MX2012012145A - Compuestos [5, 6] heterociclico. - Google Patents
Compuestos [5, 6] heterociclico.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un compuesto nuevo de bajo peso molecular que presenta una acción que promueve la osteogénesis. Este objetivo se logra por un compuesto que tiene la fórmula general (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. En la fórmula general (I), R1 y R2 representan átomos de hidrógeno, y similares; R3 representa un átomo de hidrógeno, y similares; X, Y, y Z representa átomos de nitrógeno, y similares; A representa un grupo fenileno, y similares; n representa 1 ó 2, y similares; y V y W representan átomos de oxígeno, y similares.
Description
COMPUESTO [5/6] HETEROCICLICO
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo útil para la prevención o tratamiento de enfermedades asociadas con el metabolismo óseo, por ejemplo, osteoporosis, osteítis fibrosa (hiperparatiroidismo) , osteomalacia y enfermedad de Paget.
Antecedentes de la Invención
En general en metabolismo óseo normal, la resorción ósea por osteoclastos y osteogénesis por osteoblastos están equilibradas, de este modo se mantiene la homeostasis. Se presume que enfermedades asociadas con el metabolismo óseo se desarrollan cuando el equilibrio entre resorción ósea y osteogénesis se altera. Tales enfermedades incluyen osteoporosis, osteítis fibrosa (hiperparatiroidismo) , osteomalacia, enfermedad de Paget, y similares. Particularmente, la osteoporosis a menudo se desarrolla en mujeres postmenopáusicas y personas ancianas con síntomas de dolor acompañantes tales como dolor de espalda baja, fractura de hueso, etcétera. Particularmente, la fractura de hueso en personas ancianas es seria debido a que conduce a debilidad generalizada y demencia. Para tales enfermedades asociadas con el metabolismo óseo, terapias de reemplazo de hormona con estrógeno y agentes terapéuticos tales como bisfosfonatos y
REF. : 236131 calcitoninas , ambos de los cuales inhiben la actividad de osteoclastos , han sido empleados.
Sin embargo, aunque muchos de estos agentes terapéuticos son reportados por tener una acción de inhibición de resorción ósea, etc., ninguno de ellos ya ha sido claramente mostrado por tener una acción que promueve la osteogénesis . Particularmente, la capacidad osteogénica deteriorada debido a cambio óseo reducido se reporta por ser la causa principal de osteoporosis senil (No. de Referencia de Patente 1) , y de este modo un agente medicinal que promueve la osteogénesis es considerado por ser efectivo.
En vista de lo anterior, se demanda el desarrollo de un promotor de la osteogénesis oralmente administrable, altamente clínicamente efectivo.
Recientemente, los derivados de benzotiepina que tienen una actividad de inducción de fosfatasa alcalina (Referencias de Patente 1 y 2) , derivados de ácido N-quinolilantranílico (Referencia de Patente 3) , derivados de triazolopiridazina (Referencia de Patente 4) , y derivados de tienopiridina (Referencia de Patente 5) son reportados por ser útiles para la promoción de osteogénesis y para el tratamiento de enfermedades asociadas con el metabolismo óseo. Sin embargo, su utilidad clínica permanece desconocida.
Lista de Citas de Patentes de Referencia Patente de Referencia 1: Patente Estadounidense No. 6346521
Patente de Referencia 2: Patente Estadounidense No.
6632807
Patente de Referencia 3: Patente Japonesa de Acceso Público No. 9-188665
Patente de Referencia 4: Patente Estadounidense No.
7173 033
Patente de Referencia 5: Patente Japonesa de Acceso Público No. 2007-131617
Patente No de la literatura
Patente No de Referencia 1: New Eng. J. Med. 314,
1976
Breve Descripción de la Invención
Para reducir el dolor y riesgo de fractura de hueso en enfermedades asociadas con el metabolismo óseo tal como osteoporosis , se necesita incrementar la masa ósea y resistencia ósea. Como un medio para incrementar la masa ósea y resistencia ósea, se considera por ser importante promover la osteogénesis por osteoblastos . Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto de bajo peso molecular, administrable de forma oral, altamente seguro que exhiba una acción que promueva la osteogénesis (y/o una acción que inhiba la resorción ósea) .
Solución al Problema
Los actuales inventores condujeron un estudio intensivo para desarrollar una medicación terapéutica con una acción que promueve la osteogénesis . Como un resultado, se ha encontrado un compuesto excelente de la presente invención que presenta una potente acción que promueve la osteogénesis (y/o una acción que inhibe la resorción ósea) y es potencialmente capaz de servir como una medicación terapéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades asociadas con el metabolismo óseo, con ello completando la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención es como sigue. (1) Un compuesto que tiene la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
[Fórmula química 1]
en donde cada sustituyente es definido como sigue :
R1 y R2 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de un grupo sustituyente a, o juntos forman un sustituyente que tiene enlaces en dos posiciones,
R3 representa: un átomo de hidrógeno.
un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente , un grupo tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente OÍ,
un grupo tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente ,
un grupo dioxanilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente a,
un grupo alcoxicarbonilo C1-C6,
un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente , o
un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente ,
X, Y, y Z representa:
cuando X sea un átomo de nitrógeno, Y y Z son átomos de carbono,
cuando Y sea un átomo de nitrógeno, X y Z son átomos de carbono, o
cuando Z sea un átomo de nitrógeno, X e Y son átomos de carbono,
A representa: un grupo fenileno opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente OÍ, o
un anillo hetero que tiene enlaces en dos posiciones, en donde el anillo hetero es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente a,
V representa: -0-,-NH-, o -S-,
n representa: un número entero de 1 a 6, y
W representa: -0-, -NH-, o -S-, en donde el grupo sustituyente incluye:
un grupo hidroxilo, un grupo halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo cicloalcoxi C3-C6, un grupo halo alquilo Cl-C6 , un grupo alquinilo C2-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo alcoxi C1-C6, un grupo alquilsulfonilo C1-C6, un grupo formilo, un grupo alquilcarbonilo C1-C6, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un grupo alquilamino C1-C6, un grupo cicloalquilcarbonilo C3-C6, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente ß, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente ß, un grupo carbonilo al cual un grupo heterocíclico está unido, y un grupo alquilendioxileno C1-C6, y el grupo sustituyente ß incluye :
un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo aminosulfonilo , un grupo dialquilamino C1-C6, un grupo dialquilaminocarbonilo C1-C6, un grupo dialquilaminocarboniloxi C1-C6, un grupo dialquilaminosulfonilo C1-C6, un grupo carboxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo formilo, un grupo alquilcarbonilo C1-C6, un grupo alquilcarbonilamino C1-C6, un grupo alquilsulfonilamino C1-C6, un grupo morfolinilcarbonilo, y un grupo carbamoilo.
También, aspectos preferidos de la presente invención son los siguientes.
(2) Un compuesto o una sal f rmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con (1) , en donde el grupo heterocíclico es un grupo acetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo morfolinilo, un grupo pira2Ínilo, un grupo piridinilo, un grupo tetrahidropiridinilo, un grupo 2-oxo-l,2-dihidropiridinilo, un grupo pirrolilo, un grupo tetrahidropiranilo , un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo dioxanilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazoilo, un grupo imidazoilo, o un grupo oxazoilo, y el anillo heteró es azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, pirazina, piridina, tetrahidropiridina, 2-oxo-l,2-dihidropiridin , pirrol, tetrahidropirano , tetrahidrofurano, dioxano, pirimidina, pirazol, imidazol, u oxazol .
(3) Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con (1) ó (2) , en donde A es un grupo seleccionado de los siguientes grupos:
[Fórmula química 2]
en donde, R4 representa: un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado del grupo sustituyente OÍ .
(4) Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a (3) , en donde R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi , un grupo trifluorometoxi , un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo sustituyente ß, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo sustituyente ß, o un grupo carbamoilo.
(5) Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con (1) , en donde fórmula general (I) es la fórmula general (la) :
[Fórmula química 3]
(la)
(6) Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a
(5) , en donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo dioxanilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo sustituyente , o un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo sustituyente a.
(7) Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a
(6) , en donde V es -O- o -NH- .
(8) Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a
(7) , en donde es -O- o -NH- .
(9) Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a
(8) , en donde n es un número entero de 1 a 3.
(10) Un compuesto seleccionado del siguiente grupo de compuestos o una sal farmacológicamente aceptable del mismo :
2- [4- (lH-bencimidazol-l-il) fenoxi] etanol, 2- [4- (7-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-3-il) fenoxi] etanol ,
2- (2-{ [4- (lH-bencimidazol-1-il) fenil] amino}etoxi) etanol,
2-{ [4- (6-cloro-lH-bencimidazol-l-il) fenil] amino} etanol,
2- { [4- (5-metoxi-lH-bencimidazol-l-il) fenil] amino} etanol,.
1- [4- (2-metoxietilamino) fenil] -lH-bencimidazol,
2- [4- (6-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-3-il) fenoxi] etanol,
2- {4- [6- (lH-pirrol-3-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] fenoxi}etanol,
2- [4- (5-piridin-4-il-lH-bencimidazol-l-il) fenoxi] etanol,
2- ({l- [7- (l-acetil-l, 2 , 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] piperidin-4-il}oxi) etanol,
2- [4- (6-piridin-4-ilpirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) fenoxi] etanol,
ácido 4- {2- [4- (lH-bencimidazol-1 il) fenoxi] etoxi }benzoico,
ácido 4- {l- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -1H bencimidazol-5 -il }benzoico,
N- (4- {1- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -lH-bencimidazol-5-il} fenil) acetamida,
4- {l- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -lH-bencimidazol-5-il}benzamida,
2- (4- {5- [6- (morfolin-4-ilcarbonil)piridin-3-il] -1H-bencimidazol-l-il} fenoxi) etanol ,
7- [4- (raorfolin-4-ilcarbonil) fenil] -3- {4- [2-( tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] piperidin-1-il}imidazo [1, 2-a] piridina,
3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] piperidin-l-il}pirazolo [1, 5-a] iridina,
3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] fenil }imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxamida,
6-metoxi-3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4 -iloxi) etoxi] fenil } imidazo [1, 2-a] piridina,
6-etinil-3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] fenil} imidazo [1, 2-a] piridina,
6-morfolin-4-il-3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] fenil} imidazo [1 , 2-a] piridina,
6- (iH-pirazol-1-il) -3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] fenil}imidazo [1, 2-a] piridina,
1- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] fenil} -lH-bencimidazol-6-carbonitrilo, y
6- (difluorometoxi) -l-{4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4 -iloxi) etoxi] fenil } -lH-bencimidazol .
(11) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a (10) como un ingrediente activo.
(12) Una composición farmacéutica de conformidad con (11) , en donde la composición farmacéutica se usa para promover la osteogénesis .
(13) Una composición farmacéutica de conformidad con (11) , en donde la composición farmacéutica se usa para mejorar el metabolismo óseo.
(14) Una composición farmacéutica de conformidad con (11) , en donde la composición farmacéutica se usa para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con el metabolismo óseo.
(15) Una composición farmacéutica de conformidad con (14) , en donde la enfermedad asociada con el metabolismo óseo es osteoporosis .
La presente invención además abarca las invenciones descritas abajo.
Un método para mejorar el metabolismo óseo, que comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con (11) a un mamífero .
(17) Un método para prevenir o tratar una enfermedad asociada con el metabolismo óseo, que comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con (11) a un mamífero.
(18) Un método para prevenir o tratar osteoporosis, que comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con (11) a un mamífero .
Efectos Ventajosos de la Invención
El compuesto de la presente invención tiene baja toxicidad y presenta disposición favorable. También, tiene una acción que promueve la osteogénesis, y de este modo es útil para la prevención o tratamiento de enfermedad ósea metabólica asociada con capacidad osteogénica reducida en relación a la capacidad de resorción ósea. Ejemplos de estas enfermedades óseas metabólicas incluyen osteoporosis , osteítis fibrosa (hiperparatiroidismo) , osteomalacia, y además enfermedad de Paget, con parámetros sistémicos afectados del metabolismo óseo. En particular, el compuesto de la presente invención es útil para osteoporosis senil asociada con capacidad osteogénica deteriorada. Además, es anticipada la aplicación del promotor de osteogénesis de la presente invención en el campo de ortopédicos para la promoción de curación de fractura de hueso, un defecto del hueso y enfermedades óseas tales como osteoartritis así como también en el campo de odontología para el tratamiento de enfermedad periodontal, estabilización de la raíz del diente artificial, etc.
Descripción Detallada de la Invención.
La presente invención será descrita en detalle posteriormente.
En la presente descripción, se usan términos tales como sustituyentes para denotar un compuesto que tiene los siguientes significados:
Un grupo halógeno :
Un grupo flúor, un grupo cloro, o un grupo bromo
Un grupo alquilo C1-C6:
Un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene un número de carbono de 1 a 6. Es preferible un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, o un grupo t-butilo.
Un grupo alquinilo C2-C6:
Un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene un número de carbono de 2 a 6. Es preferible un grupo etinilo, o un grupo propinilo.
Un grupo alquilcarbonilo C1-C6:
Un grupo en el cual un grupo carbonilo está unido al grupo alquilo C1-C6 antes mencionado. Es preferible un grupo acetilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo propilcarbonilo, un grupo isopropilcarbonilo, o un grupo butilcarbonilo .
Un grupo alquilsulfonilo C1-C6:
Un grupo en el cual un grupo sulfonilo está unido al grupo alquilo C1-C6 antes mencionado. Es preferible un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, o un grupo butilsulfonilo, de los cuales es más preferido un grupo metilsulfonilo o un grupo etilsulfonilo .
Un grupo alcoxi C1-C6:
Un grupo en el cual un átomo de oxígeno está unido al grupo alquilo C1-C6 antes mencionado. Es preferible un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, o un grupo t-butoxi.
Un grupo alcoxicarbonilo C1-C6:
Un grupo en el cual un grupo carbonilo está unido al grupo alcoxi C1-C6 antes mencionado. Es preferible un grupo metoxicarbonilo , un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, o un grupo t-butoxicarbonilo .
Un grupo alquilamino C1-C6:
Un grupo en el cual uno de los grupos alquilo C1-C6 antes mencionados está unido a un grupo amino. Es preferible un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, o un grupo butilamino.
Un grupo alcoxicarbonilamino C1-C6:
Un grupo en el cual un grupo carbonilamino está unido al grupo alcoxi C1-C6 antes mencionado. Es preferible un grupo metoxicarbonilamino o un grupo etoxicarbonilamino.
Un grupo alquilsulfonilamino C1-C6:
Un grupo en el cual un grupo sulfonilamino está unido al grupo alquilo C1-C6 antes mencionado. Es preferible un grupo metilsulfonilamino o un grupo etilsulfonilamino.
Un grupo halo alquilo C1-C6:
El grupo alquilo C1-C6 antes mencionado que es sustituido con un grupo halógeno. Ejemplos del mismo incluyen un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo, un grupo fluoroetilo, un grupo difluoroetilo, un grupo trifluoroetilo, un grupo fluoropropilo, un grupo difluoropropilo, un grupo trifluoropropilo, un grupo fluorobutilo, un grupo difluorobutilo, un grupo trifluorobutilo, un grupo fluoropentilo, un grupo difluoropentilo. un grupo trifluoropentilo, un grupo fluorohexilo, un grupo difluorohexilo, un grupo trifluorohexilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo hexafluoropropilo, un grupo nonafluorobutilo, un grupc • clorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo cloroetilo, un grupo dicloroetilo, un grupo tricloroetilo, un grupo cloropropilo, un grupo dicloropropilo, o un grupo tricloropropilo .
Un grupo halo alcoxi C1-C6:
El grupo alcoxi C1-C6 antes mencionado que es sustituido con un átomo de halógeno. Ejemplos del mismo incluyen un grupo fluorometoxi , un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi , un grupo fluoroetoxi, un grupo difluoroetoxi, un grupo trifluoroetoxi , un grupo fluoropropoxi, un grupo difluoropropoxi , un grupo trifluoropropoxi, un grupo fluorobutoxi , un grupo difluorobutoxi , un grupo trifluorobutoxi , un grupo fluoropentiloxi , un grupo difluoropentiloxi , un grupo trifluoropentiloxi, un grupo fluorohexiloxi , un grupo difluorohexiloxi , un grupo trifluorohexiloxi , un grupo pentafluoroetoxi , un grupo hexafluoropropoxi, un grupo nonafluorobutoxi , un grupo clorometoxi, un grupo diclorometoxi, un grupo triclorometoxi , un grupo cloroetoxi , un grupo dicloroetoxi , un grupo tricloroetoxi , un grupo cloropropoxi , un grupo dicloropropoxi , o un grupo tricloropropoxi .
Un grupo cicloalquilo C3-C6:
Un grupo alquilo cíclico que tiene un número de carbono de 3 a 6. Es preferible un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, o un grupo ciclohexilo .
Un grupo cicloalquilcarbonilo C3-C6:
Un grupo en el cual un grupo carbonilo está unido al grupo cicloalquilo C3-C6 antes mencionado. Es preferible un grupo ciclopropilcarbonilo, un grupo ciclobutilcarbonilo, un grupo ciclopentilcarbonilo, o un grupo ciclohexilcarbonilo .
Un grupo cicloalcoxi C3-C6:
Un grupo en el cual un átomo de oxígeno está unido al grupo cicloalquilo C3-C6 antes mencionado. Es preferible un grupo ciclopropiloxi , un grupo ciclobutiloxi , un grupo ciclopentiloxi, o un grupo ciclohexiloxi .
Un grupo dialquilamino C1-C6:
Un grupo en el cual dos de los grupos alquilo C1-C6 antes mencionados están unidos a un grupo amino. Es preferible un grupo dimetilamino.
Un grupo dialquilaminocarbonilo C1-C6:
Un grupo en el cual dos de los grupos alquilo C1-C6 antes mencionados están unidos a un grupo aminocarbonilo . Es preferible un grupo dimetilaminocarbonilo .
Un grupo dialquilaminocarboniloxi C1-C6:
Un grupo en el cual un átomo de oxígeno está unido al grupo alquilaminocarbonilo C1-C6 antes mencionado. Es preferible un grupo dimetilaminocarboniloxi .
Un grupo dialquilaminosulfonilo C1-C6:
Un grupo en el cual dos de los grupos alquilo C1-C6 antes mencionados están unidos a un grupo aminosulfonilo . Es preferible un grupo dimetilaminosulfonil .
Un grupo arilo C6-C10:
Un grupo aromático que tiene un número de carbono de 6 a 10. Es preferible un grupo fenilo, un grupo indenilo, o un grupo naftalenilo.
Un grupo alquilendioxi C1-C6:
Un grupo alquileno que tiene un número de carbono de 1 a 6 , a ambos extremos de los cuales átomos de oxígeno están unidos. Es preferible un grupo metilendioxi o un grupo etilendioxi .
Un grupo de anillo hetero o heterocíclico: Un grupo heterocíclico de 5 a 7 elementos que tiene
1 a 3 átomo (s) de azufre, átomo (s) de oxígeno, y/o átomo (s) de nitrógeno. Ejemplos del mismo incluyen un grupo heterocíclico aromático tal como furilo, tienilo, pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, y pirazinilo, y un grupo heterocíclico saturado en una forma parcialmente o completamente reducida tal como tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo , pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, y pirazolidinilo. Es preferible un grupo heterocíclico aromáticos ó 6 elementos.
El "grupo heterocíclico aromático" puede ser condensado con otro grupo cíclico. Ejemplos incluyen un grupo tal como benzotienilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolidinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, e isoindolinilo .
Es preferible un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo morfolinilo, un grupo piperazinilo, un grupo pirazinilo, un grupo azepanilo, un grupo 1, 4-diazepanilo, un grupo pirrolilo, un grupo tiazoilo, un grupo piridinilo, un grupo tetrahidropiridinilo, un grupo 2-oxo-l , 2-dihidropiridinilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo dioxanilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazoilo, un grupo imidazoilo, un grupo oxazoilo, un grupo tetrahidroisoquinolilo, o un grupo decahidroisoquinolilo .
Sustituyentes preferidos en el compuesto que tiene la fórmula general (I) son como siguen:
R1 y R2 cada uno representa independientemente:
un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi , un grupo trifluorometoxi, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente ß, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente ß, o un grupo carbamoilo,
R3 representa:
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo dioxanilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente OÍ, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente a,
X, Y, y Z representan:
cuando X sea un átomo de nitrógeno, Y y Z son átomos de carbono, cuando Y sea un átomo de nitrógeno, X y Z son átomos de carbono, o cuando Z sea un átomo de nitrógeno, X e Y son átomos de carbono,
A representa:
un grupo fenileno opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente , o un anillo hetero que tiene enlaces en dos posiciones en las cuales el anillo hetero es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente ,
V representa: -0- o -NH-,
n representa: un número entero de 1 a 3 , y W representa: -0- o -NH- .
Como un compuesto que tiene la fórmula general (I) , es preferido un compuesto que tiene la fórmula general (la) , y algunos descritos en los Ejemplos son más preferidos.
La frase "opcionalmente sustituido por" se refiere a ya sea que es insustituido o que es sustituido por uno a tres sustituyentes .
El término "tratamiento" se refiere una curación de enfermedades o síntomas.
El término "sal del mismo farmacológicamente aceptable" se refiere a una sal que se puede usar como una medicina. Un compuesto de la presente invención que tiene un grupo acídico o un grupo básico que se puede obtener como una sal básica o una sal acídica a través de la reacción con una base o un ácido, respectivamente; por lo tanto, esta sal es referida como una "sal del mismo farmacológicamente aceptable" .
Ejemplos preferidos de una "sal básica" farmacológicamente aceptable de un compuesto de la presente invención incluye una sal de metal álcali tal como una sal de sodio, una sal de potasio y una sal de litio; una sal de metal alcalino térreo tal como una sal de magnesio y una sal de calcio; una sal básica orgánica tal como una sal de N-metilmorfolina, una sal de trietilamina, una sal de tributilamina, una sal de diisopropiletilamina, una sal de diciclohexilamina, una sal de N-metilpiperidina, una sal de piridina, una sal de 4-pirrolidinopiridina, y una sal de picolina; o una sal de amino ácido tal como una sal de glicina, una sal de lisina, una sal de arginina, una sal de ornitina, una sal de ácido glutámico, y una sal de ácido aspártico, de la cual es preferida una sal de metal álcali.
Ejemplos preferidos de una "sal acídica" f rmacológicamente aceptable de un compuesto de la presente invención incluye un halohidrato tal como fluorhidruro, clorhidrato, bromhidrato, y yodhidrato; una sal de ácido inorgánico tal como nitrato, perclorato, sulfato, y fosfato; una sal de ácido orgánico tal como alquensulfonato inferior tal como metansulfonato, trifluorometansulfonato, y etansulfonato, arilsulfonato tal como bencensulfonato y p-toluensulfonato , una sal de ácido orgánico tal como acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, ascorbato, tartrato, oxalato, y maleato; y una sal de aminoácido tal como una sal de glicina, una sal de lisina, una sal de arginina, una sal de ornitina, una sal de ácido glutámico, y una sal de ácido aspártico, de la cual un halohidrato, particularmente un clorhidrato, es más preferido.
Un compuesto de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo puede absorber agua, contener agua higroscópica, o formar un hidrato, cuando se deja en la atmósfera o se somete a recristalización. La presente invención también abarca compuestos en varias formas de hidratos, solvatos y polimorfos cristalinos.
Un compuesto de la presente invención, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo puede estar presente como varios isómeros tal como isómeros geométricos que incluyen una forma cis, una forma trans, etc., tautómeros, o enantiómeros tal como una forma D y una forma L, dependiendo del tipo o combinación de los sustituyentes . A menos que.de otra forma específicamente sea restringido, un compuesto de la presente invención abarca todos estos isómeros y estereoisómeros, y una mezcla que contiene estos isómeros y estereoisómeros en cualquier proporción. Una mezcla de estos isómeros se pueden separar por medios de separación públicamente conocidos.
Un compuesto de la presente invención también abarca un compuesto etiquetado, es decir un compuesto de la presente invención en el cual uno o más átomos es sustituido con isótopos (por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 1C y 35S) .
Además, la presente invención también abarca los así llamados profármacos de un compuesto de la presente invención los cuales son farmacológicamente aceptables. Un profármaco farmacológicamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que puede ser convertido en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo y similares del compuesto de la invención por hidrólisis o bajo condiciones fisiológicas. Ejemplos de un grupo que forma un profármaco incluye los descritos en Prog. Med. , Vol. 5, páginas 2157 a 2161, 1985; e "Iyakuhin no kaihatu" (traducción literal: desarrollo de producto f rmacéutico) (Hirokawa Shoten Ltd.) Vol . 7, Bunshi Sekkei (traducción literal: diseño molecular) páginas 163 a 198. Más específicamente, ejemplos de un profármaco de un compuesto de la presente invención que tiene un grupo amino incluye un compuesto en el cual el grupo amino es acilado, alquilado, o fosforilado (por ejemplo, el compuesto en el cual el grupo amino es convertido en eicosanoilo, alanilo, pentilaminocarbonilo, (5-metil-2-oxo-l, 3 -dioxolen-4 -iDmetoxicarbonilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidilmetilo, pivaloiloximetilo, y tere-butilo) . También, más específicamente, ejemplos de un profármaco de un compuesto de la presente invención que tiene un grupo hidroxilo incluye un compuesto en el cual el grupo hidroxilo es acilado, alquilado, fosforilado, o borado (por ejemplo, el compuesto en el cual el grupo hidroxilo es convertido en acetilo, palmitoilo, propanoilo, pivaloilo, succinilo, fumarilo, alanilo, y dimetilaminometilcarbonilo) . También, más específicamente, ejemplos de un profármaco de un compuesto de la presente invención que tiene un grupo carboxilo incluye un compuesto en el cual el grupo carboxilo es esterificado o amidado (por ejemplo, el compuesto en el cual el grupo carboxilo es etil-esterificado , fenil-esterificado, carboximetil-esterificado , dimetilaminometil-esterificado , pivaloiloximetil-esterificado, etoxicarboniloxietil-esterificado, amidado, o metilamidado) .
(Método de Producción)
Un compuesto de la presente invención puede ser producido aplicando varios métodos de producción públicamente conocidos, mientras se toma ventaja de las características una base de la estructura básica del compuesto o del tipo de sustituyente . Ejemplos de métodos públicamente conocidos incluyen los métodos descritos en "ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS" , segunda edición, ACADEMIC PRESS, INC., 1989, y "Compre ensive Organic Transformations" , VCH Publishers Inc., 1989, y similares.
En la producción de un compuesto de la presente invención, dependiendo del tipo de grupo funcional, puede ser efectiva, a partir del punto de la técnica de producción de revisión, para proteger el grupo funcional de un material crudo o compuesto intermediario con un grupo protector apropiado o reemplazar el grupo funcional por un grupo fácilmente convertible por adelantado.
Ejemplos del grupo funcional incluyen un incluyen un grupo amino, un grupo hidroxilo, y un grupo carboxilo, y ejemplos del grupo protector del mismo incluye algunos descritos en "Protective Grupos in Organic Synthesis (tercera edición, 1999)" escrito por T.W. Greene y P.G. Wuts . Estos grupos protectores pueden ser apropiadamente seleccionados de conformidad con sus condiciones de redacción. De conformidad con estos métodos, se puede obtener un compuesto deseado introduciendo el sustituyente o llevando a cabo la reacción, y después remover el grupo protector o convertir el sustituyente en un grupo deseado, como se necesite.
Además, un profármaco de un compuesto de la presente invención se puede producir por, similarmente a los grupos protectores antes mencionados, introducir un grupo específico en un material crudo o compuesto intermediario, o llevando a cabo las reacciones usando un compuesto producido de conformidad con la presente invención. La reacción se puede llevar a cabo usando un método públicamente conocido por aquellos expertos en la técnica, estos métodos son normalmente realizados, por ejemplo, esterificación, amidación, deshidratación, e hidrogenación.
En lo sucesivo, se describirá el método de producción del compuesto de la presente invención. Sin embargo, el método de producción no se limita a los métodos descritos abajo de cualquier manera.
(Método A)
Método (A) es un método de producción compuesto de
(Etapa Al) , la etapa para producir un compuesto (a-3) acoplando un compuesto (a-1) con un compuesto (a-2) , y (Etapa A2) , la etapa para producir un compuesto (a- 5) , el cual es un compuesto de la presente invención, acoplando el compuesto (a-3) con un compuesto (a-4) .
[Fórmula química 4]
R = , oc, , r, e c
(a-1)
RaZ = grupo alquilo o similar
(a-2)
(a-5)
En el esquema de reacción anterior, R1, R2, R3, Y, Z, n, V, y W tienen los mismos significados como anteriormente, y cuando X sea un átomo de nitrógeno, Xa es un átomo de hidrógeno, y cuando X es un átomo de carbono, Xa es un átomo de yodo. También, Ral es un grupo hidroxilo, -NHBoc, un átomo de yodo, o un átomo de bromo, en donde Boc representa un grupo t-butoxicarbonilo, y Ra2 representa un grupo alquilo o similar.
Etapa Al: Esta etapa es una reacción de acoplamiento usando un catalizador de paladio o un catalizador de cobre, y es una etapa para producir un compuesto (a-3) a partir de un compuesto (a-1) . Una reacción de acoplamiento usando un catalizador de paladio es un acoplamiento así llamando Suzuki, y se realiza en la presencia de un catalizador de paladio, un ligando, una base, y un solvente por calentamiento. Esta reacción de acoplamiento se puede realizar de conformidad con los métodos descritos en, por ejemplo, Tetrahedron Letters, 32, 20, 1991, 2273-2276, Tetrahedron 49, 43, 1993, 9713-9720, Synthesis, 18, 2007, 2853-2861, Angewandte Chemie, International Edition, 46, 17, 2007, 3135-3138, Journal of the American Chemical Society, 116, 15, 1994, 6985-6986, Heterocycles , 26, 10, 1987, 2711- 2716, Synthetic Communications, 30, 19, 2000, 3501-3510, Tetrahedron Letters, 42, 37, 2001, 6523-6526, Tetrahedron Letters, 42, 33, 2001, 5659-5662, Journal of Organic Chemistry, 68, 24, 2003, 9412-9415, Journal of Organic Chemistry, 68, 20, 2003, 7733-7741, Journal of Organic Chemistry, 70, 6, 2005, 2191-2194, Synlett, 13, 2005, 2057-2061, European Journal of Organic Chemistry, 8, 2006 1917-1925, Organic Letters, 8, 16, 2006, 3605-3608, Journal of Organic Chemistry, 71, 10, 2006, 3816-3821, Chemistry A European Journal, 12, 19, 2006, 5142-5148, Organic Letters, 5, 6, 2003, 815-818, Journal of Organic Chemistry, 73, 4, 2008, 1429-1434, y similares. Una reacción de acoplamiento usando un catalizador de cobre se puede realizar de conformidad con los métodos descritos en Organic Letters, 2, 9, 2000, 1233-1236, Tetrahedron Letters, 44, 19, 2003, 3863-3865, Tetrahedron Letters, 39, 19, 1998, 2941-2944, Journal of Organic Chemistry, 66, 4, 2001, 1528-1531, y similares.
Etapa A2 : Esta es una etapa para convertir el compuesto (a-3) en un compuesto (a-5) . El compuesto (a-5) se puede producir por un método que incluye una etapa que está principalmente compuesto de una reacción de condensación, es decir, una reacción así llamada Mitsunobu, formación de un éter de fenilo por una reacción de eterificación Williamson, o formación de anilina por una reacción de aminación usando un catalizador de paladio o un catalizador de cobre. La reacción de aminación usando un catalizador de paladio se puede realizar de conformidad con los métodos descritos en Journal of Organic Chemistry, 65, 4, 2000, 1144-1157, Journal of Organic Chemistry, 65, 4, 2000, 1158-1174, Journal of the American Chemical Society, 125, 22, 2003, 6653-6655, y similares. La reacción de aminación usando un catalizador de cobre se puede realizar de conformidad con los métodos descritos en Journal of the American Chemical Society, 123, 31, 2001, 7727-7729, Journal of Organic Chemistry, 70, 13, 2005, 5164-5173, Journal of Organic Chemistry, 68, 11, 2003, 4367-4370, y similares.
(Método B)
El Método B es un método para producir un compuesto de la presente invención (b-2) introduciendo sustituyente apropiado en el anillo de un compuesto (b-1 el cual se puede producir de conformidad con el método A. [Fórmula química 5]
(b-1)
En el esquema de reacción anterior, R1, R2, R3 , X, Y, Z, n, V, y W tienen los mismos significados como anteriormente, y Xb o Yb representa R1, R2 , un átomo de halógeno, o un grupo trifluorometansulfoniloxi .
Etapa Bl : Esta etapa es una reacción usando un catalizador de paladio, y es una etapa para convertir un compuesto (b-1) en un compuesto (b-2) . Esta etapa se puede realizar en una manera similar a las reacciones involucradas en la Etapa Al o Etapa A2 del método A.
(Método C)
El Método C es un método para producir un compuesto de la presente invención (c-2) removiendo un grupo protector en un compuesto (c-1) , el cual se puede producir de conformidad con el método A.
[Fórmula química 6]
(0-1) (0-2)
En el esquema de reacción anterior, R1, R2,
Y, Z, n, V, y W tienen los mismos significados como anteriormente, y PG representa un grupo protector de W.
Etapa Cl : Aunque W en el compuesto (c-1) está protegido con un grupo protector, esta etapa remueve el grupo protector. La desprotección del grupo hidroxilo se puede realizar de conformidad con, por ejemplo, los métodos descritos en "Protective Grupos in Organic Synthesis (tercera edición, 1999)" escrito por T. W. Greene y P. G. uts .
(Método D)
Método D es un método para producir un compuesto de la presente invención (a-5) , y es una alternativa al método A. El Método D es un método para producir un compuesto de la presente invención (a-5) acoplando el compuesto (a-1) con un compuesto (d-1) , el cual se puede producir de conformidad con la Etapa A2 del método A.
[Fórmula química 7]
En el esquema de reacción anterior, R1, R2, R3, Ra2, X, Y, Z, n, V, W, y Xa tienen los mismos significados como anteriormente .
Etapa DI : Las reacciones en esta etapa se pueden realizar bajo condiciones similares a la Etapa Al del método A.
(Método E)
El Método E es un método para producir un compuesto de la presente invención (e-6) , en el caso que la estructura del esqueleto principal es imidazopiridina .
[Fórmula química 8]
En el esquema de reacción anterior, R1, R2 , R3 , n, V, y W tienen los mismos significados como anteriormente .
Etapa El y E2 : Esta es una etapa para producir un compuesto (e-6) a partir de un compuesto (e-1), el cual se puede realizar de conformidad con los métodos descritos en Journal of Organic Chemistry, 68, 12, 2003, 4935 a 4937. Etapa El es una etapa para producir un intermediario (e-4) al permitir que un compuesto (e-1) reaccione en etanol a temperatura ambiente en la presencia de de una solución acuosa de benzotriazol (e-3) y glioxal (e-2) . La etapa E2 es una etapa para producir un compuesto (e-6) calentando el intermediario (e-4) y un compuesto (e-5) en 1 , 2 -dicloroetano .
(Método F)
El Método F es un método para producir un compuesto de la presente invención (f-8), en el caso que la estructura del esqueleto principal sea pirazolopiridina .
[Fórmula química 9]
En el esquema de reacción anterior, R1, R2, R3, n, y tienen los mismos significados como anteriormente, y Xc representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo toluensulfoniloxi .
Etapa Fl : Esta es una etapa para producir un compuesto (f-2) a partir de un compuesto (f-1) , la cual es una reacción así llamada de nitración de un anillo aromático. Esta se puede realizar al permitir que el compuesto (f-1) se someta a una reacción en ácido nítrico pirógeno y ácido sulfúrico concentrado mientras se enfría.
Etapa F2 : Esta es una etapa para producir un compuesto (f-3) a partir del compuesto (f-2) , la cual es una reacción así llamada de reducción de un grupo nitro aromático. Esta se puede realizar al permitir que el compuesto (f-2) se someta a una reacción en una solución acuosa de etanol mientras se calienta bajo reflujo en la presencia de cloruro de calcio y zinc.
Etapa F3 : Esta es una etapa para producir un compuesto (f-5) a partir del compuesto (f-3) , la cual es una reacción de ciclización para convertir un grupo amino aromático en un anillo piperidina. Esta se puede realizar al permitir que el compuesto (f-3) se someta a una reacción en la presencia de 1 , 5-dicloropentan-3 -ona (f-4), yoduro de sodio, y carbonato de potasio en N, N-dimetilformamida a temperatura ambiente, y también mientras se calienta.
Etapa F4 : Esta es una etapa para producir un compuesto (f-6) a partir del compuesto (f-5) , y es una reacción de reducción de una cetona. Esta se puede realizar al permitir que el compuesto (f-5) se someta a una reacción en la presencia de borohidruro de sodio en metanol mientras se enfría, y también a temperatura ambiente.
Etapa F5 : Esta es una etapa para producir un compuesto (f-8) a partir del compuesto (f-6) , y es una reacción así llamada de Williamson de eterificación. Esta se puede realizar al permitir que el compuesto (f-6) se someta a una reacción en la presencia de un compuesto (f-7) e hidruro de sodio en N, N-dimetilformamida a temperatura ambiente, y también mientras se calienta.
(Método G)
El Método G es un método para producir un compuesto de la presente invención (g-4) removiendo el grupo protector del grupo amino presente en el anillo y después se realiza una reacción de acilación o sulfonamidación.
[Fórmula química 10]
aminación del catalizador Pd R2s = fenilo, piridinilo,
?ß = Cl, Br, OTf, etc
(el mismo como en la Etapa B1 ) tetrahidro-pjridinilo, pirrolilo, etc
(g-D (9-2)
En el esquema de reacción anterior, R1, R3 , X, Y,
Z, W, n, y V tienen los mismos significados como anteriormente, PGn representa un grupo protector de un grupo amino, Rn representa un grupo alquiladlo o un grupo alquilsulfonilo , X9 representa un grupo saliente tal como un grupo halógeno, y R23 representa un grupo fenilo o un grupo heterocíclico tal como un grupo piridilo, grupo pirrolilo, o un grupo tetrahidropiridilo .
Etapa Gl : Esta es una etapa para producir un compuesto (g-2) por una reacción de acoplamiento similar a la Etapa Bl a partir de un compuesto (g-1) , el cual se puede producir de conformidad con un método A.
Etapa G2 : Esta es una etapa para remover un grupo protector. Esta etapa se puede realizar bajo condiciones similares al método C.
Etapa G3 : Esta es una etapa para producir un compuesto (g-4) a partir de un compuesto (g-3) . Esta se puede realizar al permitir que un anhídrido del ácido (Rn)20, cloruro de acilo RnCl, o cloruro sulfonilo RnCl reaccione con el compuesto (g-3) en la presencia de una base orgánica.
(Método H)
El Método H es un método para producir un compuesto de la presente invención (h-2) reduciendo un grupo éster de cadena lateral de un compuesto (h-1) , el cual se puede producir de conformidad con el método A. [Fórmula química 11]
En el esquema de reacción anterior, R1, R2, Ra2, X, Y, Z y V tienen el significado como anteriormente.
Etapa Hl: Esta es una etapa para producir un compuesto
(h-2) a partir de un compuesto (h-1) , y es una reacción de reducción. Esta etapa se puede realizar al permitir que el compuesto (h-1) se someta a una reacción en la presencia de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano mientras que se enfría con hielo a temperatura ambiente.
Método I es un método para producir un compuesto de la presente invención (i-2) convirtiendo un grupo éster presente en el anillo de un compuesto (i-1) en un grupo amida.
[Fórmula química 12]
R2g = fenilo, piridinilo,
tetrahidro-piridinilo, pirrolilo, etc
0-1)
En el esquema de reacción anterior, R1, R3, R29, x, Y, Z, W, n, y V tienen los mismos significados como anteriormente, PGo representa un grupo protector de un grupo carboxi, y R5 representa un grupo alquilo.
Etapa II: Esta es una etapa para convertir un compuesto (i-1) en un compuesto (i-2) por una reacción de amidación. Esta reacción de amidación se puede realizar por un método de directamente convertir un grupo éster en un grupo amida o un método para hidrolizar un grupo éster y después amidarlo por una reacción de condensación con una amina. La reacción de amidación para directamente convertir un grupo éster en un grupo amida se puede realizar de conformidad con los métodos descritos en, por ejemplo, Chem. Rev., 1948, 45, 203, J. Am. Chem. Soc, 1950, 72, 1888, Org. Biol. Chem., 1962, 84, 4457, J. Am. Chem. Soc, 1973, 95, 875, J. Am. Chem. Soc. , 1981, 103, 7090, y similares.
Un compuesto de la presente invención producido por el método mencionado anteriormente se puede aislar y purificar por un método públicamente conocido, por ejemplo, extracción, precipitación, destilación, cromatografía, cristalización fraccional, y recristalización.
También, en el caso que el compuesto que tiene la fórmula general (I) de la presente invención o un intermediario del mismo de producción contenga un carbono asimétrico, existen los enantiómeros . Cada uno de estos enantiomeros se pueden aislar y purificar por métodos estándares tales como cristalización fraccional (fraccionamiento salina) en el cual un enantiómero es recristalizado con una sal apropiada, y cromatografía en columna. Ejemplos de referencias de literatura para un método para separar un enantiómero de los racematos incluye J. Jacques et al., "Enantiomers , Racemates and Resolución, John Wiley y Sons, Inc."
El compuesto de la presente invención es muy seguro y presenta disposición favorable, y también, tiene una excelente acción que promueve la osteogénesis . Por lo tanto, el compuesto de la presente invención se puede usar para la prevención o tratamiento (particularmente, tratamiento) de enfermedades asociadas con el metabolismo óseo como osteoporosis , enfermedad de Paget del hueso y osteoartritis y así es útil.
Cuando se administra un compuesto de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo a un mamífero (particularmente, un humano) , se puede administrar sistémicamente o localmente por una ruta oral o parenteral .
La forma de dosificación de una composición farmacéutica de la presente invención se selecciona dependiendo del método de administración, y es producible por métodos de preparación normalmente empleados para varios tipos de formulaciones.
Ejemplos de formas de dosificación para una composición farmacéutica oral incluye una tableta, una pildora, un polvo, un granulo, una cápsula, una medicina líquida, una suspensión, una emulsión, un jarabe y un elíxir. Las medicinas en estas formas de dosificación se pueden preparar por métodos estándares, usando cualquier agente apropiadamente seleccionado como se necesite de entre aquellos normalmente empleados como aditivos tal como un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un agente de abultamiento, un auxiliar de abultamiento, un plastificador, un estabilizador, un antiséptico, un antioxidante, un colorante, un auxiliar de solubilización, un agente de suspensión, un emulsificador, un edulcorante, un conservador, un amortiguador, un diluyente y un humectante.
Ejemplos de formas de dosificación para una composición farmacéutica parenteral incluye una inyección, un ungüento, un gel, una crema, una cataplasma, un aerosol, un inhalante, un atomizador, una gota para ojos, una gota nasal y un supositorio. Las medicinas en estas formas de dosificación se pueden preparar por métodos estándares, usando cualquier agente apropiadamente seleccionado como se necesite de entre aquellos normalmente empleados como aditivos tal como un estabilizador, un antiséptico, un auxiliar de solubilización, un humectante, un conservador, un antioxidante, una fragancia, un agente gelificante, un neutralizador, un auxiliar de solubilización, un amortiguador, un agente isotónico, un tensioactivo, un colorante, un amortiguador, un mejorador de viscosidad, un humectante, un rellenador, un promotor de absorción, un agente de suspensión y un aglutinante.
La dosis de un compuesto que tiene la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo varía dependiendo de los síntomas, edad, peso corporal, y el tipo, dosis, etc., del fármaco a ser administrado en combinación. Sin embargo, normalmente, un compuesto que tiene la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es preferiblemente administrado en un intervalo de 0.001 hasta 1000 mg, en términos de la cantidad del compuesto que tiene la fórmula general (I) , por adulto (que se presumen pesa aproximadamente 60 kg) por dosis, sistémicamente o localmente, una vez a varias veces al mes, una vez a varias veces a la semana o una vez a varias veces al día, oralmente o parenteralmente, o por medio de ruta intravenosa continuamente por una a 24 horas al día.
Además, se pueden usar otros ingredientes activos en combinación con una composición farmacéutica de la presente invención como se necesite tanto como para que el ingrediente activo no afecte la eficacia de la presente invención.
La presente invención también abarca un método para prevenir/tratar las enfermedades antes mencionado, que comprende administrar un compuesto de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
La presente invención además abarca el uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para la producción de la composición farmacéutica antes mencionada.
(Formulación de ejemplo 1) Polvo
Se mezclaron cinco gramos de un compuesto de la presente invención, 895 g de lactosa, y 100 g de almidón de maíz por un mezclador para dar a polvo.
(Formulación de ejemplo 2) Gránulo
Se mezclaron cinco gramos de un compuesto de la presente invención, 865 g de lactosa, y 100 g de hidroxipropilcelulosa de sustitución baja, seguido por adición de 300 g de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 10%. La mezcla resultante se amasó y granuló usando un equipamiento de granulación por extrusión, y después se secó para dar un gránulo.
(Formulación de ejemplo 3) Tableta
Se mezclaron cinco gramos de un compuesto de la presente invención, 90 g de lactosa, 34 g de almidón de maíz, 20 g de celulosa cristalina, y 1 g de estearato de magnesio por un mezclador, seguido por tableteado usando una máquina para elaborar tableta para dar una tableta.
(Ejemplo de Prueba)
(Ejemplo de Prueba 1) Prueba de Diferenciación de Osteoblasto
Se usaron células ST2 , células estromales derivadas de la médula ósea murina, (obtenidas de RIKEN) .
En esta prueba, se usaron medio a-MEM (obtenido de GIBCO BRL Cat. No. 10370-021) que contiene 10% (v/v) de suero de ternero inactivado (obtenido de Hyclone Laboratories, Inc.) y 1% (v/v) de Penicilina-Estreptomicina Líquida (obtenido de GIBCO BRL Cat No. 15140-122) (en lo sucesivo, abreviados como 10%-FBS-aMEM) . En esta prueba, todos los cultivos se realizaron en una incubadora de C02 (37 °C, 95% de humedad, 5% de C02) .
Las células antes mencionadas se separaron con 2 mi de una solución de tripsina al 0.25% (obtenida de GIBCO BRL Cat. No. 15050-065) y dispersada en 10 mi de 10%-FBS-aMEM. Subsecuentemente, las células se recolectaron por centrifugación (25 °C, 800 rpm, cinco minutos) . Después, se preparó una suspensión celular que contiene 40000 de células/ml de 10%-FBS-aMEM. La suspensión celular después se dispersó en placas de 96 cavidades (el producto de Falcon) , 100 µ? por cavidad, a una densidad de 4000 células/cavidad, seguido por cultivo durante 24 horas. A las cavidades, excepto para la cavidad descrita abajo que contiene un grupo de control, el compuesto se dispersó a concentraciones finales de 0.01, 0.03, 0.1 y 0.3 ug/ml. A la cavidad de un grupo de control, se dispersó DMSO a una concentración final de 0.1% (v/v) . Después de cuatro días de cultivo, se midió la actividad de fosfatasa alcalina (ALP, por sus siglas en inglés) en cada grupo.
La medición de la actividad de ALP se realizó como sigue. Esto es, el medio en cada cavidad de las placas de cultivo se removió completamente. Cada cavidad entonces se lavó por dispersión de 100 µ? de amortiguador de fosfato de Dulbecco (obtenido de GIBCO BRL Cat . No. 14190-144) y después se removió. Se preparó una solución de lisado celular que contiene MgCl2 10 mM y 2% (v/v) TritonX-100 (Sigma) y se dispersó a 50 µ?/cavidad, seguido por agitación a temperatura ambiente por cinco minutos. Se preparó una solución de sustrato ALP que contiene dietanolamina 50 mM (Wako Puré Chemical Industries, Ltd., Cat. No. 099-03112) y fosfato de p-nitrofenilo 20 mM (Wako Puré Chemical Industries, Ltd. , CAt. No., 147-02343) y dispersó a 50 µ?/cavidad, y las placas se dejaron reposar a temperatura ambiente por 10 minutos. Subsecuentemente, se midió la absorbancia por un lector de microplaca (Bio-Rad Laboratories, Inc.). Se fijó el valor de medición del grupo de control de cada placa al 100%, se calculó la actividad de fosfatasa alcalina (incremento (5) ) en el grupo de adición del compuesto de prueba, la cual se valoró como el grado de diferenciación de osteoblasto. (Por ejemplo, si la absorbancia de la placa a la cual un solvente (0.1% DMSO) agregada es 0.2 y la absorbancia de la placa del grupo de adición del compuesto es 0.4, después la actividad de fosfatasa alcalina se calculó como 0.4/0.2 x 100 = 200%, indicando que la actividad se incrementó dos veces) .
En esta prueba, los compuestos de los Ejemplos 3 a 17, 19 a 21, 24 a 28, 30, 31, 34 a 36, 38, 40 a 72, 74 a 84, 86 a 107, 109 a 148 y 150 exhiben actividad de fosfatasa alcalina de 200% o mayor a 0.1 µg/ml.
(Ejemplo de prueba 2) Prueba de formación-inhibición de osteoclastia
Se adquirieron ratones ICR de dieciocho días de edad de Japan SLC, Inc., y se usaron en el siguiente experimento. Los ratones se sacrificaron por dislocación cervical, se extirparon el fémur izquierdo y derecho, y la tibia. Después de remover los tejidos circundantes, el fémur y la tibia de esta manera extirpados se picaron con tijeras. Al fémur y la tibia de esta manera picados, se agregó 10 mi de 15%-FBS-aMEM, seguido por agitación durante un minuto. Subsecuentemente, lo sobrenadante se recolectó, el cual se filtró a través de un filtro celular (Becton, Dickinson and Company) . Después, se preparó una suspensión de 500 mil células/ml de 15%-FBS-aMEM. La suspensión celular después se distribuyó en microplacas de 96 cavidades, 10 µ? por cavidad, a una densidad de 50000 células/cavidad, seguido por cultivo durante 24 horas. Se distribuyó vitamina D3 activada (Sigma, Cat. No. D1530) en cada cavidad a una concentración final de 20 nM. A las cavidades, excepto para la cavidad descrita abajo que contiene un grupo de control, el compuesto se distribuyó a concentraciones finales de 0.01, 0.03, 0.1 y 0.3 pg/ml. A la cavidad de un grupo de control, se distribuyó DMSO a una concentración final de 0.1% (v/v) . Después de cinco días de cultivo, se midió la actividad de fosfatasa acida resistente a tartrato (TRAP, por sus siglas en inglés) en cada grupo.
Se realizó la medición de la actividad TRAP como sigue. Esto es, el medio en cada cavidad de las placas de cultivo es completamente removido. Cada cavidad es entonces lavada dispensando 100 µ? de amortiguador de fosfato Dulbecco (obtenido de GIBCO BRL Cat. No. 14190-144) y después removerlo. Se agregó una mezcla acetona : etanol (1:1) a las cavidades y se dejaron por un minuto para fijación. La mezcla de fijación entonces se removió y se realizó el teñido usando un kit de fosfatasa acida de leucocito (Sigma, Cat. No. 387-A) a 37 °C por 30 minutos. Después de remover el líquido de teñido, se distribuyó 100 µ? de dodecil sulfato de sodio al 10% (Wako Puré Chemical Industries, Ltd. Cat. No. 191-07145), seguido por agitación durante cinco minutos . Subsecuentemente, se midió la absorbancia por un lector de microplaca (Bio-Rad Laboratories, Inc.). Se fijó el valor de la medición del grupo de control de cada placa al 100%, se calculó la disminución (5) en actividad TRAP en el grupo de adición del compuesto de prueba, la cual se midió como la actividad que inhibe la formación de osteoclastia.
(Ejemplo de prueba 3) Efecto en densidad ósea
Se adquirieron ratas F344 hembras de ocho a 12 semanas de edad de Charles River Laboratories y se usaron en el siguiente experimento. Las ratas se anestesiaron con una administración intraperitoneal de 40 mg/kg de Somnopentilo (Kyoritsu Seiyaku Corporation) , y después se realizó ooforectomía o cirugía simulada. A partir del día después de la cirugía, se administró oralmente una suspensión del compuesto de prueba en una solución de metil celulosa al 0.5% ( ako Puré Chemical Industries, Ltd. Cat . No. 133-14255) una vez al día, seis días a la semana. Seis semanas después de la administración, las ratas se sacrificaron removiendo la sangre completa de la aorta abdominal inferior bajo anestesia de Sonmopentilo, y se extirparon el fémur izquierdo y derecho.
Después de remover los tejidos blandos, se midió la densidad ósea de los fémures extirpados por un aparato DXA, DCS-600R (Aloka Co., Ltd.). Se valoró la densidad ósea en el fémur completo, así como también en tres secciones iguales del fémur completo, es decir el extremo próximo, el eje y el extremo distal.
En esta prueba, los compuestos de los Ejemplos 24, 89, 91 a 94, 96, y 148 significativamente se incrementó la densidad ósea a 10 mg/kg o menos.
Ejemplos
<Ejemplo de referencia 1>
4- { [Terc-butil (dimetil) silil] oxi} -2-nitroanilina
[Fórmula química 13]
En diclorometano (520 mL) , se disolvieron 4-amino-3-nitrofenol (19.52 g, 126.7 mmoles) e imidazol (13.8 g, 203 mmoles) . Después del enfriamiento con hielo, se agregó cloruro de terc-butildimetilsililo (24.82 g, 164.7 mmoles), seguido por agitación durante una hora, y después durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó cloroformo (3 00 mL) , y la capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, y salmuera saturada, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida para dar el compuesto del título deseado (34.25 g, rendimiento al 100%).
1H- MR (CDC13) d: 0.20 (6H, s) , 0.99 (9H, s) , 5.81 (2H, br s) , 6.71 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 6.98 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.8 Hz) .
<Ejemplo de referencia 2>
2- [2- ( -Bromofenoxi) etoxi] tetrahidro-2H-pirano
[Fórmula química 14]
Se agregó N, N-Dimetilformamida (150 mL) a 4-bromofenol (18.2 g, 104 mmoles) , 2- (2-bromoetoxi) tetrahidro-2H-pirano (26.9 mL, 178 mmoles), y carbonato de potasio (36.0 g, 260 mmoles) , seguido por agitación a 60°C durante la noche. La mezcla resultante se dejó enfriar, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se agregaron acetato de etilo y agua para extracción. La capa orgánica resultante se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se filtró. El solvente después se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano : acetato de etilo, 90:10 - 30:70, v/v) para dar el compuesto del título deseado (28.86 g, rendimiento al 86%).
- MR (CDC13) d: 1.47-1.67 (4H, m) , 1.69-1.89 (2H, m) , 3.49-3.56 (1H, m) , 3.77-3.84 (1H, m) , 3.85-3.92 (1H, m) 4.00-4.07 (1H, m) , 4.07-4.17 (2H, m) , 4.67-4.72 (1H, m) 6.79-6.84 (2H, m) , 7.33-7.39 (2H, m) .
<Ejeraplo de referencia 3>
2- (Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etanol
[Fórmula química 15]
(3a) 1,4, 8-Trioxaespiro [4.5] decano
Se disolvió tetrahidro-4H-pirano (6.00 g, 60.0 mmoles) en benceno (12 0 mL) , al cual se agregaron etilen glicol (11.2 g, 180 mmoles) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (1.14 g, 6.00 mmoleses), y la mezcla resultante se sometió a reflujo por dos horas mientras que se removió agua generada usando un tubo Dean-Stark. Al líquido de reacción resultante, se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano : acetato de etilo, 100:0 -0:100, V/V) para dar el compuesto del título deseado (7.79 g, rendimiento al 90%).
1H-NMR (CDC13) d: 1.74 (4H, t, J = 5.5 Hz) , 3.74- 3.80 (4H, m) , 3.98 (4H, s) .
(3b) 2- (Tetrahidro-2H-piran-4 -iloxi) etanol
En tetrahidrofurano (1.0 mL) , 1,4,8-trioxaespiro [4.5] decano (0.43 g, 3.0 mmoleses) producido en el Ejemplo de referencia 3 se disolvió (3a) , y la mezcla resultante se enfrió a -50°C. Subsecuentemente, se agregaron una solución del complejo borano-tetrahidrofurano 1.0 M en' tetrahidrofurano (3.6 mL) y trifluorometansulfonato de trimetilsililo (33 mg, 0.15 mmoleses). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 18 horas. Después de agregar una pequeña cantidad de agua, la mezcla se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano ¡acetato de etilo, 100:0 - 0:100, V/V) para dar el compuesto del título deseado (0.39 g, rendimiento al 88%).
^-NMR (CDCI3) d: 1.53-1.65 (2H, m) , 1.87-1.95 (2H, 2.01 (1H, t, J = 6.3 Hz) , 3.40-3.48 (2H, m) , 3.50-3.57 (1H, m) , 3.57-3.61 (2H, m) , 3.71-3.77 (2H, m) , 3.92-3.99 (2H, m) .
<Ejemplo de referencia 4>
4-{2- [4- (4,4,5, 5-Tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) fenoxi] etoxi} tetrahidro-2H-pirano
[Fórmula química 16]
Usando 4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2 -dioxaborolan-2- il) fenol (16.5 g, 74.9 mmoleses) y 2- (tetrahidro-2H-piran-4- iloxi)etanol (13.19 g, 90.23 mmoleses) sintetizado en el Ejemplo de referencia 3, el compuesto del título deseado (16.2 g, rendimiento 56%) se obtuvo por el mismo método como en el Ejemplo 12 (12a) .
1H- MR (CDC13) d: 1.33 (12H, s), 1.57-1.68 (2H, m) , 1.88-1.97 (2H, m) , 3.40-3.48 (2H, m) , 3.55-3.63 (1H, m) , 3.83 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.92-3.99 (2H, m) , 4.15 (2H, t, J = 5.0 Hz) , 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz) .
<Ejemplo de referencia 5>
4- [2- (Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] piperidina
[Fórmula química 17]
(5a) 4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2- iloxi) etoxi] piperidin-l-carboxilato de bencilo
En N, N-dimetilformamida (500 mL) , se disolvió 4- metilbencensulfonato de 2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etilo (49.8 g, 166 mmoleses), al cual se agregó 4-hidroxi-l- piperidinacarboxilato de bencilo (31.1 g, 132 mmoleses). Además, se agregó todo de una vez hidruro de sodio (contenido al 55%) (7.23 g, 166 mmoleses), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por dos horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Al líquido d reacción, se agregaron diclorometano y agua para extracción, y la capa acuosa resultante se extrajo adicionalmente con diclorometano. La capa orgánica así obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 100:0 - 50:50, V/V) para dar el compuesto del título deseado (45.6 g rendimiento 95%) .
^-NMR (CDC13) d: 1.49-1.62 (6H, m) , 1.69-1.75 (1H, m) , 1.78-1.88 (3H, m) , 3.20-3.25 (2H, m) , 3.45-3.66 (5H, m) , 3.74-3.90 (4H, m) , 4.64 (1H, t, J = 3.7 Hz), 5.12 (2H, s), 7.29-7.38 (5H, m) .
(5b) 4- (2-hidroxietoxi) piperidin-l-carboxilato de bencilo
Se disolvió 4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] iperidin-l-carboxilato de bencilo (45.6 g, 125 mmoleses) producido en el Ejemplo de referencia 5 (5a) en metanol, al cual se agregó monohidrato del ácido p-toluensulfónico (11.9 g, 62.7 mmoleses), seguido por agitación a temperatura ambiente por 2.5 horas. Se agregó bicarbonato de sodio (polvo) al líquido de reacción y el solvente se destiló bajo presión reducida. Un sólido precipitó, el cual se filtró mientras que se lavó con acetato de etilo. Lo filtrado después se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo, 60:40 - 0:100, V/V) para dar el compuesto del título deseado (29.1 g, rendimiento 83%).
""¦H-NMR (CDC13) d: 1.52-1.60 (2H, m) , 1.82-1.90 (2H, m) , 1.98 (1H, t, J = 6.0 Hz) , 3.18-3.24 (2H, m) , 3.50-3.55 (1H, m) , 3.58 (3H, t, J = 4.6 Hz) , 3.73 (2H, dt, J = 6.0, 4.6 Hz), 3.79-3.86 (2H, m) , 5.13 (2H, s) , 7.29-7.38 (5H, m) .
(5c) 4- (2- { [ (4-metilfenil) sulfonil] oxi}etoxi) piperidin-l-carboxilato de bencilo
En diclorometano (360 mL) , se disolvió 4- (2-hidroxietoxi) piperidin-l-carboxilato de bencilo (20.0 g, 71.6 mmoleses) producido en el Ejemplo de referencia 5 (5b) , al cual se agregaron N, N-dimetilaminopiridina (875 mg, 7.16 mmoleses) y trietilamina (20.0 mL, 143 mmoleses). Además, gradualmente se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (17.7 g, 93.1 mmoleses), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Al líquido de reacción, se agregó agua, seguido por extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo, 100:0 - 50:50, V/V) para dar el compuesto del título deseado (30.7 g, rendimiento 99%) .
1HNMR (CDCI3) d: 1.44-1.51 (2H, m) , 1.70-1.77 (2H, m) , 2.44 (3H, s) , 3.19-3.24 (2H, m) , 3.44-3.48 (1H, m) , 3.65 (2H, t, J = 4.7 Hz) , 3.66-3.70 (2H, m) , 4.15 (2H, t, J = 4.7 Hz) , 5.12 (2H, s), 7.30-7.38 (7H, m) , 7.79 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
(5d) 4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] iperidin-l-carboxilato de bencilo
En ?,?-dimetilformamida (10 raL) , se disolvió 4- (2-{ [ (4 -metilfenil) sulfonil] oxi}etoxi) piperidin-l-carboxilato de bencilo (1.64 g, 3.79 mmoleses) producido en el Ejemplo de referencia 5 (5c) , al cual se agregaron tetrahidro-2H-piran-4-ol (540 µ?, 5.69 mmoleses) e hidruro de sodio (contenido 55%) (248 mg, 5.69 mmoles) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. Al líquido de reacción, se agregaron agua y acetato de etilo para extracción, y la capa orgánica resultante se . lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : hexano, 0:100 - 40:60, V/V) para dar el compuesto del título deseado (510 mg, rendimiento 37%) .
1H-NMR (CDC13) d: 1.58-1.60 (4H, m) , 1.86-1.89 (4H, m) , 3.20-3.23 (2H, ra), 3.40-3.46 (2H, m) , 3.51-3.53 (2H, m) , 3.60-3.63 (4H, m) , 3.80-3.82 (2H, m) , 3.92-3.94 (2H, m) , 5.12 (2H, s) , 7.34-7.35 (5H,
(5e) 4- [2- (Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] iperidina
En metanol (15 mL) , se disolvió 4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] piperidin-l-carboxilato de bencilo (505 mg, 1.39 mmoles) producido en el Ejemplo de referencia 5 (5d) , y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó 10% de hidróxido de paladio (50 mg) , y se realizó la sustitución de hidrógeno tres veces. Bajo una atmósfera de hidrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El líquido de reacción se filtró a través de Celite y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar el compuesto del título deseado (318 mg, rendimiento 100%) .
- R (CDC13) d: 1.43-1.52 (2H, m) , 1.58-1.61 (2H, m) , 1.85-1.96 (4H, m) , 2.61-2.67 (2H, m) , 3.09-3.11 (2H, m) , 3.40-3.46 (3H, m) , 3.50-3.57 (1H, m) , 3.61-3.62 (4H, m) , 3.93-3.96 (2H, m) .
<Ejemplo de referencia 6>
2- [ (3R) -Tetrahidrofuran-3-iloxi] etanol
[Fórmula química 18]
(6a) (3R) -3- [2- (Benciloxi) etoxi] tetrahidrofurano Usando 4 -metilbencensulfonato de 2- (benciloxi) etilo (7.00 g, 22.8 mmoles) y (3R) -tetrahidrofuran-3-ol (2.2 mL, 2.74 mraoles) , el compuesto del título deseado (4.23 g, rendimiento 83%) se obtuvo por el mismo método como en el Ejemplo de referencia 5 (5a) .
Hl-NMR (CDC13) d: 1.94-2.05 (2H, m) , 3.57-3.65 (4H, m) , 3.77-3.94 (4H, m) , 4.14-4.19 (1H, m) , 4.57 (2H, s) , 7.26-7.36 (5H, m) .
(6b) 2- [ (3R) -Tetrahidrofuran-3-iloxi] etanol Usando (3R) -3- [2- (benciloxi) etoxi] tetrahidrofurano (4.21 g, 19.0 mmoles) producido en el Ejemplo de referencia 6 (6a), se obtuvo el compuesto del título deseado (2.41 g, rendimiento 96%) por el mismo método como en el Ejemplo de referencia 5 (5e) .
Hí-NMR (CDCI3) d: 1.98-2.04 (2H, m) , 2.24 (1H, br s) , 3.49-3.59 (2H, m) , 3.69-3.95 (6H, m) , 4.14-4.19 (1H, m) .
<Ejemplo de referencia 7>
4- (2-hidroxietoxi) benzoato de terc-butilo
[Fórmula química 19]
(7a) 4-hidroxibenzoato de terc-butilo
En alcohol terc-butílico (200 mL) , se disolvieron 4-hidroxibenzoato (10.0 g, 72.4 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (354 mg, 2.90 mmoles), al cual se agregó clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (15.3 g, 79.6 mmoles) , seguido por agitación durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. El líquido de reacción resultante se concentró bajo presión reducida, al cual se agregaron acetato de etilo y hexano, seguido por decantación. El líquido resultante se concentró bajo presión reducida nuevamente, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo, 100:0 - 70:30, V/V) para dar el compuesto del título deseado (5.48 g, rendimiento 39%).
1H- MR (CDC13) d: 1.59 (9H, s) , 6.18 (1H, s) , 6.85
(2H, d, J = 8.3 Hz) , 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz) .
(7b) 4- [2- (benciloxi) etoxi] benzoato de tere-butilo Usando 4 -hidroxibenzoato de tere-butilo (2.00 g, 10.3 mmoles) sintetizado en el Ejemplo de referencia 7 (7a) y [ (3-bromoetoxi) metil] benceno (2.44 mL, 15.5 mmoles), el compuesto del título deseado (2.49 g, rendimiento 74%) se obtuvo por el mismo método como en el Ejemplo de referencia 12 (12a).
^-NMR (CDCI3) d: 1.58 (9H, s) , 3.84 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 4.19 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 4.64 (2H, s) , 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.27-7.38 (5H, m) , 7.93 (2H, d, J = 8.7 Hz) .
(7c) 4- (2-hidroxietoxi) benzoato de tere-butilo Usando 4- [2- (benciloxi) etoxi] benzoato de tere-butilo (2.49 g, 7.58 mmoles) sintetizado en el Ejemplo de referencia 7 (7b) , se obtuvo el compuesto del título deseado (1.81 g, rendimiento 100%) por el mismo método como en el Ejemplo de referencia 5 (5e) .
1H-NMR (CDC13) d: 1.58 (9H, s) , 2.00 (1H, t, J = 6.2 Hz) , 3.97-4.02 (2H, m) , 4.13 (2H, t, J = 4.4 Hz) , 6.92 (2H, d, J = 9.2 Hz) , 7.94 (2H, d, J = 9.2 Hz) .
<Ejemplo de referencia 8>
(2S)-2-({2-[4-(4,4,5, 5-Tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2- il) fenoxi] etoxi }metil) -1, -dioxano
[Fórmula química 20]
(8a) 2- {2- [4- (4, 4, 5, 5-Tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2 -il) fenoxi] etoxi} tetrahidro-2H-pirano
En ?,?-dimetilformamida (250 mL) , se disolvieron 4- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenol (10.0 g, 45.5 mmoles) y 2- (2-bromoetoxi) tetrahidro-2H-pirano (10.0 g, 45.5 mmoles). Mientras que se enfrió con hielo, se agregó hidruro de sodio (contenido 55%) (2.98 g, 68.3 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante tres horas mientras que se enfría con hielo, y por otras 17 horas a temperatura ambiente. Después se agregó acetato de etilo, y se neutralizó el exceso de hidruro de sodio con ácido clorhídrico 1M. Además, se agregó agua para extracción. La capa orgánica
resultante se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se destiló bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo, 100:0 - 70:30, V/V) para dar el compuesto del título deseado (13.3 g, rendimiento 84%).
1H- MR (CDC13) d: 1.33 (12H, s) , 1.47-1.68 (2H, m) , 1.69-1.79 (2H, m) , 1.79-1.91 (2H, m) , 3.48-3.57 (1H, m) , 3.79-3.85 (1H, m) , 3.87-3.93 (1H, m) , 4.01-4.10 (1H, m) , 4.15- 4.22 (2H, m) , 4.71 (1H, t, J = 3.5 Hz) , 6.92 (2H, dt, J = 9.0, 2.1 Hz) , 7.74 (2H, dt, J = 8.8, 2.1 Hz) .
(8b) 2- [4- (4, 4, 5, 5-Tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi] etanol
Usando 2-{2- [4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2 -il) fenoxi] etoxi } tetrahidro-2H-pirano (13.0 g, 37.3 mmoles) sintetizado en el Ejemplo de referencia 8 (8a), se obtuvo el compuesto del título deseado (9.45 g, rendimiento 96%) por el mismo método como en el Ejemplo de referencia 5 (5b) .
1H-NMR (CDCI3) d: 1.33 (12H, s), 3.97 (2H, t, J =
4.5 Hz) , 4.11 (2H, t, J = 4.5 Hz) , 6.91 (2H, dt, J = 8.8, 2.1 Hz) , 7.75 (2H, dt, J = 8.8, 2.1 Hz).
(8c) bencensulfonato de 2- [4- (4 , 4 , 5 , 5-Tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi] etilo
En diclorometano (100 mL) , se disolvió 2- [4-
(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi] etanol (4.41 g, 16.7 mmoles) sintetizado en el Ejemplo 8 (8b), al cual se agregaron secuencialmente trietilamina (4.62 mL, 33.2 mmoles), 4 -dimetilaminopiridina (400 mg, 3.27 mmoles), y cloruro de p-toluensulfonilo (4.80 g, 25.2 mmoles) mientras que se enfría con hielo. La mezcla resultante se calentó nuevamente a temperatura ambiente y se agitó por unas dos horas adicionales. El líquido de reacción resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se destiló bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 100:0 - 70:30, V/V) para dar el compuesto del título deseado (6.1 g, rendimiento 88%).
^-NMR (CDC13) d: 1.33 (12H, s), 2.44 (3H, s), 4.16
(2H, t, J = 4.7 Hz) , 4.37 (2H, t, J = 4.7 Hz) , 6.75 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz) .
(8d) (2S)-2- ({2- [4- (4,4,5, 5 -Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 - il) fenoxi] etoxi}metil) -1, 4-dioxano
Usando (2R) -1, 4-dioxan-2-il metanol (4.99 g, 42.4 mmoles) y bencensulfonato de 2- [4 - ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi] etilo (16.7 g, 39.9 mmoles) sintetizado en el Ejemplo de referencia 8 (8c) , se obtuvo el compuesto del título deseado (3.68 g, rendimiento 25%) por el
mismo método como en el Ejemplo de referencia 5 (5d) .
Hí-NMR (CDCI3) d: 1.33 (12H, s) , 3.39-3.46 (1H, m) , 3.50-3.86 (10H, m) , 4.15 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.88-6.91 (2H, m) , 7.72-7.75 (2H, m) .
En los ejemplos a ser descritos abajo,
Los Ejemplos 24 y 2 5 son producidos por método A, los Ejemplos 3 a 5, 7 a 13, 15, y 16 son producidos por método C, los Ejemplos 19 a 23 son producidos por método D, el Ejemplo 18 es producido por método F, el Ejemplo 14 es producido por método G, los Ejemplos 1 y 2 son producidos por método H, y el Ejemplo 17 es producido por método I.
<Ejemplo 1>
2- [4- (lH-Bencimidazol-l-il) fenoxi] etanol
[Fórmula química 21]
(la) [4- (lH-bencimidazol-l-il) fenoxi] acetato de etilo
A bencimidazol (495 mg, 4.19 mmoles) , ácido [4- (2-etoxi-2-oxoetoxi) fenil] borónico (1.41g, 6.33 mmoles), acetato de cobre (II) (1.15 g, 6.33 mmoles), piridina (683 mL, 8.44 mraoles) , y tamiz molecular 4A (4 g) , se agregó diclorometano (80 mL) , seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró mientras que se lavó con diclorometano, y el solvente después se destiló bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano: acetato de etilo, 30:70 - 0:100, V/V) para dar el compuesto del título deseado (672 mg, rendimiento 54%) .
1H-NMR (CDC13) d: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.71 (2H, s) , 7.06-7.12 (2H, m) , 7.29-7.36 (2H, m) , 7.41-7.48 (3H, m) , 7.84-7.90 (1H, m) , 8.05 (1H, S) .
(Ib) 2- [4- (lH-Bencimidazol-1-il) fenoxi] etanol
En tetrahidrofurano (9 mL) , se disolvió [4- (1H-bencimidazol-l-il) fenoxi] acetato de etilo (227.2 mg, 0.767 mmoles) producido en el Ejemplo 1 (la) , y la mezcla resultante se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó hidruro de litio y aluminio (59.1 mg, 1.56 mmoles), y la mezcla se agitó durante una hora, y después durante la noche a temperatura ambiente. Al líquido de reacción resultante, agua (60 µ?) , se agregaron una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (60 µ??) y agua (180 µ?) secuencialmente por goteo. Después se agregó sulfato de sodio anhidro y la mezcla se agitó por algún tiempo, seguido por filtración a través de Celite. El solvente después se destiló bajo presión reducida, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano: acetato de etilo, 30:70 - 0:100, V/V, acetato de etilo :metanol, 100:0-95:5, V/V) para dar el compuesto del título deseado (161 mg, rendimiento 83%) .
1H- MR (CDC13) d: 2.45 (1H, br s) , 4.04 (2H, t, J = 4.3 Hz) , 4.18 (2H, t, J = 4.3 Hz) , 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29-7.37 (2H, m) , 7.37-7.49 (3H, m) , 7.83-7.90 (1H, m) , (1H, s) .
<Ejemplo 2>
2- [4- (7-Cloroimidazo [1, 2-a] iridin-3 -il) fenoxi] etanol
[Fórmula química 22]
(2a) 7 -Cloroimidazo [1, 2-a]piridina
En etanol (50 mL) , se disolvió 2-amino-4-cloropiridina (643 mg, 5.00 mmoles) , al cual se agregó una solución acuosa de cloroacetaldehído al 40% (8.25 mL, 50 mmoles) , seguido por calentamiento bajo reflujo por dos horas .
La mezcla resultante se dejó enfriar, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (diclorometano) para dar el compuesto del título deseado (645 mg, rendimiento 85%) .
""¦H-NMR (CDC13) d: 6.79 (1H, dd, J = 7.4, 2.3 Hz), 7.57 (1H, 8), 7.63 (2H, br s) , 8.05 (1H, d, J = 7.4 Hz) .
(2b) 7-Cloro-3-yodoimidazo [1, 2-a] piridina
En acetonitrilo (40 mL) , se disolvió 7-cloroimidazo [1 , 2- a] piridina (635 mg, 4.16 mmoles) producido en el Ejemplo 2 (2a), al cual se agregó N-yodosuccinimida (936 mg, 4.16 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante tres horas. Un sólido precipitó, el cual se recolectó por filtración y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (diclorometano : acetato de etilo = 4:1, V/V) para dar el compuesto del título deseado (436 mg, rendimiento 38%) .
1H-NMR (CDC13) d: 6.92 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz),
7.63 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.69 (1H, s) , 8.06 (1H, d, J = 7.3 Hz) .
(2c) [4- (7-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-3-il) fenoxi] acetato de etilo
Se agregó N, N-Dimetilformamida (5 mL) a 7-cloro-3-yodoimidazo [1, 2-a]piridina (436 mg, 1.57 mmoles) sintetizado en el Ejemplo 2 (2b), ácido [4- (2-etoxi-2-oxoetoxi) fenil] borónico (386 mg, 1.72 mmoles), complejo [1,1'- bis (difenilfosfino) ferrocen] dicloropaladio (II) con diclorometano (128 mg, 0.157 mmoles), y carbonato de potasio (649 mg, 4.70 mmoles), seguido por agitación a 100°C por 2.5 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se dejó enfriar, a la cual se agregaron acetato de etilo y agua. Se filtraron materiales insolubles y la solución resultante se sometió a extracción. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano : acetato de etilo =2:1, V/V) para dar el compuesto del título deseado (260 mg, rendimiento 50%) .
""¦H-NMR (CDC13) d: 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 4.30 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 4.70 (2H, s) , 6.78 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz) , 7.06 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.61 (1H, s) , 7.64-7.65 (1H, m) , 8.16 (1H, d, J = 7.3 Hz) .
(2d) 2- [4- (7-Cloroimidazo [1, 2-a] piridin-3-il) fenoxi] etanol
Usando [4 - (7-cloroimidazo [1 , 2-a] piridin-3 -il) fenoxi] acetato de etilo producido en el Ejemplo 2 (2c), se obtuvo el compuesto del título deseado por el mismo método como en el Ejemplo 1 (Ib) .
!H-NMR (CDCI3) d: 2.34 (1H, br s), 4.03 (2H, t, J = 4.4 Hz) , 4.17 (2H, t, J = 4.4 Hz) , 6.79 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.05-7.09 (2H, m) , 7.43-7.46 (2H, m) , 7.61 (1H, s) , 7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 8.16 (1H, d, J = 7.3 Hz) .
<Ejemplo 3>
2- (2- { [4- (IH-Bencimidazol-l-il) fenil] amino}etoxi) etanol
[Fórmula química 23]
Se agregó tolueno (6 mL) a 1- (4-bromofenil) -1H-bencimidazol (152 mg, 555 µ????) producido por el mismo método como en el Ejemplo 1 (la), 2- (2-aminoetoxi) etanol (82.6 yL, 0.82 mmoles) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (25 mg, 27 µ????) , 2 -diciclohexil-2 ' - (?,?-dimetilamino) bifenilo (31.8 mg, 80.5 µ????) , y terc-butóxido de sodio (132 mg, 1.37 mmoles), seguido por agitación a 110°C por 21 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la reacción, el producto resultante se enfrió inmediatamente con hielo, al cual se agregó cloroformo y se filtraron materiales insolubles a través de Celite. Después se destiló el solvente bajo presión reducida, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice básica (hexano : acetato de etilo, 30:70 - 0:100, V/V, acetato de etilo :metanol, 100:0 - 95:5, V/V) para dar el compuesto del título deseado (70 mg, rendimiento 42%) .
¦""H-NMR (CDC13) d: 3.37-3.43 (2H, m) , 3.64-3.68 (2H, m) , 3.76-3.85 (4H, m) , 4.32 (1H, br s) , 6.74-6.80 (2H, m) , 7.27-7.36 (4H, m) , 7.42-7.47 (1H, m) , 7.83-7.89 (1H, m) , 8.03 (1H, s) .
<Ejemplo 4>
clorhidrato de 2- { [4- (6-Cloro-lH-bencimidazol-l- il) fenil] amino} etanol
[Fórmula química 24]
(4a) N-{4- [ (5-Cloro-2-nitrofenil) amino] fenil }acetamida
En etanol (5 mL) , se disolvió 3,4-dinitroclorobenceno (500 mg, 2.47 mmoles) , al cual se agregó 4-aminoacetanilida (1.11 g, 7.41 mmoles), seguido por agitación a 50°C por 15 horas. Un sólido amarillo precipitó, el cual se recolectó por filtración, secuencialmente se lavó con etanol y ácido clorhídrico 3N, y después se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título deseado (456.6 mg, rendimiento 60%).
1H- MR (CDC13) d: 2.22 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz) , 7.06 (1H, d, J = 2.1 Hz) , 7.22-7.25 (3H, m) , 7.60 (2H, d, J = 8.7 HZ) , 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 9.49 (1H, br s) .
(4b) N- { 4- [ (2 -Amino-5 -clorofenil) amino] feniljacetamida
En un solvente mezclado de etanol (8 mL) , se disolvió tetrahidrofurano (2 mL) , y agua (2 mL) , N-{4-[(5-cloro-2-nitrofenil) amino] feniljacetamida (457 mg, 1.49 mmoles) producido en el Ejemplo 4 (4a) , al cual se agregaron cloruro de amonio (120 mg, 2.24 mmoles) y fierro en polvo (832 mg, 14.9 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente por 15 horas. El líquido de reacción se filtró a través de Celite mientras que se lavó con etanol. El solvente después se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice básica (hexano : acetato de etilo, 95:5 - 0:100, V/V) para dar el compuesto del título deseado (303.3 mg, rendimiento 74%).
¦"¦H-NMR (CDCI3) d: 2.16 (3H, s) , 3.68 (2H, br s) , 5.16 (1H, br s) , 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 6.75-6.79 (2H, m) , 6.91 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz) , 7.06-7.08 (2H, m) , 7.33-7.37 (2H, m) .
(4c) N- [4- (6-Cloro-lH-bencimidazol-l-il) fenil] acetamida
Se disolvió en ácido fórmico (6 mL) , N-{4-[(2-amino-5-clorofenil) amino] fenil}acetamida (303 mg, 1.10 mmoles) producido en el Ejemplo 4 (4b) , seguido por agitación a 100°C por dos horas. El líquido de reacción resultante se dejó enfriar y después se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se destiló bajo presión reducida. Un sólido precipitó, el cual se lavó con una solución mezclada de acetato de etilo/hexano (1:20) y después se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título deseado (215.8 mg, rendimiento 69%).
¦"¦H-NMR (CDC13) d: 2.26 (3H, s) , 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz) , 7.44-7.49 (3H, m) , 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.79 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 8.07 (1H, s) , 8.12 (1H, br s) .
(4d) N- [4- (6-Cloro-lH-bencimidazol-l-il) fenil] -N- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etil] acetamida
Se agregó hidruro de sodio (contenido 55%) (90.6 mg, 2.27 mmoles) a N, N-dimetilformamida (5 mL) y la mezcla resultante se enfrió con hielo. Se agregó por goteo una solución de N- [4 - (6-cloro-lH-bencimidazol-l-il) fenil] acetamida (216 mg, 755 µp???) producido en el Ejemplo 4 (4c) en N, N-dimetilformamida (2 mL) , seguido por agitación a 0°C por 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. A esto, se agregó 2- ( 2 -bromoetoxi ) tetrahidro-2H-pirano (343 µ?,, 2.27 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Al líquido de reacción resultante, se agregó agua, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice básica (hexano: acetato de etilo, 95:5-20:80, V/V) para dar el compuesto del título deseado (219.6 mg, rendimiento 70%) .
1H-NMR (CDC13) d: 1.48-1.57 (2H, m) , 1.65-1.82 (2H, m) , 1.97 (3H, a), 3.47-4.09 (6H, m) , 4.58-4.61 (1H, m) , 7.34 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.49-7.57 (5H, m) , 7.80 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 8.11 (1H, s) .
(4e) clorhidrato de 2- { [4- (6-Cloro-lH-bencimidazol-1-il) fenil] amino}etanol
En metanol (10 mL) , se disolvió N- [4- (6-cloro-lH-bencimidazol-l-il) fenil] -N- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etil] acetamida (219.6 mg, 530.6 µt???) producido en el Ejemplo 4 (4d) , al cual se agregó ácido clorhídrico 6N (3.5 mL) , seguido por agitación a temperatura ambiente por dos horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y además, se agregó tolueno y se realizó destilación azeotrópica. Un sólido precipitó, el cual se lavó secuencialmente con acetato de etilo y metanol, y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título deseado (168.4 mg, rendimiento 98%).
XH-NMR (DMSO-D6) d: 3.21 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 3.62 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.56-7.59 (1H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.42 (1H, s) .
<Ejemplo 5>
clorhidrato de 2- { [4- (5-Metoxi-lH-bencimidazol-l- il) fenil] amino}etanol
[Fórmula química 25]
(5a) 4-Metoxi-2-nitro-N- (4-nitrofenil) anilina
Se agregó tolueno (15 mL) a 4-metoxi-2-nitroanilina (1.50 g, 8.92 mmoles) , p-bromonitrobenceno (3.6 g, 17 mmoles) , 2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N,N-dimetilamino) bifenilo (516 mg, 892 µ????), terc-butóxido de sodio (1.71 g, 17.8 mmoles), y tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (408 mg, 446 ymol) , seguido por agitación a 80 °C durante una hora bajo una atmósfera de nitrógeno. El líquido de reacción resultante se dejó enfriar, al cual se agregó diclorometano (80 mL) , seguido por filtración a través de Celite. El solvente después se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice básica (hexano : acetato de etilo, 95:5-50:50, V/V) para dar el compuesto del título deseado (1.77 g, rendimiento 69%).
¦""H-NMR (CDC13) d: 3.88 (3H, s), 7.18-7.24 (3H, m) , 7.52 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.19-8.23 (2H, m) .
(5b) N1- (4 -Aminofenil) -4 -metoxibenceno- 1 , 2 -diamina
En acetato de etilo (20 mL) , se disolvió 4-metoxi-2-nitro-N- (4-nitrofenil) anilina (500 mg, 1.73 mmoles) producida en el Ejemplo 5 (5a) , al cual se agregó paladio-carbono al 10% (100 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la sustitución de hidrógeno, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por dos horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtraron
materiales insolubles mientras que se lavaron con acetato de etilo. El solvente después se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice básica (hexano : acetato de etilo, 95:5-25:75, V/V) para dar el compuesto del título deseado (355 mg, rendimiento 90%) .
1H-NMR (CDC13) d: 3.37 (2H, br s), 3.77 (3H, s), 3.85 (2H, br s) , 4.71 (1H, br s) , 6.29 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz) , 6.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.53-6.56 (2H, m) , 6.58-6.61 (2H, m) , 5.94 (1H, d, J = 8.5 Hz).
(5c) N- [4- (5-Metoxi-lH-bencimidazol-l-il) fenil] formamida
En ácido fórmico (8 mL) , se disolvió N1-(4-aminofenil ) -4 -metoxibenceno- 1 , 2 -diamina (355.9 mg, 1.55 mmoles) producido en el Ejemplo 5 (5b), seguido por agitación a 100 °C durante tres horas. La mezcla resultante se dejó enfriar y después se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica así separada se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida. Un sólido precipitó, el cual se lavó con una solución mezclada de acetato de etilo/hexano (1:20) y después se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título deseado (200 rag, rendimiento 48%) .
1H-NMR (CDC13) d: 3.90 (3H, s) , 6.97-7.0.0 (1H, m) , 7.34-7.39 (3H, m) , 7.48-7.53 (2H, m) , 7.77 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 8.04 (1H, s) , 8.47 (1H, s) .
(5d) N- [4- ( 5 -Metoxi - lH-bencimidazol - 1 - il ) fenil] - N- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etil] formamida
Se agregó hidruro de sodio (contenido 55%) (113 mg, 2.84 mmoles) a N, N-dimetilformamida (5 mL) , y la mezcla resultante se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno.
La solución asi obtenida se agregó por goteo a N- [4- (5-metoxi-lH-bencimidazol-l-il) fenil] formamida (252 mg, 945 µp???) producida en el Ejemplo 5 (5c) en N,N-dimetilformamida (2 mL) , seguido por agitación a 0°C durante 30 minutos. A esto, se agregó 2- (2-bromoetoxi) tetrahidro-2H-pirano (429 \i~L, 2.84 mmoles) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Al líquido de reacción, se agregó agua, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice básica (hexano : acetato de etilo, 95:5 -25:75, V/V) para dar el compuesto del título deseado (208 mg, rendimiento 56%) .
1H-NMR (CDCI3) d: 1.48-1.64 (4H, m) , 1.67-1.73 (2H, m) , 3.47-3.54 (1H, m) , 3.68-3.81 (2H, m) , 3.90 (3H, s) , 3.94-4.05 (2H, m) , 4.09-4.15 (1H, m) , 4.59-4.61 (1H, m) , 6.98-7.01 (1H, m) , 7.34-7.36 (1H, m) , 7.39-7.42 (1H, m) , 7.50-7.57 (4H, m) , 8.05 (1H, s), 8.53 (1H, s) .
(5e) clorhidrato de 2 - { [4 - (5 -Metoxi- 1H-bencimidazol-l-il) fenil] aminojetanol
En metanol (5 mL) , se disolvió N- [4- (5-metoxi-1H- bencimidazol-l-il) fenil] -N- [2- (tetrahidro-2H-piran-2 -iloxi) etil ] formamida (208 mg, 527 µp???) producida en el Ejemplo 5 (5d) , al cual se agregó ácido clorhídrico 6N (3.5 mL) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante tres horas. El solvente después se destiló bajo presión reducida, al cual se agregaron agua (10 mL) y acetato de etilo (10 mL) para extracción. La capa acuosa así separada se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado y después se extrajo con un solvente mezclado de Cloroformo/ isopropanol (4/1). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar el compuesto del título deseado (142.1 mg, rendimiento 95%).
1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.17-3.20 (2H, m) , 3.58-3.61 (2H, m) , 3.90 (3H, s), 6.83-6.87 (2H, m) , 7.21-7.24 (1H, m) , 7.36 (1H, s), 7.46-7.49 (2H, m) , 7.59-7.62 (1H, m) , 9.73 (1H, S) .
<Ejemplo 6>
1- [4- (2-Metoxietilamino) fenil] -lH-benzoimidazol
[Fórmula química 26]
En sulfóxido de dimetilo (20 mL) , se disolvió l-(4-yodofenil) -lH-benzoimidazol (1.0 g, 3.1 mmoles) producido por el mismo método como en el Ejemplo 1 (la) , al cual se agregaron 2-metoxietanolamina (0.326 mL, 3.75 mmoles), yoduro de cobre(I) (59.5 mg, 0.312 mmoles), N, N-dimetilglicina (64.4 mg, 0.625 mmoles), y carbonato de potasio (863 mg, 6.25 mmoles) , seguido por agitación a 90°C por 25 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El líquido de reacción resultante se dejó enfriar y después se agregó a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración a través de Celite, el solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano : acetato de etilo = 90:10 a 0 : 100, V/V) para dar el compuesto del título deseado (205 mg, 0.769 mmoles) .
•"¦H-NMR (DMSO-De) d: 3.21-3.37 (5H, m) , 3.52 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 6.00 (1H, t, J = 5.0 Hz) , 6.77 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.21-7.34 (4H, m) , 7.41-7.48 (1H, m) , 7.75-7.69 (1H, m) , 8.34 (1H, s) .
<Ejemplo 7>
2- [4- (6-Fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-3-il) fenoxi] etanol
[Fórmula química 27]
(7a) 6 -Fluoro-3 - { 4 - [2- ( tetrahidro- 2H-piran-2 -iloxi) etoxi] fenil } imidazo [1, 2-a] piridina
En N, N-dimetilformamida (7 mL) , se disolvió 4-(6- fluoroimidazo [1, 2-a] iridin- 3 - il ) fenol (133 mg, 0.583 mmoles) producido por el mismo método como en el Ejemplo 2 (2a), Ejemplo 2 (2b), y Ejemplo 2 (2c), al cual se agregaron 2- (2-bromoetoxi) tetrahidro- 2H-piran (0.176 mL, 1.17 mmoles) y carbonato de potasio (322 mg, 2.33 mmoles) , seguido por agitación a 75°C por 24 horas bajo
una atmósfera de nitrógeno. El líquido de reacción resultante se dejó enfriar, se agregaron agua y acetato de etilo para extracción. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración a través de Celite, el solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano: acetato de etilo =90:10 a 0:100, V/V) para dar el compuesto del título deseado (207 mg, rendimiento 100%).
1H MR (DMSO-D6) d: 1.37-1.78 (6H, m) , 3.42-3.48 (1H, m) , 3.72-3.82 (2H, m) , 3.91-3.98 (1H, m) , 4.18-4.22 (2H, m) , 4.65-4.68 (1H, m) , 7.10-7.14 (2H, m) , 7.32-7.38 (1H, m) , 7.56-7.60 (2H, m) , 7.68-7.72 (1H, m) , 7.74 (1H, s) , 8.52-8.55 (1H, m) .
(7b) 2- [4- (6-Fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-3-il) fenoxi] etanol
Usando 6 - fluoro- 3 - { 4 - [2- ( tetrahidro- 2H-piran- 2 -iloxi) etoxi] fenil } imidazo [1, 2-a] piridina producida en el Ejemplo 7 (7a), se obtuvo el compuesto del título deseado por el mismo método como en el Ejemplo 4 (4e) .
XH-NMR (DMSO-D6) d: 3.74 (2H, dt , J = 5.5, 4.8 Hz) , 4.05 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.08-7.13 (2H, m) , 7.32-7.38 (1H, ra), 7.56-7.60 (2H, m) , 7.68-7.73 (1H, m) , 7.74 (1H, s), 8.55-8.52 (1H, m) .
<Ejemplo 8>
2- {4- [6- (lH-Pirrol-3-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3- il] fenoxi}etanol
[Fórmula química 28]
(8a) 6- (lH-Pirrol-3-il) -3-{4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] feniljimidazo [1, 2-a] piridina
En , N-dimetilformamida (8 mL) , se disolvió 6-cloro-3-{4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2 -iloxi) etoxi] fenil } imidazo [1 , 2 -a] piridina (150 mg, 0.412 mmoles) producido por el mismo método como en el Ejemplo 2 (2a) , Ejemplo 2 (2b) , Ejemplo 2 (2c) , y Ejemplo 7 (7a) , al cual se agregaron dicloruro de [1, 1 ' -bis (di-terc-butilfosfino) ferrocen] paladio (II) (5.24 mg, 8.05 pmol) , ácido [1- ( triisopropilsilil) - lH-pirrol- 3 - il] borónico (129 mg, 0.483 mmoles), y carbonato de potasio (111 mg, 0.805 mmoles) , seguido por agitación a 120°C por 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Al líquido de reacción resultante, se agregó agua, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración a través de Celite, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano : acetato de etilo = 90:10 a 0:100, V/V) para dar el compuesto del título deseado (34.1 mg, rendimiento 21%) .
XH-NMR (CD3OD) d: 1.46-1.65 (4H, m) , 1.67-1.77 (1H, m) , 1.78-1.90 (1H, m) , 3.48-3.57 (1H, m) , 3.77-3.85 (1H, m) , 3.87-3.96 (1H, m) , 4.01-4.11 (1H, m) , 4.21 (2H, t, J = 4.1 Hz), 4.71 (1H, t, J = 2.8 Hz) , 6.32-6.36 (1H, m) , 6.76-6.80 (1H, m) , 7.08-7.14 (3H, m) , 7.46-7.58 (5H, m) , 8.33 (1H, br s) .
(8b) 2- {4- [6- (lH-Pirrol-3-il) imidazo [1, 2 -a] piridin- 3-il] fenoxi } etanol
Usando 6- (lH-pirrol-3-il) -3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil} imidazo [1, 2-a] piridina producida en el Ejemplo 8 (8a) , el compuesto del título deseado se obtuvo por el mismo método como en el Ejemplo 4 (4e) .
^-NMR (DMSO-D6) d: 3.75 (2H, dt, J = 5.5, 5.0 Hz) , 4.06 (2H, t, J = 5.0 Hz) , 4.91 (1H, t, J = 5.5 Hz) , 6.27-6.31 (1H, m) , 6.80-6.85 (1H, m) , 7.10-7.15 (2H, m) , 7.25-7.27 (1H, m) , 7.51-7.54 (1H, m) , 7.56-7.62 (4H, m) , 8.38 (1H, s) , 11.01 (1H, br s) .
<Ejemplo 9>
2- [4- (5-Piridin-4-il-lH-bencimidazol-l-il) fenoxi] etanol
[Fórmula química 29]
(9a) 4- { [Terc-butil (dimetil) silil] oxi} -2-nitro-N- (4- [2- { tetra idro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil } anilina
Se agregó tolueno (80 mL) a 4-{ [terc- butil (dimetil) silil] oxi} -2-nitroanilina (9.46 g, 35.25 mmoles) producido en el Ejemplo de referencia (1), 2- [2- (4- bromofenoxi) etoxi] tetrahidro-2H-pirano (10.41 g, 34.56 mmoles) producido en el Ejemplo de referencia (2) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (1.58 g, 1.72 mmoles), 2-di- terc-butilfosfino-2 ' - (?,?-dimetilamino) bifenilo (1.18 g, 3.56 mmoles) , y terc-butóxido de sodio (4.98 g, 51.8 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a 110°C por 10 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno y después se enfrió con hielo. A esto, se vertió acetato de etilo enfriado con hielo (200 mL) y se filtraron materiales insolubles a través de Celite. Lo filtrado se sometió a extracción, y la capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice básica (hexano: acetato de etilo, 30:70 - 0:100, V/V) para dar el compuesto del título deseado (14.42 g, rendimiento 85%) .
""¦H-NMR (CDC13) d: 0.21 (6H, s) , 0.99 (9H, s) , 1.50-1.70 (4H, m) , 1.71-1.91 (2H, m) , 3.51-3.59 (1H, m) , 3.81-3.96 (2H, m) , 4.04-4.21 (4H, m) , 4.71-4.75 (1H, m) , 6.92-6.99 (3H, m) , 7.14-7.19 (2H, m) , 7.61-7.65 (1H, m) , 9.19 (1H, s) .
(9b) 4-{ [Terc-butil (dimetil) silil] oxi} -^-{4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil}benceno-l, 2-diamina
A 4- { [terc-butil (dimetil) silil] oxi} -2-nitro-N- {4- [2- ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] feniljanilina (298 mg, 0.611 mmoles) producida en el Ejemplo 9 (9a), se agregaron hidróxido de paladio 10% (50% en peso) (60 mg) y etanol (10 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, y se realizó la sustitución de hidrógeno tres veces. Después de la agitación
a temperatura ambiente por dos horas bajo una atmósfera de hidrógeno, se filtraron materiales insolubles a través de Celite mientras que se lavaron con etanol . El solvente después se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice básica (hexano: acetato de etilo, 30:70 - 0:100, V/V) para dar el compuesto del título deseado (207 mg, rendimiento 74%) .
XH- MR (CDC13) d: 0.20 (6H, s) , 0.98 (9H, s) , 1.49-1.68 (4H, m) , 1.69-1.87 (2H, m) , 3.48-3.56 (1H, m) , 3.74-3.83 (3H, m) , 3.86-3.93 (1H, m) , 3.97-4.04 (1H, m) , 4.06-4.11 (2H, m) , 4.68-4.72 (1H, m) , 4.79 (1H, br s) , 6.22 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz) , 6.30 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 6.57-6.61 (2H, m) , 6.78-6.82 (2H, m) , 6.88 (1H, d, J = 8.3 Hz) .
(9c) 5- { [Terc-butil (dimetil) silil] oxi} -1- {4- [2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil} -lH-bencimidazol
A 4- { [terc-butil (dimetil) silil] oxi} -N1- (4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil}benceno-l , 2-diamina (207 mg, 0.453 mmoles) producido en el Ejemplo 9 (9b) y éster trietílico del ácido ortofórmico (400 pL) , se agregó trifluorometansulfonato de iterbio (6.28 mg, 0.01 mmoles), seguido por agitación a 90°C por 10 minutos. A esto, se agregaron acetato de etilo y agua para extracción, y la capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo así
obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice básica (hexano: acetato de etilo, 30:70 - 0:100, V/V) para dar el compuesto del título deseado (197 mg, rendimiento 93%) .
1H-NMR (CDC13) 5: 0.22 (6H, s) , 1.01 (9H, s) , 1.50-1.70 (4H, m) , 1.71-1.89 (2H, m) , 3.51-3.59 (1H, m) , 3.82-3.96 (2H, m) , 4.07-4.14 (1H, m) , 4.20-4.26 (2H, m) , 4.71-4.75 (1H, m) , 6.84-6.88 (1H, m) , 7.07-7.12 (2H, m) , 7.27-7.31 (2H, m) , 7.37-7.41 (2H, m) , 7.98 (1H, s) .
(9d) l-{4- [2- (Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil} -lH-bencimidazol-5-ol
En tetrahidrofurano (40 mL) , se disolvió 5-{ [terc-butil (dimetil) silil] oxi} -1- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil } -lH-bencimidazol (4.53 g, 4.55 mmoles) producido en el Ejemplo 9 (9c) , y la mezcla resultante se enfrió con hielo. A esto, se agregó por goteo una solución de fluoruro de tetrabutilamonio/tetrahidrofurano 1M (6.83 mL, 6.83 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente por 30 minutos. El solvente después se destiló bajo presión reducida, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice básica (hexano : acetato de etilo, 90:10 - 0:100, V/V, acetato de etilo :metanol, 100:0-95:5, V/V) para dar el compuesto del título deseado (1.16 g, rendimiento 72%) .
""¦H-N R (CDCI3) d: 1.57-1.68 (4H, m) , 1.73-1.90 (2H, m) , 3.53-3.59 (1H, m) , 3.84-3.96 (2H, m) , 4.08-4.14 (1H, m) , 4.21-4.26 (2H, m) , 4.72-4.75 (1H, m) , 5.40 (1H, s) , 6.88-6.92 (1H, m) , 7.08-7.12 (2H, m) , 7.29-7.32 (2H, m) , 7.36-7.41 (2H, m) , 8.00 (1H, s) .
(9e) trifluorometansulfonato de l-{4-[2- (Tetrahidro-2H-piran-2 -iloxi) etoxi] fenil } - lH-bencimidazol- 5 -ilo
En diclorometano (60 mL) , se disolvió l-{4-[2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil} -lH-bencimidazol-5-ol (1.00 g, 2.82 mmoles) producido en el Ejemplo 9 (9d) , al cual se agregó piridina (1.14 mL, 14.1 mmoles) a temperatura ambiente, seguido por agitación a -20°C. A esto, se agregó anhídrido trifluoroacético (569 µ]1?, 3.39 mmoles), seguido por agitación a -10°C durante una hora. El líquido de reacción resultante se agregó por goteo a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para neutralización, seguido por extracción. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano : acetato de etilo, 100:0 - 50:50, V/V) para dar el compuesto del título deseado (988 mg, rendimiento 72%) .
1H-NMR (CDC13) d: 1.54-1.58 (2H, m) , 1.61-1.68 (2H, m) , 1.74-1.80 (1H, m) , 1.82-1.90 (1H, m) , 3.54-3.58 (1H, m) , 3.85-3.95 (2H, m) , 4.10-4.12 (1H, m) , 4.21-4.28 (2H, m) , 4.73 (1H, t, J = 3.7 Hz), 7.10-7.14 (2H, m) , 7.24 (1H, dd, J = 9.2, 2.3 Hz), 7.37-7.40 (2H, m) , 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.78 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 8.14 (1H, s) .
(9f) 5-Piridin-4-il-l- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil} -lH-bencimidazol
En dimetil éter de etilen glicol/agua (4/1, 10 mL) , se disolvió trifluororaetansulfonato de 1- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil} -lH-bencimidazol-5-ilo (369.6 mg, 758 µp???) producido en el Ejemplo 9 (9e), al cual se agregaron carbonato de potasio (157 mg, 1.14 mmoles) , ácido 4-piridinborónico (111.9 mg, 910.2 µp???) , y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (87.6 mg, 75.8 pmol) , seguido por agitación a 80°C durante una hora bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó enfriar, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se agregaron agua y acetato de etilo para extracción, y la capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se filtró. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice básica (hexano : acetato de etilo, 90:10 - 50:50, V/V) para dar el compuesto del título deseado (318.7 mg, rendimiento 100%).
1H-NMR (CDC13) d: 1.51-1.70 (4H, m) , 1.73-1.91 (2H, m) , 3.53-3.60 (1H, m) , 3.85-3.97 (2H, m) , 4.09-4.16 (1H, m) , 4.24-4.28 (2H, m) , 4.74 (1H, t, J = 3.7 Hz) , 7.12-7.16 (2H, m) , 7.40-7.50 (4H, m) , 7.52-7.71 (2H, m) , 8.12 (1H, s) , 8.16 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 8.66-8.69 (2H, m) .
(9g) 2- [4- (5-Piridin-4-il-lH-bencimidazol-l-il) fenoxi] etanol
Usando 5-piridin-4-il-l- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil} -IH-bencimidazol producido en el Ejemplo 9 (9f) , el compuesto del título deseado se obtuvo por el mismo método como en el Ejemplo 4 (4e) .
1H- MR (DMSO-D6) d: 3.77 (2H, t, J = 4.9 Hz) , 4.11 (2H, t, J = 4.9 Hz) , 7.20-7.25 (2H, m) , 7.64-7.69 (2H, m) , 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 8.06 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz) , 8.53 (2H, d, J = 6.8 Hz) , 8.59 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 8.93-8.98 (3H, m) .
<Ejemplo 10>
clorhidrato de 2- ( {l- [7- (1-Acetil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin- 4-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3-il] piperidin-4-il}oxi) etanol
[Fórmula química 30]
(10a) 7-Cloro-3- {4- [2- ( etrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] piperidin-l-il} imidazo [1, 2-a] piridina
En etanol (160 mL) , se disolvió 4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] piperidina (12.6 g, 55.0 mmoles) producida por el mismo método como en el Ejemplo de
referencia 5, a la cual se agregaron una solución acuosa de glioxal 8.8 M (3.13 mL, 27.5 ramoles) y benzotriazol (6.55 g, 55.0 mmoles) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. El líquido de reacción se agregó al agua y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, a la se agregó cual sulfato de sodio anhidro, y la mezcla resultante se agitó por algún tiempo. Después de la filtración a través de Celite, el solvente se destiló bajo presión reducida para dar un producto crudo de 1, 1' - (1, 2-bis{4- [2- (tetrahidro- 2H-piran-2-iloxi) etoxi] piperidin-l-il}etano-l, 2-diil)bis (1H-benzotriazol) (17.3 g) . Este producto crudo (12.6 g) se disolvió en 1 , 2 -dicloroetano (80 mL) , al cual se agregó 2-amino-4 -cloropiridina (2.25 g, 17.5 mmoles), seguido por calentamiento bajo reflujo por 70 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó enfriar, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano : acetato de etilo = 80:20 - 0:100, V/V) y por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo =75:25 - 0:100, V/V) para dar el compuesto del título deseado (5.06 g, rendimiento 24%).
^-NMR (CDC13) d: 1.51-1.66 (4H, m) , 1.71-1.90 (4H, m) , 2.02-2.10 (2H, m) , 2.84-2.90 (2H, m) , 3.19-3.25 (2H, m) , 3.51-3.56 (1H, m) , 3.57-3.68 (2H, m) , 3.71 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.88-3.95 (2H, m) , 4.70-4.67 (1H, m) , 6.78 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.24 (1H, s) , 7.53 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz).
(10b) 4- (3-{4- [2- (Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] iperidin-l-il}imidazo [1, 2-a] piridin-7-il] -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo
En dimetoxietano/agua (3/1, 80 mL) , se disolvió 7-cloro-3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] piperidin-1-il}imidazo [1, 2-a] iridina (1.00 g, 2.63 mmoles) producida en el Ejemplo 10 (10a) , al cual se agregaron éster pinacol del ácido 3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-N-Boc-4-borónico (1.46 g, 4.74 mmoles), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (362 mg, 0.395 mmoles), 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo (277 mg, 0.790 mmoles), y carbonato de potasio (728 mg, 5.26 mmoles), seguido por agitación a 100°C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente después se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano : acetato de etilo = 85:15 - 0:100, V/V) para dar el compuesto del título deseado (1.38 g, rendimiento 100%).
1H-NMR (DMSO-D6) d: 1.38-1.50 (15H, m) , 1.57-1.75 (4H, m) , 1.93-2.01 (2H, ra), 2.76-2.83 (2H, ra), 3.09-3.16 (2H, m) , 3.39-3.45 (1H, m) , 3.48-3.63 (6H, m) , 3.69-3.80 (2H, m) , 3.99-4.06 (2H, m) , 4.59-4.61 (1H, m) , 6.34 (1H, br s) , (1H, dd, J = 7.4, 1.7 Hz) , 7.18 (1H, s) , 7.38 (1H, s) , 8.00 (1H, d, J = 7.4 Hz) .
(10c) clorhidrato de 2- ( {l- [7- (1-Acetil-l , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) imidazo [1, 2-a] iridin-3 -il] piperidin-4-il}oxi) etanol
Usando el mismo método como en el Ejemplo 4 (4e) , se convirtió 4- (3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] iperidin- 1-il} imidazo [1, 2-a] piridin-7-il] -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo (48 0 mg, 1.40 mmoles) producido en el Ejemplo 10 (10b) en un producto crudo de 2- ( { 1- [7- (1 , 2 , 3 , 6 -tetrahidropiridin-4 -il) imidazo [1, 2-a] piridin-3 -il] piperidin-4-il}oxi) etanol . Este producto crudo se disolvió en piridina (20 mL) , al cual se agregó anhídrido acético (663 mL, 7.01 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente por dos horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente después se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido fue gruesamente purificado por cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo ¡metanol =100:0-90:10, V/V) . El residuo obtenido por concentración se disolvió en metanol (5 mL) , al cual se agregó metóxido de sodio (7.60 mg, 141 µp???) , seguido por agitación a temperatura ambiente por dos horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Al líquido de reacción resultante, se agregó cloruro de amonio para neutralización, y se filtraron materiales insolubles . El solvente después se
destiló bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica
(acetato de etilo:metanol =100:0-93:7, V/V) . Al producto así purificado, se agregó una solución de ácido clorhídrico/etanol 1N, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. El solvente después se destiló bajo presión reducida para dar el compuesto del título deseado (213 mg, rendimiento 34%) .
1H- R (D SO-Ds) d: 1.68-1.76 (2H, m) , 1.97-2.03
(2H, m) , 2.04-2.10 (3H, m) , 2.50-2.54 (1H, m) , 2.59-2.64 (1H, m) , 2.92-2.86 (2H, m) , 3.17-3.23 (2H, m) , 3.46-3.53 (4H, m) , 3.53-3.58 (1H, m) , 3.65-3.71 (2H, m) , 4.17-4.27 (2H, m) , 6.69-6.74 (1H, m) , 7.61-7.70 (2H, m) , 7.86 (1H, s) , 8.51 (1H, d, J = 7.4 Hz) .
<Ejemplo 11>
2- [4- (6-Piridin-4-ilpirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) fenoxi] etanol
[Fórmula química 31]
(lia) (5-formil-lH-pirazol-l-il) acetato de etilo
En etanol (100 mL) , se disolvió 4- (dimetilamino) -1, 1-dimetoxibut-3-en-2-ona (4.33 g, 25.0 mmoles) , a la cual se agregaron trietilaraina (4.36 mL, 31.3 mmoles) y hidrazinoacetato de etilo (4.25 g, 27.5 mmoles), seguido por calentamiento bajo reflujo por dos horas. La mezcla resultante se dejó enfriar, a la cual se agregó ácido clorhídrico 0.5 N (100 mL) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Al líquido de reacción resultante, se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 - 3:2, V/V) para dar el compuesto del título deseado (2.53 g, rendimiento 56%).
1H-NMR (CDC13) d: 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 4.23 (2H, q,
J = 7.3 Hz), 5.30 (2H, s) , 6.98 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 9.85 (1H, s) .
(11b) 6-hidroxipirazolo [1, 5-a] piridin-7- carboxilato de etilo
En tetrahidrofurano (300 mL) , se disolvió [bis (2,2,2-trifluoroetoxi) fosfinil] acetato de etilo (22.9 g, 68.9 mmoles), y la mezcla resultante se enfrió con hielo. A esto, se agregó hidruro de sodio (contenido 55%) (3.01 g, 68.9 mmoles), al cual se agregó adicionalmente una solución de (5-formil-lH- pirazol-1-il)acetato de etilo (57.4 mmoles) producido en el Ejemplo 11 (lia) en tetrahidrofurano (85 mL) , seguido por agitación a 0°C por 20 minutos. A esto, se agregó adicionalmente hidruro de sodio (contenido 55%) (3.01 g, 68.9 mmoles) , seguido por agitación a 0°C por 20 minutos. Al líquido de reacción resultante, se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica combinada después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo =3:1-2:1, V/V) para dar el compuesto del título deseado (10.4 g, rendimiento 88%).
^- MR (CDC13) d: 1.54 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 4.66 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6.95 (1H, d, J = 9.5 Hz) , 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz) , 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 11.60 (1H, s) .
(11c) Pirazolo [1, 5-a] iridin-6-ol
En metanol (150 mL) , se disolvió 6-hidroxipirazolo [1, 5-a] iridin-7-carboxilato de etilo (11.4 g, 55.4 mmoles) producido en el Ejemplo 11 (11b) , al cual se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2.5 N (260 mL) , seguido por agitación a 50°C por dos horas. El líquido de reacción resultante se dejó enfriar, al cual se agregó ácido clorhídrico concentrado para elaborar el líquido de reacción acídico, seguido por agitación a temperatura ambiente por 30 minutos. A esto, se agregó bicarbonato de sodio saturado para neutralización, seguido por extracción co acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano¡acetato de etilo =4:1-2:1, V/V) para dar el compuesto del título deseado (4.14 g, rendimiento 56%).
^- MR (CDC13) d: 6.41 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 6.88 (1H, dd, J = 9.6, 2.1 Hz) , 7.33 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.78 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.02-8.03 (1H, m) , 9.37 (1H, br s) .
(lid) Trifluorometansulfonato de pirazolo [1, 5-a] iridin-6-ilo
En diclorometano (150 mL) , se disolvió pirazolo [1, 5-a] piridin-6-ol (4.14 g, 30.9 mmoles) producido en el Ejemplo 11 (lie) y la mezcla resultante se enfrió con hielo. A esto, se agregaron piridina (3.00 mL, 37.0 mmoles) y anhídrido trifluorometansulfónico (5.71 mL, 34.0 mmoles), seguido por agitación durante un minuto. El líquido de reacción resultante se agregó a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para extracción. Subsecuentemente, la capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano:acetato de etilo =4:1, V/V) para dar el compuesto del título deseado (8.08 g, rendimiento 98%).
^- MR (CDCI3) d: 6.65 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.11 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz) , 7.61 (1H, d, J = 9.8 Hz) , 8.06 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 8.61 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
(lle) 2- [4- (6-Piridin-4-ilpirazolo[l,5-a]piridin-3-il) fenoxi] etanol
Usando trifluorometansulfonato de pirazolo [1, 5-a] iridin-6-ilo producido en el Ejemplo 11 (lid), el compuesto del título deseado se obtuvo por el mismo método como en el Ejemplo 9 (9f) , Ejemplo 2 (2b), Ejemplo 2 (2c), y Ejemplo 4 (4e) .
^-NMR (DMS0-D6) d: 3.75 (2H, t, J = 5.0 Hz) , 4.04 (2H, t, J = 5.0 Hz) , 7.04-7.08 (2H, m) , 7.63-7.66 (2H, m) , 7.76 (1H, dd, J = 9.4, 1.6 Hz) , 7.88-7.89 (2H, m) , 8.04 (1H, dd, J = 9.4, 0.9 Hz) , 8.41 (1H, s) , 8.66-8.67 (2H, m) , 9.33 (1H, dd, J = 1.6, 0.9 Hz) .
<Ejemplo 12>
clorhidrato del ácido 4- {2- [4- (lH-Bencimidazol-1- il) fenoxi] etoxi}benzoico
[Fórmula química 32]
(12a) 4- {2- [4- (lH-bencimidazol-1-il) fenoxi] etoxi } benzoato de tere-butilo
En tetrahidrofurano (7 mL) , se disolvió 4-(lH-bencimidazol-l-il) fenol (144.4 mg, 686.9 µp???) producido por el mismo método como en el Ejemplo 1 (la) y Ejemplo 9 (9d) , al cual se agregaron tributilfosfina (257 µ?., 1.03 mmoles) , 1 , 1 ' - (azodicarbonil) dipiperidina (260 mg, 1.03 mmoles), y 4- (2-hidroxietoxi) benzoato de terc-butilo (245 mg, 1.03 mmoles) producido en el Ejemplo de referencia 7 bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación a temperatura ambiente por dos horas. Se filtraron materiales insolubles y el solvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo asi obtenido, se agregaron agua y acetato de etilo para extracción, y la capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano : acetato de etilo, 100:0 - 50:50, V/V) para dar el compuesto del título deseado (203.5 mg, rendimiento 69%).
"""H- MR (CDC13) d: 1.59 (9H, s) , 4.43 (4H, s), 6.96-6.99 (2H, m) , 7.12-7.15 (2H, m) , 7.31-7.36 (2H, m) , 7.42-7.47 (3H, m) , 7.86-7.90 (1H, m) , 7.95-7.99 (2H, m) , 8.06 (1H, s) .
(12b) clorhidrato del ácido 4-{2-[4-(lH-bencimidazol-l-il) fenoxi] etoxi }benzoico
En 1,4-dioxano (2 mL) , se disolvió 4-{2-[4-(lH-bencimidazol-l-il) fenoxi] etoxijbenzoato de terc-butilo (203.5 mg, 472.7 µp???) producido en (12a), al cual se agregó una solución de ácido clorhídrico/dioxano 4N (8 mL) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente después se destiló bajo presión reducida y el producto resultante se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. Un sólido precipitó, el cual se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título deseado (201.7 mg, rendimiento 100%) .
^- MR (DMSO-De) d: 4.47 (4H, br s) , 7.09-7.12 (2H, m) , 7.30-7.33 (2H, m) , 7.57-7.63 (2H, m) , 7.68-7.70 (1H, m) , 7.72-7.75 (2H, m) , 7.90-7.96 (3H, m) , 9.65 (1H, s) .
<Ejemplo 13>
ácido 4-{l- [4- (2-Hidroxietoxi) fenil] -lH-bencimidazol-5 - il}benzoico
[Fórmula química 33]
En etanol (3 mL) , se disolvió 4-(l-{4-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil} -lH-bencimidazol-5-il)benzoato de etilo (94.5 mg, 194 µ????) producido por el mismo método como en el Ejemplo 9 (9f) usando trifluorometansulfonato de 1- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil} -lH-bencimidazol-5-ilo, al cual se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 mL) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 16 horas . El solvente después se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (3 mL) , al cual se agregó una solución de ácido clorhídrico/etanol 2N (1 mL) , seguido por agitación a temperatura ambiente por dos horas . El solvente después se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de fase inversa (cosmosil y agua: acetonitrilo, 100:0 - 50:50, V/V) para dar el compuesto del título deseado (12.6 mg, rendimiento 17%).
1H-NMR (DMSO-D6) d: 3.75-3.79 (2H, m) , 4.10 (2H, t,
J = 4.8 Hz) , 4.93 (1H, br s) , 7.18-7.22 (2H, m) , 7.60-7.63
(3H, m) , 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz) , 7.88 (2H, d, . J = 8.5
Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 8.13 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 8.55
(1H, s) .
<Ejemplo 14>
N- (4- { 1- [4- (2-Hidroxietoxi) fenil] -lH-bencimidazol-5- il} fenil) acetamida
[Fórmula química 34]
(14a) 2- {4- [5- (4 -Aminofenil) -lH-bencimidazol-1-il] fenoxi} etanol
En dielorómetaño (10 mL) , se disolvió [4-(l-{4-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil) -lH-bencimidazol-5-il) fenil] carbamato de tere-butilo (634 mg, 1.17 mmoles) producido por el mismo método como en el Ejemplo 9 (9f) usando trifluorometansulfonato de 1- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil} -1H- bencimidazol-5-ilo, al cual se agregó ácido trifluoroacético (3 mL) , seguido por agitación a temperatura ambiente por cuatro horas . El solvente después se destiló bajo presión reducida, al cual se agregaron agua y acetato de etilo para extracción. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 100:0 - 20:80, V/V) para dar el compuesto del título deseado (217.2 mg, rendimiento 54%).
1H- MR (CDCI3) d: 4.38 (2H, t, J = 4.6 Hz) , 4.77 (2H, t, J = 4.6 Hz) , 6.78-6.81 (2H, m) , 7.12-7.15 (2H, m) , 7.46-7.51 (5H, m) , 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 8.06 (1H, s) , 8.54 (1H, br s) .
(14b) N- (4-{l- [4- (2-Hidroxietoxi) fenil] -1H-bencimidazol-5-il } fenil) acetamida
En diclorometano (2 mL) , se disolvió 2-{4-[5-(4-aminofenil) -lH-bencimidazol-l-il] fenoxi}etanol (95.1 mg, 275 µp???) producido en el Ejemplo 14 (14a) , al cual se agregaron piridina (2 mL) y anhídrido acético (31.2 µ?, 330 pmol) , seguido por agitación a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente después se destiló bajo presión reducida, al cual se agregó agua (10 mL) , seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice básica (hexano: acetato de etilo, 100:0 - 0:100, V/V, acetato de etilo : metanol , 100:0-90:10, V/V) para dar el compuesto del título deseado (21.7 mg, rendimiento 20%).
-NMR (CDC13) d: 2.22 (3H, s) , 4.02-4.06 (2H,
4.19 (2H, t, J = 3.9 Hz) , 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.19 (1H, s) , 7.45 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 7.49-7.56 (2H, m) , 7.58-7.65 (4H, m) , 8.05 (1H, s) , 8.08 (1H, s) .
<Ejemplo 15>
diclorhidrato de 4- {l- [4- (2-Hidroxietoxi) fenil]
bencimidazol-5-il }benzamida
[Fórmula química 35]
(15a) 4- (1- {4- [2- (Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil} -lH-bencimidazol-5-il) benzamida
En tolueno (5 mL) , se disolvió 4-(l-{4-[2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil}-lH-bencimidazol-5-il) benzoato de etilo (150 mg, 308 µ????) producido por el mismo método como en el Ejemplo 9 (9f) usando trifluorometansulfonato de 1- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil} -lH-bencimidazol-5-ilo, al cual se agregaron cloruro de amonio (46.2 mg, 863 µ?p??) y una solución de trimetilamonio/tolueno 1.8 M (428 L, 770 pmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación a 70°C por dos horas. Al líquido de reacción, se agregó decahidrato sulfato de sodio (50 mg) , seguido por agitación. Subsecuentemente, Se filtraron materiales insolubles mientras que se lavaron con acetato de etilo. El solvente después se destiló bajo presión reducida, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice básica (hexano: cetato de etilo, 90:10 - 0:100, V/V, acetato de etilormetanol, 100:0-90:10, V/V) para dar el compuesto del título deseado (29.8 mg, rendimiento 21%).
^- MR (CDC13) d: 1.50-1.58 (2H, m) , 1.59-1.70 (2H, m) , 1.74-1.88 (2H, m) , 3.54-3.59 (1H, m) , 3.85-3.96 (2H, m) , 4.09-4.15 (1H, m) , 4.24-4.27 (2H, m) , 4.74 (1H, t, J = 3.7 Hz), 7.12-7.15 (2H, m) , 7.43-7.45 (2H, m) , 7.53 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz) , 7.74-7.77 (2H, m) , 7.90-7.93 (2H, m) , 8.11 (2H, br s) .
(15b) diclorhidrato de 4-{l-[4-(2- Hidroxietoxi) fenil] -lH-bencimidazol-5-il}benzamida
En etanol (3 raL) , se disolvió 4-(l-{4-[2-( tetrahidro-2H- piran-2-iloxi) etoxi] fenil} -lH-bencimidazol-5-il)benzamida (29.8 mg, 65.1 µp???) producido en el Ejemplo 15 (15a) , al cual se agregó ácido clorhídrico 1N (163 µ?,, 163 µp???) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante tres horas. El solvente después se destiló bajo presión reducida. Un sólido precipitó, el cual se lavó con una solución mezclada de hexano/acetato de etilo (9/1) y después se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título deseado (16.1 mg, rendimiento 66%).
•""H-NMR (DMSO-D6) d: 3.78 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.12 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 7.23-7.27 (2H, m) , 7.68-7.74 (3H, m) , 7.85-7.88 (3H, m) , 8.00-8.03 (2H, m) , 8.18 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 9.37 (1H, s) .
<Ejemplo 16>
2- (4-{5- [6- (Morfolin-4-ilcarbonil)piridin-3-il] -1H- bencimidazol-l-il}fenoxi) etanol
[Fórmula química 36]
(16a) 1- {4- [2- (Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil} -5- (4,4,5,5, -tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) -lH-bencimidazol
En dimetilsulfóxido (6 mL) , se disolvieron trifluorometansulfonato de 1- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil } -lH-bencimidazol-5-ilo (600 mg, 1.23 mraoles) producido en el Ejemplo 9 (9e), bis (pinacolato) diboro (376 mg, 1.48 mmoles) , complejo [1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocen] dicloropaladio (II) con diclorometano (302 mg, 0.369 mmoles), y acetato de potasio (363 mg, 3.69 mmoles), seguido por agitación a 80°C por 20 minutos bajo una atmósfera de argón. Al líquido de reacción resultante, se agregaron acetato de etilo y agua, y la capa orgánica así separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1 - 50:50, V/V) para dar el compuesto del título deseado (575 mg, rendimiento 100%) .
1H- R (CDC13) d: 1.38 (12H, s), 1.52-1.89 (6H, m) , 3.53- 3.59 (1H, m) , 3.84-3.95 (2H, m) , 4.08-4.14 (1H, m) , 4.21- 4.27 (2H, m) , 4.74 (1H, t, J = 3.5 Hz) , 7.09-7.13 (2H, m) , 7.38-7.41 (2H, m) , 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.76 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.07 (1H, s) , 8.34 (1H, s) .
(16b) 2-(4-{5-[6- (Morfolin-4-ilcarbonil) piridin-3-il] -lH-bencimidazol-l-il}fenoxi) etanol
Se agregaron agua (72 iL) y etanol (3 mL) a l-{4- [2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etoxi] fenil} -5- (4,4,5,5,-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H- bencimidazol (180 mg, 0.398 mmoles) producido en el Ejemplo 16 (16a), diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (83 mg, 0.12 mmoles) , carbonato de potasio (161 mg, 1.16 mmoles) , y 4-[(5-bromopiridin-2-il) carbonil] morfolina (158 mg, 0.581 mmoles), seguido por agitación a 80°C durante una hora bajo una atmósfera de argón. El solvente después se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano ¡metanol = 100:0-95:5, V/V) . El producto purificado se disolvió en metanol (5 mL) , al cual se agregó una solución de ácido clorhídrico/dioxano 4N (5 mL) , seguido por agitación a temperatura ambiente por dos horas. El solvente después se destiló bajo presión reducida, y al residuo así obtenido, se agregaron diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para extracción. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente después se destiló bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (diclorometano : metanol = 100:0-97:3, V/V) . El solvente después se destiló bajo presión reducida, y al residuo así obtenido, se agregó éter dietílico. Un sólido precipitó, el cual se recolectó por filtración para dar el compuesto del título deseado (109 mg, rendimiento 62%) .
1H- R (CDC13) d: 2.12 (1H, t, J = 5.7 Hz) , 3.73- 3.76 (2H, m) , 3.78-3.81 (2H, m) , 3.83-3.87 (4H, m) , 4.03-4.06 (2H, m) , 4.19 (2H, t, J = 4.6 Hz) , 7.12-7.15 (2H, m) , 7.44- 7.47 (2H, m) , 7.54-7.58 (2H, m) , 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.07 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz) , 8.10-8.10 (1H, m) , 8.13 (1H, s) , 8.88 (1H, d, J = 2.3 Hz) .
<Ejemplo 17>
7- [4- (Morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -3- {4- [2- (tetrahidro-2H- piran-4-iloxi) etoxi] iperidin-l-il} imidazo [1, 2-a] piridina
[Fórmula química 37]
En tolueno (4 mL) , se disolvieron 4-(3-{4-[2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] piperidin-1- il}imidazo [1, 2-a] iridin-7-il) benzoato de etilo (109 mg, 0.23 mmoles) producido por el mismo método como en el Ejemplo 10 (10b) y Ejemplo 10 (10a), y morfolina (40 L, 0.46 mmoles), y se realizó sustitución nitrógeno. Se agregó por goteo una solución de trimetilaluminio/hexano al 15% (325 µ??) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó decahidrato sulfato de magnesio (300 mg) y la mezcla resultante se agitó por algún tiempo y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtraron materiales insolubles y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice básica (hexano acetato de etilo, 30:70 - 0:100, v/v) para dar el compuesto del título deseado (86 mg, rendimiento 71%) .
1H-NMR (CDCI3) d: 1.61-1.68 (2H, m) , 1.79-1.97 (4H, m) , 2.04-2.13 (2H, ra), 2.86-2.95 (2H, m) , 3.22-3.31 (2H, m) , 3.40-3.89 (16H, m) , 3.92-4.00 (2H, m) , 7.07 (1H, dd, J = 7.1, 1.7 Hz) , 7.31 (1H, s) , 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 7.69 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 7.75 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 7.1 Hz).
<Ejemplo 18>
clorhidrato de 3- {4- [2- (Tetrahidro-2H-piran-4- iloxi) etoxi] piperidin-l-il}pirazolo [1, 5-a] piridina
[Fórmula química 38]
(18a) 3-Nitropirazolo [1, 5-a] piridina
En ácido sulfúrico concentrado (7 mL) , se disolvió pirazolo [1, 5-a] iridina (1.00 g, 8.47 mmoles) y la mezcla resultante se enfrió a 0°C. A esto, se agregó por goteo ácido nítrico pirógeno (1 mL) . Después de la agitación a 0°C por 10 minutos, el líquido de reacción resultante se agregó a agua helada, seguido por extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano:diclorometano = 50:50, V/V) . El solvente después se destiló bajo presión reducida, y se agregó al residuo así obtenido, éter dietílico. Un sólido precipitó, el cual se recolectó por filtración para dar el compuesto del título deseado (653 mg, rendimiento 47%) .
"""H-NMR (CDC13) d: 7.16 (1H, dt, J = 1.5, 7.0 Hz) , 7.67-7.71 (1H, m) , 8.37-8.39 (1H, m) , 8.58-8.60 (1H, m) , 8.64 (1H, s) .
(18b) 1-Pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilpiperidin-4-ona En etanol/agua (5/1, 120 mL) , se disolvió 3-nitropirazolo [1, 5-a] piridina (1.00 g, 6.13 mmoles) producida en el Ejemplo 18 (18a), a la cual se agregaron zinc (12.0 g, 184 mmoles) y cloruro de calcio (680 mg, 6.13 mmoles). Después del calentamiento bajo reflujo por 30 minutos, se filtraron materiales insolubles . El solvente después se destiló bajo presión reducida. El residuo así obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (30 mL) , a la cual se agregaron 1,5-dicloropentan-3-ona (producto crudo, 7.88 mmoles) producido por el método descrito en J. Chem. Soc. C, 1970, 2401, carbonato de potasio (1.69 g, 12.3 mmoles), y yoduro de sodio (459 mg, 3.07 mmoles) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora, y por otra hora a 70°C. Se agregaron agua y acetato de etilo para extracción, y la capa acuosa resultante se extrajo adicionalmente con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3:1 - 1:2, V/V) para dar el compuesto del título deseado (1.07 g, rendimiento aproximadamente 75%) .
¾-N R (CDC13) d: 2.66 (4H, t, J = 6.3 Hz) , 3.39 (4H, t, J = 6.3 Hz), 6.73 (1H, dt, J = 6.9, 1.2 Hz) , 7.05 (1H, ddd, J = 9.2, 6.9, 1.2 Hz) , 7.54 (1H, td, J = 9.2, 1.2 Hz) , 7.78 (1H, s) , 8.36 (1H, br d, J = 6.9 Hz) .
(18c) l-Pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilpiperidin-4-ol
En metanol (30 mL) , se disolvió 1-pirazolo [1, 5-a]piridin-3- ilpiperidin-4-ona (1.07 g, aproximadamente 4.58 mmoles) producida en el Ejemplo 18 (18b) , a la cual se agregó borohidruro de sodio (208 mg, 5.50 mmoles) en varias porciones divididas, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Al líquido de reacción resultante, se agregaron agua y acetato de etilo para extracción, y la capa acuosa resultante se extrajo adicionalmente con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. Después de la filtración, el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano:acetato de etilo = 50:50, V/V) para dar el compuesto del título deseado (904 mg, rendimiento 91%) .
^- MR (CDC13) d: 1.64 (1H, d, J = 4.6 Hz) , 1.77-1.84 (2H, m) , 2.03-2.09 (2H, m) , 2.84-2.89 (2H, m) , 3.29-3.33 (2H, m) , 3.84-3.89 (1H, m) , 6.68 (1H, dt, J = 6.9, 1.2 Hz) , 6.97-7.00 (1H, m) , 7.50 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.72 (1H, s) , 8.33 (1H, d, J = 6.9 Hz) .
(18d) clorhidrato de 3- {4- [2- (Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] piperidin-l-il}pirazolo [1, 5-a] piridina
En N,N-dimetilformamida (20 mL) , se disolvieron 1-pirazolo [1, 5-a] piridin-3-ilpiperidin-4-ol (904 mg, 4.16 mmoles) producido en el Ejemplo 18 (18c) y 4-metil bencensulfonato de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etilo (1.87 g, 6.24 mmoles), a los cuales se agregó hidruro de sodio (contenido 55%) (290 mg, 6.66 mmoles) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora, y por otras dos horas a 60°C. El líquido de reacción resultante se dejó enfriar, al cual se agregaron agua y acetato de etilo para extracción. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano:acetato de etilo =90:10-50:50, V/V) y por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo =3:1-0:100, V/V) . El producto purificado se disolvió en diclorometano, al cual se agregó una solución de ácido clorhídrico/dioxano 4N (1.0 mL) , seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, el cual se liofilizó para dar el compuesto del título deseado (270 mg, rendimiento 19%) .
^-NMR (CD30D) d: 1.67-2.08 (2H, m) , 1.90-1.96 (2H, m) , 2.20-2.27 (2H, m) , 2.37-2.44 (2H, m) , 3.42-3.46 (2H, m) , 3.57-3.63 (1H, m) , 3.69-3.79 (6H, m) , 3.87-3.98 (5H, m) , 7.07 (1H, dt, J = 6.9, 1.2 Hz) , 7.44-7.47 (1H, m) , 8.11 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 8.38 (1H, s) , 8.62 (1H, d, J = 6.9 Hz) .
<Ejemplo 19>
3 - (4 - [2- (Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] fenil} imidazo [1,2- a] iridin-6-carboxamida
[Fórmula química 39]
(19a) Imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxamida En metanol/agua (3/1, 40 mL) , se disolvió imidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxilato de metilo (1.00 g, 5.68 mmoles) , al cual se agregó monohidrato hidróxido de litio
(286 mg, 6.82 inmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente por 45 minutos, y después a 60°C durante la noche. El líquido de reacción resultante se dejó enfriar, al cual se agregaron cloruro de amonio (911 mg, 17.0 mmoles) y cloruro 4- (4 , 6-dimetoxi-l, 3 , 5-triazin-2-il) -4 -metilmorfolinio (3.14 g, 11.4 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente por dos horas. Al líquido de reacción, se agregaron agua y diclorometano para extracción, y la capa acuosa resultante se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Después de la filtración, el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano : acetato de etilo =50:50, V/V, diclorometano : metanol = 90:10, V/V) para dar el compuesto del título deseado (0.37 g, rendimiento 40%) .
1H-NMR (DMSO-de) d: 7.51 (1H, br s) , 7.59 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.64-7.67 (2H, m) , 8.05-8.07 (2H, m) , 9.12-9.13 (1H, m) .
(19b) 3- {4- [2- (Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] fenil}imidazo [1, 2-a] iridin-6-carboxamida
Usando imidazo [1 , 2 -a] piridin-6 -carboxamida producida en el Ejemplo 19 (19a) , el compuesto del título deseado se obtuvo por el mismo método como en el Ejemplo 2 (2b) y Ejemplo 8 (8a) .
XH-NMR (DMSO-D6) d: 1.39-1.46 (2H, m) , 1.86-1.91 (2H, m) , 3.30-3.39 (2H, m) , 3.56-3.61 (1H, m) , 3.80-3.84 (4H, m) , 4.18-4.20 (2H, m) , 7.15-7.18 (2H, m) ; 7.53 (1H, br s) , 7.59-7.62 (2H, m) , 7.66-7.72 (2H, m) , 7.75 (1H, s), 8.19 (1H, br s) , 8.91-8.92 (1H, m) .
<Ejemplo 20>
6-Metoxi-3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4- iloxi) etoxi] fenil} imidazo [1, 2-a] piridina
[Fórmula química 40]
(20a) 6-Metoxiimidazo [1, 2-a] piridina
En una solución mezclada de tolueno (10 mL) y metanol (5 mL) , se disolvió 6-yodoimidazo [1, 2-a] piridina (1.0 g, 4.1 mmoles), a la cual se agregaron yoduro de cobre (I) (160 mg, 0.84 mmoles), 1, 10-fenantrolina (300 mg, 1.66 mmoles) y carbonato de cesio (3 g, 9 mmoles) , seguido por agitación a 120°C durante la noche. El líquido de reacción resultante se dejó enfriar, al cual se agregaron agua y acetato de etilo para extracción. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se destiló bajo presión reducida. Después de la filtración, el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo :metanol, 50:50:0 - 0:100:0 - 0:95:5 V/V) para dar el compuesto del título deseado (360 mg, rendimiento 59%) .
1H-NMR (CDC13) d: 3.82 (3H, s), 6.96 (1H, dd, J =
9.6, 2.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.52 (1H, s) , 7.57 (1H, s) , 7.66 (1H, d, J = 2.3 Hz) .
(20b) 6-Metoxi-3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] feniljimidazo [1, 2-a] piridina
Usando 6-metoxiimidazo [1, 2-a] piridina producida en el Ejemplo 20 (20a), el compuesto del título se obtuvo por el mismo método como en el Ejemplo 2 (2b) y Ejemplo 8 (8a) .
1H- MR (CDCI3) d: 1.61-1.71 (2H, m) , 1.91-1.99 (2H, m) , 3.43-3.51 (2H, m) , 3.59-3.66 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.86-3.90 (2H, m) , 3.94-4.01 (2H, m) , 4.19-4.22 (2H( m) , 6.96-7.01 (1H, m) , 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.53-7.58 (2H, m) , 7.74-7.76 (1H, m) .
<Ejemplo 21>
6-Etinil-3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4- iloxi) etoxi] fenil}imidazo [1, 2-a] piridina
[Fórmula química 41]
(21a)
(21a) 6- [ (Trimetilsilil) etinil] imidazo [1, 2-a] piridina
A trietilamina (20 mL) , se agregaron 6-yodoimidazo [1 , 2-a] piridina (2.00 g, 8.20 mmoles) , trimetilsililacetileno (4.02 g, 41.0 mmoles), diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (1.17 g, 1.64 mmoles) y yoduro de cobre(I) (624 mg, 3.28 mmoles), seguido por agitación a 60 °C por 20 minutos bajo una atmósfera de argón. Se agregaron agua y acetato de etilo, y se filtraron materiales insolubles a través de Celite mientras que se lavaron con diclorometano. Después de la extracción, la capa orgánica así separada se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano : acetato de etilo = 1:0-1:1, V/V) y por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano : acetato de etilo =2:1, V/V) para dar el compuesto del título deseado (1.73 g, rendimiento 98%).
^- MR (CDC13) d: 0.26 (9H, s), 7.18 (1H, dd, J = 9.3, 1.1 Hz) , 7.53-7.55 (2H, m) , 7.65 (1H, d, J = 1.1 Hz) , 8.31-8.31 (1H, m) .
(2lb) 6-Etinil-3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4 -iloxi) etoxi] fenil} imidazo [1, 2-a] piridina
Usando 6- [ (trimetilsilil) etinil] imidazo [1,2-a] piridina producida en el Ejemplo 21 (21a), el compuesto del título deseado se obtuvo por el mismo método como en el Ejemplo 2 (2b) y Ejemplo 8 (8a) .
^-NMR (CDC13) d: 1.62-1.69 (2H, m) , 1.94-1.97 (2H, m) ,
3.09 (1H, s) , 3.44-3.49 (2H, m) , 3.60-3.65 (1H, m) , 3.87-3.89 (2H, m) , 3.97 (2H, td, J = 8.0, 3.6 Hz) , 4.19-4.21 (2H, m) , 7.07- 7.10 (2H, m) , 7.21 (1H, dd, J = 9.7, 1.7 Hz) , 7.43-7.46 (2H, m) , 7.60 (1H, d, J = 9.7 Hz) , 7.65 (1H, s) , 8.41 (1H, br s) .
<Ejemplo 22>
clorhidrato de 6-Morfolin-4-il-3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4- iloxi) etoxi] fenil}imidazo [1, 2-a] piridina
[Fórmula química 42]
(22a) 6-Morfolin-4-ilimidazo [1, 2-a] piridina
Se agregó tolueno (6 mL) a 6-yodoimidazo [1, 2-a] iridina
(302 mg, 1.23 mmoles) , morfolina (161 vL, 1.84 mmoles) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (56 mg, 61 umol) , 2-diciclohexilfosfino-2 ' - (?,?-dimetilamino) bifenilo (48.7 mg, 0.124 mmoles), y terc-butóxido de sodio (236 mg, 2.56 mmoles), seguido por agitación a 110°C por 21 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió con hielo, en la cual se vertió cloroformo, y se filtraron materiales insolubles a través de Celite. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice básica (hexano: acetato de etilo, 30:70-0:100, V/V) para dar el compuesto del título deseado (99 mg, rendimiento 39%) .
^-NMR (CDC13) d: 3.03-3.08 (4H, m) , 3.86-3.91 (4H, m) (
7.02-7.07 (1H, m) , 7.49-7.58 (4H, m) .
(22b) clorhidrato de 6-Morfolin-4-il-3- {4- [2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] feniljimidazo [1, 2-a] piridina
Usando 6-morfolin-4-ilimidazo [1, 2-a] piridina producida en el Ejemplo 22 (22a) , el compuesto del título deseado se obtuvo por el mismo método como en el Ejemplo 2 (2b) , Ejemplo 8 (8a) , y Ejemplo 4 (4e) .
Hí-NMR (DMS0-De) d: 1.37-1.48 (2H, m) , 1.84-1.92 (2H, m) , 3.14 (4H, t, J = 4.8 Hz) , 3.31-3.38 (2H, m) , 3.55-3.63 (1H, m) , 3.76 (4H, t, J = 4.8 Hz) , 3.78-3.85 (4H, m) , 4.18-4.23 (2H, m) , 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.67 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz) , 7.92 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.99 (1H, dd, J = 9.6, 2.1 Hz) , 8.22 (1H, s) .
<Ejemplo 23>
6- (lH-Pirazol-l-il) -3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4- iloxi) etoxi] feniljimidazo [1, 2-a] piridina
[Fórmula química 43]
(23a)
(23a) 6- (lH-Pirazol-l-il) imidazo [1, 2-a] piridina A 6-yodoimidazo [1, 2-a] piridina (300 mg, 1.23 mmoles) , se agregó pirazol (108 mg, 1.59 mmoles) , yoduro de cobre(I) (23 mg, 0.12 mmoles), (1S, 2S) -ciclohexano-1, 2-diamina (28 mg, 0.25 mmoles), y fosfato de potasio (522 mg, 2.46 mmoles), 1 , 2 -dimetoxietano (10 mL) , seguido por agitación a 110 °C por seis días bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó enfriar, en la cual se vertió cloroformo (15 mL) , y se filtraron materiales insolubles a través de Celite. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice básica (hexano : acetato de etilo, 30:70 - 0:100, V/V) para dar el compuesto del título deseado (91 mg, rendimiento 40%) .
1H-NMR (CDC13) d: 6.52 (1H, t, J = 2.1 Hz) , 7.51
(1H, dd, J = 9.6, 2.1 Hz), 7.66-7.76 (4H, m) , 7.88 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.63-8.68 (1H, m) .
(23b) 6- (lH-Pirazol-l-il) -3- (4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4 -iloxi) etoxi] fenil} imidazo [1, 2-a] piridina
Usando 6- (lH-pirazol-l-il) imidazo [1, 2-a] piridina producida en el Ejemplo 23 (23a) , el compuesto del título deseado se obtuvo por el mismo método como en el Ejemplo 2 (2b) y Ejemplo 8 (8a) .
¦"¦H-NMR (CDCI3) d: 1.61-1.71 (2H, m) , 1.92-2.00 (2H, m) , 3.43-3.51 (2H, m) , 3.59-3.67 (1H, m) , 3.88 (2H, t, J = 5.0 Hz) , 3.94-4.01 (2H, m) , 4.21 (2H, t, J = 5.0 Hz) , 6.48-6.51 (1H, m) , 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.48-7.53 (3H, m) > 7.68-7.77 (3H, m) , 7.85 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 8.70 (1H, s) .
<Ejemplo 24>
clorhidrato de 1- {4- [2- (Tetrahidro-2H-piran-4- iloxi) etoxi] fenil} -lH-bencimidazol-6-carbonitrilo
[Fórmula química 44]
(24a) 3-Bromo-4-nitrobenzamida
En acetonitrilo (50 mL) , se disolvió ácido 3-bromo-4-nitrobenzoico (4.70 g, 19.1 mmoles) , al cual se agregaron cloruro de 4- (4 , 6-dimetoxi-l, 3 , 5-triazin-2-il) -4-metilmorfolinio (7.9 g, 29 mmoles) y una solución de amoníaco/metanol 7 N (14 mL, 98 mmoles) , seguido por agitación a temperatura ambiente por dos horas. Se agregaron agua y diclorometano para extracción, y la capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se recristalizó de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título deseado
(4.7 g, rendimiento 100%).
Hi- MR (DMSO-Dg) d: 7.79 (1H, br s) , 8.05 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz) , 8.12 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.29 (1H, br s) , 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
(24b) 3-Bromo-4-nitrobenzonitrilo
En tetrahidrofurano (100 mL) , se disolvió 3-bromo-4-nitrobenzamida (5.19 g, 21.2 mmoles) producida en el Ejemplo 24 (24a), a la cual se agregó trietilamina (8.8 mL, 64 mmoles). Mientras que se enfrío con hielo, se agregó anhídrido trifluoroacético (4.4 mL, 32 mmoles) por goteo durante cinco minutos, seguido por agitación a 0°C durante una hora. Al liquido de reacción resultante, se agregaron agua y acetato de etilo para extracción. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanordiclorometano, 50:50 - 0:100, V/V) para dar el compuesto del título deseado (4.2 g, rendimiento 87%) .
^- MR (CDC13) d: 7.78 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.91
(1H, d, J = 8.3 Hz) , 8.06 (1H, d, J = 1.7 Hz) .
(24c) 4-Amino-3- [ (4-{ [terc-butil (dimetil) silil] oxi} fenil) amino] benzonitrilo
Usando 3-bromo-4-nitrobenzonitrilo (4.20 g, 18.5 mmoles) producido en el Ejemplo 24 (24b) y 4- {[tere-butil (dimetil) silil] oxi}anilina (4.6 g, 20.6 mmoles) , se produjo un producto crudo de 3- [ (4- { [terc-butil (dimetil) silil] oxi}fenil) amino] -4-nitrobenzonitrilo (2.6 g) por el mismo método como en el Ejemplo 22. Este producto crudo se disolvió en ácido acético (150 mL) , al cual se agregó zinc (11.8 g, 180 mmoles) , seguido por agitación a temperatura ambiente por dos horas. Se filtraron materiales insolubles mientras que se lavaron con ácido acético. El solvente se destiló bajo presión reducida, al cual se agregó acetato de etilo, y la mezcla resultante se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de la extracción, la capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 0:100 - 40:60, V/V) para dar el compuesto del título deseado (2.9 g, rendimiento 47%).
XH- R (CDC13) d: 0.19 (6H, s) , 0.99 (9H, s) , 4.17 (1H, br s), 4.92 (1H, br s) , 6.69-6.79 (4H, m) , 7.19-7.23 (1H, m) , 7.25-7.28 (2H, m) .
(24d) l-(4-{ [Terc-butil (dimetil) silil] oxi} fenil) -1H-bencimidazol-6-carbonitrilo
Usando 4-amino-3- [ (4-{ [terc-butil (dimetil) silil] oxi}fenil) amino] benzonitrilo (2.90 g, 8.54 mmoles) producido en el Ejemplo 24 (24c) , el compuesto del título deseado (2.44 g, rendimiento 82%) se obtuvo por el mismo método como en el Ejemplo 9 (9c) .
^- R (CDC13) d: 0.28 (6H, s) , 1.03 (9H, s) , 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.33 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.57-7.61 (1H, m) , 7.79-7.80 (1H, m) , 7.92-7.95 (1H, m) , 8.21 (1H, s) .
(24e) 1- (4-Hidroxifenil) -lH-bencimidazol-6-carbonitrilo
En tetrahidrofurano (25 mL) , se disolvió l-(4-{[terc-butil (dimetil) silil] oxijfenil) -lH-bencimidazol-6-carbonitrilo (2.44 g, 6.98 mmoles) producido en el Ejemplo 24 (24d) , al cual se agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio/tetrahidrofurano 1 M (8.4 mL, 8.4 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente por una hora. Se agregó agua, y un sólido precipitó, el cual se recolectó por filtración y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título deseado (1.58 g, rendimiento 96%).
XH-NMR (DMS0-D6) d: 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.66-7.70 (1H, m) , 7.91-7.95 (1H, m) , 8.01-8.03 (1H, m) , 8.72 (1H, s) , 9.95 (1H, s) .
(24f) clorhidrato de 1- {4- [2- (Tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] fenil} -lH-bencimidazol-6-carbonitrilo
En tolueno (5 mL) , se disolvieron 1- (4-hidroxifenil) -lH-bencimidazol-6-carbonitrílo (400 mg, 1.45 mmoles) producido en el Ejemplo 24 (24e) y 2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etanol (370 mg, 2.53 mmoles) producido en el Ejemplo de referencia 3, al cual se agregó (tributilfosforaniliden) acetonitrilo (1.00 g, 4.15 mmoles) , seguido por agitación a 80°C por dos horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: cetato de etilo, 50:50 - 100:0, V/V) y por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano: acetato de etilo, 40:60 - 90:10, V/V) . El residuo así obtenido se trató por el mismo método como en el Ejemplo 4 (4e) para dar el compuesto del título deseado (490 mg, rendimiento 72%) .
¦""H- MR (DMS0-D6) d: 1.37-1.49 (2H, m) , 1.84-1.93 (2H, m) , 3.31-3.39 (2H, m) , 3.54-3.64 (1H, m) , 3.78-3.85 (4H, m) , 4.18-4.22 (2H, m) , 5.20 (1H, br s) , 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.70-7.75 (1H, m) , 7.94- 7.98 (1H, m) , 8.06-8.08 (1H, m) , 8.85-8.88 (1H, m) .
<Ejemplo 25>
clorhidrato de 6- (Difluorometoxi) -1- {4- [2- (tetrahidro-2H- piran-4 -iloxi) etoxi] fenil} -IH-bencimidazol
[Fórmula química 45]
(25a) N- [2-Bromo-4- (difluorometoxi ) fenil] formamida
En acetonitrilo (80 mL) , se disolvieron 2-bromo-4 - (difluorometoxi) anilina (4.40 g, 18.5 mmoles) y ácido fórmico (1.1 mL, 27.5 mmoles), al cual se agregaron cloruro de 4- (4 , 6-dimetoxi-l, 3 , 5-triazin-2-il) -4-metilmorfolino (7.7 g, 28 mmoles) y 4 -metilmorfolina (3 mL, 27 mmoles) , seguido por agitación a temperatura ambiente por seis horas. Se agregaron acetato de etilo y agua para extracción, y la capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo, 100:0 - 60:40, V/V) para dar el compuesto del titulo deseado (4.1 g, rendimiento 83%) .
""¦H-NMR (CDC13) d: 6.47 (1H, t, J = 73.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.58 (1H, br s), 8.41 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.49 (1H, s).
(25b) N-{2- t(4-{ [Tere -butil (dimetil) silil] oxi}fenil) amino] -4-(difluorometoxi ) fenil } formamida
Usando N- [2-bromo-4- (difluorometoxi ) fenil] formamida (4.1 g, 15.4 mmoles) producida en el Ejemplo 25 (25a) y 4- { [tere-butil (dimetil) silil] oxi}anilina (3.8 g, 17 mmoles), el compuesto del título deseado (2.6 g, rendimiento 41%) se obtuvo por el mismo método como en el Ejemplo 22 (22a) .
1H-NMR (CDC13) d: 0.15 (6H, s), 0.97 (9H, s), 3.35-3.60 (2H, br m) , 6.16-6.84 (9H, m) .
(25c) 4- [6- (Difluorometoxi) - 1-bencimidazol - 1H-il] fenol
Usando N- {2- [ (4- { [terc-butil (dimetil) silil] oxijfenil) amino] -4-(difluorometoxi) fenil } formamida (2.60 g, 6.36 mmoles) producida en el Ejemplo 25 (25b) , el compuesto del título deseado (1.6 g, rendimiento 83%) se obtuvo por el mismo método como en el Ejemplo 4 (4c) .
1H-N R (CDCI3) d: 2.13 (1H, br s), 6.51 (1H, t , J = 74.0 Hz) , 7.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12-7.16 (1H, m) , 7.19-7.22 (1H, m) , 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 8.06 (1H, s).
(25d) clorhidrato de 6- (Difluorometoxi) -1- {4- [2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] fenil} - lH-bencimidazol
Usando 4 -[ 6 - (difluorometoxi )- 1 -bencimidazol - 1H-il] fenol producido en el Ejemplo 25 (25c) y 2-(tetrahidro- 2H-piran-4 -iloxi) etanol producido en el Ejemplo de referencia 3, el compuesto del título deseado se obtuvo por el mismo método como en el Ejemplo 24 (24f ) .
'H-NMR (DMSO-Ds) d: 1.37-1.48 (2H, m) , 1.84-1.93 (2H, m) , 3.30-3.39 (2H, m) , 3.55-3.63 (1H, m) , 3.78-3.85 (4H, m) , 4.18-4.24 (2H, m) , 7.23 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.27-7.31 (1H, m) , 7.29 (1H, t, J = 74.0 Hz), 7.36-7.38 (1H, m) , 7.64 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 9.09 (1H, s) .
Los Ejemplos 26 a 150 mostrados en las Tablas 1 a 26 abajo se produjeron por los mismos métodos como en los Ejemplos 1 a 25.
En las tablas, "Ej . No." se refiere al número del Ejemplo, "Estructura" se refiere a la fórmula estructural del compuesto del Ejemplo, "Datos" se refiere a los datos fisicoquímicos del compuesto del Ejemplo, "Sal" se refiere al tipo de sal cuando el compuesto del Ejemplo esté presente en la forma de una sal, y "Mtdo." se refiere al método de producción. También, "cis" y "trans" en la descripción de "Estructura" se refiere a la posición relativa de los sustituyentes, en el caso que un grupo cíclico tenga dos sustituyentes.
[Tabla 1]
[Tabla 2]
[Tabla 3]
[Tabla 4]
[Tabla 5]
[Tabla 6]
[Tabla 7]
[Tabla 8]
[Tabla 9]
[Tabla 10]
[Tabla 11]
[Tabla 12]
[Tabla 13]
[Tabla 14]
[Tabla 15]
[Tabla 16]
[Tabla 17]
[Tabla 18]
[Tabla 19]
[Tabla 20]
[Tabla 21]
[Tabla 22]
[Tabla 23]
[Tabla 24]
¾-NMR (CDC13) d: 0.75 (2H, dd,
J= 3.4, 8.0 Hz) , 0.96-0.98 (2H,
m) , 1.56-1.70 (2H, m) , 1.73-1.78
(1H, m) , 1.83-1.96 (4H, m) , 2.06- 2.12 (2H, m), 2.90-2.55 (2H, m) ,
3.24-3.34 (3H, m), 3.40-3.46 (1H,
140 m) , 3.59-3.70 (6H, m) , 3.93-3.99 B
(2H, m) , 7.34 (1H, s) , 7.40 (1H,
dd, J = 9.5, 2.0 Hz), 7.52-7.53
{2H, m) , 7.64 (1H, d, J = 9.5
Hz) , 8.20-8.21 (1H, m) , 8.71-8.72
(2H, m) .
i-NMR (CDC13) d: 1.64-1.69 (2H,
m) , 1.94-1.98 (2H, m) , 3.44-3.49
{2H, m) , 3.61-3,66 (1H, m) , 3.89
(2H, t, J = 4.9 Hz), 3.97 (2H,
td, J = 4.0, 8.0 Hz) , 4.22 (2H,
141 t, J = 4.9 Hz), 7.10-7.13 (2H, B m) , 7.45-7.47 (3H, m) . 7.48-7.51
(2H, m) , 7.69 (1H, S) , 7.77 (1H,
d, J = 9.2 Hz) , 8.49 (1H, s) ,
8.67-8.69 (2H, m) .
¾-N R (DMSO-Ds) d: 1.38-1.45 (2H,
m), 1.84-1.89 (2H, m) , 3.30-3.36
(4H, m) , 3.51-3.56 (1H, m) , 3.63
(2H, t, J = 5.7 Hz) , 3.81 (2H,
td, J = 3.6, 8.0 Hz) , 6.89 (2H,
142 d, J = 8.6 HZ), 7.56 (2H, d, J = 3HCI
8.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 9.5
Hz) , 8.35 (1H, S) , 8.42 (2H, d, J
= 6.9 Hz) , 8.44 (1 H, dd, J =
9.5, 1.7 Hz) , 9.01 (2H, d, J =
6.9 Hz) , 9.10-9.11 (lH,m) .
¾-NMR (CDCI3) 5: 1.58-1.66 (2H,
m), 1.91-1.94 (2H, m), 3.36 (2H,
t, J = 5.4 Hz), 3.43-3.48 (2H,
m) , 3.52-3.57 (1H, m) , 3.72 (2H,
t, J = 5.4 Hz) , 3.96 (2H, td, J
143 = 8.0, 3.6 Hz) , 4.15 (1H, br s) ,
6.73-6.77 (3H, m) , 7.09-7.13 (1H,
m) , 7.41-7.43 (2H, m) , 7.76 (1H,
d, J = 9.2 Hz) , 8.06 (1H, s) ,
8.46 (1H, d, J = 6.9 Hz).
[Tabla 25]
[Tabla 26]
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (18)
1. Un compuesto que tiene la fórmula general una sal farmacológicamente aceptable del mismo: [Fórmula química 1] caracterizado porque cada sustituyente es definido como sigue: R1 y R2 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de un grupo sustituyente , o juntos forman un sustituyente que tiene enlaces en dos posiciones, R3 representa: un átomo de hidrógeno. un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente , un grupo tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente OÍ, un grupo tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente Oí , un grupo dioxanilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente , un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente OÍ, o un grupo arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente a, X, Y, y Z representan: cuando X sea un átomo de nitrógeno, Y y Z son átomos de carbono, cuando Y sea un átomo de nitrógeno, X y Z son átomos de carbono, o cuando Z sea un átomo de nitrógeno, X e Y son átomos de carbono, A representa: un grupo fenileno opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente a, o un anillo hetero que tiene enlaces en dos posiciones, en donde el anillo hetero es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente OÍ, V representa: -0-,-NH-, o -S-, n representa: un número entero de 1 a 6, y W representa: -O-, -NH- , o -S-, en donde el grupo sustituyente a incluye: un grupo hidroxilo, un grupo halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo cicloalcoxi C3-C6, un grupo halo alquilo C1-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo alcoxi C1-C6, un grupo alquilsulfonilo C1-C6, un grupo formilo, un grupo alquilcarbonilo C1-C6, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un grupo alquilamino C1-C6, un grupo cicloalquilcarbonilo C3-C6, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente ß, un grupo heterociclico opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo sustituyente ß, un grupo carbonilo al cual un grupo heterociclico está unido,' y un grupo alquilendioxileno C1-C6, y el grupo sustituyente ß incluye: un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo aminosulfonilo, un grupo dialquilamino C1-C6, un grupo dialquilaminocarbonilo C1-C6, un grupo dialquilaminocarboniloxi C1-C6, un grupo dialquilaminosulfonilo C1-C6, un grupo carboxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo formilo, un grupo alquilcarbonilo C1-C6, un grupo alquilcarbonilamino Cl-C6, un grupo alquilsulfonilamino C1-C6, un grupo morfolinilcarbonilo, y un grupo carbamoilo.
2. Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque el grupo heterocíclico es un grupo acetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo morfolinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridinilo, un grupo tetrahidropiridinilo, un grupo 2-oxo-1, 2-dihidropiridinilo, un grupo pirrolilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo dioxanilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazoilo, un grupo imidazoilo, o un grupo oxazoilo, y el anillo hetero es azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, pirazina, piridina, te rahidropiridina, 2-oxo-l,2- dihidropiridina, pirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, dioxano, pirimidina, pirazol, imidazol, u oxazol .
3. Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque A es un grupo seleccionado de los siguientes grupos : [Fórmula química 2] grupo seleccionado del grupo sustituyente .
4. Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxi , un grupo trifluorometoxi, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo sustituyente ß, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo sustituyente ß, o un grupo carbamoilo.
5. Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque la fórmula general (I) es la fórmula general (la) : [Fórmula química 3]
6. Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo dioxanilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo sustituyente , o un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo sustituyente a.
7. Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque V es -0- o -NH- .
8. Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque W es -0- o -NH- .
9. Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque n es un número entero de l a 3.
10. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado del siguiente grupo de compuestos o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: 2- [4- (lH-bencimidazol-l-il) fenoxi] etanol, 2- [4- (7-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-3-il) fenoxi] etanol , 2- (2-{ [4- (lH-bencimidazol-1-il) fenil] amino}etoxi) etanol, 2- { [4- (6-cloro-lH-bencimidazol-l-il) fenil] amino}etanol, 2- { [4- (5-metoxi-lH-bencimidazol-l-il) fenil] amino}etanol , 1- [4- (2-metoxietilamino) fenil] - lH-bencimidazol , 2- [4- (6-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-3-il) fenoxi] etanol, 2- {4- [6- (lH-pirrol-3-il) imidazo [1, 2-a] piridin-3 -il] fenoxi}etanol, 2- [4- (5-piridin-4-il-lH-bencimidazol-l-il) fenoxi] etanol , 2- ( {l- [7- (1-acetil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) imidazo [1 , 2-a] iridin-3-il] piperidin-4-il}oxi) etanol , 2- [4- (6-piridin-4-ilpirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) fenoxi] etanol, ácido 4- {2- [4- (lH-bencimidazol-1-il) fenoxi] etoxi}benzoico, ácido 4- {l- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -1H-bencimidazol-5-il }benzoico, N- (4- {l- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -lH-bencimidazol- 5-il } fenil) acetamida, 4- {l- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -lH-bencimidazol-5-il}benzamida, 2- (4- {5- [6- (morfolin-4-ilcarbonil) piridin-3-il] -1H-bencimidazol-l-il} fenoxi) etanol, 7- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil] -3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] piperidin-1-iljimidazo [1, 2-a] piridina, 3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] piperidin-l-il}pirazolo [1, 5-aJ piridina, 3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] feniljimidazo [1, 2-a] piridin-6-carboxamida, 6-metoxi-3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4 -iloxi) etoxi] fenil} imidazo [1, 2-a] piridina, 6-etinil-3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] fenil) iraidazo [1, 2-a] iridina, 6-morfolin-4-il-3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] feniljimidazo [1, 2-a] piridina, 6- (lH-pirazol-l-il) -3- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] feniljimidazo [1, 2-a] piridina, 1- (4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] fenil} -lH-bencimidazol- 6-carbonitrilo, y 6- (difluorometoxi) -1- {4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) etoxi] fenil} -lH-bencimidazol .
11. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, como un ingrediente activo.
12. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, para usarse en la promoción de la osteogénesis .
13. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, para usarse en la mejora del metabolismo óseo.
14. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, para usarse en la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con el metabolismo óseo.
15. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la enfermedad asociada con el metabolismo óseo es osteoporosia .
16. Un método para mejorar el metabolismo óseo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, a un mamífero.
17. Un método para prevenir o tratar una enfermedad asociada con el metabolismo óseo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 a un mamífero.
18. Un método para prevenir o tratar osteoporosis, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, a un mamífero.
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