LV10278B - 3-Cephem-4-carbonic acid 1-(2,2-dimethylpropionyloxy)ethylester diastereomere, method for preparing thereof, bactericidal pharmaceuticals and method for preparing thereof - Google Patents

Abstract

(6R,7R)-7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(Z)-(methoxyimino)-acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4-carbonacid-1-(isopropiloxycarbonoxy)ethylester diastereomers with formula (I):<IMAGE>and physiologically salable salines as well as diastereomeric pure salines of these compositions with formula (II) where HX is marked with monobasic or multi-basic acid, but X - inorganic or organic type physiologically acceptable anion which is very well resolved from within the intestinal path. The production method of these compositions is given based on the firsthand acquisition of intermediate products with formula (III) or (IV):[composition (IV) is composition's (III) with acid HY salt] which with the help of HY acid salines decomposed in pure diastereomers, but they in turn are made into necessary products (I) or (II).

Description

LV10278

Beschreibung

Diastereomer des 3-Cephem-4-carboxazole-1 - (isopropoxycarbonyl) ethylesters und Verfahren zu deren Herstellung

Gegenstand der Erfindung te enteral resorbierbare Diastereomer des (6R &gt; 7R) -7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2 (Z) - (methoxyimino) acetamido] -3- (methoxy-methyl) -3- cephem-4-carbonsure-1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl ester der Formel I und deren physiologisch unbedenkiiche Saize

(I) sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

In dem U.S. Patent No. 4,486,425 vverden Ester der (6R, 7R) -7- [2- (2-Amino-thiazol-4-yl) -2 (Z) - (methoxyimino) acetamido] -3- (methoxy-methyl) -3-cephem- 4-Carbonsone beschreben. Carboxylgruppe gespalten wird. In the present invention, the present invention is contemplated by the use of a Carboxylgruppe gespalten wort. Diese Verbindung ist unter dem Namen Cefpodoxim Proxet (Drugs of the Future 14, 73 (1989)).

Ester der Formel I besitzt zwei jevveils The (R) -configuration of the asymmetric cholesterol in the 6-and 7-Stellung des Cephemgerasse sowie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der-1-Stellung der Ethyloxyestergruppe -0-CH (CH3) -O-. Die in 2 U.S. 4,486,425 beschriebenen Verbindungen liegen als Mischungen der Diastereomeren ungloben des asymmetrischen Kohlenstoffatoms der 1 -Ethyloxyestergruppe -0-CH (CH3) -O-form. Vergleichbare Mischungen von Diastereomeren liegen z.B. auch beim Cefotiam-Hexetil (Drugs of the Future 13, 230 (1988)), Cefuroxim-Axetil (Drugs ofthe Future 10,112 (1985)), Baccefon (NA Kuck et al., Proc. 14m Int. Congr. Chemother. 1137 (1985) and 8228271 (The Journal of Antibiotics 43,1564 (1990)) vor.

Nach den bisherigen Versuchen zum Mechanismus der enteralen Resorption derartiger Cephem-Prodrugester Six-Configuration in 1-Position der Ethylestergruppe -0-CH (CH3) -Other EinflujS1 aut die Hohe der enteralen Resorbierbark. Dies fractured in the form of a diastereomer von Cefotiam-Hexetil Experellel (T.Nishimura et al., The Journal of Antibiotics 4Q, 81-90 (1987)).

Im Falle von Cefotiam-Hexetil retained in the form of Diastereomer chromatographisch getrennt. Dieser Weg ist jedoch verlustreich und nicht allgemein gangbar, da die physikalischen Eigenschaften der Beiden Diastereomer, wie beispielsweise beim Cefpodoxim Proxetil, zu āhnlich sind um eine chromatographische Trennung zu ermoglichen. Au /? Erdem sind beide Diastereomere bzw. das Diastereomerengemisch unter den Bedingungen der Saulenchromatographie zersetzlich.

Die beiden getrennten Diastereomeren von Cefpodoxim Proxet you deshalb bisher nicht beschrieben worden. Especifically, we have a dehydeomeric dehyde of Cebefosporinesterprodrugs, which can be found in the form of a dehyde dehydrogen, Cefpodoxim Proxetil von dem 1-Ethyloxyesterrest -0-CH (CH3) -O- abgeleitet you.

Daher war es uberraschend, dafi die getrennten Diastereomeren der Formel I deutliche Unterschiede bei der enteralen Resorption zeigen, so da /? das besser resorbierbare Diastereomere eine hčhere Bioverfūgbarkeit als das 3 LV10278

Diastereomerengemisch Cefpodoxim Proxetil zeigte.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung te daher diastereomerenreine Verbindungen der Formel I, den- ene group = N-OCH3 in der syn-Position 5 steht. Als stubborn gilt das polarere der beiden Diastereomeren, wetches die hohere Bioverfugbarket besitzt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner diastereomerenreine Salze der allgemeinen Formel II 10

ch30 CH 3 00 15 wobei HX fur eine ein oder or urbiche Sure st object und wobei X ein anorganisches oder organches physiologisch unbedenkliches Anion wall kettle. 20 Als anorganische Sure bedeutet HX beispielsvvein die stochiometrische Menge an HCl, HBr, HJ, HBF4, HNO3i HCl04, H2SO4 or H3PO4. Als organische Sure Shthö HX fūr aliphatische oder aromatische Sulfonsāuren. Die anorganischen Sucuren HCl, HBr and H2SO4 in the form of organoleptic acid Sulfur methanesulfonate, Ethan-sulfonic acid, Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and 4-Ethylbenzenesulfonone 25 sind besonders.

Gegenstand dieser Erfindung ist weiterhin e Verfahren zur Herstellung von diastereomerenre Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dač eine Zvvischenstufe der Formel III 30 (II), 4

CH. CH.

oder der Forme! IV

CH. CH.

• HY (IV) diastereomerenreiner Form hergesteller and in die re Diastereomeren der Formel I oder der Formel II ubberfurth wird.

Diastereomeric Diastereomeric Formel I werden in a method for the preparation of a method for the preparation of a method for the preparation of an analogue of an analogue of verbindungen beschrieben wurden.

Die Verbindung der Formel III or deren Salze der allgemeinen Formel IV stellt man nach an sich bekannten Verfahren, die beispielsweise in der Patentanmeldung JP 60.004.190A beschrieben wurden, als Mischung der Diastereomeren her.

Die Diastereomeric Durch Fraction Fractional Crystallization von Salzen der Formel IV getrennt werden. In der allgemeinen Formel IV steht HY fūr eine ein oder mehrbasische Sāure, wobei Y ein anorganisches oderorganches Anion murk.

Als anorganische Sure bedeutet HY beispielsweise HCl, HBr, HJ, HF, HN03, 5 LV10278 HCl04, HSCN, H2SO4 or H3PO4. Als organische Sure steht HY fūr aliphatische bzw. aromatic Sulfonsuren, Carbonsāuren od Phosphonsāuren. Sulfuric acid, benzene sulfonic salt, p-toluenesulfonic acid, 4-Ethylbenzenesulfonic acid, 4-Chlorobenzenesulfonic acid, 4-Bromobenzenesulfonic acid, 2-Mesitylbenzenesulfonic acid, 4-Biphenylsulfonone, Naphthalene-1,5-disulphonate, Methanesulfonate, Ethanesulfonic acid, Dodecylsulfon-salt, Camphersifonone, Oxalazure.

Als bevorzugte Sāurekomponenten ussen angesehen vverden: HCl, HBr, Benzene-sulfonic acid, p-Toylsulfonone, 4-Ethylbenzenesulfonic acid and 4-Biphenylsulfonone salt.

Die Herstellung des Salzes der Formel IV, Durch Zusammengeben einer Lichsung der Diastereomerenmischung der Formel III und einer Luchung der Saurekomponente HY. Als organische Lčsungsmittel kčnnen z.B. Ester, Ether, Alcohol, Ketone, Nitrile, Chlorierte Kohlenvvasserstoffe and Kohlenwasserstoffe sowie deren Mischungen eingesetzt vverden. Introduced Lčsungsmittel sind z.B. Benzene, Toluene, Ethylacetate, Butylacetate, Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-propanol, tert. Butanol, Diisopropylether, Acetone, Acetonitrile and Dichloromethane und Deren Mischungen.

Als Lčsungsmittel fūr anorganische Sāuren kan zudem Wasser eingesetzt vverden, vvenn das organische Lčsungsmittel mit VVasser mischbar ist. Lcsungen von HCl and HBr in organchannel Lichensmitteln kchnnen beispielsvveise durch Einleiten von Chlorvasserstoff-oder Bromvvasserstoffgas erzeugt vverden. HCl and HBr in Organic Acid halogens, Phosphorhalogenides, and Phosphoroxyha, and Alcohol Erzeugt vverden (Halogen = Cl, Br). VVichtig fur die Trennung der Diastereomeren ist das Verhitnis der Base der Formel III zur Sahurekomponent. Fūr ein Āquiva! Ent der Diastereomerenmischung der Formel III sollten 0.2-2.0, bevorzugt 0.4-1.5 Āquivalente Sāurekomponente 6 eingesetzt vverden. Former IV in zwei aufeinanderfolgenden Teilschritten erfolgt. So wird beispielsweise durch Zeammengeben einer Losung des Diastereomerengemisches der Formel III mit einer Losung der Saurekomponente HY zunāchst das schwerer lāsliche Diastereomere der allgemeinen Formel IV gefal, durch . Bee den aufeinanderfolgenden Teilschrær die die Sure component HY gleich oder verschieden sein, wobei die Reihenfolge der Zugabe unterschiedlicher Sāurekomponenten HY beliebig ist. Diastereomere der allgemeinen Formel IV oder das unpolarere Diastereomere der allgemeinen Formel IV als schvverer Lassliches Salz gefallt lv.

Durch die Wahl der Sāurekomponente as somit beide Diastereomere der Formel IV in reiner Form erhalten vverden. So erhālt me z.B. Diastereomer, vvāhrend die Vervvendung von Benzenesulfonic acid, 4-Ethylbenzoyl-sulfonic acid, Biphenyl sulfonate or p-toluenesulphonate ivorzugt das vveniger polare Diastereomere liefert.

Die nach Filtration erhaltenen Salze vverden, file notvvendig, durch Kristallisation vveiter gereinigt. Some vverden die oben beschriebenen Losungsmittel und deren Mischungen eingesetzt. Die Ausvvahl des Optimally Losungsmittels hāngt von der vervvendeten Sāurekomponente ab. So you z.B. p-toluenesulfonic acid salt and hydrochloride Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-propanol, Acetonitrile, Essigester und Dichloromethane besonders geeignet.

Die Zugabe der Sāurekomponente erfolgt bei etwa -10 ° C bis + 50 ° C, drip and + 10 ° C bis + 30 ° C. Abhaggig von der Saurekomponente und dem 7 LV10278

Losungsmittel Rūhrt man zur Vervollständigung der Fallung noch bis zu etwa 10 Stunden nach. Gegebenenfalls mufi zur Vervollständigung der Fāllung auf Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa -78 ° C gekūhlt werden.

5 Alternatives to the Forme III auch ausgehend von Verbindungen der Formel V 1 s

CH 3 O CH 3 10 15.

Die Grupp R1 stellt dabei eine in der Peptidchemie ubbliche Aminoschutzgruppe, wie z.B. die Formylgruppe, die tert. Butoxycarbonyl groups, die Chioracetyl group, die Phenoxyacetyl group, die Phenylacetyl group, die Aliyloxcarbonyl group and benzyloxycarbonyl group and 4-nitrobenzyloxycarbonylgroup.

The Abspaltung der Schutzgruppen method is described in the Methods. So can die formylgruppe und die tert. Butoxycarbonylgruppe beispielsvveise mit Sāure abgespalten werden. Diphenoxyacetylgroups and Phenylacetylgroups

Acylasen abgespalten vverden. The compound is Allyloxycarbonyl group or die Abspaltung mit Pd [P (C6H5) 3]. Benzyloxycarbonyl group and 4-Nitrobenzyloxy-carbonylgruppe khnnen hydrogenolytisch entfemt vverden. Bei der Abspaltung der Phenoxyacetylgruppe oder der Phenylacetylgruppe mit Phosphorpentachlorid erhalm das polarere Diastereomere als Hydrochloride auch ohl Chlorvvasserstoffzusatz. Chlorwasserstoff freisetzen. Als Quelle fur den Chlorvvasserstoff on the day of the 8th Aufarbeitung nicht entfernte Phosphorsāureesterchloride.

Ausgehend von Verbindungen der Formel V kan man zu diastereomerenrein 5 Verbindungen der Formel III oder der allgemelnen Formel IV kommen, for the induction of the dermal stenosis of the dermis, dermatologic abdominal dysfunction, form. Die Trennung der Diastereomeren der Formel V kann durch Crystallization or Chromatographie 10, wobei die genauen Bed derungen der der Schutzgruppe R1 abhängen. Steht z.B. R1 fur die Phenoxyacetylgruppe, i.e. diastereomeren durch Chromatographie an Kieselgel mit einem organchen Lāsungsmittelgemisch getrennt werden. 15 Ausgehend von Diastereomereneral Salzen der Formel IV stellar man nach an sich bekannten Methoden die diastereomerenic Basen der Formel III herder and uberfurth diese.

20 Varen die die diastereomerenrein Verbindungen der Formel III beispielsvveise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

R NH

n-och3 C-CO 2 II 25 (VI) umgeset vverobe, v robobei R fur Wasserstoff steht oder die oben fur Verbindungen 30 9 LV10278 der Formel V beschriebene Bedeutung besitzt, and Z fūr eine in der beta-Lactamchemie ubbiche aktivierende Gruppe, wie z.B. Chloride, p-toluenesulfonyl, 1 * Benzotriazolyloxy oder, Mercaptobenzothiazoyl steht.

Die unvorhersehbaren, spheroidal Eigenschaften der vorliegenden Erfindung liegen in einer erhähen enteralen Resorption fur das polarere Diastereomere der Formel I, wie es in Tabelle 1 stop wird.

Table 1: Tiastereomerenzamametethung VVererfindungsrate Diastereomer A (Beispiel 7) 25% Diastereomer B (Beispiel 8) 45%

Table 1 is prepared as follows (0-24 h) von (6R, 7R) -7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (Z) - (methoxyimino) acetamide] -3- (methoxymeth yl) -3-Cephem-4-carboxylic acid Urine von Hunden nach oraler Gabe der diastereomeric Prodrugester (Dosis: 10 mg / kg bezogen auf den biologisch aktiven Wirkstoff). ·,

Die erfindungsgemā /? En Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in Form von ubblichen pharmazeutischen Zubereitungen, wie z.B. Kapseln, Tabletten,

Pulvern, Sirupen oder Suspensionen oral verabreicht. The Dosis of the Hogwarts of the Alter, Den Symptomen und dem Kärpergewicht des Patienten sowie von der Dauer der Behandlung ab. The mixture was dried and concentrated to give 0.2 g and 5 g of the product, 0.5 g of etwa 3 g of etglich. Die Verbindungen vverden vorzugsweise in aufgeteilen Dosen verabreicht, beissielsvveise 2 bis 4mal taglich, vvobei die Einzeldosis beispielsweise zwischen 50 Und 500 mg Virkstoff enthalten kettle.

Die oralen Zubereitungen konnen die ūblichen Trāgerstoffe und / oder 10

Verdūnnungsmittel enthalten. So kommen beispielsvve fūr Kapseln oder Tabletten Bindemittel, wie z.B. Gelatine, Sorbltol, Polyvinylpyrrolidone or Carboxymethylce! Lulose, Verdūnnungsmittel, wie z.B. Lactose, Zucker, Stark, Calciumphosphate or Polyethylenglykol, Gleitstoffe, wie z.B. Talkum oder 5 Magnesium stearate in Betracht. Fur Flush Zubereitungen, z.B. vvāffrige oder olige Suspensionen, you Sirupe oder āhnliche bekannte Zubereitungsformen geeignet.

Die folgenden Ausfuhrungsbeispiele fūr erfindungsgemā /? herstellbare, diastereomerenreine Verbindungen der Formel I and Formel II days zur vveiteren 10 Erlauterung der Erfindung, schrānken sie jedoch nicht darauf ein.

Experimenteller You

Beispiel 1 15 (6RR7R) -7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1 - (isopropoxycarbonyl oxy) ethyl ester p-toluenesulfonate (Diastereomerengemisch) 1.22 g (5 mmol) (6R, 7R) - 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylate wurde unter Argonatmosphare in 15 ml of dichloromethane suspend and durum Zusatz 20 0.75 ml (5 mmol) DBU in Lāsung gebracht. And 0 ° C to 1.43 g (5.5 mmol) of 1-lodethyloxy (isopropoxycarbonyl) ester (The Journal of Antibiotics 40, 370 (1987)) zu, rhrte noch 40 Minuten and 0 ° C and 30 Minuten and 20 ° C und dehydrated. zur Aufarbeitung mit 50 ml of Ethyl acetate. I wusch mitges. wā £ r. NaHCO 3 and NaCl - Losung, trocknet with MgSO 4 and engte die organische Phase i.Vak. I didn't. Das 25 The product in the form of 5 ml of ethyl acetate in 20 ml of Losung 1.0 g (5.3 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 5 ml of ethyl acetate. For me, setzte noch 10 ml.Diisopropylether zu, boiled at 0 ° C and stored at ausgefallene Produkt ab.

Yield: 1.93 g (71% d.Th.). 30 1 H-NMR (DMSO-d 6, 270 MHz): d = 1.25 (m, 6H, O ((¾) λ 1.50 (d, 3H, CH-CH,); 2.30 (s, 3H, Aryl-CH3)) ; 3.23 (s, 3H, CHpCHJ; 3.70 (2H, m, S-CHJ; 4.21 (m, CH2 OCH3); 4.81 (m, 1H, O-CH (CH3) 2); 5.25 (m, 2H, H -6 and H-7); 6.81 and 6.85 11 LV10278 (2xq, 1H, 0-CH (CH3) -O); 7.11 and 7.48 (2xd, 4H, Aryl-H) 9.05 (br s, 2H, NK,) DC (Toluene / Essigester 1 + 1): R = 0.34 (Diastereomer A) and 0.26 (Diastereomer B) HPLC: C18 Nucleosil 7 μπ Wasser (+ 0.1% NH4OAc) + (Methanol-Wasser 80:20 5) (+ 0.1% NH 4 OAc)) 45: 55.1 mL / min = 10.8 Min (Diastereomer A), 9.1 Min (Diastereomer B).

Beispiel 2 (6R, 7R) -7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid-1- (isopropoxycarbonyl-10-oxy) ethyl ester (Diastereomerengemisch) 2.53 g (4.6 mmol) Diastereomerengemisch aus Beispiel 1 vvurden in einer Mischung von Ethylacetat und 5% iger wa /? r. NaHC03-Losung aufgenommen und 5 Min. verrūhrt. Man trennte die Phasen, vvusch die organische Phase mit ges. wā0r. 15 NaCl-Losung, trocknet mit MgS04 und engte i.Vak. I didn't.

Yield: 1.74 g (100% d.Th).

Beispiel 3)) (6R, 7R) -7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxyl-1- (isopropoxy-20-carbonyl) ethyl ester p-toluenesulfonate (Diastereomer A) 1.74 g (4.63 mmol) Diastereomerengemisch aus Beispiel 2 was added in 4 mL of ethyl acetate 0.44 g (2.32 mmol) of p-toluenesulfonic acid-Monohydrat in 3 mL of ethyl acetate. I have setzte noch 3 ml of 25 Diisopropylether zu und safes ausgefallene Produkt ab. Die Filtrationslosung vvurde wie unter Beispiel 3 (II) beschrieben weiterverwendet.

Yield: 0.904 g (36% d.Th) Diastereomer A (p-toluenesulfonate). 1 H-NMR (DMSO-d 6 &gt; 270 MHz): d = 1.25 (m, 6H, O (O)): 1.50 (d, 3H, CH-CH 2); 2.30 (s, 3H, A 1 H-CR) ,); 3.23 (s, 3H, CH2Cl2); 3.69 (2H, ABq, S-CH2; 4.21 (m, 30H1OHOCHg); 4.79 (m, 1H, O-CH1 CH3); 5.25 (m, 2H , H-6 and H-7); 6.81 (q, 1H, O-CH (CH3) -O); 7.11 and 7.48 (2xd, 4H, Aryl-H); 8.9 (br s, 2H, Nhy. DC ( Toluene / Essigester 1 + 1): R 1 = 0.34 12 HPLC: C 18 Nucleosyl 7 µm, Vasser (+ 0.1% NH 4 OAc) + (Methanol-Vasser 80:20 (+ 0.1% NH 4 OAc)) 45: 55.1 ml / min = 10.8 Min. (diastereomer A). II) (6R, 7R) -7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylate-1- (isopropoxy-carbonyloxy) ethylester-p-toluene. (Diastereomer B)

Aus Beispiel 2 () Erhaitene Filtrationslosung wurde mit einer Losung von 0.44 g (2.32 mmol) of p-toluenesulfonic acid-Monohydrat in 3 ml of Ethylacetate verses and das ausgefallene Produkt abgesaugt.

Yield: 0.534 g (21% d.Th) Diastereomer B (p-toluenesulfonate). 1 H-NMR (DMSO-d 6, 270 MHz): d = 1.25 (m, 6H, C t Cl,).); 1.50 (d, 3H, CH-Cl,); 2.30 (s, 3H, A @ 1 -CH,); 3.23 (s, 3H, C 1-4 CH 3; 3.69 (2H, m, S-CH 2; 4.21 (m, CH 2 OCHa); 4.79 (m, 1H, O-CH (CH 3) 2); 5.25 (m, 2H, H- 6 and H-7); 6.84 (q, 1H, 0-CH (CH3) -O); 7.11 and 7.48 (2xd, 4H, Aryl-H); 8.9 (br s, 2H, NH4 DC (Toluene); Essigester 1 + 1): R, = 0.26 HPLC: C18 Nucleosil 7 μτη, Wasser (+ 0.1% NH4OAc) + (Methanol-Vasser 80:20 (+ 0.1% NH4OAc)) 45: 55.1 mL / min = 9.1 Min. (Diastereomer B).

Beispiel 4 I) (6R, 7R) -7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid-1 (isopropo &gt; cy-carbonylxy) ethyl ester hydrochloride (Diastereomer B) 1.71 g (4.57 mmol) Diastereomerengemisch aus Beispiel 2 ml of 4 ml of Ethylacetate aufgenommen and 0.914 ml (2.28 mmol) of 2.45M isopropanol crystals. We have the following Niederschlag wurde abgesaugt und die Filtrationslosung wie unter Beispiel 4 (II) beschrieben weiterverwendet.

Yield: 0.628 g (41% d.Th) Diastereomer B (Hydrochloride). 1 H-NMR (DMSO-d 6, 270 MHz): d = 1.25 (m, 6H, O (01)): 1.48 (d, 3H, CH-CH 3); 3.23 (s, 3H, CH 2 P K K); 2H, m, S-Chy; 4.21 (s, CH2 OCH2O); 4.81 (m, 1H, O-Cdd (CH3) 2); 5.21 (q, 2H, H-6 and H-7); , 1H, O-CH (CH3) -O); 9.2 (br s, 2H, Nal) DC (Toluene / Essigester 1 + 1): Rf = 0.26 13 LV10278 HPLC: C18 Nucleosil 7 pm; 0.1% NH4OAc) + (Methanol-Vasser 80:20 (+ 01% NH4OAc)) 45: 55.1 mL / min = 9.1 Min (Diastereomer B) II) (6R, 7R) -7-Amino-3- methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylate-1- (isopropoxy-5-carbonyl) ethyl ester p-toluenesulfonate (Diastereomer A)

Dissolve 4 [1] of Erythene Filtrations at 0.573 g (3.0 mmol) of p-toluenesulfonic acid-Monohydrat in 3 ml of ethyl acetate and das ausgefallene Produkt abgesaugt. Yield: 0.808 g (38% d.Th) Diastereomer A (p-Toluene sulphonate), identical to product Aus Beispiel 3 (I).

Beispiel 5 (6RR7R) -7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylate-1- (isopropoxycarbonyl-15-oxy) ethyl ester (Diastereomer A) 4.83g (8.8mmol) Diastereomer A aus Beispiel 4 (II) wurden 80 ml of ethyl acetate and 153 ml of Vasser with 0.96 g (11.45 mmol) of NaHCO3 aufgenommen and 5 min. verrūhrt. Man trennte die Phasen, wusch die organische 20 Phase mit ges. wā £ r. NaCl-Lčsung, trocknet mit MgS04 und engte i.Vak. I didn't. Yield: 3.29 g (100% d.Th).

Beispiel 6 (6R, 7R) -7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylate-1- (isopropoxycarbonyl-25-oxy) ethyl ester (Diastereomer B) 4.99 g (12.0 mmol) Diastereomer B aispiel 4 (I ) was added to a mixture of ethyl acetate (110 mL) and EtOAc (219 mL) with 1.36 g (16.28 mmol) of NaHCO3 aufgenomide and 5 min. verrūhrt. Man trennte die Phasen, vvusch die organische 30 Phase mit ges. wā0r. NaCl-L5sung, trocknet mit MgS04 und engte i.Vak. I didn't. Yield: 4.49 g (100% d.Th). 14

Beispiel 7 (6R, 7R) -7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2 (Z) - (metho &gt; cyimino) acetamido] -3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid-1 (Isopropoxycarbonyloxy) ethyl ester (Diastereomer A) 5 3.29 g (8.8 mmol) Diastereomer A aus Beispiel 5 ml in 22 ml of dichloromethane unter Argonatmosphar gelost and 3.19 g (9.11 mmol) of 2- (2-Aminothiazol-4-yl) * 2 ( Z) - (methoxyimino) mercaptobenzothiazolylacetate zugegeben. I was treated with a suspension of 1 hour at 20 ° C, 10 ml of 200 ml of ethyl acetate, extracted with a Wasser, trocknet with MgSO 4 and stoichiometry i.Vak. ab. Den Rūckstand reinigte rnan durch Sulfur chromatographie (SiO2 &gt; Toluene / Ethylacetate).

Yield: 1.1 g (22% d.Th.) Diastereomer A 'H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1.23 (dd, 6H, C 1 -C 6); 1.49 (d, 3H, CH-CH,); 3.21 (s, 3H, CH2 OCHa); 3.48 (2H, ABq, S-CH 1); 3.83 (s, 3H, N-OCH3); 4.14 (s, CH 2 OCHg); 4.80 (m, 1H, O-ChKCHa); 5.21 (d, 1H, H-6); 5.82 (dd, 1H, H-7); 6.72 (s, 1H, Thiazol-H); 6.80 (q, 1H, O-CH (CH 3) -O); 7.2 (br s, 2 H, N H H 9; 9.59 (d, 1H, CONH). HPLC: C 18 Nucleosil, 7 H; Wasser + 1.2-Dimethoxyethan (+ EDTA 10 mg / l, 20 + 0.2% n-Methylmorpholine, + HClO4, pH 3.34) 68:32, 1.5 ml / min, 12.6 Min (Diastereomer A).

Beispiel 8 (6R, 7R) -7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2 (Z) - (methoxyimino) acetamido] -3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid-1 (Isopropoxycarbonyloxy) ethyl ester (Diastereomer B) 4.49 g (12.0 mmol) of Diastereomeric Bis-Beispiel in 30 ml of dichloromethane unter Argonatmosphar gelost and 4.39 g (12.42 mmol) of 2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2 (Z ) - (methoxyimino) mercaptobenzothiazolyl acetate in zugegeb. I was treated with a suspension of 1 hour at 20 ° C, with 200 ml of ethyl acetate, extracted with a wasser, trocknet with MgSO4 and 15 LV10278 stomach lozungsmittel i.Vak. ab. Den Rūckstand reinigte me durch Sāulenchromatographie (Si021 Toluol / Ethylacetat).

Yield: 4.6 g (69% d.Th) Diastereomer B. 1 H-NMR (DMSO-d 6 &gt; 270 MHz): d = 1.25 (dd, 6H, CCCHCH,); 1.50 (d, 3H, CH-CŪ); 3.21 (s, 3H, CH2OCH3); 3.53 (2H, ABq, S-CHJ; 3.85 (s, 3H, N-OCHJ; 4.14 (s, CHĻCHa); 4.81 (m, 1H, O-CHiCHg) δ; 5.19 (d, 1H, H-6); 5.81 (dd, 1H, H-7); 6.72 (s, 1H, Thiazol-H); 6.83 (q, 1H, O-ChKCHJ-O); 7.2 (br s, 2H, NHJ; 9.59 (d, 1H, CONH) HPLC: C18 Nucleosil, 7 / m, Wasser + 1.2-Dimethoxyethan (+ EDTA 10 mg / l, 10 + 0.2% n-Methylmorpholine, + HClO4, pH 3:34) 68:32; 1.5 ml / min 9.7 Min. (Diastereomer B).

Beispiel 9 (6R, 7R) -7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2 (Z) - (methoxyimino) acetamido] -3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid-1 - (Isopropoxycarbonyloxy) ethyl ester (Diastereomerengemisch, Cefpodoxim Proxetil) 4.26 g (17.5 mmol) (6RR7R) -7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid wurte unteron Argonatmosphar in 40 ml Dichloromethane suspend and durch 20 Zusatz 2.65 g (17.5 mmol) DBU in Lčsung gebracht. At 0 ° C, 4.96 g (19.2 mmol) of 1-lodethyloxy (isopropoxycarbonyl) ester was obtained (The Journal of Antibiotics 40: 370 (1987)) zu, Rūhrte noch 60 Minuten and 0 ° C and 20 Minuten and 20 ° C. Dann was treated with 2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2 (Z) - (methoxyimino) -mercaptobenzothiazolylacetate (6.4 g, 18.3 mmol). I was treated with a suspension of 25 [deg.] C. and 20 [deg.] C., with 200 ml of ethyl acetate, extracted with a mixture of MgSO4 and MgS04, and dried over. ab. Den Rūckstand reinigte me durch Sulaulromatromatie (SiO2, Toluene / Ethylacetate).

Yield: 3.42 g (35% d.Th.) Diastereomerengemisch A + B. 1 H-NMR (DMSO-d 6, 270 MHz): d = 1.25 (m, 6H, C {C 1-4) 1.49 (m, 3H, CH-CH 3); 30 3.21 (s, 3H, CH 2 CH 3; 3.54 (2H, ABq); 3.85 (s, 3H, N-OCK,);

CtkOCH,); 4.8 (m, 1H, O-CH2 CH2; 5.21 (m, 1H, H-6); 5.82 (m, 1H, H-7); 6.72 (s, 1H, Thiazol-H); 6.80 and 6.83 (2xq, 1H, 0-CH (CH3) -O); 7.2 (br s, 2H, NHJ; 9.6 (m, 16H, CONH). HPLC: C18 Nucleosil, 7Hm; Wasser + 1.2-Dimethoxyethan (+ EDTA10) mg / l, + 0.2% n-Methylmorpholine, + HClO4, pH 3.34) 68:32, 1.5 ml / min, 12.6 Min (Diastereomer A), 9.7 Min (Diastereomer B).

Patent Dentist: 1. Diastereomer des (6R, 7R) -7- (2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (Z) -

(methoxyimino) acetamido] -3- (methoxymethyl) -3-cephem-4-carboxylate-1- (isopropoxycarbonyloxy) ethylesters der Formel I h2n

(l) und deren physiologisch unbedenkliche Salze.

2., Diastereomerenreine Salze der Verbindungen der allgemeinen Forme! II

H n -rCC-JUTs-C-CONH 'OCH-, 0 I * CH2OCH3

HX / H 3 CO-CHOCOCH i V CH 3 O CH 3

OD wobei HX fur eine ein oder and masrbasische Sure steht und wobei X fūr ein anorganlsches oder organches physiologisch unbedenkliches Anion steht. 3. Diastereomerenreine Salze der Verbindungen der Formel II Gemba Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daB HX fur HCl, HBr und H2S04 sowie fur Methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and 4-Ethylbenzenesulfonic acid and 4-Ethylbenzenesulfone salt. 18

I 18 I 5 min

4. Verfahren zur Herstellung von diastereomerenic Verbindungen der Formel I oder II gemen den den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daβ eine Zvvischenstufe der Formel III

(III). oder der Formel IV 15 20

CH. CH.

HY (iv) worin HY fUrUnUnErActItIon Sure, wobei y anorganisches oder and organches Anion steht, 25 in diastereomerenreiner Form hergestellt und in die reine Diastereomeren der. Formel I oder der Formel II berberfūhrt wird. 5. Verfahren zur Herstellung von diastereomerenre Verbindungen der Formel I oder II gembaB Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, da3 beim 30 zusammengeben von 1 Equivalent einer Losung des Diastereomerengemisches der Formel lll mit 0.2 - 2 Āquivalenten einer Losung der Saurekomponente HY zunāchst 19 19 &gt; LV10278 * · t das schwerer losliche Diastereomere der allgemeinen Formel IV gefalis und durch Filtration abgetrennt wird; and undefined cholesterol unterschiedlicher Sahur Components HY belieb, und gegebenenfalls die erhaltenen Salze durch Kristallisation weiter gereinigt vverden. 6. Gegen bacteriele Infektionen wirksame pharmazeutische Zubereitungen, 10 gekennzeichnet durch einen vveksamen Gehalt einer diastereomerenreiner

7. Verfahren zur Herstellung von gegen bacterium Infektionen vvirksamen pharmazeutischen Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daB meal 15 diastereomerenreine Verbindung der Formeln I oder II gemba den Ansprūchen 1 bis 3 mit. pharmazeutische ūblichen Trāgerstoffen und / oder Verdūnnungsmitteln in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht wird. 8. Vervvendung von diastereomerenre Verbindungen der Formeln I oder II 20 gem b den Ansprūchen 1 bis 3 zur Bekāmpfung bacterieller Infektionen. 20 LV10278

Zusammenfassung:

Diastereomer des 3-Cephem-4-carboxylate-1 - (isopropoxycarbonyloxy) ethylesters und Verfahren zu deren Herstellung 5

Espverden enteral resorbierbare Diastereomer des (6R, 7R): 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (Z) - (methoxyimino) acetamido] -3- (methoxymethyI) -3-cephem-4 -carboxylic-1- (isopropoxycarbonyloxy) ethylesters der Formel I N - c - CONH-4Λ 1 and · C0 Tr ^ X N-OCH,

H C0OCH0C0CH2 | U X. CH30 ch3 und deren physiologisch unbedenkliche Salze sowie diastereomerenreine Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II, 15

c-conh II N-OCH3 txI. CH2OCH3 CH.

HX

CO 2 CHOCOCH * · in CH3 0 'CH3 20 t 25 wobei HX fūr eine ein oder mehrbasische Sure steht und wobei X fūr ein anorganlsches oder organches physiologisch unbedenkliches Anion steht, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen der Formel I oder II, das dadurch gekennzeichnet ist, daS beim zusammengeben von 1 Aquivalent einer Losung des Diastereomerengemisches der Formel III mit 0.2 - 2 Āquivalenten einer Losung der Saurekomponente HY zunāchst das schwerer lāsliche Diastereomere der allgemeinen Formel IV. leukhter losliche Diastereomere der allgemeinen Formel IV Gefal wort, wobei bei den aufeinanderfolgenden Teilschritten die sorbent component HY gleich oder verschieden wall stump and die Rhehenfolge der Zugabe unterschiedlicher Sahuromponent HY beliebig, und gegebenenfalls die erhaltenen Salze durch Kristallisation weiter gereinigt werden, beschrieben. 30

Claims (8)

1. [6R, 7R] -7- [2- (2-Amino-thiazol-4-yl) -2- (Z-methoximino) -etho-ethyl] -3- (methoxy-methyl) -3-oefem-4-caponic acid B \ t 1- (isopropyl-oxBicarbonyloxy) ethyleneBetene diaetereomers of formula (I): • C-CONH- ¥ N-0CH3 h-bi 0 CH, 0CHa * xCH3 COOCMOCOCH ks' CH * (I) and their physiologically acceptable Balls. 1 2. Diastereomers of pure compound salts of general formula (II) λ -C-CONH H M-qch3 CHjOC ^ * coochococh HK (II) C «5O CH CHi where HX represents a monobasic or multi-base Bk acid, and X is an inorganic or organic physiologically acceptable anion. 3. Diastereomeric pure salts of compounds of formula (II) as defined in claim 2 wherein HX represents HCl, HBr, HgSO4, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene sulphonic acid or 4-ethylbenzenesulphonic acid. 4. A method of preparing diastereomers of the pure compounds of formula (I) or (II) below, wherein the diastereomers are obtained in pure form either as intermediates of formula (III) or not. 2 LV10278 or an intermediate of formula (IV) 0 S CH2 OCH3 (IV) Where HY represents a monobasic or multi-base acid, and Y represents an inorganic or organic anion, and converts them into pure diastereomers of formula (I) or (II). 5. A method of preparing diastereomers of a compound of formula (I) or (II) after the step 4 of a pure compound, characterized in that by dissolving 1 equivalent of the diastereomer of formula (IV) in a solution of 0.2 to 2 equivalents of the acid HY solution, it is first precipitated. a less soluble diastereomer (IV) and separated by filtration, but is then precipitated from the filtrate by a more preferred diastereomer (IV), wherein in the indicated step the acid HY may be the same or different, and the order of the various Additives HY may be any; the resulting soda may be further purified by crystallization. Antibacterial pharmaceutical preparations comprising an inert carrier and an active ingredient, characterized in that the active ingredient is diastereomers pure Bavienojume of formula (I) or (II) following points 1-3 in an effective amount. Process for the preparation of an antibacterial pharmaceutical preparation 3, characterized in that the diastereomers of pure compounds of formula (I) or (II) are converted, in combination with conventional pharmaceutical carriers and / or diluents, into a suitable pharmaceutical form for administration. 8. The use of diastereomers for the use of pure compounds of formula (I) or () according to claims 1-3 for the treatment of bacterial infections. 4