MX2011005270A - Tratamiento de trastornos cognitivos con (r)-7-cloro-n-(quinuclidi n-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de la misma. - Google Patents

Abstract

Se ha encontrado que la (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]ti ofeno-2-carboxamida tiene efectos procognitivos en humanos en dosis inesperadamente bajas. Así, la (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3- iI)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse en dosis inesperadamente bajas para mejorar la cognición.

Description

TRATAMIENTO DE TRASTORNOS COGNITIVOS CON (R)-7-CLORO-N- (QUINUCLIDIN-3-IL)BENZO[B]TIOFENO-2-CARBOXAMIDA Y SALES FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES DE LA MISMA Antecedentes Los receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR) forman una familia de canales de iones activados por acetilcolina. Los receptores funcionales contienen cinco subunidades y hay numerosos subtipos de receptores. Estudios han mostrado que los receptores de acetilcolina nicotínicos centrales participan en el aprendizaje y la memoria. Los receptores de acetilcolina nicotínicos del subtipo alfa 7 son frecuentes en el hipocampo y la corteza cerebral.

El documento WO 2003/055878 describe una variedad de agonistas de los nAChR alfa 7 que se dice que son útiles en la mejora de la cognición. El documento WO 2003/055878 sugiere que ciertos agonistas de los nAChR alfa 7 son útiles en la mejora de la percepción, la concentración, el aprendizaje o la memoria, especialmente después de deterioros cognitivos como aquellos que se producen, por ejemplo, en situáciones/enfermedades/síndromes tales como deterioro cognitivo leve, aprendizaje asociado a la edad y alteraciones de la memoria, pérdida de memoria asociada a la edad, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y ciertos otros trastornos cognitivos. Entre los compuestos descritos están (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

SUMARIO Se ha encontrado que la (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida puede tener efectos procognitivos en seres humanos a dosis inesperadamente bajas. Por tanto, la (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma pueden usarse a dosis inesperadamente bajas para mejorar la cognición en individuos que padecen cognición alterada y en individuos sanos (es decir, individuos que no padecen una deficiencia cognitiva evidente). Por ejemplo, puede usarse para mejorar la cognición en pacientes que padecen enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y otros trastornos tales como otras enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson) y trastorno por falta de atención. Puede usarse para tratar ciertos trastornos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia (por ejemplo, tipo paranoide, tipo desorganizado, tipo catatónico y tipo no diferenciado), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, síntomas positivos de esquizofrenia, síntomas negativos de esquizofrenia a una dosis diaria de 3 mg, 2,70 mg, 2,50 mg, 2,25 mg, 2 mg, 1 ,75 mg, 1 ,50 mg, 1 ,25 mg, 1 mg, 0,7, 0,5, 0,3 mg o incluso 0,1 mg. El compuesto puede usarse para mejorar uno o más aspectos de la cognición, por ejemplo, uno o más de: función ejecutiva, memoria (por ejemplo, memoria de trabajo), cognición social, aprendizaje visual, aprendizaje verbal y velocidad de procesamiento.

En este documento se describen procedimientos para tratar un paciente administrando una composición farmacéutica que comprende (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una dosis diaria de: 3 mg, 2,70 mg, 2,50 mg, 2,25 mg, 2 mg, 1 ,75 mg, 1 ,50 mg, 1 ,25 mg, 1 mg, 0,7 mg, 0,5 mg, 0,3 mg o 0,1 mg. El tratamiento puede mejorar una o más facetas de la cognición (por ejemplo, habilidad visomotora, aprendizaje, memoria retardada, atención, memoria de trabajo, aprendizaje visual, velocidad de procesamiento, vigilia, aprendizaje verbal, función visomotora, cognición social, memoria a largo plazo, función ejecutiva, etc.). Los procedimientos pueden usarse para tratar: enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia (por ejemplo, tipo paranoide, tipo desorganizado, tipo catatónico y tipo no diferenciado), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, síntomas positivos de esquizofrenia o síntomas negativos de esquizofrenia.

"Dosis" es la cantidad de principio activo (PA) administrada a un paciente. Por ejemplo, dosis de 1 mg indica que se administró 1 mg de PA a cada paciente cada día.

"Principio activo" se define tanto como clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida, (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida, clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratada como solvato de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxam¡da.

En la que el solvato representa una relación estequiométrica de 0,1 a 10 moléculas de disolvente en comparación con clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida. Las moléculas de disolvente incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, 1 ,4-dioxano, etanol, isppropanol o acetona. En algunos casos el agua es el solvato preferido.

"El compuesto de prueba" se define como clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida.

"CEref" es la concentración de fármaco que provoca la misma respuesta en oocitos transfectados con receptor alfa 7 humano clonado a acetilcolina 50 µ?. La estimulación máxima del receptor alfa 7 humano clonado se produce a una concentración >250 µ? de acetilcolina.

FIGURAS La FIGURA 1 representa los resultados de un estudio sobre el efecto del compuesto de prueba sobre la activación de P50. El panel izquierdo representa la relación de activación de P50 promedio ajustada al nivel de referencia (T/C) en función de la asignación de grupo [F=1 ,16, P=0,36]. Los errores estándar de cada media se observan en la leyenda. Las barras (de izquierda a derecha) representan placebo, 0,3 mg de compuesto de prueba y 1 ,0 mg de compuesto de prueba. El panel derecho representa la diferencia de P50 promedio ajustada a la línea de referencia (C-T) en función de la asignación de grupo [F=3,97, P=0,07]. Los errores estándar de cada media se observan en la leyenda. Las barras de izquierda a derecha representan placebo, 0,3 mg de compuesto de prueba y 1 ,0 mg de compuesto de prueba.

La FIGURA 2 representa los resultados de un estudio sobre el efecto del compuesto de prueba sobre activación de P100. El panel izquierdo representa la relación de activación de N100 promedio ajustada al nivel de referencia (T/C) en función de la asignación de grupo [F=3,04, P=0,10]. Los errores estándar de cada media se observan en la leyenda. Las barras de izquierda a derecha representan placebo, 0,3 mg de compuesto de prueba y 1 ,0 mg de compuesto de prueba. El panel derecho representa la diferencia de N100 promedio ajustada al nivel de referencia (C-T) en función de la asignación de grupo [F=1 ,02, P=0,38]. Los errores estándar de cada media se observan en la leyenda. Las barras de izquierda a derecha representan placebo, 0,3 mg de compuesto de prueba y 1 ,0 mg de compuesto de prueba.

La FIGURA 3 representa los resultados de un estudio sobre el efecto del compuesto de prueba sobre la amplitud de MMN y la amplitud de P00. El panel izquierdo representa MMN en función de la asignación de grupo [F=4,96, P=0,02]. Los errores estándar de cada media se observan en la leyenda. Las barras de izquierda a derecha representan placebo, 0,3 mg de compuesto de prueba y 1 ,0 mg de compuesto de prueba. El panel derecho representa la amplitud de P300 (en microvoltios con respecto al voltaje de pre-estímulo) medida en el cuero cabelludo Pz en la respuesta suscitada por un estímulo raro, pero desatendido. Efecto de la asignación de grupo: F=6,88, P=0,008. Los errores estándar de cada media se observan en la leyenda. Las barras de izquierda a derecha representan placebo, 0,3 mg de compuesto de prueba y 1 ,0 mg de compuesto de prueba.

Descripción detallada A continuación se describen ensayos clínicos humanos que demuestran que la (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-¡l)benzo[b]tiofeno-2-carboxam¡da provoca efectos positivos sobre la cognición a una dosis diaria inesperadamente baja de 1 mg o menos. Los efectos positivos se observan en tanto pacientes que padecen esquizofrenia como en sujetos normales. A continuación también se describen estudios que muestran que la concentración libre de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida en seres humanos administrada a dosis de 1 mg al día (de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2- carboxamida) es al menos un orden de magnitud inferior a la que se espera que se requiera para ejercer un efecto positivo sobre la función cognitiva o puede mejorar las respuestas electrofisiológicas sensoriales que guardan una relación con el rendimiento cognitivo y funcional mejorado en pacientes con esquizofrenia. A continuación también se describen estudios que demuestran que la (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida tiene una semivida inesperadamente larga en seres humanos en comparación con la esperada basándose en estudios preclínicos en animales.

Debido a que la (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida puede mejorar la cognición a una concentración libre en plasma inesperadamente baja, es menos probable que provoque efectos secundarios perjudiciales por sí misma y es menos probable que presente interacciones perjudiciales con otros fármacos. Debido a la concentración libre en plasma inesperadamente baja requerida y a la larga semivida, se espera que la (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida tenga propiedades de fármaco especiales. Estas propiedades incluyen un alto margen de seguridad y una pauta de dosificación favorable (por ejemplo, dosificación de una vez al día), siendo ambas altamente ventajosas para tratar pacientes con defectos cognitivos, además de pacientes que se requiere que tomen medicaciones adicionales.

Efecto sobre la cognición en pacientes con esquizofrenia Los estudios descritos a continuación demuestran que el clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida puede mejorar las respuestas electrofisiológicas sensoriales que guardan una relación con el rendimiento cognitivo y funcional mejorado en pacientes con esquizofrenia. Estos efectos se observaron a una dosis diaria de tan sólo 0,3 mg.

El deterioro de la capacidad del sistema nervioso central para inhibir información sensorial ¡rrelevante se ha usado desde hace tiempo como modelo para el entendimiento de faltas de atención observadas en pacientes esquizofrénicos. Comúnmente se han empleado dos aproximaciones a la medición de esta capacidad (véanse (Heinrichs, 2004; Potter y col., 2006; Turetsky y col., 2007; Umbricht y Krljes, 2005) para revisiones y meta-análisis): (1 ) el paradigma de activación sensorial en el que la presentación de un estímulo normalmente suprime la respuesta provocada por un estímulo que rápidamente le sigue. Los pacientes esquizofrénicos normalmente presentan menos supresión (activación) de la segunda respuesta. (2) El paradigma del elemento extraño o de orientación en el que un acontecimiento raro o inesperado provoca una respuesta reducida en pacientes esquizofrénicos debido a recursos atencionales se basa inapropiadamente en aspectos menos salientes del entorno.

Comúnmente se usan dos respuestas para evaluar la actividad cerebral: (1 ) la respuesta auditiva de P50 provocada por el segundo miembro de un par de chasquidos; y (2) la negatividad de discrepancia (MMN) o respuesta de N2 suscitada por un tono puro que se produce raramente de relevancia no instruida para el paciente. Se han informado de anomalías en tanto la activación de P50 como de MN en pacientes esquizofrénicos. A continuación se describen estudios que evalúan ambas de estas respuestas en pacientes tratados con la sal de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida ("el compuesto de prueba"). A continuación también se presentan estudios que evalúan la influencia del compuesto de prueba sobre los componentes N100 y P300 de la respuesta suscitada. Estos componentes emergen después del componente P50 y están tan relacionados con la atención a, y la memoria para, estímulos relevantes para tareas como con los procesos neurales por los que se filtran estímulos irrelevantes para tareas (Turetsky y col., 2007; y Sandman y Patterson, 2000).- La neurobiología de la activación sensorial de P50 está bien documentada en estudios de sujetos humanos y animales. Su regulación se basa fuertemente en la integridad del hipocampo y las vías que proporcionan la entrada al hipocampo (Adler y col., 1998). Por ejemplo, las lesiones de la vía colinérgica que se originan en el núcleo del tabique medial interrumpen la respuesta de activación como hacen los antagonistas de receptores nicotínicos de baja afinidad. Se ha mostrado que los agonistas colinérgicos que incluyen la propia nicotina (Adler y col., 1993; Duncan y col., 2001 ) potencian la activación de P50 (Freedman y col., 2001; Olincy y col., 2006).

La neurobiología de la MMN es más compleja. Los estudios de obtención de imágenes sugieren que las cortezas auditivas primaria y secundaria en el lóbulo temporal son importantes para su generación (Naatanen y Alho, 1995). La corteza prefrontal dorsolateral también contribuye (Schall y col., 2003). Los sistemas de neurotransmisores subyacentes a la MMN están bajo estudio y son en su mayor parte desconocidos. Sin embargo, como es el caso de P50, los sistemas colinérgicos nicotínicos parecen importantes (Balde eg y col., 2006; Dunbar y col., 2007).

La sensibilidad de P300 y N100 a compuestos colinérgicos se conoce desde hace muchos años (Dierks y col., 1994; Kaga y col., 1992). Diversos antagonistas colinérgicos tales como escopolamina reducen profundamente las amplitudes de estos componentes. A diferencia, los componentes mejoran notablemente en amplitud por inhibidores de colinesterasa (Katada y col., 2003; Werber y col., 2001 ) y otros compuestos que potencian la actividad colinérgica (Easton y Bauer, 1997).

La prueba descrita anteriormente se usó para estudiar el efecto del compuesto de prueba sobre la cognición de pacientes que padecían esquizofrenia. Antes de la prueba, al paciente se le administró: 1 mg del compuesto de prueba diariamente, 0,3 mg del compuesto de prueba diariamente o se les administró un placebo durante 20 días. Los sujetos se probaron como se describe más adelante.

Las ondas de P50 fueron provocadas por chasquidos, 1 ms de duración, agrupados en pares en la secuencia S1-S2 clásica y se presentaron mediante auriculares insertados en los canales auditivos. La intensidad del chasquido se ajustó individualmente a 50 dB por encima del umbral de audición. El tiempo de desfase hasta la aparición de S1 a S2 se fijó a 500 ms. El tiempo de desfase hasta la aparición entre pares de chasquidos se varió de 7-11 s. Estuvieron presentes un total de 30 pares de chasquidos durante cada uno de 5 o más bloques de ensayos con un periodo de descanso de un minuto interpuesto entre cada bloque.

Las respuestas de EEG a los chasquidos se amplificaron a un ganancia de 10K y se filtraron (pasabanda=3-30 Hz, 12 db de atenuación progresiva). Se recogieron de 63 electrodos de estaño posicionados por un gorro de electrodos (Compumedics Neuroscan, Inc.). Electrodos adicionales del mismo tipo se aplicaron en medio de la frente (fondo) y en una orientación vertical por encima y por debajo del ojo izquierdo. Las impedancias entre los electrodos se mantuvieron por debajo 10 kOhm. Todos los registros se hicieron con el sujeto sentado erguido y relajado, pero despierto.

El EEG y las señales de movimiento de los ojos se mostraron mediante un convertidor analógico programado para retener la actividad de EEG desde los 50 ms precedentes hasta los 325 ms tras la aparición del chasquido. La tasa de muestreo fue 1000 Hz. Las señales digitalizadas se guardaron en una base de datos para el posterior análisis.

Se cribaron 150 barridos de las respuestas de S1 y S2 y se rechazaron los barridos con desviaciones de voltaje superiores a 100 microvoltios en los canales de movimiento de los ojos. Los restantes barridos aceptados se promediaron en puntos de tiempo. Aunque fue ciego a la asignación de grupo, el investigador examinó visualmente las posibles formas de ondas suscitadas en el sitio de electrodos FCz. Cuando fue posible, el investigador identificó un seno negativo inmediatamente antes del componente P50, el propio componente P50 y el siguiente componente N100. Ciertamente, un componente P50 distinto no pudo ser identificado visualmente en todos los pacientes en todos los momentos de tiempo. En estos casos, los datos se registraron como que faltaban.

La amplitud de respuesta de P50 se calculó como la diferencia de voltaje entre el pico de P50 y el seño negativo precedente. Entonces, la relación de activación de P50 se calculó después (Olincy y col., 2006) como la amplitud de la respuesta de P50 en el segundo estímulo (de prueba) dividido entre la amplitud de la respuesta de P50 al primer estímulo (acondicionamiento). Una relación de activación pequeña se considera normal u óptima. También se midió la diferencia de amplitud de P50 (Fuerst y col., 2007). Era la amplitud de la respuesta de P50 al estímulo de acondicionamiento menos la amplitud de la respuesta de P50 al estímulo de prueba. Una diferencia de amplitud de P50 mayor indica activación normal.

La amplitud de N100 se calculó como el voltaje pico de ?10 menos el voltaje promedio durante el breve periodo de preestímulo de 50 ms. Como fue el caso para P50, las respuestas de N 100 a los estímulos de acondicionamiento y de prueba se calcularon como relaciones, además de como diferencias.

Los componentes MMN y P300 se provocaron durante la llamada secuencia de elemento extraño. La secuencia del estímulo fue una serie de tonos puros agudos (500 Hz) y graves (1000 Hz) presentados a una tasa de 1 tono por 0,6 s. Los tonos fueron de 50 ms de duración, 50 dB por encima del nivel de audición, y se intercalaron aleatoriamente. El tono grave fue el acontecimiento de elemento extraño. A lo largo de las series de 600 tonos se produjo a una probabilidad de 0,2. El otro tono se produjo a la probabilidad complementaria de 0,8. Los pacientes fueron instruidos para ignorar los tonos y en su lugar prestaron atención a una revista sostenida en el regazo.

Durante la tarea, la actividad de EEG y EOG se digitalizó a una tasa de 500 Hz por canal durante 50 ms precedentes a y 500 ms tras la aparición del estímulo. Se eliminaron ensayos contaminados por parpadeos o movimientos del ojo. Un programa fuera de línea filtró digitalmente (pasabanda=0,1-30 Hz, 12 db de atenuación progresiva) respuestas en los acontecimientos raros y frecuentes y construyó respuestas promedio relacionadas con el acontecimiento para cada electrodo. En el electrodo de FCz, la MMN se midió por un algoritmo automatizado que calculó la amplitud sumada con respecto a la línea de referencia del preestímulo durante una ventana de tiempo de 100-200 ms tras las apariciones de los tonos raros (elemento extraño) y frecuentes. Entonces, la MMN se recalculó como la diferencia de voltaje entre estas respuestas. La amplitud de P300 se midió en el sitio del electrodo de Pz como la amplitud pico entre 250 y 500 ms tras la aparición del estímulo.

El plan para el análisis de las medidas de EEG se desarrolló antes de romper el ciego. Se basó en el diseño de estudio que implicaba 3 grupos (n=8 dosis altas, n=8 dosis moderadas, n=4 placebo) y 4 momentos de tiempo (1 prefármaco + 3 postfármaco). El plan ofreció varias estrategias alternativas basadas en la completitud y la calidad de los registros. Desafortunadamente, en el caso del estudio de activación de P50/N100 fue necesario desechar varios pacientes y momentos de tiempo de asignación post-tratamiento del análisis debido a que en aquellos casos una forma de onda de P50 no fue identificable y, por tanto, no pudo medirse. Este problema se ha reconocido en la bibliografía, pero no se ha tratado tan abiertamente y frecuentemente como le gustaría a un científico escéptico. Para el análisis de P50 y N100, los inventores adoptaron la estrategia 1 b: "Si faltan/están corrompidos muchos puntos de datos del postfármaco, entonces el resto de puntos de datos del postfármaco se promediarán juntos para crear un único punto de datos del postfármaco". El número significativo de P50 que faltan o que no pueden medirse, desafortunadamente, eliminó otra de las opciones de análisis de los inventores en la que los inventores esperaban centrarse en el subgrupo de pacientes que-mostraron la actividad sensorial más pobre en la línea de referencia y podrían mostrar la mejoría más fuerte en la activación después del tratamiento. De los 12 pacientes que proporcionaron respuestas de P50 válidas y medibles, 2 fueron en el grupo de placebo y 5 fueron en cada uno de los dos grupos de dosis activas.

La Figura 1 presenta los resultados de análisis simples de covarianza en los que todos los momentos de tiempo durante el periodo de tratamiento con datos válidos se promediaron juntos para dar un único valor. Entonces, este valor se ajustó mediante regresión contra el valor de referencia y estimando un nuevo valor como si todos los pacientes poseyeran la misma línea de referencia. Entonces se realizó una sencilla prueba de la F. En apoyo de la suposición de diferencias no significativas entre los grupos de tratamiento en la línea de referencia (es decir, antes del tratamiento), los inventores realizaron ANOVA sencillas que evaluaron el efecto del tratamiento sobre todos los posibles componentes suscitados tratados presentemente. En ningún caso el tratamiento afectó significativamente el valor de referencia. El panel izquierdo de la Figura 1 muestra una reducción no significativa [F=1 ,16, P=0,36] (es decir, normalización) de la relación de activación de P50 entre pacientes que recibieron la dosis de 1 ,0 mg del compuesto de prueba. A diferencia, el panel derecho de la Figura 1 muestra la puntuación de diferencias de amplitud de P50- una métrica con fiabilidad superior. Asimismo, muestra la normalización a las dosis altas. Sin embargo, en este caso, el cambio se aproxima a significancia estadística [F=3,97, P=0,07].

La Figura 2 presenta un análisis idéntico de la relación de activación de N100 y la diferencia de amplitud. Aquí, la relación de activación demuestra un efecto más fidedigno de la medicación [F=3,04, P=0,10] que la diferencia de amplitud [F=1 ,02, P=0,38]. En el panel izquierdo de la Figura 2 la normalización se sugiere por una puntuación más baja. En el panel derecho de la Figura 2 la normalización se indica por la dirección opuesta de cambio.

La amplitud de MMN y P300 refleja la activación de múltiples vías precorticales y corticales sensibles a la novedad del estímulo, memoria a corto plazo y atención. La MMN se calculó como la diferencia de voltaje durante 100-200 ms después de la aparición del estímulo entre las respuestas a los estímulos raros y frecuentes. Una MMN más negativa sugiere función cognitiva normal. P300 no es completamente independiente de MMN. P300 se calculó como la amplitud pico con respecto al voltaje promedio de la forma de onda durante el periodo de preestímulo de 50 ms. Una respuesta de P300 más positiva es indicativa de función cognitiva mejorada. P300 es máximo en amplitud cuando el estímulo causante es tanto raro como relevante para la tarea (es decir, atendido). En el presente estudio, el estímulo raro no fue relevante para la tarea. En realidad, el paciente fue instruido para no realizar ninguna tarea y para ignorar los estímulos. Por tanto, en el presente estudio, la amplitud de P300 es muy pequeña en comparación con amplitudes registradas bajo condiciones de tarea activa. El presente componente P300 es más similar al P300a pequeño frontalmente generado descrito por Knight y colaboradores que el P300b grande parietalmente generado descrito en la mayoría de los estudios de disfunción atencional en esquizofrenia.

En el análisis de P50 y N100, el valor de referencia fue la covariable y todos los valores obtenidos durante el periodo de tratamiento se promediaron juntos. La pérdida de datos de componentes MMN y P300 inidentificables fue mínima. Estos análisis se realizaron con los datos obtenidos de n=4 pacientes tratados con placebo, n=7 pacientes tratados con 0,3 mg del compuesto de prueba y n=8 pacientes tratados con 1 ,0 mg del compuesto de prueba.

La Figura 3 muestra los resultados del análisis de amplitudes de MMN y P300 durante la tarea del elemento extraño. Ambos posibles componentes suscitados fueron sensibles al compuesto de prueba en la dirección predicha: MMN [F=4,96, P=0,02]; P300 [F=6,88, P=0,008]. En un modo relacionado con la dosis, el compuesto de prueba aumentó las amplitudes de MMN y P300.

A pesar del pequeño número de pacientes enrolados en este ensayo, el análisis reveló varios resultados significativos o marginalmente significativos. Ambas dosis de 0,3 mg y 1 ,0 mg del compuesto de prueba suscitaron componentes P300 y MMN significativamente (p<,05) mayores que los observados bajo la condición de placebo. Los efectos del compuesto de prueba sobre un componente más temprano del componente de respuesta suscitada (es decir, P50) se limitaron a la mayor dosis, 1,0 mg, y fueron técnicamente no significativos (p=0,1 ). Estos resultados indican que se espera que tanto la dosis de 0,3 mg como la dosis de 1 ,0 mg del compuesto de prueba sean eficaces en el tratamiento de esquizofrenia.

La sensibilidad o insensibilidad relativa de diversos componentes de respuesta suscitada al compuesto de prueba pueden relacionarse con su tamaño y fiabilidad de medición. Además, las diferencias de sensibilidad pueden referirse a diferencias a través de los componentes en sus generadores neurales e inervación por aferentes colinérgicos. De hecho, los dos componentes (MMN y P300) que fueron los más sensibles al compuesto de prueba se generan o se modulan por vías corticales frontales que reciben la entrada de las fibras colinérgicas del tronco encefálico. A diferencia, P50 se genera subcorticalmente.

Efecto sobre la cognición en sujetos normales El impacto del compuesto de prueba sobre la cognición en sujetos normales se evaluó como se describe a continuación. En estos estudios, los sujetos se trataron con el compuesto de prueba disuelto en zumo de arándanos.

El impacto del compuesto de prueba sobre la cognición en sujetos normales se evaluó en un estudio de SAD (dosis únicas ascendentes) con la prueba de sustitución de dígito-símbolo (DSST). Utilizando esta prueba se mostró que el compuesto de prueba tenía efectos pro-cognitivos a una dosis diaria de tan sólo 1 mg. Esto es inesperado ya que no se entiende que los inhibidores de la acetilcolina-esterasa, que activan indirectamente el receptor alfa 7 aumentando los niveles de acetilcolina, presenten efectos pro-cognitivos en sujeto normal e incluso no se entiende que en pacientes con deterioro cognitivo presenten efectos pro-cognitivos después de una dosis única. Los efectos positivos del compuesto de prueba en la DSST indican un efecto beneficioso sobre la memoria de trabajo y la función ejecutiva.

En los estudios de MAD (dosis múltiples ascendentes), la cognición se evaluó usando pruebas de la batería de CogState (cogstate.com). Utilizando esta prueba se mostró que el compuesto de prueba tenía efectos pro-cognitivos a una dosis diaria de tan sólo 1 mg. La batería de CogState es una batería cognitiva computerizada patentada de pruebas para medir diversos dominios cognitivos que incluyen: atención, capacidad de identificación, memoria de trabajo, memoria visual y función ejecutiva. En estos estudios se encontró que el compuesto de prueba tenía un impacto positivo sobre: habilidades visomotoras, aprendizaje, función ejecutiva y memoria retardada. El perfil de la respuesta fue único en tanto que el compuesto de prueba tuvo efectos positivos sobre el aprendizaje no verbal y la memoria y la función ejecutiva sin que tuviera un efecto estimulante sobre la atención. Las magnitudes de los efectos fueron significativas en muchos casos, siendo los tamaños del efecto > 0,4 (un tamaño del efecto umbral que es comúnmente aceptado como que tiene significancia clínica). Este perfil terapéutico (efectos pro-cognitivos sobre el aprendizaje no verbal y la memoria y la función ejecutiva sin un efecto estimulante central) indica que el fármaco puede ser muy beneficioso en el tratamiento de pacientes que tienen como característica de su afección síntomas de ansiedad o inquietud.

El clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida muestra efectos a dosis inesperadamente bajas y concentración libre en plasma Los estudios descritos anteriormente demuestran que el clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida administrado a una dosis diaria de 1 ,0 mg o 0,3 mg puede mejorar la cognición en pacientes que padecen esquizofrenia y en sujetos normales.

El hecho de que una dosis de 0,3 mg o 1 ,0 mg de clorhidrato de (R)-7-cloro- N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida pueda provocar un efecto en diversas medidas de cognición es sorprendente debido a que a estas dosificaciones la concentración de fármaco libre está muy por debajo de la Ki del compuesto para unirse al receptor alfa 7.

Con el fin de que una molécula pequeña ejerza una acción en su diana, frecuentemente un receptor celular, debe unirse a su diana. Por tanto, en general, se espera que un fármaco de molécula pequeña presente actividad cuando la concentración de fármaco libre en la diana (es decir, la concentración de fármaco que está libre y disponible para unirse a la diana) se aproxime a o supere la K¡ del fármaco por la diana. Estudios han mostrado que en numerosos casos la concentración de fármaco libre en un tejido particular es aproximadamente igual a la concentración de fármaco libre en plasma (Mauer y col. 2005 y Trainor 2007). Para el cerebro, la concentración libre en plasma se considera generalmente que representa la máxima concentración posible de fármaco libre. La concentración de fármaco libre en plasma ([fármaco libre]piaSma) se determina midiendo la concentración de fármaco total en el plasma ([fármaco total]piaSma) y la fracción libre del fármaco, es decir, la fracción del fármaco que no está unida a la proteína del plasma (fupiaSma): [fármaco libre]piaSma = [fármaco total]piasma x fupiasma. La concentración total de fármaco en plasma y la fracción que se une a la proteína del plasma pueden ambas medirse usando técnicas conocidas para aquellos expertos en la materia.

Los estudios sobre (R)-7-cloro-N-(qu¡nuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2- carboxamida determinaron que la CEref para el receptor alfa 7 humano es aproximadamente 0,158 mM y la K¡ (membrana de rata) es aproximadamente 10 5 nM. Estudios adicionales encontraron los siguientes valores para la fracción libre de fármaco: fupiaSma de rata = 0,112, fupiaSma de perro = 0,107, fupiaSma humana = 0,129.

Se realizaron ensayos clínicos humanos de dosis múltiples ascendentes (MAD). Se determinó la concentración máxima en plasma y se usó para calcular la Q concentración máxima de fármaco libre que se usó para determinar la concentración máxima de fármaco libre como una fracción de la CEref del fármaco para el receptor alfa 7 humano y la concentración máxima de fármaco libre como una fracción de la K¡ del fármaco para receptores alfa 7 de cerebro de rata. Se determinó que la CEref, la concentración de fármaco que provoca la misma 5 respuesta en oocitos transfectados con el receptor alfa 7 humano clonado a acetilcolina 50 µ? (el ligando del receptor endógeno), era 0,158 mM. Se determinó que la K¡ para receptores alfa 7 de cerebro de rata era 10 nM. 0 Tabla 1 5 0 MAD 1 14 1 mg 2,64 8,23 1 ,06 0,0067 0,1060 MAD 2 1 0,1 mg 0,055 0,172 0,022 0,0001 0,0022 MAD 2 21 0,1 mg 0,232 0,724 0,093 0,0006 0,0093 MAD 2 1 1 mg 0,623 1 ,943 0,251 0,0016 0,0251 MAD 2 21 1 mg 2,42 7,547 0,974 0,0062 0,0974 MAD 3 1 0,3 mg 0,182 0,568 0,073 0,0005 0,0073 MAD 3 21 0,3 mg 0,704 2,195 0,283 0,0018 0,0283 MAD 3 1 1 mg 0,547 1 ,71 0,221 0,0014 0,0221 MAD 3 21 1 mg 1 ,99 6,20 0,800 0,0051 0,0800 En ensayos clínicos humanos de dosis únicas y múltiples ascendentes en pacientes tanto sanos como con -esquizofrenia se mostró que una dosis diaria de 0,3 mg y una dosis diaria de 1 ,0 mg mejoraban la función cognitiva o guardaban una relación con la función cognitiva. Como puede observarse de la Tabla 1 que presenta un análisis de la concentración de fármaco libre, la dosis de 0,3 mg de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida produce una concentración máxima libre en plasma de 0,073-0,283 nM que es 0,005 a 0,0018 de la CEref de al y 0,0073 a 0,0283 de la K¡ de al. Estos valores son 35-2000 veces inferiores a los que se habrían previsto si la eficacia fuera a lograrse cuando la concentración libre en plasma alcanzara las concentraciones K¡ o CEref. Si se realiza un cálculo similar para las dosis de 1 ,0 mg (plasma libre de 0,237-1 ,06 nM), estos valores fraccionarios de las concentraciones de K¡ y CEref son 0,0015 a 0,0067 (CEref) y 0,0237 a 0,106 (K¡). Estos valores son 9,4-667 veces inferiores a los esperados.

Semivida de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida en seres humanos La Tabla 2 presenta los datos de la semivida (t½) para (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida obtenidos a partir de especies preclínicas, además de la semivida en seres humanos determinada en ensayos clínicos.

Tabla 2 * La (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida fue inestable en plasma de ratón y como tal no pudo calcularse con exactitud una semivida (t-i/2) La semivida determinada en rata y perro sugirió una semivida humana mucho más corta que la semivida de 60 h observada (la gradación alométrica inicial sugirió una semivida de aproximadamente 8 horas). La semivida inesperadamente larga en seres humanos tiene varias ventajas. Permite una dosificación una vez al día. El fármaco también tendrá un intervalo dinámico en plasma muy pequeño durante el transcurso de un día (aproximadamente el 15-20%). Por tanto, si un paciente deja pasar una dosis diaria, el nivel en plasma y el consiguiente nivel en el cerebro no se alterarán un gran grado. Esto significa que los efectos beneficiosos del fármaco serán menos dependientes del cuidadoso cumplimiento terapéutico de un esquema de dosificación específico. Tercero, semivida larga y eliminación lenta también significan que la dosis final será inferior a la esperada. Esto se observa fácilmente mirando los valores de CmáX en el día 1 frente al día 21. Los valores de Cmáx en el día 21 son aproximadamente 3,6 - 4,2 veces superiores a los valores del día 1. Esta relación se traducirá en una dosis que es 3,6-4,2 veces inferior a la que normalmente cabría esperar debido a esta acumulación favorable.

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Claims (28)

Reivindicaciones

1. Un procedimiento para mejorar la cognición que comprende administrar a un sujeto (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una dosis diaria inferior a 3 mg.

2. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que la dosis diaria es 1 mg o menos.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la dosis diaria es 0,3 mg o menos.

4. Un procedimiento para tratar un trastorno cognitivo que comprende administrar a un sujeto (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una dosis diaria inferior a 3 mg.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la dosis diaria es 1 mg o menos.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la dosis diaria es 0,3 mg o menos.

7. Un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo y trastorno delirante que comprende administrar a un sujeto (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una dosis diaria inferior a 3 mg.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que la dosis diaria es 1 mg o menos.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que la dosis diaria es 0,3 mg o menos

10. Un procedimiento para mejorar uno o más de: aprendizaje, memoria retardada, memoria de trabajo, aprendizaje visual, velocidad de procesamiento, vigilia, aprendizaje verbal, función visomotora, cognición social, memoria a largo plazo o función ejecutiva que comprende administrar a un sujeto (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]t¡ofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una dosis diaria inferior a 3 mg.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que la dosis diaria es 1 mg o menos.

12. El procedimiento de la reivindicación 1 1 , en el que la dosis diaria es 0,3 mg o menos.

13. Un procedimiento para mejorar la función ejecutiva que comprende administrar a un sujeto (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una dosis diaria inferior a 3 mg.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que la dosis diaria es 1 mg o menos.

15. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que la dosis diaria es 0,3 mg o menos.

16. Un procedimiento para tratar uno o más síntomas de enfermedad de Alzheimer que comprende administrar a un sujeto (R)-7-cloro-N-(quinuclid¡n-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una dosis diaria inferior a 3 mg.

17. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que la dosis diaria es 1 mg o menos.

18. El procedimiento de la reivindicación 17, en el que la dosis diaria es 0,3 mg o menos.

19. Un procedimiento para mejorar uno o más de: habilidades visomotoras, aprendizaje, función ejecutiva y memoria retardada en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-¡l)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una dosis diaria inferior a 3 mg.

20. El procedimiento de la reivindicación 19, en el que la dosis diaria es 1 mg o menos.

21. El procedimiento de la reivindicación 20, en el que la dosis diaria es 0,3 mg o menos.

22. Un procedimiento para mejorar uno o más de: atención, aprendizaje, memoria retardada, memoria de trabajo, aprendizaje visual, velocidad de procesamiento, vigilia, aprendizaje verbal, función visomotora, cognición social, memoria a largo plazo o función ejecutiva que comprende administrar a un sujeto (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una dosis diaria inferior a 3 mg.

23. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que la dosis diaria es 1 mg o menos.

24. El procedimiento de la reivindicación 11 , en el que la dosis diaria es 0,3 mg o menos.

25. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sujeto está padeciendo ansiedad o inquietud.

26. Una composición farmacéutica de dosis unitaria que comprende 0,3 a 3,0 mg de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

27. Una composición farmacéutica de dosis unitaria que comprende 0,3 a 1 ,5 mg de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

28. Una composición farmacéutica de dosis unitaria que comprende 1 mg de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable.