MX2010009205A

MX2010009205A - Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de gpr119.

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Publication number: MX2010009205A
Application number: MX2010009205A
Authority: MX
Inventors: Daniel Mutnick; Robert Epple; Mihai Azimioara; Christopher Cow; Baogen Wu; Songchun Jiang; Gerald Lelais
Original assignee: Irm Llc
Priority date: 2008-02-22
Filing date: 2009-02-20
Publication date: 2010-11-10
Also published as: KR20100115378A; CN102007126A; EA201001329A1; JP2011513233A; AU2009217361A1; CA2716330A1; WO2009105717A1; EP2252613A1; BRPI0907591A2; US20110190263A1

Abstract

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I): composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos para el uso de dichos compuestos en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de GPR119.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO MODULADORES DE LA I ACTIVIDAD DE GPR119 ! Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de! la incorpora en la presente, en su totalidad, y para todos los propósitps. Antecedentes de la Invención Campo de la Invención La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos para I utilizar dichos compuestos en el tratamiento o prevención ¡de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de GPR1!19.Í Antecedentes La GPR1 9 es un receptor acoplado a la proteína-G (GP¿R) que es expresada principalmente en el páncreas, intestino delgado, colon y tejido adiposo. El perfil de expresión del receptor GPR"J19 humano, indica su utilidad potencial como objetivo para el tratamiento de la obesidad y la diabetes. Los nuevos compuestos de la presejnte invención modulan la actividad de la GPR119 y, por lo tanto, ¡ se ¡ i espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedadesj o I trastornos asociados con GPR1 9, tales como, pero no limitándos'e a la diabetes, obesidad y trastornos metabólicos relacionados. Breve Descripción de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto Fórmula I: en donde: A es un sistema de anillos saturado, parcialmente insaturado o aromático de 6 miembros, que contiene cuando menos un heteroátomo o una porción que se selecciona del grupo que consiste de N y C(O); ...... representa un enlace simple o doble, y el anilló A puede ser, por ejemplo, una de las siguientes estructuras: i en donde Y2 se selecciona del grupo que consiste de CH y N; B se selecciona del grupo que consiste de radicales arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde los radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo están sustituidos con uno á tres radicales R3; n se selecciona del grupo que consiste de 0, 1. 2 y 3; p se selecciona del grupo que consiste de 0, 1 y 2; q se selecciona del grupo que consiste de 0 y 1; m se selecciona del grupo que consiste de 1 y 2; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace, un radical alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; ~X OX2-, -X1NR4X2-, -OX3O- y -X6X2-; en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; , se selecciona del grupo que consiste de un enlace, un radical alquiléno de 1 a 4 átomos de carbono y heterocicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 1 átomos de carbono); X2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace y un radical alquileno de 1 & 4 átomos de carbono; X3 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, y X6 es un heteroarilo de 5 miembros; Rt se selecciona del grupo que consiste alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, -S(O)0-2R5a, -C(0)OR5a, -C{0)R5a, y -C(0)NRSaRsb; en donde R5a y R5b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido co halo, aril(de 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono) y heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde los radicales alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo de R5a o ;R5b opcionalmente pueden estar sustituidos con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, -NR5oR5d, -C(0)OR5c y aril(de 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono); en donde R5c y Rsa se seleccionan independientemente del grupo que consiste un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2a y R?b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de radicales halo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, nitro, -C(0)ORSe. -C(0)RSe y -NR5eRSt; en donde RSe y R5f se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cícloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono y heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde los radicales arilo o heteroarilo de RSe o R5f opcionalmente pueden estar sustituidos con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; R3 se selecciona del grupo que consiste de radicales heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halo, -C(0)OR6a, - i C(0) R6a, -S(O)0-2R6 a, -C(0) R7, -C(0)X5NR6aC(0)OR6b, -C(S)OR6a, -C(S) R6a , -C(S) R7 y -C(S)X5N R6aC(0)OR6b; en donde Xs se selecciona del grupo que consi ste de un enlace y un radical alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; o dos grupos R3 adyacentes, j unto con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcional mente sustituido con un grupo qué se selecciona de entre -C(0)O R6o y - ed; 6a , sb y ec se seleccionan independientemente del grupo que consi ste de un átomo de hidrógeno, un radical al quilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ci cloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; R6d es heteroarilo de 1 a 1 0 átomos de carbono opcional mente sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 á 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con halo y heteroaril o de 6 a 1 0 átomos' de carbono sustituido con halo; en donde los radicales arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de R3, opcional mente están sustituidos con 1 a 3 radicales que se selecci onan independientemente del grupo que consiste de hal o, ci ano, -X5aNR8aR8b. - X5aN R8 a R 9 , -X58NR8aC(0)OR8h, -XSaC{0)OR8a, -X5aORSa, -X5aOX5bOR8a! -X5aC(0)R8a! -X5aR9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; en donde R8a y eb se seleccionan independientemente del grupo que consiste un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xsa y X5b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace y un radical alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R9 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; en donde los radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R9 opcionalmente están sustituidos con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 11 a 4 átomos de carbono. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula I o un derivado N-óxido, a isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo; o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con uno o más excipientes adecuados. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en el cual la modulación de la actividad de GPR119 puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de dicha enfermedad, en donde el método comprende administrarle al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o un derivado N-óxido o isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5 En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal; en la cual la actividad de GPR119 contribuya a la patología y/o sintomatología de la misma. •jg En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar compuestos de la Fórmula I y los derivados N- óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 15 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término "alquilo" como grupo y como elemento estructural de otros grupos, por ejemplo radicales alquilo sustituidos con halo y alcoxi, puede ser de cadena lineal, ramificada, cíclico espiro, Alcoxi 20 de 1 a 6 átomos de carbono incluye metoxi, etoxi, y similares!. El radical alquilo sustituido con halo incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo, y similares. El término "arilo" significa un ensamblaje de anillo monocíclico o bicíclico fusionado aromático, que contiene de 6 10 átomo^ de 25 carbono en el anillo. Por ejemplo, el término arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. El término "arileno" significa! un radical divalente derivado de un grupo arilo. El término "heteroarilo" es como el definido para arilo, eri donde uno o más de los miembros del anillo son heteroátomos. Por ejemplo, el heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1 ,3]dioxol, imidazolilo, berfzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, 1 H-piridin-2-onilo, 6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-ilo, etcétera. Así mismo, un heteroarilo de 5 miembros se utiliza, por ejemplo para definir X6. Un heteroarilo de 5 miembros incluye imidazol (véanse los Ejemplos G17 y G18). La expresión "dos grupos R3 adyacentes junto con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" significa, por ejemplo, la formación de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tal como se encuentra en el Ejemplo 11. El término "aril(de 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono)", significa un radical arilo tal como se describió anteriormente, conectado a través de un grupo alquileno. Por ejemplo, el aril(de 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono) incluye fenetilo, bencilo, etcétera. El heteroarilo también incluye los derivados N-óxido, por ejemplo, derivados N-óxido de piridina, con la siguiente estructura: El término "cicloalquilo" significa un ensamblaje de anillos 5 saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico fusionado o policíclico con puentes, que contiene el número de átomos del anillo indicado. Por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos, de carbono incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etcétera. -JO El término "heterocicloalquilo" significa un cicloalquilo, tal como se define en la presente descripción, siempre y cuando uno o más de los átomos de carbono del anillo indicados, esté reemplazado por una porción que se selecciona del grupo que consiste de -O-, -N = , -NR-, - C(O) -, -S-, -S(O)- o -S(0)2-, en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, el término heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono tal como se utiliza en la presente solicitud para describir compuestos de la invención, incluye morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1 ,4-dioxa-8-áza- 20 espiro[4.5]dec-8-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, etcétera. El término "heterocicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)- alquilo(de 0 a 1 átomos de carbono)" tal como se define para Xi, puede ser por ejemplo la siguiente porción (tal como se encuentra en 25 los Ejemplos G2-G13 de la Tabla 4): GPR119 significa receptor acoplado a la proteína G 119 (GenBank® No. de Acceso AAP72125), también referido en la literatura técnica como RUP3 y GPR116. El término "GPR119" tal como se utiliza en la presente, incluye las secuencias humanas encontradas en GeneBank número de acceso AY288416, las variantes alélicas de origen natural, ortólogos de mamíferó y mutantes recombinantes de las mismas. . El término "halógeno" (o halo) de preferencia representa cloro o fluoro, pero también puede ser bromo o yodo. Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento", se refieren a un método para aliviar o abatir una enfermedad y/o sus síntomas que la acompañan.. Descripción de las Modalidades Preferidas La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades en las que la modulación de la actividad de GPR 19 puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de dicha enfermedad, en donde el método comprende administrarle al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. En una modalidad, con referencia a compuestos de la Fórmula I, se encuentran compuestos de las Fórmulas la, Ib, le, Id y le: en donde: n se selecciona del grupo que consiste de 0, 1, 2 y 3; q se selecciona del grupo que consiste de 0 y 1; m se selecciona del grupo que consiste de 1 y 2; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace, un radical alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, -X OX2-, -XiNR4X2-, -OX30 y -X6X2-; en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X¡i se selecciona del grupo que consiste de un enlace, un radical alquileno de 1 a 4 átomos de carbono y heterocicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 1 átomos de carbono); X2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace y un radical alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; X3 es un radical alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; y X6 es un heteroarilo de 5 miembros; se selecciona del grupo que consiste de un radical alquiló de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, -S(O)0-2R5a, -C(0)OR5a, -C(0)R5a, y -C(0)NR5aR5b; en donde R5a y RSb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, aril(de 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono) y heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde dichos radicales alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo de R5a o R5 l opcionalmente pueden estar sustituidos con 1 a 3 radicales qué se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, -NRs^Rsu, -C(0)OR5c y aril(de 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono); en donde RSc y Rsd se seleccionan independientemente del grupo que consiste un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2a se selecciona del grupo que consiste de radicales halo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, nitro, -C(0)OR5e, -C(0)R5e y -NRSeRSf; en donde R5o y Rsr se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo, de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbbno sustituido con halo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono y heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde los radicales arilo o heteroarilo de RSe o R5f, opcionalmente pueden estar sustituidos con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido c°n halo y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; R3 se selecciona del grupo que consiste de radicales heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heterocicloaiquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halo, -C(0)ORéa, -C{0)R6a, -S(O)0-2R6a, -C(0)R7, -C(0)X5NR6aC(0)OR6b, -C(S)PR«j„ -C(S)R6a, -C(S)R7 y -C(S)X5NR6aC(0)OR6b; en donde X5 se selecciona del grupo que consiste de un enlace y un radical alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; o dos grupos R3 adyacentes, junto con el átpmo de carbono al que están enlazados, forman un heterocicloaiquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de entre -C(0)OR6C y -Red', ea, e y Rec se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átqmp: de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, cicloalquilo de 3 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; R6ci es heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, árilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con halo y heteroarilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con halo; en donde los radicales arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de R3, opcionalmente e$tán sustituidos con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, -XseNReaReb, -X5aNRSaR9, -X5aNR8aC(0)OR6b, -X5aC(0)OR8a, -X5aO¡R8a, -X5aOX5bOR8a, -X5aC(0)R8a, -X5aR9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átornos de carbono sustituido con halo y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; en donde RSa y R8b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, X5a y X5& se i seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace y un radical alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; Rs se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo de 1 á 10 átomos de carbono y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; en donde los radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R9, opcionalmente están sustituidos con 1 a 3 radicales que ! se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y Yi y Y2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CH y N; en donde las líneas punteadas de la Fórmula la o Ib independientemente indican la presencia de un enlace simple o doble. En otra modalidad, L se selecciona del grupo que consiste de un enlace, un radical -(CH2)i-4-, -0(CH2)o-4-, -CH2NH(CH2)0-2¡-, -NH(CH2)i-3-, -CH20(CH2)i-2-, - 0(CH2)20- y -X6(CH2)o-i; en donde Xs es imidazol; o una porción de la Fórmula II: En otra modalidad, R-i se selecciona del grupo que consiste de radicales metil-sulfonilo, butil-sulfonilo, fenil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, etil-sulfonilo, etenil-sulfonilo, isopropoxi-carbonilo, benzoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, metoxi-carbonilo, t-butoxi-carbpniló y trifluorometil -sulfonilo. En otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste de radicales halo, t-butoxi-carbonilo, t-butoxi-carbonil-amino-metilo, isopropoxi-carbonilo, 3-isopropil-( ,2,4-oxadiazol-5-ilo), (1- metilciclopropoxi)carbonilo, azetidin-1 -ilo, piridinilo, piperidinilo, pirimidinilo, pirazolilo, benzoxicarbonilo y ciclopropoxi-carboriilo; en donde los radicales azetidin-1 -ilo, piridinilo, piperidinilo, ciclopropoxi o pirimidinilo, opcionalmente pueden ser sustituidos por 1 a 2 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de metilo, isopropilo, etilo y pirimidinilo, opcionalmente sustituidos con etilo; o dos grupos R3 adyacentes, junto con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un grupo 1-(tert-butoxicarboni!)piperidin-4-ilo. En otra modalidad, están compuestos que se seleccionan de entre: 4-(3-(1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metansulfonil-5-oxo-2,6-naftiridin-6(5H)-il)propil)piperidin- -carboxilato de isopropilo; 4-(3-( ,2,3,4-tetrahidro-2-metansulfonil-2,6-naftiridin-5-il-oxi)propil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo; 4-(3-(1 ,2,3,4,4a,7,8,8a-octahidro-2-metansulfonil-2,6-naftiridin-5-il-oxi)propil)piperidin-1-carboxilato ; de isopropilo; 4-(6-(metílsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1-il-oxi)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo; 4-(6-(metilsulfonil)-1-oxooctahidro-2,6-naftiridin-2(1 H)-il)piperidin-1 -carboxilato , de isopropilo; 4-((6-(metilsulfonil)-1 -oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftir|din-2(1 H)-il)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo; 4-(4-(6-(metilsulfonil)-l -oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-2(1 H)-il)butil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo; 4-(4-(6-(metilsulfonil)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2,6-naftiridin-1-il-oxi)butil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo; 4-(4-(6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidror2,6-naftiridin-1-il-oxi)butil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo; 4-(((6- (met¡lsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimid¡n-2-il)metilamino)metil)-p¡peridin-1 -carboxilato de tert-butilo; 4-(2-{(6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pir¡m¡din-2-il)metilam¡no)etil)-piperidin-1-carboxilato de tert-butilo; 2-(3-bromofenil)-N-((6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)metil)-etanamina; 4-((6-(metilsulfon¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[4,3-d]-p¡rimidin-2-¡!)metilarn¡no)bencilcarbamato de tert-butilo; 4-(2-((6-(metilsulfonil)-5,6,7!8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)metoxi)-etil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 3-isopropil-5-(4-(3-(6-(metilsulfonil)-5l61 ,8-tetrahidropirido[4,3-d]pírimidin-2-il-oxi)propil)piperidin-1-il)-1 ,2,4-oxadiazol; 4-(3-(6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rÍdo[4,3-d]pirimidin-2-il-oxi)propil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 2-(3-( 1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)propoxí)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido-[4,3-d]pirimid¡na; N-(3-(1 -(3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)propil)-6-(metilsulfonil)t 5,6,7,8-tetrahidropirido[4.3-d]pirimidin-2-amina; N-(3-( 1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)propil)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina; N-(3-(1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)propil)-N-metil-6-(metilsulfonil)-5,6.7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina; 4-(3-(6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il-amino)propil)piperidin-1-carboxilato de 1 -metilciclopropilo; 4-(3-(metii-(6-(metilsulfonil)-5,6 J,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)amino)propil)piperidin-i-carboxilato de -metilciclopropilo; 2-(2-(1 -(5-etilpirimidi n-2- il)pi eridin-4-il-oxi)etoxi)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina; 2-(3-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)propoxi)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina; 5-etil-2-(4-{[(2S)-1-{6-metansulfonil-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}pirrolidin-2-il]metoxi}piperidin-1-il)-pirimidina; 4-[(1 -{6-metansulfónil- 5H,6H,7H,8H-pindo[4,3-d]-pirirnidin-2-il}-1 H-imidazol-4-il)metil]piperidin- -carboxilato de bencilo; 3-[(1-{6-metansulfonil-5H.6H H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}piperidin-4-il)metoxi]azetid¡n- 1 - carboxilato de 1 -metilciclopropilo; 5-[3-({6-metansulfón¡l-5H,6H,7H,8H-pirido(4,3-d]pirimidin-2-il}oxi)propii]-2-(1 H-pirazol-1-il)piridina; 4-[(1-{6-metansulfonil-5H,6H,7Hl8H-pirido[4,3-d]pirimidin- 2- il}-1 H-imidazoi-4-il)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 5-etil-2-{3-[(1-{6-metansulfonil-5H,6H,7H 8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}piperidin-4-il)metoxi]azetidin-1-il}pirimidina; 5-(4-{[(1-{6-metansulfonil-5H!6Hl7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}azetidin-3-il)oxi]metil}piperidin-1 -il)-3-(propan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol; 3- (4-{[(1-{6-metansulfonil-5H,6H,7H,8H-pirido[4.3-d]pirimidin-2-il}azetidin-3-il)oxi]metil}piperidin-1 -il)-5-(propan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol; (3R,4S)-4-{[(1-{6-metansulfonil-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}-azetidin-3-il)oxi]metil}-3-metoxipiperidin-1 -carboxilato de 1-metilciclopropilo; (3R,4R)-4-{[(1-{6-metansulfonil-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il>-azetidin-3-il)oxi]metil}-3-metilpiperidin-1-carboxilato de 1 -metilciclopropilo; (2R,4R)-4-{[( 1 -{6-metansulf¡onil-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}-azetidin-3-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-1-carboxilato de bencilo; 4-{[(1-{6-metansulfonil- 5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}-azetidin-3-il)oxi]metil}piperidin-1 -carboxilato de bencilo; 2-(5-etilpirimidin-2-il)-5-[(1-{6-metansulfonil-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-it}-azetidin-3-M)oxi}~1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 5-etil-2-(4-{1-[(1-{6-metansulfonil-5H,6H ,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}-azetidin-3-il)oxi]etil}piperidin-1-il)pirimidina; 3-(2-{3-[1 -(5- etilpirimidiri-2-il)piperidin-4-il]propoxi}-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-sulfonil)propan-1-ol; 4-(2-{[(38)-1-{ß-G?ß?3?8??????-5?,ß?(7.?.'8?-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}pirrolidin-3-il]oxi}etil)piperidin-1 -carboxiláto de tert-butilo; 2-{3-[1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il]propoxi}-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxilato de bencilo; y 5-etil-2-{4-[3-({6-metansulfonil-5H!6H!7H,8H-pirfdo[4,3-d]pirimidin-2-il}oxi)propil]fenil}pirimidina. Otros compuestos de la invención se detallan en los Ejemplos y las Tablas que se presentan más adelante. La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de la invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una variación isotópica de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se define como aquella en la cual al menos un átomo es reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero tiene una masa atómica diferente de aquella normalmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen pero no se limitan a isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 35S, 18F, 36CI y 123l. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, aquellas en donde un isótopo radioactivo tal como 3H ó 14C es incorporado, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos tisulares. En ejemplos particulares, se pueden utilizar 3H y 14C por su fácil preparación y detectabilidad. En otros ejemplos, la sustitución con isótopos tales como 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas dando como resultado una mayor estabilidad metabólica, tal como un incremento de la vida media in vivo o una reducción en ios requerimientos de dosificación. Las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, generalmente se pueden preparar por los procedimientos convencionales, empleando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuadas. Farmacología y Utilidad Los compuestos de la invención modulan la actividad de GPR119 y, como tales, son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los cuales la actividad de GPR119 contribuye a la patología y/o sintomatología de dichas enfermedades. La presente invención además proporciona compuestos dé la invención para utilizarse en la preparación de medicamentos, para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los cuales la actividad de GPR119 contribuye con la patología y/o sintomatología de dichas enfermedades. Las patologías resultantes de diabetes tipo II son una alteración en la señalización de insulina en sus tejidos objetivo y una falla de las células productoras de insulina del páncreas, en secretar una cantidad apropiada de insulina en respuesta a una señal hiperglucémica. Las terapias actuales para el tratamiento de ésta última, incluyen inhibidores del canal de potasio sensible a ATP de células ß, para disparar la liberación de insulina endógena almacenada, o la administración de insulina exógena. Ninguno de estos logra la normalización exacta de los niveles de glucosa en sangre y ambos tratamientos conllevan el riesgo de inducir hipoglucemia. Por estas razones, ha habido un intenso interés en el desarrollo de productos farmacéuticos que funcionen en una acción dependiente de la glucosa; por ejemplo, potenciadores dé la señalización de glucosa. Los sistemas de señalización fisiológicos que funcionan de esta manera, están bien caracterizados e incluyen los péptidos intestinales GLP- , GIP y PACAP. Estas hormonas actúan a través de su receptor acoplado a proteína G cognado, para estimular la producción de AMPc en las células ß-pancreáticas. El aumento del AMPc, no parece dar como resultado la estimulación de la liberación de insulina durante el ayuno o durante un estado preprandial. Sin embargo, una serie de objetivos bioquímicos de la señalización del AMPc, incluyendo el canal de potasio sensible al ATP, canales de potasio sensibles al voltaje y la maquinaria exocitótica, son modificados de tal modo que la respuesta secretoria de insulina se incrementa marcadamente en respuesta a un estímulo de glucosa posprandial. De acuerdo con ello, los agonistas de los nuevos GPCRs de células ß, que funcionan de modo similar, incluyendo e! GPR119, también estimularían la liberación de insulina endógena y, en consecuencia, promoverían la normoglucemía en la diabetes tipo II. También se ha establecido que el aumento de AMPc, por ejemplo como resultado de la estimulación de GLP-1, promueve la proliferación de células ß, inhibe la muerte de las mismas y, por lo tanto, mejora la masa de los islotes. Este efecto positivo sobre la masa de células ß, se espera que sea benéfico tanto en la diabetes tipo II, en donde se produce una cantidad insuficiente de insulina, como en la diabetes tipo I, en donde las células ß son destruidas por una respuesta autoinmunitaria inapropiada. Algunas GPCRs de células b ß, incluyendo la GPR119, también están presentes en el hipotálamo, en donde modulan el hambre, la saciedad, disminuyen el consumo de alimentos, controlan o disminuyen el peso y el gasto de energía. Por lo tanto, dada su función en el circuito hipotalámico, los agonistas o agonistas inversos de estos receptores, mitigan el hambre, promueven la saciedad y, por lo tanto, modulan el peso. También está bien establecido que las enfermedades metabólicas ejercen una influencia negativa sobre otros sistemas fisiológicos. Así pues, a menudo existe el desarrollo concomitante de estados de enfermedades múltiples (por ejemplo, diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia á la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertriglicerlder ia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad o enfermedad cardiovascular, en el "síndrome X") o enfermedades secundarias, las cuales claramente se presentan de manera secundaria a la diabétes (por ejemplo enfermedad renal, neuropatía periférica). Por lo tanto, se espera que el tratamiento efectivo de la condición diabética, resultará benéfico para tales estados de enfermedades interrelacionadas. En una modalidad de la invención, se presenta un método para el tratamiento de una enfermedad metabólica y/o un trastorno relacionado al metabolismo, en un individuo, que comprende administrarle al individuo que necesite tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo. Las enfermedades metabólícas y trastornos relacionados con el metabolismo se seleccionan del grupo que consiste de, pero no se limitan a, hiperlipidemia, diabetes tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, diabetes tipo 1 idiopática (tipo Ib), diabetes autoinmunitaria latente en adultos (DALA), diabetes tipo 2 de surgimiento temprano (DST), diabetes atípica juvenil (DAJ), diabetes juvenil surgida en la madurez (DJSM), diabetes relacionada con desnutrición, diabetes gestacional, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía isquémica, reestenosis posterior a angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto miocárdico (por ejemplo, necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipémia i posprandial, trastornos de alteraciones de tolerancia a la glucosa (ATG), trastornos de alteraciones de la glucosa plasmática en ayuno, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto miocárdico, ataques isquémicos transitorios, apoplejía, reestenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipídemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo alterado de la glucosa, trastornos de alteración de tolerancia a la glucosa, trastornos de alteración de la glucosa plasmática en ayuno, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de piel y tejido conectivo, ulceraciones de pies y colitis ulcerativa, disfunción endotelial y alteraciones en la función vascular. En una modalidad de la invención, se presentan beneficios terapéuticos de los moduladores de actividad de GPR119 derivados de' aumento de nivel de GIP y PPY. Por ejemplo, neuroprotección, aprendizaje y memoria, convulsiones y neuropatía periférica. El GLP-1 y los agonistas del receptor de GLP-1 se ha demostrado que son efectivos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y otros trastornos neurológicos. El GLP-1 y la exendina-4 se ha demostrado que estimulan el crecimiento neural y mejoran la supervivencia celular después del retiro del factor de crecimiento, en células PC12. En un modelo en roedores de neurodegeneración, el GLP-1 y la exendina-4 restauran la actividad del marcador colinérgico, en el lóbulo frontal basal. La infusión central de GLP-1 y exendina-4, también reduce los niveles de pépiido amiloide-ß en ratones y disminuye la proteína precursora amiloidé en células PC12 cultivadas. Los agonistas del receptor de GLP-1 sé ha demostrado que mejoran el aprendizaje en ratas y ratones en los que se ha descontinuado el receptor GLP-1, demuestran deficiencias en el comportamiento de aprendizaje. Los ratones descontinuados también exhiben un aumento en la susceptibilidad a convulsiones inducidas por cianato, las cuales pueden ser prevenidas mediante la administración de agonistas del receptor GLP-1. El GLP-1 y la exendina-4 también se ha demostrado que son efectivos eri el tratamiento de degeneración nerviosa periférica inducida por piridoxina, que es un modelo experimental de neuropatía sensorial periférica. El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GlP) también se ha demostrado que tiene efectos sobre la proliferación de células progenitoras del hipocampo y en mejorar la coordinación sensorimotora y el reconocimiento de memoria. En una modalidad de la invención, se presentan beneficios terapéuticos de moduladores de la actividad de GPR119. Por ejemplo, la GLP-2 y el síndrome del intestino corto (SIC). Varios estudios en animales y a partir de estudios clínicos, se ha demostrado que la GLP-2 es una hormona trófica que desempeña una función importante en la adaptación intestinal. Su función eh la regulación de la proliferación celular, apoptosis y absorción de nutrientes, ha sido bien documentada. El síndrome del intestino corto está caracterizado por la malabsorción de nutrientes, agua y vitaminas, como resultado de la enfermedad o de la remoción quirúrgica de partes del intestino delgado (por ejemplo, enfermedad de Crohn). Las terapias que mejoran la adaptación intestinal se piensa que son benéficas en el tratamiento de esta enfermedad. ' De hecho, estudios de fase II en pacientes con SIC, han demostrado que la teduglutida, que es un análogo de la GLP-2, incrementó modestamente la absorción de fluidos y nutrientes. En una modalidad de la invención, hay beneficios terapéuticos de moduladores de la actividad de GPR119 derivados del incremento de niveles de GIP y PPY. Por ejemplo, GLP-1, GIP y osteoporosis. Se ha demostrado que la GLP-1 incrementa la calcitonina y la secreción y expresión del péptido génico relacionado con calcitoinina (CGRP), en una linea de células C murinas (CA-77). La calcito,nina inhibe la reabsorción de hueso por los osteoplastos y promueve la mineralización del hueso esquelético. La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por una reducida densidad mineral del hueso y por lo tanto el incremento de calcitonina inducido por GLP-1 podría ser terapéuticamente benéfico. I Se ha reportado que la GIP está involucrada en la regulación ascendente de marcadores de formación de hueso nuevo en I osteoblastos, incluyendo ARNm de colágena tipo I y en el incremento de la densidad mineral del hueso. De manera similar a la GLP1, la GIP también se ha demostrado que inhibe la reabsorción de hueso. En una modalidad de la invención, hay beneficios terapéuticos de moduladores de la actividad de GPR119, derivados del aumento de niveles de GIP y PPY. Por ejemplo, PPY y vaciamiento gástrico. La GPR119 ubicada en las células polipeptídicas pancreáticas (PP) de los islotes, se ha implicado en la secreción de PPY. Se ha reportado que PPY produce efectos profundos en varios procesos fisiológicos, incluyendo la modulación del vaciamiento gástrico y la movilidad gastrointestinal. Estos efectos hacen más lento el proceso digestivo y la incorporación de nutrientes, y por lo tanto previenen la elevación posprandial de la glucosa sanguínea. La PPY püede suprimir la ingesta de alimentos al cambiar la expresión de péptidos reguladores de la alimentación hipotalámicos. Ratones que sobreexpresaban PP exhibieron el fenotipo delgado con una disminuida ingesta de alimentos e índice de vaciamiento gástrico. De conformidad con lo anterior, la presente invención además proporciona un método para prevenir o mejorar la sintomatología de cualquiera de las enfermedades o trastornos anteriormente descritos, en un sujeto que lo necesite, en donde el método comprende administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva (véase "Administración y Composiciones Farmacéuticas", infra) de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida vari ará, dependiendo de la vía de admi nistración, el trastorno particular que se está tratando y el efecto deseado. Administración y Composiciones Farmacéuticas En general , los compuestos de la i nvención serán admi nistrados en cantidades terapéuticamente efectivas, medi ante cualqui era de los modelos normal es y aceptables conocidos en la técnica, ya sea por sí solos, o en combi nación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente, dependiendo de la gravedad de la enfermedad , la edad y sgl ud rel ativa del suj eto, l a potencia del compuesto utilizado y otros factores. En general , está indicado que se obtienen sistemáticamente resultados satisfactorios a dosis diarias de aproxi madamente 0.03 a 2.5 mg/kg de peso corporal . Una dosi s diaria i ndicada en mamíferos mayores, por ejemplo seres humanos , está en el rango de aproximadamente 0.5 mg a aproxi madamente 1 00 mg, admi nistrados convenientemente, por ejemplo en dosis divididas de hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas farmacéuticas adecuadas para la admi nistración oral comprenden desde aproxi madamente 1 hasta 50 mg del i ngrediente activo. Los compuestos de la invención pueden ser administrados en forma de composiciones farmacéuticas por cualquier vía de administración convencional , en particular por vía enteral, por ejemplo oral , por ejemplo en forma de tabletas o cápsulas, o por vía parenteral , por ejemplo en forma de sol uciones o suspensiones inyectables, por vía tópica, por ejemplo en forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de uña sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de manera convencional por los métodos de mezclado, granulado o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con 1) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarósa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) agentes desintegrantes, por ejemplo almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) agentes absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o amortiguadores. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas, incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un vehículo. Un vehículo puede incluir disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar a pasar a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los aparatos transdérmicos están en forma de una venda que comprime un elemento de respaldo, un reservorio que contenga el compuesto, opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para distribuir el compuesto en la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada sobré un periodo de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden utilizar formulaciones de matriz transdérmica. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo para la piel y ojos, son de preferencia soluciones acuosas, ungüentos, cremas o geles conocidos en la técnica, Éstos pueden contener agentes solubilizantes, estabilizantes, mejoradores de tonicidad, amortiguadores y conservadores. Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente efectivas, en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, pueden ocurrir efectos sinérgicos con otros agentes contra la obesidad, agentes anorécticos, agentes supresores del apetito y agentes relacionados. La dieta y/o ejercicio también pueden tener efectos sinérgicos. Los agentes contra la obesidad incluyen, pero no se limitan a inhibidores de la secreción/transferencia microsomal de triglicéridos de apolipoproteína-B (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de colescistocinina-A (CCK-A), inhibidores de la reincorporación , de serotonina y norepinefrina (por ejemplo, sibutramina), agentes simpaticomiméticos, agonistas del receptor ß3 adrenérgico, agonistas de dopamina (por ejemplo, bromocriptina), análogos del receptor de la hormona estimulantes de melanocitos, agonistas del receptor de canabinoide 1 [por ejemplo, compuestos descritos en la Publicación Internacional de Patente WO2006/047516), antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptonas (la proteína QB), análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir Orlistat), agentes anorécticos (tales como agonistas de bombesina), antagonistas del neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas < del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, antagonistas del receptor del péptido-1 similar a glucagon, factores neurotróficos ciliares (tales como Axpkiné™), proteínas humanas relacionadas con agutí (AGRP), antagonistas del receptor de grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina 3, agonistas del receptor de neuromedina U, agentes anorécticos noradrenérgicos (por ejemplo, fentermina, mazindol y similares) y agentes supresores del apetito (por ejemplo buprópión). Cuando los compuestos de la invención son administrados junto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos administrados concomitantemente, por supuesto, variarán, dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del tipo de fármaco específico utilizado, del trastorno que está siendo tratado, etcétera. Una preparación combinada o composición farmacéutica, puede comprender un compuesto de la invención tal como se definió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y cuando menos un ingrediente activo que se selecciona del grupo que consiste ,de: a) agentes antidiabéticos tales como insulina, derivados de 'a insulina y miméticos de la misma; secretagogos de insulina tales como sulfonilureas, por ejemplo Glipizida, gliburida y Amaril; ligarjdos del receptor de sulfonilurea insulínotrópico tales como meglitinidas, por ejemplo nateglinida y repaglinida; sensibilizadores de insulina tales como inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B), tales como PTP-112; inhibidores de GSK3 (glucógeno sintetasa cinasa-3) tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos de RXR tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095; inhibidores de la glucógeno fosforilasa A tales como BAY R3401; biguanidas tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa tales como acarbosa; GLP-1 (péptido-1 similar al glucagon), análogos de GLP-1 tales como Exendiná-4 y miméticos de GLP-1; inhibidores de DPPIV (dipeptidil peptidasa IV), tales como DPP728, LAF237 (vildagliptina - Ejemplo 1 de la Publicación Internacional de Patente WO 00/34241), K-0431, saxagliptina, GSK23A; un degradador de AGE; un derivado de tiazolidona (glitazona) tai como pioglitazona, rosiglitazona, ó ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il-metoxi]-bencenesu!fonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico, descrito en la Publicación de Patente WO 03/043985, como el compuesto 19 del Ejemplo 4, que es un agonista de PPAR-gamma que no es del tipo de la glitazona, por ejemplo GI-262570; inhibidores de diacilglicerol acetiltransferasa (DGAT), tales como los descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 2005044250, WO 2005013907; WO 2004094618 y WO 2004047755; b) agentes hipolipidémicos tales como inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, por ejemplo lovastatina y compuestos relacionados tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana U.S. 4,231,938, pitavastatina, simvastatina y compuestos relacionados, tales como aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas U.S. 4,448,784 y 4,450,171, pravastatina y compuestos relacionados tales cpmo aquellos descritos en la Patente Norteamericana U.S. 4,346,227, cerivastatina, mevastatina y compuestos relacionados, tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana U.S. 3,983,140, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y compuestos de estatina relacionados, descritos en la Patente Norteamericana U.S. 5,753,675; rivastatina, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona, tales como los descritos en la Patente Norteamericana U.S. 4,613,610; análogos de indeno de derivados de mevalonolactona, tales como los descritos en la Solicitud Internacional de Patente PCT WO 86/03488; 6-[2-(pirro -il sustituido)-alquil)piran-2-onas y derivados de las mismas, tales como los descritos en la Patente Norteamericana U.S. 4,647,576; SC-45355 de Searle (que es un derivado del ácido pentanodioico sustituido en la posición 3) dicloroacetato; análogos de imidazol de la mevalonolactona como los descritos en la Publicación Internacional de Patente PCT WO 86/07054; derivados del ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propanfosfónico, como los descritos en la Patente Francesa No. 2,596,393; pirrol disustituido en las posiciones 2,3; furano y derivados de tiofeno como los descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 02210254; análogos de naftilo de la mevalonolactona, como los descritos en la Patente Norteamericana U.S. 4,686,237; octahidronaftaíenos tales como los descritos en la Patente Norteamericana U.S. 4,499,289, análogos ceto de la mevinólina (lovastatina), como los descritos en la Solicitud de Patente Europea No. 0,142,146 A2; y derivados de quinolina y piridina como los descritos en las Patentes Norteamericanas U.S. 5,506,219 y 5,691,322. Además, los compuestos de ácido fosfínico útiles en la inhibición de la HMG-CoA reductasa adecuados para utilizarse én la presente, se describen en la Patente Británica GB 2205837; inhibidores de la escualeno sintetasa; FXR (receptor X de farnesoide) y ligandos del LXR (receptor X hepático); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina; c) un agente contra la obesidad o agente regulador del apetito, tal como un modulador de la actividad de CB1, agonistas !del receptor de melanocortina (MC4R), agonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCHYR), agonistas del receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento (GHSR), moduladores del receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, agonistas de GLP-1 y otros péptidos derivados del Pre-proglucagon; antagonistas de NPY1 ó NPY5; moduladores de NPY2 y NRY4; agonistas del factor liberador de corticotropina; moduladores , del receptor-3 de la histamina (H3), inhibidores de aP2, moduladores de PPAR-gamma, moduladores de PPAR-delta, inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa (ACC); inhibidores de 11-p-HSD-1; moduladores del receptor de adinopectina; agonistas adrenérgicos beta-3, tales cpmo AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta-3 conocidos tales como los descritos en las Patentes Norteamericanas U.S. 5,541,204; 5,770,615; 5,491,134; 5,776,983 y 5,488,064; un modulador del receptor beta tiroideo, tal como un ligando receptor tiroideo tal como los que se describen en la Publicación Internacional de Patente WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio); un inhibidor de SCD-1, tal como los descritos en la Publicación Internacional de Patente WO2005/01 655; un inhibidor de lipasa, tal como Orlistat o ATL-962 (Alizima); agonistas del receptor de serotonina (por ejemplo, BVT-933 (Biovitrum)); inhibidores o agentes liberadores de la reincorporación de monoamina, tales como fenfiuramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol; agentes anorécticos tales como topiramato (Johnson & Johnson), CNTF (factor neurotrófico ciliar/Axokine® (Regeneron), BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro); leptina y moduladores del receptor de leptina; fentérmína, leptina; bromocriptina; dexamfetamina; amfetamina; fenfluramma: dexfenfluramina; sibutramina; Orlistat; dexfenfluramina; mazindol; fentermina; fendimetrazina; dietilpropión; fluoxetina; bupropión; topiramato; dietilpropión; benzofetamina; fenilpropanolamina o ecopipam; efedrina; pseudoefedrina; d) agentes antihipertensivos tales como diuréticos de asa, tales como el ácido etacrílico, furosemida y torsemida; diuréticos tales como derivados de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inhibidores de la enzima angiotensina convertasa (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de Na-K-ATPasa membranal tales como digoxina; inhibidores de la neutralendopeptidasa (NEP), por ejemplo tiorfán, terteo-tiorfán, SQ29072; inhibidores de ECE, por ejemplo SLV306; inhibidores de ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilát y fasidotril; antagonistas de la angiotensina II tales como candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán y valsartán, en particular valsartán; inhibidores de la renina tales como aliskiren, terlakiren, ditekiren, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueadores de! receptor beta-adrenérgico tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadólo!, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipína, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; inhibidores de la aldosterona sintetasa; y antagonistas duales de ET/AII tales cómo aquellos descritos en la Publicación Internacional de Patente WO 00/01389; e) un compuesto que incrementa el HDL; f) un modulador de la absorción de colesterol, tal como Zetia® y KT6-971; g) análogos de Apo-A1 y miméticos; h) inhibidores de trombina, tales como Ximelagatrán; i) inhibidores de aldosterona, tales como anastrazol, fadrazol, eplerenona; j) inhibidores de la agregación plaquetaria, tales cómo la aspirina, bisulfato de clopidogrel; k) estrógeno, testosterona, un modulador del receptor de estrógeno selectivo, un modulador del receptor de andrógeno selectivo; I) un agente quimioterapéutico tal como inhibidores de aromatasa, por ejemplo femara, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos en microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platino, compuestos que disminuyen la actividad de la proteína cinasa, tales como un inhibidor del receptor de tirosina cinasa PDGF, de preferencia Imatinib ({N-{N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido[-2-metilfenil}-4-(3-piri di l)-2-pirimidi ha-amina}), descritos en la Solicitud de Patente Europea EP-A-0564409 como Ejemplo 21 ó 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol- -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida descrita en! la Solicitud de Patente WO 04/005281 como Ejemplo 92; y m) un agente que interactúa con un receptor de 5-HT3 y/o un agente que interactúa con el receptor de 5-HT4, tal como tegaserod, que se describe en la Patente Norteamericana U.S. 5510353 cómo Ejemplo 13, hidrógeno maleato de tegaserod, cisaprida, cilansetron; n) un agente para el tratamiento del abuso del tabaco, por ejemplo agonistas parciales del receptor de nicotina, hipoclorito de bupropión (también conocido con el nombre comercial de Zyban® y terapias de reemplazo de nicotina; o) un agente para el tratamiento de la disfunción eréctil, por ejemplo agentes dopaminérgicos tales como apomorfina), agentes ADD/ADHD (por ejemplo, Ritalin®, Strattera®, Concerta® y Adderall®)); i P) un agente para el tratamiento del alcoholismo, tal como antagonistas opioides (por ejemplo, naltrexona (también conocida con el nombre comercial de ReVia® y nalmefeno), disulfiram (también conocido con el nombre comercial Antabuse®), y acamprosato (también conocido con e! nombre comercial Campral®)). Además, también se pueden coadministrar agentes para reducir los síntomas de abstinencia de alcohol, tales como benzodiazepinas, bloqueado.res beta, clonidina, carbamazepina, pregabalina, y gabapentina (Neurontin®); q) otros agentes que son útiles incluyendo agentes antiinflamatorios (por ejemplo, inhibidores de COX-2); antidepresivos (por ejemplo clorhidrato de fluoxetina (Prozac®)); agentes para mejorar la capacidad cognitiva (por ejemplo, clorhidrato de donepezil (Aircept™) y otros inhibidores de acetilcolinesterasa); agentes neuroprotectores (por ejemplo memantina); medicamentos antipsicóticos (ziprasidona (Geodon®), risperidona (Risperdal®), y olanzapina (Zyprexa®)); o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo un paquete que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la invención tal como se describe en la presente, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un coagente. El paquete puede comprender instrucciones para su administración. Los términos "coadministración" o "administración combinada" o similares, tal como se utilizan en la presente, significa que abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende incluir los regímenes de tratamiento en los cuales los agentes no necesariamente son administrados por la misma vía de administración o al mismo tiempo. i El térmi no "combi nación farmacéutica" tal como se utiliza eri la presente, significa un producto que es el resultado de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye tanto combi naciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un coagente, ison admi nistrados a un paciente simultáneamente en forma de una sola forma farmacéutica o entidad . El térmi no "combi nación no fija" significa que los ingredientes activos , por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un coagente, son admi nistrados a un paciente en forma de entidades separadas, de manera ya sea si multánea, concurrente o secuencial , si n l ímites de tiempo específicos, en donde tal admi nistración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Esto últi mo también se aplica a l a terapia de coctel , por ejemplo I a admi nistración de 3 ó mas ingredientes activos. Procesos para Preparar Compuestos de la Invención La presente invención también i ncl uye procesos para l a preparación de compuestos de la invenci ón. E n las reacciones descritas, podrá ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejempl o grupos hidroxi, amino, ¡mino, tio o carboxi , en caso que éstos se quiera que estén presentes en el producto fi nal , para evitar su participaci ón no deseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de conformidad con una práctica estándar, por ejemplo, véase T.W. Greene y P. G . M . Wuts en "Protective Groups en Organic Chemistry" , John Wiley and Sons, 1 991 . En los siguientes esquemas de reacción , se ilustran varios métodos de preparación de los compuestos de la presente invención . Un técnico en la materia apreciará que estos métodos son representativos y que de ningu na manera son inclusivos de todos los métodos para preparar los compuestos de la presente invención. Los radicales en los esquemas de reacción , son como los descritos en la Fórmula I) . Esquema de Reacción I U n compuesto de la Fórmula I se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula 2 con un compuesto de la Fórmula 3 (Y = g rupo saliente, tal como Cl, OMs, y similares) en presencia de u n disolvente adecuado (por ejemplo, cloruro de metileno, y similares) y una base adecuada (por ejemplo, piridina , trietilamina, y similares) . La reacción procede a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C y se puede llevar hasta 24 h para completarse. Esquema de Reacción II Un compuesto de la Fórmula I se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula 4 (XH = n ucleófilo tal como OH , N H R y similares) con un compuesto de la Fórmula 5 (Y = grupo saliente tal como Cl , OMs, y similares), en presencia de u n disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, dimetilformamida , y similares) y una base adecuada (por ejemplo, piridina, trietilamina, CS2CO3 y similares). La reacción procede a u na temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 120°C y se puede llevar hasta 24 h para completarse. Esquema de Reacción I II Un compuesto de la Fórmula I se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula 6 (Y = g rupo saliente, tal como Cl , O Ms, y similares) con un compuesto de la Fórmula 7 (XH = nucleófilo tal como OH , N HR y similares) , en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahid rofurano, dimetilformamida, y similares) y una base adecuada (por ejemplo, NaH y similares). La reacción procede a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C y se puede llevar hasta 24 h para completarse. Esquema de Reacción IV Un compuesto de la Fórmula I se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula 8 (Y = grupo saliente, tal como Cl, OMe, Ms, y similares) con un compuesto de la Fórmula 7 (XH = nucleófilo tal como OH, NHR y similares), por sí solos ó en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, dimetilsulfóxido, THF, DMF, y similares) y una base adecuada (por ejemplo, NaH, KHMDS, ('Pr)2NEt, y similares). La reacción procede a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 2Ó0°C y se puede llevar hasta 24 h para completarse. Esquema de Reacción V Un compuesto de la Fórmula I se puede preparar haciendo reaccionar un aldehido de la Fórmula 9 con una amina de la Fórmula 10 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, y similares), un agente reductor adecuado (triacetoxiborohidru ro de sodio y similares) y u n ácido adecuado (por ejemplo, ácido acético, y similares) . La reacción procede a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C y se puede llevar hasta 24 h para completarse. Esquema de Reacción VI (12) Un compuesto de la Fórmula 14 se puede preparar haciendo reaccionar u n compuesto de la Fórmula 1 1 ó de la Fórmula 1 2 con un compuesto de la Fórmula 1 3 , en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, dimetilformamida , etanol , y similares) , y opcionalmente una base adecuada (por ejemplo, trietilamina , acetato de potasio, y similares) o un ácido (por ejemplo, ácido acético, ácido clorh ídrico, y similares). La reacción procede a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 1 50°C y se puede llevar hasta 48 h para completarse. Las descripciones detalladas de las síntesis de los compuestos de la invención , se presentan en los Ejemplos, infra. Procesos Adicionales para Preparar los Compuestos de la Invención Un compuesto de la i nvención se puede preparar en forma de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, haciendo reaccionar la base li bre del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, una sal de adición básica farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, se puede preparar haciendo reacci onar el ácido libré del compuesto con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos, de 'a i nvención se pueden preparar utilizando sal es de las materias primas o i ntermediarios. El ácido li bre o la forma base libre de los compuestos dé la invención, se pueden preparar a partir de l a correspondiente sal de adición ácida o sal de adición básica, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la i nvención en forma de sal de adición acida, se puede transformar en la correspondiente base libre mediante un tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, una solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio y si milares) . Un compuesto de la invención en forma de sal de adici ón básica, se puede transformar en el correspondiente ácido li bre mediante un tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.) . Los compuestos de la invención en forma no oxidada se pueden preparar a partir de N-óxidos de los compuestos de la invención, mediante un tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de l itio, borohidruro de sodio o similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o similares) a una temperatura de 0 a 80°C. Los derivados profármaco de los compuestos de la invención, se pueden preparar mediante métodos conocidos por los técnicos en la materia (por ejemplo, para mayores detalles véase Saulnier ef al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, los profármacos apropiados se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, carbanocíorhidrato de i ,1-aciloxialquilo, carbonato de para-nitrofenilo o similares). Se pueden preparar derivados protegidos de los compuestos de la invención, por medios conocidos por los técnicos en la mate;ria.

Una descripción detallada de técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su remoción, se pueden encontrar en T. W.

Green, "Protecting Groups en Organic Chemistry", 3a- edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de manera conveniente, o se pueden formar durante el proceso de la invención, en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de compuestos de la presente invención, se pueden preparar convenientemente mediante recristalización a partir de una mezcla acuosa/de disolventes orgánicos, empleando disolventes tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol. Los compuestos de la invención se pueden preparar en forma de estereoisómeros i ndividuales, haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resol ución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereoisómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resol ución de enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diastereoisoméri cos covalentes de los compuestos de la i nvención, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoisoméricas cristalinas). Los diastereoisómeros tienen disti ntas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, sol ubi li dades, reactividad, etc.) y se pueden separar fácil mente aprovechando estas diferencias. Los diastereoisómeros se pueden separar por cromatografía o, de preferencia, por técnicas de separación/resol ución basadas , en diferencias de sol ubilidad. Entonces, el enanti ómero ópticamente puro se recupera j unto con el agente de resol ución, mediante cualquier medio práctico que o produzca racemización. Una descri pción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir de su mezcla racémica, se puede encontrar en Jean Jacques , Andre Coll et, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resol utions", John Wiley and Sóns, Inc. , 1 981 . En resumen, los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar por un proceso que incl uye: (a) aquel de los esquemas de reacción I , I I , I I I , IV, V y VI ; y (b) opcional mente transformar un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; , (c) opcionalmente, transformar una forma de sal de un compuesto de la invención, en una forma no salina; (d) opcionalmente, transformar una forma no oxidada de un compuesto de la invención, en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente, transformar una forma N-óxido de un compuesto de la invención, en una forma no oxidada; (f) opcionalmente, resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (g) opcionalmente, transformar un compuesto no derivado de la invención, en un derivado profármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) opcionalmente, transformar un derivado profármaco de un compuesto de la invención, en una forma no derivada. Hasta el momento la producción de las materias primas no se ha descrito particularmente, pero los compuestos son conocidos ó se pueden preparar de manera análoga a métodos conocidos erj la técnica, o de la manera descrita en los Ejemplos que se presentan a continuación. Un técnico en la materia observará que las transformaciones anteriores sólo son representativas de métodos de preparación de los compuestos de la presente invención y que se pueden utilizar de manera similar otros métodos conocidos. i EJEMPLOS La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero sin limitaciones, mediante los siguientes Ejemplos, que ilustran la preparación de los compuestos de la invención y sus intermediarios. Intermediario 4: 6-bencil-5,6,7 ,8-tetrahidro-2 ,6-naftiridin-1 (2H)-ona . 3 Paso A: A u na solución de 3-metilpiridina-N-óxido (240 g , 2.2 mol) en diclorometano (4 L) se le ag regó yod uro de etilo (530 mL, 6.6 mol) . La mezcla se agitó a reflujo durante una noche. Después, la suspensión se enfrió. El precipitado resultante se colectó por filtración y se lavó con éter dietílico (500 mL) , para obtener un sólido de color blanco. El sólido se disolvió en agua (2.4 L) y se calentó a 50°C . Se agregó lentamente una solución de cianuro de sodio (200 g , 4 mol) en agua (600 mL) en un periodo de 1 h , manteniendo! la temperatura interna por debajo de 60°C. La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 1 hora más. La mezcla de reacción se sometió a extracción con éter dietílico (3 x 1 .5 L) . Los extractos se combinaron y el combinado se secó sobre MgS04 y se concentró, para obtener 4-ciano-3-metilpiridina 1 en forma de un aceite de color café: 1 H-RM N (400 M Hz, C DCI3) d = 8.66 (s, 1 H) , 8.58 (dd , J = 6.8 , 1 .0 Hz, 1 H) , 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H). Paso B: A una solución de 4-ciano-3-metilpiridina 1 (123 g, 1.0 mol) en N,N-dimetilformamida (800 mL), se le agregó N,N-dimetilformamida dimetil acetal (800 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Después de enfriar y concentrar al vacío,' el residuo se disolvió en diclorometano (400 mL) y se precipitó con n-pentano. La filtración y el lavado con n-pentano, seguidos por una deshidratación al alto vacío, produjeron 3-[(E)-2-(dimetilamino)etenil]-4-cianopiridina 2, en forma de un sólido de color verde claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.69 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.96 (s, 6H). Paso C: A una solución de 3-[(E)-2-(dimetilamino)etenil]-4-cianopiridina 2 (70 g, 0.4 mol) en etanol (700 mL), se le agregó ácido bromhídrico al 48% (700 mL) en un periodo de 1 h. La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. La filtración de la mezcla fría y el lavado con etanol, seguidos por una deshidratación al alto vacío, produjeron bromhidrato de [2,6]-naftiridin-1-(2H)-ona 3, en forma de un sólido de color amarillo: 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 11.7 (bs, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H). Paso D: Se suspendió bromhidrato de [2,6]-naftiridin- -(2H)-ona 3 (20 g, 88 mmol) en acetonitrilo (500 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó bromuro de bencilo (24.4 mi, 121 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, después se concentró al vacío. El producto crudo se disolvió en etanol (500 ml_) y se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio (25.9 g, 685 mmol), por porciones en un periodo de 30 min. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h, después a temperatura ambiente por otras 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C una vez más y se agregó ácido clorhídrico 6M (200 mL), por goteo, en un periodo de 30 min y después se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. El precipitado resultante se filtró, y el filtrado acuoso se alcalinizó con hidróxido de sodio 2M (1 L). La extracción con acetato de etilo (250 mL), la precipitación con ciclohexano, seguidas por una filtración y deshidratación al alto vacío, produjeron 6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1 (2H)^óna 4, en forma de un sólido de color marrón: 1H-RMN (400 MHz, DM.SO-de) d = 11.1 (bs, 1H), 7.21-7.25 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H); EM calculada para C16H17N20 [M + H+] 241.1, encontrada: 241.5. Intermediarios 6 (4-(3-(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-1 -oxo-2,6-naftiridin-2(5H)-il)propil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo) y 7 (4-(3-(2-bencil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin-5-il-oxi)propil)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo).

Se disolvieron 6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1 (2H)-ona 4 (34.8 mg, 0.15 mmol) y 4-(3-(metilsulfonil-oxi)propil)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo 5 (53.8 mg, 0.18 mmol, preparado de manera similar al Intermediario 34 que se presenta más adelante) en acetonitrilo (2.5 mL). Se añadió carbonato de cesio en polvo (0.10 g, 0.3 mmol), y la suspensión resultante se agitó a 65°C durante una noche. Después de enfriar, filtrar y separar los regioisómefos (gradiente de H20/MeCN), se obtuvieron 4-(3-(6- bencil-5,6,7,8-tetrahidro-1 -oxo-2,6-naftiridin-2(5H)-il)propil)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo 6 [EM calculada para C27H38N3O3 [M + H+] 452.2, encontrada: 452.3] y 4-(3-(2-bencil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin-5-il-oxi)propil)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo 7 [EM calculada piara C27H38N303 [M + H+] 452.2, encontrada: 452.3]. Ejemplo A1: 4-(3-(1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metansulfonil-5-oxo-2,6-naftiridin-6(5H)-il)propil)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo.

Se disolvió 4-(3-(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-1-oxo-2,6-naftiridin-2(5H)-il)propil)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo 6 (40 mg, 0.075 mmol) en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y etanol absoluto (3 mL). La solución se sometió a 1 atm de presión de hidrógeno, empleando un aparato H-Cube® a 70°C, con paladio al 10% en negro de carbón como catalizador. La solución se concentró al vacío. El resto se disolvió en diclorometano (2.5 mL), se trató con trietilamina (50 pL, 0.36 mmol) y cloruro de metansulfonilo (10 µ?_, 0.13 mmol) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La concentración y purificación por CLAR de fase reversa (gradiente de H20/MeCN), produjo 4-(3-( 1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metansulfonil-5-oxo-2,6-naftiridin- 6(5H)-il)propil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo A1, en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.90 (septeto, J = 6.2 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.11 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.66 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.30 (m, 2H), 1.23 (cj, J = 6.2 Hz, 6H), 1.08 (ddd, J = 4.5, 11.9, 12.9 Hz, 2H); EM calculada para C21H34N3O5S [M + H+] 440.2, encontrada: 440.1. Ejemplo A2: [4-(3-(1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metansulfonil-2,6- naftiridin-5-il-oxi)propil)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo], y A3 [4- (3-(1 ,2,3,4,4a,7,8,8a-octahidro-2-metansulfonil-2,6-naftiridin-5-ÍI- oxi)propil)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo] Se disolvió 4-(3-(2-bencil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin-5-il- oxi)propil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo 7 (40 mg, 0.075 mrpol) en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y etanol absoluto (3 ml_). La solución se sometió a 1 atm de hidrógeno, empleando un aparato H-Cube® a 70°C, con paladio al 10% en negro de carbón como catalizador. La solución se concentró al vacío. El resto se disolvió en diclorometano (2.5 mL), se trató con trietilamina (50 µ?, 0,36 mmol) y cloruro de metansulfonilo (10 L, 0.13 mmol), y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La concentración y purificación por CLAR de fase reversa (gradiente de H20/MeCIN), produjo 4-(3-(1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metansulfonil-2,6-naftiridin-5-il-oxi)propil)piperid¡n-1 -carboxilato de isopropilo A2 y 4-(3-(1 ,2,3,4,4a,7,8,8a-octahidro-2-metansulfonil-2,6-naftiridin-5-il-oxi)propil)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo A3, en forma de sólidos de color blanco. A2: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.91 (septeto, J = 6.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1,84 (m, 2H), 1.70 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.12 (m, 2H), 0.86 (m, 2H); EM calculada para C2iH34N305S [M + H+] 440.2, encontrada: 440.2; A3: EM calculada para C2iH38N305S [M + H+] 444.2, encontrada: 444.2. Al repetir el procedimiento descrito en los Ejemplos A1-A3 anteriores, empleando las materias primas apropiadas, se obtuvieron los siguientes compuestos de la Fórmula I, tal como se identifican en la Tabla 1. i Tabla 1 Intermediario 10: 6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[4,3- d]pirimidin-2-carbaldehido.

Paso A: A una solución de 1 -(metilsulfonil)piperidin-4-ona (20 g, 113 mmol) en DMF (17 mL), se le agregó N,N-dimetilformam¡da dimetil acetal (16.6 mL, 124 mmol). La mezcla se agitó a 90°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. El precipitado se colectó y se lavó con Et20 frío, para obtener 3-((dimetilamino)metilen)-1 -(metilsulfonil)piperidin-4-ona 8, en forma de un sólido de color amarillo claro. El filtrado se evaporó y se agregó una cantidad mínima de acetato de etilo. Después de agitar durante 15 min., el sólido se colectó y se lavó con Et20 frío, para obtener una cantidad adicional del producto 8. El producto 8 combinado se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación: H-RMN (400 MHz, CDCI3) Ó = 7.58 (br s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14 (s, 6H), 2.89 (s, 3H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H); EM calculada para CgH NaOaS [M + H+] 233.0, encontrada: 233.0. Paso B: A un matraz balón de 250 mL conteniendo EtOH (130 mL), se le agregó Na metálico (738 mg, 32.1 mmol) y la mezcla se agitó hasta la disolución completa. A esta solución se le añadió el intermediario 8 (6.21 g, 26.7 mmol) y 2,2-dietoxiacetamidina (4.40^ 30 mmol). La mezcla se calentó a 95°C durante 6 h. Después, se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHC03, la fase orgánica se separó, y la fase acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó (Na2C03) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (acetato de etilo 100%), para obtener 2-(d¡etoximetil)-6-(metilsulfonil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]p¡rimidina 9, en forma de un sólido de cólor blanco. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.56 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2¡H), 2.94 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H); EM calculada para C^Hsz aC^S [M + hf] 316.1, encontrada: 316.1. Paso C: A una solución del compuesto 9 (3.09 g, 9.8 mmol) en acetona/agua 2:1 (39 ml_), se le agregó ácido p-toluensulfónico (560 mg, 2.94 mmol). La mezcla se calentó a 50°C durante 18 h. Se añadió ácido p-toluensulfónico adicional (187 mg, 0.98 mmol), y la agitación se continuó a 50°C durante 6 h. Después, la mezcla se concentró, se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se sometió a extracción con acetato de etilo (5x). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró. El material crudo se purificó por CLAR de fase reversa (gradiente H20/MeCN), para obtener 6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-carbaldehído 10, en forma de una sal del ácido p-toluensulfónico: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d = 8.74 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); EM calculada para [M + H+] 242.0, encontrada: 241.9. Ejemplo B1 : 4-(((6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3- ]pirim¡din-2-il)metilamino)metil)piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo.

A una solución del compuesto 10 (40 mg, 0.09 mmol) en TIHF (0.5 ml_), se le agregaron 4-(aminometil)piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo (53 mg, 0.25 mmol) seguido por NaBH(OAc)3 (88 mg, 0.41 mmol) y ácido acético (11 µ?_, 0.19 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se filtró, y se purificó por CLAR de fase reversa (gradiente de H20/MeCN), para obtener 4-(((6- (metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2- il)metilamino)metil)piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo B1: 1H-RMN (400 MHz, CD3CN) d = 8.82 (br. s, 1H), 8.58 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.08 (br. d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08-3.04 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.23-1.13 (m, 2H); EM calculada para C2oH34 504S [?+?-G] 440.2, encontrada: 440.2. Al repetir el procedimiento descrito en el Ejemplo B1 anterior, empleando las materias primas apropiadas, se obtuvieron los siguientes compuestos de la Fórmula I, tal como se identifican en la Tabla 2.

Tabla 2 ¡ I Intermediario 12: 2-(bromomet¡l)-6-(metilsulfon¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirim¡dina.

Paso A: El clorhidrato de hidroxiacetamidina (134 mg, 1,21 mmol) y el intermediario 8 (250 mg, 1.08 mmol) fueron transformados en (6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)metanol 11 siguiendo el mismo procedimiento que el de la preparación del intermediario 9. H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8,42 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.86 (s, 3H); EM calculada pára [M + H+] 244.0, encontrada: 244.0. Paso B: Una mezcla del compuesto 11 (200 mg, 0.82 mmól), trifenilfosfina soportada en poliestireno (2.23 mmol/g, 774 mg) y tetrabromuro de carbono (545 mg, 1.64 mmol) en diclorometano (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después,, el sólido se filtró y se lavó con diclorometano. La concentración del filtrado produjo 2-(bromometil)-6-(metilsulfonil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina 12. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d -8.44 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz.2H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H); EM calculada para CgHiaBrNaOzS [M + H+] 306.0, encontrada: 306.0. Intermediario 13: 4-(2-hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de 1-metilciclopropilo. i Una solución de 4-piperidinetanol (163 mg, 1.26 mmol) y 4- nitrofenil carbonato de 1-metilciclopropilo 21 (300 mg, 1.26 mmol) se disolvió en diclorometano (6 ml_). Se añadió trietilamina (0.21 mL, 1.52 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se diluyó con diclorometano, se lavó con NaOH 1 M (4x). La fase orgánica se lavó entonces con HCI 1 M (1x) y con salmuera (1x), se secó (Na2S0 ) y se concentró, para obtener 4-(2- hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de 1-metilciclopropilo 13 (287 mg, cuantitativo). El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d - 4.16-3,80 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.63 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.21 (m, 1H), 1.08-1.00 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H), 0.56-0.53 (m, 2H); EM calculada para C12H22N03 [M + H+] 228-1, encontrada: 228.1. Ejemplo C1: 4-(2-((6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3- d]pirimidin-2-il)metoxi)etil)piperidin-1 -carboxilato de 1- metilciclopropilo.

Una solución del compuesto 13 (44.5 mg, 0.2 mmol) en THF (0.4 mL) se enfrió a 0°C, después se añadió NaH (5.1 mg, 0.13 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min. a esta temperatura. Se añadió una solución del compuesto 12 (30 mg, 0.01 mmol) en THF (0.1 mL), y la mezcla se agitó a 50°C durante una noche. La reacción fue detenida con una solución acuosa saturad de NH4CI, se filtró, se lavó con acetonitrilo y se purificó por CLAR de fase reversa, para obtener 4-(2-((6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin- 2-il)metoxi)etil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo C3: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.45 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.00-3.77 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2,92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.63-2.53 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.47- 1.41 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.71-0.68 (m, 2H), 0.51-0.48 (m, 2H); EM calculada para C21H33N4O5S [M+H+] 453.2, encontrada: 453.2. Intermediario 16: Metansulfonato de 3-(1-(3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)propilo.

Paso A: Una solución de isobutironitrilo (13.82 g, 0.20 mol) e hidroxiiamina (al 50% en agua, 49 mL, 0.80 mol) en etanol al 95%, se calentó a reflujo durante una noche, después se concentró al vacío. El agua residual fue removida azeotrópicamente con tolueno, para obtener N'-hidroxiisobutirimidamida 14, en forma de un sólido de color amarillo claro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.00 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.45 (quint. J = 5.4 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 5.4 Hz, 6H).

Paso B: A una suspensión en agitación de bicarbonato de sodio (2.80 g, 33.3 mmol) y sal clorhidrato de 4-piperidino (2.00 g, 11.1 mmol) en agua (1.5 mL) y CH2CI2 (2 mL), se le agregó una solución de bromuro de cianógeno (1.42 g, 13.4 mmol) en CH2CI2 (3 mL) a 0°C durante un periodo de 1 h. El baño de hielo fue removido y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante üna noche. Después, carbonato de sodio (0.33 g) en exceso, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (20 mL) y se secó con 1.7 g of MgS04. La mezcla se filtró, se lavó con CH2CI2, y se concentró, para obtener 4-(3- hidroxipropil)piperidin-1 -carbonitrilo 15 en forma de un aceite espeso de color ámbar: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.99 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.49 (br s, 1H), 1.36-1.25 (m, 5H); E calculada para C9H17N20 [M + H+]: 169.1, encontrada: 169.0. Paso C: A una solución en agitación de 4+(3-hidroxipropil)piperid in-1 -carbonitrilo 15 (1.87 g, 11.1 mmol), y N'-hidroxiisobutirimidamida 14 (1.70 g, 16.7 mmol) en EtOAc (40 mL), se le añadió lentamente ZnCI2 (16.7 mL, 1N en éter). Se formó un precipitado durante la adición y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El disolvente se decantó y el resto se trituró con éter (40 mL) hasta obtener una suspensión de color amarillo. El precipitado se colectó por filtración, se lavó con éter (30 mL) y se secó, para obtener un sólido de color amarillo (5.25 g): EM calculada para C13H27N402 [M + H]+: 271.2, encontrada: 271.2. Paso D: A una suspensión del sólido anterior (422 mg, aprox. 0.90 mmol) en dioxano (10 mL), se le agregó HCI (4N, en dipxano, 0.45 mL). La mezcla se agitó a 100°C durante 20 min. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH 1N (4 mL) y se concentró. El residuo de color blancuzco se secó al alto vacío: EM calculada para C13H24N302 [M + H]+: 254.2, encontrada: 254.1. Paso E: El producto crudo (aprox. 0.90 mmol) obtenido en el paso D se disolvió en CH2CI2 (20 mL). Se agregó DIEA (0.21 mL, 2.7 mmol), seguido por la adición de MeS02CI (0.595 mL, 3.6 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El material insoluble se filtró, se lavó con CH2CI2 y el filtrado se concentró. El resto se purificó por cromatografía rápida (Si02l gradiente de EtOAc/hexanos), para obtener metansulfonato de 3-(1-(3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)propilo 16, en forma de un sólido de color marrón: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 4.23 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.88 (septeto, J = 5.1 Hz, 1H), 1.78 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 1.28 (d, J = 5.1 Hz, 6H), 1.26 (m, 2H); EM calculada para Ci4H26N304S [M + H]+: 332.2, encontrada: 332.1. Intermediario 18: 6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-ol.

Paso A: Una mezcla de 3-((dimetilamino)metilen)-1- (metilsulfonil)-piperidin-4-ona 8 (4.80 g, 20.6 mmol), clorhidrato de O-metilisourea (3.43 g, 31 mmol) y TEA (5.7 mL, 41.2 mmol) en etanol (100 mL), se agitó a 80°C en un tubo sellado durante una noche. El disolvente se removió al vacío. Se añadió una solución saturada de NaHC03 (25 mL), y la mezcla se sometió a extracción con EtOAc (3x50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se sécó sobre MgS04, y se concentró, para obtener un sólido de color amarillo claro. El sólido se suspendió en EtOAc (aprox. 10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Un sólido dé color blancuzco se colectó por filtración, se lavó con éter y se secó, para obtener 2-metoxi-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina 17: 1 H-RMN (400 Hz, CD3CN) d = 8.31 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.56 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H); EM calculada para [M + H]+: 244.1, encontrada: 243.9. Paso B: Se disolvió 2-metoxi-6-(metilsulfonil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina 17 (3.67 g, 15.1 mmol) en MeOH (5 mL) y se agitó en HCI concentrado (15 mL) a 80°C durante 3 h. Después de concentrar el residuo, éste fue coevaporado repetidas veces con MeOH, posteriormente se secó al vacío, para obtener 6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-ol 18, en forma de un sólido amarillento (3.68 g): 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) d = 8.15 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H); EM calculada para CsH^NaOaS [M + H]+: 230.1 , encontrada: 230.0.

Ejemplo D1: 3-isopropil-5-(4-(3-(6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il-oxi)propil)piperidin-1-il)-1 ,2,4-oxadiazol.

A una solución de 6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-ol 18 (68 mg, 0.25 mmol) en DMF (3 ml_), se le agregó carbonato de potasio (204 mg, 1.5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 min, se añadió metansulfonató de 3-(1 -(3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)propilo 16 (200 mg, 0.6 mmol), a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó en un vial sellado a 80°C durante 5 h. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se purificó por CLAR de fase reversa (gradiente de H20/MeCN), para obtener 3-isopropil-5-(4-(3-(6-(metilsulfpriil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il-oxi)propil)piperidin-1 -il)-1 ,2,4-oxadiazol D1, en forma de un polvo de color blanco: 1H-RMN (400 MHz, CD3CN) d = 8.29 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.29 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.56 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.04 (dt, J = 2.1, 9.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.81 (quint., J = 5.1 Hz, 1H), 1.79 (m, 4H), 1.54 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.21 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 1.20 (m, 2H); E calculada para C21H33N6O4S [M + H)+: 465.2, encontrada: 465.2. Intermediario 19: Tetrakis(ciclohexiloxi)titanio 19. eO jOMe (4 eq.) ChxO, pChx ? ,T¡> MeO ? ? tolueno ChxO OChx Dean-Stark 19 Las rutas publicadas de donadores acilo del alcohol ciclopropilmetílico 20 son inadecuadas, ya que dan como resultado la contaminación del producto con isopropanol proveniente del catalizador isopropóxido de titanio. En su lugar, se preparó el catalizador ciclohexiloxi-titanio 19: Se cargó un matraz de 25 mL con Ti(OMe)4 (3.25 g, 18.9 mmol) y ciciohexanol (7.57 g, 75.6 mL^ y tolueno (15 mL). El sistema se calentó a 140°C con una trampa de Dean-Stark hasta que ya no se generara más MeOH, después el tolueno fue removido. Este ciclo se repitió dos veces, y el remanente se utilizó sin mayor purificación. Intermediario 21: 4-nitrofenil carbonato de 1 -metilciclopropilo.

Paso A: Un matraz de 2 L se trató con 500 mL de éterf el catalizador anterior 19 y acetato de metilo (14 g, 0.189 mol). A esta solución se le agregó una solución 3M de bromuro de etil magnesio en éter dietílico (139 mL, 0.416 mol) en el transcurso de 1.5 h. La temperatura se mantuvo constante suspendiendo del matraz en un baño de agua. Después de concluir la adición, la mezcla de reacción se agitó durante otros 15 min y después la reacción fue detenida agregando una solución de H2S04 al 10% en agua (1.6 L) enfriada con hielo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se sometió a extracción dos veces más con porciones de 250 mL de éter. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se sometió a extracción con 50 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre MgS04, se filtró y se destiló. El éter se removió sin vacío a 65°C y el residuo se destiló a través de un aparato de destilación de ruta corta. El 1 -metilciclopropahol 20 deseado ebulle a aproximadamente 100°C. Una vez que se colectó la fracción del producto (5.0 g), se examinó por RMN y la pureza bruta fue del 50% siendo el resto del material tolueno, éter y metiletil cetona. Este material se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. Paso B: Una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo enfriada en hielo (6.99 g, 34 mmol) en diclorometano (50 mL), se trató con una solución del compuesto 20 del paso anterior, junto con D AP (424 mg, 3.47 mmol) en 2,4,6-colidina (25 mL) y se agitó en un baño de hielo/agua durante 30 min. El baño de hielo fue removido y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche. Después, la mezcla de reacción se trató con HCl 1M (150 mL). ¡ La fase orgánica se aisló y se sometió a extracción una vez con HCl 1M (100 mL) y una vez con una solución acuosa saturada de NáCI (20 mL). Las fases orgánicas se combinaron, y el combinado se secó sobre MgS0 , se filtró, se concentró y se purificó en una columna de -200 g de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano (700 ml_), seguido por acetato de etilo al 10% en hexano (700 ml_), para obtener 4-nitrofenil carbonato de 1-metilciclopropilo 21 (5.0 g) en forma de un aceite el cual se solidificó después de un reposo prolongado: H-RMN (CDCI3) d = 8.28 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.76 (m, 2H); EM calculada para CnH12N05 I [M + H] + : 238.1, encontrada: 237.8. Ejemplo D2: 4-(3-(6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il-oxi)propil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.

Paso A: A una solución en agitación de 4-(3-hidroxipropil)piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo (40.6 g, 167 mmol) y piridina (27 ml_, 184 mmol) en DCM (150 mL), se le añadió lentamente MsCI (14.3 mL, 184 mmol) en un periodo de 30 minr a 0°C. Después, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición en agua (50 mL) y EtOAc (100 mL). La fase acuosa se separó y se sometió otra vez a extracción con EtOAc (2x100 mL). Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con salmuera (25 mL), se secó (MgS04), y se evaporó, para obtener un aceite de color ámbar. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (Si02, gradiente de EtOAc/hexanos), para obtener 4-(3-(metilsulfonil-oxi)propil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo 22 , en forma d un aceite de color amarillo claro: 1H-RMN (400 Hz, CD3CN) d 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.00 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.30 (m, 2H), 1.01 (ddd, J = 3.3, 9.6, 18.6 Hz, 2H); EM calculada para C9H20NO3S [M-Boc+H]+: 222.1, encontrada: 221.9. Paso B: Una mezcla de 6-(metilsulfonil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-ol 18 (100 mg, 0.44 mmol), 4-(3-(metilsulfonil-oxi)propil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo 22 (140 rng> 0.44 mmol) y carbonato de cesio (180 mg, 0.55 mmol) en dioxano anhidro (3 mL) se agitó en un vial sellado a 80°C durante una noche. La reacción fue detenida con agua (10 mL) y se sometió a extracción con EtOAc (3x25 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (5 mL), se secó sobre MgS04, y se evaporó, para obtener un residuo de color amarillo claro (180 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (Si02, gradiente de EtOAc/hexanos 50-100%), para obtener 4-(3-(6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il-oxi)propil)piperidin-1 -carboxilato de ferf-butilo 23, en forma de un sólido de color amarillo claro: EM calculada para C21H34N4O5S [M + H]+: 455.2, encontrada: 455.2. Paso C: A una solución de 4-(3-(6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il-oxi)propil)piperidin-1 -carboxilato de rerí-butilo 23 (103 mg, 0.227 mmol) en DCM (10 mL) a 0°C se le añadió TFA (2 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 h, el disolvente se evaporó. El producto crudo1 6-(metilsulfonil)-2-(3-(piperidin-4-il)propoxi)-5,6,7, 8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina 24 se concentró repetidas veces con MeOH y posteriormente se secó al alto vacío durante una noche. EM calculada para C16H27 403S [M + H]+: 355.2, encontrada: 355.1. Paso D: El intermediario 24 (aprox. 0.227 mmol) del paso anterior, se disolvió en DCM (10 mL). Se añadió TEA (0.1 mL, 0.72 mmol), a 0°C, seguido por la adición del carbonato 21 (60 mg, 0.25 mmol) en forma de una solución en DCM (1 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la reacción fue diluida con EtÓAc (25 mL), se lavó con NaOH 1N (5 mL), se secó sobre MgS0 , y se concentró, para obtener un residuo de color amarillo claro. El producto crudo se purificó por CLAR de fase reversa (gradiente de H20/MeCN), para obtener 4-(3-(6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetra h id ropirido[4,3-d]pirim id in-2-il-oxi)propil)piperid i n-1 -carboxilato de 1 -metilciclopropílo D2, en forma de un polvo de color blanco: 1H- RMN (400 MHz, acetona-d6) d = 8.40 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.04 (ddd, J = 4.4, 12.8, 16.8 Hz, 2H), 0.78 (m, 2H), 0.58 (m, 2H); EM calculada para C2iH33N405S [M + H]+: .453.2, encontrada: 453.2. Ejemplo D3: 2-(3-(1 -(5-etilp¡rimidin-2-il)piperidin-4-il)própoki)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina.

Una mezcla del intermediario 24, Cs2C03 (110 mg, 0.34 mol) y 2-cloro-5- etilpirimidina (40 mg, 0.28 mmol) en dioxano/NMP (1:0.1 ml_) se sometió a irradiación de microondas (160°C, 20 min). El producto crudo se purificó por CLAR de fase reversa (gradiente de H20/MeCN), para obtener 2-(3-(1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)propoxi)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina D3 en forma de un sólido de color blancuzco: H-RMN (400 MHz, acetona-de) d = 8.41 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 4.75 (dt, J = 13.2, 2.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.45 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.86-1.77 (m, 4H), 1.24 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11 (m, 2H); EM calculada para C22H33 603S [M + H]+: 461.2, encontrada: 461.2.

Ejemplo D4: N-(3-(1 -(3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-¡l)propil)-6-(metilsulfonil)-5,6 ,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina.

Paso A: Una suspensión de 3-((dimetilamino)metilen)-1 -(metilsulfonil)piperidin-4-ona 8 (3.28 g, 14.1 mmol), clorhidrato de guanidina (5.40 g, 56.4 mmol) y acetato de potasio (11.1 g, 112.8 mmol) en EtOH al 95% (80 ml_), se agitó a 80°C durante 2 días. El disolvente se removió al vacío. El residuo se recogió con agua y se sometió a extracción con EtOAc (3x50 ml_). La fase orgánica se ? ?? con salmuera (10 ml_), se secó sobre MgS04, y se evaporó, para obtener un residuo de color cafezusco. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (Si02, gradiente de MeOH/CH2CI2 0-10%), para obtener 6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina 25, en forma de un sólido de color amarillo claro: 1H-RMN (400 MHz, CD3CN) d = 8.08 (s, 1H), 5.35 (br s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.54 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.80 (t, J = 4.5 Hz, 2H); EM calculada para C8H13N402S [M + H] + : 229.1 , encontrada: 229.0. Paso B: Una mezcla de 6-(metilsulfonil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina 25 (40 mg, 0.175 mmo!)> el mesilato 16 (64 mg, 0.192 mmol) y DIEA (60 pL, 0.35 mmol) en DMPU (1 ml_) se agitó a 130°C durante 1 día, después a 150°C durante 6 h. i El producto crudo se purificó por CLAR de fase reversa (gradiente de H20/MeCN), para obtener N-(3-(1 -(3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il)propil)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina D4, en forma de un polvo de color blanco: "H-RMN (400 MHz, CD3CN) d = 9.0 (br s, 1H), 8.2 (br s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.71 (m, 2H), 3.56 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.45 (J = 5.4 Hz, 2H), 3h04 (dt, J = 2.1, 9.9 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2,.83 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H), 1.21 (d, J = 5.1 Hz, 6H); EM calculada para C2iH34N703S [M + H]+: 464.2, encontrada: 464.2. Ejemplo D5: N-(3-(1 -(5-etilpirim'id¡n-2-¡l)piperidin-4-il)propil)-6- (metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidrop¡r¡do[4,3-d]pirimidin-2-amina.

Paso A: Se agitó 2-metoxi-6-(metilsulfonil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina 17 (0.30 g, 1.17 mmol) en 4-(3-aminopropil)piperidin-1 -carboxilato de ferí-butilo limpio (0.82 g, 3.38 mmol) a 150°C en un baño de aceite durante 24 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía rápida (Si02, gradiente de EtOAc/hexanos 30-80%), para obtener 4-(3-(6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il-amino)propil)piperidin-1-carboxilato de ferf-butilo 26, en forma de un sólido de color amarillo claro: EM calculada para C21H36N5O4S [M + H]+: 454.3, encontrada: 454.2. Paso B: A una solución del compuesto 26 (270 mg, 0.59 mmol) en DCM (10 ml_), se le agregó TFA (1 ml_) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, los disolventes fueron evaporados. El residuo se concentró repetidas veces en MeOH, pára remover el exceso de TFA. La 6-(metilsulfonil)-N-(3-(piperidin-4-il)propil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina 27 cruda, se utilizó sin mayor purificación: EM calculada para Ci6H28N502S [ + H]+: 354.2, encontrada: 354.2. Paso C: Una suspensión de 6-(metilsulfonil)-N-(3-(piperidin-4-il)propil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina 27 (42 mg, 0.12 mmol), 2-cloro-5- etilpirimidina (30 mg, 0.21 mmol) y carbonato de cesio (137 mg, 0.42 mmol) en dioxano anhidro (1 mL), se agitó en un vial sellado a 100°C durante 14 h. La mezcla de reacción, se purificó por CLAR de fase reversa (gradiente de H20/MeCN), para obtener N-(3-(1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)propil)-6- (metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina .D5, 1 en forma de un polvo de color blanco (30 mg, Sal de TFA): 1H-RMN (400 MHz, acetona-de) d = 8.18 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 6.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.74 (dt, J = 13.8, 2.4 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.83-2.76 (m, 4H), 2.45 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11 (m, 2H); EM calculada para C22H34N702S [M + H]+: 460.2, encontrada: 460.3.

Ejemplo D6: N-(3-(1 -(5-et¡lpirimidin-2-il)p¡per¡din-4-il)prop¡l)-N- -6-(metilsulfon¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pir¡mid¡n-2-amiriia.

Se agregó hidruro de sodio (20 mg, 0.5 mmol, al 60% en acéite mineral), a una solución de N-(3-(1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidiri-4-il)propil)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina D5 (15 mg, 0.033 mmol) en DMF (1.5 ml_). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min, se agregó yodometano (41 µ?_, 0.66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La purificación por CLAR de fase reversa (gradiente de H20/MeCN), produjo la N-(3-(1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)propil)-N-metil-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina D6, en forma de un polvo de color blanco: EM calculada para C23H36 7O2S [M + H]+: 474.3, encontrada: 474.3. Al repetir el procedimiento descrito en los Ejemplos D1-D6 anteriores, y empleando las materias primas apropiadas, se obtuvieron los siguientes compuestos de la Fórmula I, tal cómó se definen en la Tabla 3.

Tabla 3 Intermediario 31: Metansulfonato de 2-(1 -(5-etilpirimid¡iv2-il)piperidin-4-il-ox¡)et¡lo.

Paso A: Se disolvieron 4-hidroxipiperidina (1 g, 9.9 mmol)* 2-cloro-5-etilpirimida (940 mg, 6.6 mmol), y carbonato de cesio (4.3 g, 13.2 mmol) en dioxano (15 mL) y la mezcla se sometió a irradiación de microondas (160°C, 20 min). La mezcla se enfrió, se filtró, se diluyó con H20 y se sometió a extracción con EtOAc (40 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida en columna (Si02, gradiente de EtOAc/Hexano), para obtener el intermediario hidroxilo 28 en forma de un aceite incoloro, el cual solidificó al alto vacío: EM calculada para C Hns^O [M + H]+: 208.1, encontrada: 208.1.

Paso B: Al intermediario 28 (500 mg, 2.4 mmol) en DMF (10 mL), se le agregó hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 144 mg, 3.6 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente después se añadió 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (729 pL, 4.8 mmol), y la mezcla se calentó a 80°C durante 1 h. La mezcla se diluyó con H20 (20 mL) y se sometió a extracción con EtOAc (20 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NH4CI (20 mL) y H20 (3 x 20 mL), posteriormente se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía rápida en columna (Si02, gradiente de EtOAc/hexano), para obtener 5-etil-2-(4-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-il-oxi)etoxi)piperidin-1 -il)pirimidina 29: EM calculada para C18H3oN303 [M + H]+: 336.2, encontrada: 336.2. Paso C: Se disolvió 5-etil-2-(4-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-il-oxi)etoxi)piperidin-1 -il)pirimidina 29 (360 mg, 1.1 mmol) en MeOH (5 mL) y se agregó hidrato del ácido para-toluensulfónico (209 mg, 1.1 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con H20 (10 mL) y se sometió a extracción con EtOAc (20 rn'L). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, posteriormente se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para obtener 2-(1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il-oxi)etanol 30, el cual se utilizó sin mayor purificación en el Paso D: EM calculada para C13H22N302 [M + H]+: 252.2, encontrada: 252.1. Paso D: Se disolvieron 2-(1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il-oxi)etanol 30 (276 mg, 1.1 mmol) y NEt3 (307 pL, 2.2 mmol) en DiCM (5 ml_) y se enfrió a 0°C. Se añadió cloruro de metansulfonilo (127 µ?_, 1.7 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía rápida en columna (Si02l Gradiente de EtOAc/Hexano), para obtener el compuesto del título 3,1 en forma de un aceite incoloro: H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.17 (s, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.31- 4.25 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.61 (septeto, 1H, J = 3.6 Hz), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.46 (t, 2H, J = 7.6, 15.2 Hz), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.62- 1.54 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.6 Hz); EM calculada para [M + H]+ C14H23N304S: 330.1 , encontrada: 330.1. Ejemplo E1 : 2-(2-(1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il-oxi)etóixi)- 6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina.

Se disolvieron 6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3- d]pirimidin-2-ol 18 (50 mg, 0.22 mmol) y metansulfonato de 2-(1-(5- etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il-oxi)etilo 33 (72 mg, 0.22 mmol) en i acetonitrilo (5 ml_). Se añadió Cs2C03 (142 mg, 0.44 mmol), y la mezcla se calentó a 80°C durante 12 h. La mezcla se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó por CLAR de fase reversa (gradiente de H2C/MeCN), para obtener 2-(2-(1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il- oxi)etoxi)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina E1 , en forma de un polvo de color blanco: H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.38 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.50 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H); EM calculada para C2iH31Ne04S [M + H]+: 463.2, encontrada: 463.2. Intermediario 34: Metansulfonato de 3-(1 -(5-etilpirimidin-2- il)p¡peridin-4-il)propilo.

Paso A: A un matraz de hidrogenación de 500 mL se le añadió una solución de 3-(piridin-4-il)propan-1 -ol (25 g, 182.5 mmol) en etanol (200 mL). Se añadió HCI concentrado (25 mL), seguido por la adición de Pt02 (200 mg). La mezcla se sometió a H2 (60 psi) en un agitador de Parr durante 20 h. Después, el disolvente se removió a presión reducida y el residuo se secó al alto vacío durante una noche, para obtener clorhidrato de 3-(piperidin-4-il)propan-1 -ol 32 (31.6 g). EM calculada para [M + H]+ C8H18NO: 144.1, encontrada: 144.1. Paso B: Se cargó un matraz balón con clorhidrato de 3- (piperidin-4-il)prop¾n-1-ol 32 (1.8 g, 10 mmol), 2-cloro-5-etilpirimidina (1.44 g, 10.1 mmol), Cs2C03 (7 g, 10.1 mmol) en DMF (25 mL). La mezcla se calentó a 120°C durante 20 h. Después, se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó EtOAc (100 mL). La mezcla se separó, y la fase orgánica se lavó con agua (3 x 30 mL) y con salmuera (30 mL), después se secó sobre Na2S04. Los disolventes se removieron al vacío y el resto se purificó por cromatografía rápida en columna (EtOAc/hexano = 2:1), para obtener 3-( -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)propan-1-ol 33 (1.78 g) en forma de un sólido. EEM calculada para [ + H]+ C14H24N30: 250.1, encontrada: 250.1. Paso C: A una solución de 3-(1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidip-4-il)propan-1 -ol 33 (1.25 g, 5 mmol) en CH2CI2 (20 mL), se le agregó Et3N (1 mL, 7.2 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C, después se agregó lentamente MsCI (0.41 mL, 5.28 mmol). Después de concluir la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, después la reacción fue detenida con agua. Se añadió CH2CI2 (20 mL), y la mezcla se lavó con agua (20 mL) y con salmuera (2x20 mL). Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se concentró y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice (10 g, se lavó con EtOAc/Hexano = 1:2), para obtener el intermediario deseado metansulfonato de 3-(1-(5- etilpirimid in-2-il)piperidih-4-il)propilo 34 (1.45 g): EM calculada para [M + H]+ Ci5H26N303S: 328.1, encontrada: 328.1. Ejemplo F1 : 2-(3-(1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)propoxi)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina.

Paso A: A una solución de 3-oxopentanodioato de dimetilo (4.8 g , 28.8 mmol) en agua (5 ml_), se le agregó u na solución acuosa saturada de carbonato de sodio hasta que el pH se ajustara a 8-9. Después, la mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Después de la adición de una solución de propiolamida ( 1 .5 g , 21 .7 mmol) en agua (2 ml_) , la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 20 h . Posteriormente se sometió a extracción con CHCI3 (3 x 50 mL) . Los extractos se combinaron , y el combinado se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La concentración y recristalización del producto crudo en MeO H produjo 2-(2-metoxi-2-oxoetil)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 35. EM calculada para [M + H]+ CioH12N05, 226.1; encontrada: 226.1. Paso B: A un matraz balón se le añadió 2-(2-metoxi-2- oxoetil)-6-???-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo 35 (0.6 g, 2.69 mmpl), metansulfonato de 3-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)propilo 34 (0.86 g, 2.64 mmol), Cs2C03 (1.2 g, 3.69 mmol) y CHCI3 (20 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día y después se calentó a 60°C por un día más. Posteriormente, se filtró, y el sólido se lavó con CHCI3 (30 ml_). Las fases orgánicas se combinaron y el disolvente se removió a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (Si02, EtOAc/Hexanos 1:1), para obtener 6-(3-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)propoxi)-2-(2-metóxi-2-oxoetil)nicotinato de metilo 36. EM calculada para [M + H]+ C24H33N4O5, 457.2; encontrada: [M + H]+: 457.2. Paso C: A una solución de 6-(3-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)propoxi)-2-(2-metoxi-2-oxoetil)nicotinato de metilo 36 (0.12 g, 0.26 mmol) en THF anhidro (15 mL), se le agregó una solución de DIBAL-H (2 mL, 1 M en THF) a -78°C. La mezcla resultante se agitó durante 5 h mientras la temperatura se mantuvo entre -78°C y -50°C, después la reacción fue detenida con una solución saturada de NH4CI. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se añadió EtOAc (20 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Los disolventes fueron removidos a presión reducida y el producto crudo 2-(6-(3-(1 -(5-etilpirimidin- 2-il)piperidin-4-il)propoxi)-3-(hidroximetil)piridin-2-il)etanol 37 se utilizó directamente en el siguiente paso, sin purificación. ! Paso D: Una solución de 2-(6-(3-(1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)propoxi)-3-(hidroximetil)piridin-2-il)etanol crudo 37 (0.1 g, 0.25 mmol) en DCM (10 mL), se enfrió a 0°C. Se agregó Et3N (200 µ?, 1.4 mmol). Mientras la mezcla se mantenía en agitación a 0°C, se agregó lentamente MsCI (60 µ?, 0.86 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 3 h, se calentó hasta la temperatura ambienté y se agitó durante otras 2 h. Posteriormente, la mezcla se enfrió a 0°C y la reacción fue detenida con agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Los disolventes se removieron a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida (Si02, EtOAc/Hexanos 1:1), para obtener metansulfonato de (6-(3-(1 -(5-etilpirimidin- 2-il)piperidin-4-il)propoxi)-2-(2-(metilsulfonil-oxi)etil)pirid¡n-3-il)metilo 38. EM calculada para [M + H]+ C24H37N404S2: 557.2; Encontrada: 557.2. Paso E: Una solución de metansulfonato de (6-(3-(1 <-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)propoxi)-2-(2-(metilsulfonil-oxi)etil)piridin-3-il)metilo 38 (0.09 g, 0.17 mmol) en NH3 1 M en isopropanol (10 mL), se sometió a irradiación de microondas (160°C, 30 min). La mezcla posteriormente se enfrió hasta la temperatura ambiente, los disolventes se removieron a presión reducida. La purificación del producto crudo por cromatografía rápida (Si02, CHCI3/MeOH 20:1), produjo 2-(3-(1 -(5-etilpirimid in-2-il)piperidin-4-il)propoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina 39. EM calculada para [M + H]+ C22H31N50: 382.3; Encontrada: 382.3. Paso F: A un matraz seco se le añadió 2-(3-(1 -(5-etilpirimidin- 2-il)piperidin-4-il)propoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina 39 (10 i†ig, 0.028 mmol) y DCM (3 ml_). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió Et3N (0.1 mL, 0.07 mmol) y la solución se agitó a 0°C durante 10 min. Se agregó MsCI (0.01 mL, 0.09 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h, después la reacción fue detenida con agua (0.5 mL). Las fases orgánicas se separaron y se lavaron con salmuera (2 mL). Se secó sobre Na2S04 y los disolventes fueron removidos a presión reducida. La purificación del producto crudo por cromatografía rápida (Si02, EtOAc/Hexanos 1:1), produjo 2-(3-(1->(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)propoxi)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina F1. H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.16 (2 H, s); 7.28 (1 H, d, J = 8.4 Hz); 7.45 (1 H, d, J = 8.4 Hz); 4.78 (1 H, b s); 4.66 (1 H, brs); 4.47 (2 H, s); 3.98 (2 H, t, J = 6.0 Hz); 3.45 (2 , t, J = 6.0 Hz); 2.89 (2 H, t, J = 6.2 Hz); 2.86 (2 H, dt, J = 2.2 Hz, J = 13.0 Hz); 2.81 (3 H, s); 2.44 (2 H, q, J = 7.6 Hz); 1.80 (3 H, m); 1.55 ( 2 H, m); 1.42 (2 H, m); 1.37 (2 H, m); 1.36 (3 H, t, J = 7.6 Hz) ppm. EM calculada para [ + H]+ C23H34N503S: 460.2; Encontrada: [MH+]:460h2.

Intermediario 43: Clorhidrato de 2-(4-((azetidin-3-il-oxi)metil)piperidin-1 - i I ) - 5- etilpirimidina. 42 43 Paso A: Se disolvieron piperidin-4-il-metanol (11.85 g, 103 mmol) y 2-cloro-5- etilpirimidina (10.98 g, 77 mmol) en acetonitrilo anhidro (50 ml_). Se añadió carbonato de cesio en polvo (41.44 g, 127 mmol), y la mezcla se agitó vigorosamente a 75°C durante 18 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, filtrar, layar los sólidos con más acetonitrilo, y concentrar el filtrado, se obtuvo un aceite. El residuo se disolvió en acetato de etilo (120 ml_), se lavó con agua (100 mL), solución acuosa saturada de NH4CI, y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró, para obtener (1-»(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanol 40 en forma de un aceite espeso casi incoloro. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.21 (s, 2H), 4,79 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 5.16 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 12.6 !Hz, 2H), 2.48 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.81 (m, IH), 1.43 (br. s, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ÉM m/z calculada para C12H2oN30+ (M + H+): 222.16, encontrada 222.1. Paso B: Se disolvieron ( 1 - ( 5-eti I p iri m i d i n -2-i I ) p i pe rid i n -4-il)metanol 40 (6.0 g, 27.1 mmol) y trietilamina (10 mL, 72 mmol) en diclorometano (150 mL). Se agregó lentamente cloruro de metansulfonilo (3 mL, 38.6 mmol), con agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se lavó con una solución saturada de NaHC03, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente 10 -> 70% de EtOAc en hexano), para obtener metansulfonato dé (1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metilo 41, en forma de un aceite el cual se solidificó para formar un sólido vitreo de color blanco. 1H-RMN (CDCI3> 400 MHz): d 8.18 (s, 2H), 4.77 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.84 (td, J = 13.2, 2.5 Hz, 2H), 2.46 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.86 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.27 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H); EM m/z calculada para C^H^NaOaS* (M + H+): 300.14, encontrada 300.1. Paso C: Se disolvieron metansulfonato de (1 -(5-etil pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metiio 41 (0.72 g, 2.4 mmol), 3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de ferf-butilo (0.46 g, 2.66 mmol) y yoduro de tetra-n-butilamonio (0.35 g 0.95 mmol) en dimetilformamida anhidra (6 ml_). Se añadió cuidadosamente hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral; 0.25 g, 6.2 mmol) y la mezcla se agitó en un baño previamente calentado a 80°C durante 15 min. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se agregó una solución acuosa saturada de NH4CI (2 ml_) y se sometió a extracción con diclorometano (2x50 ml_), seguido por lavados con agua (2x50 rr>L), se secó sobre Na2S04, y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0 -> 75% EtOAc en hexano), produjo 3-((1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)azetidin-1 -carboxilato de ferf-butilo, en forma de un aceite. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.17 (s, 2H), 4.73 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.87 (td, J = 13.2, 2.5 Hz, 2H), 2.46 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H); EM m/z calculada para C2oH33N403+ (M + H+): 377.25, encontrada 377.2.

Paso D: Se disolvió 3-((1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)azetidin-1 -carboxilato de ferf-butilo 42 (0.46 g, 1.2 mmol) en diclorometano (5 mL) y se trató con cloruro de hidrógeno (solución 2M en éter dietílico; 2.0 mL, 4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La concentración produjo clorhidrato de 2-(4-((azetidin-3-il-oxi)metil)piperidin-1 -il)-5-etilpirimidina, en forma de un aceite. EM m/z calculada para C15H25N40+ (M + hP): 277.20, encontrada: 277.2. , Intermediario 45: 2-(3-((1 - (5-eti Ipirimid i ?-2-i l)piperidin-4-il)metoxi)azetidin-1 -il)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-' d]pirimidina.

Paso A: Se suspendieron (Z)-3-((dimetilam¡no)metilen)-1 -(metilsulfonil)piperidin-4-ona 8 (1.09 g, 4.7 mmol) y sulfato de bis-(carbamidotioato de metilo) (0.84 g, 6 mmol) en 1 mL de agua. Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (1.0 , 5 mL, 5 mmol), (pH inicial = 5) y la mezcla se calentó a 75°C durante 30 min. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (50 mL) y se filtró. La 6-(metilsulfonil)-2-(metiltio)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina 44 resultante, se lavó con agua y se secó al aire. EA-CLEM calculada para (M + H+) 260.2, encontrada: 260.1. 1 H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 8.50 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H). Paso B: Se suspendió Oxone® (7.64 g, 12.4 mmol) en agua (15 mL), se agregaron 6-(metilsulfonil)-2-(metiltio)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]p¡rim¡dina 44 (1.01 g, 3.9 mmol) y acetonitrilo (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 60°C durante 4.5 h. La mezcla se enfrió, el acetonitrilo se removió al vacío, se agregó agua (120 mL) y los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al aire, para obtener 2,6-bis(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina 45, en for'ma de un sólido de color blanco. EA-CLEM calculada para (M+H+) 292.2, encontrada 292.1. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.92 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.61 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H). Ejemplo G1: 2-(3-((1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidirii-4-il)metoxi)azetidin-1 -il)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3 d]pirimidina.

Se disolvió 2,6-bis(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[4,3-d]pirimidina (0.45 g, 1.5 mmol) en NMP (3 mL) y se calentó a 80°C hasta que se obtuviera una solución. Se añadieron clorhidrato de 2-(4-((azetidin-3-il-oxi)metil)piperidin-1-il)-5-etilpirimidina (1.5 mmol) 43 en NMP (2 mL) y etildiisopropilamina (0.4 mL, 2.4 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente y someter a extracción con diclorometano (2x50 mL), seguido por lavados con agua (2x50 mL), secado sobre Na2S04) y concentración, el producto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente 25 -> 100% de EtOAc en hexano, seguido por 0 -» 45% de ACN en EtOAc), obteniéndose 2-(3-((1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi) azetidin-1 -il)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina G1, en forma de un sólido dé cólor blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.22 (s, 3H), 4.61 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.82 (m, 4H), 2.41 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.72 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.11-1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08 (m, 2H); EM m/z calculada para C23H34N703S+ (M + H+): 488.24, encontrada: 488.2. Al repetir el proceso descrito en el Ejemplo G1 anterior, utilizando las materias primas apropiadas, se obtuvieron los siguientes compuestos de la Fórmula I, tal como se definen en la Tabla 4. Tabla 4 I ntermediario 46: 3-(metilsulfonil-ox¡)azetidin-1 -carboxilatQ de ferf-butilo.

A una solución en agitación de 3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de rerf-butilo (1.0 g, 5.8 mmol) y trietilamina (1.6 mL, 11.6 mniol) en DCM (30 mL), se le añadió lentamente cloruro de metansulfonilo (0.7 mL, 1.5 mmol) en un periodo de 5 min. a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición en agua (50 mL) y DGM (25 mL). La fase acuosa se separó y se sometió otra vez a extracción con DCM (2x20 mL). Los extractos se combinaron, y el combinado se secó (Na2S04), y se evaporó, para obtener el compuesto 46 en forma de un aceite de color ámbar: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.20 (tt, J = 6.7, 4.2 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 10.4, 6.7, 1.2 Hz, 2H), 4.10 (ddd, J = 10.4, 4.2, 1.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); EM calculada para C9H17NNa05S [M + Na]+: 274.1, encontrada: 274.1. Intermediario 53: Clorhidrato de (±)-2-(4-(1 -(azetidin-3-il-oxi)etil)piperidin-1 -il)-5-etilpirimidina.

Paso A: A una solución en agitación de 4-acetilpiridina (1.0 mL, 9.0 mmol) en éter dietílico (25 mL), se le agregó borohidruro de sodio (0.5 g, 13.2 mmol) y metanol (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción' se concentró a sequedad, se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de NH4CI. Después de secar sobre MgS04 y concentrar, se obtuvo (±)-1 -(piridin-4-il)etanol 47, en forma de un aceite incoloro el cual se solidificó lentamente después de reposar. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.91 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.64 (br, 1H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Paso B: Se disolvieron 3-(metilsulfonil-oxi)azetidin-1 -carboxilato de ferf-butilo 46 (1.87 g, 7.4 mmol), (±)-1 -(pÍr¡dim-4-il)etanol 47 (1.1 g, 8.9 mmol) y yoduro de tetra-n-butilamonio (1.2 g, 3.2 mmol) en dimetilformamida anhidra (10 mL). Se agregó cuidadosamente hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral; 0.87 g, 21.8 mmol) y la mezcla se agitó en un baño previamente calentado a 80°C durante 15 min. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, agregar una solución acuosa saturada de NH4CI (2 mL) y someter a extracción con diclorometano (2x50 mL), seguido por lavados con agua (2x50 mL), secado sobre Na2S04, y concentración, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente 0 100% de EtOAc en hexano), obteniéndose 3-(1 -(piridin-4-il)etoxi)azet¡din-1 -carboxilato de (±)-ferf-butilo 48, en forma de un aceite. EM m/z calculada para C15H22N2NaC (M + Na+): 301.2, encontrada 301.2. Paso C: Se trató 3-(1 -(piridin-4-il)etoxi)azetidin-1 -carboxilato de (±)-ferf-butilo (0.72 g, 2.6 mmol) en acetonitrilo (5 mL) Con bromuro de bencilo (0.32 mL, 2.7 mmol) (tal como se describe en la Publicación Internacional de Patente WO2003/076427, p. 52) y la mezcla se agitó a 80°C durante 3 h. Después de concentrar el producto, se obtuvo bromuro de (±)-1 -bencil-4-(1 -(1 -(ferf-butoxicarbonil)azetidin-3-il-oxi)etil)piridinio 49, en forma de un aceite de color marrón. EM m/z calculada para C22H29 203+ (M+): 369.2, encontrada 369.2. Paso D: A una solución en agitación de bromuro de (±)1-bencil-4-(1 -(1 -(rerí-butoxicarbonil)azetidin-3-il-oxi)etil)piridinio ,49 (del Paso C anterior) en etanol absoluto (10 mL) se le agregó cuidadosamente borohidruro de sodio (0.25 g, 6.6 mmol) (tal como se describe en la Publicación Internacional de Patente WO2003/076427, p. 52). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de NH4CI (1 mL) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2x100 mL). Los extractos se combinaron y el combinado se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró, para obtener 3-(1-(1-bencilpiperidin-4-il)etoxi)azetidin-1-carboxilato de (±)-ferf-butilo 50, en forma de un aceite incoloro. E m/z calculada para C22H34N2Na03+ (M + Na + ): 397.3, encontrada 397.2. Paso E: A una solución de 3-(1 -(1 -bencilpiperidin-4-il)etoxi)azetidin-1-carboxilato de (±)-rerí-butilo 50 (1.0 g, 2.6 mmol) en acetato de etilo (30 mL) y etanol absoluto (5 mL), se le agregó negro de paladio (al 10% en carbón; 0.15 g, 0.14 mmol). La mezcla se desgasificó y se agitó vigorosamente bajo 1 atm. de hidrógeno durante 48 h a temperatura ambiente. Después de filtrar* y concentrar, se obtuvo 3-(1 -(piperidin-4-il)etoxi)azetidin-1 -carboxilato de (±)-rerf-butilo 51, en forma de un aceite casi incoloro. EM m/z calculada para C15H28 2Na03+ (M + Na + ): 307.2, encontrada 307.2. Paso F: Una solución de 3-(1 -(piperidin-4-il)etoxi)azetidin-1 -carboxilato de (±)-ferf-butilo 51 (40 mg, 0.16 mmol), Cs2CQ3 (150 mg, 0.46 mol) y 2-cloro-5-etilpirimidina (40 mg, 0.28 mmol) 1 en acetonitrilo (3 mL), se agitó a 70°C durante 18 h. La concentración y purificación por cromatografía en gel de sílice (gradiente 0 - 100% de EtOAc en hexano), produjo 3-(1 -(1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)etoxi)azetidin-1-carboxilato de (±)-ferí-butilo 52, en forma de un aceite incoloro: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.35 (s, 2H), 5.28 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.28 (m, 4H), 4.13 (m, 4H), 4.02 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.07 (br, 2H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.44 (m, 12H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H); EM calculada para C21H34N4Na03 [M + Na]+: 41¾.3, encontrada: 413.2. Paso G: Una solución de 3-(1 -(1 -(5-etilpirimidi n-2-il)piperidin-4-il)etoxi)azetidin-1-carboxilato de (±)-ferr-butilo 52 (40 mg, 0.1 mmol) en diclorometano (5 ml_), se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2 ; 1 mL, 2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de concentrar la mezcla de reacción se obtuvo clorhidrato de (±)-2-(4-(1-(azetidin-3-il-oxi)etil)piperidin-1 -il)-5-etilpirimidina 53, en forma de un aceite casi incoloro. EM calculada para Ci6H27N40 [M + H]+: 291.2, encontrada: 291.2. Ejemplo H1: (±)-2-(3-(1 -(1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidih-4-il)etoxi)azetidin-1-il)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina.

Se disolvieron 2,6-bis(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina 45 (0.03 g, 1.0 mmol), clorhidrato de (±)-2-(4-(1-(azetidin-3-il-oxi)etil)piperidin-1 -il)-5-etilpirimidina 53 (0.03 g, 1.0 mmol) y etildiisopropilamina (0.25 mL, 1.5 mmol) en DMSO (3 mL), y la mezcla se calentó a 65°C durante 6 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente y purificar por CLAR de fase reversa (gradiente -> 100% de ACN en agua utilizando TFA como reactivo de apareamiento iónico), se obtuvo (±)-2-(3-(1 -(1 -(5-etilpirimidÍn÷2-il)piperidin-4-il)etoxi)azetidin-1-il)-6-(metilsulfonil)-5,6 7t8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina F1, en forma de un sólido de color blanco. EM m/z calculada para C24H36 703S+ (M + H+): 502.3, encontrada: 502.2. Intermediario 57: Clorhidrato de 5-(azetidin-3-il-oxi)-2-(5-etilpirimidin-2-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.

Paso A: Se trató isoquinolín-5-ol (3.2 g, 22 mmol) en ácido acético glacial (25 ml_) con dióxido de platino (0.15 g, 0.7 mmpl). La mezcla de reacción se desgasificó y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h a 40 psi de presión positiva de hidrógeno (como se describe en J. Org. Chem. 1962, 4571). Después de filtrar y concentrar a sequedad y de un tratamiento lento con cloroformo (1 ml_), se obtuvo un sólido de color blanco. La concentración y suspensión en éter dietílico (150 mL), filtración, lavado con más éter dietílico y secado al aire, produjo acetato de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ol 54, en forma de un sólido de color blanco. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.2 (br, 2H), 6.89 (dd, J = 7.9, 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.5 (br, 1H), 2.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 6.0 Hz, 2|H), 1.89 (s, 3H); EM m/z calculada para C9H12NO+ (M + Na+): 150.2, encontrada: 150.1. Paso B: Se trataron acetato de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡n-5-ol 54 (0.45 g, 2.2 mmol), 2-cloro-5-et¡lpir¡midina (0.3 g, 2.1 mmol) y carbonato de cesio en polvo (1.85 g, 5.7 mmol) en dimetilacetamida (10 mL) a 70°C durante 18 h. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo (2x50 mL) seguido por lavados con agua (2x50 mL), secado sobre Na2S04, y después de concentrar, se obtuvo un aceite. La purificación por cromatografía en gel de sílice (gradiente 0 -> 80% de EtOAc en hexano), produjo 2+(5-etilpirimidin-2-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ol 55, en forma de un aceite. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.38 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H); EM m/z calculada para C15H18N30+ (M+H+): 256.2, encontrada: 256.2. Paso C: Se disolvieron 3-(metilsulfoniloxi)azetidiii-1 -carboxilato de ferf-butilo 46 (0.11 g, 0.4 mmol), (5-eti I pi ri m id i ?-2-?)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ol 55 (0.12 g, 0.48 mmol) y carbonato de cesio en polvo (0.45 g, 1.4 mmol) en acetonitrilo anhidro (5 mL). La mezcla se agitó a 65°C durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se filtró y concentró para obtener 3-(2-(5-etilpirimidin-2-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il-oxi)azetidin-1 - carboxilato de rerf-butilo, en forma de un aceite. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.23 (s, 2H), 7.11 (dd, J = 7.7, 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 4.2, 10.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.48 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H); EM m/z calculada para (M + Na+): 433.3, encontrada: 433.2. Paso D: Una solución de 3-(2-(5-etilpirimidin-2-il)-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-5-il-oxi)azetidin-1 -carboxilato de rerf-butilo (0.16 g> 0.4 mmol) en diclorometano (4 mL), se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2M; 2 mL, 4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de concentrar, se obtuvo clorhidrato de 5-(azetidin-3-il-oxi)-2-(5-etilpirimidin-2hil)- 1 ,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina 57, en forma de un aceite espeso casi incoloro. EM calculada para C 8H23N40 [M + H]+: 311.2, encontrada: 311.2. Ejemplo 11: 2-(3-(2-(5-etilpirimidin-2-il)-1 ,2,3,4- i tetrahidroisoquinolin-5-il-oxi)azetidin-1 -il)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8^ tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina.

Se disolvieron 2,6-bis(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido(4,3- d]pirimidina 45 (0.06 g, 0.2 mmol), clorhidrato de 5-(azetidin-3-il-oxi)- 2-(5-etilpirimidin-2-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 53 (0.07 g, 0.2 mmol) y etildüsopropilamina (0.1 mL, 0.6 mmol) en DMSO (2 mL), y la mezcla se calentó a 65°C durante 4 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente y purificar por CLAR de fase reversa (gradiente 5 -> 100% de ACN en agua, empleando TFA como reactivo de apareamiento iónico), se obtuvo 2-(3-(2-(5-etilpirimidin-2-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il-oxi)azetidin-1-il)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-^ tetrahidropirido[4,3-d] pirimidina 11, en forma de un sólido dé cplor blanco. EM m/z calculada para C26H32N703S+ (M + H+): 522.3, encontrada: 522.2. Intermediario 64: Clorhidrato de 4-((azetidin-3-il-oxi)metÍI)-3-metoxipiperidin-1 -carboxilato de (±)-(3R,4S)-1 -metilciclopropilo.

Paso A: Una solución de 4-etil 3-oxopiperidin-1 ,4-dicarboxilato de ferf-butilo (5.5 g, 20.3 mmol) en una mezcla de diclorometano y metanol (25 mL de una mezcla 95:5), se trató con una solucióh de TMS-diazometano, en éter dietílico (15.5 mL de una solución 2M), La mezcla de reacción se agitó a 50°C con un condensador de reflujo, durante una semana. Se agregó otra porción de 5 mL de T S-diazometano después de los días 2 y 5. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y la reacción fue detenida mediante la adición de ácido acético. Después, los disolventes fueron removidos y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente lineal de 0-50% de acetato de etilo en hexano, para obtener 4-etil 3-metoxi-5,6-dihidropiridin-1 ¡4(2H)-dicarboxilato de 1 -ferf-butilo 58; 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 4.20 (dd, J = 7.2, 14.3, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.29 (dd, J = 7.2, 7.2, 1H); m/z para (M + H)+ Ci9H33N5OsS calculada: 442.2, encontrada: 442.3. Paso B: Una solución del compuesto 58 (1 g, 3.5 mmol) en metanol (15 mL), se trató con 10% Pd/C (150 mg) y se hidrogenó a 50 psi durante una noche. El catalizador fue removido por filtración y el residuo se purificó en gel de sílice, utilizando 0-100% de acetato de etilo en hexano, para obtener 4-etil-3-metoxipiperidin-1 ,4-dicarboxilato de (±)-(3R,4R)-1 -rerr-butilo 59; EMIEA m/z para (M-tBu + H)+ C10H18NO5 calculada: 232.1, encontrada: 232.1. Paso C: Una muestra del compuesto 59 (600 mg, 2.1 mmol), se trató con LiBH4 2M en tetrathidrofurano (5 mL, 10 mmol), y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y posteriormente se trató con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La reacción posteriormente se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se aisló, se secó sobre MgS04, se filtró, se evaporó y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, empleando un gradiente lineal de 0-100% de acetato de etilo en hexano, para obtener 4-(hidroximetil)-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de (±)-(3R,4S)-ferf-but¡lo 60; EMIEA m/z para (M-tBu+H)* C8H16N04 calculada: 190.1, encontrada: 190.1. Paso D: Una solución de 4-(hidroximetil)-3-metoxipiperidÍi -1 -carboxilato de (±)-(3R,4S)-ferf-butilo 60 (0.18 g, 0.7 mmol) en diclorometano (3 ml_), se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2M; 1 mL, 2 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de concentrar el material, se obtuvo clorhidrato de (±)-((3R,4S)-3-metoxipiperidin-4-il)metanol 61, en forma de un aceite espeso casi incoloro. EM calculada para C7Hi6NO [ + H]": 146.1, encontrada: 146.0. Paso E: Se disolvieron clorhidrato de (±)-((3R,4S)-3-metoxípiperidin-4-il)metanol 61 (0.13 g, 0.7 mmol) y 4-nitrofenilcarbonato de 1-metilciclopropilo 21 (0.2 mg, 0.8 mmol) en diclorometano (3 mL). Se añadió trietilamina (0.35 mL, 2.5 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Posteriormente, se diluyó con diclorometano y se lavó con NaOH 1 (4x). La fase orgánica se lavó entonces con HCI 1M (1'x) y con salmuera (1x), se secó (Na2S04) y se concentró, para obtener 4-(hi droximetil)-3-metoxipiperi di n-1 -carboxilato de (±)-(3R,4S)-1-metilciclopropilo 62. EM calculada para Ci2H22N0 [M + H+] 244.1, encontrada: 244.1. Paso F: Se disolvieron 4-(hidroximetil)-3-metoxipipéridÍn-1 - carboxilato de (±)-(3R,4S)- 1-metilciclopropilo 62 (0.17 g, 0.7 mmol), 3-(metilsulfoniloxi)azetidin-1 -carboxilato de ferf-butilo (0.2 g, 0.8 mmol) y yoduro de tetra-n-butilamonio (0.15 g, 0.4 mmol) en dimetilformamida anhidra (2 mL). Se añadió cuidadosamente hidruro de sodio (al 60% en aceite minera!; 0.2 g, 5.4 mmol), y la mezcla se agitó en un baño previamente calentado a 80°C durante 15 min. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agregó una solución acuosa saturada de NH4CI (2 mL) y la mezcla se sometió a extracción con diclorometano (2x50 mL) seguido por lavados con agua (2x50 mL), se secó sobre Na2S04l y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (gradiente 0 100% de EtOAc en hexano) produjo 4-((1-(íerí-butoxicarbonil)azetidin-3-il-oxi)metil)-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de (±)-(3R,4S)-1 -metilciclopropilo 63, en forma de un aceite. EM m/z calculada para C2oH34N2Na06+ (M + Na+): 421.3, encontrada: 421.2. Paso G: Una solución de 4-((1-(ferí-butoxicarbonil)azetidin-3-il-oxi)metil)-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de (±)-(3R,4S)-1 -metilciclopropilo 63 (0.22 g, 0.6 mmol) en diclorometano (2 mL), se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílicó (2'M; 1 rnL, 2 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de concentrar el material, se obtuvo clorhidrato dé 4-((azetidin-3-il-oxi)metil)-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de (±)-(3R,4S)-1-metilciclopropilo 64, en forma de un aceite espeso casi incoloro. EM calculada para C15H27 2O4 [M + H]+: 299.2, encontrada: 299.2.

Ejemplo J1: 3-metoxi-4-((1 -(6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)azetidin-3-il-oxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de (±)-(3R,4S)-1-metilciclopropilo.

Se disolvieron 2,6-bis(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina 45 (0.06 g, 0.2 mmol), clorhidrato de 4-((azetidin-3-il-oxi)metil)-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de (±)-(3R,4S)-1-metilciclopropilo 64 (0.07 g, 0.2 mmol), y etildiisopropilamina (0.1 mL, 0.6 mmol) en DMSO (2 ml_), y la mezcla se calentó a 75°C durante 4 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente y purificar ¡por CLAR de fase reversa (gradiente 5 100% de ACN en agua, I utilizando TFA como reactivo de apareamiento iónico), se obtuvo 3-metoxi-4-((1-(6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimid¡n-2-il)azetidi n-3-il-oxi)metil)piperid i n-1 -carboxilato de (±)-(3R,4S)-1-metilciclopropilo J1, en forma de un sólido de color blanco. EM /z calculada para C23H36N506S+ (M + H+): 510.3, encontrada: 510.2. Al repetir el procedimiento descrito en el Ejemplo J1 anterior, empleando las materias primas apropiadas, se obtuvieron los siguientes compuestos de la Fórmula I, tal como se definen eh la Tabla 5. ! Tabla 5 Ensayos Biológicos Generación de una Línea Celular Estable Se mantuvieron células Flp-ln-CHO (Invitrogen, Cat. # R758-07) en medio F12 de Ham suplementado con 10% de suero fetal bovino, 1% de mezcla de antibióticos y L-glutamina 2 mM. Las células fueron transfectadas con una mezcla de ADN que contenía GPR119 humano en el vector pcDNA5/FRT y el vector pOG44 (1:9), utilizando Fügeine6 (Roche), de conformidad con las instrucciones del fabricante. Después de 48 horas, el medio se cambió a medio suplementádó con 400 g/mL de higromicina B para iniciar la selección de las células transfectadas de manera estable. Ensayo de AMP Cíclico en la Línea Celular Estable Para probar la actividad de los compuestos de la invención, se cosecharon células Flp-ln-CHO-hGPR119 y se resuspendieron en D EM más 3% de suero fetal bovino agotado de lípidos. Se inocularon 4 µ?_ de células en placas de 384 pozos, a una densidad de 15,000 células/pozo. Se agregó IBMX (3-ixobutil-1 -metil-xanfcina) a las células a una concentración final de 1 mM, seguido por la adición de 500 nL del compuesto por ser probado. Las células se incubaron a 37°C durante 30 minutos. Se le agregaron a las células volúmenes iguales (20 µ?) de los reactivos HTRF, anti-cAMP-criptato y CA P-XL665. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora y se leyeron en un lector de HTRF, de conformidad con las instrucciones del fabricante. Los compuestos de la Fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, produjeron un incremento, dependiente de la concentración, del nivel de A Pc intracelular.' El compuesto de la invención mostró una CES0 de entre 1 x 10'5 y 1 x 10" 10M, de preferencia menor de 500 nM, más preferiblemente menor de 100 nM. Por ejemplo, los compuestos de la invención muestran GES0 de conformidad con la siguiente tabla: Ejemplo Número CEso (nM) de hGPR119 A4 3705 A5 4360 A7 94 A8 137 A9 191 B3 2435 C1 514 D2 2 D3 4 D4 6 D5 7 D7 8 D8 10 D9 5 E1 212 F1 27 G1 9 G5 666 G6 28 G7 22 G8 105 G9 317 G11 170 G15 366 G16 1025 G18 22 H1 183 11 49 J1 711 J2 174 Debe entenderse que los Ejemplos y las modalidades descritas en la presente, son únicamente para propósitos ilustrativos y que es posible que los técnicos en la materia realicen varias modificaciones o cambios en los mismos, los cuales se pretende que queden incluidos dentro del espíritu de la presente descripción y los alcances de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente, se incorporan como referencia para todos los propósitos.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I: en donde: A es un sistema de anillos saturado, parcialmente insaturado o aromático de 6 miembros, que contiene cuando menos un heteroátomo o una porción que se selecciona del grupo que consiste de N y C(O); B se selecciona del grupo que consiste de radicales arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo están sustituidos con uno a tres radicales R3; n se selecciona del grupo que consiste de 0, 1 , 2 y 3; p se selecciona del grupo que consiste de 0, 1 y 2; q se selecciona del grupo que consiste de 0 y 1 ; m se selecciona del grupo que consiste de 1 y 2; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace, un radical alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; -? ??2-, -XiNR4X2-, -OX30- y -X6X2-; en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ?? se seleccíona del grupo que consiste de un enlace, un radical alquiléno de 1 a 4 átomos de carbono y heterocicloalquil(de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 1 átomos de carbono); X2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace y un radical alquiléno de 1 a 4 átomos de carbono; X3 es alquiléno de 1 a 4 átomos de carbono, y X6 es un heteroarilo de 5 miembros; Ri se selecciona del grupo que consiste de un radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, -S(0)o-2Rsa, -C(0)ORSa, -C(0)R5a, y -C(0)NRSaR5b; en donde Rsa y Rsb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido cqn halo, aril(de 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono) y heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde los radicales alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo de R5a o R5b, opcionalmente pueden estar sustituidos con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical hidroxí, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, -N 5c 5d, -C(0)OR5c y aril(de 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono); en donde R5c y R d se seleccionan independientemente del grupo que consiste un átomo de hidrógeno y un radical aiquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2a y F*2b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de radicales halo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, nitro, -C(0)ORSe. -C(0)R5e y -NR5eRsf: en donde RSe y RSf se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquilo dé a 6 átomos de carbono sustituido con halo, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono y heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde los radicales arilo 0 heteroarilo de R5e o R5f opcionalmente pueden estar sustituidos con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; R3 se selecciona del grupo que consiste de radicales heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halo, -C(0)ORBa, -C(0)R6a, -S(O)0-2R6a, -C(0)R7, -C(0)X5NR6aC(0)OR6b, -C(S)OR<>a, -C(S)R5a, -C(S)R7 y -C(S)X5NR6aC(0)OR6b; en donde Xs se selecciona del grupo que consiste de un enlace y un radical alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; o dos grupos R3 adyacentes, junto con él átomo de carbono al que están enlazados, forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de entre -C(0)OR6o y -Red! ea, Reb y ec se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo d¡e 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; R6d es un radical heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con halo y heteroarilo dé 6 á 10 átomos de carbono sustituido con halo; en donde los radicales arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de R3, opcionalmente están sustituidos con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, cianó, - X5aNR8aR 8b, " saN saRg, -XsaNR8aC(0)OR8b, -XsaC ( O ) O Rea , " eaOReai
-X5aOX5bOR8a, -X5aC(0)R8a, -XsaR9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; en donde R8a y Rsb se seleccipnan independientemente del grupo que consiste un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X5a y XSb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace y un radical alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R9 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; en donde los radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de IR9, opcionalmente están sustituidos con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona de entre las Fórmulas la, Ib, le, Id y le: en donde: n se sel ecciona del grupo que consiste de 0, 1 . 2 y 3; q se selecciona del grupo que consiste de 0 y 1 ; m se selecciona del grupo que consiste de 1 y 2; L se selecciona del grupo que consiste de un enl ace, un radical alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, - ^ OX2- , -X1 N R4X2-, -OX30- y -X6X2 - ; en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de un átpmo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Xi se selecciona del grupo que consiste de un enlace, un radi cal alquileno de 1 a 4 átomos de carbono y heterocicloalquil (de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 1 átomos de carbono); X2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace y un radical al quileno de 1 a 4 átomos de carbono; X3 es un radical alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; y X6 es un heteroaril o de 5 miembros; Ri se selecciona del grupo que consiste de radicales alquiló de 1 a 1 0 átomos de carbono, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, -S (O)0-2Rsa, -C(0 )ORSa, -C(0) R5a ! y -C(0)NRsaR5b; en donde R5a y R5b se seleccionan i ndependientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, aril(de 6 a 1 0 átomos de carbono)-alquilo(de 0 a 4 átomos de carbono) y heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono; en dóndé los radicales alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo de R5a o R5b, opcionalmente pueden estar sustituidos con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de 5 carbono sustituido con halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, -NRscRsa, -C(0)ORsc y aril(de 6 a 10 átomos de carbono)-alquilo(de O a 4 átomos de carbono); en donde R5c y Rsd se seleccionan independientemente del grupo que consiste un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; -JO R2a se selecciona del grupo que consiste de radicales halo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, nitro, - C(0)OR5e, -C(0)R5o y -NR5oR5f; en donde RSe y R51 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciclpalquilo 15 de 3 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono y heteroárilo de 1 a 10 átomos de carbono; en donde los radicales arilo o heteroárilo de R5e o Rsf, opcionalmente pueden estar sustituidos con 20 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; R3 se selecciona del grupo que consiste de radicales heteroárilo 25 de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halo, -C(0)ÓR6á, -C(0)R6a, -S(O)0-2R6a, -C(0)R7, -C(0)X5NR6aC(0)OR6b, -C(S)OR6a, -C(S)R6a, -C(S)R7 y -C(S)X5NR6aC(0)OR6b; en donde X5 se selecciona del grupo que consiste de un enlace y un radical alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; o dos grupos R3 adyacentes, junto con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un radical heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de entre -C(0)OR6c y - ed', R6a, 6b y Rso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo' de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; R6d es heteroarilo de 1 á 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R se selecciona del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo dé 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con halo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido con halo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con halo y heteroarilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con halo; en donde los radicales arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de R3, opcionalmente están sustituidos con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, -X5aNR8aR8b, -XSaNR8aR9, -X5aNRSaC(0)OR8b, -X5aC(0)OR8á, -X5aOR8a, -X5aOX5bOR8a, -X5aC(0)R8a, -X5aR9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halo; en donde R8a y R8b se selecciohan independientemente del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X5a y X5b se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace y un radical alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R9 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono y arilo de 6 a 10 átomos de carbono; en donde los radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R9, opcionalmente están sustituidos con 1 a 3 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y y Y2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CH y N; en donde las líneas punteadas de la Fórmula la o Ib independientemente indican la presencia de un enlace simple o doble.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde L se selecciona del grupo que consiste de un enlace, un radical -(CH2 i-4-, -0(CH2)0.4-, -CH2NH(CH2)0-2-, -NH(CH2),.3-, -N(CH3)(CH2 , -CH20(CH2)1-2-, - 0(CH2)20- y -X6(CH2)o-i; en donde X6 es imidazol; o una porción de la Fórmula II:
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R se selecciona del grupo que consiste de radicales metil-sulfonilo, butil-sulfonilo, fenil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, etil-sulfonilo, etehil-sulfonilo, isopropoxi-carbonilo, benzoxi-carbonilo, etoxi-carbomlo, metoxi-carbonilo, t-butoxi-carbonilo y trifluorometil-sulfonilo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de radicales halo, t-butoxi-carbonilo, t-butoxi-carbonil-amino-metilo, isopropoxi-carbonilo, 3-isopropil-(1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo), (1 -metilciclo pro poxi) carbón lio, azetidin-1 -ilo, piridinilo, piperidinilo, pirimidinilo, pirazoljlo, benzoxicarbonilo y ciclopropoxi-carbonilo; en donde dichos radicales azetidin-1 -ilo, piridinilo, piperidinilo, ciclopropoxi o pirimidinjlo, opcionalmente pueden ser sustituidos por 1 a 2 radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de metilo, isopropilo, etilo y pirimidinilo, opcionalmente sustituidos con etilo; o dos grupos R3 adyacentes, junto con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un grupo 1 -(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste de: 4-(3-(1 ,2,3,4-tetrahidro-2-metansulfoni)-5- oxo-2, 6-naftiri di n-6(5H)-il)propil)p¡ peri di n-1 -carboxilato de isopropilo; 4-(3-(1 ,2,3, -tetrahidro-2-metansulfonil-2, 6-naftiri di ?-5-il- ) oxi)propil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo; 4÷(3- (1 ,213,4,4a,7,8,8a-octahidro-2-metansulfonil-2,6-naftiridin-5-¡l-oxi)propil)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo; 4-(6-(metilsulforjil)-5, 6, 7, 8-tetrahi dro-2, 6-naftiri di n-1 -i l-oxi)piperi di n-1 -carboxilato de isopropilo; 4-(6-(metilsulfonil)-1 -oxooctah i dro-2, 6-naftiri di n-2(1!H)-¡l)piperidin-1-carboxilato de isopropilo; 4-((6-(metilsulfonil)-1 -oxo-5, 6, 7, 8-tetrahi dro-2, 6-naftiri di n-2( 1 H)-il)meti l)pi peri di n-1 -carboxilato de isopropilo; 4-(4-(6-(metilsulfonil)-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridi n-2( 1 H)-il)butii)pi peridin-1 -carboxilato de isopropilo; 4-(4*-(6-(metilsulfonil)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2,6-naftiridin-1-il-oxi)butil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo; 4-(4-(6-(metilsulfpnil)-5, 6, 7, 8-tetrahi dro-2, 6-naftiri di n-1 -i l-oxi)butil)pi peri di n-1 -carboxilato de isopropilo; 4-(((6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)metilamino)metil)piperidin-1 -carboxilato de rerr-butilo; 4-(2-((6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)metilamino)etil)piperidin-1-carboxilato de ferí-butilo; 2-(3-bromofenil)-N-((6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)metil)etanamina; 4-((6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)metilamino)bencilcarbamato de ferf-butilo; 4-(2-((6-(metilsulfonil)-5,6,7>8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)metoxi)etil)piperidin-1 -carboxilato de 1-metilciclopropilo; 3-isopropil -5-(4-(3-(6-(metilsulfonil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il-oxi)propil)piperidin-1-il)-1 ,2,4- oxadiazol; 4-(3-(6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il-oxi)propil)piperidin-1 -carboxilato de 1-metilciclopropilo; 2-(3-(1-(5-etilpirim¡din-2-il)piperidin-4-il)propoxi)-6-(metilsulfonil)-5>6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina; N-(3-(1-(3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazo!-5-il)piperidin-4-il)propM)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina; N-(3-(1-(5-etilpirirn¡din-2-il)piperidin-4-il)propil)-6-(metilsulfonil)-5,6,7!8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimid¡n-2-amina; N-(3-(1 -(5-et¡tpirirriidÍri)-2-il)p¡peridin-4-il)propil)-N-metil-6-(met¡lsulfonil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidm-2-amina; 4-(3-(6-(metilsülfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il-arnino)propil)piper¡din-1'-carboxilato de -metilciclopropilo; 4-(3-(metil-(6-(metilsulfo il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)arnino)propil)piperidÍn-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo¡ 2-(2-(1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il-oxi)etoxi)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina; 2-(3-(1 -(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)propoxi)-6- (metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina; 5-etil-2-(4-{[(2S)-1-{6- i metansulfonit-5H,6H,7H,8H-pírido[4,3-d]pirimidin-2-il}pirrolidin-2-il]metoxi}piperidin-1-il)pirimidina; 4-[(1 -{6-metansulfonil-5H,6H 7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}-1 H-imidazol-4-il)metil]piperidin-1 -carboxilato de bencilo; 3-[(1-{6-metansulfonil-5H,6H,7H,8H-pirÍdo[4,3-d]pirimidin-2-il}piperidin-4-il)metoxi]azetidin-1-carboxilato dé 1-metilciclopropilo; 5-[3-({6-metansulfonil-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}oxi)propil]-2-(1H-pirazol-1-il)piridina; 4-[(1-{6-metansulfonil-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pir¡midin-2-il}-1 H-imidazolr4- il)metil]piperidin-1 -carboxilato de 1-metilcicIopropilo; 5-etii-2-{3-[(1-{6-metansulfonil-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}piperidin-4-il)metoxi]azetidin-1-i!}pirimidina; 5-(4-{[(1-{6-metansglfonil-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimid'm-2-il}azetidin-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)-3-(propan-2-M)-1 ,2,4-oxadiazol; 3-(4-{[(1 ÷{6-metansulfonil-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}azetidin-3;-il)oxi]metil}piperidin-1-il)-5-(propan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol; (3R,4S)-4-{[(1-{6-metansulfonil-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}-azetidin-3-il)ox¡]metil}-3-metox¡piperidin-1 -carboxilato de 1 -metilciclopropilo; (3R,4R)-4-{[(1-{6-metansulfonil-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}-azetidin-3-il)oxi]metil}-3-metilpiperidin-1 -carboxilato de 1-metilciclopropilo; (2R,4R)-4-{[(1 -{6-metansulfonil-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}-azetidin-3-il)oxi]metil}-2-metilpiperidin-1-carboxilato de bencilo; 4-{[(1-{6-metansulfonil-5H,6H,7H,BH-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}-azetidin-3-il)oxi]metil}piperidin-1 -carboxilato de bencilo; 2-(5-etil ptrimidi n-2-il)-5-[( 1 -{6-metansulfonil-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}-azetidin-3-il)oxi]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 5-eti I -2-(4-{ 1 -[( 1 -{6-metansulfonil- 5H.6H ,7H,8H-pirido[4!3-d]pirimidin-2-il}-azetidin-3-il)oxi]etil}piperidin-1 -il)pirimidina; 3-(2-{3-[1 -(5- etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il3propoxi}-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-sulfonil)propan-1-ol; 4-(2-{[(3S)- 1- {6-metansulfonil-5H,6H ,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-2-il}pirrolidin-3-il]oxi}etil)pi peridin-1 -carboxilato de ferf-butilo; 2-{3-[1-(5-etilpirimidin- 2- il)piperidin-4-il]propoxi}-5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxilato de bencilo; y 5-etil-2-{4-[3-({6-metansulfon¡l- 5H,6H,7H,8H-piridoI4,3-d]pirimidin-2-il}oxi)propil]fenil}pirimidina.
7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Un método para modular la actividad de GPR11
9. que comprende administrarle a un sistema o un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, modulando de esta manera dicha actividad GPR119. 9. El método de la reivindicación 8, en donde el compuesto de la reivindicación 1, entra en contacto directo con GPR119.
10. El método de la reivindicación 8, en donde el contacto ocurre ¡n vitro o in vivo.
11. Un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en donde la modulación de la actividad de GPR119 puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de; la enfermedad o trastorno, que comprende administrarle a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo.
12. El método de la reivindicación 11, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de i obesidad, diabetes tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, hiperlipidemia, I diabetes tipo 1 idiopática, diabetes autoinmunitaria latente en adultos, diabetes tipo 2 de surgimiento temprano, diabetes atipica de surgimiento en la juventud, diabetes juvenil surgida en la madurez, diabetes relacionada con desnutrición y diabetes gestacional.
13. El método de la reivindicación 11, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía isquémica, reestenpsis posterior a angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto miocárdico, dislipidemia, lipemia posprandial, trastornos de alteraciones de tolerancia a la glucosa, trastornos de alteraciones de la glucosa plasmática en ayuno, acidosis metabólica, cetosis, artritis, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto miocárdico, ataques isquémicos transitorios, apoplejía, reestenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo alterado de la glucosa, trastornos de alteración de tolerancia a la glucosa, trastornos de alteración de la glucosa plasmática en ayuno, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de piel y tejido conectivo, ulceraciones de pies y colitis ulcerativa, disfunción endotelial y alteraciones en la función vascular. !