KR20240056643A - 양극성 용매에서 안정한 치료 제형들의 제조방법 - Google Patents

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KR20240056643A
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스티븐 프리스트릴스키
마틴 도노반
미카엘 산도발
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엑스에리스 파머수티클스, 인크.
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Abstract

특정 실시예들에서, 치료제의 제형뿐만 아니라 치료제에 물리적 및 화학적 안정성을 부여하기위해 충분한 농도에 적어도 하나 이상의 이온화 안정화 부형제를 포함하는 비양성자성 극성 용매 시스템에 용해된 적어도 하나의 치료제를 포함하는 상기 제형을 만드는 제조 방법에 관한 것이다.

Description

양극성 용매에서 안정한 치료 제형들의 제조방법{METHODS FOR PRODUCING STABLE THERAPEUTIC FORMULATIONS IN APROTIC POLAR SOLVENTS}
본 출원은 2015년 9월 25일 출원된 미국 임시 출원 번호 62/233,032 및 2016년 4월 22일 출원된 미국 특허 출원 15/136,650의 우선권을 주장하고, 이들 각각은 그 전문이 참조로서 포함된다.
본 발명은 일반적으로 비경구 투여(parenteral administration)를 위한 치료 제형들(therapeutic formulations)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 비양성자성 극성 용매 시스템에서 용해되기 전에 완충된 수용액으로부터 펩티드 건조 필요없이(without the need for drying) 비양성자성 극성 용매 시스템에 치료제(therapeutic agent)(활성성분)(active ingredient)를 용해시킴으로서 안정한 치료 제형들을 제조하기 위한 비양성자성 극성 용매(aprotic polar solvents)의 사용에 관한 것이다. 활성 성분뿐만 아니라, 안정화 부형제(들)(stabilizing excipient(s))가 특히 이온화 안정화 부형제(ionization stabilizing excipient)가 제형에 포함될 수 있다.
비양성자성 극성 용내에 용해된 펩티드는 수용액들(aqueous solutions)에 비해 향상된 안정성 및 용해도를 나타날 수 있다(US 2014/0005135 및 US 8,697,644 참조); 그러나 비양성자성 극성 용매에서 일부 펩티드의 직접 용해는 종종 저장 안정성(storage stability)의 결여 때문에 안정하고 치료용 조성물(stable and therapeutic composition)을 제조하기 위해 실행가능한 방법이 아니다. 일 특정 예는 글루카곤(Glucagon)이며, 저혈당(hypoglycemia)의 치료를 위해 사용되는 29-아미노산 펩티드 호르몬(29-amino acid residue peptide hormone)이다. 글루카곤은 대략 7.0의 등전점(isoelectric point)을 갖고, 그 분자는 근본적으로 중성 pH에서 불용성(insoluble)이다. 그러므로 수용액은 상기 분자가 치료학적으로 적절한(relevant) 농도로 용해되기 전에, 산성 또는 알카리성으로 만들어져야한다. 그러나 산성 및 알카리성 용액들은 글루카곤 분해 경로를 촉진시키고, 글루카곤 분자는 묽은 산성 용액에서 겔형 제형물들(gel-like aggregates)을 형성 및 피브릴레이트(fibrillate)하는 잘 알려진 경향이 있다. 그러므로 글루카곤 분자의 불안정성 때문에, 현재 이용가능한 치료제(therapeutics)는 사용하기 직전에 희석액을 사용하여 재구성(reconstitute)되어야 하는 감압하에 동결건조된(lyophilized) 분말로서 판매된다. 대조적으로, 글루카곤 분자는 디메틸술폭사이드(dimethyl sulfoxide)(DMSO)와 같은 비양성자성 극성 용매에서 향상된 안정성 및 용해도를 나타낼 수 있다.
펩티드들 및 단백질들뿐만 아니라, 비양성자성 극성 용매들 또한 수용액에 비해 치료용 저분자 약물의 안정성 및 용해도를 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 저분자 약물 디아제팜(diazepam)은 중성 pH에 물에서 매우 낮은 용해도를 나타낸다(< 2 mg/mL). 디아제팜의 용해도를 향상시키기 위해서 수용액의 pH는 산성 또는 알카리성으로 만들어지고, 이는 분해 및 가수분해의 속도를 증가시킨다. 대조적으로, 디아제팜은 비양성자성 극성 용액 디메틸술폭사이드(DMSO) 및 n-메틸 피롤리돈(n-methyl pyrrolidone)(NMP)에서 매우 잘 용해되고, 중성 수(neutral water)에 비해 DMSO 및 NMP에서 적어도 한 자릿수(an order of magnitude) 더 큰 용해도를 갖는다(> 50 mg/mL). 또한, 제형 부형제들의 부재하에서, 디아제팜 분자는 DMSO 및 NMP에서 안정하고, 가속화된 저장 조건(40 ㅀC, 75% RH)아래에 비양성자성 극성 용매에서 적어도 6 개월 이상 안정성을 나타낸다(미국 특허 9,125,805 참조).
비양성자성 극성 용매에서 펩티드의 직접 용해를 통한 비-수성(non-aqueous) 펩티드 제형의 제조는 이전 기술에 서술되어있다. 예를 들어, McMullen(영국 특허 출원 제 2,119,248 A, 이하 McMullen '248)는 DMSO에 인슐린 결정을 직접 용해함으로서 인슐린 용액의 제조를 서술한다. Stevenson et al. (미국 특허 제 5,932,547 호, 이후 스티븐슨 '547)는 DMSO 또는 디메틸포름아미드(dimethylformamide)(DMF)와 같은 비양성자성 극성 용매에서 펩티드를 직접 용해함으로서 제조된 펩티드 조성물들을 개시하고 있다. 스티븐슨 '547에 개시된 조성물들은 비-수성 용액에서 제조사 또는 공급자로부터 받은(as received) 펩티드 분말의 직접 용해에 의해 제조된 용액들이고, 치료용 분자의 물리적 및/또는 화학적 분해를 방지하기 위한 수용가능한 이온화 프로파일(ionization profile)을 확립하기 위해 제형들에 첨가된 안정화 부형제의 사용을 포함하지 않는다. DMSO와 같은 비양성자성 극성 용매에서 치료용 분자의 직접 용해는 물에 비해 용해도를 향상시킬 수 있지만, 상기 분자는 아직도 여전히 다양한 물리적 및 화학적 분해 경로에 민감하다. 따라서, 비양성자성 극성 용매 시스템에 직접 용해는 많은 치료용 분자의 안정한 제형들을 제조하기 위한 적절한 경로가 아니라는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 치료학적으로 적적한 농도에서(예를 들어 5 mg/mL, 또는 대략 0.45% (w/w)), DMSO에 글루카곤 분말의 직접 용해에 의해 제조된 용액들은 초기에 깨끗한(clear), 단일-상(single-phase) 조성물들을 형성할 수 있지만, 결국 실온에서 24 시간 이내에 불용성 제형물들(insoluble aggregates)을 형성할 것이다. 그러므로, 비양성자성 극성 용매에서 일부 펩티드의 직접 용해는 안정한 치료용 제형을 제조하기 위한 실행가능한 방법이 아니다.
본 발명의 제형들은 또한 Prestrelski et al.(미국 특허 8,697,644 호, 이하 Prestrelski '644)에 의해 서술된 것과는 구별되고, 완충된 수용액으로부터 활성 성분(예를 들어 펩티드)을 건조한 다음, 비양성자성 극성 용매에서 펩티드 분말을 재구성함으로서 제조된 펩티드 제형들을 개시한다. 이 방법에 따르면, 건조된 분자로부터(from which it was dried) 완충된 수용액에서 상기 분자가 얻는 상기 이온화 프로파일은 분말에서 및 비양성자성 극성 용매 시스템에서 용해 후에 둘 다 유지될 수 있다. 건조된(from which it was dried) 마지막 수용액으로부터 건조 상태에서 이의 이온화 프로파일을 유지하기 위한 펩티드의 능력은 "pH 메모리"라고 한다. 그러나, 이러한 접근법은 분무-건조(spray-drying) 또는 동결-건조(freeze-drying)와 같은 비양성자성 극성 용매에서 재구성하기 이전에 건조 단계를 필요로 하고, 여기서 안정화 부형제는 건조 동안 접하는 스트레스(예 : 열 응력, 기계적 응력 , 계면 응력)(e.g. thermal stress, mechanical stress, interfacial stress)로부터 분자를 보호할 필요가 있다. 또한, 분자를 건조하기 위해서 필요로 하는 제형 성분(formulation components) 및 작동 파라미터(operating parameters)가 특정한 치료제를 위해 종종 최적화되어야하므로, 건조 단계의 추가는 제품 개발 경로에 대한, 시간 및 비용 면에서, 상당한 비용을 추가하고, 실험실 규모에서부터 대규모 생산 및 가공으로 전환하는 동안 추가적인 방법 개발 및 최적화가 필요하다.
따라서, 비양성자성 극성 용매 시스템에 의해 제공되는 용해도 및 안정성을 결합하는 제형 플랫폼에 대한 필요가 남아있지만, 생체적합성 비양성자성 극성 용매 시스템에서 재구성 이전에 수용액으로부터 치료용 분자를 건조하기 위한 조건을 제거함으로서 제품 개발 경로를 단순화 및/또는 촉진화한다.
치료용 분자는 비양성자성 극성 용매 시스템에 가용화될 때(when solubilized) 장기적인 안정성을 나타내기 위해서 최적의 또는 유익한 이온화 프로파일을 전형적으로 필요로 한다. 본 발명은 적어도 하나 이상의 이온화 안정화 부형제의 지정된(specified) 농도를 포함하는 비양성자성 극성 용매 시스템에서 치료제의 직접 용해에 의해 치료용 분자의 최적의 또는 유익한 이온화 프로파일이 얻어질 수 있다는 예상치 못한 발견(unexpected discovery)에 이끌렸다(is drawn to). 본 발명의 특정 실시예는 비양성자성 극성 용매 시스템에서 재구성 이전에 완충된 수용액으로부터 치료용 분자를 미리 건조시킬 필요 없이(without requiring), 비양성자성 극성 용매 시스템에서 가용화된 적어도 하나 이상의 치료용 분자를 함유하는 안정한 제형들을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다(are directed to).
본 발명자들은 치료제가 비양성자성 극성 용매에서 재구성되기 이전에 수용액으로부터 건조되거나 비양성자성 극성 용매에서 직접 용해될 때 발생할 수 있는 잠재적인 안정성 이슈 및 추가된 제조(manufacturing) 복잡성의 문제점들을 다루기위한 해결책을 발견했다. 상기 용액은 비양성자성 극성 용매 시스템에서 치료제의 적절한 이온화를 확립하기 위한 이온화 안정화 부형제의 유효량에 덧붙여 치료제(예를 들어 상업적인 제조사 또는 공급자로부터 받은 분말)를 직접 용해하는 것에 있다(resides).
특히, 비양성자성 극성 용매에서 재구성되기 이전에, 예를 들어 동결건조를 통해, 완충된 수용액으로부터 펩티드 건조의 필요를 피하기 위한 능력은 다양한 제품 개발 단계의 전체에 걸쳐 상당한 시간 및 비용을 절약할 것으로 예상된다. 건조 방법의 개발은 종종 각 치료용 분자에 맞춰야 하는, 비용이 많이 들고 시간이 많이 드는 가공 단계라고 잘 알려있다. 또한, 제조 동안(during manufacturing) 건조 단계를 규모-확대(scale-up)하는 능력은 가공 단계가 초기에 연구되고 최적화된 실험실 규모에서 사용되는 것들로부터 상당히 다른 도구 및/또는 장비의 사용에 의해 복잡하다. 따라서, 비양성자성 극성 용매 시스템에서 활성 성분의 직접 용해를 통해 안정한 치료용 펩티드 제형을 제조하기 위한 능력은 어떤 건조 단계의 부재하에서, 값비싸고 시간-소모적인 가공 단계를 제거함으로서 제조 및 규모-확대를 용이하게 할 것이다. 또한, 건조 동안 치료제는 분자를 분해할 수 있는 것보다 많은 스트레스(stresses)에 노출되고, 안정화 부형제(예를 들어 트레할로오스 및 수크로오스와 같은 이당류)는 종종 건조 가공 동안 활성제의 분해로부터 보호하기 위해서 주로 제형에 추가된다. 건조 단계를 제거함으로서, 추가적인 안정화 부형제의 사용, 특히 건조 단계 동안 안정성을 제공하기 위해 종종 포함되는 것들의 사용이, 최소화될 수 있고, 그것 때문에 전체 제형을 단순화할 수 있다.
본 발명자에 의한 추가적인 발견은 이온화 안정화 부형제로서 기능하는, 화합물들의 조합 또는 화합물의 지정된 양을 추가함으로서, 비-수성 비양성자성 극성 용매(예를 들어 DMSO)에서 가용화된 치료제(들)의 안정한 용액들을 제조하는 것이 가능하다는 것이다. 이론에 구속되기를 바라지 않고(Without wishing to be bound by theory), 이온화 안정화 부형제는 치료용 분자가 비양성자성 극성 용매 시스템에서 향상된 물리적 및 화학적 안정성을 갖는 이온화 프로파일을 가지기 위해서 치료용 분자 상에 이오노겐기(ionogenic groups)를 양성자화할(protonate) 수 있는 비양성자성 극성 용매 시스템에서 양성자 소스(proton source)(예를 들어 치료용 분자를 위해 양성자를 줄 수 있는 분자)로서 활성할 수 있다고 믿어지고 있다. 본 발명의 일 측면에서 비경구 주사를 위한 안정한 제형이 개시되어 있다. 또는, 피부에 국소 적용과 같은 경피 전달이 사용될 수 있다.
특정 실시예들은 치료제에 물리적 및 화학적 안정성을 제공하는 적어도 하나의 이온화 안정화 부형제의 농도를 포함하는 비양성자성 극성 용매 시스템에서 적어도, 최대한으로(at least, at most,), 또는 약 0.1, 1, 10, 50, 또는 100 mg/mL 내지 150, 200, 300, 400, 또는 500 mg/ml 또는 치료제의 용해한도 이하의 농도로 치료제를 포함하는 치료제의 제형에 관한 것이다. 특정 측면들에서 치료제는 펩티드이다. 추가적인 측면들에서 치료제는 저분자이다. 상기 제형은 적어도, 최대한으로(at least, at most,), 또는 약 0.01, 0.1, 0.5, 1, 10, 또는 50 mM 내지 10, 50, 75, 100, 500, 1000 mM, 또는 비양성자성 극성 용매 시스템에서 이온화 안정화 부형제의 용해한도 이하의 농도로 이온화 안정화 부형제를 포함할 수 있다. 특정 측면들에서 이온화 안정화 부형제 농도는 0.1 mM 내지 100 mM이다. 특정 실시예들에서 이온화 안정화 부형제는 염산과 같은, 적합한 무기산일 수 있다. 특정 측면들에서 이온화 안정화 부형제는 아미노산, 아미노산 유도체, 또는 아미노산 또는 아미노산 유도체의 염(예를 들어 글리신(glycine), 트리메틸글리신(베타인)(trimethylglycine (betaine)), 글리신하이드로클로라이드(glycine hydrochloride), 및 트리메틸글리신(베타인)하이드로클로라이드(trimethylglycine (betaine) hydrochloride))과 같은, 유기산 일 수 있다. 추가적인 측면에서 아미노산은 글리신 또는 아미노산 유도체 트리메틸글리신 일 수 있다. 특정 측면들에서 펩티드는 150, 100, 75, 50, 또는 25 미만의 아미노산이다. 추가적인 측면들에서 비양성자성 용매 시스템은 DMSO를 포함한다. 비양성자성 용매는 탈산소화될 수 있고, 예를 들어 탈산소화된 DMSO. 특정 실시예들에서 제형은 비양성자성 극성 용매 시스템에 이온화 안정화 부형제를 먼저 첨가한 다음 치료용 분자를 첨가함으로서 제조될 수 있다. 또는 치료용 분자는 비양성자성 극성 용매 시스템에서 초기에 가용화된 다음 이온화 안정화 부형제를 첨가할 수 있다. 추가적인 측면에서, 이온화 안정화 부형제 및 치료용 분자는 비양성자성 극성 용매 시스템에서 동시에 가용화될 수 있다. 특정 측면들에서 치료제는 글루카곤 또는 이의 염이다.
본 발명의 다른 실시예들은 (a) 비양성자성 극성 용매 시스템에서 표적 치료제(예를 들어 펩티드(들) 또는 저분자(들))의 안정화 이온화 프로파일을 달성하기 위해 필요한 적절한 이온화 안정화 부형제 또는 양성자 농도를 계산 또는 결정하는 단계; (b) (a) 단계에서 결정된 이온화 프로파일을 제공하는 적절한 이온화 환경을 얻기 위해서 비양성자성 극성 용매 시스템과 적어도 하나 이상의 이온화 안정화 부형제를 혼합하는 단계; 및 (c) 치료제를 물리적 및 화학적으로 안정시키기위한 적절한 환경을 갖는 비양성자성 용매에서 표적 치료제를 용해하는 단계;를 포함하는 치료제(예를 들어 펩티드 또는 저분자)를 안정하게 제형화하는 방법에 관한 것이다. 특정 비제한적인 측면에서 치료제는 실온에서 적어도 또는 약 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 또는 5 년 동안 화학적 또는 물리적으로 안정하다. 특정 측면들에서 비양성자성 극성 용매 시스템으로 이온화 안정화 부형제의 첨가 및 치료제의 용해는 임의의 순서 또는 동시에 할 수 있으므로(can be done), 이온화 안정화 부형제는 먼저 혼합된 다음 치료제를 용해할 수 있고, 또는 치료제가 용해된 다음 상기 용액에 이온화 안정화 부형제를 첨가할 수 있고, 또는 비양성자성 극성 용매 시스템에 동시에 이온화 안정화 부형제 및 치료제가 첨가 또는 용해될 수 있다. 추가적인 측면에서 구성 요소(예를 들어 치료제 또는 이온화 안정화 부형제)의 전체 양은 특정 시점(particular point)에서 혼합될 필요 없다; 즉, 하나 이상의 구성요소의 일부가 첫 번째, 두 번째, 또는 동시에 혼합될 수 있고 다른 일부는 다른 시간에 첫 번째, 두 번째, 또는 동시에 혼합될 수 있다. 특정 측면들에서 치료제는 펩티드일 수 있고, 이온화 안정화 부형제는 염산, 황산, 및/또는 질산과 같은 적합한 무기산일 수 있다. 특정 측면들에서 펩티드(들)은 150, 100, 75, 50, 또는 25 미만의 아미노산이다. 용액에 첨가된 치료제 및/또는 이온화 안정화 부형제의 농도는 그 사이의 모든 값 및 범위(all values and ranges there between)를 포함하여, 0.01, 0.1, 1, 10, 100, 1000 mM, 또는 이의 용해한도 이하(between 0.01, 0.1, 1, 10, 100, 1000 mM, or up to its solubility limit)일 수 있다. 특정 측면들에서 비양성자성 극성 용매 시스템은 탈산소화된다. 추가적인 측면에서 비양성자성 극성 용매 시스템은 DMSO 또는 탈산소화된 DMSO을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, DMSO 또는 탈산소화된 DMSO로 이루어진다.
본 발명의 추가적인 측면에서 상태, 질병, 장애 등을 치료 또는 예방하기 위한 유효량으로 본 발명의 제형(들)을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 상태(condition), 질병, 장애, 등을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 개시되어 있다. 치료제(예를 들어 단백질, 펩티드, 또는 저분자)의 임의의 적합한 투여량(dosage)이 본 발명의 발명에서 투여될 수 있다. 투여되는 투여량은 당연히 특정 화합물, 염, 또는 조합의 약물역학 특성과 같은 알려진 요소에 따라 매우 의존될 것이다; 대상의 나이, 건강, 또는 체중; 증상의 성질과 정도;(the nature and extent of symptoms;) 약물 및 환자의 물질신진대사(metabolic) 특성, 동시 치료의 종류; 치료의 빈도; 또는 원하는 효과. 특정 측면들에서 저혈당은 글루카곤의 유효량을 포함하는 본원에 기재된 제형을 투여함으로서 치료될 수 있다.
본원에 개시된 안정한 제형들은 제한적이고, 또는 수성 환경에서 불량한 안정도(poor stability) 또는 용해도를 갖는 임의의 치료제(단백질, 펩티드, 및/또는 저분자)의 비경구 주입을 위해 유용하다. 특정 측면들에서 본원에 개시된 제형들은 주입가능한 제형으로서 제공된다. 상기 주입 가능한 제형은 동물의 상피, 진피 또는 피하층으로 투여될 수 있다. 특정 측면들에서 상기 제형들은 피내에(intracutaneously)투여된다.
따라서, 일부 실시예들에서, 상기 치료제 또는 펩티드 또는 이의 염은 글루카곤(glucagon), 프람린티드(pramlintide), 인슐린(insulin), 류프로라이드(leuprolide), LHRH 아고니스트(LHRH agonist), 부갑상선호르몬(parathyroid hormone (PTH)), 아밀린(amylin), 보튤리늄톡신(botulinum toxin), 헤마티드(hematide), 아밀로이드펩티드(amyloid peptide), 콜레시스티키닌(cholecystokinin), 코노톡신(conotoxin), 위억제펩티드(gastric inhibitory peptide), 인슐린-유사성장인자(insulin-like growth factor), 성장호르몬촉진인자(growth hormone releasing factor), 향균성 인자(anti-microbial factor), 글라티라메르(glatiramer), 글루카곤-유사펩티드-1(glucagon-like peptide-1 (GLP-1)), GLP-1 아고니스트(GLP-1 agonist), 엑세나티드(exenatide), 이의 유사체(analogs thereof), 및 이의 혼합물들로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 실시예에서, 펩티드는 글루카곤 또는 글루카곤 유사체 또는 글루카곤 펩티도미메트릭(peptidomimetic)이다. 다른 실시예에서, 펩티드는 부갑상선호르몬이다. 또 다른 실시예에서, 펩티드는 류프로라이드이다. 또 다른 실시예에서, 펩티드는 글라티라메르이다. 또 다른 실시예에서, 제1펩티드는 프람린티드이고, 제2펩티드는 인슐린이다. 또 다른 실시예에서, 제1펩티드는 글루카곤이고, 제2펩티드는 엑세나티드이다.
정의들(Definitions)
본원에서 사용된 용어 "용해(dissolution)"는 기체, 고체 또는 액체 상태의 물질(들)이 용매의 용해된 구성 성분(들), 용질(들)이 되는, 용매에서 기체, 액체, 또는 고체의 용액을 형성하는 과정을 나타낸다. 특정 측면들에서 치료제 또는 부형제, 예를 들어 이온화 안정화 부형제는 이의 완전히 용해되는 또는 제한된 용해도까지 양으로 존재한다. 용어 "용해(dissolve)"는 용액을 형성하기 위해 용매로 포함되는 기체, 액체, 또는 고체를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "부형제"는 약물 흡수 용이(facilitating drug absorption), 점도 감소(reducing viscosity), 용해도 향상(enhancing solubility), 독성 조절(adjusting tonicity), 주입 영역 불편 감소(mitigating injection site discomfort), 어는점 저하(depressing the freezing point), 또는 안정성 향상(enhancing stability)과 같은 최종 투여 형태(dosage form)에서 활성 성분에 안정화, 벌킹(bulking), 또는 치료 향상을 부여하기 위한 목적으로 포함된, 약물(medication)의 활성 또는 치료 성분(활성 성분이 아닌 성분)과 함께 제형화된 천연 또는 합성 물질(substance)을 나타낸다. 부형제들은 또한 예상되는 저장수명 동안 변성 또는 응집의 예방(prevention of denaturation or aggregation)와 같은 시험관 내 안정성(aiding in vitro stability) 이외에 분말 유동성 용이(facilitating powder flowability) 또는 비-점착성특성들(non-stick properties)과 같은 관련 활성 물질의 취급(handling)을 돕기 위한, 제조 공정에서 도움이 될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 "저분자 약물(Small molecule drugs)"은 대상에게 원하는, 유익한, 및/또는 약학효과를 유발할 수 있는 생물학적 활성 화합물들(및 이의 염)이다. "저분자 약물"은 유기 또는 무기 화합물들이다. 따라서, 본 발명의 맥락에서 저분자 약물은 고분자 화합물이 아니다. 전형적으로, 저분자 약물은 대략 1000 달톤(Daltons) 미만의 분자량을 갖는다. 특정 저분자 약물들은 수분 존재하에서 점점 불안정하므로 "수분민감성"이다. 또한, 저분자 약물들과 사용가능한 염들은 당업자에게 알려져있고, 무기산, 유기산, 무기염기, 또는 유기 염기를 갖는 염을 포함한다.
용어 "치료제"는 단백질, 펩티드, 저분자 약물, 및 약학적으로 허용가능한 이의 염을 포함한다. 유용한 염들은 당업자에게 잘 알려져 있고, 무기산, 유기산, 무기염기, 또는 유기 염기를 갖는 염을 포함한다. 본 발명에서 유용한 치료제들은 단독으로 또는 다른 약학적 부형제들 또는 불활성 성분과 함께 인간 또는 동물에게 투여에 관한 원하는, 유익한, 및 종종 약리학적 효과에 영향을 미치는 단백질, 펩티드, 및 저분자 화합물들이다.
용어 "펩티드" 및 "펩티드 화합물"은 아미드(CONH) 또는 다른 결합들에 의해 함께 결합된 약 200 개 이하의 아미노산 잔기(residues)의 아미노산 또는 아미노산-유사(amino acid-like)(펩티도미메틱)(peptidomimetics) 고분자를 나타낸다. 특정 측면들에서 펩티드는 150, 100, 80, 60, 40, 20, 또는 10 아미노산 일 수 있다(In certain aspects a peptide can be up to 150, 100, 80, 60, 40, 20, or 10 amino acids.). "단백질" 및 "단백질화합물"은 아미드 결합에 의해 함께 결합된 200 이상의 아미노산 잔기의 고분자를 나타낸다. 상기 개시된 임의의 펩티드 또는 단백질 화합물들의 유사체들(Analogs), 유도체들(derivatives), 작용제들(agonists), 아고니스트들(antagonists), 및 약학적으로 허용가능한 염이 상기 용어에 포함된다. 상기 용어는 또한 D- 또는 L- 배위 및/또는 이들 구조의 일부로서 펩티드미메틱 단위에서 D-아미노산(D-amino acids), 변형된, 유도체화된(derivatized), 또는 천연 발생 아미노산(naturally occurring amino acids)을 갖는 펩티드, 단백질, 펩티드화합물, 및 단백질 화합물을 포함한다.
펩티드 또는 단백질을 언급할 때, "유사체(Analogue)" 및 "유사체(analog),"는 상기 펩티드 또는 단백질의 하나 이상의 아미노산 잔기가 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되거나, 또는 상기 하나 이상의 아미노산 잔기가 펩티드 또는 단백질로부터 삭제되거나, 또는 상기 하나 이상의 아미노산 잔기가 펩티드 또는 단백질에 첨가된, 또는 이러한 변형들의 임의의 조합인 변형된 펩티드 또는 단백질을 나타낸다. 이러한 아미노산 잔기의 첨가, 삭제, 또는 치환은 펩티드 또는 단백질의 C-말단(C-terminal) 및/또는 펩티드 또는 단백질의 N-말단(N-terminal)을 포함하는, 펩티드를 포함하는 1차 구조를 따라 임의의 지점, 또는 다수의 지점들에서 발생할 수 있다.
모 펩티드(parent peptide) 또는 단백질과 관련하여 "유도체(Derivative),"는 화학적으로 변형된 모 펩티드 또는 단백질 또는 이의 유사체(analog)를 나타내며, 적어도 하나 이상의 치환기(substituent)가 모 펩티드 또는 단백질에 이들의 유사체가 존재하지 않는다. 하나의 이러한 비제한적인 예는 공유결합으로 변형된 모 펩티드 또는 단백질이다. 전형적인 변형들은 아미드, 탄수화물(carbohydrates), 알킬기(alkyl groups), 아실기(acyl groups), 에스테르(esters), 페길화(pegylations) 등이다.
"단일상 용액"은 용매, 또는 용매 시스템(예를 들어, 둘 이상의 용매들의 혼합물)에 용해된 치료제로부터 제조된 용액을 나타내며 상기 치료제는 용매에 완전히 용해되고, 더 이상 입자물질(particulate matter)이 보이지 않으므로 용액이 광학적으로 투명(clear)한 것으로 설명될 수 있다. 단일상 용액은 또한"단일 상 시스템"이라고 하며, 후자는 유체에 현탁된 입자 물질(분말)로 구성된다는 점에서"2상 시스템"으로부터 구별된다.
"억제하는(Inhibiting)", 또는 "감소하는(reducing)"또는 이러한 용어의 임의의 변형은 원하는 결과를 얻기 위한 임의의 측정 가능한 완전한 억제를 포함한다.
"유효한(Effective)" 또는 "치료하는(treating)" 또는 "예방하는(preventing)" 또는 이러한 용어들의 임의의 변형은 원하는, 기대하는, 또는 의도한 결과를 달성하기 위한 적절한 것을 의미한다.
"화학적 안정성"은 치료제를 나타낼 때, 산화 및/또는 가수 분해 및/또는 분열 및/또는 다른 화학적 분해 경로와 같은 화학적 경로에 의해 제조된 분해 생성물들의 수용 가능한 백분율을 나타낸다. 특히, 제품의 의도된 저장 온도(예를 들면, 실온)에서 1 년 후; 또는 25 ℃/60 % 상대습도에서 1 년 동안 제품의 저장, 또는 40 ℃/75 % 상대습도에서 1 달 동안, 및 바람직하게는 3 달 동안 제품의 저장 후에 약 20 % 이상의 분해 생성물이 형성되지 않으면 제형은 화학적으로 안정하다고 간주된다. 일부 실시예에서, 화학적으로 안정한 제형물은 제품의 의도된 저장 온도에서 연장된 저장 시간 후에 형성된 30 % 미만, 25 % 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만의 분해 생성물을 갖는다.
"물리적 안정성"은 치료제를 나타낼 때, 수용가능한 응집체(aggregates)(예를 들어, 이량체, 삼량체 및 더 큰 형태)(e.g., dimers, trimers and larger forms)의 비율이 형성되는 것을 나타낸다. 특히, 제품의 의도된 저장 온도(예를 들면, 실온)에서 1 년 후; 또는 25 ℃/60 % 상대습도에서 1 년 동안 제품의 저장, 또는 40 ℃/75 % 상대습도에서 1 달 동안, 및 바람직하게는 3 달 동안 제품의 저장 후에; 약 15 % 이상의 응집체가 형성되지 않으면 제형은 물리적으로 안정하다고 간주된다. 일부 실시예에서, 물리적으로 안정한 제형물은 제품의 의도된 저장 온도에서 연장된 저장 시간 후에 형성된 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1 % 미만의 응집체를 갖는다.
"안정한 제형"은 적어도 약 65 %의 치료제(펩티드 또는 이의 염)가 실온에서 저장 2 달 후에 화학적 및 물리적으로 안정한 제형을 나타낸다. 특히 바람직한 제형물은 최소 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99 % 화학적 및 물리적으로 안정한 치료제가 이러한 저장 조건에서 남아있는 것이다. 특히 바람직한 안정한 제형물은 방사선 살균(예를 들면, 감마, 베타 또는 전자빔) 후에 분해를 발현하지 않는 것이다.
본원에서 사용된, "비경구 투여"는 소화관(alimentary canal) 이외의-소화관(digestive tract)을 경유하지 않는 임의의 투여 경로를 통해 환자에게 치료제를 투여하는 것을 나타낸다.
본원에서 사용된, "비경구 주입"은 인간과 같은 동물의 피부 또는 점액 막의 하나 이상의 층을 통해 또는 아래에 주입을 통한 치료제(예를 들어 펩티드 또는 저분자)의 투여를 나타낸다. 표준 비경구 주입은 동물, 예를 들면 사람 환자와 같은 동물의 피하의, 근육의, 또는 피내의 지역으로 주입된다. 이러한 심부 위치(deep locations)는 조직이 대부분의 치료제를 전달하기 위해 필요한 주입 용량(injection volumes), 예를 들어 0.1 내지3.0 cc(mL)을 수용하기 위해서 얕은(shallow) 피부 부위에 비해 더 쉽게 확장하기 때문에 표적화되었다.
용어 "피부내의(intracutaneous)" 표피, 피부 또는 피하 피부층으로의 투여를 포함한다.
본원에서 사용된, 용어 "비양성자성 극성 용매"는 산성 수소(acidic hydrogen)를 포함하지 않고 따라서 수소 결합 공여체(hydrogen bond donor)로서 활성하지 않는 극성 용매를 나타낸다. 극성 비양성자성 용매들은, 이에 한정되지 않으나 디메틸술폭사이드(dimethylsulfoxide)(DMSO), 디메틸포름아미드(dimethylformamide)(DMF), 에틸아세테이트(ethyl acetate), n-메틸피롤리돈(n-methyl pyrrolidone)(NMP), 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide)(DMA), 및 프로필렌카보네이트(propylene carbonate)를 포함한다.
본원에서 사용된, 용어 "비양성자성 극성 용매 시스템"은 용매가 단일 비양성자성 극성 용매(예를 들어, 순수 DMSO), 또는 둘 이상의 비양성자성 극성 용매들의 혼합물(예를 들어, DMSO 및 NMP의 혼합물)인 용액을 나타낸다.
본원에서 사용된, "잔류 수분"은 제조사/공급자에 의해 제조 후 약물 분말에 잔류 수분으로 나타낼 수 있다. 전형적인 분말은 종종 10 중량%(w/w) 이하의 범위의 잔류 수분 함량을 갖는다. 이러한 분말이 비양성자성 극성 용매 시스템에 용해 될 때, 분말 내에 잔류 수분이 제제로 포함된다. 또한, 비양성자성 극성 용매는 또한 잔류 수분의 특정 수준(certain level)을 포함할 수 있다. 예를 들어, USP-등급DMSO의 새로 개봉된 병은 0.1 중량% 이하의 수분을 포함할 수 있다. 잔류 수분은 물이 의도적으로 제형에 첨가된, 예를 들어 보조용매(co-solvent)로 제공하기 위해서, 또는 비양성자성 극성 용매 시스템의 어는점을 낮추는 "첨가된 수분"과는 다르다. 수분은 또한 이온화 안정화 부형제(예를 들어, 수성 스톡 용액으로부터 미네랄산의 첨가를 통해(예를 들어 1 N HCl))의 첨가 동안 제형으로 도입될 수 있다. 제조 직후에 총 수분 함량(달리 명시되지 않는 한 중량%)은 잔류 수분 및 첨가된 수분 둘다로부터 부여된 것이다.
용어 "약(about)" 또는 "대략(approximately)" 또는 "실질적으로 변하지 않은(substantially unchanged)"은 당업자에 의해 이해되는 것에 근접하게 정의되고, 하나의 비한정적인 실시예에서 상기 용어는 10 % 이내, 바람직하게는 5 % 이내, 더 바람직하게는 1 % 이내로 정의되고 가장 바람직하게는 0.5 % 이내이다. 또한, "실질적으로 비수성(substantially non-aqueous)"은 물의 중량 또는 부피로 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % 또는 보다 이하를 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한(Pharmaceutically acceptable)" 성분(ingredient), 부형제 또는 구성요소(component) 합리적인 이익/위험 비율과 비례한 지나친 부작용(독성, 자극 및 알레르기 반응과 같은) 없이 인간 및/또는 동물과 함께 사용하기 위해 적합한 것이다.
"약학적으로 허용가능한 담체(Pharmaceutically acceptable carrier)"는 인간과 같은 포유류에 본 발명의 약물 화합물을 전달하기 위한 약학적으로 허용 가능한 용매, 현탁화제, 또는 비히클(vehicle)을 의미한다.
본원에서 사용된 "이온화 안정화 부형제"는 치료제의 특정 이온화 상태를 확립 및/또는 유지하는 부형제이다. 특정 측면들에서 이온화 안정화 부형제는 적절한 조건 아래에서 적어도 하나 이상의 양성자를 제공하는 또는 양성자 공급원인 분자일 수 있거나, 또는 포함할 수 있다. 보론스테드-로우리(Bronsted-Lowry) 정의에 따르면, 산은 양성자를 다른 분자에 제공할 수 있는 분자로서, 제공된 양성자를 받아들임으로서 염기로 분류될 수 있다. 본 발명에서 사용되고, 숙련된 기술자에 의해 이해되는 것과 같이, 상기 용어 "양성자"는 수소 이온, 수소 양이온, 또는 H+를 나타낸다. 수소 이온은 전자를 가지지 않고, 전형적으로 오직 양성자만으로 구성된(가장 일반적인 수소 동위 원소, 프로튬(protium)) 핵으로 구성된다. 특히, 치료제에 양성자를 제공할 수 있는 분자는 비양성자성 극성 용매에서 완전하게 이온화인지, 대부분 이온화인지, 부분적으로 이온화인지, 대부분 비이온화인지, 또는 완전하게 비이온화인지 관계없이, 산 또는 양성자 공급원으로 간주된다.
본원에서 사용된 "미네랄산"은 하나 이상의 무기화합물로부터 유도된 산이다. 따라서 미네랄산은 또한 "무기산"으로 언급될 수 있다. 미네랄산은 단일염기(monoprotic) 또는 다염기(polyprotic)(예를 들어 이성질체, 트리프로틱(triprotic), 등)일 수 있다. 미네랄산의 예는 염산(HCl), 질산(HNO3),황산(H2SO4), 및 인산(H3PO4)을 포함한다.
본원에서 사용된 "유기산"은 산성을 갖는 유기화합물이다(즉, 양성자 공급원으로서 기능할 수 있는). 아세트산 또는 시트르산과 같은 카복실산은 유기산의 일예이다. 유기산의 다른 알려진 예는 이에 제한하는 것은 아니나, 알코올(alcohols), 티올(thiols), 에놀(enols), 페놀(phenols), 및 술폰산(sulfonic acids)이 포함된다. 유기산은 단일염기 또는 다염기 일 수 있다(예를 들어 이성질체, 트리프로틱, 등).
"전하 프로파일(Charge profile)," "전하 상태(charge state)," "이온화," "이온화상태," 및 "이온화프로파일"은 상호교환 가능하게 사용될 수 있고, 이온화상태는 펩티드의 이온생성기의 양성자화(protonation) 및/또는 탈양성자화(deprotonation)에 의한 이온화 상태를 나타낸다.
본원에서 사용된, "보조-제형(co-formulation)"은 비양성자성 극성 용매 시스템에 용해된 둘 이상의 치료제를 포함하는 제형이다. 치료제들은 동일한 부류에 속할 수 있거나(예를 들어, 인슐린 및 프람린티드와 같은 둘 이상의 치료 용 펩티드를 포함하는 보조 제형), 또는 치료제들은 상이한 부류에 속할 수 있다(예를 들어 GLP-1 및 리소피리린(lisofylline)과 같은 하나 이상의 치료용 펩티드 분자 및 하나 이상의 치료용 저분자를 포함하는 보조 제형).
"하나(a)" 또는 "하나(an)"라는 용어의 사용이 "포함"이라는 단어와 함께 청구항 및/또는 상세한 설명에서 사용되는 경우 "하나"를 의미하나, 이는 또한 "하나 또는 그 초과", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나의 초과"와 일치한다.
본 명세서 및 청구항에서 사용될 때, 상기 "포함"("포함하다(comprise)" 및"포함하다(comprises)"와 같이 comprising(포함함)의 어떠한 형식도), "가짐"("갖다(have)" 및 "갖다(has)"와 같이 가짐(having)의 어떠한 형식도), "내포"("포함하다(includs)" 및 "포함하다(include)"와 같이 포함함(including)의 어떠한 형식도) 및 "함유"("함유하다(contains)" 및 "함유한다(contain)"과 같이 함유함(containing) 어떠한 형식도) 용어들은 포함하거나 또는 개방하거나 및 언급되지 않은 구성 또는 방법단계의 추가를 배제하지 않는다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 장점은 다음의 상세한 설명에서 명백해질 것이다. 그러나 상세한 설명 및 예는 본 발명의 특정 실시예를 나타내는 동안 단지 예시의 방법으로 주어진 것으로 이해되어야 한다. 추가적으로, 본 발명의 사상 및 범위 내에서의 변경 및 개질은 이 상세한 설명을 통해 당업자에게 명백해질 것으로 고려된다.
하기 도면은 본 출원의 일부를 형성하고 본 발명의 임의의 측면을 추가적으로 증명하기 위하여 포함된다. 본 출원에서 서술된 구체적인 실시예의 상세한 설명과 함께 이러한 도면의 하나 또는 그 이상을 참조로서 본 발명이 용이하게 이해될 수 있다.
도 1(좌측 이미지)은 실온에서 24 시간 후에 글루카곤이 5 mg/mL의 DMSO에 직접 용해 될 때 (Stevenson에 의해 기재된 바와 같이) 불용성 입자의 형성을 나타낸다. 오른쪽의 이미지는 DMSO(5 mg/mL 농도)에 글루카곤을 5 mM 글리신 하이드로 클로라이드로 용해시켜 제조 한 제제를 보여 주며 40 ℃에서 6 주 이상 보관 한 후에도 깨끗한 상태를 유지합니다.
도 2는 DMSO에 용해시 프람린티드 안정성에 대한 HCl 농도의 영향을 나타낸다.
수용액으로 제조할 때, 표준 저분자, 펩티드, 및 단백질 분자는 다수의 물리적 및 화학적 분해 경로(degradative pathways)에 영향을 받을 수 있다. 이러한 치료용 분자들의 많은 경우, 물을 필요로 하는 분해 경로를(예를 들어 가수분해, 라세미화(racemization), 탈아미드화(deamidation)) 피할 수 없고 그러므로 상기 분자가 적절하게 안정화될 수 없다. 따라서 많은 치료제는 비경구 주입을 위한 안정한 용액으로 제조될 수 없고, 대신에 사용하기 직전에 재구성되는 분말로서 제조된다.
물에 나타나는 많은 치료용 분자들은 물리적 및/또는 화학적 불안정성을 해결하기 위해서, 치료제가 비양성자성 극성 용매와 같은 생체적합성 비-수성 액체에 용해된 제형들이 제조될 수 있다. 선행기술로부터의 예, 특히 비양성자성 극성 용매에 펩티드 분말의 직접 용해에 의해 제조된 조성물을 개시하는 스티븐슨 `547(Stevenson `547) 및 DMSO에 용해하기 이전에 완충된 수용액으로부터 펩티드 분말을 건조함을 개시하는 프리스트랠스키 `644(Prestrelski `644)가 개시되었다.
특히 물을 포함하는, 많은 공통적인 분해 경로들을 억제하는 비-수성 치료용 제형들을 제조하기 위한 비양성자성 극성 용매의 사용은 가용화되거나 또는 용해된 치료용 분자(들)의 안정성을 현저하게 향상시킬 수 있다. 그러나, 종래 기술에 개시된 조성물들 및 방법들에 문제점들은 여전히 존재한다. 특히, 비양성자성 극성 용매에 치료용 분자의 직접 용해는 대부분의 치료용 분자들의 안정한 조성물들을 제조하기 위해 적절한 접근법(suitable approach)이 아니며; 스티븐슨 `547에 개시된 류프롤라이드(leuprolide)의 용해는 예외이다. 전술한 바와 같이, 그리고 이하의 실시예들에서 더 설명하는 바와 같이(As noted previously, and as will be furthered detailed in the examples below,), 5 mg/mL의 농도로 DMSO에 직접 가용화되었을 때, 펩티드 호르몬 글루카곤은 실온에서 저장 1 일 이내에 불용성 응집체들을 형성할 수 있다. 글루카곤 및 DMSO만을 포함하는 조성물의 경우, 5 mg/mL는 펩티드 화합물의 약 0.45 중량%에 상응하며, 비교적 낮은 농도에서(indicating that at even relatively low concentrations), 비양성자성 극성 시스템에 직접 용해는 그 자체로(by itself) 치료용 분자의 겔화 및/또는 물리적 응집을 예방할 수 없다. 또한, 비양성자성 극성 용매 시스템에서 불용성 응집체를 형성하지 않을 수 있는 치료용 분자들은 그럼에도 불구하고 비양성자성 극성 용매 시스템에서 직접 가용화될 때 화학적으로 분해 될 수 있다.
이론에 구속되기를 바라지 않고, 비양성자성 극성 용매 시스템에서 제형화될 때, 향상된 또는 최적화된 안정성 및 용해도를 나타내기 위해서 치료용 분자가 특정 이온화 프로파일을 필요로 할 수 있다고 생각된다. 이온화 프로파일은 치료용 분자의 이오노겐기의 양성자화 및/또는 탈양성자화를 통해 얻어진 전하 상태이다. 예를 들어, 치료용 펩티드를 포함하는 이오노겐 아미노산 잔기(예를 들어 아르기닌(arginine), 리신(lysine))의 양성자화는 용액에 분자 상에 전체 양전하를 제공할 수 있다. 양전하의 펩티드 분자들 사이의 상대적으로 장거리의(long-range) 정전 반발력(electrostatic repulsion)은 물리적 응집 및/또는 겔화를 초래할 수 있는 단거리의(short-range) 소수성 상호작용을 억제할 수 있다. 따라서, 충분한 양성자화(예를 들어 최적의 또는 유익한 이온화 프로파일)의 부재 시, 비양성자성 극성 용매 시스템에 용해된 치료용 분자는 물리적으로 불안정할 수 있고, 가용성 및/또는 불용성 응집체의 형성을 유발할 수 있다. 따라서, 비양성자성 극성 용매 시스템에 활성제에 향상된 물리적 및/또는 화학적 안정성을 위한 이온화 프로파일을 부여할 수 있는 이온화 안정화제로서 기능하기 위해 충분한 농도에 적어도 하나 이상의 부형제를 포함하는 것이 필요할 수 있다. 이후의 섹션에서 설명하고, 몇 가지 실시예들을 통해 설명하자면(As will be explained in the following sections, and illustrated by way of several examples), 용액에 첨가되어야하는 이온화 안정화 부형제(들)의 적절한 농도는 이에 제한하는 것은 아니나, 이온화 안정화 부형제의 화학 구조, 활성제(들)의 화학 구조, 활성제(active(s))의 농도, 사용된 용매 시스템, 보조-용매의 존재 및 첨가된 부형제들 또는 제형 성분 및 이들 각각의 농도들을 포함하는 여러 요인에 의존한다.
프리스트랠스키 `644에 개시된 조성물 및 방법은 비양성자성 극성 용매 시스템에서 그들이 가용화되기 전에 치료용 분자에 대해 최적의 이온화 프로파일을 확립하도록 고안되었다. 프리스트랠스키 `644에 개시된 것과 같이, 공급자/제조사로부터의 펩티드 분말은 완충된 수성 펩티드 용액의 pH가 특정 펩티드를 위한 최적의 안정성 및 용해도의 pH로 설정된 완충된 수용액에서 먼저 용해된다. 펩티드는 분말에 펩티드 분자의 이온화 프로파일이 건조된 수용액에 펩티드 분자의 이온화 프로파일과 거의 동등하도록 수용액으로부터 분말로 건조된다(예를 들어, 동결건조 또는 분무 건조를 통해). 펩티드 분말이 비양성자성 극성 용매 시스템에서 가용화될 때, 펩티드 분자의 이온화 프로파일은 분말에 펩티드 분자의 이온화 프로파일과 거의 동등할 수 있다. 따라서 비양성자성 극성 용매 시스템에 펩티드 분자의 이온화 프로파일은 완충된 수용액에 펩티드 분자의 이온화 프로파일과 거의 동등하다.
프리스트랠스키 644에 의해 개시된(특허에서 "pH 메모리(pH memory)"로 지칭됨)(which is termed "pH memory" in the '644 patent) 제형 접근법(formulation approach)은 비양성자성 극성 용매 시스템에 치료용 분자가 직접 용해될 때 마주 치는 안정성 이슈(예를 들어 물리적 및 화학적 분해)를 극복할 수 있다. 그러나, 비양성자성 극성 용매에 가용화되기 전에 pH 메모리를 부여하고 분자의 이온화 프로파일을 최적화하기 위해 완충된 수용액으로부터 치료용 분자 건조의 조건은 제형 개발 경로를 위한 시간 및 비용 측면에서 상당한 추가 비용을 부과한다. 특히, 건조 공정은 치료용 분자 상에 몇 가지 스트레스(several stresses)를 부과하는 것으로 잘 알려져있고, 첨가된 부형제(예를 들어 트레할로오스 및 수크로오스와 같은 동결건조보호제(lyoprotectant) 및/또는 폴리소르베이트 80(polysorbate 80)과 같은 계면활성제)가 치료용 분자를 보호하기 위한 충분한 양으로 수용액에 포함되어야하기 때문에 제형의 비용 및 복잡성을 증가시킨다. 또한, 건조 공정(예를 들어 분무 건조, 동결건조)은 초기 연구 및 개발 동안 실험실 규모에서, 공정은 초기에 개발되고, 그런 다음 제조-규모에서(during the manufacturing-scale) 공정은 규모-확대되고 상업적-규모 반응기(commercial-scale batches)를 생산할 수 있는 장비 및 시설로 이전됨으로서 특정한 치료용 분자(given therapeutic molecule)를 위해 종종 최적화되어야 한다. 결과적으로 방법을 이전하는 것 및 제조 공정에서 추가적인 단계를 통합하는 것과 관련된 시간 및 비용이 결합된, 특정한 치료용 분자를 위한 건조 공정을 초기에 개발 및 최적화하는 것의 조합은 매우 비쌀 수 있다. 따라서, 수용액의 pH가 분자에 대해 적절한 이온화 프로파일을 제공하도록 설정된 완충된 수용액으로부터 분자를 건조할 필요 없이 비양성자성 극성 용매 시스템에서 적절한 이온화 프로파일을 갖는 치료용 분자를 제공하는 방법이 필요하다.
본 발명자들은 그들이 적절한 또는 최적의 이온화 프로파일을 소유하고 있을 때, 그러나 비양성자성 극성 용매 시스템에서 용해되기 전에 수용액으로부터 분말을 건조할 필요 없이 비양성자성 극성 용매에서 많은 치료용 분자에 의해 나타나는 증가된 안정성 및 용해도를 제공하는 용액을 제공한다. 상기 용액은 비양성자성 극성 용매 용액에 펩티드 분자 또는 저분자의 직접 용해와 관련된, 비양성자성 극성 용매에 직접 이온화 안정화 부형제(들)를 용해하는 것이다. 이론에 구속되기를 바라지 않고, 치료용 분자의 적절한 또는 최적의 이온화 프로파일을 얻기 위해서 이온화 안정화 부형제의 충분한 양을 제공함으로서, 동일한 전하 극성(charge polarity)(예를 들어 음 또는 양으로 대전된)을 갖는 치료용 분자 간의 정전 반발력이 물리적인 열화(degradation)(예를 들어 응집을 유도하는 분자 사이의 단거리 소수성 상호작용을 통해)를 예방하기에 충분한 규모일 수 있다고 믿어진다. 이것은 특히 용액 내에서 분자의 농도가 증가함으로서, 용액에서 응집되는 경향을 나타내는 분자에 특히 중요합니다. 또한, 치료제의 이온화(즉, 양성자화 또는 탈양성자화)의 정도를 조절함(controlling) 및 최적화함(optimizing)에 의해, 화학적 분해가 최소화 될 수 있는데, 예를 들어 과량의 양성자화는 산화(예를 들어 메티오닌(methionine) 잔기의 산화) 및 분열(fragmentation)(예를 들어 펩티드 백본의 분열(cleavage))과 같은 분해 반응을 통해 화학적 불안정성을 촉진시킬 수 있다. 따라서, 일부 치료용 분자의 경우 물리적 및/또는 화학적 분해 반응이 최소화되도록 양성자화를 통해 얻어지는 최적화 또는 유익한 이온화 프로파일이 있을 수 있다. 치료용 펩티드의 경우, 안정성을 위해 요구되는 양성자화의 정도, 따라서 용액 내에서 요구되는 이온화 안정화 부형제의 양은 다른 것들 중에서도 용액 내에 1차 구조(즉, 아미노산 시퀀스) 및 펩티드 농도에 의존할 것이다.
이온화 안정화 부형제로서 기능하는 각각의 분자는 특정한 용매 시스템에서 치료용 분자(들)에게 양성자를 제공하는 특정한 경향을 나타낼 것이다; 양성자를 제공하는 이러한 경향은 분자의 상대적인 산성 강도로 나타낼 수 있다. 양성자-제공 분자의 고정된 농도의 경우(그리고 단순화를 위해서 이 실시예에서는 오직 단일 염기 분자만 추정하였다), 보다 큰 산성 강도를 갖는 분자들이 약한 산 보다 더 큰 정도로 치료용 분자를 양성자화 할 것이다. 따라서, 치료용 분자에 대해 적절한 또는 최적의 이온화 프로파일을 얻기 위해서 요구되는 특정한 양성자-제공 분자의 농도(이온화 안정화 부형제)는 이의 산성 강도에 반비례할 것이다. 본 발명의 이러한 그리고 다른 비제한적인 측면이 보원에서 논의된다.
특정 측면들에서 비양성자성 극성 용매는 상기 제형의 제조 이전에 탈산소화될 수 있다. 많은 다른 기술들이 비양성자성 극성 용매(탈가스 또는 탈산소화)로부터 탈산소화 또는 산소를 제거하기 위해 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 이에 제한하는 것은 아니나, 탈산소화가 액체 단독으로서, 액체 및 다른 용질 분자들로서(예를 들어 미셀(micelles), 사이클로덱스크린(cyclodextrins), 등), 또는 다른 용질 분자들 단독으로서 액체 비양성자성 극성 용매에 용해된 산소를 제거할 수 있다는 것은 고려된다. 탈산소화 기술의 비 제한적인 예로는 감압하에 비양성자성 극성 용매를 둠 및/또는 용해된 기체의 용해도를 감소시키기 위해 액체를 가열함, 분별 증류(fractional distillation), 막 탈기(membrane degasification), 불활성 기체에 의한 치환, 환원제 사용, 동결-펌프-해동 순환(freeze-pump-thaw cycling), 또는 에어-록이 있는(with air-locks) 컨테이너(container)에 장시간 저장을 포함한다. 일 실시예예서, 비양성자성 극성 용매는 진공 탈기(vacuum degasification)에 의해 탈산소화된다. 다른 실시예에서 비양성자성 극성 용매는 탈기기(deaerator)를 사용함으로서 탈산소화된다. 일 예로, 탈기기는 트레이형(tray-type) 또는 캐스케이드형(cascade type) 탈기기이다. 다른 예에서, 탈기기는 분무형(spray-type) 탈기기이다. 또 다른 실시예에서, 비양성자성 극성 용매는 기체-액체 분리막을 사용하여 탈산소화된다. 일례로, 비양성자성 극성 용매는 기체-액체 분리막 및 감압을 사용하여 탈기된다. 일 실시예에서, 비산소기체(예를 들어 N2)는 비양성자성 극성 용매에서 산소를 감소 또는 대체하기 위해서 액체를 통해 버블링된다. 일 예로, 비양성자성 극성 용매를 통해 버블링된 기체는 아르곤, 헬륨, 질소, 불활성 기체, 및/또는 수소 가스, 바람직하게는 질소 가스이다. 또 다른 예에서 기체는 가스-스트립핑 컬럼(gas-stripping column)을 사용하여 비양성자성 극성 용매를 통해 버블링된다. 또 다른 실시예에서, 비양성자성 극성 용매는 하나 이상의 환원제(들)에 의해 탈산소화된다. 환원제들의 비제한적인 예들은 암모니아 설페이트(ammonium sulfite), 수소 가스, 활성 탈산소화 금속(active deoxygenating metals), 구리, 주석, 카드뮴, 목재' 금속 합금(Wood's metal alloy)(50 % 비스무트, 25 % 납, 12.5 % 주석, 및 12.5 % 카드뮴) 등을 포함한다. 다른 실시예에서 비양성자성 극성 용매는 동결-펌프-해동 순환에 의해 탈기된다(예를 들어 적어도 1, 2, 3, 또는 그 이상의 사이클이 사용될 수 있음). 일 예로, 동결-펌프-해동 순환은 액체 질소하에 비양성자성 극성 용매를 동결시키는 것, 진공을 적용하는 것, 그리고나서 따듯한 물에서 용매를 해동시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서 비양성자성 극성 용매는 강철, 유리, 또는 목재 컨테이너에서 장시간 저장에 의해 탈산소화된다. 다른 실시예에서, 비양성자성 극성 용매는 탈산소화 동안 초음파처리되거나(sonicated), 초음파처리되거나(ultra-sonicated), 또는 교반된다.
처리되거나 또는 탈산소화된, 비양성자성 극성 용매는 0.1 mM 미만의 용존 산소를, 바람직하게는 0.05 mM 미만의 용존 산소를 가질 것이다. 당업자에게 알려진 방법들이 임의의 특정 비양성자성 극성 용매에 용존 산소의 양을 결정하기 위해서 사용될 수 있다(예를 들어 버니어에 의해 상업적으로 이용가능한 용존 산소 프로브(비버튼, 오레곤, 미국)(the Dissolved Oxygen Probe commercially available by Vernier (Beaverton, Oregon, USA))와 같은 용존 산소 측정기 또는 프로브 장치가 사용될 수 있다).
특정 측면들에서 본원에 개시된 제형은 불활성 기체 분위기 하에서 제조 및/또는 밀봉 될 수 있다. 일반적인 방법들은 불활성 기체(예를 들어 질소, 아르곤) 헤드 스페이스(headspace)를 제공하기 위해서 1차 컨테이너-클로저 시스템(container-closure system)(예를 들어 바이알)을 백필링(backfilling)하는 것을 포함한다. 제2 컨테이너-클로저 시스템(예를 들어 밀봉된 포일 파우치)은 또한 불활성 기체 환경에서 밀봉될 수 있다.
I. 치료제(THERAPEUTIC AGENTS)
본 발명의 맥락에서 치료제는 펩티드 또는 단백질 화합물들, 저분자 약물, 및 약학적으로 허용가능한 이의 염을 포함한다. 치료제가 탈산소화된 비양성자성 극성 용매에 존재할 때, 치료제의 안정성은 비처리된 비양성자성 극성 용매에 존재하는 같은 치료제와 비교할 때 더 향상될 수 있다. 증가된 안정성은, 적어도 부분적으로(at least in part), 치료제의 산화 분해 또는 비양성자성 극성 용매의 산화 분해, 또는 둘 다의 감소 때문일 수 있다. 당업자는 어떤 치료제가 특정 질병 또는 상태를 치료하기 위해 적절하다는 것 및 질병 또는 상태의 치료를 위해 본원에 개시된 것과 같은 제형에 치료제의 유효량을 투여할 수 있다는 것을 알고 있다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 펩티드 및 단백질(및 이의 염)의 비제한적인 예들은, 이에 제한되지 않으며, 글루카곤, 프람린티드, 인슐린, 류프로라이드, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 아고니스트(an luteinizing-hormone-releasing hormone (LHRH) agonist), 부갑상선호르몬 (PTH), 아밀린, 안지오텐신(1-7)(angiotensin(1-7)), 보튤리늄톡신, 헤마티드, 아밀로이드펩티드, 위억제펩티드, 인슐린-유사성장인자, 성장호르몬촉진인자, 향균성 인자, 글라티라메르, 글루카곤-유사펩티드-1 (GLP-1), GLP-1 아고니스트, 엑세나티드, 이의 유사체, 아밀린 유사체(프람린티드), 및 이의 혼합물을 포함한다. 일부 바람직한 측면에서, 치료제는 글루카곤, 인슐린 및/또는 프람린티드이다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 저분자 약물( 및 이의 염)의 비제한적인 예들은, 이에 제한되지 않으며, 에피네프린(epinephrine), 벤조디아제파인(benzodiazepines), 카테콜에민(catecholemines), "트립탄(triptans)" 수마트립탄(sumatriptan), 노반트론(novantrone), 케모테라피저분자(chemotherapy small molecules)(예를 들어, 미톡산트론(mitoxantrone)), 콜티코스테로이드 저분자(corticosteroid small molecules)(예를 들어, 메틸프레드니소론(methylprednisolone), 베코로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate)), 이뮤노서프레시브 저분자(immunosuppressive small molecules) (예를 들어, 아자티오프린(azathioprine), 크라드리빈(cladribine), 사이클로포스프아미드 모노하이드레이트(cyclophosphamide monohydrate), 메토트렉세이트(methotrexate)), 안티-인틀라마토리 저분자(anti-inflammatory small molecules)(예를 들어, 살리실산, 아세트살리실산, 리소피닐(lisofylline) 디플루니살(diflunisal), 코린마그네슘 트리살리실레이트(choline magnesium trisalicylate), 살리실레이트(salicylate), 베노리레이트(benorylate), 플루페나믹산(flufenamic acid), 메페나믹산(mefenamic acid), 메클로페나믹산(meclofenamic acid), 트리플루믹산(triflumic acid), 디클로페낙(diclofenac), 펜클로페낙(fenclofenac), 알클로페낙(alclofenac), 펜티아작(fentiazac), 이부프로펜(ibuprofen), 플루바이프로펜(flurbiprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxen), 페노프로펜(fenoprofen), 펜부펜(fenbufen), 수프로펜(suprofen), 인도프로펜(indoprofen), 티아프로페닉산(tiaprofenic acid), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 필프로펜(pirprofen), 톨메틴(tolmetin), 조메피락(zomepirac), 클로피낙(clopinac), 인도메타신(indomethacin), 술린닥(sulindac), 페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 아자프로파존(azapropazone), 페프라존(feprazone), 피록시캄(piroxicam), 이속시캄(isoxicam)), 신경질환 치료에 사용되는 저분자(small molecules used to treat neurological disorders)(예를 들어, 시메티딘(cimetidine), 라니티딘(ranitidine), 파모티딘(famotidine), 니자티딘(nizatidine), 타크린(tacrine), 21인블라스티(21inblasti), 메트리포네이트(metrifonate), 리바스티그민(rivastigmine), 세레길렌(selegilene), 이미프라민(imipramine), 플루옥세틴(fluoxetine), 올라자핀(olanzapine), 세르틴돌(sertindole), 리스페리돈(risperidone), 발프로에이트 세미소듐(valproate semisodium), 가바펜틴(gabapentin), 카르바마제핀(carbamazepine), 토피라메이트(topiramate), 페니토인(phenytoin)), 암치료에 사용되는 저분자(예를 들어, 빈크리스틴(vincristine), 21인블라스틴(21inblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 시스플라틴(cisplatin), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 젬시타빈(gemcitabine), 테모졸오미드(temozolomide), 이마티닙(imatinib), 보르테조밉(bortezomib)), 스타틴(statins)(예를 들어, 아토바스타틴(atorvastatin), 암로디핀(amlodipine), 로수바스타틴(rosuvastatin), 시타글립틴(sitagliptin), 심바스타틴(simvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin)) 및 다른 탁산 유도체(taxane derivatives), 결핵치료에 사용되는 저분자(예를 들어, 리팜피신(rifampicin)), 안티-푼갈제(anti-fungal agents) 저분자(예를 들어, 플루코나졸(fluconazole)), 안티-앤시어티제(anti-anxiety agents) 저분자 및 안티-콘벌산트제(anti-convulsant agents) 저분자(예를 들어, 로라제팜(lorazepam)), 안티-콜리너직제(small molecule anti-cholinergic agents) 저분자(예를 들어, 아트로핀(atropine)), 베타-아고니스트 약물(beta-agonist drugs) 저분자(예를 들어, 알부테롤 설페이트(albuterol sulfate)), 마스트셀 안정제(mast cell stabilizers) 저분자 및 알러지치료용 저분자(예를 들어, 크로몰린 소듐(cromolyn sodium)), 아네스테틱제(anesthetic agents) 저분자 및 안티-아리트믹제(anti-arrhythmic agents) 저분자(예를 들어, 리도카인(lidocaine)), 안티바이오틱제(antibiotic agents) 저분자(예를 들어, 토브라마이신(tobramycin), 시프로플로삭신(ciprofloxacin)), 안티-미그라인제(anti-migraine agents) 저분자(예를 들어, 수마트립탄(sumatriptan)) 및 안티-히스타민 약물(anti-histamine drugs) 저분자(예를 들어, 디펜하이드라민(diphenhydramine))를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 저분자는 에피네프린이다.
본 발명의 치료제는 질병의 예방, 진단, 완화, 치료(treatment), 또는 치료(cure)에 피내에 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 전달 시스템에서 제형화될 수 있고, 사용될 수 있는 단백질 및 단백질성 화합물(proteinaceous compounds)의 예들은 생물학적 활성을 갖는 또는 질병 또는 다른 병리학적 상태(pathological conditions)를 치료하기 위해 사용될 수 있는 이러한 단백질을 포함한다.
각각의 전술한 펩티드, 단백질, 및 저분자 약물은 잘 알려졌고, 다양한 제조사 및 공급원으로부터 상업적으로 이용가능하다. 또한, 투여 제형들에 펩티드, 단백질, 또는 저분자 약물의 양은 현재 허용가능한 양, 대상/환자의 필요(예를 들어, 나이, 건강, 체중, 성질, 증상의 정도), 등에 의존하여 변화할 수 있다.
제조사 또는 상업적 공급원에 의해 제공되는 치료제들은 전형적으로 본원에 기재된 것과 같이 제형들을 용해하기 위해 분말 형태로 제공된다. 다수의 알려진 기술들이 용해를 위한 분말화제를 형성하기 위해서 사용될 수 있다.
임의의 적합한 용량의 펩티드 또는 펩티드는 본 발명의 안정한 제형에서 제형화될 수 있다. 일반적으로 펩티드(또는, 둘 또는 그 초과의 펩티드를 포함하는 실시예에서 각 펩티드)는 약 0.5 mg/mL 내지 약 100 mg/mL 범위의 양으로 제 형에 존재한다. 일 실시예에서, 펩티드는 약 10 mg/mL 내지 약 60 mg/mL의 범위의 양으로 제형에 존재한다. 다른 실시예에서, 펩티드는 약 20 mg/mL 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 제형에 존재한다. 다른 실시예에서, 펩티드는 약 5 mg/mL 내지 약 15 mg/mL 범위의 양으로 제형에 존재한다. 다른 실시예에서, 펩티드는 약 0.5 mg/mL 내지 약 2 mg/mL의 범위의 양으로 제형에 존재한다. 다른 실시예에서, 펩티드는 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL 범위의 양으로 제형에 존재한다. 다시, 펩티드 용량은 사용되는 펩티드 및 치료될 질병, 장애 및 질환에 의존하여 바뀔 수 있음은 당업자에 쉽게 명백할 것이다.
일부 실시예에서, 본 발명의 제형은 추가로 항산화제(antioxidant)를 포함한다. 다른 실시예에서, 제형은 킬레이터(chelator)를 추가로 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 제형은 보존제(preservative)를 추가로 포함한다.
II.제형들(FORMULATIONS)
본 발명의 제형들은 적어도 하나 이상의 이온화 안정화 부형제를 함유하는 비양성자성 극성 용매 시스템에 존재하는 치료제를 포함한다. 치료제는 비양성자성 극성 용매 시스템에서 용해될 수 있고(예를 들어 완전히 또는 부분적으로 가용화됨) 현탁될 수 있다(완전히 또는 부분적으로). 또한, 제형은 단일상 용액, 페이스트 또는 슬러리, 겔, 에멀젼, 또는 현탁액으로 구성될 수 있다.
일부 실시예들에서, 치료제는 "순수한(neat)", 즉 보조 용매를 함유하지 않는 비양성자성 극성 용매에 존재한다. 다른 실시예들에서 치료제는 둘 이상의 비양성자성 극성 용매(즉 비양성자성 극성 용매 시스템)의 혼합물인 용매 시스템에 존재한다. 예로는 DMSO와 NMP의 75/25(% v/v) 혼합물이 있다. 그러나, 일부 실시예들에서, 하나 이상의 비양성자성 극성 용매들이 보조 용매와 혼합된 보조 용매가 사용될 수 있다. 보조 용매들의 비제한적인 예는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜(PG), 글리세롤, 및 이의 혼합물을 포함한다. 특정 특면들에서 물은 보조 용매로서 구체적으로 제외되거나 또는 제한될 수 있으며 즉, 보조 용매는 비수성 보조 용매일 수 있다. 보조 용매는 약 0.5% (w/v) 내지 약 50% (w/v) 범위의 양으로 제형에 존재할 수 있고, 예를 들어 약 1 %, 약 5 %, 약 10 %, 약 15 %, 약 20 %, 약 25 %, 약 30 %, 약 35 % 또는 약 40 % (w/v)일 수 있다. 일부 실시예들에서, 보조 용매는 약 10% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 40% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 30% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 25% (w/v), 약 15% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 약 15% (w/v) 내지 약 40% (w/v), 약 15% (w/v) 내지 약 30% (w/v) 또는 약 15% (w/v) 내지 약 25% (w/v) 범위의 양으로 제형 내에 존재될 수 있다.
또한 본 발명의 제형들은 이온화 안정화 부형제 이외에 하나 이상의 다른 부형제를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서 다른 부형제는 당류, 전분, 당 알코올, 항산화제, 킬레이터, 및 보존제로부터 선택된다. 적절한 당 부형제의 예들은 이에 제한되는 것은 아니나, 트레할로오스, 글루코스, 수크로오스 등을 포함한다. 부형제들을 안정화하기 위한 적절한 전분들의 예는 하이드록시 에틸 전분(hydroxyethyl starch)(HES)을 포함하고, 이들에 한정되지 않는다. 부형제를 안정화시키기 위해 적절한 당 알코올(폴리올로도 나타냄)의 예는 만니톨(mannitol) 및 소르비톨(sorbitol)을 포함하고, 이들에 한정되지 않는다. 적절한 항산화제의 예들은 아스코브산(ascorbic acid), 시스테인(cysteine), 메티오닌(methionine), 모노티오글리세롤(monothioglycerol), 티오황산염 나트륨(sodium thiosulphate), 아황산염(sulfites), 부틸히드록시톨루엔(BHT), 부틸하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole, BHA), 팔미트산아스코빌(ascorbyl palmitate), 프로필갈레이트(propyl gallate), N-아세틸-L-시스테인(N-acetyl-L-cystein, NAC) 및 비타민 E를 포함하고, 이들에 한정되지 않는다. 적절한 킬레이터의 예들은 EDTA(ethylenediaminetetraacetic acid), EDTA 디소듐 염(EDTA disodium salt (edetate disodium)), 타르타르산과 이의 염(tartaric acid and salts thereof), 글리세린(glycerin) 및 시트릭산과 이의 염(시트르산 and salts thereof)을 포함하고, 이들에 한정되지 않는다. 적절한 무기염의 예들은 염화나트륨(sodium chloride), 염화칼륨(potassium chloride), 염화칼슘(calcium chloride), 염화 마그네슘(magnesium chloride), 황산 칼슘(calcium sulfate) 및 황산 마그네슘(magnesium sulfate)을 포함한다. 적절한 보존제의 예들은 벤질알콜(benzyl alcohols), 메틸파라벤(methyl parabens), 프로필 파라벤(propyl parabens) 및 이들의 혼합물을 포함하고, 이들에 한정되지 않는다. 추가적인 제형 성분들은 리도카인(lidocaine) 또는 프로카인(procaine)과 같은 국소 마취제(local anesthetics)를 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 추가적인 안정화 부형제는 제형 내에서 약 0.1%(w/v) 내지 60%(w/v), 약 1%(w/v) 내지 50%(w/v), 약 1%(w/v) 내지 40%(w/v), 약 1%(w/v) 내지 30%(w/v), 약 1%(w/v) 내지 20%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 60%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 50%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 40%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 30%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 20%(w/v), 약 10%(w/v) 내지 60%(w/v), 약 10%(w/v) 내지 50%(w/v), 약 10%(w/v) 내지 40%(w/v), 약 10%(w/v) 내지 30%(w/v) 또는 약 10%(w/v) 내지 20%(w/v)의 함량으로 존재할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 추가적인 안정화 부형제는 약, 최대한으로, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 약 60%(w/v)의 함량으로 제형 내에 존재할 수 있다.
III. 치료 방법들(THERAPEUTIC METHODS)
다른 측면들에서, 본 발명은 질병, 상태, 또는 장애를 치료, 완화, 또는 예방하기 위한 효과적인 양으로 본원에서 기재된 것과 같이 안정한 제형에 질병, 상태, 또는 장애를 치료하기 위한 치료제를 대상에게 투여함으로서 질병, 상태, 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시예들에서, 본 발명의 치료 방법은 저혈당을 치료하기 위한 효과적인 양으로 본원에서 기재된 것과 같이 안정한 제형에 저혈당을 위한 치료제를 저혈당을 갖는 대상에게 투여함으로서 저혈당을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 대상은 글루카곤을 포함하는 안정한 제형으로 투여된다. 특정 측면들에서 저혈당은 당뇨병 또는 비당뇨병 관련된 질병, 상태, 및 장애에 의해 유발될 수 있다.
저혈당에 대하여 미국 당뇨병 협회 및 내분비 학회의 작업 그룹(Seaquist, et al, (2013), Diabetes Care,Vol 36, 1384 - 1395 쪽)에 기술된 것과 같이, 최근 선천적(antecedent) 저혈당 이후에 낮은 혈장 포도당(plasma glucose) 농도 및 통제력이 부족한 당뇨병 및 드문 저혈당증을 갖는 환자에게 높은 혈장 포도당 농도로 이동하는 저혈당(다른 응답들 중에서)의 증상에 대한 혈당의 기준치(thresholds) 때문에 당뇨병에서 저혈당을 정의하는 혈장 포도당 농도에 대한 단일 문턱값(single threshold value)이 전형적으로 할당되지 않았다.
그럼에도 불구하고, 저혈당과 관련된 잠재적인 위험에 대해 환자 및 간병인(caregiver) 모두의 주의를 끄는 경계값(alert value)이 정의될 수 있다. 저혈당에 대한 위험이 있는 환자들(설포닐우레아(sulfonylurea), 글리노이드(glinide), 또는 인슐린으로 치료된 이들)은 셀프-모니터링 혈장(self-monitored plasma glucose) - 또는 지속적인 글루코스 모니터링 피하 글루코스(continuous glucose monitoring subcutaneous glucose) - 70 mg/dL 이하(≤ 3.9 mmol/L)의 농도에서 저혈당 발생 가능성에 유의해야한다. 비 당뇨병 환자 및 잘 조절된 당뇨병 환자 모두에서 증상에 대한 혈당 기준치 보다 높기 때문에, 일반적으로 임상적 저혈당 증상(episode)을 예방하는 시간을 허용하고 낮은 글루코스 수준에서 모니터링 장치의 정확성은 한계에 대한 일부 마진(margin)을 제공한다.
심각한 저혈당의 상태는 적극적으로 탄수화물, 글루카곤을 투여, 또는 다른 시정 조치를 취하는 다른 사람의 도움을 필요로 하는 사건(event)이다. 사건 동안 혈장 포도당 농도는 이용가능하지 않을 수 있지만, 정상으로 혈당 포도당의 회복 이후의 신경 회복은 낮은 혈장 포도당 농도에 의해 사건이 유도되었다는 충분한 증거로 간주된다. 전형적으로, 이러한 사건들은 50 mg/dL(2.8 mmol/L) 이하의 혈장 포도당 농도에서 발생된다. 문서화된 증상이 있는 저혈당은 70 mg/dL(≤ 3.9 mmol/L) 이하의 혈장 포도당 측정에 의해 저혈당의 전형적인 증상이 측정되는 그 동안에 사건이다(is an event during which). 무증상 저혈당은 측정된 혈장 포도당 농도 70 mg/dL(≤ 3.9 mmol/L) 이하의 경우이나 저혈당의 전형적인 증상을 동반하지 않는 사건이다. 가능성 있는 증상의 저혈당(Probable symptomatic hypoglycemia)은 아마도 70 mg/dL 이하 (≤ 3.9 mmol/L)의 혈장 포도당 농도에 의해 야기되는 혈장 포도당 결정에 의한 저혈당의 전형적인 증상이 동반되지 않는 그 동안에 사건이다. 가짜 저혈당(Pseudo-hypoglycemia)은 당뇨병이 있는 사람이 측정된 혈장 포도당 농도가 70 mg/dL ( > 3.9 mmol/L) 이상이지만 그 수준에 근접한 저혈당의 어떤 전형적인 증상들을 나타내는 그 동안에 사건이다.
개시된 발명에 의해 치료될 수 있는 인디케이션(indications)에 저혈당-관련 자율 신경 실패(hypoglycemia-associated autonomic failure (HAAF)가 더 포함된다(Further included in the indications which may be treated by the disclosed invention are hypoglycemia-associated autonomic failure (HAAF)). Philip E. Cryer에 의해 개시된, 당뇨병의 전망(Perspectives in Diabetes, 당뇨병에서 저혈당 관련 자율 신경계 장애 및 그 구성요소 증후군의 기전(Mechanisms of Hypoglycemia-Associated Autonomic Failure and Its Component Syndromes in Diabetes), 당뇨병, Vol. 54, pp. 3592-3601 (2005), "최근 선천적 의원성(iatrogenic) 저혈당은 결합이 있는 글루코스 역-조절(defective glucose counter-regulation)(인슐린에 감소 부재 및 글루카곤에 증분 부재의 설정에서 에피네프린 반응을 후속 저혈당의 특정한 수준으로 감소시킴으로서) 및 저혈당 무지(hypoglycemia unawareness)(후속 저혈당의 특정한 수준에 대한 신경 증상 반응의 결과 및 교감신경부신의 감소에 의해)(by reducing sympathoadrenal and the resulting neurogenic symptom responses to a given level of subsequent hypoglycemia)를 초래하고 따라서 저혈당의 악순환을 초래한다."HAAF는 1형 및 진행된(advanced) 2형 당뇨병에 영향을 준다. 또한, 개시된 본 발명은 또한 섬 세포 이식(islet cell transplantation) 후에 환자에 저혈당을 치료할 수 있다.
본 발명의 제형들은 또한 과잉 인슐린(excessive insulin)에 의해 야기되는 낮은 혈액 글루코스 수준(low blood glucose levels)의 상태 및 효과를 광범위하게 나타내는, 고인슐린 저혈당(hyperinsulinemic hypoglycemia)의 치료를 위해 사용될 수 있다. 가장 일반적인 심각한, 하지만 전형적으로 일시적인, 고인슐린 저혈당은 1형 당뇨병을 가진 환자에 외인성 인슐린의 투여로부터 발생한다. 이러한 저혈당의 유형은 의원성 저혈당으로 정의될 수 있고, 1형 및 2형 당뇨병의 혈당 관리에 제한 요소이다. 야간 저혈당(Nocturnal hypoglycemia)(night-time hypo)은 외인성 인슐린을 복용하는(taking) 환자에게 발생하는 의원성 저혈당의 일반적인 유형이다. 그러나, 고인슐린 저혈당은 또한 내생 인슐린, 예를 들어 선천적인 고인슐린, 인슐린종(insulinomas)(인슐린 분비 종양)(insulin-secreting tumors), 운동 유발 저혈당 및 반응성 저혈당 때문에 발생할 수 있다. 반응성 저혈당은 비당뇨병성 저혈당이고, 전형적으로 식사 후 4 시간 이내에- 식사 이후 발생하는 낮은 혈당(blood sugar) 때문이다. 반응성 저혈당은 또한 식후 저혈당(postprandial hypoglycemia)이라고도 나타낼 수 있다. 반응성 저혈당의 증상 및 징후로는 배고픔(hunger), 약함(weakness), 흔들림(shakiness), 졸림(sleepiness), 땀흘림(sweating), 혼란(confusion) 및 불안(anxiety)을 포함할 수 있다. 위장 수술은 수술 이후에 음식이 너무 빨리 소장으로 지나갈 수 있으므로, 가능한 하나의 원인이다. 추가적인 원인들은 신체를 위해 음식을 파괴하는 것을 어렵게 만드는 효소 결핍, 또는 호르몬 에피네프린에 대한 감도 증가를 포함한다.
일부 실시예들에서, 본 발명의 안정한 제형으로 치료되어야 하는 질병, 질환 또는 장애는 당뇨 질환이다. 당뇨 질환의 예는 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 임신 당뇨병, 프리-당뇨병, 고혈당, 저혈당, 및 대사증후군을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시예들에서, 질병, 질환 또는 장애는 저혈당이다. 일부 실시예들에서, 질병, 질환 또는 장애는 당뇨병이다.
일부 실시예들에서, 본 발명의 치료 방법은 당뇨병을 치료하는데 효과적인 양으로 본원에서 설명된 것과 같은 안정한 제형에 치료제를 당뇨병을 가진 대상에게 투여함에 의해 당뇨병을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 대상에게 인슐린을 포함한 안정한 제형이 투여된다. 일정한 실시예에서 대상에게 프람린티드를 포함한 안정한 제형이 투여된다. 일정한 실시예에서 대상에게 인슐린 및 프람린티드를 포함한 안정한 제형이 투여된다. 일정한 실시예에서 대상에게 엑세나타이드를 포함한 안정한 제형이 투여된다. 일정한 실시예에서 글루카곤 및 엑세나타이드를 포함한 안정한 제형이 투여된다.
특정 측면들에서 에피네프린은 아나필락시스의 위험이 있거나 의심되는 대상에게 투여될 수 있다. 에피네프린은 이에 제한하는 것은 아니나, 음식들, 약물들 및/또는 다른 알레르기 유발 항원들, 알레르기 면역요법, 진단 검사 물질들, 곤충 쏘기 및 물기, 및 특발성 또는 운동-유발성 아나팔락시스를 포함하는 여러 출처에서 발생할 수 있는, 1형 알레르기 반응의 응급 처치로 나타낸다.
질병, 상태, 또는 장애(예를 들어 당뇨 상태, 저혈당 또는 아나팔락시스)를 치료하기 위해 본원에서 설명된 것과 같은 펩티드 또는 저분자 약물에 대한 투여량은, 당업자에 의해 실행된 스케쥴 식이 요법 및 복용량에 따른다. 본 발명에서 이용된 모든 약리작용제의 적절한 복용량에 대한 일반적인 지침은 Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition, 2006, supra, 및 in a Physicians' Desk Reference (PDR), 예를 들어, in the 65th (2011) or 66th (2012) Eds., PDR Network, LLC에서 제공되며, 이들 각각은 여기서 참조로 인용된다. 여기서 설명된 것과 같은 질병, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 펩티드 약물의 적절한 투여량은, 조성물의 제형, 환자 반응, 질병의 심각도, 대상의 몸무게, 및 처방 의사의 판단을 포함한 다양한 인자에 따라 변경될 것이다. 설명된 제형들의 효과적인 복용은 펩티드 약물의 의학적으로 효과적인 양을 전달한다. 투여량은 개별 환자 또는 의료 인력에 의한 결정에 의해 요구되는 것처럼, 시간에 따라 증가 또는 감소될 수 있다.
효과적인 양 또는 투여량의 결정은 본원에서 제공된 상세한 개시 내용의 관점에서 볼 때 당업자의 가능성 범위 내에 있다. 일반적으로, 이러한 투여량을 전달하기 위한 제형은 하나, 둘, 셋, 넷 또는 그 초과의 저분자들, 펩티드들 또는 펩티드 유사체(펩티드 아날로그가 표현적으로 제외되지 않는다면 집합적으로 "펩티드")를 포함할 수 있고, 각각의 펩티드는 제형에서 약 0.1mg/mL 내지 펩티드의 용해도 한계의 농도로 존재한다. 이러한 농도는 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL이다. 특정 측면들에서 농도는 약 1 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 45 mg/mL, about 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 또는 약 100 mg/mL이다. 저분자들에 대한 농도들은 의료 인력에게 알려져있고, 예를 들어 0.01 mg/ml 내지 500 mg/ml, 또는 5, 10, 25, 50, 75, 100, 200, 500, 내지 1000 mg 의 투여량 그 사이의 모든 값 및 범위를 포함하는 본원에서 제공하는 개시 내용을 사용하여 실행 및 수립될 수 있다.
본 발명의 제형들은 피하의(subcutaneous), 피내의(intradermal), 또는 근육내의(intramuscular) 투여(예를 들면, 주사 또는 주입(infusion)에 의하여)을 위한 것일 수 있다. 일부 실시예들에서, 제형은 피하로 투여된다. 제형들은 또한 조성물을 피부에 국소적으로 적용하는 것과 같이, 경피성으로 전달된다(예를 들면, 피부에 조성물을 바르거나(spreading) 또는 피부 패치에 조성물을 적층하고, 및 피부에 피부 패치를 붙히는 것).
본 개시 내용의 제형들은 임의의 적절한 장치를 이용하여 주입(infusion)하거나 주입(injection)함에 의하여 투약될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제형은 주사기(예를 들어 미리 충전된 주사기), 펜 주입 장치, 자동-주사 장치, 또는 펌프 장치에 위치될 수 있다. 일부 실시예에서, 주입 장치는 다중-사용(multi-dose) 주사 펌프 장치 또는 다중-사용 자동-주사 장치이다. 제형은 펩티드 약물들을 전달하기 위하여, 자동-주사와 같은, 주입 장치의 작동에 따라 바늘로 제형물이 쉽게 유출될 수 있는 방식으로, 장치에 제공된다. 적합한 펜/자동 주입 장치들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, Becton-Dickenson, Swedish Healthcare Limited (SHL Group), YpsoMed Ag,에 의하여 제조된 펜/자동 주사 장치 및 그 유사체를 포함한다. 적절한 펌프 장치는, 제한되는 것은 아니지만, Tandem Diabetes Care, Inc., Delsys Pharmaceuticals에 의하여 제조된 펌프 장치 및 그 유사체를 포함한다.
일부 실시예들에서, 본 발명의 제형들은 바이알, 카트리지, 또는 미리 채워진 주사기에서 투여를 위한 준비 상태로 제공된다.
일부 실시예들에서, 안정한 제형은 저혈당의 치료를 위한 의약을 제형화하기 위해 사용된다. 일부 실시예들에서, 안정한 제형은 글루카곤 또는 이의 염(예를 들어 글루카곤 아세테이트)을 포함한다. 일부 실시예들에서, 안정한 제형은 글루카곤 및 엑세나타이드를 포함한다.
일부 실시예들에서, 안정한 제형은 당뇨병의 치료를 위한 의약을 제형화하는데 이용된다. 일부 실시예들에서, 안정한 제형은 인슐린을 포함한다. 일부 실시예들에서, 안정한 제형은 엑세나타이드를 포함한다. 일부 실시예들에서, 안정한 제형은 프람린티드를 포함한다. 일부 실시예들에서, 안정한 제형은 인슐린 및 프람린티드를 포함한다.
IV. 키트들/컨테이너들(KITS/CONTAINERS)
키트들은 또한 본 발명의 특정 측면들에서 사용되고 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 본 발명의 제형은 키트 내에 포함될 수 있다. 키트는 컨테이너를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일 측면에서, 제형은 제형의 재구성 또는 희석화를 가지지 않고 대상에게 투여를 위해 준비된 컨테이너 내에 포함될 수 있다. 말하자면, 투여되기 위한 상기 제형은 컨테이너에 저장될 수 있고, 필요에 따라 쉽게 사용될 수 있다. 컨테이너는 장치일 수 있다. 상기 장치는 주사기(예를 들어 미리 충전된 주사기), 펜 주입 장치, 자동 주사 장치, 제형을 투여 또는 펌프할 수 있는 장치(예를 들어, 자동 또는 비자동 외부펌프, 이식가능한 펌프 등) 또는 살포백(perfusion bag)일 수 있다. 적절한 펜/자동 주사 장치들은 벡톤-디켄손(Becton-Dickenson), 스웨디쉬 헬스케어 유한회사(Swedish Healthcare Limited)(SHL Group), 입소메드Ag(YpsoMed Ag) 등에 의해 제조된 이러한 펜/자동 주입 장치를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 펌프 장치들은 탄담 디아베이트 캐어 주식회사(Tandem Diabetes Care, Inc.), 델시스 팔마세티컬(Delsys Pharmaceuticals) 등에 의해 제조된 펌프 장치들을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
V. 실시예들(EXAMPLES)
다수의 펩티드 및 저분자 제형들은 본 출원에 개시된 방법들을 사용하여 그리고 또한 이전 기술에 개시된 방법들을 통해 제조되었다(예를 들어, 비양성자성 극성 용매 시스템에서 펩티드의 직접 용해, 및 비양성자성 극성 용매 시스템에서 용해 이전에 완충된 수용액으로부터 펩티드를 건조). 하기 실시예들에서 보여지는 것과 같이, 본 발명의 방법들에 의해 제조된 조성물들은 비양성자성 극성 용매 시스템에서 펩티드 분말의 직접 용해를 통해 관찰되는 것을 초과하는 물리적 및 화학적 안정성을 제공한다.
본 개시내용의 일부 실시예들은 특정 실시예를 통해 더 상세하게 설명될 것이다. 하기 실시예들은 설명의 목적을 위해 제공되고, 임의의 방식으로 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 예를 들어, 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하기 위해 변화 또는 수정할 수 있는 다양한 중요하지 않은 매개 변수들(noncritical parameters)을 쉽게 인지할 것이다.
실시예 1
이 실시예에서, 글루카곤 용액들은 글리신 하이드로클로라이드(glycine hydrochloride) (CAS No. 6000-43-7)를 직접적으로 DMSO (CAS No. 67-68-5)에 5 mM, 10 mM, 및 20 mM 농도로 용해(dissolving)하고, 뒤이어 글루카곤 분말(MW = 3483 g/mol; Bachem AG, product no. 4074733)을 5 mg/mL의 펩티드 농도로 용해(dissolution)하여 준비하였다. 준비한 샘플 용액들은 표 1에 나타낸다.
표 1: 글리신 하이드로클로라이드 및 글루카곤 분말 둘 다를 DMSO에 직접적으로 용해하여 준비한 글루카곤 샘플 용액들.
글루카곤 농도
(Glucagon Concentration) 		용매
(Solvent) 		첨가된 부형제
(Added Excipient)
5 mg/mL DMSO 5 mM 글리신 하이드로클로라이드
5 mg/mL DMSO 10 mM 글리신 하이드로클로라이드
5 mg/mL DMSO 20 mM 글리신 하이드로클로라이드
화학적 안정성을 평가하는데 사용된 가역상 고성능 액체 크로마토그래피(reversed-phase high performance liquid chromatography) (RP-HPLC) 방법은 각각 수 중 0.1 % (v/v) TFA (트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)) 및 아세토니트릴 중 0.1 % (v/v) TFA로 구성된 이동상(mobile phases) A 및 B를 사용하는 구배법(gradient method)이었다. C8 컬럼(column) (BioBasic™-8; ThermoScientific) (4.6 mm I.D. x 250 mm 길이, 5 μm 입자 크기)이 37 ℃의 컬럼 온도, 1.0 mL/분 유속(flow rate), 6-μL 샘플 주입 용량(sample injection volume) 및 280-nm 검출 파장(detection wavelength)으로 사용되었다.다양한 글리신 하이드로클로라이드의 농도로 준비한 샘플 제형들은 13-mm FluroTec®-코팅된 고무 스토퍼(rubber stoppers) (플루오로카본(fluorocarbon) 필름으로 코팅된 부틸 고무 스토퍼, West Pharmaceuticals에 의해 생산됨)를 갖는 2-mL CZ 바이알들(vials) (Crystal-Zenith, West Pharmaceuticals, PA, USA)에 밀폐하였고 40℃에서 6주 동안 저장하였다. 용액들은 비-휘발성 버퍼로부터 건조(동결건조) 및 DMSO에서 재구성(reconstituting) (Prestrelski '644에서 설명된 바와 같은 pH 메모리 제형들)을 통해서나, 또는 DMSO에 글루카곤 분말의 직접 용해(Stevenson '547에서 설명된 바와 같은 방법)에 의해서 준비한 5 mg/mL 글루카곤 제형들과 비교하였다. 제형들의 안정성은 상기 설명한 바와 같은 RP-HPLC를 통해 평가하였고 글루카곤 순도로 표 2에서 나타내었다.
목측 관측(Visual observation)은 40℃에서 저장 6주(42일) 후, 제형 부형제로서 글리신 하이드로클로라이드를 포함하는 샘플 용액들은 계속 투명하고 무색이었으며, 어떠한 침전 및/또는 겔화를 보이지 않았음을 나타내었다.
표 2: 40℃에서 저장된 5 mg/mL 글루카곤 용액들의 안정성 (펩티드 순도로서 제공됨).
글리신 HCl 농도
(Glycine HCl Concentration) 		pH 메모리
(pH Memory) 		직접 용해
(Direct Dissolution)
시간 포인트
(Time Point) 		5 mM 10 mM 20 mM 제형
(Formulation) 		DMSO에
(In DMSO)
1일 100% 100% 100% 100% 겔 형성
(Formed Gel)
14일 99.7% 99.5% 99.3% 99.4% ----
42일 97.8% 97.0% 97.0% 96.8% ---
실온에서 24시간 내에, DMSO에 글루카곤 분말의 적접 용해에 의해 준비한 5 mg/mL 글루카곤 용액들(대략 0.45% w/w)은 물리적 응집(physical aggregation)을, 불용성 물질의 형성에서 지적한 바와 같이, 나타내었다(도 1). 대조적으로, 5.0 mM 글리신 HCl의 존재에서 DMSO에 용해된 5 mg/mL 글루카곤 용액들로 준비한 용액들은 배양 기간 (40℃에서 6주) 내내 계속 투명(즉, 침전 없음) 그리고 무색이었다. 이전에 1.0 mg/mL 글루카곤, 2.0 mM 글리신 및 1.0% (w/v) 트레할로오스를 포함하는 완충된 수용액(pH 3.0)로부터, DMSO로 초기 농도의 5배로 재구성되기 전에 (즉, 비양성자성 극성 용매 시스템에서 조성물이 재구성된 후 5.0 mg/mL 글루카곤, 10.0 mM 글리신, 및 5.0% (w/v) 트레할로오스) 미리 동결건조된 글루카곤 제형들은 또한 40℃에서 저장 6주 후 대략 97%의 글루카곤 순도를 나타내었다.본 발명의 방법에 의해 제조된 조성물들은 비양성자성 극성 용매에 펩티드 분말을 직접 용해하는 선행 기술 방법들(prior art methods)과 비교하여 향상된 안정성 제공한다. 또한, 본 발명의 제형들은 비양성자성 극성 용매 시스템들에서 버퍼화 수용액으로부터 상기 비양성자성 극성 용매 시스템에 분말을 재구성하기 전에 고도로-농축된, 안정한 글루카곤 제형들을 준비하는 대안적 경로를 제공할 수 있다.
실시예 2
이 실시예에서 글루카곤 용액들은 0.001 M (1 mM) 내지 0.01 M (10 mM)까지의 범위로 첨가된 염산의 상이한 농도를 포함하는 DMSO에서 글루카곤 분말(Bachem AG, Product no. 4074733)의 용해에 의해 5 mg/mL의 농도에서 제조되었다. 제형들에 첨가된 물의 양을 최소화하기 위해, 5 N HCl은 DMSO에 10 mM 및 5.6 mM HCl 용액들(10 mM and 5.6 mM HCl in DMSO solutions)을 준비하는데 이용되었고, 반면 1 N HCl은 3.2 mM, 1.8 mM, 및 1.0 mM 용액들을 준비하는데 사용되었다. 예로서, DMSO에 10 mM HCl 용액은 9.98 mL의 DMSO (순수(neat))에 20 μL의 5 N HCl를 첨가하여 준비하였고, 반면 DMSO에 1.0 mM HCl 용액은 9.99 mL의 DMSO (순수(neat))에 10 μL의 1 N HCl를 첨가하여 준비하였다. 각 제형의 샘플들은 2 mL CZ 바이알들에 저장하였고 (바이알 당 0.5 mL의 샘플) 40℃에서 배양하였다.
저장 28일 및 58일 후 펩티드의 화학적 안정성을 RP-HPLC로 평가하였고 순도는 표 3에 기록하였다(reported). 1.0 mM HCl의 첨가는 5 mg/mL 글루카곤 용액들에서 불용성 응집체들(insoluble aggregates)의 형성을 방지하기에 불충분하였고, 이에 따라 이들 샘플들의 화학적 안정성이 측정되지 않았다. 반대로, 글루카곤 분자는 10 mM HCl이 용액에 첨가되었을 때 상대적으로 빠른 화학적 분해를 나타내었다. 용액에 첨가된 HCl의 농도 감소는 글루카곤 분자의 전반적인 안정성을 증가시켰고, 3.2 mM 및 1.8 mM HCl 용액들은 조사(examined) 시간 동안 가장 높은 안정성을 나타낸다.
표 3: 40℃에서 저장된 5 mg/mL 글루카곤-DMSO 용액들의 안정성(펩티드의 순도로 제공됨).
글루카곤
(Glucagon) 		첨가된 [HCl]
(Added [HCl]) 		28일 58일
5 mg/mL 10.0 mM 36.9% 0%
5 mg/mL 5.6 mM 90.8% 85.3%
5 mg/mL 3.2 mM 98.0% 96.8%
5 mg/mL 1.8 mM 98.3% 97.4%
5 mg/mL 1.0 mM 불용성 응집체들
(Insoluble Aggregates)		 불용성 응집체들
(Insoluble Aggregates)
실시예 3
샘플 용액들은 글루카곤 분말(Bachem AG, Product no. 4074733)을 DMSO에 5 mg/mL의 농도로 용해하여 준비하였고 이것은 다양한 첨가 농도들의 글리신 하이드로클로라이드 (CAS No. 6000-43-7), 베타인 하이드로클로라이드 (CAS No. 590-46-5), 또는 염산 (1 N; CAS No. 7647-01-0)을 포함하였다. 샘플 제형들을 준비하는데 사용된 다양한 농도들의 각 이온화(ionization) 안정화 부형제는 표 4에 목록화된다. 각 제형의 샘플들은 CZ 바이알들에 저장하였고 40℃에서 배양하였다. 저장 28일 후 글루카곤 펩티드의 화학적 안정성은 RP-HPLC로 평가하였고 순도는 표 4에 기록하였다. 이 실시예는 첨가된 이온화 안정화 부형제의 양자-공여 능력(proton-donating ability) (즉, 이의 '강도(strength)')이 치료 분자(therapeutic molecule)를 안정화하는데 요구된 농도에 영향을 미칠 수 있음을 보여준다. 글루카곤은 분자가 불충분하게 양성자화될 때 겔이 되는 (즉, 불용성 응집체들을 형성하는) 이의 경향으로 인해 모델 펩티드로 선택되었다. 2 mM까지의 글리신 하이드로클로라이드의 농도가 용액에서 불용성 응집체들의 형성을 방지하는데 불충분했지만, 이 농도의 베타인 하이드로클로라이드 및 염산 둘 다 40℃에서 저장 28일 후 불용성 응집체들의 형성을 방지하는데 충분하였다.
표 4: 40℃에서 28일 동안 저장된 5 mg/mL 글루카곤-DMSO 용액들의 안정성(%펩티드 순도로 제공됨).
글루카곤 분말
(Glucagon powder) 		이온화 안정화 부형제
(Ionization Stabilizing Excipient) 		첨가 농도
(Added Concentration) 		% 펩티드 순도
(% Peptide Purity)
5 mg/mL 글리신 HCl 0.5 mM 불용성 응집체들
(Insoluble Aggregates)
5 mg/mL 글리신 HCl 1.0 mM 불용성 응집체들
5 mg/mL 글리신 HCl 2.0 mM 불용성 응집체들
5 mg/mL 글리신 HCl 3.0 mM 98.5%
5 mg/mL 글리신 HCl 4.0 mM 98.6%
5 mg/mL 글리신 HCl 5.0 mM 99.1%
5 mg/mL 베타인 HCl 0.5 mM 불용성 응집체들
5 mg/mL 베타인 HCl 2.0 mM 98.6%
5 mg/mL 베타인 HCl 5.0 mM 98.4%
5 mg/mL HCl 1.0 mM 불용성 응집체들
5 mg/mL HCl 1.8 mM 98.3%
5 mg/mL HCl 3.2 mM 98.0%
실시예 4
하기 실시예는 첨가된 제형 구성요소들(예를 들면, 비활성제(inactive agents), 부형제(excipients))의 존재에서 본 발명에 따라 준비된 글루카곤 용액의 안정성을 보여준다. 샘플 용액들은 글루카곤 분말 (Bachem AG, Product no. 4074733)를 5 mg/mL의 농도로 DMSO에 용해하여 준비하였고 이것은 약 3.2 mM의 첨가된 HCl을 포함하였다(1 N HCl의 스톡 용액(stock solution)으로부터). 이들 용액들에 다양한 농도들의 수분, 뿐만 아니라 5.5% (w/v) 만니톨 (CAS No. 69-65-8), 및 1% (v/v) 벤질 알코올 (CAS No. 100-51-6)을 첨가하였다. 조사된 실험 샘플들은 표 5에 목록화하였다.
각 제형의 샘플들은 CZ 바이알들에 저장하였고 실온 (22-23℃)에서 배양하였다. 저장 180일 후 글루카곤 펩티드의 화학적 안정성은 RP-HPLC로 (실시예 1에 설명된 방법에 따라) 평가하였고 글루카곤 펩티드의 순도는 표 5에 기록된다. 이 실시예는 추가적인 제형 구성 요소들(예를 들면, 수분, 비활성제, 부형제)이 제형에 포함될 수 있고 실온에서 저장 약 6달 후 계속해서 안정한 조성물을 산출할 수 있음을 보여준다.
표 5: 180일 동안 실온에서 저장된 5 mg/mL 글루카곤-DMSO 용액들의 안정성. 안정성은 RP-HPLC에 의해 평가된 바와 같은 퍼센트 글루카곤 순도로서 제공된다.
글루카곤
(Glucagon) 		첨가 [HCl]
(Added [HCl]) 		첨가 H 2 O
(Added H 2 O)
(% v/v) 		만니톨
(Mannitol)
(% w/v) 		벤질 알코올
(Benzyl alcohol)
(% v/v) 		% 글루카곤 순도
(% Glucagon Purity)
5 mg/mL 3.2 mM 0% 0% 0% 98.2
5 mg/mL 3.2 mM 1% 0% 0% 98.3
5 mg/mL 3.2 mM 3% 0% 0% 98.1
5 mg/mL 3.2 mM 5% 0% 0% 98.4
5 mg/mL 3.2 mM 1% 5.5% 0% 98.6
5 mg/mL 3.2 mM 3% 5.5% 0% 97.7
5 mg/mL 3.2 mM 5% 5.5% 0% 98.9
5 mg/mL 3.2 mM 1% 5.5% 1% 95.3
5 mg/mL 3.2 mM 3% 5.5% 1% 96.9
5 mg/mL 3.2 mM 5% 5.5% 1% 97.1
실시예 5
하기 실시예는 제형을 안정화하는데 필요한 이온화 안정화 부형제의 양에서 펩티드 농도의 영향을 보여준다.
샘플 용액들은 글루카곤 분말을 20 - 50 mg/mL의 범위 농도들로 (Bachem AG, Product no. 4074733) DMSO에 용해하여 준비하였고 이것은 다양한 농도들의 첨가된 HCl (1 N 스톡 용액 (CAS No. 7647-01-0)으로부터)을 포함하였다. 조사된 실험 샘플들은 표 6에 목록화된다. 제형들은 2 mL CZ 바이알들에 저장하였고(바이알 당 0.5 mL의 샘플 용액) 40℃/75% RH로 안정 챔버(stability chamber)에 두었다. 샘플들의 물리적 안정성은 시각적 조사(visual examination)를 통해 그리고 불용성 응집체들의 존재 또는 부재에 주목하여 평가하였다. 보다 큰(greater) 농도들의 펩티드가 응집과 불용성 응집체들의 형성을 방지하는데 더 높은(higher) 농도들의 이온화 안정화 부형제(이 실시예에서 HCl)를 요구한다. 이 펩티드의 화학적 안정성은 RP-HPLC로 (실시예 1에서 설명된 방법에 따라) 평가하였고 글루카곤 순도는 표 6에 기록된다 (불용성 응집체들을 포함하는 제형들이 RP-HPLC로 조사된지 않았음에 주의함).
표 6: 첨가된 염산을 포함하고 40℃/75% RH로 84일 동안 저장된 글루카곤-DMSO 용액들의 화학적 그리고 물리적 안정성.
농도
(Concentration)
(mg/mL) 		첨가된 HCl
(Added HCl)
(mM) 		%글루카곤 순도
(%Glucagon
Purity) 		물리적 안정성
(목측 관측)
(Physical Stability
(Visual Observation))
20 10.0 --- 불용성 입자들
(Insoluble paricles)s
20 12.6 97.7% 투명 및 무색 용액
(Clear and Colorless Solution)
25 12.6 --- 불용성 입자들
25 15.8 97.6% 투명 및 무색 용액
30 15.1 --- 불용성 입자들
30 19.0 97.5% 투명 및 무색 용액
40 25.3 --- 불용성 입자들
40 31.8 97.9% 투명 및 무색 용액
50 31.6 --- 불용성 입자들
50 39.8 97.9% 투명 및 무색 용액
실시예6
하기 실시예는 이온화 안정화 부형제로서 질산, 황산, 인산 또는 시트르산을 사용하여 본 발명의 방법에 따라 제조된 글루카곤 용액의 안정성을 보여준다.
샘플 용액은 첨가된 HNO3(질산은 70% (w/w) 스톡 용액(CAS No. 7697-37-2)으로부터 제조된 1 M의 용액으로부터 첨가되었다)의 다양한 농도를 포함하는 DMSO에 5 mg/mL 농도의 글루카곤 분말(Bachem AG, 제품 번호. 4074733)를 용해시켜 준비되었다. 시험된 실험 샘플은 표 7에 목록화된다. 제형들은 FluroTec® 코팅된 고무 스토퍼로 밀봉된 2 mL CZ 바이알들에 (바이알 당 0.5 mL의 샘플 용액)보관했고 40℃/75% RH의 안정성 챔버에 배치되었다(placed). 56일 동안 보관 후 글루카곤 펩티드의 화학적 안정성은 RP-HPLC 실시예 1에 서술된 방법에 따름)에 의해 평가되었고 글루카곤 순도는 표 7에 나타냈다.
표 7: 첨가된 질산을 포함하고 0℃/75 % RH에서 56일 동안 저장된 글루카곤-DMSO 용액 5 mg/mL의 화학적 및 물리적 안정성. 안전성은 RP-HPLC에 의해 평가되는 글루카곤 순도로 제공된다.
글루카곤 첨가된[HNO 3 ] % 글루카곤순도
(% Glucagon Purity)
5 mg/mL 1.0 mM 불용성 응집체
5 mg/mL 2.0 mM 96.2%
5 mg/mL 5.0 mM 94.8%
5 mg/mL 7.5 mM 86.5%
5 mg/mL 10.0 mM 78.6%
샘플 용액은 첨가된 황산(1 N(0.5 M)의 스톡 용액(CAS No. 7664-93-9))과 5% (w/v)의 트레할로오스(이수화물(dyhydrate)로부터:　CAS No. 6138-23-4)의 다양한 농도를 포함하는 DMSO에 5 mg/mL 농도의 글루카곤 분말(Bachem AG, 제품 번호. 4074733)를 용해시켜 준비되었다. 시험된 실험 샘플은 표 8에 목록화된다. 실험 제형들은 FluroTec® 코팅된 고무 스토퍼로 밀봉된 2 mL CZ 바이알들에(바이알 당 0.5 mL의 샘플 용액)보관했고 40℃/75% RH의 안정성 챔버에 배치되었다(placed). 84일 동안 보관 후 글루카곤 펩티드의 화학적 안정성은 RP-HPLC (실시예 1에 서술된 방법에 따름)에 의해 평가되었고 글루카곤 순도는 표 8에 나타냈다.
표 8: 첨가된 황산과 트레할로오스 5%(w/w)를 포함하고 40℃/75% RH에서 84일 동안 저장된 글루카곤-DMSO 용액 5 mg/mL의 안정성. 안전성은 RP-HPLC에 의해 평가되는 글루카곤 순도로 제공된다.
글루카곤 첨가된
[H 2 SO 4 ] 		% 글루카곤순도
(% Glucagon Purity)
5 mg/mL 2.0 mM 불용성 응집체
5 mg/mL 4.0 mM 95.3%
5 mg/mL 5.0 mM 95.2%
5 mg/mL 6.3 mM 94.3%
5 mg/mL 7.9 mM 93.3%
5 mg/mL 10.0 mM 92.3%
5 mg/mL 12.6 mM 87.2%
샘플 용액은 첨가된 인산은 85% (w/w) 스톡 용액(CAS NO. 7664-38-2)으로부터 제조된 1 M의 용액으로부터 첨가되었다)의 다양한 농도를 포함하는 DMSO에 5 mg/mL 농도의 글루카곤 분말(Bachem AG, 제품 번호. 4074733)를 용해시켜 준비되었다. 시험된 실험 샘플은 표 9에 목록화된다. 실험 제형들은 FluroTec® 코팅된 고무 스토퍼로 밀봉된 2 mL CZ 바이알들에(바이알 당 0.5 mL의 샘플 용액)보관했고 40℃/75% RH의 안정성 챔버에 배치되었다. 80일 동안 보관 후 글루카곤 펩티드의 화학적 안정성은 RP-HPLC (실시예 1에 서술된 방법에 따름)에 의해 평가되었고 글루카곤 순도는 표 9에 나타냈다.
표 9: 첨가된 인산을 포함하고 40℃/75% RH에서 80일 동안 저장된 글루카곤-DMSO 용액 5 mg/mL의 안정성. 안전성은 RP-HPLC에 의해 평가되는 글루카곤 순도로 제공된다.
글루카곤 첨가된
[H 3 PO 4 ] 		% 글루카곤 순도
(% Glucagon Purity)
5 mg/mL 10 mM 불용성 응집체
5 mg/mL 20 mM 85.4%
5 mg/mL 40 mM 88.8%
5 mg/mL 60 mM 89.6%
5 mg/mL 80 mM 88.7%
5 mg/mL 100 mM 89.1%
샘플 용액은 순수 DMSO에 직접 용해되어 첨가된 구연산(CAS NO. 77-92-9)의 다양한 농도를 포함하는 DMSO에 5 mg/mL 농도의 글루카곤 분말을 용해시켜 준비되었다. 시험된 실험 샘플은 표 10에 목록화된다. 실험 제형들은 FluroTec® 코팅된 고무 스토퍼로 밀봉된 2 mL CZ 바이알들에 (바이알 당 0.5 mL의 샘플 용액)보관했고 40℃/75% RH의 안정성 챔버에 배치되었다. 65일 동안 보관 후 글루카곤 펩티드의 화학적 안정성은 RP-HPLC (실시예 1에 서술된 방법에 따름)에 의해 평가되었고 글루카곤 순도는 표 10에 나타냈다.
표 10: 첨가된 시트르산을 포함하고 40℃/75% RH에서 65일 동안 보관된(stored) 글루카곤-DMSO 용액 5 mg/mL의 안정성. 안전성은 RP-HPLC에 의해 평가되는 글루카곤 순도로 제공된다.
글루카곤 첨가된
[C 6 H 8 O 7 ] 		% 글루카곤 순도
(% Glucagon Purity)
5 mg/mL 2.5 mM 90.4%
5 mg/mL 5.0 mM 86.8%
5 mg/mL 10.0 mM 82.3%
5 mg/mL 15.0 mM 78.1%
5 mg/mL 20.0 mM 74.0%
이 샘플은 유기산 및 무기산을 비롯한 다양한 산이 이온화 안정화 부형제로 사용될 수 있음을 입증한다. 특정한 이온화 안정화의 필요한 농도는 API(들), API 농도(들), 다른 제형 성분의 존재 및 특정한 용매 시스템에서 이온화 안정화 부형제의 산 강도를 포함하여 다양한 제형 파라미터들에 따라 달라질 것이다.
실시예 7
프람린티드, 아밀린 유사체의 제형들은 글리신 하이드로크롤라이드(CAS No. 6000-43-7) 5 mM 또는 시트르산 무수물(CAS No. 77-32-9) 5 mM의 존재하에서 DMSO에 프람린티드 아세테이트 분말(분자량=3949.4;CAS NO. 196078-30-5; ChemPep사. 웰링턴, 에프엘(FL))을 용해시킴으로서 1 mg/mL의 농도로 준비되었다. 비교를 위해, 프람린티드 아세테이트 분말은 또한 DMSO에서 같은 농도로 직접 용해되었다(그러나 첨가된 부형제 없이). 각 제형의 샘플들은 CZ 바이알들에 보관되었고 40℃에서 배양되었다. 샘플 용액들은 연구 기간동안 내내 투명(즉, 불용성 응집체가 없음) 및 무색으로 남아있었다. 14 및 28일 보관 후, 펩티드의 화학적 안정성은 실시예 1에서 서술된 방법에 따라 RP-HPLC로부터 평가되었다. 표 11에 나타난 바와 같이, 글리신 HCL 5 mM 및 구연산 5 mM의 포함은 프람린티드 및 DMSO만 포함된 용액과 비교하여 향상된 안전성을 제공했다.
표 11: 40℃에서 보관된(stored) 프람린티드-DMSO 용액의 안정성(펩티드 순도로 제공).
프람린티드 분말
농도 		부형제
(Excipient) 		0 일(DAY 0) 14 일(DAY 14) 28 일(DAY 28)
1 mg/mL 없음(None) 100% 77.5% 49.1%
1 mg/mL 5 mM 글리신 HCl 100% 100% 100%
1 mg/mL 5 mM 시트르산
(Citric Acid)		 100% 91.1% 76.6%
실시예 8
프람린티드, 아밀린 유사체의 제형들은 DMSO (1 mg/mL의 농도)에 프람린티드 아세테이트 분말을 용해시켜 준비되었고, 0.00001 M (0.01 mM) 내지 0.1 M (100 mM) 범위의 염산의 상이한 농도들을 첨가하였다. 5 N HCl은 DMSO에 100 mM 및 10 mM HCl 용액들을 준비하기 위해 사용되었고, 1 N HCl은 DMSO에 1 mM, 0.1 mM 및 0.001 mM HCL 용액을 준비하기 위해 사용되었다. 일 예로서, DMSO에 100 mM HCl 용액의 경우, 1 N HCl의 10μL은 DMSO의 9.99 mL에 첨가되었다. 각 제형의 샘플들은 CZ 바이알들에 보관되었고 40℃에서 배양되었다. 31일 동안 보관 후, 펩티드의 화학적 안정성은 실시예 1에서 서술된 방법에 따라 RP-HPLC로부터 평가되었다. 샘플 용액들은 연구 기간 동안 내내 투명(즉, 불용성 응집체가 없음) 및 무색으로 남아있었다. 그러나, 표 12에 나타난 바와 같이, HCl(DMSO에서 HCl 1 mM)의 특정한 양의 첨가는 다른 샘플 제형들에 비교하여 화학적 분해를 최소화하면서 향상된 안전성을 제공했다.
표 12: 40℃에서 보관된(stored) 프람린티드-DMSO 용액 1mg/mL의 안정성( % 펩티드 순도의 백분율로 제공).
프람린티드 첨가된 [HCl] mM 0 일(DAY 0) 31 일(DAY 31)
1 mg/mL 100 100% 0%
1 mg/mL 10 100% 72.9%
1 mg/mL 1 100% 100.0%
1 mg/mL 0.1 100% 72.8%
1 mg/mL 0.01 100% 43.2%
실시예 9
DMSO에서 프람린티드의 용액을 안정화할 수 있는 첨가된 HCl의 범위를 더 조사하기 위해, 프람린티드, 아밀린 유사체의 제형들은 0.00032(0.32 mM) 내지 0.00316 M(3.16 mM) 범위의 DMSO 용액에 첨가된 염산의 상이한 농도들의 존재 하에 DMSO에 프람린티드 아세테이트 분말을 용해시켜 5 mg/mL의 농도로 준비되었다. 연구된 HCl 농도들은 표 13에 나타냈다. 0.5 mL 부피의 용액을 2 mL 바이알에 보관되었고 온도가 40℃인 인큐베이터(incubator)에 배치했다. 샘플 제형들은 연구 기간 동안 내내 투명(즉, 불용성 응집체가 없음) 및 무색으로 남아있었다. 31일 동안 보관 후 제형에서 펩티드의 안정성은 하기 표 13에 나타냈다.
표 13: 40℃에서 31일 동안 저장된 프람린티드-DMSO 용액 5mg/mL의 안정성(% 펩티드 순도의 백분율로 제공).
프람린티드 분말 농도 첨가된 [HCl] mM 펩티드 순도
5 mg/mL 3.16 69.0%
5 mg/mL 1.78 87.3%
5 mg/mL 1.26 94.9%
5 mg/mL 1.00 97.7%
5 mg/mL 0.79 97.0%
5 mg/mL 0.56 90.5%
5 mg/mL 0.32 59.2%
표 13에 기입한(potting) 데이터는 펩티드 안정성이 최적화된 첨가된 이온화 안정화 부형제의 최적의 범위가 있을 수 있음을 나타낸다(상기 실시예 샘플에서 약 1.00 mM)(도 2). 도 2에 나타낸 바와 같이 (여기서 X 축은 첨가된 HCl의 농도(mM)를 대수 계산자(logarithmic scale)로 나타낸다), 첨가된 HCl(HCl 농도를 증가 또는 감소시킴으로서)의 최적의 농도에서 벗어나는 것은 가용화된 프람린티드 분자에서 화학적 및/또는 물리적 분해를 촉진한다.
실시예 10
특정한 펩티드를 안정화시키는데 필요한 이온화 안정화 부형제의 농도는 용액에서 펩티드의 아미노산 시퀀스와 용액에서 펩티드의 농도를 모두 포함하는 다양한 제형 파라미터들에 의존할 것이다. 본 실시예에서, DMSO에서 프람린티드 아세테이트의 용액들은 두 가지 상이한 농도로 준비되었다: 1 mg/mL 및 5 mg/mL. 용액에 첨가된 이온화 안정화 부형제는 수성 HCl (5 N 및 1 N 농도들)이었고, 좌측 컬럼에 명시된 최종 첨가된 HCl 농도를 얻었다. 그 후 샘플들은 40℃에서 한 달 동안 보관했다. 표 14에 나타낸 바와 같이, 실시예 1에서 서술된 방법에 따라 1 mg/mL 프람린티드 용액들은 1.00 mM HCl(또는 HCl 0.56 mM 및 1.78 mM)에서 최대 안정성을 나타냄으로서, RP-HPLC로부터 평가된 프람린티드 분자의 안정성은 약물 농도를 5 배 증가시키면 분자를 안정화시키기위해 필요한 첨가된 HCl의 농도가 대략 상응하게 증가할 필요를 나타내고 반면에 5 mg/mL 용액은 대략 3.16 mM 및 5.62 mM HCl에서 최대 안정성을 나타낸다.
표 14: 40℃에서 31일 동안 보관 후 RP-HPLC에 의해 평가한 프람린티드 순도.
첨가된 HCl 농도 프람린티드(1 mg/mL) 프람린티드(5 mg/mL)
10.00 mM --- 83.5%
5.62 mM --- 99.3%
3.16 mM 79.2% 100.0%
1.78 mM 96.3% 88.5%
1.00 mM 100.0% 68.9%
0.56 mM 96.0% 57.7%
0.32 mM 67.3% 56.8%
* 1 mg/mL의 프람린티드 농도 용액의 경우, HCㅣ 농도가 1.78 mM 내지 3.16 mM으로 증가함에 따라 제형이 감소하는 안정성을 나타냄으로 5.62 mM 및 10.0 mM HCl 농도에서 제조되지 않았다.
실시예 11
이 실시예에서, 인슐린(재조합 인간) 분말(CAS No. 11061-68-0)은 DMSO에 3.5 mg/mL의 농도로 용해되었다. 인슐린 분말의 용해 이후에, 상이한 농도의 염산이 동일한 용액들에 첨가된다. 첨가된 HCl의 농도는 0.010 M(10 mM) 내지 0.00032 M 0.32 mM)의 범위이다. 연구된 HCl 농도들은 표 15에 나타내었다. 샘플 인슐린 용액들의 0.5 mL 부분 표본(aliquots)들은 2-mL CZ 바이알들에 저장되었고, 40 ℃로 온도 설정된 인큐베이터에 배치되었다. 저장 후 용액들의 목측 관측이 배양 기간에 걸쳐 투명(즉, 불용성 물질이 없음) 및 무색을 유지하는 것을 밝혔다. 제형에 펩티드의 화학적 안정성은 저장 14 일 이후에 실시예 1에 기술된 방법을 따라 RP-HPLC에 의해 평가되었고, 결과들을(순수 펩티드로서 제공된)표 15에 나타내었다.
표 15: 40℃에서 2주 동안 저장된 인슐린-DMSO 용액 3.5mg/mL의 안정성(펩티드 순도로 제공).
인슐린 분말 농도 [HCl] mM 인슐린 순도
3.5 mg/mL 10.0 70.7%
3.5 mg/mL 5.6 72.4%
3.5 mg/mL 3.2 74.7%
3.5 mg/mL 1.8 88.1%
3.5 mg/mL 1.0 95.5%
3.5 mg/mL 0.6 97.3%
3.5 mg/mL 0.3 94.7%
실시예 12
하기 실시예는 보조 제형들의 제조에 대한 본 발명의 적용가능성을 입증한다. 인슐린(재조합 인간) 분말 (CAS No.11061-68-0)은 상이한 농도의 염산이 첨가된 DMSO(순수)에 3.5 mg/mL의 최종 농도로 용해되었다. HCl의 첨가된 농도는 표 16에 나타낸 것과 같이 0.010 M(10 mM) 내지 0.00032 M(0.32 mM)의 범위이다. 프람린티드 아세테이트 분말(CAS No.196078-30-5)은 1.0 mg/mL의 농도로 이러한 용액들에 첨가되었다. 따라서, 각각의 샘플 용액들은 첨가된 HCl의 특정한 농도를 함유한 DMSO에 용해된 프람린티드 분말 1.0 mg/mL 및 인슐린 분말 3.5 mg/mL을 포함했다. 샘플 보조 제형 용액들의 0.5 mL 부분 표본(aliquots)은 2-mL CZ 바이알에 두어졌고, 실온에서(22-23 ℃) 저장되었다. 제형에 펩티드의 안정성은 RP-HPLC에 의해(실시예 1에서 설명된 방법에 따라) 저장 52 일 이후에 평가되었고, 결과들은 표 16에 나타냈다. 단일 API을 함유하는 제형들에 대하여 직접적인 이전 실시예와 같이, 보조 제형들은 또한 펩티드들 둘 다에서 최적의 안정성을 제공하는 첨가된 HCl 농도를 나타낸다.
표 16: 실온(22-23℃)에서 52일 동안 저장된 DMSO에 용해된 인슐린 분말 3.5 mg/mL 및 프람린티드 분말 1.0 mg/mL를 포함하는 보조 제형들의 안정성(펩티드 순도로 제공).
인슐린 분말 농도 프람린티드 분말 농도 첨가된 [HCl] 결합된 순도
(Combined Purity)
3.5 mg/mL 1.0 mg/mL 3.2 mM 87.4%
3.5 mg/mL 1.0 mg/mL 1.8 mM 92.9%
3.5 mg/mL 1.0 mg/mL 1.0 mM 98.1%
3.5 mg/mL 1.0 mg/mL 0.6 mM 88.8%
3.5 mg/mL 1.0 mg/mL 0.3 mM 87.5%
실시예 13
하기 실시예는 저분자의 안정한 제형의 제조에 대한 본 발명의 적용가능성을 입증한다. 에피네프린(산성 주석산염으로부터) 분말(CAS No. 51-42-3)은 상이한 농도의 염산이 첨가된(1N 스톡 용액으로부터) DMSO(순수)에 10 mg/mL 농도의 API(약 55 mM)에 용해되었다. 첨가된 HCl의 농도는 표 17에 나타낸 것과 같이, 1 mM 내지 100 mM의 범위이다. 에피네프린 용액들의 0.5 mL 부분 표본들은 2-mL(1형) 유리 바이알들에 저장되었고, 75 %의 상대습도 및 40℃의 온도를 갖는 안정성 챔버에 두어졌다. 이러한 샘플들은 주변 환경에서 준비되었고, 주변 대기하에서 FluroTec®-코팅된 고무 스토퍼로 밀봉된 바이알들에 저장되었다(샘플들은 또한 불활성 기체(질소, 아르곤)하에서 채워질 수 있음).
제형에 저분자의 안정성은 저장 1달 이후에 RP-HPLC에 의해 평가되었고, 결과들을 표 17에 나타내었다. HPLC 분석을 위해, H3PO4를 사용하여 pH를 3.8로 조정한 0.05 M 모노베이직 소듐 포스페이트(monobasic sodium phosphate), 519 mg 소듐 1-옥탄설포네이트(sodium 1-octanesulfonate), 45 mg 에데테이트 디소듐(edetate disodium)으로 이루어진 1 리터 수용액이 제조되었다. 이동상은 메탄올과 수용액의 85:15 (v/v) 혼합물로 구성된다. BDS Hypersil C8 컬럼(4.6 mm I.D. x 150 mm length)이 20-μL 주입 용량 및 280-nm 검출 파장과 함께 사용되었다. 사용 전에, 이동상은 0.45-μm 나일론 필터를 통해 진공 하에서 여과되었고, 10 mg/mL 에피네프린 샘플 용액들은 이동상으로 200 배 희석되었다(예를 들어 총 부피에 5 μL 샘플 부피). 에피네프린 용액들은 아드레노크롬(adrenochrome)(용액의 분홍색 변색 특징) 및/또는 멜라닌(용액의 노란색/갈색 변색 특징)산화를 통해 에피네프린 분자의, 일부, 전환에 의한 변색에 영향을 받기 쉬우므로, 샘플 용액들의 색은 육안으로 평가되었다. 표 17에 나타낸 것과 같이, 에피네프린 용액에 HCl(50 mM)의 약 등몰 농도를 첨가함으로서, 주변 환경 하에서 밀봉되었을 때 변색을 방지했다.
또한, 수용액들에 에피네프린은 또한 생체활성 입체이성체(bioactive stereoisomer)(L-에피네프린)를 불활성 형태(D-에피네프린)로 전환되기 쉽다. 따라서, DMSO 용액들의 거울상 이성질체 순도는 또한 키랄 RP-HPLC를 통해 평가되었다. 이동상은 수용액(0.20 M NaCl, 0.05% 빙초산) 및 아세토니트릴의 95:5 (v/v) 혼합물이었다. 키랄 컬럼(Shodex ORpak CDBS-453; 4.6 mm I.D. and 150 mm length)은 컬럼 온도 10 ℃, 유속 0.5 mL/min, 및 280-nm 검출 파장과 함께 사용되었다. 사용하기 전에, 이동상은 진공하에서 0.45-μm 나일론 필터를 통해 여과되었고, 10 mg/mL 샘플 용액들은 키랄 HPLC 이동상으로 200배 희석되었다. 거울상 이성질체 순도(전체 에피네프린의 백분율로서 L-에피네프린으로 제공)는 표 17에 목록화되었다.
이전 기술에서 기술된 것과 같이(예를 들어, U.S. 9,125,805), 에피네프린 산성 주석산염이 DMSO에 직접 용해되었을 때 용액은 광범위한 변색을 나타냈다. 제형에 HCl의 첨가는 변색의 정도를 억제하고, HCl을 50 mM 첨가할 때까지(10 mg/mL 용액에서 에피네프린 분자와 대략 동일한 몰) 용액은 1 달 저장 기간에 걸쳐 투명 및 무색을 유지한다. 75 및 100 mM 첨가된 HCl에서, 용액들은 현저한 변색을 나타냈다.
표 17: 40℃ 및 75% RH에서 2주 동안 주위의 대기로부터 밀봉되어 저장된 에피네프린 용액 10 mg/mL의 안정성.
에피네프린
(Epinephrine)
농도 		첨가된
[HCl] 		% 순도 용액 색
(Solution Color) 		거울상 이성질체 순도
(Enantiomeric Purity)
10 mg/mL 0 mM 92.6% 어두운 빨강
(Dark Red)		 100%
10 mg/mL 1 mM 94.9% 어두운 분홍
(Dark Pink)		 100%
10 mg/mL 10 mM 98.5% 연분홍
(Light Pink)		 100%
10 mg/mL 25 mM 100.0% 매우 밝은 분홍
(Very light Pink)		 100%
10 mg/mL 50 mM 100.0% 무색 100%
10 mg/mL 75 mM 91.6% 갈색
(Brown)		 97.4%
10 mg/mL 100 mM 74.8% 어두운 갈색
(Dark Brown)		 93.1%
실시예 14
하기 실시예는 불활성 기체 하에서 샘플 바이알을 밀봉하여 결합된 저분자들의 안정한 제형들의 제조에 본 발명의 적용가능성을 입증한다. 에피네프린(산성 주석산염(bitartrate)으로부터) 분말(CAS No. 51-42-3)은 상이한 농도의 염산이 첨가된(1 N 스톡 용액으로부터) DMSO(순수)에 10 mg/mL 의 최종 API 농도(대략 55 mM)에 용해되었다. HCl의 첨가된 농도는 표 18에 나타낸 것과 같이, 1 mM 내지 100 mM의 범위이다. 에피네프린 용액들의 0.5 mL의 부분 표본은 2-mL(1형) 유리 바이알에 저장되었고, 75 %의 상대습도 및 40℃의 온도를 갖는 안정성 챔버에 배치되었다. 이러한 샘플들은 주변(ambient) 환경에서 준비되었지만, 에피네프린이 민감한 산화 분해 반응으로 잘 알려져있기 때문에 불활성 기체(아르곤)하에서 밀봉되었다.
제형에 저분자 및 불활성 기체하에서 밀봉된 안정성이 1달의 저장 이후에 RP-HPLC에 의해 평가되었고, 그 결과들은 표 18에 나타내었다. 화학적 안정성은 실시예 13에 설명된 것과 같이 HPLC를 통해 분석되었다. 에피네프린 용액들은 아드레노크롬(adrenochrome) 및/또는 멜라닌 산화를 통해 에피네프린 분자의, 일부, 전환에 의해 분해 촉진된 변색이 일어나는 것에 영향을 받기 쉬우므로, 샘플 용액들의 색은 육안으로 평가되었다. 표 18에서 알 수 있듯이, 샘플 바이알들을 불활성 기체하에서 밀봉(상기 특정 실시예에서 아르곤)하는 것과 같이, 샘플 바이알들이 주변 대기하에서 밀봉된 실시예 11에서 위에서 언급한 분홍색 변색을 억제하였다. 그러나, 제형에 과량의 HCl을 첨가하면(예를 들어 저분자 API에 비해 등몰 농도보다 상당히 높음)(e.g. significantly above an equimolar concentration relative to the small molecule API) 실시예 10으로부터 용액에서와 같이 유사한 어두운 황색/갈색 변색이 기록되었다.
실시예 13에 개시된 것과 같이, 키랄 HPLC 분석은 또한 아르곤-백필(argon-backfilled) 에피네프린 샘플에서 수행되었다. 사용하기 전에, 이동상은 0.45-μm 나일론 필터를 통해 진공하에서 여과되었고, 10 mg/mL 샘플 용액들은 키랄 HPLC 이동상으로 200배 희석되었다. 거울상 이성질체 순도(enantiomeric purity)(전체 에피네프린의 백분율로서 L-에피네프린으로서 제공됨)는 표 18에 목록화 되었다.
에피네프린(산성 주석산염)을 DMSO에 직접 용해시키고 아르곤 대기 하에서 유리 바이알에 밀봉 할 때, 용액은 여전히 변색을 나타내지만 변색은 주변 환경에서 밀봉된 샘플에 비해 완화되었다. 제형에 HCl의 첨가가 변색의 정도를 억제하였고; 10 - 50 mM 사이의 첨가된 HCl(후자는 에피네프린 분자와 대략 동일한 몰), 용액은 1 달 저장 기간에 걸쳐 투명 및 무색으로 유지되었다. 75 및 100 mM 첨가된 HCl에서, 용액들은 광범위하게 변색된 것으로 관찰되었다.
표 18: 40℃ 및 75% RH에서 1달 동안 아르곤 대기로부터 밀봉되어 저장된 에피네프린 용액 10 mg/mL의 화학적 안정성.
에피네프린
(Epinephrine)
농도 		첨가된
[HCl] 		% 순도 용액 색
(Solution Color) 		거울상 이성질체 순도
(Enantiomeric Purity)
10 mg/mL 0 mM 100.0% 연분홍
(Light Pink)		 100.0%
10 mg/mL 1 mM 100.0% 매우 밝은 분홍
(Very light Pink)		 100.0%
10 mg/mL 10 mM 100.0% 무색 100.0%
10 mg/mL 25 mM 100.0% 무색 100.0%
10 mg/mL 50 mM 100.0% 무색 100.0%
10 mg/mL 75 mM 93.9% 노랑
(Yellow)		 97.3%
10 mg/mL 100 mM 91.1% 주황
(Orange)		 91.1%
실시예 15
하기 실시예는 저분자들의 안정한 제형들의 제조를 위한 본 발명의 적용가능성을 입증한다. 에피네프린(산성 주석산염) 분말(CAS No. 51-42-3)은 상이한 농도의 염산(1N 스톡 용액으로부터)이 첨가된 DMSO(순수)에 3 mg/mL의(대략 16 mM) API 농도로 용해되었다. HCl의 첨가된 농도는 표 19에 나타낸 것과 같이, 0 mM 내지 25 mM의 범위이다. 에피네프린 용액들의 0.5 mL 부분 표본은 2-mL(1형) 유리 바이알들에 저장되었고 상대습도 75% 및 40℃의 온도를 가진 안정성 챔버에 두어졌다. 이러한 샘플들은 주변 환경에서 제조되었고, 주변 대기하에서 바이알들에서 밀봉되었다(샘플들은 또한 불활성 기체(예를 들어, 질소, 아르곤)하에서 채워질 수 있음).
제형에 저분자의 안정성은 실시예 13에 기재된 것과 같이 저장 16 주 이후에 RP-HPLC에 의해 평가되었고 결과들은 표 19에 나타냈다. 분석하기 전에, 3 mg/mL 에피네프린 샘플 용액들이 이동상(총 부피 1 mL 에서 샘플 부피 33 μL)으로 약 30 배 희석되었다. 표 19에 나타낸 것과 같이, 에피네프린 산성 주석산염에 HC의 약 등몰 농도(16.4 mM)를 첨가함으로서, 대략 16주(114일) 동안 주변 조건들하에서 밀봉되었을 때 변색으로부터 샘플 용액을 억제한다.
DMSO-에피네프린 용액들의 거울상 이성질체 순도는 또한 실시예 13에 기재된 것과 같이 키랄 RP-HPLC에 의해 평가되었다. 분석하기 전에, 3 mg/mL 샘플 용액들은 키랄 HPLC 이동상 30 배로 희석되었다. 거울상 이성질체 순도(전체 에피네프린의 백분율로서 L-에피네프린로서 제공됨)는 표 19에 목록화된다.
제형에 HCl의 첨가는 변색의 정도를 억제하고, HCl을 16.4mM 첨가할 때까지(에피네프린 분자와 대략 등몰) 용액은 16 주 저장 기간에 걸쳐 투명 및 무색을 유지한다. 20 및 25 mM 첨가된 HCl에서, 용액들은 가벼운(light) 변색을 나타냈다.
표 19: 40℃ 및 75% RH에서 16주 동안 주위의 대기로부터 밀봉되어 저장된 에피네프린 용액 3 mg/mL의 화학적 안정성.
에피네프린
(Epinephrine)
농도 		첨가된
[HCl] 		% 순도 용액 색
(Solution Color) 		거울상 이성질체 순도
(Enantiomeric Purity)
3 mg/mL 0 mM 74% 갈색
(Brown)		 99%
3 mg/mL 1 mM 76% 어두운 빨강
(Dark Red)		 99%
3 mg/mL 5 mM 96% 어두운 노랑
(Dark Yellow)		 100%
3 mg/mL 10 mM 100% 밝은 갈색
(Light Brown)		 100%
3 mg/mL 15 mM 100% 무색 100%
3 mg/mL 20 mM 97% 매우 밝은 노랑
(Very Light Yellow)		 96%
3 mg/mL 25 mM 90% 밝은 갈색
(Light Brown)		 92%
본원에 개시되고 청구된 모든 조성물 및/또는 방법들은 본 개시내용에 비추어 과도한 실험 없이 만들어질 수 있고 실행될 수 있다. 본 개시 내용의 조성물들 및 방법들이 일부 실시예들에 의해 기술되었지만, 변화들이 개시 내용의 개념, 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 방법의 단계의 시퀀스 또는 단계에서 조성물들 및 방법들에 적용될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 보다 구체적으로, 동일 또는 유사한 결과들을 얻는 동안 화학적으로 및 생리학적으로 둘 다 관련된 특정 제제가 본원에 기재된 제제로 대체될 수 있다는 것이 명백할 것이다. 당업자에게 자명한 모든 유사한 대체물들 및 변형물들은 첨부된 청구 범위들에 의해 정의된 것과 같이 임의의 발명의 사상, 범위 및 개념 내로 간주된다.

Claims (22)

  1. (a) 프람린티드 펩티드(pramlintide peptide) 또는 이의 염;
    (b) 이온화 안정화 부형제(ionization stabilizing excipient)로써 미네랄산(mineral acid); 및
    (c) 비양성자성 극성 용매로써 디메틸술폭사이드(dimethyl sulfoxide)(DMSO);를 포함하고,
    상기 (i) 프람린티드 펩티드 또는 이의 염은 상기 비양성자성 용매에 0.1 내지 5 mg/mL의 양으로 용해되고, (ii) 상기 이온화 안정화 부형제는 상기 프람린티드 펩티드 또는 이의 염의 이온화를 안정화하기 위한 양으로 상기 비양성자성 용매에 용해되는, 안정한 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 미네랄산은 0.1 mM 내지 100 mM 미만의 농도로 존재하는 것인, 제형.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 미네랄산은 염산, 황산 또는 질산으로부터 선택된, 제형.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 이온화 안정화 부형제는 염산인, 제형.
  5. 제1항에 있어서,
    수분 함량(moisture content)이 10, 5, 또는 3 % 미만인, 제형.
  6. 제1항에 있어서,
    10, 5, 또는 3 중량%(% w/v) 미만의 방부제(preservative)를 더 포함하는, 제형.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 방부제가 벤질 알콜(benzyl alcohol)인, 제형.
  8. 제1항에 있어서,
    10, 5, 또는 3 중량%(% w/v) 미만의 당 알코올(sugar alcohol)를 더 포함하는, 제형.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 당 알코올이 만니톨(mannitol)인, 제형.
  10. 제1항에 있어서,
    10, 5, 또는 3 중량%(% w/v) 미만의 이당류(disaccharide)를 더 포함하는, 제형.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 이당류가 트레할로오스(trehalose)인, 제형.
  12. 제1항에 있어서,
    인슐린 펩티드(insulin peptide) 또는 이의 염를 더 포함하는, 제형.
  13. 제12항에 있어서,
    프람린티드 또는 이의 염의, 인슐린 또는 이의 염에 대한 비(ratio)는 1 내지 3.5인, 제형.
  14. 제1항의 제형의 유효량을 포함하는, 대상(subject)의 당뇨병을 치료하기 위한 의약.
  15. 제14항에 있어서,
    비경구주사(parenteral injection)에 의해 투여되도록 사용되는, 의약.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 비경구주사가 피내주사(intracutaneous injection)인, 의약.
  17. 제1항의 안정한 제형을 준비하는 방법으로써,
    (a) 이온화 안정화 부형제로써 미네랄산을 DMSO와 혼합하는 것; 및
    (b) DMSO에서 재구성되기 전에 완충 수용액(buffered aqueous solution)으로부터 상기 프람린티드 펩티드 또는 이의 염을 건조시키지 않고, 이온화 안정화 부형제로써 미네랄산을 포함하는 DMSO에 직접 상기 프람린티드 펩티드 또는 이의 염을 용해하는 것;을 포함하는,
    방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 미네랄산이 염산, 질산, 황산, 또는 이들의 조합인, 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 미네랄산이 염산인, 방법.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 미네랄산의 농도가 0.1 mM 내지 100 mM인, 방법.
  21. 제17항에 있어서,
    상기 방법은, DMSO에서 재구성되기 전에 완충 수용액으로부터 인슐린 펩티드 또는 이의 염을 건조시키지 않고, 이온화 안정화 부형제로써 미네랄산을 포함하는 DMSO에 직접 인슐린 펩티드 또는 이의 염을 용해하는 것을 더 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 프람린티드 또는 이의 염의, 인슐린 또는 이의 염에 대한 비(ratio)는 1 내지 3.5인, 방법.
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