano se eliminó concentrando bajo presión reducida. Después de extraer con acetato de etilo, el extracto se trató con sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 4: 1 ) para obtener 10.0 miligramos de 4-(4-(2-(3-fluorofenil)-5-hidroxipiridin-4-il)pirimidin-2-il)piperazin-1 -carboxílato de ter-butilo.
Se disolvieron 10.0 miligramos (1.0 eq) del 4-(4-(2-(3-fluorofenil)-5-hidroxipiridin-4-il)pirimidin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo obtenido y 9.1 miligramos (1.0 eq) del ((5-cloro-2,4-difluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo obtenido en 0.2 mL de N,N-dimetilformamida 0.2 mL; luego a esto se le agregaron 21.6 miligramos (3.0 eq) de Cs2CO3. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente por 16 horas. El disolvente se eliminó concentrando bajo presión reducida. El residuo se separó por PLC (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 2: 1 ) para obtener 10 miligramos de 4-(4-(5-(4-(N-(ter-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-2-(3-fluorofenil)piridin-4-il)pirimidin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo.
Se disolvieron 10 miligramos (1.0 eq) del 4-(4-(5-(4-(N-(ter-butoxicarbonil)-N-(tiazol-4-il)sulfamoil)-2-cloro-5-fluorofenoxi)-2-(3-fluorofenil)piridin-4-il)pirimidin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo obtenido en 0.2 oL de dimetilcloruro, y a esto se le agregaron 0.2 mL de ácido trifluoroacético. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente por 2 horas. El disolvente se eliminó concentrando bajo presión reducida. El residuo se separó por PLC (disolvente de desarrollo, dimetilcloruro:metanol = 15: 1 ) para obtener 2.0 miligramos de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(2-(piperazin-1 - il)pirimidin-4-il)piridin-3-il)ox¡)-N-(t¡azol-4-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (CDCI3, 500MHz) d 8.70 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.93 (m, 2H), 7.87 (d, 1 H), 7.53 (q, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 4.62 (br, 1 H), 3.80 (br, 4H), 3.07 (t, 4H).
Ejemplo 73: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-(3-fluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida Se disolvieron 20 miligramos (0.03 milimoles) de ((5-cloro-4-((6’-cloro-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-2-il)carbamato de ter-butilo en 3 ml_ de N,N-dimetilformamida, y a esto se le agregaron 7 miligramos (0.05 milimoles) de ácido (3-fluorofenil)borónico, y luego se agregaron 3.8 miligramos (10% molar) de Pd(PPh3)4, 10.6 miligramos (0.10 milimoles) de Na2CO3 y 1 ml_ de H2O. Despues de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 10 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 3:1 ) para obtener 5 miligramos (27% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHZ) d 8.88 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.55 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.54 (m, 3H), 7.21 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H).
Ejemplo 74: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-(3-fluorofen¡l)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfonamida Se disolvieron 20 miligramos (0.03 milimoles) de ((5-cloro-4-((6’-cloro-[3 ,4 -bi by rid i n]-3’-il)oxi)-2-fluo rofeni l)sulf on i I) (tiazol-4-i I) ca rbamato de ter-butilo en 3 mL de N,N-dimetilformamida, y a esto se le agregaron 3.8 miligramos (10% molar) de ácido (3-fluorofenil)borónico, y luego se agregaron 8.3 miligramos (3% molar) de Pd(PPh3)4, 10.6 miligramos (0.10 milimoles) de Na2CO3 y 1 mL de H2O. Después de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 10 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio.
La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 3: 1 ) para obtener 5 miligramos (27% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.82 (m, 1 H), 8.72 (m, 1 H), 8.54 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 7.92 (m, 3H), 7.62 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H) Ejemplo 75: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((2”-fluoro- [3,4’ : 2’,4” -te rpirid i n] -5’ -i l)oxi)-N -(tiazol -4-il) bencenos ulfonam ida Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 74, excepto que se usó ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.82 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.56 (m, 1 H), 8.32 (m, 2H), 8.15 (m, 1 H), 8.07 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.89 (d, 1 H) Ejemplo 76: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofen¡l)-4-(pirimid¡n-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfonamida Se disolvieron 20 miligramos (0.03 milimoles) de ((5-cloro-4-((6-cloro-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de te r-buti lo en 3 ml_ de N,N-dimetMformamida, y a esto se le agregaron 7 miligramos (0.05 milimoles) de ácido (3-fluorofenil)borónico, y luego se agregaron 3.8 miligramos (10% molar) de Pd(PPh3)4, 10.6 miligramos (0.10 milimoles) de Na2CO3 y 1 mL de H2O. Después de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 10 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexanoiacetato de etilo = 3: 1 ) para obtener 5 miligramos (27% de rendimiento) del compuesto del título.
H RMN (CD3OD, 500MHz) d 9.17 (s, 1 H), 9.11 (m, 2H), 8.74 (m, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.93 (m, 3H), 7.52 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H).
Ejemplo 77: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-4- (pirimid¡n-5-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)-bencenos ulfonam ida Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 76, excepto que se usó ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CDsOD/CDC , 500MHZ) 6 9.19 (s, 1 H), 9.14 (s, 2H, 8.74 (m, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.39 (m, 1 H), 8.33 (m, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.05 (m, 2H).
Ejemplo 78: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)-bencenos ulfonam id a Se disolvieron 13.9 miligramos (0.03 milimoles) de 5-cloro-4-((6- cloro-4-(1 H-p¡ razo l-4-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazo 1-4-il)bencenosulfonamida en 1 ml_ de 1 ,4-dioxano, y a esto se le agregaron 6.3 miligramos (0.05 milimoles) de ácido (3-fíuorofenil)borónico, y luego se agregaron 3.5 miligramos (10% molar) de Pd(PPh3)4, 12.4 miligramos (0.09 milimoles) de Na2CO3 y 0.2 mL de H2O. Después de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 20 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, dimetilcloruro:etanol = 15: 1 ) para obtener 3.2 miligramos (19.7% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHZ) d 6.73 (1 H), 7.05 (1 H), 7.19 (1 H), 7.51 (1 H), 7.85 (1 H), 7.91 (1 H), 8.00 (1 H), 8.23 (3H), 8.39 (1 H), 7.81 (1 H).
Ejemplo 79: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-6-(3-fluorofen¡l)-[4,4’-bipiridin]-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfonamida Se disolvieron 20 miligramos (0.03 milimoles) de ((5-cloro-4-((6- cloro-2’-fluoro-[4,4’-bipiridin]-3-il)ox¡)-2-fluorofenil)sulfon¡l)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo en 3 mL de N,N-dimetMformamida, y a esto se le agregaron 6.8 miligramos (0.05 milimoles) de ácido (3-fluorofenil)borónico, y luego se agregaron 3.7 miligramos (10% molar) de Pd(PPh3)4, 10 miligramos (0.10 milimoles) de Na2CO3 y 1 mL de H2O. Después de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 5 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 3: 1 ) para obtener 5 miligramos (27% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHZ) d 8.72 (m, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 7.87 (m, 3H), 7.57 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.87 (d, 1 H).
Ejemplo 80: Preparación de 5-cloro-4-((6-(3,4-difluorofenil)-2’-fluoro-[4,4’-bipiridin]-3-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)-bencenos ulfonam i da Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 79, excepto que se usó ácido (3,4-fluorofenil)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.72 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.24 (m, 1 H), 8.1 1 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.56 (m, 1 H), 7.40 (m, 2H), 7.01 (s, 1 H), 6.88 (d, 1 H).
Ejemplo 81 : Preparación de 5-cloro-4-((6’-(5-cloro-2-fluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)-ben ceños ulfonam ida Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 74, excepto que se usó ácido (5-cloro-2-fluorofenil)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.96 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.58 (m, 1 H), 8.12 (m, 4H), 7.70 (s, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.30 (m, 1 H), 6.98 (d, 1 H).
Ejemplo 82: Preparación de 5-cloro-4-((6’-(3,4-dif!uorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 74, excepto que se usó ácido (3,4-fluorofenil)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.82 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.53 (s, 2H), 8.11 (m, 3H), 7.94 (m, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.80 (d, 1 H).
Ejemplo 83: Preparación de 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1 H-pi razol-4-il)pirid i n-3-il)oxi)-N -(tiazol -4-¡l)bencenosulfonam ida , Se disolvieron 25.0 miligramos (0.05 milimoles) de 4-((6-cloro-4-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfonamida en 1.5 ml_ de 1 ,4-dioxano, y a esto se le agregaron 10.5 miligramos (0.08 milimoles) de ácido (3-fluorofenil)borónico, y luego se agregaron 5.8 miligramos (10% molar) de Pd(PPh3)4, 20.7 miligramos (0.15 milimoles) de K2CO3 y 0.3 mL de H2O. Después de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 20 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 1 : 1 ) para obtener 9.0 miligramos (31.9% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHZ) d 6.92 (1 H), 7.07 (1 H), 7.19 (1 H), 7.53 (1 H), 7.86 (1 H), 7.92 (2H), 8.26 (4H), 8.49 (1 H), 8.71 (1 H).
Ejemplo 84: Preparación de 3-ciano-4-((6’-(3-fluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-¡l)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida Se disolvieron 10 miligramos (0.03 milimoles) de ((4-((6’-cloro-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-3-cianofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo en 3 mL de N,N-dimetilformamida, y a esto se le agregaron 3.7 miligramos (0.03 milimoles) de ácido (3-fluorofenil)borónico, y luego se agregaron 2 miligramos (10% molar) de Pd(PPh3)4, 5.6 miligramos (0.05 milimoles) de Na2CO3 y 1 mL de H2O. Despues de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 5 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 3: 1 ) para obtener 5 miligramos (27% de rendimiento) del compuesto del título.
? RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.79 (s, 1 H), 8.71 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.52 (m, 1 H), 8.13 (m, 3H), 7.91 (m, 3H), 7.51 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H).
Ejemplo 85: Preparación de 3-ciano-4-((6’-(3,4-difluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-M)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 84, excepto que se usó ácido (3,4-fluorofenil)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.78 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.52 (m, 1 H), 8.12 (m, 4H), 7.99 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.93 (d, 1 H).
Ejemplo 86: Preparación de 3-ciano-4-((6’-(3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 84, excepto que se usó ácido (3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico.
? RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHZ) d 8.81 (s, 1 H), 8.71 (s, 2H), 8.53 (m, 1 H), 8.27 (m, 1 H), 8.12 (m, 4H), 7.88 (m, 2H), 7.49 (m, 1 H), 7.01 (m, 2H).
Ejemplo 87: Preparación de 2,5-difluoro-4-((6’-(3-fluorofenil)- [3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-4-¡l)bencenosulfonamida Se disolvieron 10 miligramos (0.03 milimoles) de ((4-((6’-cloro-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo en 3 ml_ de N,N-dimetilformamida, y a esto se le agregaron 3.7 miligramos (0.03 milimoles) de ácido (3-fluorofenil)borónico, y luego se agregaron 2 miligramos (10% molar) de Pd(PPh3)4, 5.5 miligramos (0.05 milimoles) de Na2CO3 y 1 mL de H2O. Despues de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 10 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 3: 1 ) para obtener 5 miligramos (27% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.81 (m, 1 H), 8.73 (m, 1 H), 8.54 (m, 2H), 8.12 (m, 2H), 7.91 (d, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.50 (m, 2H), 7.19 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H) Ejemplo 88: Preparación de 4-((6’-(3,4-difluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-¡l)oxi)-2,5-difluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 87, excepto que se usó ácido (3,4-fluorofenil)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.81 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.54 (m, 2H), 8.12 (m, 3H), 7.93 (m, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.91 (m, 1 H).
Ejemplo 89: Preparación de 2,5-difluoro-4-((6’-(3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 87, excepto que se usó ácido (3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.83 (m, 1 H), 8.78 (m, 1 H), 8.56 (m, 2H), 8.21 (s, 1 H), 8.12 (m, 3H), 7.81 (m, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 6.96 (m, 2H).
Ejemplo 90: Preparación de 3-ciano-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 5.5 miligramos (29.5% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 83, excepto que se usó 4-((6-cloro-4-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida y ácido (4-fluorofenil)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHZ) d 6.91 (1 H), 7.05 (1 H), 7.24 (2H), 7.92 (1 H), 8.12 (3H), 8.24 (3H), 8.47 (1 H), 8.70 (1 H).
Ejemplo 91 : Preparación de 3-ciano-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(1 H-pi razol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-( tiazol -4-il)bence nos ulfonam ida Se obtuvieron 5.7 miligramos (29.5% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 83, excepto que se usó ácido (3,4-difluorofenil)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 6.91 (1 H), 7.06 (1 H), 7.40 (1 H), 7.94 (2H), 8.07 (1 H), 8.23 (4H), 8.49 (1 H), 8.71 (1 H).
Ejemplo 92: Preparación de 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-4- (pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida Se disolvieron 10 miligramos (0.02 milimoles) de ((4-((6-cloro-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-cianofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo en 3 mL de N,N-dimetilformamida, y a esto se le agregaron 3.7 miligramos (0.03 milimoles) de ácido (3-fluorofenil)borónico, y luego se agregaron 2 miligramos (10% molar) de Pd(PPh3)4, 5.5 miligramos (0.05 milimoles) de Na2CO3 y 1 mL de H2O. Después de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 10 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 3: 1 ) para obtener 80 miligramos (70% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 9.15 (s, 1 H), 9.08 (s, 2H), 8.73 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 7.93 (m, 2H) 7.53 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.05 (m, 2H).
Ejemplo 93: Preparación de 3-ciano-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4- (pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 92, excepto que se usó ácido (3,4-fluorofenil)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 9.16 (s, 1 H), 9.08 (s, 2H), 8.72 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.11 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.05 (m, 2H).
Ejemplo 94: Preparación de 3-ciano-4-((6-(3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 92, excepto que se usó ácido (3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHZ) d 9.17 (s, 1 H), 9.10 (s, 2H), 8.73 (m, 2H), 8.35 (s, 1 H), 8.19 (m, 3H), 7.94 (m, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.09 (m, 2H).
Ejemplo 95: Preparación de 2,5-difluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4- (pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida Se disolvieron 10 miligramos (0.02 milimoles) de ((4-((6-cloro-4-(p¡rimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-2,5-difluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo en 3 ml_ de N,N-dimetilformamida, y a esto se le agregaron 3.6 miligramos (0.03 milimoles) de ácido (3-fluorofenil)borónico, y luego se agregaron 2 miligramos (10% molar) de Pd(PPh3)4, 5.4 miligramos (0.05 milimoles) de Na2CO3 y 1 ml_ de H2O. Después de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 10 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 3: 1 ) para obtener 5 miligramos (27% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 9.18 (s, 1 H), 9.10 (s, 2H), 8.73 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.92 (m, 2H), 7.72 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H).
Ejemplo 96: Preparación de 4-((6-(3,4-difluorofenil)-4- (pmm¡din-5-il)piridin-3-il)oxi)-2,5-d¡fluoro-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 95, excepto que se usó ácido (3,4-difluorofenil)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 9.18 (s, 1 H), 9.10 (s, 2H), 8.73 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.08 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H).
Ejemplo 97: Preparación de 2,5-difluoro-4-((6-(3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 16 miligramos (80% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 95, excepto que se usó ácido (3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHZ) d 9.19 (s, 1 H), 9.12 (s, 2H), 8.73 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.14 (m, 2H), 7.82 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 7.02 (s, 1 H).
Ejemplo 98: Preparación de 5-cloro-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfonamida Se disolvieron 15.0 miligramos (0.03 milimoles) de 5-cloro-4-((6- cloro-4-(1 H-pi razol-4-¡l)pirid in-3-i l)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfonamida en 1.5 mL de 1 ,4-dioxano, y a esto se le agregaron 7.1 miligramos (0.05 milimoles) de ácido (3,4-difluorofenil)borónico, y luego se agregaron 3.5 miligramos (10% molar) de Pd(PPh3)4, 12.4 miligramos (0.09 milimoles) de K2CO3 y 0.3 mL de H2O. Despues de reacción en un reactor de microondas a 150°C por 30 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, dimetilcloruro:metanol = 20: 1 ) para obtener 9.0 miligramos (31.9% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6, 500MHz) d 8.86 (1 H), 8.59 (1 H), 8.35 (1 H), 8.04 (2H), 7.88 (3H), 7.37 (1 H), 7.17 (1 H), 6.31 (1 H).
Ejemplo 99: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-(3-fl uorofeni l)-5-(pi rrolid i n-1 -il)-[3,4’-bipiridin] -3’-il)oxi)-N -(tiazol-4-i I)-bencenosulfonamida Se disolvieron 30 miligramos (0.05 milimoles) de 5-cloro-2-fluoro- 4-((6-(3-fluorofenil)-4-yodopindin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfonamida en 0.9 mL de N,N-dimetilformamida, y a esto se le agregaron 13.2 miligramos (0.05 milimoles) de ácido (5-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il)borónico, y luego se agregaron 5.3 miligramos (10% molar) de Pd(PPh3)4, 14.5 miligramos (0.15 milimoles) de Na2CO3 y 0.1 mL de H2O. Despues de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 10 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano.acetato de etilo = 1 :2) para obtener 5.0 miligramos (17.5% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHZ) d 8.71 (1 H), 8.70 (1 H), 8.56 (1 H), 8.08 (1 H), 7.87 (4H), 7.51 (1 H), 7.19 (1 H), 7.12 (1 H), 6.97 (1 H), 6.73 (1 H), 2.00 (4H).
Ejemplo 100: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1 -(piridin-3-il)-1 H-imidazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 3.0 miligramos (10.5% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 99, excepto que se usó 3-(4-(4,4,5,5,-tetrametil-1 ,3,2-dioxaboran-2-il)-1 H-imidazol-1 -il)piridina en lugar de ácido (5-(pi rro I id in- 1 -il)piridin-3-il)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.30 (1 H), 8.11 (1 H), 7.78 (3H), 7.67 (3H), 7.56 (3H), 7.45 (1 H), 7.1 1 (1 H).
Ejemplo 101 : Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-2’-morfolino-[4,4’-bipiridinj-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)-ben ce nos ulfonam ida Se obtuvieron 4.5 miligramos (15.4% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 99, excepto que se usó ácido (2-morfolinopiridin-4-il)borónico, en lugar de ácido (5-(pirrol id in- 1 -il)piridin-3-il)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.71 (1 H), 8.56 (1 H), 8.1 1 (1 H), 8.06 (1 H), 7.92 (1 H), 7.87 (2H), 7.53 (1 H), 7.20 (1 H), 6.94 (2H), 6.86 (1 H), 6.72 (1 H), 3.75 (4H), 3.46 (4H).
Ejemplo 102: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-2’-(piperidin-1-il)-[4,4’-bipiridin]-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)-ben ceños ulfonam ida Se obtuvieron 4.8 miligramos (16.4% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 99, excepto que se usó ácido (2-(piperidin-1 -il)piridin-4-il)borónico, en lugar de ácido (5-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.71 (1 H), 8.55 (1 H), 8.05 (2H), 7.91 ( H), 7.87 (2H), 7.52 (1 H), 7.20 (1 H), 6.94 (1 H), 6.87 (1 H), 6.77 (1 H), 6.72 (1 H), 3.49 (4H), 1.65 (2H), 1.56 (4H).
Ejemplo 103: Preparación de 3-ciano-4-((2’-fluoro-6-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 2.5 miligramos (22.1 % de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (DMSO-de, 500MHz) d 6.87 (1 H), 7.18 (2H), 7.28 (1 H), 7.56 (1 H), 7.89 (2H), 7.99 (1 H), 7.28 (2H), 8.34 (1 H), 8.70 (1 H).
Ejemplo 104: Preparación de 3-ciano-4-((6’-fluoro-6-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 2.5 miligramos (11.0% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico.
H RMN (CD3OD, 500MHz) d 6.86 (1 H), 7.10 (1 H), 7.20 (1 H), 7.28 (1 H), 7.34 (1 H), 7.81 (1 H), 7.92 (1 H), 7.96 (1 H), 8.08 (1 H), 8.28 (2H), 8.77 (1 H), 9.10 (1 H).
Ejemplo 105: Preparación de 3-ciano-4-((6-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 2.5 miligramos (11.5% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida y ácido (piridin-3-il)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 6.73 (1 H), 7.04 (1 H), 7.11 (1 H), 7.21 (1 H), 7.59 (2H), 7.71 (1 H), 7.95 (1 H), 8.05 (1 H), 8.19 (1 H), 8.30 (1 H), 8.61 (2H), 9.31 (1 H).
Ejemplo 106: Preparación de 3-ciano-4-((2-(furan-3-il)-6- (pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 2.4 miligramos (11.0% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (pirimidin-5-il)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (DMSO-de, 500MHz) d 6.74 (1 H), 7.08 (1 H), 7.12 (1 H), 7.22 (1 H), 7.60 (1 H), 7.73 (1 H), 8.00 (1 H), 8.06 (1 H), 8.22 (1 H), 8.31 (1 H), 9.22 (1 H), 9.52 (2H).
Ejemplo 107: Preparación de 3-ciano-4-((2’-fluoro-6-(1 -metil- 1 H-pirazol-5-il)-[2,4’-bi iridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 2.0 miligramos (15.2% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (DMSO-de, 500MHz) d 4.10 (3H), 6.61 (1 H), 6.88 (1 H), 7.15 (1 H), 7.29 (1 H), 7.47 (1 H), 7.92 (2H), 8.12 (2H), 8.23 (1 H), 8.39 (2H), 12.88 (1 H).
Ejemplo 108: Preparación de 3-ciano-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 3.0 miligramos (13.2% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (2-fluorofenil)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (DMSO-de, 500MHz) d 6.86 (1 H), 7.14 (2H), 7.28 (1 H), 7.37 (2H), 7.52 (1 H), 7.79 (2H), 7.86 (1 H), 7.98 (1 H), 8.10 (1 H), 8.30 (2H).
Ejemplo 109: Preparación de 3-ciano-4-((6-(4-fluorofenil)-2- (fu ra n -3-i I )p i rid i n-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenosulfonamida Se obtuvieron 4.5 miligramos (19.7% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (4-fluorofenil)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (DMSO-de, 500MHz) d 6.86 (1 H), 7.08 (1 H), 7.16 (1 H), 7.27 (1 H), 7.34 (2H), 7.80 (1 H), 7.86 (1 H), 7.97 (2H), 8.25 (4H) Ejemplo 110: Preparación de 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-2- (furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 4.3 miligramos (18.9% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (DMSO-d6, 500MHz) d 6.86 (1 H), 7.10 (1 H), 7.19 (1 H), 7.28 (2H), 7.56 (1 H), 7.80 (1 H), 7.87 (1 H), 7.96 (1 H), 8.04 (3H), 8.27 (2H).
Ejemplo 111 : Preparación de 3-ciano-4-((6-(furan-3-il)-[2,4’-b i pi rid i n]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-¡ i) bencenosulfonamida Se obtuvieron 2.5 miligramos (11.3% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N- (tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (piridin-4-i!)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 6.76 (1 H), 7.08 (1 H), 7.13 (1 H), 7.24 (1 H), 7.61 (1 H), 7.73 (1 H), 8.05 (2H), 8.21 (3H), 8.32 (1 H), 8.68 (2H).
Ejemplo 112: Preparación de 3-ciano-4-((2’-fluoro-6-(furan-3-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 2.5 miligramos (11.0% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-¡l)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 6.75 (1 H), 7.09 (1 H), 7.13 (1 H), 7.24 (1 H), 7.61 (1 H), 7.72 (1 H), 7.85 (1 H), 7.94 (3H), 8.23 (1 H), 8.33 (1 H).
Ejemplo 113: Preparación de 3-ciano-4-((2-(furan-3-il)-6- (tiofen-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-ll)bencenosulfonam¡da Se obtuvieron 3.0 miligramos (13.4% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (tiofen-3-il)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 6.75 (1 H), 6.95 (1 H), 7.14 (1 H), 7.52 (1 H), 7.56 (1 H) 7.61 (1 H), 7.76 (1 H), 7.80 (1 H), 8.01 (1 H), 8.11 (2H), 8.30 (1 H).
Ejemplo 114: Preparación de 3-ciano-4-((2,6-di(furan-3-il)pirid¡n-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 3.2 miligramos (14.8% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N- (tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (furan-3-il)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 6.71 (1 H), 6.92 (1 H), 7.05 (1 H), 7.09 (1 H), 7.12 (1 H), 7.58 (4H), 8.01 (1 H), 8.09 (1 H), 8.20 (1 H), 8.27 (1 H).
Ejemplo 115: Preparación de 3-ciano-4-((6’-fluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 2.4 miligramos (18.2% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (6-fluoropiridin-3-il) borón ico , en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 4.1 1 (3H), 6.69 (1 H), 6.76 (1 H), 7.02 (1 H), 7.13 (1 H), 7.23 (1 H), 7.44 (1 H), 7.89 (1 H), 8.00 (1 H), 8.11 (1 H), 8.20 (1 H), 8.68 (1 H), 8.98 (1 H).
Ejemplo 116: Preparación de 3-ciano-4-((2’-fluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 1.9 miligramos (13.7% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (2-fluoropiridin-3-il) borón i co , en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) 6 4.10 (3H), 6.71 (1 H), 6.76 (1 H), 7.05 (1 H), 7.13 (1 H), 7.45 (1 H), 7.51 (1 H), 7.90 (1 H), 8.02 (1 H), 8.08 (1 H), 8.22 (1 H), 8.32 (1 H), 8.65 (1 H).
Ejemplo 117: Preparación de 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-2-(1-metil-1 H-pirazol-5-i 1 ) pi ri di h-3-i l)oxi)-N-( tiazol -2-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 1.5 miligramos (17.6% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 4.12 (3H), 6.68 (1 H), 6.76 (1 H), 6.99 (1 H), 7.13 (1 H), 7.20 (1 H), 7.44 (1 H), 7.53 (1 H), 7.89 (2H), 7.96 (1 H), 7.99 (1 H), 8.08 (1 H), 8.20 (1 H).
Ejemplo 118: Preparación de 3-ciano-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(1 metí 1-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 1.3 miligramos (15.3% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (2-fluorofenil)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 4.09 (3H), 6.68 (1 H), 6.75 (1 H), 7.01 (1 H), 7.13 (1 H), 7.28 (1 H), 7.35 (1 H), 7.43 (1 H), 7.85 (1 H), 8.00 (3H), 8.20 (1 H).
Ejemplo 119: Preparación de 3-ciano-4-((2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-6-(tiofen-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 4.5 miligramos (20.4% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (tiofen-3-il)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (DMSO-d6, 500MHz) d 4.09 (3H), 6.53 (1 H), 6.80 (1 H), 7.02 (1 H), 7.22 (1 H), 7.43 (1 H), 7.70 (1 H), 7.82 (1 H), 7.89 (1 H), 7.97 (1 H), 8.05 (1 H), 8.18 (1 H), 8.31 (1 H).
Ejemplo 120: Preparación de 3-ciano-4-((6-(1 -metil-1 H-pirazol- 4-il)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-M)oxi)-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 2.5 miligramos (11.4% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)p¡ridin-3-il)ox¡)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (1-metil-1 H-pirazol-4-il) borón ico , en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 3.97 (3H), 4.09 (3H), 6.61 (1 H), 6.73 (1 H), 6.92 (1 H), 7.12 (1 H), 7.76 (1 H), 7.97 (1 H), 8.07 (1 H), 8.17 (1 H), 8.25 (1 H).
Ejemplo 121 : Preparación de 3-ciano-4-((6-(isoxazol-4-il)-2-(1 metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 3.0 miligramos (14.0% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (isoxazol-4-il)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 3.90 (3H), 6.48 (1 H), 6.75 (1 H), 6.89 (1 H), 7.12 (1 H), 7.40 (1 H), 7.64 (1 H), 7.79 (1 H), 7.96 (1 H), 8.13 (1 H), 8.84 (1 H), 9.08 (1 H).
Ejemplo 122: Preparación de 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-2-(1 metil-1 H -pirazol-4-il)pi rid i n-3-il)oxi)-N -(tiazol -2-il)-bencenosulfonamida Se disolvieron 10 miligramos (0.02 milimoles) de 4-((6-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida en 3 mL de N,N-dimetMformamida, y a esto se le agregaron 4.4 miligramos (0.03 milimoles) de ácido (3-fluorofenil)borónico, y luego se agregaron 2.4 miligramos (10% molar) de Pd(PPh3)4, 6.7 miligramos (0.63 milimoles) de Na2CO3 y 1 mL de H2O. Después de reacción en un reactor de microondas a 120 °C por 10 minutos, el disolvente se eliminó y el material remanente se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de magnesio para eliminar el agua y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 3: 1) para obtener 5 miligramos (45% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHZ) d 8.30 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 3.92 (s, 3H).
Ejemplo 123: Preparación de 3-ciano-4-((2’-fluoro-6-(1 -metil- 1 H -pirazol-4-il )-[2, 3’ -bipiri din] -5-il)oxi)-N -(tiazol -2-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 5 miligramos (45% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 122, excepto que se usó ácido (2-fluorofenil-4-il)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.79 (m, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.30 (m, 2H), 8.15 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 4.65 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
Ejemplo 124: Preparación de 3-ciano-4-((6’-fluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 5 miligramos (45% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 122, excepto que se usó ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHZ) d 8.99 (s, 1 H), 8.76 (m, 1 H), 8.30 (m, 2H), 8.14 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.68 (m, 5H), 7.59 (m, 3H), 7.25 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 3.94 (s, 3H).
Ejemplo 125: Preparación de 3-ciano-4-((2’-fluoro-6-(1 -metil- 1 H-pirazol-4-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 5 miligramos (45% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 122, excepto que se usó ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHZ) d 8.36 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.10 (m, 2H), 8.00 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.62 (m, 2H), 7.15 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 3.96 (s, 3H).
Ejemplo 126: Preparación de 3-ciano-4-((2’,6’-difluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-[2,3’-bipiridinj-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 5 miligramos (45% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 122, excepto que se usó ácido (2,6-difluoropiridin-3-il)borónico, en lugar de ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD/CDCI3, 500MHz) d 8.86 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.62 (m, 2H), 7.19 (m, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 3.92 (s, 3H).
Ejemplo 127: Preparación de 3-ciano-4-((2’,6’-difluoro-6-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 17.4 miligramos (29.7% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(furan-3-il)pirid¡n-3-il)ox¡)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (2,6-difluoropiridin-3-il)borón¡co, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 6.75 (1 H), 6.76 (1 H), 7.13 (1 H), 7.18 (2H), 7.58 (1 H), 7.71 (1 H), 7.86 (1 H), 7.05 (1 H), 8.18 (1 H), 8.30 (1 H), 8.87 (1 H).
Ejemplo 128: Preparación de 3-ciano-4-((2’,6’-difluoro-6-(1 metil-1 H-pirazol-5-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 12.0 miligramos (34.3% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó 4-((6-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (2,6-difluoropiridin-3-il)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 4.09 (3H), 6.70 (1 H), 6.76 (1 H), 7.04 (1 H), 7.13 (1 H), 7.18 (1 H), 7.44 (1 H), 7.89 (1 H), 8.01 (2H), 8.21 (1 H), 8.75 (1 H).
Ejemplo 129: Preparación de 5-cloro-4-((2’,6’-difluoro-6-(furan- 3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfonamida I Se obtuvieron 4.4 miligramos (22.8% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ((5-cloro-4-((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo y ácido (2,6-difluoropiridin-3-il)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 6.92 (1 H), 7.08 (1 H), 7.17 (2H), 7.57 (2H), 7.82 (1 H), 8.05 (1 H), 8.18 (1 H), 8.74 (1 H), 8.86 (1 H).
Ejemplo 130: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-fluoro-6-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-¡l)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 4.5 miligramos (24.2% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ((5-cloro-4-((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo y ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHZ) d 6.88 (1 H), 7.78 (1 H), 7.21 (2H), 7.58 (2H), 7.86 (1 H), 7.05 (1 H), 8.17 (1 H), 8.71 (2H), 8.94 (1 H).
Ejemplo 131 : Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(4-fluorofenil)-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 5.7 miligramos (30.6% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ((5-cloro-4-((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butllo y ácido (4-fluorofenil)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 6.79 (1 H), 7.06 (1 H), 7.21 (3H), 7.55 (2H), 7.80 (1 H), 8.03 (1 H), 8.14 (3H), 8.75 (1 H).
Ejemplo 132: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-6-(furan-3-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 4.1 miligramos (22.0% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ((5-cloro-4-((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo y ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 6.99 (1 H), 7.09 (1 H), 7.25 (1 H), 7.55 (1 H), 7.61 (1 H), 7.83 (1 H), 7.98 (1 H), 8.07 (2H), 8.23 (1 H), 8.32 (1 H), 8.74 (1 H).
Ejemplo 133: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(furan-3-il)pirid¡n-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfon amida Se obtuvieron 4.0 miligramos (21.5% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ((5-cloro-4-((6-cloro-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo y ácido (2-fluorofenil)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 6.86 (1 H), 7.06 (1 H), 7.16 (1 H), 7.24 (1 H), 7.34 (1 H), 7.46 (1 H), 7.55 (2H), 7.79 (1 H), 8.04 (1 H), 8.12 (2H), 8.74 (1 H).
Ejemplo 134: Preparación de 5-cloro-4-((2’,6’-d¡fluoro-6-(1 -metil-1 H-pi razol-5-il)-[2, 3’-bipiridi n]-5-i l)oxi)-2-fl uoro-N-(tiazol-4-¡ Ij-ben cenosulfonam ida Se obtuvieron 6.0 miligramos (41.4% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ((5-cloro-4-((6-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo y ácido (2,6-difluoropiridin-3-il)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-ii)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 4.11 (3H), 6.72 (1 H), 6.94 (1 H), 7.05 (1 H), 7.17 (1 H), 7.45 (1 H), 7.74 (1 H), 7.98 (2H), 8.74 (2H).
Ejemplo 135: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfonamida _ Se obtuvieron 6.0 miligramos (42.8% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ((5-cloro-4-((6-cloro-2-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo y ácido (4-fluorofenil)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 4.14 (3H), 6.78 (1 H), 6.82 (1 H), 7.03 (1 H), 7.23 (2H), 7.43 (1 H), 7.69 (1 H), 7.96 (2H), 8.14 (2H), 8.73 (1 H).
Ejemplo 136: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 6.0 miligramos (42.8% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ((5-cloro-4-((6-cloro-2-(1-metil-1 H-pirazol-5-il) piridi h-3-i l)oxi)-2-f luorofeni l)sulfoni l)(tiazol-4-i l)carbamato de ter-butilo y ácido (2-fluorofenil)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 4.16 (3H), 6.77 (1 H), 6.95 (1 H), 7.28 (1 H), 7.35 (1 H), 7.48 (2H), 7.72 (1 H), 7.84 (1 H), 8.03 (2H), 8.19 (1 H), 8.96 (1 H).
Ejemplo 137: Preparación de 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-fluoro-6-(1-metil-1 H-pirazol-5-i l)-[2,3’-bi piridi n]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)-bencenosulfonamida Se obtuvieron 6.0 miligramos (42.8% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 5, excepto que se usó ((5-cloro-4-((6-cloro-2-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-4-il)carbamato de ter-butilo y ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico, en lugar de 4-((6-cloro-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y ácido (3-fluorofenil)borónico. 1H RMN (CD3OD, 500MHZ) d 4.14 (3H), 6.72 (1 H), 6.90 (1 H), 7.03 (1 H), 7.22 (1 H), 7.45 (1 H), 7.96 (1 H), 8.06 (1 H), 8.66 (1 H), 8.73 (1 H), 8.95 (1 H).
Ejemplo 138: Preparación de 4-((4-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol- 5-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se disolvieron 192 miligramos (0.46 milimoles) de (4-bromofenil)sulfonil(tiazol-2-il)carbamato de ter-butilo en 1.5 ml_ de tetrahidrofurano bajo gas nitrógeno, y se enfrió a -78°C. Después de agregar lentamente 0.4 mL (0.64 milimoles) de n-butil-litio (1.6M en tetrahidrofurano), la mezcla se agitó por 30 minutos manteniendo la temperatura a -78°C. Se disolvieron 50.0 miligramos (0.23 milimoles) de 4-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)benzaldehído en 0.5 mL de tetrahidrofurano y se agregaron a la solución de reacción anterior. Conforme se calentó de -78°C a la temperatura ambiente, la solución de reacción se agitó por 24 horas. A la solución de reacción se le agregó acetato de etilo y agua/clorhídrico 1 N , y se agitó. Después de separar las capas, solo la capa orgánica se recogió y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se separó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 1 :2) para obtener 10.0 miligramos (9.6% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHZ) d 7.80 (1 H), 7.73 (2H), 7.55 (1 H), 7.50 (1 H), 7.23 (1 H), 7.07 (3H), 6.70 (1 H), 6.26 (1 H), 5.72 (1 H).
Ejemplo 139: Preparación de 4-((4-cloro-2-(1 H-pirazol-4-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 5.77 miligramos (5.4% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 138, excepto que se usó (4-bromo-3-fluorofenil)sulfonil(tiazol-2-il)carbamato de ter-butilo y 4-(5-cloro-2-formilfenil)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de ter-butilo, en lugar de (4-bromofenil)sulfonil(tiazol-2-il)carbamato de ter-butilo y 4-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)benzaldehído. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 7.67 (1 H), 7.53 (3H), 7.34 (3H), 7.25 (1 H), 7.02 (1 H), 6.95 (1 H), 6.60 (1 H).
Ejemplo 140: Preparación de 4-((4-cloro-2-(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 5.45 miligramos (5.1 % de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 139, excepto que se usó 4-cloro-2-(furan-3-il)benzaldehído en lugar de 4-(5-cloro-2-formilfenil)-1 H-pirazol-1-carboxilato de ter-butilo. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 7.70 (1 H), 7.61 (2H), 7.53 (1 H), 7.45 (1 H), 7.31 (1 H), 7.26 (2H), 7.07 (1 H), 6.67 (1 H), 6.52 (1 H), 6.15 (1 H).
Ejemplo 141 : Preparación de 4-((2,4-di(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 5.46 miligramos (5.0% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 139, excepto que se usó 2,4-di(furan-3-il)benzaldehído en lugar de 4-(5-cloro-2-f o rm i Ife n i I)- 1 H-pirazol-1 -carboxilato de ter-butilo.
? RMN (CD3OD, 500MHz) d 7.90 (1 H), 7.45 (9H), 7.28 (1 H), 7.07 (1 H), 6.79 (1 H), 6.66 (1 H), 6.55 (1 H), 6.19 (1 H).
Ejemplo 142: Preparación de 3-fluoro-4-(hidroxi(2-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)fenil)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 4.40 miligramos (4.3% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 139, excepto que se usó 2-( 1 -metí I- 1 H-pirazol-5-il)benzaldehído en lugar de 4-(5-cloro-2-formilfenil)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de ter-butilo. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 7.58 (1 H), 7.48 (1 H), 7.42 (6H), 7.21 (1 H), 7.06 (1 H), 6.67 (1 H), 6.18 (1 H), 5.97 (1 H), 3.34 (3H).
Ejemplo 143: Preparación de 4-((4-cloro-2-(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se disolvieron 192 miligramos (0.46 milimoles) de (4-bromofenil)sulfonil(tiazol-2-il)carbamato de ter-butilo en 2 mL de tetrahidrofurano bajo gas nitrógeno, y se enfrió a -78°C. Después de agregar lentamente 0.4 mL (0.64 milimoles) de n-butil-litio (1.6M en tetrahidrofurano), la mezcla se agitó por 30 minutos manteniendo la temperatura a -78°C. Se disolvieron 47.5 miligramos (0.23 milimoles) de 4-cloro-2-(furan-3-il)benzaldehído en 0.5 ml_ de tetrahidrofurano, y se agregaron a la solución de reacción anterior. Conforme se calentaba de -78°C a temperatura ambiente, la solución de reacción se agitó por 24 horas. A la solución de reacción se le agregó acetato de etilo y agua/clorhídrico 1 N, y se agitó. Despues de separar las capas, solo la capa orgánica se recogió y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se separó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 1 : 1 ) para obtener 9.9 miligramos (9.6% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHZ) d 7.78 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.35 (m, 1 H), 7.31 (m, 4H), 7.06 (m, 1 H), 6.67 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H).
Ejemplo 144: Preparación de 4-((4-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 10.0 miligramos (9.6% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 139, excepto que se usó 4-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)benzaldehído en lugar de 4-(5-cloro-2-formilfenil)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de ter-butilo. 1H RMN (CD OD, 500MHz) d 7.58 (1 H), 7.48 (1 H), 7.42 (5H), 7.21 (1 H), 7.06 (1 H), 6.67 (1 H), 6.18 (1 H), 5.97 (1 H), 3.34 (3H).
Ejemplo 145: Preparación de 4-((4-cloro-2-(piridin-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 10.0 miligramos (9.6% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 139, excepto que se usó 4-cloro-2-(piridin-3-il)benzaldehído en lugar de 4-(5-cloro-2-formilfenil)-1 H-pirazol-1-carboxilato de ter-butilo.
? RMN (CDCI3, 500MHz) d 8.73 (1 H), 8.26 (1 H), 7.87 (1 H), 7.66 (4H), 7.43 (2H), 7.10 (3H), 6.88 (1 H), 6.55 (1 H).
Ejemplo 146: Preparación de 4-((4-cloro-2-(piridin-4-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 10.0 miligramos (9.6% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 139, excepto que se usó 4-cloro-2-(piridin-2-il)benzaldehído en lugar de 4-(5-cloro-2-formilfenil)-1 H-pirazol-1-carboxilato de ter-butilo. 1H RMN (CDCIa, 500MHz) d 8.42 (1 H), 7.88 (1 H), 7.84 (1 H), 7.34 (4H), 7.16 (1 H), 6.95 (1 H), 6.85 (1 H), 6.52 (1 H).
Ejemplo 147: Preparación de 4-((4-cloro-2-(piridin-4-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 10.0 miligramos (9.6% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 138, excepto que se usó -cloro-2-(piridin-2-il)benzaldehído en lugar de 4-cloro-2-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)benzaldehído. 1H RMN (CDCI3, 500MHz) d 8.50 (1 H), 7.72 (2H), 7.54 (1 H), 7.47 (1 H), 7.31 (2H), 7.24 (1 H), 7.18 (2H), 7.09 (1 H), 6.71 (1 H).
Ejemplo 148: Preparación de 4-((4-cloro-2-(piridin-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 8.6 miligramos (4.1 % de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 138, excepto que se usó 4-cloro-2-(pir¡d¡n-3-il)benzaldehído en lugar de 4-cloro-2-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)benzaldehído. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.52 (dd, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.73 (d, 2H), 7.66 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.16 (d, 2H) ,7.09 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 5.76 (s, 1 H).
Ejemplo 149: Preparación de 4-((2,4-di(furan-3-il)-fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 5.2 miligramos (2.4% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 138, excepto que se usó 2,4-di(furan-3-il)benzaldehído en lugar de 4-cloro-2-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)benzaldehído. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 7.92 (s, 1 H), 7.80 (d, 2H), 7.59-7.50 (m, 5H), 7.36 (d, 3H), 7.08 (d, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.05 (s, 1 H).
Ejemplo 150: Preparación de 4-((4-(2-fluoropiridin-3-il)-2- (furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 6.9 miligramos (2.9% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 138, excepto que se usó 4-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(furan-3-il)benzaldehído en lugar de 4-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)benzaldehído. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.18 (d, 1 H), 8.08 (t, 1 H), 7.81 (d, 2H), 7.60-7.51 (m, 5H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.08 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H).
Ejemplo 151 : Preparación de 4-((4-(6-fluoropiridin-3-il)-2- (furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 5.8 miligramos (2.5% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 138, excepto que se usó 4-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(furan-3-il)benzaldehído en lugar de 4-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)benzaldehído. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.61 (d, 1 H), 8.08 (t, 1 H), 7.81 (d, 2H), 7.60-7.51 (m, 5H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.08 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H).
Ejemplo 152: Preparación de 4-((2’-fluoro-3-(furan-3-il)-[1 ,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 5.2 miligramos (2.2% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 138, excepto que se usó 2’-fluoro-3-(furan-3-il)-[1 , 1’-bifenil]-4-carbaldehído en lugar de 4-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)benzaldehído. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 7.81 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.47-7.44 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.07 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H).
Ejemplo 153: Preparación de 4-((3’-fluoro-3-(furan-3-il)-[1 ,1 bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 4.0 miligramos (1.7% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 138, excepto que se usó 3’-fluoro-3-(furan-3-il)-[1 ,1’-bifenil]-4-carbaldehído en lugar de 4-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)benzaldehído. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 7.81 (d, 2H), 7.61-7.55 (m, 4H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.37 (d, 3H), 7.08 (d, 2H), 6.70 (d, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H).
Ejemplo 154: Preparación de 4-((4’-fluoro-3-(furan-3-il)-[1 ,1’-bifenil]-4-il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se obtuvieron 4.6 miligramos (2.0% de rendimiento) del compuesto del título de la misma manera descrita en el ejemplo 138, excepto que se usó 4’-fluoro-3-(furan-3-il)-[1 , 1’-bifenil]-4-carbaldehído en lugar de 4-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)benzaldehído. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 7.81 (d, 2H), 7.58-7.53 (m, 6H), 7.45 (d, 1 H), 7.38 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.09 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.09 (s, 1 H).
Ejemplo 155: Preparación de 3-fluoro-4-((2-(furan-3-il)piridin-3-¡l)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se disolvieron 100 miligramos (0.26 milimoles) de ((3,4-difluorofenil)sulfonil)(tiazol-2-il)carbamato de ter-butilo en 5 ml_ de tetrahidrofurano bajo gas nitrógeno, y se enfrió a -78°C. Después de agregar lentamente 0.25 mL (0.39 milimoles) de n-butil-litio (1.6M en tetrahidrofurano), la mezcla se agitó por 30 minutos manteniendo la temperatura a -78°C. Se disolvieron 23 miligramos (0.13 milimoles) de 2-(furan-3-il)nicotinaldehído en 0.5 mL de tetrahidrofurano, y se agregaron a la solución de reacción anterior. Conforme se calentaba de -78°C a temperatura ambiente, la solución de reacción se agitó por 24 horas. A la solución de reacción se le agregó acetato de etilo y agua/clorhídrico 1 N , y se agitó. Después de separar las capas, solo la capa orgánica se recogió y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se separó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 1 : 1 ) para obtener 7 miligramos (6.1 % de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.48 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.72 (m, 3H), 7.59 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 6.73 (m, 2H), 6.24 (s, 1 H).
Ejemplo 156: Preparación de 4-((2-(furan-3-il)piridin-3-il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida Se disolvieron 100 miligramos (0.28 milimoles) de ((4-fluorofenil)sulfonil)(tiazol-2-il)carbamato de ter-butilo en 5 ml_ de tetrahidrofurano bajo gas nitrógeno, y se enfrió a -78°C. Despues de agregar lentamente 0.26 ml_ (0.42 milimoles) de n-butil-litio (1.6 M en tetrahidrofurano), la mezcla se agitó por 30 minutos manteniendo la temperatura a -78°C. Se disolvieron 23 miligramos (0.13 milimoles) de 2-(furan-3-il)nicotinaldehído en 0.5 mL de tetrahidrofurano, y se agregaron a la solución de reacción anterior. Conforme se calentaba de -78°C a temperatura ambiente, la solución de reacción se agitó por 24 horas. A la solución de reacción se le agregó acetato de etilo y agua/clorhídrico 1 N, y se agitó. Después de separar las capas, solo la capa orgánica se recogió y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se separó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 1 : 1 ) para obtener 6 miligramos (5.2% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.48 (m, 1 H), 7.81 (m, 4H), 7.59 (m, 1 H), 7.36 (m, 3H), 7.09 (m, 1 H), 6.73 (m, 2H), 6.09 (s, 1 H).
Ejemplo 157: Preparación de 3-fluoro-4-(hidroxi(2-fenilpiridin- 3-il)metil)-N -(tiazol -2-il)bencenosulfonam ida Se disolvieron 100 miligramos (0.26 milimoles) de ((3,4-difluorofenil)sulfonil)(tiazol-2-il)carbamato de ter-butilo en 5 mL de tetrahidrofurano bajo gas nitrógeno, y se enfrió a -78°C. Después de agregar lentamente 0.25 L (0.39 milimoles) de p-butil-l itio (1.6 M en tetrahidrofurano), la mezcla se agitó por 30 minutos manteniendo la temperatura a -78°C. Se disolvieron 24.3 miligramos (0.13 milimoles) de 2-fenilnicotinaldehído en 0.5 mL de tetrahidrofurano, y se agregaron a la solución de reacción anterior. Conforme se calentaba de -78°C a temperatura ambiente, la solución de reacción se agitó por 24 horas. A la solución de reacción se le agregó acetato de etilo y agua/clorhídrico 1 N, y se agitó. Después de separar las capas, solo la capa orgánica se recogió y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se separó por cromatografía en columna (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 1 : 1 ) para obtener 9 miligramos (7.6% de rendimiento) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD, 500MHz) d 8.49 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.37 (m, 6H), 7.12 (m, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 6.09 (s, 1 H).
Ejemplo experimental: Experimento sobre el efecto de bloqueo contra el canal de ion de sodio (Nav1.7) Para medir la actividad de los compuestos de la invención como antagonistas, se efectuó un experimento sobre el efecto de bloqueo contra el canal de ion sodio (Nav1.7), de la siguiente manera. 1 ) Cultivo celular La línea celular hNav1.7 HEK293 se usó como línea celular que tiene el gen del canal del ion sodio 1.7 humano (subunidad alfa del canal de sodio controlado por voltaje de tipo IX) (subunidad alfa del canal de sodio controlado por voltaje de tipo IX) en celulas de riñón embrionario humano (HEK) 293, y se le compró a Millipore. El medio usado se preparó agregando NEAA 100X al 1 % y FBS al 10% desactivado con calor, a DMEM F-12, y agregando P/S al 1 % como antibiótico. Durante el subcultivo se agregó G-418 como enzima de restricción, y las células hNav1.7 HEK293 se cultivaron a una confluencia de aproximadamente 80% en un matraz T75 en un incubador con 5% de CO2 a 37°C, durante 2 o 3 días, y se despegaron del matraz por tratamiento con una solución de tripsina al 0.25%. Después, las células se recogieron por centrifugación y se usaron en el experimento. 2) Preparación de las muestras de compuesto Los compuestos preparados en los ejemplos de la presente invención se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se usaron en el experimento. Se prepararon soluciones de reserva de DMSO 90 mM y 10 mM de cada uno de los compuestos, y se diluyeron en una solución extracelular (KCI 4 mM, NaCI 138 mM, MgCI2 1 mM, CaCI2 1.8 mM, glucosa 5.6 M, HEPES 10 mM, pH 7.45) a varias concentraciones, de modo que la concentración final de cada compuesto en DMSO fue de 0.3% o menor. 3) Medición de los efectos de bloqueo del canal de ion sodio Para medir el efecto de bloqueo del canal de ion sodio se usó un sistema Auto Patch Clamp lonFlux16 (Fluxión, Inc.) y una placa para uso exclusivo. Las celulas se distribuyeron en una solución extracelular (KCI 4 mM, NaCI 138 mM, MgCI2 1 mM, CaCI2 1.8 mM, glucosa 5.6 mM, HEPES 10 mM, pH 7.45), y después se despacharon en la región especificada de la placa, y cada una de las muestras de compuesto preparadas se diluyó a varias concentraciones y después se despachó en la región específica de la placa. Después de terminar el despacho de las células, las muestras de compuesto y una solución intracelular (CsF 100 mM, CsCI 45 mM, NaCI 5 mM, EGTA 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7.2) en la placa, la placa se montó en el sistema Patch Clamp, y se determinó si los compuestos inhibieron el canal de iones de acuerdo con un programa y protocolo de impulso establecido.
Específicamente, se establecieron ocho concentraciones por compuesto, y el porcentaje de inhibición se determinó calculando el porcentaje de inhibición de la corriente pico generada después de tratar las células con cada concentración del compuesto durante 50 segundos, con respecto a la corriente pico generada antes del tratamiento con el compuesto, y se calculó el valor de Cl50 usando el programa de gráfica Sigma. Los resultados del cálculo se muestran más abajo en las tablas 2 a 4. En las tablas 2 a 4 más abajo, el porcentaje de inhibición de Nav1.7 se califica como sigue: Cl50 Nav1.7: + (>100 nM), ++ (51 -100 nM), y + + + (<50 nM) Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula 1 , o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo: Fórmula 1 en donde: R, es hidrógeno, halógeno, o arito o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, isoxazolilo, pirazolilo y tienilo; en donde el arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1 -4, haloalquilo de Ci-4 y halógeno; R2 es arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, fenilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tienilo; en donde el arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1 - , cicloalquilo de C3-6, halógeno, morfolino, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo y pirrolidinilo; R3 es tiazolilo o tiadiazolilo; Xi es CH o N, X2 es CH o N, con la condición de que por lo menos uno entre X ·, y X2 es CH; Y es O, o CH(OH); Z es CR4; R4 es H, halógeno o CN; R5 es H o halógeno; con la condición de que: si R2 es pirazolilo sustituido con alquilo de C -4, uno entre X1 y X2 es N, y si Ri es H o halógeno, Y es CH(OH).
2.- El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 , en donde Ri es H; cloro; fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en haloalquilo de Ci -4 y halógeno; piridinilo no sustituido o sustituido con uno o dos halógenos; pirimidinilo no sustituido; furanilo no sustituido; isoxazolilo no sustituido; pirazolilo no sustituido o sustituido con alquilo de Ci- ; o tienilo no sustituido.
3.- El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 2, en donde Ri es H; cloro; fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en CF3, F y Cl; piridinilo no sustituido o sustituido con uno o dos F; pirimidinilo no sustituido; furanilo no sustituido; isoxazolilo no sustituido; pirazolilo no sustituido o sustituido con metilo; o tienilo no sustituido.
4.- El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 , en donde R2 es furanilo no sustituido; imidazolilo sustituido con piridinilo; isoxazolilo sustituido con dos alquilos de Ci-4; fenilo no sustituido; pirazolilo no sustituido o sustituido con alquilo de C -4 o cicloalquilo de C3.6; piridinilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C . 4, halógeno, morfolino, piperidinilo y pirrolidinilo; pirimidinilo no sustituido o sustituido con piperazinilo; tiazolilo sustituido con cicloalquilo de C3-6; o tienilo sustituido con uno o dos alquilos de C1 -4.
5 - El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 4, en donde R2 es furanilo no sustituido; imidazolilo sustituido con piridinilo; isoxazolilo sustituido con dos metilos; fenilo no sustituido; pirazolilo no sustituido o sustituido con metilo o ciclopropi lo ; piridinilo no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, F, Cl, morfolino, piperidinilo y pirrolidinilo; pirimidinilo no sustituido o sustituido con piperazinilo; tiazolilo sustituido con ciclopropilo; o tienilo sustituido con uno o dos metilos.
6.- El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 , en donde R4 es H, F, Cl o CN.
7.- El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 , en donde R5 es H o F.
8.- El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 , en donde: Ri es arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, isoxazolilo, pirazolilo y tienilo, en donde el arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de Ci-4, haloalquilo de C-i. y halógeno; R2 es arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tienilo, en donde el arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1 -4, cicloalquilo de C3.6, halógeno, morfolino, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo y pirrolidinilo; R3 es tiazolilo o tiadiazolilo; Xi es CH o N, X2 es CH o N, con la condición de que por lo menos uno entre Xi y X2 es CH; Y es O; Z es CR4; R4 es H, halógeno o CN; R5 es H o halógeno.
9.- El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 , en donde: R1 es hidrógeno, halógeno, o arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo y furanilo, en donde el arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con halógeno; R2 es arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en furanilo, fenilo, pirazolilo y piridinilo, en donde el arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con alquilo de C1 -4; R3 es tiazolilo; X 1 es CH o N, X2 es CH o N, con la condición de que por lo menos uno entre XT y X2 es CH; Y es CH(OH); Z es CR4; R4 es H o halógeno; R5 es H.
10.- El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 , en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 1 ) 3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 2) 3-ciano-4-((4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)-6-fenilpir¡d¡n-3-il)ox¡)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 3) 3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 4) 3-ciano-4-((4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 5) 3-ciano-4-(6-(3-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 6) 3-ciano-4-(6-(2-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 7) 3-ciano-4-(6-(4-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 8) 3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosu liona mida; 9) 3-ciano-4-(2’-fluoro-4-(furan-3-il)-2,4’-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfon amida; 10) 3-ciano-4-(2’-fluoro-4-(furan-3-il)-2,3’-bipiridin-5-iloxi)-N- (tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 11 ) 3-ciano-4-(6’-fluoro-4-(furan-3-il)-2,3’-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfon amida; 12) 3-ciano-4-(2’,6’-difluoro-4-(furan-3-il)-2,3’-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 13) 3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-2,3’-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 14) 3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-2,4’-bipiridin-5-iloxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 15) 3-ciano-4-(4-(furan-3-il)-6-(pirimidin-5-il)piridin-3-iloxi)-N- (tiazol-2-il) bencenos u liona mida; 16) 3-ciano-4-((4,6-di(íuran-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulionamida; 17) 4-((4,6-di(íuran-3-il)piridin-3-il)oxi)-3-íluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulíonamida; 18) 3-ciano-4-((2’-íluoro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulíonamida; 19) 3-ciano-4-((6’-íluoro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulíonamida; 20) 3-ciano-4-((4-(íuran-3-il)-6-(tioíen-3-il)piridin-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 21 ) 3-f luoro-4-((4-(1 -metí I- 1 H-p¡ razo l-5-M)-[2,3'-bipiridm]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 22) 3-fluoro-4-((4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)-6-(tiofen-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 23) 3-ciano-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1 -metí 1-1 H-pi razo l-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 24) 3-ciano-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 25) 3-ciano-4-((6-(furan-3-il)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 26) 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 27) 3-ciano-4-((2’-fluoro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-[2,4’-bip¡rid¡n]-5-il)ox¡)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 28) 4-((4,6-di(furan-3-il)pir¡d¡n-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-i I) bence nos u liona mida; 29) 3-ciano-4-((2-fluoro-6’-fenil-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 30) 3-ciano-4-((6-fluoro-6’-fenil-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol- 2-il)bencenosulfonamida; 31 ) 3-ciano-4-((2’-fluoro-6-fenil-[4,4’-bipiridin]-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 32) 3-ciano-4-((6-fluoro-5-metil-6’-fenil-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(t iazo 1-2- il) bencenos ulfon a ida; 33) 3-ciano-4-((6’-fenil-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-2-¡l)bencenosulfonamida; 34) 3-ciano-4-((6-fenil-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonam¡da; 35) 4-((3’-cloro-6-fenil-[4,4’-bipiridin]-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonam¡da; 36) 3-ciano-4-((2’,3’-dicloro-6-fenil-[4,4’-bipiridin]-3-¡l)ox¡)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 37) 3-ciano-4-((4-(3,5-d¡metilisoxazol-4-il)-6-fenilpiridin-3-il)ox¡)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonam¡da; 38) 3-ciano-4-((4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 39) 3-ciano-4-((6-fenil-4-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-¡l)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 40) 3-ciano-4-((6-fenil-[4,4’-bi pirid in]-3-i l)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 41 ) 3-ciano-4-((4-(2,5-dimetilt¡ofen-3-M)-6-fenilp¡ridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) be rícenos ulfona mida; 42) 3-ciano-4-((4-(5-metiltiofen-2-il)-6-fenilp¡ridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)ben ceños ulfon amida; 43) 3-ciano-4-((4-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 44) 3-ciano-4-((4-(1 -ciclo propi 1-1 H-pirazol-4-il)-6-fenilpiridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 45) 3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il) bencenos u liona mida; 46) 3-ciano-4-((4-(furan-3-il)-6-(1 -metil-1 H-p¡razol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 47) 3-fluoro-4-((2’-fluoro-4-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 48) 3-fluoro-4-((6’-fluoro-4-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 49) 3-ciano-4-((6-fluoro-[3,2’:4’,3”-terpiridin]-5’-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 50) 3-ciano-4-((6’-(3-fluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol- 2-il)bencenosulfonamida; 51 ) 3-ciano-4-((2-fluoro-[3,2’:4’,3”-terpiridin]-5’-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 52) 3-ciano-4-((6’-(2-fluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 53) 3-ciano-4-((2,6-difluoro-[3,2’:4’,4”-terpiridin]-5’-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonam id a; 54) 4-((4,6-bis(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 55) 4-((4,6-bis(1 - metí 1-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-3-ciano-N- (1 ,2,4-tiadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 56) 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-4-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il) bencenos ulfonam ida; 57) 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-fluoro-4-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 58) 5-cloro-4-((2’,6’-difluoro-4-(furan-3-¡l)-[2,3’-bipir¡din]-5-¡l)ox¡)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il) be ncenosulfon amida; 59) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofen¡l)-4-(furan-3-il)pir¡din-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il) bencenos ulfona mida; 60) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(2-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 61 ) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosu liona mida; 62) 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-4-(furan-3-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 63) 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(2-fluorofenil)-4-( 1 -metil- 1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 64) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 65) 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 66) 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-4-((6-(2,4-difluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il) bencenos ulfona mida; 67) 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 68) 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-4-(1 - metil-1 H-pirazol-4-¡l)-[2,4’-bip¡rid¡n]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-¡l)bencenosulfonamida; 69) 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-[2,3’-bip¡rid¡n]-5-¡l)ox¡)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 70) 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-fluoro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 71 ) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 72) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(2-(piperazin-1 -il)pirimidin-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 73) 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-(3-fluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonam id a; 74) 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-(3-fluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N- (tiazol-4-il) bencenos ulfonam id a; 75) 5-cloro-2-fluoro-4-((2”-fluoro-[3,4’:2’,4”-terpiridin]-5’-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 76) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-i l)oxi)-N-(tiazol-4-il) bencenos ulfonam i da; 77) 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-4-(pirimidin-5-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il) bencenos ulfonam ida; 78) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 79) 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-6-(3-fluorofenil)-[4,4’-bipiridin]-3- il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 80) 5-cloro-4-((6-(3,4-d¡fluorofen¡l)-2’-fluoro-[4,4’-bipiridin]-3-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 81 ) 5-cloro-4-((6’-(5-cloro-2-fluorofen¡l)-[3,4’-bip¡ridin]-3’-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 82) 5-cloro-4-((6’-(3 ,4-dif I uorofen i l)-[3 ,4’-bi pirid i n]-3’-i l)oxi )-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 83) 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 84) 3-ciano-4-((6’-(3-fluorofen¡l)-[3,4’-bipiridin]-3’-M)oxi)-N-(tiazol- 4-M)bencenosulfonamida; 85) 3-ciano-4-((6’-(3,4-difluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-4-M) bencenos ulfonam ida; 86) 3-ciano-4-((6’-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-4-il) bencenos ulfonam ida; 87) 2,5-difluoro-4-((6’-(3-fluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-4-il) bencenos ulfonam id a; 88) 4-((6’-(3,4-difluorofenil)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-2,5-difluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 89) 2,5-difluoro-4-((6’-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-[3,4’-bi pirid in]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-4- i I) bencenos ulfonam ida; 90) 3-ciano-4-((6-(4-fluorofenil)-4-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 91 ) 3-cian o-4-((6-(3 ,4-dif I uorofen i l)-4-( 1 H-pirazol-4-i I) pi ridin-3-¡l)oxi)-N-(tiazol-4-il) bencenos ulfonam ida; 92) 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 93) 3-ciano-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bence nos ulfona mida; 94) 3-ciano-4-((6-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 95) 2,5-difluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 96) 4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-2,5-d if I u oro- N-(tiazol-4-il)bencenosulfon a ida; 97) 2,5-difluoro-4-((6-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfon amida; 98) 5-cloro-4-((6-(3,4-difluorofenil)-4-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 99) 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-(3-fluorofenil)-5-(pirrolidin-1 -il)-[3,4’-bipiridin]-3’-il)oxi)-N-(tiazol-4-il) bencenos ulfonam ida; 100) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-4-(1-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-4-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 101 ) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-2'-morfolino-[4,4’-bipirid in]-3-i l)oxi)-N -(ti azo l-4-i I) bencenos ulfonam ida; 102) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(3-fluorofenil)-2’-(piperidin-1 -il)-[4,4’-bipiridin]-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bence nos ulfonam id a; 103) 3-ciano-4-((2’-fluoro-6-(furan-3-il)-[2 3’-bipiridín]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 104) 3-ciano-4-((6’-fluoro-6-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N- (tiazol-2-M) bencenos u liona mida; 105) 3-ciano-4-((6-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 106) 3-ciano-4-((2-(furan-3-il)-6-(pirimidin-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bence nos ulfona mida; 107) 3-ciano-4-((2’-fluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 108) 3-ciano-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfona mida; 109) 3-ciano-4-((6-(4-fluorofenil)-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N- (tiazol-2-il) bencenos ulfonam id a; 110) 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfon amida; 11 1 ) 3-ciano-4-((6-(furan-3-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 1 12) 3-ciano-4-((2’-fluoro-6-(furan-3-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonam id a; 113) 3-ciano-4-((2-(furan-3-il)-6-(tiofen-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonam id a; 114) 3-ciano-4-((2,6-di(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfona mida; 115) 3-ciano-4-((6’-fluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 1 16) 3-ciano-4-((2’-fluoro-6-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)-[2,3’-bi pirid i n]-5-i l)oxi)-N-(tiazo 1-2- i l)ben ceños ulfona mida; 117) 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-M)piridin-3-i I )ox¡)-N-(tiazol-2-il) be ncenosulfon amida; 118) 3-ciano-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)be ncenosulfon amida; 119) 3-ciano-4-((2-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)-6-(tiofen-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 120) 3-ciano-4-((6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfon amida; 121 ) 3-ciano-4-((6-(isoxazol-4-il)-2-(1 -meti 1-1 H-pirazol-5-il) piridi ri-3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 122) 3-ciano-4-((6-(3-fluorofenil)-2-(1 -metil-1 H - p i razo I -4- i I ) p i ri d i n -3-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)be ncenosulfon amida; 123) 3-ciano-4-((2’-fluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 124) 3-ciano-4-((6’-fluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-[2,3’-bi pirid i n]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfon a mida; 125) 3-ciano-4-((2’-fluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 126) 3-ciano-4-((2’, 6’-difluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-[2, 3’-bi pirid in]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2- i l)bencenosu liona mida; 127) 3-ciano-4-((2’,6’-difluoro-6-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 128) 3-ciano-4-((2’,6’-difluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 129) 5-cloro-4-((2’,6’-difluoro-6-(furan-3-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)- 2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfon amida; 130) 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-fluoro-6-(furan-3-il)-[2,3’-bipirid¡n]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 131 ) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(4-fluorofenil)-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 132) 5-cloro-2-fluoro-4-((2’-fluoro-6-(furan-3-il)-[2,4’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(t¡azol-4-il)bencen os ulfon amida; 133) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(furan-3-il)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 134) 5-cloro-4-((2’,6’-difluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-2-fluoro-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 135) 5-cloro-2-fl uoro-4-((6-(4-fluorofenil)-2-(1 -metí I- 1 H-pi razo I-5-¡l)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 136) 5-cloro-2-fluoro-4-((6-(2-fluorofenil)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-¡l)piridin-3-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)bencenosulfonamida; 137) 5-cloro-2-fluoro-4-((6’-fluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-[2,3’-bipiridin]-5-il)oxi)-N-(tiazol-4-il)ben ceños ulfonam ida; 138) 4-((4-cloro-2-(1 -metil-1 H-pi razol-5-il)fen i l)(h id roxi)metil)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulfonam id a; 139) 4-((4-cloro-2-(1 H-pirazol-4-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluoro-N- (tiazol-2-il) bencenos ulfonam id a; 140) 4-((4-cloro-2-(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 141 ) 4-((2,4-di(furan-3-il)fenil)(hidroxi)metil)-3-fluoro-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 142) 3-fluoro-4-(hidroxi(2-(1-met¡l-1 H-pirazol-5-il)íenil)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosu liona mida; 143) 4-((4-cloro-2-(íuran-3-il)íenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il) be ncenosu liona mida; 144) 4-((4-cloro-2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)íenil)(hidroxi)metil)-3-íluoro-N-(tiazol-2-il)bence nos ulíona mida; 145) 4-((4-cloro-2-(piridin-3-il)íenil)(hidroxi)metil)-3-íluoro-N-(t iazol-2-il) bencenos ulíonam id a; 146) 4-((4-cloro-2-(piridin-4-il)íenil)(hidroxi)metil)-3-íluoro-N-(tiazol-2-il) bencenos ulíonam id a; 147) 4-((4-cloro-2-(piridin-4-il)íenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il) be ncenosu liona mida; 148) 4-((4-cloro-2-(piridin-3-il)íenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulíonamida; 149) 4-((2,4-di(íuran-3-il)íenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il) be ncenosu liona mida; 150) 4-((4-(2-íluoropiridin-3-il)-2-(íuran-3-il)íenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulíona mida; 151 ) 4-((4-(6-íluoropiridin-3-il)-2-(íuran-3-il)íenil)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulíonam id a; 152) 4-((2’-íluoro-3-(íuran-3-il)-[1 , 1’-biíenil]-4-il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il) bencenos ulíonam id a; 153) 4-((3’-íluoro-3-(íuran-3-il)-[1 , 1’-biíenil]-4-il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il) be ncenosu liona mida; 154) 4-((4’-íluoro-3-(íuran-3-il)-[1 , 1’-biíenil]-4-il)(hidroxi)metil)-N- (t iazo 1-2- il) bencenos u liona mida; 155) 3-fluoro-4-((2-(furan-3-il)piridin-3-il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; 156) 4-((2-(furan-3-il)piridin-3-il)(hidroxi)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida; y 157) 3-fluoro-4-(hidroxi(2-fenilpiridin-3-il)metil)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida.
11.- Una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad relacionada con el bloqueador del canal de sodio, que comprende como ingrediente activo el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
12.- La composición farmacéutica de la reivindicación 1 1 , en donde la enfermedad relacionada con el bloqueador del canal de sodio se selecciona del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postquirúrgico, migraña, artralgia, neuropatía, lesión de nervio, neuropatía diabética, enfermedad neuropática, epilepsia, arritmia, miotonía, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia urinaria, dolor visceral, depresión, eritromelalgia y trastorno de dolor extremo paroxístico (PEPD).
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