MX2007003836A - 2h-1,3-benzoxazin-4(3h)-onas sustituidas. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan benzoxazin-4(3H)-onas sustituidas que son utiles para tratar trombosis y para reducir la probabilidad y/o severidad de un evento isquemico secundario en un paciente.

Description

2H-1, 3-BENZ0XAZIN-4 (3H) -ONAS SUSTITUIDAS REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U. No. 60/614,564, presentada en Septiembre 29 de 2004, que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad para todo propósito. DECLARACIÓN EN CUANTO A LOS DERECHOS A LAS INVENCIONES HECHAS BAJO INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE PATROCINIO FEDERAL NO APLICABLE REFERENCIA A UN APÉNDICE DE UN "LISTADO DE SECUENCIAS", UNA TABLA O UN LISTADO DE PROGRAMAS DE COMPUTADORA PRESENTADO EN UN DISCO COMPACTO. NO APLICABLE ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las complicaciones trombóticas son una causa principal de muerte en el mundo industrializado. Ejemplos de estas complicaciones incluyen infarto agudo al miocardio, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, infartos, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolia, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica. Las complicaciones trombóticas y restenóticas también se presentan después de procedimientos invasivos, e.g., angioplastia, endarterectomía carótida, cirugía post - CABG (injerto de desviación de arteria coronaria) , cirugía de injerto vascular, colocaciones de stent e inserción de dispositivos endovasculares y prótesis . Generalmente se considera que los agregados de plaquetas juegan un papel crítico en estos eventos. Las plaquetas sanguíneas, que normalmente circulan libremente en la vasculatura, se activan y se agregan para formar un trombo con un flujo sanguíneo perturbado ocasionado por lesiones ateroscleróticas rotas o por tratamientos invasivos tales como angioplastia, que dan como resultado oclusión vascular. La activación de plaquetas puede iniciarse por medio de una variedad de agentes, e.g., moléculas expuestas de matriz subendotelial tales como colágeno, o por medio de trombina, que se forma en la cascada de coagulación. Un importante mediador de la activación y agregación de plaquetas es ADP (adenosina 5' -difosfato) que se libera de las plaquetas sanguíneas en la vasculatura al activar diversos agentes, tales como colágeno y trombina, y de células sanguíneas dañadas, endotelio o tejidos. La activación mediante ADP da como resultado el reclutamiento de más plaquetas y la estabilización de los agregados de plaquetas existentes . Los receptores de ADP de plaquetas que median la agregación se activan mediante ADP y algunos de sus derivados y se antagonizan mediante ATP (adenosina 5'-trifosfato) y algunos de sus derivados (Mills, D.C.B. (1996) Thromb. Hemost . 76:835-856). Por consiguiente, los receptores de ADP de plaquetas son miembros de la familia de receptores P2 activados mediante nucleótidos de purina y/o pirimidina (King B.F., Townsend-Nicholson, A. & Burnstoc , G. (1998) Trends Pharmacol. Sci. 19:506-514). Recientes datos farmacológicos que utilizan antagonistas selectivos, sugieren que la agregación de plaquetas dependiente de ADP requiere la activación de al menos dos receptores de ADP (Kunapuli, S.P. (1988), Trends Pharmacol. Sci., 19:391-394; Kunapuli, S.P. & Daniel, J.L. (1998) Biochem. J. 336:513-523; Jantzen, H.M. et al., (1999) Thromb. Hemost. , 81:111-117). Un receptor que parece idéntico al receptor P2Y1 clonado, media la activación de fosfolipasa C y la movilización del calcio intracelular y se requiere para el cambio de conformación de las plaquetas . El segundo receptor de ADP de plaquetas importante para la agregación, media la inhibición de adenilil ciclasa. La clonación molecular del gen o AD?c para este receptor (P2Y?2) se ha reportado recientemente (Hollopeter, G. et al., (2001) Nature 409:202-207). En base a sus propiedades farmacológicas y de señalización, este receptor se ha denominado previamente P2YAD (Fredholm, B.B. et al., (1997) TIPS 18:79-82), P2TAC (Kunapuli S.P., (1998) Trends Pharmacol . Sci., 19:391-394) o P2Ycyc (Hechler B., et al., (1998) Blood 92, 152-159) .

- Se han reportado diversos inhibidores sintéticos de acción directa o indirecta de la agregación de plaquetas dependiente de ADP con actividad antitrombótica. Las tienopiridinas antitrombóticas oralmente activas, ticlopidina y clopidogrel , inhiben la agregación de plaquetas inducida por ADP, el enlace de el agonista receptor de ADP radioetíquetado 2-metiltioadenosina 5' -difosfato a las plaquetas, y otros eventos que dependen de ADP indirectamente, probablemente a través de la formación de un metabolito de acción inestable e irreversible (Quinn, M.J., & Fitzgerald D.J. (1999) Circulation 100:1667-1667). Algunos derivados de purina del ATP antagonista endógeno, e.g., AR-C (anteriormente FPL o ARL) 67085MX y AR-C69931MX, son antagonistas selectivos del receptor de ADP de plaquetas que inhiben la agregación de plaquetas dependiente de ADP y son efectivos en modelos animales de trombosis (Humphries et al . , (1995), Trends Pharmacol . Sci . , 16, 179; Ingall A.H., et al., (1999) J. Med. Chem. 42, 213-230) . Se han descrito nuevos compuestos de triazolo [4, 5-d] pirimidina como antagonistas P2t~ (WO 99/05144) . También se han descrito en la WO 99/36425 compuestos tricíclicos como inhibidores del receptor de ADP de plaquetas . Se describen derivados de piperazina en la WO 02/098856. El objetivo de estos compuestos antitrombóticos parece ser la inhibición mediada por el receptor de ADP de plaquetas de la adenilil ciclasa o P2YX2.

A pesar de estos compuestos, existe la necesidad de inhibidores más efectivos del receptor de ADP de plaquetas . En particular, existe la necesidad de inhibidores del receptor de ADP de plaquetas que tengan actividad antitrombótica útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente aquellas relacionadas con la trombosis. BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 representa un miembro seleccionado de alquilo Xm6, haloalquilo C?_6, cicloalquilo C3-5, cicloalquil-alquilo C3.5, bencilo, y bencilo sustituido; R2 representa un miembro seleccionado de H y alquilo C?_6; R3 representa un miembro seleccionado de H, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 cicloalquilo C3-5, cicloalquil-alquilo C3-5/ haloalquilo C?_6, hidroxialquilo C?-6, halógeno, ciano y -C(0)R3a, en donde R3a es un miembro seleccionado de H, hidroxi, alquilo C?_s, alcoxi C?_6, amino, alquilamino C -5 y dialquilamino C?_6; R4 representa un miembro seleccionado de H y alquilo C?-6; R5 representa un miembro seleccionado de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, bencilo, arilo, alquileno C?-6-N- (R5a) 2; alquileno C?_6-0- (R5a) ; en donde cada R5a es un miembro seleccionado independientemente de H y alquilo C?_6 y opcionalmente, dos grupos R5 unidos a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina. El símbolo ?r representa un anillo aromático seleccionado de benceno, piridina, pirazina y pirimidina, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de 1-2 sustituyentes R6, en donde cada R6 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C?-6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2_6, alcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, haloalcoxi C?_6, cicloalquil-alcoxi C3-5, amino, alquilamino C?_ s, dialquilamino C?-6, -C (=NR6a) -N (R6b) 2, -C(0)R6a, -O (CH2)mOR6b, -(CH2)mOR6 , -0(CH2)mN(R6b)2 y - (CH2)mN (R6b) 2, en donde cada subíndice m es independientemente un entero de desde 1 a 3 , cada RSa es un miembro independientemente seleccionado de H, hidroxi, alquilo Ca_6, alcoxi C?-6, amino, alquilamino C?_6 y dialquilamino C?-6, y cada R6b es un miembro seleccionado independientemente de H, alquilo C?_ y alcanoilo C?_4, y opcionalmente, dos grupos R6b unidos a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina.

- La letra L representa un grupo de enlace que es un enlace o -NH- . El símbolo R7 representa un miembro seleccionado de H, halógeno, ciano, alquilo C?_e, alquenilo C2_6, alquinilo C2_ 6/ alcoxi C-6 y haloalquilo C?~6. Además de los compuestos proporcionados en la presente, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden esos compuestos, así como métodos para el uso de los compuestos en el tratamiento de trombosis así como para la prevención de la ocurrencia de un evento isquémico secundario. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS NO APLICABLE DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término "alquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se detalle de otra manera, un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado (i.e., C?_8 significa de uno a ocho carbonos). Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y lo similar. El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo no saturado que tiene una o más uniones dobles directamente unidas a radicales de carbono. De manera similar, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo no saturado que tiene una o más uniones triples. Ejemplos de tales grupos alquilo no saturados incluyen, pero no se limitan a vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo) , 2, 4-pentadienilo, 3- (1, 4-pentadienilo) , etinilo, 1- y 3 -propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros más altos . El término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo que tienen el número indicado de átomos de anillo (e.g., cicloalquilo C3-s) y que se encuentran totalmente saturados o que tienen no más de un enlace doble entre los vértices de anillo. Cuando se utiliza "cicloalquilo" en combinación con "alquilo", como en cicloalquil-alquilo C3_5, la porción cicloalquilo pretende tener de tres a cinco átomos de carbono, mientras que la porción alquilo es un residuo alquileno que tiene de uno a tres átomos de carbono (e.g., -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-) . Los términos "alcoxi" , "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se utilizan en su sentido convencional, y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino, o un átomo de azufre, respectivamente. Por brevedad, el término alquilamino C?-6 pretende incluir grupos alquilo de cadena recta ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos, tales como metilo, etilo, 2-metilpropilo, ciclobutilo - y ciclopropilmetilo . Los términos "halo" o "halógeno" por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se defina de otra manera, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, los términos tales como "haloalquilo", pretenden incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo C?-4" pretende incluir trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y lo similar. El término "arilo" significa, a menos que se defina de otra manera, un grupo hidrocarburo poliinsaturado, típicamente aromático que puede ser de un solo anillo o de anillos múltiples (hasta tres anillos) que se fusionan entre sí o se unen de manera covalente. Los grupos arilo ejemplares son fenilo, naftilo, bifenilo y lo similar. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cinco heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan opcionalmente, y el (los) átomo (s) de nitrógeno se cuaterniza (n) opcionalmente. Un grupo heteroarilo puede unirse al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos no limitados de grupos heteroarilo incluyen, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4- isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3 -tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, benzopirazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo arilo y heteroarilo se seleccionan del grupo de los sustituyentes aceptables descritos abajo. Como se utiliza en la presente, el término "heteroátomo" pretende incluir oxígeno (O) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicona (Si) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente acídicas, las sales de adición de base pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen, sal de sodio, potasio, calcio, amoníaco, amoniaco orgánico, zinc o magnesio. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácido pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogencarbónico, fosfórico, monohidrogenfosfórico, dihidrogenfosfórico, sulfúrico, monohidrogensulfúrico, yodhídrico, o fosforoso y lo similar, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como el acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y lo similar. También se encuentran incluidas sales de aminoácidos tales como arginato y lo similar, y sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galacturónico y lo similar (ver, por ejemplo, Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19) . Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como acídicas que permiten convertir los compuestos en sales de adición ya sea de base o de ácido. Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto de origen de la manera convencional . La forma de origen del compuesto difiere de las varias formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los propósitos de la presente invención. Además de las formas de sal, la presente invención proporciona compuestos que se encuentran en forma de prodroga. Las prodrogas de los compuestos descritos en la presente son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, las prodrogas pueden convertirse en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un ambiente in vitro. Por ejemplo, las prodrogas pueden convertirse lentamente en los compuestos de la presente invención al colocarse en un depósito de parche transdérmico con una enzima adecuada o reactivo químico. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y pretenden encontrarse abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente - invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y pretenden encontrarse dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros quirales) o uniones dobles; los racematos, distereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales (e.g., enantiómeros separados) y todos pretenden encontrarse abarcados dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden encontrarse radio marcados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H) , yodo-125 (125I) , fósforo-32 (32P) o carbono-14 (14C) . Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radiactivas o no, pretenden encontrarse abarcadas dentro del alcance de la presente invención. General Descripción de las Modalidades Compuestos En vista de lo anterior, la presente invención - proporciona, en un aspecto, compuestos gue tienen la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 representa un miembro seleccionado de alquilo C?_6, haloalquilo C?_s, cicloalquilo C3-5, cicloalquil-alquilo C3-5, bencilo, y bencilo sustituido; R2 representa un miembro seleccionado de H y alquilo C?_6; R3 representa un miembro seleccionado de H, alquilo C?-6, alquenilo C2_s, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3_5, cicloalquil-alquilo C3_5, haloalquilo C?_6, hidroxialquilo C?_6, halógeno, ciano y -C (O) R3a, en donde R3a es un miembro seleccionado de H, hidroxi, alquilo C?_6, alcoxi C?_e, amino, alquilamino C?_6 y dialquilamino C?-6; R4 representa un miembro seleccionado de H y alquilo C?.6; R5 representa un miembro seleccionado de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, bencilo, arilo, alquileno C?-6-N- (R5a) 2; alquileno C?-6-0- (R5a) ; en donde cada R5a es un miembro seleccionado independientemente de H y alquilo C?-6 y opcionalmente, dos grupos R5 unidos a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina. El símbolo Ar representa un anillo aromático - - seleccionado de benceno, piridina, pirazina y pirimidina, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de 1-2 sustituyentes R6, en donde cada R6 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C?_e, alquenilo C2~6, alquinilo C2_6, alcoxi C?_6, haloalquilo C?_6, , haloalcoxi C?_6, cicloalquil-alcoxi C3.5, amino, alquilamino C?_ 6, dialquilamino C?-e, -C (=N 6a) -N (R6b) 2, -C(0)R6a, -O (CH2)mOR6 , -(CH2)mOR6 , -0(CH2)m?(R6b)2 y - (CH2)m?(R6b) 2, en donde cada subíndice m es independientemente un entero de desde 1 a 3 , cada R6a es un miembro independientemente seleccionado de H, hidroxi, alquilo C?_6, alcoxi C?_s, amino, alquilamino C?_6 y dialquilamino C?-6, y cada R6b es un miembro seleccionado independientemente de H, alquilo C?_4 y alcanoilo C?_ , y opcionalmente, dos grupos R6b unidos a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina. La letra L representa un grupo de enlace que es un enlace o -NH- . El símbolo R7 representa un miembro seleccionado de H, halógeno, ciano, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_ 6, alcoxi C?-6 y haloalquilo C?-S . Se prefieren ciertos grupos de modalidades . En un grupo de modalidades preferidas, los compuestos de la invención se representan por la fórmula: en donde el subíndice n es un entero de desde 0 a 2. Los grupos R restantes (R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7) tienen los significados antes proporcionados con referencia a la fórmula general I. Se prefieren además aquellas modalidades en las cuales n es 0 o 1; R1 es alquilo C?_4, cicloalquilo C3-5, cicloalquil-alquilo C3-5, o bencilo halo sustituido; R2 es H; R3 es H, alquilo Ca_4/ alquenilo C2- , alquinilo C2- , cicloalquilo C3-5, cicloalquil-alquilo C3-5; haloalquilo C?-4, ciano o -C(0)R3a; R4 es H o alquilo C?_4; R5 es H o alquilo C?_ , haloalquilo C?_4/ -CN, -C=CH o -C0NH2; Rs cuando se encuentra presente, se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?_ , alcoxi C?_4, cicloalquil-alcoxi C3-5, -0(CH2)m0R6b y -0 (CH2) mN (R6b) 2 en donde el subíndice m es 1 o 2 y cada RGb se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C?_4 y alcanoilo C?.4; R7 es H, alquilo C?_4 o halógeno. Son aún más preferidas aquellas modalidades en las cuales R1 es alquilo C?_4; R4 es H o CH3; R5 es H o CH3; Rs, cuando se encuentra presente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?_4 y alcoxi C?-4; y R7 es halógeno o alguilo C?_ . Incluso más preferidas son aquellas modalidades en las cuales R1 es metilo; R4 es H; R5 es H o CH3; R7 es cloro, y se encuentra unido en la posición 5 del anillo de tienilo; n es 0 o 1, y Re cuando se encuentra presente se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?_ , -0CH2CH20H, -OCH2CH2OCH3, -OCH2OCH3, -0CH2CH20C (O) CH3 y -0(CH2)2N(CH3)2. En otro grupo de modalidades preferidas, los compuestos de la invención se representan por la fórmula: en donde el subíndice n es un entero de desde 0 a 2. Los grupos R restantes (R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7) tienen los significados antes proporcionados con referencia a la fórmula general I . Aún en otro grupo de modalidades preferidas, los compuestos de la invención se representan por la fórmula: en donde el subíndice n es un entero de desde 0 a 2. Los grupos R restantes (R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7) tienen los significados antes proporcionados con referencia a la fórmula general I . Aún en otro grupo de modalidades preferidas, los compuestos de la invención se representan por la fórmula: en donde el subíndice n es un entero de desde 0 a 2. Los grupos R restantes (R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7) tienen los significados antes proporcionados con referencia a la fórmula general I . En otro grupo de modalidades preferidas, los compuestos de la invención se representan por la fórmula: en donde el subíndice n es un entero de desde 0 a 2. Los grupos R restantes (Rx, R2, R3, R4, R5, R6 y R7) tienen los significados antes proporcionados con referencia a la fórmula - general I. en algunos compuestos preferidos, R6 es flúor. Algunos compuestos particularmente preferidos de la invención son aquellos que tienen las fórmulas : Aún otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos representados por las fórmulas : - - Aún otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos representados por las fórmulas : - Consistente con la práctica de los expertos en la técnica, las uniones no marcadas (e.g., aquellas con una terminación no marcada) intentan ilustrar grupos metilo (CH3) - Esquemas Sintéticos Generales Los materiales de inicio y reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos generalmente se encuentran ya sea disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co . , o se preparan mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo los procedimientos descritos en referencias tales como Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991. Volúmenes 1-15; Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y Suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: ?ew York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción sintética son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos de la presente invención, y pueden realizarse varias modificaciones a estos esquemas de reacción sintética y se sugerirán al experto en la técnica habiéndose referido a la descripción contenida en esta solicitud. Los materiales de inicio y los intermediarios de - los esquemas de reacción sintética pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo, pero sin limitarse a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y lo similar. Tales materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales . A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente se conducen preferentemente bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica en un rango de temperatura de reacción de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 150 °C, más preferentemente de aproximadamente 0DC a aproximadamente 125 °C, y de mayor preferencia y convenientemente a aproximadamente temperatura ambiente, e.g., aproximadamente 20°C. El esquema A describe un método para la preparación de un compuesto de la fórmula 1 en donde R3, R4 y R5 = H; R1, R2, R6 puede ser como se describió anteriormente en la presente, Ar es arilo o heteroarilo sustituido y R7 es cloro.

Esquema A - Acoplamiento o H H rv-a RH FN VXN? Un compuesto de la Fórmula I puede prepararse reactivando ácido 4, 5-difluorosalicílico con anhídrido acético seguido por la formación de cloruro de ácido con oxalil cloruro que se convirtió en amidas mediante la reacción con varios compuestos nitroarilo. Desacetilación bajo condiciones básicas para producir salicilamidas 3. Las salicilamidas 3 intermediarias se ciclaron con paraformaldehído a compuestos de benzoxazinona 4. El grupo 7-fluoro puede desplazarse con varias aminas o anilinas en dimetil sulfóxido a 100-120°C para producir el intermediario 5. El grupo nitro del compuesto 5 puede reducirse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para - producir el grupo amino libre. Por ejemplo, puede efectuarse un método de reducción mediante hidrogenación con un catalizador adecuado (e.g., paladio en carbono al 10%) en un solvente apropiado, típicamente un alcohol. La formación de un enlace de sulfonilurea puede lograrse tratando el producto reducido amina 6 con una solución pre-mezclada de 5-clorotiofeno-2-sulfonamida, N, N' -disuccinimidil carbonato y tetra etilguanidina en diclorometano a temperatura ambiente para producir la sulfonilurea 7 o tratando la amina 6 con el etil carbamato de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonamida en tolueno a reflujo para producir la sulfonilurea 7. El esquema B ilustra la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde L es -NH- ; R3, R4, y R5 = H; R1, R2, Rs pueden ser como se describió anteriormente en la presente, AR es arilo y heteroarilo sustituido y R7 es cloro. Esquema B 6 - Un compuesto de la Fórmula I con grupos Ar variables puede prepararse sintetizando primero el intermediario común 6 en 5 etapas (Esquema B) . El cloruro de ácido del Esquema A puede tratarse con p-metoxibencilamina seguido por la ciclización con paraformaldehído para producir el sistema de anillo de benzoxazinona. El intermediario difluoro 4 puede tratarse con varias aminas o anilinas específicamente con metilamina para desplazar el grupo de flúor para producir el intermediario 5. La funcionalidad de p-metoxibencilo puede entonces hirdogenolizarse para producir el intermediario común 6. Una diversidad de compuestos nitroaromáticos halo sustituidos pueden acoplarse con 6 utilizando el Método A, cuyas condiciones son la al uilación en presencia de base tal como carbonato de cesio, seguido por la reducción del grupo nitro utilizando hidrogenación catalítica o tin (II) dicloruro dihidrato para dar 7. También, pueden acoplarse una variedad de arilaminas halo sustituidas a 6 utilizando el método B, cuyas condiciones son acoplamiento de cobre catalizado para dar 7. La formación de el enlace de sulfonilurea puede lograrse tratando el producto de amina 7 con el etil carbamato de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonamida en tolueno a reflujo para producir la - sulfonilurea 8 o tratando con 5-clorotiofeno-2-sulfonamida, N, N' -disuccinimidil carbonato y tetrametilguanidina en diclorometano a temperatura ambiente para producir la sulfonilurea 8. Los ejemplos proporcionados en detalle abajo ilustran compuestos preparados mediante los métodos generales proporcionados . El esguema C ilustra la preparación de compuestos de la fórmula I, en donde L es un enlace; R3, R4, y R5 = H; R1, R2, R6 pueden ser como se describió anteriormente en la presente, AR es arilo y heteroarilo sustituido y R7 es cloro.

Esquema C Un compuesto de la Fórmula I, en donde acilsulfonamida es el enlace, puede prepararse tratando cloruro de ácido de 2 con metil-4-aminobenzoato apropiadamente sustituido para proporcionar el intermediario amida. La desacetilación bajo condiciones básicas produce salicilamidas 3. Las salicilamidas 3 intermediarias se ciclaron con paraformaldehído a compuestos benzoxazinona 4. El grupo 7-flúor puede desplazarse con varias aminas o anilinas en dimetil sulfóxido a 100-120 °C para producir el intermediario 5. El éster del compuesto 5 puede convertirse en el ácido carboxílico mediante tratamiento con hidróxido de litio en un solvente o mezcla de solvente apropiado tal como dioxano/agua o THF/agua. La conversión del ácido carboxílico a acil sulfonamida 7 se logra mediante tratamiento con EDC, DMAP y una sulfonamida adecuadamente sustituida ya sea en diclorometano o DMF como el solvente . Composiciones En otro aspecto de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas en las cuales los compuestos de las fórmulas I, la, Ib, le, Id o le, solos o en combinación, se combinan con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden encontrarse en forma de soluciones o suspensiones. En el manejo de trastornos trombóticos, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención también pueden encontrarse en formas tales como, por ejemplo, tabletas, cápsulas o elíxires para administración oral, soluciones estériles o suspensiones o para administración inyectable, y lo similar, o incorporados en artículos configurados. Los adyuvantes típicos que pueden incorporarse en tabletas, cápsulas y lo similar, incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes tales como acacia, almidón de maíz o gelatina, y excipientes tales como celulosa microcristalina, agentes de desintegración como almidón de maíz o ácido algínico, lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes edulcorantes tales como sucrosa o lactosa, o agentes saborizantes. Cuando la forma de dosis es una cápsula, además de los materiales anteriores, puede contener también vehículos líquidos tales como agua, salina o un aceite graso. Otros materiales de varios tipos pueden utilizarse como revestimientos o como modificadores de la forma física de la unidad de dosis . Las composiciones estériles para inyección pueden formularse de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, puede desearse la disolución o suspensión del compuesto activo en un vehículo tal como un aceite o un vehículo graso sintético como etil oleato, o en un liposoma. Pueden incorporarse amortiguadores, preservativos, antioxidantes y lo similar de acuerdo con la práctica farmacéutica aceptada. Adicionalmente, las formulaciones de dosis de los compuestos de las fórmulas I, la, Ib, le, Id o le, o las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención, para su uso en la administración terapéutica deben ser estériles . La esterilidad puede lograrse fácilmente mediante filtración a través de membranas estériles tales como membranas de 0.2 mieras, o mediante otros métodos convencionales . Las formulaciones se almacenarán típicamente en una forma sólida, preferentemente en forma liofilizada. Aunque la vía de administración preferida es la oral, las formulaciones de dosis de los compuestos de las fórmulas I, la, Ib, le, Id o le, o las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden administrarse mediante inyección, de manera intravenosa (única y/o infusión) , subcutánea, intramuscular, colónica, rectal, nasal, transdérmica o intraperitoneal. Puede emplearse también una variedad de formas de dosis incluyendo, pero sin limitarse a, supositorios, pildoras implantadas o pequeños cilindros, aerosoles, formulaciones en dosis oral y formulaciones tópicas tales como ungüentos, gotas y parches dérmicos. Los compuestos de las fórmulas I, la, Ib, le, Id o le y las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden incorporarse en configuraciones y artículos tales como implantes que pueden emplear materiales inertes tales como polímeros biodegradables o siliconas sintéticas como, por ejemplo, SILASTIC, hule de silicona u otros polímeros comercialmente disponibles . los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención también pueden proporcionarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares, vesículas grandes unilaminares y vesículas multilaminares . Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de lípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas, métodos utilizados muy conocidos por el experto en la técnica. Métodos de Tratamiento/Administración Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para prevenir o tratar la trombosis en un mamífero mediante la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas I, la, Ib, le, Id o le, solo o como parte de una composición farmacéutica de la invención como se describió anteriormente. Los compuestos de las fórmulas I, la, Ib, le, Id o le, y las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen un compuesto de las fórmulas I, la, Ib, le, Id o le de la invención, son adecuados para su uso solos o como parte de un régimen de tratamiento de componentes múltiples para la prevención o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente aquellas relacionadas con la trombosis. Por ejemplo, un compuesto o composición farmacéutica de la invención puede utilizarse como una droga o agente terapéutico para cualquier trombosis, - - particularmente una indicación trombótica dependiente de plaquetas, incluyendo, pero sin limitarse a, infarto agudo al miocardio, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, infartos, enfermedad vascular periférica, preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolia, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica, complicaciones trombóticas y restenóticas después de procedimientos invasivos, e.g., angioplastia, endarterectomía carótida, cirugía post CABG (injerto de desviación de arteria coronaria), cirugía de injerto vascular, colocaciones de stent e inserción de dispositivos endovasculares y prótesis . Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención también pueden utilizarse como parte de un régimen de tratamiento de componentes múltiples en combinación con otros agentes terapéuticos o diagnósticos en la prevención o tratamiento de la trombosis en un mamífero. En ciertas modalidades preferidas, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención pueden co-administrarse conjuntamente con otros compuestos típicamente prescritos para estas condiciones de acuerdo con la práctica médica generalmente aceptada tales como agentes anticoagulantes, u otros antitrombóticos, incluyendo inhibidores de agregación de plaquetas, activadores de plasminógeno de tejido, uroquinasa, prouroquinasa, estreptoquinasa, heparina, - aspirina, o warfariña. Aún otros agentes que pueden administrarse con los compuestos de la presente invención incluyen, compuestos antiplaquetas, fibrinolíticos, compuestos anti-inflamatorios, agentes de disminución de colesterol, agentes de disminución de presión sanguínea y bloqueadores de serotonina. Los compuestos anti-plaquetas adecuados incluyen antagonistas GPIIB-IIIa, aspirina, inhibidores de fosfodiesterasa II y antagonistas del receptor A2 de tromboxano. Los anticoagulantes adecuados incluyen inhibidores de trombina, coumadina (Warfarin) , heparina y Lovenox®. Los compuestos anti-inflamatorios adecuados incluyen agentes anti-inflamatorios no esteroidales, inhibidores de ciclooxigenasa 2 y agentes de artritis reumatoide. La co-administración de estos agentes con los compuestos de la invención también puede permitir la aplicación de dosis reducidas de los agentes trombolíticos y en consecuencia minimizan los potenciales efectos secundarios hemorrágicos . Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención también pueden actuar de manera sinergística para evitar la re-oclusión después de una terapia trombótica exitosa y/o reducir el tiempo para reperfusión. En métodos relacionados, los compuestos de la invención son útiles para la prevención de un evento isquémico secundario. En estos métodos, los compuestos de la invención o sus composiciones farmacéuticas se administran a - un paciente que ha sufrido un evento isquémico primario en una cantidad suficiente para prevenir o reducir la probable ocurrencia de un evento secundario. Generalmente, el evento isquémico primario y/o secundario se selecciona de infarto al miocardio, angina estable o inestable, re-oclusión aguda después de angioplastia coronaria transluminal percutánea, restenosis, choque trombótico, ataque isquémico transitorio, déficit neurológico isquémico reversible y claudicación intermitente . Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención pueden utilizarse in vivo, comúnmente en mamíferos tales como primates, (e.g., humanos), ovejas, caballos, ganado, cerdos, perros, gatos, ratas y ratones, o in vitro. Las propiedades biológicas, como se definió anteriormente, de un compuesto o composición farmacéutica de la invención pueden caracterizarse fácilmente mediante métodos muy conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, mediante estudios in vivo para evaluar la eficacia anti-trombótica y los efectos en hemostasis y parámetros hematológicos . Pueden administrarse a los sujetos (típicamente mamíferos) que necesitan el tratamiento utilizando los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención, dosis que proporcionarán una óptima eficacia. La dosis y método de administración variarán de sujeto a sujeto y dependerán de factores como el tipo de mamífero que se trata, - su sexo, peso, dieta, medicación concurrente, condición clínica general, el compuesto particular de las fórmulas I, la, Ib, le, Id o le empleado, el uso específico para el cual se emplea el compuesto o composición farmacéutica, y otros factores que reconocerán los expertos en la técnica médica. Las dosis terapéuticamente efectivas pueden determinarse mediante métodos ya sea in vitro o in vivo. Para cada compuesto o composición farmacéutica particular de la invención, pueden efectuarse determinaciones individuales para determinar la dosis óptima requerida. El rango de dosis terapéuticamente efectivas será influenciado por la vía de administración, los objetivos terapéuticos y la condición del paciente. Para inyección mediante aguja hipodérmica, puede asumirse que la dosis se suministra en los fluidos corporales. Para otras vías de administración, la eficiencia de absorción debe determinarse individualmente para cada compuesto mediante métodos muy conocidos en farmacología. En consecuencia, puede ser necesario que el terapeuta titule la dosis y modifique la vía de administración según se requiera para obtener un efecto terapéutico óptimo. La determinación de los niveles de dosis efectivos, es decir, los niveles de dosis necesarios para lograr el resultado deseado, i.e., inhibición del receptor ADP de plaquetas, se determinará fácilmente por el experto en la técnica. Típicamente, las aplicaciones de un compuesto o - composición farmacéutica de la invención se inician a niveles de dosis más bajos, incrementando los niveles de dosis hasta lograr el efecto deseado. Los compuestos y composiciones de la invención pueden administrarse de manera oral en una cantidad efectiva dentro de un rango de dosis de aproximadamente 0.01 a 1000 mg/kg en un régimen de dosis diarias únicas o varias divididas. Si se utiliza un vehículo farmacéuticamente aceptable en una composición farmacéutica de la invención, típicamente, aproximadamente de 5 a 500 mg de un compuesto de las fórmulas I, la, Ib, le, Id, o le, se combina con un vehículo farmacéuticamente aceptable como se define por la práctica farmacéutica aceptada incluyendo, pero sin limitarse a, un vehículo fisiológicamente aceptable, vehículo, excipiente, aglutinante, preservativo, estabilizador, colorante, saborizante, etc. La cantidad del ingrediente activo en estas composiciones es tal que se obtiene una dosis adecuada en el rango indicado. Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan para permitir que los expertos en la técnica comprendan más claramente y practiquen la presente invención. No deben considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino meramente ilustrativos y representativos de la misma. EJEMPLOS Los materiales y reactivos de inicio utilizados - - para la preparación de estos compuestos se encuentran disponibles generalmente ya sea de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co . , o se preparan mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo los procedimientos descritos en referencias tales como Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991. Volúmenes 1-15; Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y Suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción sintética son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos de la presente invención, y pueden realizarse varias modificaciones a estos esquemas de reacción sintética y se sugerirán al experto en la técnica habiéndose referido a la descripción contenida en esta solicitud. Los materiales de inicio y los intermediarios de los esquemas de reacción sintética pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo, pero sin limitarse a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y lo similar. Tales materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente se conducen - preferentemente bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica en un rango de temperatura de reacción de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 150 °C, más preferentemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 125 °C, y de mayor preferencia y convenientemente a aproximadamente temperatura ambiente, e.g., aproximadamente 20°C. Ejemplo 1 4, 5-difluoro-2-hidroxi-N- (4-nitrofenil) benzamida A una solución de ácido 4, 5-difluoro-2-hidroxibenzoico (1 g, 6 mol, preparado mediante el método de Kazuto U ezv, Patente de E.U. No. 6,166,246) en piridina (2 ml) se agregó anhídrido acético (0.8 ml, 7 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . A esto se agregó HCl al 10% (10 ml) y se extrajo con etil acetato. El etil acetato se evaporó y el residuo se absorbió en diclorometano (10 ml) . A esta solución se agregó oxalil cloruro (1 ml) y algunas gotas de dimetilformamida y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se retiró y el cloruro de ácido se re-disolvió en diclorometano (10 ml) seguido por la lenta adición a una solución de diclorometano - (10 ml) de p-nitroanilina (0.880 ml, 6.5 mol). La mezcla de reacción después de 2 horas mostró un nuevo pico mediante HPLC y la completa desaparición del material de inicio. El diclorometano se retiró y el residuo se disolvió en metanol y a éste se agregó una solución de NaOH acuoso al 10% (3 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El metanol se retiró y el residuo se acidificó y se extrajo con etil acetato. La capa de etil acetato se secó, se filtró y se evaporó para producir 1.5 g (85%) de N- (4-metoxibencil) -4, 5-difluoro-2-hidroxibenzamida como un sólido blanco. RP-HPLC: 2.67 min; ES-MS (M+H)+ = 295.0; 1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 6.8 (dd, ÍH) , 7.9 (dd, ÍH) , 7.94 (d, 2H) , 8.24 (d, 2H) . Ejemplo 2 6, 7-difluoro-3- (4-nitrofenil) -2 , 3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin- 4-ona A 4, 5-difluoro-2-hidroxi-N- (4-nitrofenil) benzamida (0.13 g, 0.44 mol) en tolueno (5 ml) se agregó paraformaldehído (0.3 g, 10 mol) y ácido p-toluenosulfónico (0.01 g, 0.05 mol) y la reacción se calentó a 120 °C durante 3 horas con retiro azeotrópico del agua. Se agregó bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y el producto se extrajo con etil - acetato, se secó sobre sulfato de sodio anhidroso y se concentró para dar 0.11 mg (81%) de 6, 7-difluoro-3- (4-nitrofenil) -2, 3-dihidrobenzo [e] [1/ 3] oxazin-4-ona. RP-HPLC: 2.54 min; ES-MS (M+H) + = 307.0; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 5.78 (s, 2H) , 7.04 (dd, ÍH) , 7.64 (d, 2H) , 7.82 (dd, ÍH) , 8.3 (d, 2H) . Ejemplo 3 6-fluoro-7- (metilamino) -3- (4-nitrofenil) -2,3- dihidrobenzo [e] [1,3] oxazin-4-ona A 6, 7-difluoro-3- (4-nitrofenil) -2,3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona (0.05 g, 0.16 mol) en dimetil sulfóxido (0.5 ml) se agregó metil amina (0.3 ml, ÍM solución en tetrahidrofurano) y la reacción se calentó a 140 °C durante 1 hora. Se agregó agua y el producto se extrajo con etil acetato, se secó sobre sulfato de sodio anhidroso y se concentró para dar 0.42 mg (81%) de 6-fluoro-7- (metilamino) -3- (4-nitrofenil) -2,3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona. RP-HPLC: 2.38 min; ES-MS (M+H)+ = 318.0; 1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 3.1 (s, 3H) , 5.73 (s, 2H) , 6.2 (d, ÍH) , 7.38 (d, ÍH) , 7.61 (d, 2H) , 8.2 (d, 2H) .

Ejemplo 4 3- (4-aminofenil) -6-fluoro-7- (metilamino) -2,3- dihidrobenzo [e] [1,3] oxazin-4-ona A una suspensión de 6-fluoro-7- (metilamino) -3- (4-nitrofenil) -2,3-dihidrobenzo [e] [1,3] oxazin-4-ona (0.108 g, 0.33 mol) en etanol (6 ml) bajo Ar, se agregó Pd/C al 10% (0.04 g, 0.03 mol Pd) . La mezcla se hidrogenó bajo 1 atmósfera de H2 durante la noche, se filtró a través de Celite y se concentró para dar 0.096 g (98%) de 3- (4-aminofenil) -6-fluoro-7- (metilamino) -2,3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona. RP-HPLC: 1.37 min; ES-MS (M+H)+ = 288.0; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 2.8 (s, 3H) , 5.5 (s, 2H) , 6.2 (d, ÍH) , 7.2 (d, 2H) , 7.3 (d, 2H) , 7.4 (d, ÍH) . Ejemplo 5 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (4- (6-fluoro-7- (metilamino) - 4-oxo-2H-benzo [e] [1 , 3] oxazin-3 (4H) -il) fenil) urea - Una mezcla de 3- (4-aminofenil) -6-fluoro-7-(metilamino) -2 , 3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona (Ej . 4) (130 mg, 0.45 mol) y etil éster de ácido (5-cloro-tiofeno-2-sulfonil) -carbámico (150 mg, 0.53 mol, 1.2 eq.) en 1,4-dioxano seco (3 ml) se calentó a 110°C durante 2 horas. Al enfriarse, la reacción se concentró in vacuo y el residuo crudo se purificó mediante HPLC (C-18) para dar 86 mg (37%) de 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1,3] oxazin-3 (4H) -il) fenil) urea. RP-HPLC: 2.49 min; ES-MS (M+H) + = 511.0; 1H-NMR (Me0H-d4) d (ppm): 2.8 (s, 3H) , 5.4 (s, 2H) , 6.2 (d, ÍH) , 6.9 (d, 2H) , 7.1 (d, 2H) , 7.3 (d, ÍH) , 7.4 (d, ÍH) , 7.5 (d, 2H) . Ejemplo 6 4 , 4-difluoro-2-hidroxi-N- (3-metil-4-nitrofenil) benzamida RP-HPLC: 2.8 min; ES-MS (M+H) + = 309.0; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 2.6 (s, 3H) , 6.9 (dd, 1H) , 7.7 (m, 2H) , 7.9 (dd, 1H) , 8.0 (d, 1H) . Ejemplo 7 6, 7-difluoro-3- (3-metil-4-nitrofenil) -2,3- dihidrobenzo [e] [1,3] oxazin-4-ona RP-HPLC: 2.69 min; ES-MS (M+H) + = 321.0; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 2.6 (s, 3H) , 5.7 (s, 2H) , 7.1 (dd, ÍH) , .45 (d, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.8 (dd, ÍH) , 8.0 (d, 2H) . Ejemplo 8 6-fluoro-3- (3-metil-4-nitrofenil) -7- (metilamino) -2,3- dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona RP-HPLC: 2.54 min; ES-MS (M+H) + = 332.0; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm) : 2.2 (s, 3H) , 2.8 (s, 3H) , 5.6 (s, 2H) , 6.2 (d, ÍH) , 7.0 (d, ÍH) , 7.4 (d, 1H) , 7.7 (d, ÍH) , 8.1 (d, ÍH) . Ejemplo 9 3- (4-amino-3 -metilfenil) -6-fluoro-7- (metilamino) -2,3- dihidro [e] [1, 3] oxazin-4-ona RP-HPLC: 1.36 min; ES-MS (M+H) + = 291.0 Ejemplo 10 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3 (4-6-fluoro-7- (metilamino) -4- oxo-2H-benzo [e] [1, 3] oxazin-3 (4H) -il) -2-metilfenil) urea Se llevó a cabo un procedimiento de acoplamiento de amida análogo al descrito en el Ejemplo 1 con 2- (clorocarbonil) -4, 5-difluorofenil acetato (Ejemplo 1) y 3-metil-4-nitrobencenoamina. La ciclización de anillo se efectuó utilizando paraformaldehído como se describe en el Ejemplo 2. Se llevó a cabo el desplazamiento de metil amina del flúor, análogo al procedimiento señalado en el Ejemplo 3. La reducción del grupo nitro se efectuó utilizando el procedimiento señalado en el Ejemplo 4. El acoplamiento para formar la sulfonilurea se logró utilizando el método descrito en el Ejemplo 5 para dar 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1,3] oxazin-3 (4H) -il) -2-metilfenil) urea. RP-HPLC: 2.54 min; ES-MS (M+H) + = 524.0; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 2.2 (s, 3H) , 2.8 (s, 3H) , 5.4 (s, 2H) , 6.2 (d, 1H) , 6.9 (d, ÍH) , 7.05 (dd, ÍH) , 7.1 (d, ÍH) , 7.35 (d, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.7 (d, ÍH) . Ejemplo 11 - -difluoro-2-hidroxi -N- (2-metoxi-4-nitrofenil) benzamida RP-HPLC: 2.8 min; ES-MS (M+H) + = 325.0. Ejemplo 12 6, 7-difluoro-3- (2-metoxi-4-nitrofenil) -2 , 3- dihidrobenzo [e] [1,3] oxazin-4-ona RP-HPLC: 2.6 min; ES-MS (M+H) + = 337.0. Ejemplo 13 -fluoro-3- (2-metoxi-4-nitrofenil) -7- (metilamino) -2,3- dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona RP-HPLC: 2.42 min; ES-MS (M+H) + = 348.3. Ejemplo 14 - (4-amino-2 -metoxifenil) -6-fluoro-7- (metilamino) 2, 3- dihidro [e] [1,3] oxazin-4-ona - RP-HPLC: 1.39 min; ES-MS (M+H) + = 318.0. Ejemplo 15 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3 (4- (6-fluoro-7- (metilamino) 4-oxo-2H-benzo [e] [1, 3] oxazin-3 (4H) -il) -3-metoxifenil) urea Se llevó a cabo un procedimiento de acoplamiento de amida análogo al descrito en el Ejemplo 1 con 2- (clorocarbonil) -4, 5-difluorofenil acetato (Ejemplo 1) y 2-metoxi-4-nitrobencenoamina. La ciclización de anillo se efectuó utilizando paraformaldehído como se describe en el Ejemplo 2. Se llevó a cabo el desplazamiento de metil amina del flúor, análogo al procedimiento señalado en el Ejemplo 3.

La reducción del grupo nitro se efectuó utilizando el procedimiento señalado en el Ejemplo 4. El acoplamiento para formar la sulfonilurea se logró utilizando el método descrito en el Ejemplo 5 para dar 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1,3] oxazin-3 (4H) -il) -3-metoxifenil) urea. RP-HPLC: 2.6 min; ES-MS (M+H) + = 540.9; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 2.8 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 5.3 (s, 2H) , 6.2 (d, 1H) , 6.9 (dd, ÍH) , 7.1 (d, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.3 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.6 (d, 1H) . Ejemplo 16 N- (2- (2-etoxietoxi) -4-nitrofenil) -4, 5-difluoro-2- hidroxibenzamida RP-HPLC: 3.4 min; ES-MS (M+H) + = 383.3; 1H-NMR (DMSO-dß) d (ppm): 1.0 (t, 3H) , 3.52 (q, 2H) , 3.8 (t, 2H) , 4.3 (t, 2H) , 7.0 (dd, ÍH) , 7.9 (m, 3H) , 8.6 (d, ÍH) , 11.1 (bs, 1H) . Ejemplo 17 3- (2-etoxietoxi) -4-nitrofenil) -6, 7-difluoro-2,3- dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona RP-HPLC: 3.3 min; ES-MS (M+H) + = 395.0; 1H-NMR (DMSO-d6) d (ppm): 0.98 (t, 3H) , 3.42 (q, 2H) , 3.6 (t, 2H) , - - 4.2 (t, 2H) , 5.5 (s, 2H) , 7.4 (dd, ÍH) , 7.6 (d, ÍH) , 7.8 (dd, ÍH) , 7.9 (d, 1H) , 7.97 (d, ÍH) . Ejemplo 18 6 -fluoro- 3- (2-etoxietoxi) -4-nitrofenil) -7- (metilamino) -2, 3- dihidrobenzo [e] [1,3] oxazin-4-ona RP-HPLC: 3.05 min; ES-MS (M+H) + = 406.2; 1H-NMR (DMSO-dg) d (ppm) : 1.04 (t, 3H) , 3.28 (s, 3H) , 3.42 (q, 2H) , 3.6 (t, 2H) , 4.2 (t, 2H) , 5.4 (s, 2H) , 6.2 (d, ÍH) , 7.3 (d, 1H) , 7.5 (d, ÍH) , 7.8 (dd, ÍH) , 7.9 (d, ÍH) . Ejemplo 19 3- (4-amino-2-etoxietoxifenil) -6-fluoro-7- (metilamino) 2,3- dihidro [e] [1,3] oxazin-4-ona RP-HPLC: 1.9 min; ES-MS (M+H) + = 376. Ejemplo 20 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3 (3- (2-etoxietoxi) 4- (6-fluoro- 7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo[e] [1, 3] oxazin-3 (4H) - - - il) fenil) urea Se llevó a cabo un procedimiento de acoplamiento de amida análogo al descrito en el Ejemplo 1 con 2-(clorocarbonil) -4, 5-difluorofenil acetato (Ejemplo 1) y 2- (2-etoxietoxi) -4-nitrobencenoamina. La ciclización de anillo se efectuó utilizando paraformaldehído como se describe en el Ejemplo 2. Se llevó a cabo el desplazamiento de metil amina del flúor, análogo al procedimiento señalado en el Ejemplo 3. La reducción del grupo nitro se efectuó utilizando el procedimiento señalado en el Ejemplo 4. El acoplamiento para formar la sulfonilurea se logró utilizando el método descrito en el Ejemplo 5 para dar 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (3- (2-etoxietoxi) -4- (6-fluoro~7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1,3] oxazin-3 (4H) -il) fenil) urea. RP-HPLC: 3.14 min; ES-MS (M+H)+ = 599.2, 601.3 (Cl) ; 1H-NMR (DMSO-dg) d (ppm): 1.04 (t, 3H) , 2.8 (s, 3H) , 3.42 (q, 2H) , 3.7 (t, 2H) , 4.1 (t, 2H) , 5.3 (s, 2H) , 6.8 (dd, ÍH) , 6.9 (d, 1H) , 7.0 (d, ÍH) , 7.3 (d, 1H) , 7.39 (d, ÍH) , 7.49 (d, ÍH) . Ejemplo 21 - RP-HPLC: 3.43 min; ES-MS (M+H) + = 382.2 Ejemplo 22 RP-HPLC: 2.18 min; ES-MS (M+H) + = 394.2 Ejemplo 23 RP-HPLC: 2.1 min; ES-MS (M+H) + = 405.0 Ejemplo 24 RP-HPLC: 1.44 min; ES-MS (M+H) + = 375.1 Ejemplo 25 - 1- (5-clorotiofen-2 -ilsulfonil) -3 (3- (2- (dimetilamino) etoxi) 4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1,3] oxazin-3 (4H) - il) fenil) urea Se llevó a cabo un procedimiento de acoplamiento de amida análogo al descrito en el Ejemplo 1 con 2-(clorocarbonil) -4, 5-difluorofenil acetato (Ejemplo 1) y 2- (2-(dimetilamino) etoxi) -4-nitrobencenoamina. La ciclización de anillo se efectuó utilizando paraformaldehído como se describe en el Ejemplo 2. Se llevó a cabo el desplazamiento de metil amina del flúor, análogo al procedimiento señalado en el Ejemplo 3. La reducción del grupo nitro se efectuó utilizando el procedimiento señalado en el Ejemplo 4. El acoplamiento para formar la sulfonilurea se logró utilizando el método descrito en el Ejemplo 5 para dar 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (3- (2- (dimetilamino) etoxi) -4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1, 3] oxazin-3 (4H) -il) fenil) urea. RP-HPLC: 2.46 min; ES-MS (M+H) + = 598.2; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 2.82 (s, 3), 2.86 (s, 3H) , 3.46 (t, 2H) , 4.4 (t, 2H) , 5.4 (s, 2H) , 6.2 (d, 1H) , 6.9 (dd, ÍH) , 7.1 (d, 1H) , 7.2 (d, ÍH) , 7.4 (d, ÍH) , 7.6 (d, 1H) , 7.64 (d, ÍH) .

- - Ejemplo 26 (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4- oxo-2H-benzo [e] [1, 3] oxazin-3 (4H) -il) -2 , 6-dimetilfenil) urea Se llevó a cabo un procedimiento de acoplamiento de amida análogo al descrito en el Ejemplo 1 con 2-(clorocarbonil) -4, 5-difluorofenil acetato (Ejemplo 1) y 3,5-dimetil-4-nitrobencenoatnina. La ciclización de anillo se efectuó utilizando paraformaldehído como se describe en el Ejemplo 2. Se llevó a cabo el desplazamiento de metil amina del flúor, análogo al procedimiento señalado en el Ejemplo 3. La reducción del grupo nitro se efectuó utilizando el procedimiento señalado en el Ejemplo 4. El acoplamiento para formar la sulfonilurea se logró utilizando el método DSC descrito en el Ejemplo 34 para dar 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (3- (4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1, 3] oxazin-3 (4H) -il) -2, 6-dimetilfenil) urea. RP-HPLC: 3.03 min; ES-MS (M+H) + = 539; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 2.17 (s, 6), 2.8 (s, 3), 5.4 (s, 2), 6.2 (d, 1), 6.85 (d, 1) , 6.95 (d, 1), 7.3 (d, 1), 7.36 (d, 1). Ejemplo 27 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (4- (6-fluoro-7- (metilamino) - 4-oxo-2H-benzo [e] [1,3] oxazin-3 (4H) -il) -2-metoxifenil) urea Se llevó a cabo un procedimiento de acoplamiento de amida análogo al descrito en el Ejemplo 1 con 2- (clorocarbonil) -4, 5-difluorofenil acetato (Ejemplo 1) y 3-metoxi-4-nitrobencenoamina. La ciclización de anillo se efectuó utilizando paraformaldehído como se describe en el Ejemplo 2. Se llevó a cabo el desplazamiento de metil amina del flúor, análogo al procedimiento señalado en el Ejemplo 3.

La reducción del grupo nitro se efectuó utilizando el procedimiento señalado en el Ejemplo 4. El acoplamiento para formar la sulfonilurea se logró utilizando el método descrito en el Ejemplo 34 para dar 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (4- (6-fluoro-7- (metilamina) -4-oxo-2H-benzo [e] [1,3] oxazin- 3 (4H)-il) -2-metoxifenil) urea. RP-HPLC: 3.12 min; ES-MS (M+H)+ = 540.9; 1H-NMR (DMSO-dg) d (ppm): 2.8 (s, 3), 3.82 (s, 3), 5.3 (s, 2), 6.2 (d, 1), 6.9 (dd, 1), 7.1 (d, 1), 7.28 (d, 1), 7.3 (d, 1), 7.7 (d, 1), 7.8 (d, 1), 8.4 (s, 1). Ejemplo 28 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (4- (6-fluoro-7- (metilamino) - - 4-oxo-2H-benzo[e] [1, 3] oxazin-3 (4H) -il) -2- (2- metoxietoxi) fenil) urea Se llevó a cabo un procedimiento de acoplamiento de amida análogo al descrito en el Ejemplo 1 con 2- (clorocarbonil) -4, 5-difluorofenil acetato (Ejemplo 1) y 3- (2-metoxietoxi-4-nitrobencenoamina. La ciclización de anillo se efectuó utilizando paraformaldehído como se describe en el Ejemplo 2. Se llevó a cabo el desplazamiento de metil amina del flúor, análogo al procedimiento señalado en el Ejemplo 3. La reducción del grupo nitro se efectuó utilizando el procedimiento señalado en el Ejemplo 4. El acoplamiento para formar la sulfonilurea se logró utilizando el método DSC descrito en el Ejemplo 34 para dar 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1,3] oxazin-3 (4H) -il) -2- (2-metoxietoxi) fenil) urea. RP-HPLC: 3.18 min; ES-MS (M+H) + = 585; 1H-NMR (DMSO-dg) d (ppm): 2.76 (s, 3), 3.40 (s, 3), 3.6 (t, 2), 4.18 (t, 2), 5.5 (s, 2), 6.2 (d, 1), 6.84 (dd, 1), 7.1 (d, 1), 7.28 (d, 1) , 7.3 (d, 1), 7.7 (d, 1), 7.9 (d, 1), 8.3 (s, 1).

Ej emplo 29 N- (4-metoxibencil) -4 , 5-dif luoro~2 -hidroxibenzamida A una solución de ácido 4, 5-difluoro-2-hidroxibenzoico (1 g, 6 mol, US006166246) en piridina (2 ml) se agregó anhídrido acético (0.8 ml, 7 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . A esto se agregó HCl al 10% (10 ml) y se extrajo el intermediario de acetato con etil acetato. El etil acetato se evaporó y el residuo se absorbió en diclorometano (10 ml) . A esta solución se agregó oxalil cloruro (1 ml) y algunas gotas de dimetilformamida y se agitó durante 1 hora. El solvente se retiró y el cloruro de ácido se re-disolvió en diclorometano (10 ml) y se agregó lentamente a una solución de diclorometano (10 ml) de p-metoxibencilamina (0.855 ml, 6.5 mol) . La mezcla de reacción después de 2 horas mostró un nuevo pico mediante HPLC y la completa desaparición del material de inicio. El diclorometano se retiró y el residuo se disolvió en metanol y a éste se agregó una solución de NaOH acuoso al 10% (3 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El metanol se retiró y el residuo se acidificó y se extrajo con etil acetato. La capa de etil acetato se secó, se filtró y se evaporó para producir 1.5 g (85%) de N- (4- - metoxibencil) -4,5-difluoro-2-hidroxibenzamida como un sólido blanco. RP-HPLC: 2.70 min; ES-MS (M+H) + = 294; 1H-NMR (CD30D) d (ppm): 7.8 (dd, 1), 7.4 (d, 2), 6.8 (d, 2), 6.6 (dd, 1) , 4.6 (s, 2) , 3.8 (s, 3) . Ejemplo 30 3- (4-metoxibencil) 6, 7-difluor-2 , 3-dihidrobenzo [e] [1,3] oxazin- 4-ona A una solución de tolueno (25 ml) de N- (4-metoxibencil) -4, 5-difluoro-2-hidroxibencenatnida (1.5 g, 5 mol) se agregó paraformaldehído (0.450 g, 15 mol) y ácido para-toluenosulfónico (0.01 g, 0.05 mol) y la reacción se calentó a 110 °C durante 3 horas con retiro azeotrópico del agua. Se agregó bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y el producto se extrajo con etil acetato, se secó sobre sulfato de sodio anhidroso y se concentró para dar 1.3 g (86%) de 3- (4-metoxibencil) 6, 7-difluor-2, 3-dihidrobenzo [e] [1,3] oxazin-4-ona. RP-HPLC: 2.64 min; ES-MS (M+H) + = 307.0; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 7.8 (dd, ÍH) , 7.4 (d, 2H) , 6.8 (d, 2H) , 5.1 (s, 2H) , 4.6 (s, 2H) , 3.8 (s, 3H) . Ejemplo 31 3- (4-metoxibencil) 6-fluoro-7- (metilamino) 2 ,3- dihidrobenzo [e] [1,3] oxazin-4-ona - A 3- (4-metoxibencil) 6, 7-difluor-2, 3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona (1.15 g, 3.7 mol) en dimetil sulfóxido (10 ml) se agregó metil amina (2.5 ml, 5 mol, 2M solución en tetrahidrofurano) y la reacción se calentó a 120 °C durante 1 hora. Se agregó agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidroso y se concentró para dar 1 g (85%) de 3- (4-metoxibencil) 6-fluoro-7- (metilamino) 2,3-dihidrobenzo [e] [1,3] oxazin-4-ona. RP-HPLC: 2.82 min; ES-MS (M+H)+ = 318.0; 1H-NMR (DMSO-dg) d (ppm): 7.6 (d, 1), 6.8 (d, 2), 6.4 (d, ÍH) , 5.0 (s, 2), 4.6 (s, 2), 3.7 (s, 3), 2.8 (s, 3) . Ej emplo 32 6-f luoro -7- (metilamino) 2 , 3 -dihidrobenzo [e] [1 , 3] oxazin-4-ona A 3- (4-metoxibencil) 6-fluoro-7- (metilamino) 2,3-dihidrobenzo [e] [1,3] oxazin-4-ona (1 g, 3.5 mol) se agregó ácido trifluoroacético (5 ml) y se calentó la reacción a 80 °C durante 4 horas. La RP-HPLC mostró la formación de picos nuevos y la desaparición de un pico SM. El ácido - trifluoroacético se retiró bajo vacío y el residuo se suspendió en etil acetato y se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado. El etil acetato se secó, se filtró y se evaporó para producir 6-fluoro-7- (metilamino) 2 , 3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin~4-ona como un sólido blanco opaco (0.500 g, 72%) después de triturar con dietil éter. RP-HPLC: 1.58 min; ES-MS (M+H) + = 198.0; 1H-NMR (CDCl3) d (ppm): 7.5 (d, 1), 6.4 (s, 1), 6.15 (d, 1), 5.17 (s, 2), 2.91 (s, 3). Ejemplo 33 3- (3- (2-dimetilamino) etoxi) -4-nitrofenil) -6-fluoro-7- (metilamino) -2 , 3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona Método A: Uso de 4-fluoronitrobencenos sustituidos A una solución de 6-fluoro-7- (metilamino) 2 , 3-dihidrobenzo [e] [1,3] oxazin-4-ona (Ej . 32) (54 mg, 0.27 mol) y 3-2- (5-fluoro-2-nitrofenoxi) -N,N-dimetiletanamina (67.7 mg, 0.297 mol, 1.1 eq) en dimetilformamida seca (2 ml) se agregó carbonato de cesio en polvo (0.351 g, 1.08 mol, 4 eq.) . La mezcla se agitó vigorosamente a 65-70 °C durante 5 horas, después de enfriar se agregó agua y se extrajo el producto deseado con etilacetato. Este residuo crudo se purificó - mediante cromatografía instantánea para dar 70 mg (65%) del producto de nitro-arilo puro. RP-HPLC: 2.08 min.; ES-MS (M+H)+ = 405. Ejemplo 34 1- (5-clorotiofeno-2-ilsulfonil) -3- (2- (2- (dimetilamino) etoxi) - 4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1,3] oxazin-3- (4H) fenil) urea El intermediario de amino anterior (60 mg, 0.145 mol) se redujo bajo condiciones de hidrogenación catalítica utilizando 1 atmósfera de H2, Pd/C al 10% (26 mg, 0.024 mol Pd) en etil acetato (2 ml) durante 6 horas para dar 50 mg (87%) de 3- (4-amino-3- (2-dimetilamino) etoxifenil) -6-flúor-7- (metilamino) -2, 3 -dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona. ES-MS (M+H)+ = 375. A una suspensión de 5-clorotiofeno~2-sulfonamida (0.03 g, 0.180 mol) y N.N' -disuccinimidil carbonato (DSC, 0.050 g, 0.195 mol) en diclorometano (5 ml) se agregó tetrametilguanidina (TMG, 0.040 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se concentró y se agregó una solución de 3- (4-amino- - 3~ (2- (dimetilamino) etoxifenil) -6-fluor-7- (metilamino) -2,3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona (0.055 g, 0.15 mol) en acetonitrilo (3 ml) . La solución resultante se agitó a 70 °C durante 9 horas. La reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con 0.5 N de HCl, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar sulfonilurea cruda. Esta se purificó mediante HPLC (C-18) para dar 1- (5-clorotiofeno-2-ilsulfonil) -3- (2- (2- (dimetilamino) etoxi) -4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1,3] oxazin-3 (4H) fenil urea (44 mg, 50%). RP-HPLC: 2.56 min; ES-MS (M+H) + = 598; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 2.82 (s, 6), 2.86 (s, 3), 3.46 (t, 2), 4.4 (t, 2), 5.4 (s, 2), 6.2 (d, 1), 6.9 (dd, 1), 7.1 (d, 1), 7.2 (d, 1), 7.4 (d, 1), 7.6 (d, 1), 7.64 (d, 1). Ejemplo 35 RP-HPLC: 2.02 min; ES-MS (M+H) + = 389.0; 1H-NMR (DMSO-dg) d (ppm) : 2.76 (d, 3) , 2.8 (s, 3) , 2.9 (s, 3) , 5.7 (s, 2) , 6.2 (d, 1), 6.7 (m, 1) , 7.3 (d, 1) , 7.4 (d, 1) , 7.6 (dd, 1) , 8.2 (d, 1) . Ejemplo 36 RP-HPLC: 1.59 min; ES-MS (M+H) + = 359.0. Ejemplo 37 Se llevó a cabo un procedimiento de desplazamiento de flúor análogo al descrito en el Ejemplo 33 (Método A) en 6-fluoro-7- (metilamino) -2, 3-dihidrobenzo [e] [1,3] oxazin-4-ona (Ejemplo 32) y 5-fluoro-N.N-dimetil -2 -nitrobenzamida . La reducción del grupo nitro se efectuó utilizando el procedimiento señalado en el Ejemplo 4. El acoplamiento para formar la sulfonilurea se logró utilizando el método descrito en el Ejemplo 5 para dar 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (2- (dimetilcarbamoil) -4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1, 3] oxazin-3 (4H) -il) fenil) urea. RP-HPLC: 2.44 min; ES-MS (M+H)+ = 582.0; 1H-?MR (MeOH-d4) d (ppm): 2.8 (s, 3), 2.9 (s, 3), 3.0 (s, 3), 5.5 (s, 2), 6.2 (d, 1), 6.9 (m, 1) , 7.2 (d, 1), 7.28 (dd, 1), 7.3 (d, 1), 7.39 (d, 1), 8.0 (d, 1) - Ejemplo 38 - - RP-HPLC: 1.4 min; ES-MS (M+H) + = 331.0 Ejemplo 39 Se llevó a cabo un procedimiento de desplazamiento de flúor análogo al descrito en el Ejemplo 33 en 6-fluoro-7- ( etilamino) -2 , 3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona (Ejemplo 32) y 5-fluoro-N.N-dimetil-2-nitrobenzamida. La reducción del grupo nitro se efectuó utilizando el procedimiento señalado en el Ejemplo 4. El acoplamiento para formar la sulfonilurea se logró utilizando el método descrito en el Ejemplo 5 para dar 1- (2-carbamoil-4-) - (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1,3] oxazin-3 (4H) -il) fenil) -3- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) urea. RP-HPLC: 2.4 min; ES-MS (M+H)+ = 554.0; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 2.8 (s, 3), 5.5 (s, 2), 6.2 (d, 1), 7.1 (d, 1), 7.43 (d, 1), 7.46 (dd, 1), 7.6 (m, 2) , 8.2 (d, 1) . Ejemplo 40 Método B: Uso de 4-haloanilinas sustituidas o 5-halo-2-aminopiridinas y pirimidinas - A 6-fluoro-7- (metilamino) -2,3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona (0.05 g, 0.25 mol) y 5-yodopiridin-2-amina (0.067 g, 0.304 mol) en dioxano (1 ml) se agregó fosfato de potasio (0.08 g, 0.377 mol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 minutos y a esta se agregó trans-diamino ciciohexano (0.004 g, 0.03 mol) seguido pos yoduro de cobre (1) (0.006 g, 0.03 mol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 1 hora. Se agregó agua y el producto se extrajo con etil acetato (3 x 10 ml) , se secó sobre sulfato de sodio anhidroso y se concentró. El producto se purificó además mediante HPLC en fase inversa (C18) para producir 3- (6-aminopiridin-3-il) -6-fluoro-7- (metilamino) -2,3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona pura (0.017 g, 23%). RP-HPLC: 1.5 min; ES-MS (M+H) + = 289.1; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 2.82 (s, 3), 5.4 (s, 2), 6.2 (d, 1), 6 . 6 (d, 1), 7.3 (d, 1) , 7.4 (dd, 1) , 7.8 (s, 1) . Ejemplo 41 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (5-6-fluoro-7- (metilamino) - 4-oxo-2H-benzo [e] [1 , 3] oxazin-3 (4H) -il) piridin- 2-il) urea Análogo a la formación de sulfonilurea descrita en - el Ejemplo 5, se acopló 3- (6-aminopiridin-3-il) -6-fluoro-7 (metilamino) -2, 3-dihidrobenzo [e] [1,3] oxazin-4-ona (0.017 g, 0.058 mol) y etil éster de ácido (5-cloro-thiofeno-2-sulfonil) -carbámico (0.026 g, 0.096 mol) para dar 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (5- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1, 3] oxazin-3 (4H) -il) piridin-2-il) urea (0.007 g, 24%). RP-HPLC: 2.7 min; ES-MS (M+H) + = 512.0; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 2.82 (s, 3), 5.4 (s, 2), 6.2 (d, 1), 6.9 (d, 1), 7.3 (d, 1), 7.4 (d, 1), 7.6 (dd, 1), 8.0 (d, 1), 8.1 (d, 1) . Ejemplo 42 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (5- (6-fluoro-7- (metilamino) - 4-oxo-2H-benzo [e] [1,3] oxazin-3 (4H) -il) -3-metilpiridin-2- il)urea A dioxano (10 ml) se agregó 5-bromo-3-metilpiridin-2-amina (2 g, 10.6 mol), yoduro de sodio (3.2 g, 21.4 mol), yoduro de cobre (0.190 g, 1.06 mol) y la solución se desgasificó seguido por la adición de tetrametiletano-1, 2-diamina (0.803 ml, 1.06 mol) esta mezcla se calentó a 110 °C durante la noche . Después de enfriar se agregó agua y se extrajo el producto crudo con etil acetato. El residuo se - purificó mediante cromatografía de columna para dar 5-yodo-3-metilpiridin-2-amina como un sólido crema (2.3 g, 93%).

Análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 40, se acopló 6-fluoro-7- (metilamino) -2 , 3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona (0.100 g, 0.51 mol) y 5-yodo-3-metilpiridin-2-amina (0.119 g, 0.53 mol) para producir 3- (6-aminopiridin-3-il) -6-fluoro-7- (metilamino) -2,3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona pura (0.020 g, 13%) después de purificación HPLC en fase inversa. ES-MS (M+H) + = 303. Análogo a la formación de sulfonilurea descrita en el Ejemplo 5, se acopló 3- (6-amino-5-metilpiridin-3-il) -6-fluoro-7 (metilamino) -2 , 3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona (0.010 g, 0.034 mol) y etil éster de ácido (5-cloro-thiofeno-2-sulfonil) -carbámico (0.048 g, 0.166 mol) para dar 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (5- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1,3] oxazin-3 (4H) -il) -3-metilpiridin-2-il) urea (0.016 g, 85%). RP-HPLC: 2.7 min; ES-MS (M+H) + = 526.0; 1H-NMR (DMSO-dg) d (ppm): 2.2 (s, 3), 2.8 (s, 3), 5.6 (s, 2), 6.2 (d, 1), 6.8 (bs, 1), 7.2 (s, 1), 7.4 (d, 1), 7.6 (s, 1) , 7.8 (d, 1), 8.2 (d, 1), 9.6 (bs, 1). Ejemplo 43 1- (5- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1, 3] oxazin- 3 (4H) -il)piridin-2-il) -3- (5-metiltiofen-2-ilsulfonil) urea - - Análogo al método de acoplamiento de sulfonilurea descrito en el Ejemplo 5, se acopló 3- (6-aminopiridin-3-il) -6-fluoro-7- (metilamino) -2 , 3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona con etil 5-metiltiofen-2-ilsulfonilcarbamato para producir 1-(5- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [l,3]oxazin-3 (4H) -il)piridin-2-il) -3- (5-metiltiofen-2-ilsulfonil) urea. RP-HPLC: 2.7 min; ES-MS (M+H) + = 492.3; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 2.5 (s, 3), 2.86 (s, 3), 5.5 (s, 2), 6.2 (d, 1), 6.8 (d, 1), 7.4 (d. 1), 7.46 (d, 1), 7.6 (d, 1), 7.8 (dd, 1), 8.3 (d, 1) . Ejemplo 44 1- (5- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1,3] oxazin- 3 (4H) -il) piridin-2-il) -3- (5-metoxitiofen-2-ilsulfonil) urea Análogo al método de acoplamiento de sulfonilurea descrito en el Ejemplo 5, se acopló 3- (6-aminopiridin-3-il) - - 6-fluoro-7- (metilamino) -2 ,3 -dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona con etil 3 -metoxi-5-metiltiofen-2 -ilsulf onilcarbamato para producir 1- (5- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1,3] oxazin-3 (4H) -il)piridin-2-il) -3- (5-metoxitiofen-2-ilsulfonil)urea. RP-HPLC: 2.7 min; ES-MS (M+H) + = 508; 1H-NMR (DMSO-dg) d (ppm) : 2.8 (s, 3) , 3.9 (s, 3) , 5.6 (s, 2), 6.2 (d, 1) , 6.5 (d, 1) , 6.7 (d. 1), 7.4 (d, 1) , 7.6 (d, 1) , 7.8 (d, 1) , 8.2 (s, 1) , 9.4 (bs, 1) . Ejemplo 45 1- (4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [l,3]oxazin- 3 (4H) -il) -3- (5-metoxitiofen-2-ilsulf onil) urea Análogo a la formación de sulfonilurea urea descrita en el Ejemplo 34, se acopló 5-metoxitiofeno-2-sulfonamida con 3- (4-amino-3- (4-aminofenil) -6-fluoro-7- (metilamino) -2, 3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona para dar sulfonilurea cruda. Esta se purificó mediante HPLC (C-18) para dar 1- (4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1,3] oxazin-3 (4H) -il) -3- (5-metoxitiofen-2-ilsulfonil) urea (100 mg, 45%). RP-HPLC: 2.77 min; ES-MS (M+H)+ = 507; 1H-NMR (DMSO-dg) d (ppm): 2.86 (s, 3), 3.85 (s, - 3), 5.5 (s, 2), 6.2 (d, 1), 6.42 (d, 1), 7.24 (d, 1) , 7.3 (d, 1) , 7.4 (d, 1) , 7.4 (d, 1) , 7.5 (d, 1) , 8.98 (s, 1) . Ejemplo 46 1- (4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4 -oxo-2H-benzo [e] [l,3]oxazin- 3 (4H) -il) -3- (5-metiltiofen-2-ilsulf onil) urea Análogo a la formación de sulfonilurea urea descrita en el Ejemplo 5, se acopló 3- (4-aminofenil) -6-fluoro-7- (metilamino) -2, 3 -dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona (Ejemplo 4) con etil éster de ácido 5-metil-tiofeno-2-sulfonil-carbámico para dar 1- (5-metiltiofen-2-ilsulfonil) -3-(4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [l,3]oxazin-3 (4H)-il) fenil) urea.. RP-HPLC: 2.49 min; ES-MS (M+H) + = 492.0; 1H-NMR (DMSO-dg) d (ppm): 2.37 (s, 3), 2.72 (d, 3), 5.4 (s, 2), 6.2 (d, 1), 6.7 (d, 1), 7.01 (dd, 2), 7.15 (d, 1), 7.3 (d, 1), 7.4 (dd, 2), 8.4 (s, 1). Ejemplo 47 5-cloro-4-f luoro-2-hidroxi-N- (4-nitrof enil) benzamida A una solución de ácido 4-fluoro-2-hidrobenzoico (1 g, 6.14 mol, sintetizado mediante un método conocido a partir de ácido 2, 4-difluorobenzoico, Patente de E.U. 6,166,246) en dioxano (2 ml) se agregó una solución de diclorometano ( 5 ml) de sulfurilo cloruro (2.5 ml, 5 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se colectó ácido 4-fluoro-5-clorosalicílico como un sólido blanco (1,2 g, 98%). El sólido se suspendió en piridina agregada con diclorometano (2.5 ml, 5 eq.) seguido por anhídrido acético (1.14 ml, 12.07 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A esto se agregó HCl al 10% y se extrajo el acetato deseado con diclorometano. El diclorometano se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para dar acetato como un sólido blanco opaco. A la solución de diclorometano (5 ml) de acetato (0.275 g, 1.18 mol) se agregó oxalilo cloruro (0.258 ml, 2.96 mol) y algunas gotas de dimetilformamida y se agitó durante 1 hora. El solvente se retiró y el cloruro de ácido se re-disolvió en diclorometano (10 ml) y se agregó lentamente a la solución de diclorometano (10 ml) de p-nitroanilina (0.163 g, 1.18 mol) . La mezcla de reacción después de 2 horas mostró nuevos picos mediante HPLC y la completa desaparición del material de inicio. El diclorometano se retiró y el residuo (0.300 g, 0.851 mol) se disolvió en metanol y a éste se agregó carbonato de potasio sólido (58 mg, 0.5 eq.) y la - mezcla se agitó durante 1 hora. El metanol se retiró y el residuo se acidificó y se extrajo con etil acetato. La capa de etil acetato se secó, se filtró y se evaporó para producir 200 mg (77%) de 5-cloro-5-fluoro-2-hidroxi-N- (4-nitrofenil) benzamida como un sólido café. RP-HPLC: 3.0 min: ES-MS (M+H)+ = 311. Ejemplo 48 6-cloro-7-fluoro-3- (4-nitrobencil) -2, 3- dihidrobenzo [e] [1 , 3] oxazin-4-ona Análogo al procedimiento de ciclización de anillo en el Ejemplo 2, se trató 4-f luoro-5-cloro-2-hidroxi-N- (4-nitrofenil) benzamida (0.13 g, 0.44 mol) con paraformaldehído (0.3 g, 10 mol) y ácido para-toluenosulfónico (0.01 g, 0.05 mol) para dar 0.11 mg (81%) de 6-cloro-7-fluoro-3- (4-nitrofenil) -2, 3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona. RP-HPLC: 2.54 min; ES-MS (M+H) + = 307.0; 1H-?MR (MeOH-d4) d (ppm): 5.84 (s, 2), 7.38 (d, 1), 7.64 (dd, 2), 8.0 (d, 1), 8.27 (d, 2). Ejemplo 49 6-cloro-7- (metilamino) -3- (4-nitrofenil) -2,3- dihidrobenzo [e] [1,3] oxazin-4-ona - Análogo al Ejemplo 3, se llevó a cabo el desplazamiento de metil amina utilizando 6-cloro-7-fluoro-3-(4-nitrofenil) -2, 3-dihidrobenzo [e] [1,3] oxazin-4-ona (0.21 g, 0.16 mol) y metil amina (0.3 ml, 2M solución en tetrahidrofurano) para dar 0.134 mg (81%) de 6-cloro-7-(metilamino) -3- (4-nitrofenil) -2 , 3-dihidrobenzo [e] [l,3]oxazin-4-ona. RP-HPLC: 2.38 min; ES-MS (M+H) + = 334; 1H-NMR (DMSO-dg) d (ppm): 3.1 (s, 3), 5.73 (s, 2), 6.2 (d, 1), 7.38 (d, 1) , 7.61 (d, 2) , 8.2 (d, 2) . Ejemplo 50 3- (4-aminofenil) -6-cloro-7- (metilamino) -2,3- dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona A una suspensión de 6-cloro-7- (metilamino) -3- (4-nitrofenil) -2, 3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona (0.108 g, 0.33 mol) en etil acetato (6 ml) bajo Ar se agregó Pt (S) /C al 10% (0.04 g) . la mezcla se hidrogenó bajo 1 atmósfera de H2 durante la noche, se filtró a través de Celite y se concentró para dar 0.096 g (98%) de 3- (4-aminofenil) -6-fluoro-7- - (metilamino) -2 , 3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona. RP-HPLC: 1.50 min; ES-MS (M+H) + = 304; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 2.8 (s, 3), 5.5 (s, 2), 6.2 (d, 1), 7.2 (d, 2), 7.3 (d, 2), 7.4 (d, 1). Ejemplo 51 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (4- (6-cloro-7- (metilamino) - 4-oxo-2H-benzo [e] [1 , 3] oxazin-3 (4H) -il) fenil) urea Análogo a la formación de sulfonilurea descrita en el Ejemplo 5, se acopló 3- (4-aminofenil) -6-cloro-7- (metilamino) -2, 3-dihidrobenzo [e] [1, 3] oxazin-4-ona (Ejemplo 47) (44 mg, 0.15 mol) y etil éster de ácido (5-cloro-tiofeno-2 -sulfonil) -carbámico (59 mg, 0.22 mol) para dar 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (4- (6-cloro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo[e] [1,3] oxazin-3 (4H) -il) fenil) urea.. RP-HPLC: 2.70 min; ES-MS (M+H) + = 528.0; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 2.8 (s, 3), 5.4 (s, 2), 6.2 (d, 1), 6.9 (d, 1), 7.01 (d, 2), 7.39 (d, 1) , 7.48 (d, 2) , 7.7 (s, 1) . Ejemplo 52 4- (4, 5-difluoro-2-hidroxibenzamido) benzoato Análogo al método descrito en el Ejemplo 1, se acopló 2- (clorocarbonil) -4, 5-difluorofenil acetato (0.2 g, 0.85 mol) y metil 4-aminobenzoato (0.174 g, 1.1 mol) para producir metil 4- (4, 5-difluoro-2-hidroxibenzamido) benzoato (0.186 g, 64%). RP-HPLC: 2.61 min; ES-MS (M+H) + = 308.0. Ejemplo 53 Metil 4- (6,7-difluoro-4-oxo-2H-benzo[e] [1, 3] oxazin-3 (4H) - Análogo al método descrito en el Ejemplo 2, se reactivó 4- (4, 5-difluoro-2-hidroxibenzamido) benzoato (0.08 g, 0.25 mol) y paraformaldehído (0.250 g, 9 mol) para dar metil 4- (6,7-difluoro-4-oxo-2H-benzo[e] [1, 3] oxazin-3 (4H) -iDbenzoato (0.078 g, 93%). RP-HPLC: 2.5 min; ES-MS (M+H) + = 320.0; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 3.9 (s, 3), 5.7 (s, 2), 7.1 (dd, 1), 7.5 (d, 2), 7.8 (dd, 1), 8.1 (d, 2). Ejemplo 54 Metil 4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H- benzo [e] [1, 3] oxazin-3 (4H) -il) benzoato - Análogo al método descrito en el Ej emplo 3 , se reactivó 4- (6, 7-difluoro-4-oxo-2H-benzo [e] [1,3] oxazin-3 (4H) -il) benzoato (0.1 g, 0.31 mol) con metilamina (0.8 ml, 2M en THF, 1.2 mol) para dar metil 4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo[e] [1,3] oxazin-3 (4H) -iDbenzoato )0.092 g, 88%).

RP-HPLC: 2.3 min; ES-MS (M+H) + = 331.0; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 2.8 (s, 3), 3.9 (s, 3), 5.6 (s, 2), 6.27 (d, 1), 7.4 (d, 1) , 7.5 (d, 2) , 8.1 (d, 2) . Ejemplo 55 Ácido 4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H- benzo [e] [1, 3] oxazin-3 (4H) -il) benzoico Se disolvió metil 4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo- 2H-benzo [e] [1, 3] oxazin-3 (4H) -il) benzoato (0.05 g, 0.15 mol) en dioxano (2 ml) y a esto se agregó hidróxido de sodio (0.012 g, 0.3 mol) en agua (0.5 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente . El solvente se retiró bajo vacío y el residuo se acidificó, se extrajo con etil acetato (2 x 10 ml) , se secó sobre sulfato de sodio - anhidroso y se concentró para proporcionar ácido 4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1,3] oxazin-3 (4H) -il) benzoico (0.02 g, 41%). RP-HPLC: 1.8 min; ES-MS (M+H) + = 317.0. Ejemplo 56 N- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4- oxo-2H-benzo [e] [1, 3] oxazin-3 (4H) -il) benzamida A ácido 4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1,3] oxazin-3 (4H) -il) benzoico (0.02 g, 0.063 mol) en cloruro de metileno (2 ml) se agregó 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida hidrocloruro (0.013 g, 0.068 mol), ?.?-dimetilpiridin-4-amina (0.008 g, 0.068 mol) seguido por 5-clorotiofeno-2-sulfonamida (0.014 g, 0.07 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas . El solvente se retiró y el producto se purificó en HPLC (C18) para dar ?- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -4- (6-fluoro-7- (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1, 3] oxazin-3 (4H) -il)benzamida (0.005 g, 15%). RP-HPLC: 2.58 min,- ES-MS (M+H) + = 496.0; 1H-?MR (MeOH-d4) d (ppm): 2.8 (s, 3), 5.6 (s, 2), 6.2 (d, 1), 7.1 (d, 1), 7.3 (d, 1), 7.4 (d, 2), 7.7 (d, 1) , 7.9 (d, 2) . Ejemplo 57 N- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -2-fluoro-4- (6-fluoro-7 (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1, 3] oxazin-3 (4H) -il) benzamida Análogo al método descrito en el Ejemplo 1, se acopló 2- (clorocarbonil) -4, 5-difluorofenil acetato (0.2 g, 0.85 mol) y metil-2-fluoro-4-aminobenzoato (0.174 g, 1.1 mol) para producir metil 4- (4, 5-difluoro-2-hidroxibenzamido) -2-fluorobenzoato (0.186 g, 64%). RP-HPLC: 2.61 min: ES-MS (M+H)+ = 326.0. Este intermediario se cicló con formaldehído, seguido por el desplazamiento de 7-fluoro con análogos de metilamina del método anterior para dar metil 4- (6-fluoro-7-metilamino-4-oxo-2H-benzo [e] [1, 3] oxazin-3 (4H) benzoato. El metil éster se hidrolizó como se describe en el Ejemplo 55, y cuando se hubo acoplado con 5-clorotiofeno-2-sulfonamida como se describe en el Ejemplo 56. El solvente se retiró y el producto se purificó en HPLC (C18) para dar N- (5-clorotiofen-2 -ilsulfonil) 2-fluoro-4- (6-fluoro-7 (metilamino) -4-oxo-2H-benzo [e] [1, 3] oxazin-3 (4H) -il) benzamida (0.005 g, 15%). RP-HPLC: 2.78 min; ES-MS (M+H) + = 514; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 2.8 (s, 3), 5.6 (s, 2), 6.2 (d, 1) , 7.1 (d, 1), 7.3 (d, 1), 7.4 (dd, 1), 7.5 (dd, 1), 7.7 (dd, 1) , 7.9 (dd, 1) .

Ejemplo 58 3- (2-metoxietoxi) -4-nitrobencenamina A una solución de 2-metoxi-etanil en 4 ml de THF seco, se agregó ter-butóxido (378 mg, 3.37 mol) a 0°C. la mezcla resultante se agregó por goteo a la solución de 2,4-difluoro-1-nitro-benceno (536 mg, 3.37 mol) en 5 ml de THF seco a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se diluyó con etil acetato y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron in vacuo para dar 4-fluoro-2- (2 -metoxi-etoxi) -1-nitro-benceno. Se trató 4-fluoro-2- (2-metoxi-etoxi) -1-nitro-benceno (1.35 g, 6.3 mol) con p-metoxibencilamina (1.64 ml, 12.6 mol) en dimetil sulfóxido a 80 °C en un tubo sellado durante 4 horas.

Después de tratar con etil acetato y agua se aisló el intermediario N- (4-metoxibencil) 3- (2-metoxietoxi) -4-nitrobencenamida. RP-HPLC: 2.13 min; ES-MS (M+H) + = 346. A este intermediario se agregó ácido trifluoroacético y se calentó la mezcla de reacción a 80 °C durante 1 hora para desproteger la funcionalidad de p-metoxibencil para dar el producto final 3- (2-metoxietoxi) -4-nitrobencenamina. RP-HPLC: 1.14 min; ES-MS (M+H) + = 213; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 3.4 (s, 3H) , 3.8 (t, 2H) , 4.10 (t, 2H) , 6.2 (dd, ÍH) , 6.26 (d, 1H) , 7.76 (d, ÍH) . Ejemplo 59 2- (5-fluoro-2 -nitrofenoxi) -N,N-dimetiletanamina se obtuvo 2- (5-fluoro-2-nitrofenoxi) -N,N-dimetiletanamina a partir de 2-dimetilamino-etanol utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 58. RP-HPLC: 1.37 min; ES-MS (M+H) + = 229; 1H-NMR (MeOH-d4) d (ppm): 2.19 (s, 3H) , 2.61 (t, 2H) , 4.2 (t, 2H) , 6.95 (ddd, 1H) , 7.34 (dd, 1H) , 7.98 (dd, ÍH) . Ejemplo 60 Análisis farmacológicos La actividad farmacológica de cada uno de los compuestos de acuerdo con la invención se determina mediante los siguientes análisis in vitro: I . Inhibición de la Agregación de Plaquetas Mediada por ADP in vitro El efecto de probar el compuesto de acuerdo con la invención en agregación de plaquetas humanas inducida por ADP se evalúa preferentemente en un análisis de microtitulación de 96 pozos (ver en general, los procedimientos en Jantzen, H.M. et al., (1999) Thomb. Hemost., 81:111-117). Se colecta - sangre venosa humana de voluntarios sanos libres de drogas en ACD (85 mM de citrato de sodio, 111 raM de glucosa, 71.4 mM de ácido cítrico) conteniendo PGI2 (1.25 ml de ACD conteniendo 1.6 µM de PGI2/10 ml de sangre; el PGI2 fue de Sigma, St . Louis, MO) . El plasma rico en plaquetas (PRP) se prepara mediante centrifugación a 160 x g durante 20 minutos a temperatura ambiente . Las plaquetas lavadas se preparan centrifugando PRP durante 10 minutos a 730 x g y re-suspendiendo la pildora de plaquetas en CGS (13 mM de citrato de sodio, 30 mM de glucosa, 120 mM de NaCl; 2 ml de COS/10 ml del volumen original de sangre) , conteniendo lU/ml de apirasa (grado V, Sigma, St . Louis, MO) . Después de la incubación a 37 °C durante 15 minutos, las plaquetas se colectan mediante centrifugación a 730 x g durante 10 minutos y se re-suspenden a una concentración de 3 x 108 plaquetas en amortiguador Hepes-de Tyrode (10 mM de Hepes, 138 mM de NaCl, 5.5 mM de glucosa, 2.9 mM de KCl, 12 mM de NaHC02, pH 7.4) conteniendo albúmina de suero bovino al 0.1%, 1 mM de CaCl2 y 1 mM de MgCl2. Esta suspensión de plaquetas se mantiene > 45 minutos a 37 °C antes de utilizarse en análisis de agregación. La inhibición de la agregación dependiente de ADP se determina preferentemente en placas de microtitulación de fondo plano de 96 pozos utilizando un agitador de placa de microtitulación y un lector de placa similar al procedimiento descrito por Frantantoni et al., Am. J. Clin. Pathol., 94, - 613 (1990) . Todas las etapas se llevan a cabo a temperatura ambiente. El volumen total de reacción de 0.2 ml/pozo se incluye en amortiguador Hepes-Tyrodes/BSA al 1%: 4.5 x 107 plaquetas lavadas con apirasa, 0.5 mg/ml de fibrinógeno humano (American Diagnostics, Inc., Greenwich, CT) , diluciones en serie de los compuestos de prueba (amortiguador para pozos de control) en DMSO al 0.6%. después de aproximadamente 5 minutos de preincubación a temperatura ambiente, se agrega ADP a una concentración final de 2 uM que induce la agregación sub-máxima. Se agrega amortiguador en lugar de ADP a un grupo de pozos de control (control ADP) . El OD de las muestras se determina entonces a 490 nm utilizando un lector de placa de microtitulación (Softmax, Molecular Devices, Menlo Park, CA) dando como resultado la lectura del minuto 0. Las placas se agitan entonces durante 5 minutos en un agitador de placa de microtitulación y se obtiene la lectura de 5 minutos en el lector de placa. La agregación se calcula a partir de la disminución de OD a 490 nm a t=5 minutos en comparación con el t=0 minutos y se expresa como % de la disminución en las muestras de control ADP después de corregir los cambios en las muestras de control no agregadas . II. Inhibición de el enlace de [3H] 2-MeS-ADP a Plaquetas Habiendo determinado primero que los compuestos, de acuerdo con la invención, inhiben la agregación de plaquetas - - dependiente de ADP con el análisis anterior, se utiliza un segundo análisis para determinar si tal inhibición se encuentra mediada por la interacción con receptores de ADP de plaquetas. Utilizando el segundo análisis se determina la potencia de inhibición de tales compuestos con respecto a el enlace de [3H] 2-MeS-ADP a plaquetas completas. Los experimentos de unión de [3H] 2-MeS-ADP se llevan a cabo rutinariamente con plaquetas humanas antiguas colectadas mediante procedimientos estándar en bancos de sangre hospitalarios. Se preparan plaquetas antiguas lavadas con apirasa como sigue (todas las etapas a temperatura ambiente, si no se indica de otra manera) .- Se diluyen suspensiones de plaquetas antiguas con 1 volumen de CGS y las plaquetas se granulan mediante centrifugación a 1900 x g durante 45 minutos. Los granos de plaquetas se re-suspenden a 3-6 x 109 plaquetas/ml en CGS conteniendo 1 U/ml de apirasa (grado V, Sigma, St . Louis, MO) y se incuban durante 15 minutos a 37 °C. Después de la centrifugación a 730 x g durante 20 minutos, los granos se re-suspenden en amortiguador Hepes-de Tyrode conteniendo BSA al 0.1% (Sigma, St . Louis, MO) a una concentración de 6.66 x 108 plaquetas/ml . Se llevan a cabo experimentos de unión después de un descanso de > 45 minutos de las plaquetas . Alternativamente, se llevan a cabo experimentos de unión con plaquetas humanas frescas preparadas como se - describe en I. (Inhibición de la Agregación de Plaquetas Mediada por ADP in vitro) , excepto que las plaquetas se re-suspenden en amortiguador Hepes-de Tyrode conteniendo NSA al 0.1% (Sigma, St . Louis, MO) a una concentración de 6.66 x 108 plaquetas/ml. Se obtienen resultados muy similares con plaquetas frescas y antiguas . Se ha adaptado un análisis de unión del receptor de ADP de plaquetas utilizando el ligante de agonista potente titulado [3H]2-MeS-ADP (Jantzen, H.M. et al., (1999) Thromb. Hemost., 81:111-117) al formato de microtitulación de 96 pozos. En un volumen de análisis de 0.2 ml de amortiguador Hepes-de Tyrode con BSA al 0.1% y DMSO al 0.6%, se pre-incuban 1 x 108 plaquetas lavadas con apirasa en placas de microtitulación de fondo plano de 96 pozos durante 5 minutos con diluciones en serie de los compuestos de prueba antes de la adición de 1 nM [3H] 2-MeS-ADP [3H] 2-metiltioadenosina-5' -difosfato, sal de amonio; actividad específica 48-49 Ci/mol, obtenidas mediante la síntesis común de Amersham Life Science, Inc., Arlington Heights, IL, o NEN Life Science Productos, Boston, MA) . El enlace total se determina en ausencia de los compuestos de prueba. Las muestras para unión no específica pueden contener 105 M 2-MeS-ADP no marcado (RBI, Natick, MA) . Después de la incubación durante 15 minutos a temperatura ambiente, se separa el radioligante no unido mediante filtración rápida y dos lavados con Binding Wash Buffer (4-8°C) (10 mM Hepes, pH 7.4, 138 mM de NaCl) utilizando un cosechador celular de 96 pozos (Minidisc 96, Skatron Instruments, Sterling, VA) y telas filtro de fibra de vidrio de 8 x 12 GF/C (Printed Filtermat A, para 1450 Microbeta, Wallac Inc., Gaithersburg, MD) . La radiactividad unida a plaquetas en las telas filtro se determina en un contador de escintilación (Microbeta 1450, Wallac Inc., Gaithersburg, MD) . El enlace específica se determina por medio de sustracción de el enlace no específica de el enlace total, y el enlace específica en presencia de los compuestos de prueba se expresa como % de el enlace específica en ausencia de las diluciones de compuestos de prueba. TABLA 1 ACTIVIDAD DE LOS COMPUESTOS SINTETIZADOS EN ANÁLISIS ARB y PRP En la tabla siguiente, se proporciona la actividad en el análisis PRP como sigue: +++, IC50 < 10 µM; ++, 10 µM < IC50 < 30 µM; y +, IC50 > 30 µM. Se proporciona la actividad en el análisis ARB como sigue: +++/ IC50 < 0.05 µM; ++, 0.05 µM < IC50 < 0.5 µM; y +, IC50 > 0.5 µM.

Debe entenderse que lo tratado anteriormente, las modalidades y ejemplos, presentan meramente una descripción detallada de ciertas modalidades preferidas . Será aparente para los de experiencia ordinaria en la técnica que pueden realizarse varias modificaciones y equivalentes sin apartarse de la esencia y alcance de la invención. Todas las patentes, artículos de diarios y otros documentos tratados o citados - anteriormente, se incorporan en la presente mediante la referencia.

Claims (29)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula: en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo C?_g, haloalquilo C?_6, cicloalquilo C3_5, cicloalquil-alquilo C3_5, bencilo, y bencilo sustituido; R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo C?-6; R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo C?_6, alquenilo C2-s, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquil-alquilo C3-5, haloalquilo C?_g, hidroxialquilo C?-.s, halógeno, ciano y -C(0)R3a, en donde R3a es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, hidroxi, alquilo C?_6, alcoxi C?_6, amino, alquilamino C?-6 y dialquilamino C?_s; R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo C?_6; R? es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo C?-6, haloalquilo C-6, bencilo, arilo, alquilo C?.6-N- (R5a) 2; alquilo C?-6-0- (R5a) ; en donde cada R5a es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C?_6 y opcionalmente, dos grupos R5a unidos a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolin ; Ar es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de benceno, piridina, pirazina y pirimidina, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de 1-2 sustituyentes Rs, en donde cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C?-S, alquenilo C2-g, alquinilo C2-g, alcoxi C?_6, haloalquilo C?_ 6, haloalcoxi C?-6, cicloalquil-alcoxi C3_5, amino, alquilamino C?_g, dialquilamino C?_6, -C (=NR6a) -N (R6b) 2, -C(0)R6a, 0(CH2)mOR6b, -(CH2)mOR6b, -0 (CH2) m? (R6 ) 2 y - (CH2) JZ (R6b) 2, en donde cada subíndice m es independientemente un entero de desde 1 a 3 , cada R6a es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, hidroxi, alquilo C?_6, alcoxi C?_6, amino, alquilamino C-6 y dialquilamino C?_6, y cada R6b es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C?_4 y alcanoilo C?_ , y opcionalmente, dos grupos R6b unidos a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina; L es un grupo de enlace seleccionado del grupo que consiste de un enlace y -NH- ; R7 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, ciano, alquilo C?_6, alquenilo C2-g, alquinilo C2-g, alcoxi C?-6 y haloalquilo C?_6; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula: en donde el subíndice n es un entero de desde 0 a
2. 2.
3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula: en donde el subíndice n es un entero de desde 0 a 2.
4. 4. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula: en donde el subíndice n es un entero de desde 0 a 2 .
5. 5. Un compuesto de la reivindicación 1 , que tiene la fórmula : en donde el subíndice n es un entero de desde 0 a 2.
6. 6. Un compuesto de la reivindicación 2 , en donde n es 0 o 1; R1 es alquilo C?-4, cicloalquilo C3-5, cicloalquil-alquilo C3_5, o bencilo halo sustituido; R2 es H; R3 es H, alquilo C?_ , alquenilo C2- , alquinilo C2- , cicloalquilo C3_5, cicloalquil-alquilo C3_5; haloalquilo C?_ , ciano o -C(0)R3a; R4 es H o alquilo C?.4; R5 es H o alquilo C?_4, haloalquilo C?_4, -CN, -C=CH o -CONH2; R6 cuando se encuentra presente, se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?_ , alcoxi C?_4, cicloalquil-alcoxi C3_5, -O (CH2)pvOR6b y -O (CH2)mN(R6b) 2 en donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R6b se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Cx_4 y alcanoilo C?_4; R7 es H, alquilo C?_4 o halógeno.
7. 7. Un compuesto de la reivindicación 6, en donde R1 es alquilo C?_4; R4 es H o CH3; R5 es H o CH3; R6, cuando se encuentra presente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?_4, alcoxi C?_4; R7 es halógeno o alquilo C?-4.
8. 8. Un compuesto de la reivindicación 7, en donde R1 es metilo; R4 es H; R5 es H o CH3; R7 es cloro, y se encuentra unido en la posición 5 del anillo de tienilo; n es 0 o 1, y R6 cuando se encuentra presente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?_4, -OCH2CH2OH, 0CH2CH20CH3, -OCH2OCH3, -OCH2CH2OC (O) CH3 y -O (CH2) 2N(CH3) 2 -
9. 9. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
10. 10. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de : - - -
11. 11. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo C?_6, haloalquilo C?_g, cicloalquilo C3-5, cicloalquil-alquilo C3_5, bencilo, y bencilo sustituido; R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo C?-S; R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo C?~6, alquenilo C2-g, alquinilo C2-e/ cicloalquilo C3_5, cicloalquil-alquilo C3_5, haloalquilo C?-6, hidroxialquilo C?_6, halógeno, ciano y -C(0)R3a, en donde R3a es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, hidroxi, alquilo C?_6, alcoxi C?_6, amino, alquilamino C?_6 y dialquilamino C?-6; R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo C?-6; R5 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, bencilo, arilo, alquilo C?_6-N- (R5a) 2; alquilo C?-6-0- (R?a) ; en donde cada R5a es - - un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C?_6 y opcionalmente, dos grupos R5a unidos a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina; Ar es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de benceno, piridina, pirazina y pirimidina, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de 1-2 sustituyentes R6, en donde cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C?_6, alquenilo C2-g, alquinilo C2-g, alcoxi C?-6, haloalquilo C?_ 6, haloalcoxi C?-6, cicloalquil-alcoxi C3-5, amino, alquilamino C?.g, dialquilamino C?.6, -C (=NR6a) -N(R6b) 2, -C(0)R6a, 0(CH2)m0R6b, -(CH2)m0R6b, -O (CH2) mN (R6b) 2 y - (CH2) mN (R6b) 2, en donde cada subíndice m es independientemente un entero de desde 1 a 3 , cada R6a es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, hidroxi, alquilo C?_e, alcoxi C?-6, amino, alquilamino C?_s y dialquilamino C?_e, y cada R6b es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C?_4 y alcanoilo C?_4, y opcionalmente, dos grupos R6b unidos a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina; L es un grupo de enlace seleccionado del grupo que - consiste de un enlace y -NH- ; R7 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, ciano, alquilo C?_s, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, alcoxi C?_6 y haloalquilo C?_6; y sus sales farmacéuticamente aceptables .
12. 12. Una composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde dicho compuesto tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de: en donde el subíndice n es un entero de desde 0 a 2.
13. 13. Una composición farmacéutica como en la reivindicación 12, en donde el subíndice n es 0 o 1; R1 es alquilo C?_ , cicloalquilo C3-5, cicloalquil-alquilo C3_5, o bencilo halo sustituido; R2 es H; R3 es H, alquilo C?_4, alquenilo C2~4, alquinilo C2_4, cicloalquilo C3-5, cicloalquilalquilo C3_5; haloalquilo C?_4, ciano o -C(0)R3a; R4 es H o alquilo C?_4; R5 es H o alquilo C?_4, haloalquilo C?_4, -CN, -C=CH o -C0NH2; R6 cuando se encuentra presente, se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?- , alcoxi C?_4, cicloalquil-alcoxi C3-5, -0(CH2)m0R6b y -O (CH2)mN(R6b) 2 en donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R6b se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C?_ y alcanoilo C?_ ; R7 es H, alquilo C?_4 o halógeno.
14. 14. Una composición farmacéutica de la reivindicación 13, en donde R1 es alquilo C?_4; R4 es H o CH3; R5 es H o CH3; R6, cuando se encuentra presente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?_ , alcoxi C?_4; R7 es halógeno o alquilo C?_ .
15. 15. Una composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde R1 es metilo; R4 es H; R5 es H o CH3; R7 es cloro, y se encuentra unido en la posición 5 del anillo de tienilo; n es 0 o 1, y R6 cuando se encuentra presente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?_4, -0CH2CH20H, -OCH2CH2OCH3, -0CH20CH3, 0CH2CH20C (O) CH3 y -0(CH2)2N(CH3)2.
16. 16. Una composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de:
17. 17. Un método para el tratamiento de trombosis en un sujeto, que comprende la administración a un sujeto con necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: - en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, cicloalquilo C3_5, cicloalquil-alquilo C3.5, bencilo, y bencilo sustituido,- R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo C_e; R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_5, cicloalquil-alquilo C3_5, haloalquilo C?_6, hidroxialquilo C?-6, halógeno, ciano y -C(0)R3a, en donde R3a es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, hidroxi, alquilo C?_6, alcoxi C?_6, amino, alquilamino C?_6 y dialquilamino C?_e; R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo C?-S; R? es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, bencilo, arilo, alquilo C-6-N- (R5a) 2; alquilo C-6-0- (R5a) ; en donde cada R5a es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C?-6 y opcionalmente, dos grupos R5a unidos a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina,- Ar es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de benceno, piridina, pirazina y pirimidina, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con de 1-2 sustituyentes R6, en donde cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-g, alcoxi C?_s, haloalquilo C?_ 6, haloalcoxi C?_6, cicloalquil-alcoxi C3_5, amino, alquilamino C?-g, dialquilamino C?_6, -C (=NRSa) -N(R6b) 2, -C(0)R6a, 0(CH2)m0R6b, -(CH2)m0R6b, -0(CH2)mN(R6b)2 y - (CH2)mN (R6 ) 2, en donde cada subíndice m es independientemente un entero de desde 1 a 3 , cada R6a es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, hidroxi, alquilo C?-S, alcoxi C?_6, amino, alquilamino C?_6 y dialquilamino C?-6, y cada R6b es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C?_ y alcanoilo C?_ , y opcionalmente, dos grupos R6b unidos a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina; L es un grupo de enlace seleccionado del grupo que consiste de un enlace y -NH- ; R7 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, ciano, alquilo C?_s, alquenilo C2_s, alquinilo C2-g, alcoxi C?_6 y haloalquilo C?_6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. 18. Un método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicho compuesto se administra en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de compuestos antiplaquetas, anticoagulantes, fibrinolíticos, compuestos anti-inflamatorios, agentes de disminución de colesterol, agentes de disminución de presión sanguínea y bloqueadores de serotonina.
19. 19. Un método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde dicho segundo agente terapéutico es un compuesto anti-plaquetas seleccionado del grupo que consiste de antagonistas GPIIB-IIIa, aspirina, inhibidores de fosfodiesterasa III y antagonistas del receptor A2 de tromboxano .
20. 20. Un método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde dicho segundo agente terapéutico es un anticoagulante seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de trombina, coumadina, heparina y Lovenox® .
21. 21. Un método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde dicho segundo agente terapéutico es un compuesto anti-inflamatorio seleccionado del grupo que consiste de agentes anti-inflamatorios no esteroidales, inhibidores de ciclooxigenasa 2 y agentes de artritis reumatoide.
22. 22. Un método de acuerdo con la reivindicación 18, - en donde dicho compuesto se administra oralmente.
23. 23. Un método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicho compuesto tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de: en donde el subíndice n es de desde 0 a 2.
24. 24. Un método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde n es 0 o 1; R1 es alquilo C?_4, cicloalquilo C3-5, cicloalquil-alquilo C3_s, o bencilo halo sustituido; R2 es H; R3 es H, alquilo C?_ , alquenilo C2-4, alquinilo C-4, cicloalquilo C3-5, cicloalquil-alquilo C3_5; haloalquilo C?_4, ciano o -C(0)R3a; R4 es H o alquilo C?_4; R5 es H o alquilo C?_ 4, haloalquilo Cx_4, -CN, -C=CH o -C0NH2; Rs cuando se encuentra presente, se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?_ , alcoxi C?- , cicloalquil-alcoxi C3-5, -0(CH2)m0R6b y -0(CH2)mN(R6b)2 en donde el subíndice m es 1 o 2 y cada R6b se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C?_ y alcanoilo C?_4; R7 es H, alquilo C?_4 o halógeno.
25. 25. Un método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde R1 es alquilo C?_4; R4 es H o CH3; R5 es H o CH3; Re, cuando se encuentra presente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alguilo C?_ , alcoxi C?- ; R7 es halógeno o alquilo C?_4.
26. 26. Un método de acuerdo con la reivindicación 25, en donde R1 es metilo; R4 es H; R5 es H o CH3; R7 es cloro, y - se encuentra unido en la posición 5 del anillo de tienilo; n es 0 o 1, y R6 cuando se encuentra presente se selecciona del grupo que consiste de halógeno alquilo C?.4, -0CH2CH20H, 0CH2CH20CH3, -0CH20CH3, -0CH2CH20C (0) CH3 y -O (CH2) 2N (CH3) 2 •
27. 27. Un método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de : - - -
28. 28. Un método para prevenir la ocurrencia de un evento isquémico secundario que comprende la administración a un paciente que ha sufrido un evento isquémico primario, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, conjuntamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable .
29. 29. Un método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde dicho evento isquémico primario y/o secundario se selecciona del grupo que consiste de infarto al miocardio, angina estable o inestable, re-oclusión aguda después de angioplastia coronaria transluminal percutánea, restenosis, choque trombótico, ataque isquémico transitorio, déficit neurológico isquémico reversible y claudicación intermitente.