KR880001715B1 - 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 순환계 및 관상혈관계 질환의 치료에 유용한 신규한 다음 일반식(I)의 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린 및 그의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 하이드록시 또는 알콕시그룹을 나타내고, R3는 시아노그룹 또는
Figure kpo00002
그룹을 나타내며, 여기서, Y는 하이드록시그룹, 알콕시그룹, 또는 1급 또는 2급, 치환 또는 비치환된 지방족, 지환족, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 아미노그룹을 나타낸다.
본 발명은 특히, R1이 메톡시그룹을 나타내고, R2가 매톡시 또는 하이드록시그룹을 나타내고, R3가 시아노 그룹 또는
Figure kpo00003
그룹을 나타내며, 여기에서 Y는 -OH, 탄소수 1 내지 3의 -O-알킬,
Figure kpo00004
-N(CH3)2, -N(C2H5)2, 탄소수 1 내지 5의 -NH-알킬, -NH-CH2-CHOH-CH3, -NH -CH2-C≡CH 또는 부분적 일반식-NH-(CH2)n-R(여기에서, n은 1 내지 3이며, R은 -N(CH3)2, -OCH3, -Cl,
Figure kpo00005
을 나타낸다)를 갖는 그룹을 나타내는 일반식(I)의 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린 및 그의 산부가염에 관한 것이다.
일반식(Ia)의 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린 및 그의 산부가염이 바람직하다.
Figure kpo00006
상기식에서, R'는 탄소수 1 내지 5의 알킬그룹, 디알킬아미노 알킬그룹 또는 그룹 -CN을 나타낸다. 특히 바람직한 화합물은 R'가 부분적 일반식-(CH2)2-CH3, -(CH2)3-CH3또는 -CH2-CH(CH3)2를 갖는 알킬그룹을 나타내는 일반식(Ia)의 1-푸릴-3,4-디하이드로-이소퀴놀린 및 그의 산부가염이다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 다음 방법에 의해 제조될 수 있다 : (a) 일반식(II)의 푸란-3,4-디카복실산의 아미드를 루이스산에 의해 폐환시키는 방법.
Figure kpo00007
상기식에서, R1내지 R3는 상기 정의한 바와 같다.
적절한 축합제로는 특히 삼염화인, 오염화인, 옥시염화인, 삼불화붕소 및 사염화주석과 루이스산, 및 황산, 플루오로설폰산, 불화수소산 또는 폴리인산과 같은 강 무기산이 있다. 이들은 일반적으로 과량으로 사용한다. 옥시염화인이 바람직하다.
폐환반응은 용매존재하, 또는 부재하에 수행할 수 있다. 불활성용매로는, 반응물에 대해 충분한 용해도를 가지며 충분히 높은 비점을 갖는 어느 것이든 적절하다. 그 예로는 벤젠, 알킬벤젠, 데칼린, 클로로포름, 염화메틸렌, 아세토니트릴 등이 있다. 이 방법의 다른 태양에 있어서, 옥시염화인과 같은 축합제자체를 용매로 사용한다.
반응온도에 관해서는 특별한 조건이 없다. 본 발명에 따른 반응은 광범한 온도범위내에서, 예를 들어 용매의 비점까지 가열하면서 수행할 수 있다.
(b) 일반식(III)의 3-[(3,4-디하이드로이소퀴놀린-(1)]-푸란-4-카복실산 유도체를 일반식(IV)의 화합물과 반응시키는 방법.
Figure kpo00008
상기식에서, R1, R2및 Y는 상기 정의한 바와 같으며, X는 염소원자, 또는 메톡시 또는 에톡시그룹 또는 이미다졸리드그룹을 나타낸다. 이 반응에는 특히 일반식(I) 및 (Ia)의 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 다른 최종 생성물로의 전환반응이 포함된다. 따라서, 상응하는 카복실산에스테르 또는 카복실산 아미드를 강알칼리에 의해 비누화 시켜 일반식(I)의 상응하는 3-디하이드로이소퀴놀릴-(1)-푸란-4-카복실산으로 전환시킬 수 있다. 이 방법으로, 일반식(III)의 산 클로라이드, 에스테르 및 이미다졸리드를 일반식(IV)에 상응하는 적절한 아민과 반응시켜 일반식(I) 및 (Ia)의 화합물을 수득할 수도 있다.
출발물질인 일반식(II)의 화합물중 몇몇은 신규의 화합물이며, 푸란-3,4-디카복실산의 적절한 반응성 유도체를 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 직접 일반식(II)의 화합물을 수득하거나, 먼저 푸란-3,4-디카복실산의 모노아미드 유도체를 제조하여 이 화합물을 그 자체로 또는 이를 그의 반응성 형태로 다시 전환시켜 이를 다른 아민과 반응시켜 일반식(II)에 상응하는 유도체를 수득한다.
출발물질인 일반식(II)의 화합물의 제조에 적합한 푸란-3,4-디카복실산 유도체의 예로는 카복실산 그룹을 산 할라이드, 아지드 또는 혼합무수물(예. 방향족 또는 지방족 카복실산, 알킬카본산 또는 디알킬인산과의 혼합 무수물)로 전환시킨 유도체, 또는 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸과의 활성산 아미드 형태, 또는 시아노 메틸, 메톡시메틸, 비닐, 프로파길, 니트로페닐, 메탄설포닐 또는 피리딜알킬 에스테르등의 활성에스테르, 또는 디메틸 하이드록실아민, 1-하이드록시석신이미드, 1-하이드록시-벤조트리아졸, 디사이클로헥실우레아등과의 에스테르등의 유도체가 포함된다. 모노에틸 푸란-3,4-디카복실레이트 클로라이드가 바람직하다.
아미드 생성반응은 일반적으로 디옥산, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 피리딘 또는 반응을 저해하지 않는 기타 다른 유기 용매와 같은 용매중에서, 임의로는 산결합제로서의 유기 또는 무기염기 존재하에 수행한다. 이들 용매는 혼합물의 형태로 사용할 수도 있다. 그러나, 과량의 아민을 용매로서 사용할 수도 있다.
반응온도는 중요하지 않으며 반응은 통상적으로 냉각시키면서, 주위온도에서, 또는 가열하면서 수행한다. 출발물질인 일반식(III)의 화합물은 상응하는 3-[(3,4-디하이드로이소퀴놀릴-(1)]-푸란-4-카복실산으로 부터 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린은 염기이며, 통상의 방법으로 무기 또는 유기산에 의해 형성된 생리학적으로 허용되는 목적하는 어떤 산부가염으로 전환시킬 수도 있다. 염형성에 적절한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산, 황산, 인산 질산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 카프로산, 발레트산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, P-하이드록시벤조산, P-아미노벤조산, 프탈산, 신남산, 살리실산, 아스코르브산, 8-클로로 레오필린 및 메틴설폰산 등이 있다.
동물에 대해 시험한 결과, 신규한 일반식(I)의 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린은 염기 및 또한 그들의 염의 형태 모두 유효한 치료활성을 가짐이 밝혀졌다. 특히, 이들은 조직, 특히 중추신경계에서의 혈액 순환 및 조직으로의 산소공급을 개선시킨다. 이들은 또한 수축력-증강 효과를 나타내며 혈압에 영향을 미친다. 상기한 특징을 고려할때, 본 발명의 화합물은 종래의 약제와 구별되는 신규한 물질이므로 이미 시판중인 통상의 약제학적 조성물이 만족스럽지 못했던 경우에 특히 유용하다. 또한, 기술된 본 발명의 화합물은 매우 유용한 중간체 생성물이다.
마우스에서의 독성 시험에 의해 입증된 바와 같이, 본 발명의 화합물을 정맥내 및 경구투여시 그 독성은 일반적으로 낮다.
이들 효과의 관점에서, 일반식(I)의 화합물은 순환계 및 관상혈관계 질환 치료용 약제학적 조성물에 대한 활성물질로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 활성물질은 장내 또는 비경구 경로로 투여할 수 있다. 경구투여 용량은 체중 kg당 0.05 내지 50mg이며 정맥내 투여용량은 kgekd 0.01 sowl 10mg, 바람직하게는 1 내지 5mg이다.
일반식(I)의 신규한 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린 및 그의 산부가염은 다른 종류의 활성물질과 혼합할 수도 있다. 적절한 약제형으로는 정제, 캡슐제, 좌제, 액제 또는 산제가 있으며 : 이들은 통상적인 약제학적 부형제, 담체, 붕해제, 또는 방출 지연물질을 사용하여 제조할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[중간체 생성물]
1. 모노에틸 푸란-3,4-디카복실레이트 235g의 디에틸푸란-3,4-디카복실레이트 및 62.1g의 수산화칼륨을 800ml의 60%에탄올에 용해시킨 용액을 주위온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 과량의 용매를 진공에서 증류시켜 제거한다. 혼합물을 교반하면서, KHSO4용액을 주의하여 적가하여 산성화시키고, 반(half)에스테르를 CH2Cl2로 추출하고 에틸 아세테이트/석유 에테르로 부터 결정화시킨다. 수득량 : 169.3g(이론치의 83%).
2. 모노에틸 푸란-3,4-디카복실레이트 클로라이드 183g의 모노에틸 푸란-3,4-디카복실레이트를 119g의 티오닐 클로라이드와 함께 수욕중에서 90분간 교반하면서 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공에서 제거하고 잔사를 감압(147 내지 148°/16mmHg)하에 증류시켜, 183.4g(이론치의 91%)의 반에스테르 클로라이드를 수득한다.
3. 에틸 3-[(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸아미노카보닐]-푸란-4-카복실레이트 263g의 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민, 171g의 트리에틸아민 및 500ml의 무수 테트라히이드로푸란의 냉각된 혼합물에 500ml의 무수 테트라하이드로푸란중의 295g의 모노에틸 푸란-3,4-디카복실레이트 클로라이드를 주위온도에서 교반하면서 적가한다. 반응이 완결된 후, 침전된 트리에틸암모늄 클로라이드를 흡인 여과하고 여액을 증발 농축시킨 다음, 고체 잔사를 물과 염화메틸렌 사이에 분배시킨다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 증류시켜 제거한 후, 생성물을 에틸아세테이트로 부터 재결정화시킨다. 수득량 : 495g(이론치의 91%) : 융점/ : 90 내지 92℃.
4. 3-[(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸아미노카보닐]-푸란-4-카복실산
31.9g의 에틸 3-[(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸아미노카보닐]-푸란-4-카복실레이트를 150ml의 메탄올에 용해시키고 150ml의 1N 수산화나트륨용액과 함께 50℃에서 45분간 교반한다. 이 혼합물을 중화하고, 과량의 용매를 증류시켜 제거하고, 반(half)-아미드를 염화메틸렌으로 추출하여 에틸아세테이트/석유 에테르로 부터 결정화시킨다. 수득량 : 25.5g (이론치의 87.3%) : 융점 : 188 내지 189℃.
5. 3-[(3,4-디메톡시패닐)-2-에틸아미노카보닐]-푸란-4-카복실산-n-프로필아민
방법 A
30g의 3-[(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸아미노카보닐]-푸란-4-카복실산 및 16.2g의 N,N'-카보닐디이미다졸을 150ml의 무수 테트라하이드로푸란중에 용해시킨 용액을 습기를 제거하면서 주위온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 7ml의 n-프로필아민을 가하고 혼합물을주위온도에서 4시간 더 교반한다. 반응이 완결된 후, 용매를 진공중에서 제거하고, 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고 희염산 및 물로 계속해서 세척한다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로 부터 결정화시킨다. 수율 29.4g (이론치의 87%)
방법 B
63g의 에틸[(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸 아미노카보닐]-푸란-4-카복실레이트 및 120ml의 n-프로필아민을 오토클레이브중에서 24시간 동안 120℃로 가열한다. 반응 혼합물을 300ml의 메탄올과 혼합하고 비점에서 활성탄으로 처리한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 흡인여과하여 증발 농축시킨 다음, 잔사는 에틸 아세테이트/석유 에테르로 부터 결정화시킨다. 필요한 경우, 우선 실리카겔 칼럼(CH2Cl2: MeOH=100 : 1→100 : 2)상에서 정제한다. 수득량 : 51g (이론치의 78%)
[제조 실시예]
[실시예 1]
에틸 3-[3,4-디하이드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀릴-(1)]-푸란-4-카복실레이트
50g의 3-카보에톡시-푸란-4-카복실산-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-아미드를 120ml의 아세토니트릴에 용해시키고 18ml의 옥시염화인을 가한다. 반응 혼합물을 환류온도로 약 2시간 유지시킨다. 이어서 증발 농축시키고, 그 잔사를 200ml의 염화메틸렌에 용해시키고, 교반하면서 빙-냉수/탄산칼륨 용액중에 부어 알칼리성이 되도록 한다. 통상적인 방법으로 즉, 염화메틸렌으로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 제거시켜 반응을 완결시킨 후, 생성물을 실리카겔 칼럼(CH2Cl2: MeOH=100 : 1→100 : 2)상에서 정제한다. 수득량 : 37.5g (이론치의 79%) : 융점 151 내지 153℃.
[실시예 2]
3-[(3,4-디하이드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀릴-(1)]-푸란-4-카복실산 하이드로 클로라이드
15g의 에틸 3-[(3,4-디하이드로-6,7-디메톡시이소퀴놀릴-(1)]-푸란-4-카복실레이트를 50ml의 에탄올에 용해시키고 50℃에서 45ml의 수산화칼륨 용액을 가해 가수분해시킨다. 약 60분후, 혼합물을 중화하고 용매를 증류시켜 제거하고, 무수 잔사를, 에탄올에 용해시킨 다음, 알콜성 염산을 가하여 생성된 혼합물을 흡인 여과한다. 여액을 증발 농축시키고 아세톤으로 결정화시킨다. 메탄올/에테르로 부터 재결정화 시킨 후, 필요한 경우 활성탄을 사용하여 정제하여, 13.6g (이론치의 88.4%)의 순수한 생성물을 수득한다. 융점 : 212 내지 214℃.
[실시예 3]
3-[3,4-디하이드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀릴-(1)]-푸란-4-카복실산-n-프로필아미드
방법 A
40g의 3-(n-프로필아미노카보닐)-푸란-4-카복실산-[3,4-디메톡시페닐)-에틸]-아미드를 400ml의 아세토니트릴에 용해시켜 25ml의 옥시염화인과 함께 약 2시간 동안 환류 시킨다. 그 다음 혼합물을 증발 농축시키고, 잔사를 200ml의 염화메틸렌에 용해시키고 이를 교반하면서 빙-냉수/탄산칼륨 용액중에 부어 알칼리성이 되도록 한다. 실시예 1에서와 같이 반응을 완결시켜 실리카겔 칼럼(CH2Cl2: MeOH=100 : 1→100 : 2) 상에서 정제한다.
염산을 제조하기 위해 염기를 가능한 한 소량의 에탄올에 용해시키고, 에탄올 염산을 가한다. 여기에 무수 에테르를 적가하면 염산염이 결정화되어 석출된다. 수득량 : 24.1g(이론치의 57%) : 융점 : 199 내지 205℃(분해).
방법 B
30.1g의 3-[3,4-디하이드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀릴-(1)]-푸란-4-카복실산을 60ml의 티오닐 클로라이드중에서 40분간 환류시킨다. 이어서 과량의 티오닐 클로라이드를 진공중에서 제거하고 혼합물을 교반하면서, 200ml의 무수 테라이드로푸란중 13g의 n-프로필아민의 빙-냉 용액에 수회로 나누어 가한다. 약 1시간 후, 혼합물을 통상의 방법으로 완결시킨 후, 반응 생성물을 실리카겔 칼럼상에서 정제하고 MeOH/에테르로 부터 염산염의 형태로 결정화시킨다. 수득량 : 16.8g(=이론치의 44.5%) : 융점 : 199 내지 205℃ (분해).
방법 C
33.8g의 3-[3,4-디하이드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀릴-(1)]-푸란-4-카복실산 및 17.2g의 N,N'-카보닐디이미다졸을 환류온도에서, 150ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고 1시간 후에 7ml의 n-프로필아민을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하고, 용매를 진공중에서 증류시켜 제거하고 잔사를 염화메틸렌과 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 건조시키고 증발 농축시킨 다음, 잔사를 실리카겔 칼럼상에서 정제하고 MeOH/에테르로 부터 염산염의 형태로 결정화시킨다. 수득량 : 7.5g(=이론치의 15%) : 융점 : 203 내지 204℃.
[실시예 4]
3-[3,4-디하이드로-6,7-디메톡시-이소퀴놀릴-(1)]-푸란-4-카복실산 니트릴
10g의 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸아미노카보닐]-푸란-4-카복실산 아미드를 30ml의 옥시염화인과 함께 50ml의 아세토니트릴중에서 실시예 1에서와 같이 1.5시간 환류시킨다. 통상의 방법으로 완결시키고 실리카겔 칼럼상에서 정제한 후, 메탄올/에테르로 부터 염산염을 결정화시킨다. 수득량 : 7.8g(=이론치의 77%) : 융점 : 204 내지 207℃.
상기 실시예와 유사한 방법으로 다음 일반식(I)의 화합물들을 제조한다 :
Figure kpo00009
Figure kpo00010
[제형화 실시예]
[실시예 A] : 제피정
Figure kpo00011
제조 :
활성물질을 부형제 일부와 혼합하고 가용성 전분의 수용액과 잘 반죽하여 통상의 방법으로 체를 사용하여 과립화한다. 과립을 나머지 부형제와 혼합하여 압착시켜 250mg 중량의 핵정을 제조하고 이를 통상의 방법으로 슈가, 탈크 및 아라비아 고무를 사용하여 피복시킨다.
[실시예 B] : 앰풀제
본 발명에 따른 활성물질 1.0mg
염화나트륨 18.0mg
증류수를 가하여 2.0mg으로 한다.
제조 :
활성물질 및 염화나트륨을 물에 용해시켜 질소하에 유리앰풀에 충진시킨다.
[실시예 C] : 점적제
본 발명에 따른 활성물질 0.02g
메틸 P-하이드록시벤즈 에이트 0.07g
프로필 P-하이드록시벤조에이트 0.03g
탈 염수를 가해 100ml로 한다.

Claims (4)

  1. 일반식(II)의 푸란-3,4-디카복실산의 아미드를 루이스산으로 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    상기식에서, R1은 메톡시그룹을 나타내고, R2는 메톡시 또는 하이드록시 그룹을 나타내며, R3는 시아노그룹 또는
    Figure kpo00013
    그룹[여기에서, Y는 -OH, -O-탄소수 1 내지 3의 알킬
    Figure kpo00014
    -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-탄소수 1 내지 5의 알킬, -NH-CH2CHOH-CH3, -NH-CH2-C≡CH 또는 부분 일반식 -NH-(CH2)n-R(여기에서, n은 1 내지 3이며 R은 -N(CH3)2, -OCH3, -Cl,
    Figure kpo00015
    ,
    Figure kpo00016
    이다)를 갖는 그룹을 나타낸다]을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 폐환반응을 삼염화인, 오염화인, 옥시염화인, 삼불화붕소, 사염화주석, 황산, 플루오로설폰산 또는 불화수소산으로 수행하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폐환반응을 불활성 용매의 존재하에 그 용매의 비점에서 수행하는 방법.
  4. 일반식(III)의 3-[(3,4)-디하이드로 이소퀴놀릴-(1)]-푸란-4-카복실산 유도체를 일반식(IV)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서, R1은 메톡시그룹을 나타내고, R2는 메톡시 또는 하이드록시그룹을 나타내며, R3는 시아노그룹 또는
    Figure kpo00018
    그룹[여기에서, Y는 -OH, -O-탄소수 1 내지 3의 알킬,
    Figure kpo00019
    -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-탄소수 1 내지 5의 알킬, -NH-CH2-CHOH-CH3, -NH-CH2-C≡CH 또는 부분 일반식 -NH-(CH2)n-R(여기에서, n은 1 내지 3이며 R은 -N(CH3)2, -OCH3, -Cl,
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    이다)를 갖는 그룹을 나타낸다]을 나타낸다.
KR8204977A 1981-11-05 1982-11-04 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법 KR880001715B1 (ko)

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