KR790001649B1 - 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 - Google Patents

이소퀴놀린 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR790001649B1
KR790001649B1 KR7903398A KR790003398A KR790001649B1 KR 790001649 B1 KR790001649 B1 KR 790001649B1 KR 7903398 A KR7903398 A KR 7903398A KR 790003398 A KR790003398 A KR 790003398A KR 790001649 B1 KR790001649 B1 KR 790001649B1
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thiomorpholino
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니클 조세프
뮐러 에어리히
울프강 쉬뢰터 한스
하르만 발터
로호 조세프
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케크, 좀머
닥터. 칼 토매 지엠비에이치
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms

Abstract

내용 없음.

Description

이소퀴놀린 유도체의 제조방법
본 발명은 약리학적으로 유효한 특성을 가진 다음 구조식(Ⅰ)의 이소퀴놀린 및 이의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
R1은 수소, 탄소수 1내지 3의 알킬, 탄소수 1내지 3의 알카노일, 또는 알콕시 부분에 탄소수 1내지 3을 갖는 알콕시카보닐이며,
R2는 1-옥시도티오모르폴리노이며,
R3는 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자, 메틸, 메톡시 또는 니트로이다.
상기의 구조식(Ⅰ)의 화합물은 혈액순환에는 별 지장이 없이 출혈시간을 연장하는데 효과가 있을 뿐만 아니라 특히 혈소판의 응집 및 응고작용을 저해하는 약리적으로 유용한 성질을 가지고 있다.
본 발명에 따라 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 산화시켜서 구조식(Ⅰ)화합물을 제조한다.
Figure kpo00002
상기 구조식에서
R1및 R3는 전술한 바와 같고
R2는 티오모르폴리노이다.
산화는 과산화수소나 과초산, 메타과요드산나트륨, 과망간산 칼륨과 같은 산화제로 좋기로는 빙초산과 같은 용매존재하에 0내지 50℃에서 등당량을 사용하여 수행한다.
R1이 수소인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 수득한 경우 이 화합물을 알킬화나 아실화하여 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있으며 및/또는 R1이 아실인 화합물을 수득한 경우에는 가수분해하여 R1이 수소인 구조식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있으며 및/또는 R3가 니트로인 화합물을 수득한 경우 환원하여 상응하는 디아조늄염을 경유하여 상용하는 구조식(Ⅰ)화합물로 전환시킬 수 있다.
필요할 경우 얻어진 구조식(Ⅰ)의 화합물은 무기 또는 유기산으로 생리적으로 가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 그러한 산을 예로 들자면 염산, 브롬화수스산, 황산, 인산, 락트산, 시트르산 타타르산 또는 말레인산등이 적합한 것으로 알려졌다.
출발물질로서 사용되는 구조식(Ⅱ)의 화합물은 실시예에서 설명하였다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 구조식(Ⅰ)화합물은 혈액순환에는 별지장을 주지않고 혈소판응집 및 응고작용을 강력히 저해하고 출혈시간을 연장하는데 효과가 있다.
다음 화합물들을 사용하여 생물학적 활성에 대해 시험하였다.
A=1-(1-옥시도티오모르폴리노)-3-피페라지노-이소퀴놀린
B=1-(1-옥시도티오모르폴리노)-3-피페라지노-5-메틸-이소퀴놀린
C=1-(1-옥시도티오모르폴리노)-3-피페라지노-5-클로로-이소퀴놀린
D=1-(1-옥시도티오모르폴리노)-3-피페라지노-5--메톡시-이소퀴놀린
1) 모리스 방법에 의한 혈소판의 응집력에 대한 저해효과 측정
트롬보사이트의 응집력에 대한 본 화합물의 저해작용을 측정하기 위해서 사람의 시트레이트-혈액 1ml씩을 작은 시험관에 넣고 시험물질을 여러 농도로 가한 다음, 이 시험관들을 37℃에서 10분간 배양시킨 후 반수의 시험관에 유리구 1g(가스 크로마토그라피 BDH를 위한 유리구, Poole, Breat Britain)를 가한다.
이 시험관들에 마개를 하고 수직 바퀴(Vertical wheel)에 부착시켜 1분동안 회전시켜서 유리구와 혈액간의 접촉이 잘 되도록 한다. 이 시험관들을 적혈구가 잘 침전된 후에도 1시간 더 주변온도에서 방치한 후 상등의 혈장 0.01ml를 분리하여 셀로스코프 용액으로 1:8,000으로 희석한다음, 혈소판 수를 셀로스코프에서 읽는다.
Figure kpo00003
2) 본 및 크로스 방법에 의한 혈소판 응집력 측정
(참조 : J. Physiol. 170, 397(1964))
건강한 사람의 혈소판이 풍부한 혈장에서 혈소판 응집력을 측정한다.
a) 아데노신-디포스페이트로의 응집
아데노신-디포스페이트(ADP)를 가한 후 혈소판 현탁액의 광학밀도가 줄어드는 것을 측정하고 이를 기록한다.
밀도 곡선의 경사각으로부터 응집속도를 계산한다(Vmax). 광학밀도는 대부분의 빛이 전도되는 곡선의 점에서 취한다.
(O.D). ADP 소량을 취하였으나 불가역적인 응집을 일으키는데는 충분하였다. ADP를 가하기전에 실험화합물을 여러 농도로 혈장에 넣어 37℃에서 10분간 배양하였다.
ADP를 가한 후 혈소판이 풍부한 혈장의 광전도가 50% 줄어들게 하는 실험화합물의 양(ED50)를 측정하였다.
화 합 물 ED50
A 3×10-5몰/ℓ
b) 콜라겐으로의 응집
a)에서 설명한 바와 같은 방법으로 측정한다. 응집을 일으키기 위해서는 시판되는 뮌헨의 호르몬케미제품인 콜라겐으로 1mg당 콜라겐 피브릴 1mg을 함유하는 것을 사용하였다. 응집을 최대한으로 일으키기 위해서는 콜라겐 용액 0.01ml를 혈소판이 풍부한 혈장 1ml에 가한다. 혈장은 미리 실험화합물을 여러농도로 가하여 37℃에서 10분간 배양시킨다.
Figure kpo00004
3) 출혈시간의 지연 측정
출혈시간을 측정하기 위해서 실험화합물 10mg/kg을 마취시키지 않은 생쥐에 경구투여하고 1시간후 및 3시간후에 꼬리를 약 0.5mm씩 잘라내었다. 혈액시료를 매 30초마다 여지에 흡수시키고 얻어진 혈액의 방울수를 출혈시간의 기준으로 하였다. (1군은 생쥐 5마리임).
다음의 숫자는 대조군과 비교한 지연율(%)을 나타낸 것이다.
Figure kpo00005
4) 급성 독성
시험화합물의 급성독성을 흰쥐에 경구 또는 정맥투여하고 14일간 관찰하여 측정하였다. 관찰기간중에 여러 용량으로 실험 화합물을 투여한 후 죽은 흰쥐의 비율로서 LD50을 계산한다.
[참조 : Finney et al., in Probit Analysis, 3rd edition, Cambridge 1971]
Figure kpo00006
구조식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염은, 다음 유효성분과 혼합하여 통상적인 약제조성물로 할 수 있다. 성인 1회 용량은 5내지 100mg이며, 바람직하기는 10내지 50mg이고 1일 용량은 100내지 200mg이다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명한 것이다.
[실시예 A]
1-티오모르폴리노-3-클로로-이소퀴놀린
1,3-디클로로-이소퀴놀린(S. Gabriel, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 19, 1,655(1886)에 따라 제조한 것) 19.8g(0.1몰)을 무수 디옥산 100ml중의 티오모르폴린 25.8g(0.25몰)과 함께 7시간동안 환류시킨다. 침전된 티오모르폴린 하이드로클로라이드를 흡입 여과하고 여액을 증발시킨 후 물을 가한다. 반응 생성물을 흡입 여과하고 건조후 에틸 아세테이트로 재결정한다.
수득량 : 18.4g(이론양의 69.5%), 융점 133℃
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
1-(1-옥시도티오모르폴리노)-3-클로로-이소퀴놀린 융점 167내지 168℃(에틸아세테이트)
[실시예 B]
1-티오모르폴리노-3-클로로-5-메틸-이소퀴놀린
1,3-디클로로-5-메틸-이소퀴놀린 (융점 120℃, G. Simchen et al., Chem. Ber. 102, 3,666(1969)에 따라 제조한 것) 23.3g(0.11몰)을 무수 디옥산 110ml 중의 티오모르폴린 28.3g(0.275몰)과 함께 4시간동안 환류시키고 혼합물을 증발시킨다음 잔류물을 톨루엔 및 물층으로 나눈다. 톨루엔층을 증발 건고시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml로 재결정시킨다. 수득량 : 22.7g(이론량의 72%)
융점 : 134 내지 136℃
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
1-모르폴리노-3-클로로-이소퀴놀린, 융점 : 95내지 96℃(메탄올)
1-티오모르폴리노-3,5-디클로로-이소퀴놀린,
융점 : 141 내지 143℃(에틸 아세테이트)
1-티오모르폴리노-3,7-디클로로-이소퀴놀린,
융점 : 124 내지 126℃(n-프로판올)
1-티오모르폴리노-3-클로로-5-플루오로-이소퀴놀린,
융점 : 166 내지 168℃(에틸 아세테이트)
1-티오모르폴리노-3-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린,
융점 : 163 내지 165℃(에틸 아세테이트)
1-티오모르폴리노-3-클로로-5-니트로-이소퀴놀린,
융점 : 163 내지 165℃(에틸 아세테이트)
(M.D. Nair 및 S.R. Mehta Indian J. Chem. 5 403(1967)에 따라 제조한 융점 176내지 177℃의 1,3-디클로로-5-니트로-이소퀴놀린으로부터 제조).
[실시예 C]
1-티오모르폴리노-3-피페라지노-이소퀴놀린
1-티오모르폴리노-3-클로로-이소퀴놀린 32.8g(0.124몰) 및 무수 피페라진 69g(0.8몰)을 디페닐에테르 170ml 중에서 교반하면서 220℃로 16시간동안, 170℃로 44시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각후 벤젠으로 희석하고 피페라진 대부분을 물로 여러번 세척하여 제거한 다음 혼합물을 2N 염산으로 추출하고 산성층을 에틸 아세테이트로 세척한후 수산화나트륨용액으로 알카리성으로 하고 반응생성물을 클로로포름으로 추출한다. 세척, 건조, 증발시킨후 잔류물(41.4g)을 메탄올 150ml에 녹이고 말레인산 15g을 가진 후 메탄올 50ml 중에서 말레이네이트로서 침전시킨다. 불순한 말레이네이트를 끓는 메탄올 1ℓ로 재결정시킨다.
수득량 : 22.5g(이론량의 42.2%)
융점 : 182 내지 183℃(분해)
C21H26N4O4S (430.53)
C21H26N4O4S (430.53)
계산치 : C 58.58, H 6.08, N 13.01, S 7.45
실측치 : C 58.90, H 6.30, N 12.82, S 7.32
하이드로클로라이드의 융점 : 245 내지 247℃(물)
C17H23ClN4S (350.93)
계산치 : C 58.18, H 6.61, N 15.96, Cl 10.11, S 9.14
실측치 : C 58.30, H 6.63, N 16.10, Cl 10.20, S 9.19
유리염기의 융점 : 146 내지 147℃(메탄올/물)
C17H22N4S (314.44)
계산치 : C 64.93, H 7.05, N 17.82, S 10.20
실측치 : C 65.10, H 7.06, N 17.50, S 10.10
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
1-티오모르폴리노-3-피페라지노-5-메틸-이소퀴놀린,
하이드로클로라이드의 융점 : 289내지 291℃(물)
수득량 : 이론량의 99%
1-티오모르폴리노-3-피페라지노-5-플루오로-이소퀴놀린,
융점 : 212내지 215℃(이소프로판올)
수득량 : 이론량의 90%
1-티오모르폴리노-3-피페라지노-5-클로로-이소퀴놀린,
하이드로클로라이드의 융점 : 273내지 275℃(물)
수득량 : 이론량의 97%
1-티오모르폴리노-3-피페라지노-5-메톡신-이소퀴놀린, 헤미설페이트의
융점 282내지 284℃(분해)
수득량 : 이론량의 41%
1-티오모르폴리노-3-피페라지노-5-니트로-이소퀴놀린,
하이드로클로라이드의 융점 : 245내지 247℃(물)
수득량 : 이론량의 35%
1-티오모르폴리노-3-피페라지노-7-클로로-이소퀴놀린,
말레이네이트의 융점 : 188 내지 190℃(에탄올)
수득량 : 이론량의 85%
[실시예 1]
1-(1-옥시도티오모르폴리노)-3-피페라지노-이소퀴놀린
아세트산 3ml중의 30% 과산화수소 1.1g을 아세트산 15ml중의 1-티오모르폴리노-3-피페라지노-이소퀴놀린 3.1g(0.01몰)에 교반하고 얼음으로 냉각하면서 30분내에 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 더 교반한후 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름층과 수산화 나트륨용액으로 분리한다. 클로로포름층을 세척, 건조후 생성물을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 녹인다. 반응 생성물은 말레이네이트로 침전되는데 메탄올로 재결정시킨다.
수득량 : 2.25g(이론량의 50%)
융 점 : 194 내지 196℃(분해)
C21H26N4O5S (446.53)
계산치 : C 56.48, H 5.82, N 12.54, S 7.18
실측치 : C 56.30, H 5.97, N 12.50, S 7.16
유리염기의 융점 : 161 내지 162℃(이소프로판올)
C17H22N4OS (330.46)
계산치 : C 61.80, H 6.71, N 16.95, S 9.70
실측치 : C 61.70, H 6.69, N 17.10, S 9.54
[실시예 2]
1-(1-옥시도티오모르폴리노)-3-피페라지노-이소퀴놀린,
1-티오모르폴리노-3-피페라지노-이소퀴놀린 15.1g(0.048몰)을 황산 200ml에 녹이고, 0내지 5℃에서 30% 과산화수소수 5.35g을 적가시킨 다음 실온에서 2시간 방치한다.
수산화나트륨용액으로 알카리성으로 한 다음 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 세척, 건조후 증발시켜 잔류물을 에탄올에 녹인다. 반응생성물은 말레이네이트로 침전되는데 메탄올로 재결정시킨다.
말레이네이트의 수득량 : 9.2g(이론량의 43%)
융점 : 190 내지 192℃(분해)
[실시예 3]
1-(1-옥시도티오모르폴리노)-3-피페라지노-5-메틸-이소퀴놀린
2N 황산 160ml 중의 1-티오모르폴리노-3-피페라지노-5-메틸-이소퀴놀린-하이드로클로라이드 28.5g(0.078몰)의 현탁액에 34.8% 과산화수소 8.4g을 0℃에서 적가시키고 15내지 20℃에서 2시간동안 교반한다. 진한 수산화나트륨용액으로 알카리성으로 한 후 클로로포름/에탄올(3회)로 완전하게 추출한다. 유기층을 물 및 염화나트륨으로 세척한 후 건조, 증발시키고 잔류물을 이소프로판올 150ml로 재결정한다.
수득량 : 11.6g(이론량의 43%)
융 점 : 201 내지 203℃
C18H24N4OS (344.49)
계산치 : C 62.76, H 7.03, N 16.25, S 9.31
실측치 : C 62.60, H 7.10, N 16.43, S 9.30
자외선 최대흡광(에탄올중)
245nm(logε=4.41)
305nm(logε=4.20)
270nm(logε=3.65)
[실시예 4]
1-(1-옥시도티오모르폴리노)-3-피페라지노-5-클로로-이소퀴놀린,
실시예 3에 따라 1-티오모르폴리노-3-피페라지노-5-클로로-이소퀴놀린을 묽은 황산중에서 과산화수소수로 산화시켜 제조한다.
융점 : 215 내지 217℃(n-프로판올)
수득량 : 이론량의 31%
C17H21ClN4OS (364.91)
계산치 : C 55.96, H 5.81, N 15.36, Cl 9.72, S 8.78
실측치 : C 56.60, H 5.76, N 15.30, Ck 9.87, S 8.72
자외선 최대흡광(에탄올중)
245nm(logε=4.35)
310nm(logε=4.21)
380nm(logε=2.04)
[실시예 5]
1-(1-옥시도티오모르폴리노)-3-피페라지노-7-클로로-이소퀴놀린
실시예 3에 따라 1-티오모르폴리노-3-피페라지노-7-클로로-이소퀴놀린을 빙초산중에서 과산화수소로 산화시켜 제조한다.
융점 : 209 내지 211℃
수득량 : 이론량의 13%
자외선 최대흡광(에탄올 중)
245nm(logε=4.34)
310nm(logε=4.16)
380nm(logε=2.04)
[실시예 6]
1-(1-옥시도티오모르폴리노)-2-피페라지노-5-플루오로-이소퀴놀린
실시예 3에 따라 1-티오모르폴리노-3-피페라지노-5-플루오로-이소퀴놀린을 묽은 황산중에서 과산화수소수로 산화시켜 제조한다.
융점 : 213 내지 215℃(n-프로판올/석유 에테르)
수득량 : 이론량의 31%
C17H21FN4OS (348.46)
계산치 : C 58.60, H 6.08, N 16.08, S 9.20
실측치 : C 58.55, H 6.26 N 15.85, S 9.19
자외선 최대흡광(에탄올중)
250nm(logε=4.36)
310nm(logε=4.16)
380nm(logε=3.16)
[실시예 7]
1-(1-옥시도티오모르폴리노)-3-피페라지노-5-메톡시-이소퀴놀린
실시예 3에 따라 1-티오모르폴리노-3-피페라지노-5-메톡시-이소퀴놀린-헤미설페이트를 묽은 황산중에서 과산화수소로 산화시켜 제조한다.
하이드로클로라이드. 3H2O의 융점 : 151내지 153℃(분해)
(이소프로판올)
수득량 : 이론량의 36%
C18H31Cl N4O5S (451.00)
계산치 : C 47.94, H 6.93, N 12.42, Cl 7.86, S 7.11
실측치 : C 47.05, H 7.03, N 12.48, Cl 7.77, S 7.53
자외선 최대흡광(에탄올중)
242nm(logε=4.28)
310nm(logε=4.16)
370nm(logε=2.93)
[실시예 9]
1-(1-옥시도 티오모르폴리노)-3-피페라지노-5-니트로-이소퀴놀린
실시예 3에 따라 1-티오모르폴리노-3-피페라지노-5-니트로-이소퀴놀린-하이드로클로라이드를 묽은 황산중에서 과산화수소로 산화시켜 제조하다.
말레이네이트의 융점 : 231 내지 233℃(이소프로판올)
수득량 : 이론량의 41%
C21H25N5O7S (491.54)
계산치 : C 51.32, H 5.12, N 14.25, S 6.2
실측치 : C 51.30, H 5.14, N 14.25, S 6.49
자외선 최대흡광(에탄올중)
240nm(logε=4.31)
290nm(logε=4.17)
Infl. 340nm(logε=3.69)
[실시예 9]
1-(1-옥시도티오모르폴리노)-3-N-아세틸피페라지노-이소퀴놀린
1-(1-옥시도티오모르폴리노)-3-피페라지노-이소퀴놀린 및 무수 아세트산으로부터 제조한다.
융점 : 139 내지 137℃(벤젠)
수득량 : 이론량의 22%
[실시예 10]
1-(1-옥시도티오모르폴리노)-3-N-메틸피페라지노-5-메틸이소퀴놀린
1-(1-옥시도티오모르폴리노)-3-피페라지노-5-메틸-이소퀴놀린 0.70g(2밀리몰) 포름산 0.18g(4밀리몰) 및 40% 포르말린 0.17g(2.2밀리몰)을 디옥산 10ml중에서 2시간동안 비등시키고 이어서 혼합물을 진공하에 증발시킨 후 잔류물을 알카리성으로 한다음 반응생성물을 에틸아세테이트로 추출하여 분리한다. 증발후 잔류물을 벤젠 5ml로 재결정시킨다.
융점 : 180 내지 182℃
수득량 : 0.20g(이론량의 36%)
[실시예 11]
1-(1-옥시도티오모르폴리노)-3-피페라지노-5-메틸-이소퀴놀린
1-(1-옥시도티오모르폴리노)-3-N-아세틸피페라지노-5-메틸-이소퀴놀린 1.0g(2.6밀리몰)과 수산화칼륨 미세말 500mg을 이소프로판올중에서 3시간동안 비등시킨다음 혼합물을 증발시켜 잔류물을 얻고 이를 수층과 에틸아세테이트층으로 분리한후 유기층을 세척 건조후 증발시켜 잔류물을 이소프로판올로 재결정한다.
수득량 : 700mg(이론량의 67%)
융 점 : 200 내지 202℃

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)화합물을 산화시킴을 특징으로 하여 (임의로 R1이 수소인 생성물을 알킬화 또는 아실화하고, R1이 아실인 생성물을 가수분해하여 R1이 수소인 화합물로 전환시키거나, R3이 니트로인 생성물을 환원하여 아미노 생성물로 전환시키고 필요하면 디아조늄염을 경유하여) 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기 구조식에서
    R1은 수소나 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 1 내지 3의 알카노일, 또는 알콕시부분에 탄소수 1 내지 3을 갖는 알콕시카보닐이며,
    R2는 1-옥시도티오모르폴리노이며,
    R3는 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자, 메틸, 메톡시 또는 니트로이며,
    R2'는 티오모르폴리노이다.
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