KR20230165305A - 살서제로서의 항응고 화합물의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유해 설치류를 방제하기 위한 조성물을 제안하며, 조성물은 a) 적어도 하나의 직접 응고 인자 저해제 및 b) 적어도 하나의 P-당단백질 저해제(P-gp 저해제)를 갖는다. 본 조성물로 인하여, 유해 설치류에서의 기존 내성을 회피할 수 있으며, 동시에 낮은 투여량으로 양호한 효과를 달성할 수 있으므로, 비교적으로 보다 환경 친화적인 활용이 가능해진다.

Description

살서제로서의 항응고 화합물의 용도
본 발명은 유해 설치류를 방제하기 위한 조성물, 조성물의 살서제로서의 용도, 조성물을 함유하는 유해 설치류 미끼, 및 유해 설치류를 방제하는 방법에 관한 것이다.
유해 설치류를 방제하기 위한 조성물은 그 자체가 공지되어 있다. 야생 설치류는 오랫동안 인간의 건강, 재산 및 식량 공급량에 상당한 문제를 일으켰다. 심지어 파라오 시대까지 거슬러 올라가보면, 고양이가 설치류를 퇴치하는 데 사용되었다. 랫트를 예로 들면, 거의 70가지 질병이 공지되어 있으며, 그 중 다수는 선페스트, 장티푸스, 또는 바일병 등 인간에게 전염될 수 있는 질병이다. 야생 설치류는 농업에 경제적 위협으로 작용한다. 경제적 피해는 이들의 사료 또는 식량 소비뿐만 아니라 무엇보다도 배설물 및 소변에 의한 오염에 의해 야기된다. 전 세계 식량 공급량의 대략 10%가 랫트에 의해서만 소비되거나 손상되는 것으로 추정된다. 구제역 또는 돼지 콜레라와 같은 가축질병도 야생 설치류에 의해 전염된다. 또한, 야생 설치류는, 예를 들어, 급수관, 폐수관, 및 케이블도 손상시킬 수 있기 때문에 건물 및 장비에도 추가 피해를 가한다.
이러한 유해 설치류를 방제하는 가장 널리 보급된 방법은 식용 미끼를 사용하는 것이며, 경우에 따라서는 저장실 및/또는 지하 설치류 터널이 또한 훈증 소독된다. 식용 미끼에 적합한 활성 성분에 대해서는 특정 사항이 요구된다. 랫트는 집단생활을 하며, 독특한 사회적 행동을 보이고, 좋은 기억력을 갖고 있다. 젊은 수컷이 먹이 시식자(food taster)로 자원하면, 그 동안 다른 랫트들은 그 다음 몇 시간 동안 기다린다. 먹이 시식자가 독이 있는 미끼를 먹음에 따라 이틀 안에 죽으면, 그들의 동족은 더 이상 미끼를 만지지 않는다. 따라서 먹이 시식자의 동족이 해당 미끼를 소비하는 것을 그만두지 않도록 살서제로서 적합한 활성 성분은 그에 상응하는 지연된 작용 개시를 나타내야 한다. 현재 식용 미끼에 사용되는 살서제는 관례적으로 항응고제인데, 그 이유는 예전에 독이 든 밀에 통상적으로 사용되었던 인화아연, 비소 화합물, 탄산바륨, 스트리크닌 및 백린이 한동안 살서제로 승인되지 않았기 때문이다.
지혈 시 혈소판은 먼저 조직 구조에 부착되고 서로 응집하여 지혈 마개를 형성한다. 혈소판이 서로 응집하는 것은 피브리노겐 및 Ca2+가 혈소판의 수용체에 결합함으로써 매개된다. 2차 단계인 피브린 형성 단계에서는 형성된 피브린이 지혈 마개를 강화한다. 따라서 실제 혈액 응고는 가용성 피브리노겐이 불용성 피브린으로 전환되는 것이다. 혈액 응고가 활성화되면 인자 Xa, 인자 Va, 인지질 및 Ca2+로 구성된 프로트롬비나제 복합체가 생성된다. 혈액 응고에서 핵심 효소는 프로테아제 트롬빈이다. 트롬빈은 피브리노겐으로부터 피브리노펩티드 A 및 B를 절단함으로써 피브리노겐이 피브린으로 전환되는 것을 촉매한다. 생성된 피브린 단량체는 응집되어 중합체를 형성한다.
랫트, 마우스, 들쥐, 토끼, 주머니쥐 및 들다람쥐와 같은 설치류를 독살하는 경우에는, 현재까지 특히 와파린, 쿠마테트랄릴, 디파시논, 플로쿠마펜, 브로디파쿰 및 브로마디올론이 사용되어 왔다. 와파린은 (RS)-4-하이드록시-3-(3-옥소-1-페닐부틸)쿠마린이고, 쿠마테트랄릴은 4-하이드록시-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)쿠마린이다. 디페나쿰은 3-(3-바이페닐-4-일-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-4-하이드록시쿠마린이고, 플로쿠마펜은 4-하이드록시-3-[3-(4'-트리플루오로메틸벤질옥시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸]쿠마린이고, 브로디파쿰은 3-(3-(4'-브로모-1,1'-바이페닐-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-4-하이드록시쿠마린이고, 브로마디올론은 3-[3-(4'-브로모바이페닐-4-일)-3-하이드록시-1-페닐프로필]-4-하이드록시쿠마린이다. 따라서, 이들은 쿠마린이다. 4-하이드록시쿠마린 또는 1,3-인단디온의 유도체인 쿠마린은 효소, 즉 비타민 K 퀴논 환원효소 및 비타민 K 에폭사이드 환원효소를 차단하기 때문에 비타민 K 길항제이다.
비타민 K는 응고 인자 II, VII, IX 및 X뿐만 아니라 응고 조절제인 단백질 C 및 단백질 S도 포함하는 여러 단백질에서 N-말단 글루타민산 잔기의 번역 후 γ-카르복실화를 위한 보조인자로서 필요하다. 쿠마린, 예를 들어 펜프로쿠몬(Marcumar®, Falithrom®) 또는 와파린(Couxnadin®)은 따라서 간접적으로 작용하는 항응고제이다. 비타민 K 의존성 응고 인자의 상이한 생물학적 반감기에 따라 최대 쿠마린 효과는 상당한 지연 후에만 나타나며; 인간에서는 이 효과가 24시간 내지 36시간째에 나타난다.
추가로 공지된 두 가지 살서제는 디페나쿰(2-(디페닐아세틸)-1H-인덴-1,3(2H)-디온) 및 핀돈(2-피발로일-1,3-인단디온)이다. 이들은 인단디온 화합물로서 쿠마린과 같은 비타민 K 길항제로서의 역할을 한다.
쿠마린 및 인단디온 화합물의 효능은 동물의 체내에 물질이 천천히 축적됨으로써 응고 저해가 증가하고 결과적으로 동물이 내출혈을 겪는다는 점에 기반한다. 쿠마린 및 인단디온 화합물이 유해 설치류 독약으로서 이토록 특히 성공할 수 있었던 것은, 바로 이러한 점진적으로 개시되는 중독 효과 때문이다.
쿠마린 또는 인단디온 화합물이 채워진 미끼를 소비할 경우, 랫트는 처음에는 살아 있고 임의의 중독 증상을 나타내지 않는다. 따라서 미끼가 있는 먹이를 규칙적으로 먹는 랫트와 같은 야생 설치류는 미끼를 소비한 직후에 또는 소비한 후 곧바로 죽지 않고, 오히려 며칠 동안 살아 있다가 궁극적으로 내출혈을 일으킨다. 따라서 이는 "먹이 시식자 랫트"에게도 적용된다. 따라서 랫트의 보호적인 사회적 행동은 효과적으로 회피되며 랫트 집단은 살충제(쿠마린/인단디온)가 함유된 먹이 미끼를 피하지 않는다. 사실, 랫트 집단 전체는 용이하게 구할 수 있는 미끼를 먹으며, 이는 비록 지연이 있기는 하지만 랫트 집단 전체의 완전한 멸종을 야기한다. 따라서 쿠마린 또는 인단디온 화합물이 함유된 미끼를 정기적으로 제공하는 것은, 대규모 랫트 집단의 멸종을 확실히 보장한다.
한편, 쿠마린 및 인단디온 화합물의 광범위한 사용으로 인해 전 세계의 모든 랫트 계통 중 거의 1/3 내지 절반이 쿠마린 및 인단디온 화합물에 대한 현저한 내성을 발달시킬 것으로 예상된다. 이러한 내성은 티올(SH-)/이황화물(S-S)에 좌우되고 존재하기도 하는 비타민 K의 환원에 대한 대체 경로를 기반으로 한다. 티올 의존성 환원 경로가 일반적으로 불충분하게 약간 발달된 인간과는 달리, 현재 이 대체 비타민 K 환원 경로를 활성화할 수 있는 랫트 계통이 다수 존재한다. 쿠마린이 오랫동안 살충제로 사용된 경우, 티올 의존성 환원 경로는 랫트에 대한 유의미한 선택 이점을 갖고 있었다. 쿠마린 미끼가 고도로 효율적으로 사용된 수십 년 동안, 특히 쿠마린 내성 계통은 방해받지 않고 번식할 수 있었기 때문에, 이 기간 동안 이 쿠마린 내성 계통에 대한 상당한 선택이 이루어졌다.
따라서 이러한 항응고제의 중요한 문제는 지속성 및/또는 생물축적 외에도 야생 설치류에 광범위한 내성이 있다는 것이다. 항응고제에 대한 내성은 1950년대 초에 발견되었다. 처음에는 와파린 및 쿠마테트랄릴과 같은 1세대 항응고제만 영향을 받았지만, 나중에는 디페나쿰 또는 브로마디올론과 같은 더 효과적인 2세대 항응고제에 대한 내성 또한 관찰되었다. 그 이후로 모든 랫트 계통의 40% 초과가 이러한 항응고제에 내성이 있다.
또한, 2013년 1월 1일부터, 유럽 연합에서는 유기체에 무해할 것으로 예측된 수준을 초과하는 환경 내 농도로 인해, 기존 살서제의 판매가 실제로 더 이상 승인되지 않았다. 그러나 대안이 없기 때문에, 능숙한 전문가에게는 당분간 이를 여전히 사용할 권한이 부여되었다.
따라서 야생 설치류를 효과적으로 방제할 수 있는 방식이 필요하다.
목적
따라서, 본 발명의 목적은 공지된 조성물의 단점을 극복한 유해 설치류를 방제하기 위한 조성물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 높은 효능 및 비교적 낮은 환경 영향을 갖기 위해 공지된 비타민 K 길항제에 대한 내성을 회피하는 유해 설치류를 방제하기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 청구항 1에 따른 조성물, 및 또한 청구항 12에 따른 용도, 청구항 13에 따른 유해 설치류 미끼, 및 청구항 14에 따른 방법에 의해 해결된다. 본 발명의 바람직한 구성은 종속항 및 설명에 제시되어 있으며, 문맥에서 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 종속항 또는 설명에 나타낸 추가 특징이 개별적으로 또는 임의의 원하는 조합으로 본 발명의 주제를 구성하는 것이 가능하다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 하기의 용어 및 표현은 설명 및 청구범위를 포함하는 본 문서에서 사용되는 경우, 하기와 같은 의미를 갖는다.
본 문서에 사용된 용어 "지방족"은 맥락에 따라 전체적으로 화학 기 및 화학적 화합물 둘 모두와 관련될 수 있다. 이 용어는, 달리 명시되지 않는 한, 포화, 단일불포화 또는 다중불포화될 수 있고 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄가 존재함을 의미한다. 헤테로원자는 N, O, S, Se 또는 Si와 같은 탄소 이외의 원자이다. 불포화 지방족 기는 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합, 즉 알켄 및/또는 알킨 기를 함유한다. 탄화수소 쇄의 분지는 선형 쇄 및 또한 비방향족 사이클릭 요소를 가질 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 탄화수소 쇄는 임의의 원하는 길이 및 임의의 원하는 수의 분지를 가질 수 있다. 통상적인 구현예에서, 탄화수소 주쇄는 대략 최대 20개의 탄소 원자, 예를 들어 1개 내지 대략 15개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 탄화수소 주쇄는 2개 내지 대략 10개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸(카프릴릴), 노닐(펠라르고닐), 데실(카프릴), 도데실(라우릴), 테트라데실(미리스틸), 헥사데실(세틸), 이들 기의 n-이성질체, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 또는 3,3-디메틸부틸이다.
"지환족(alicyclic)"과 동등한 용어 "고리지방족(cycloaliphatic)"은, 달리 명시되지 않는 한, 비방향족 사이클릭 화학 구조, 통상적으로 사이클릭 탄화수소 라디칼과 관련된다. 이러한 고리 구조는 포화될 수 있다. 이러한 고리 구조는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 이 사이클릭 구조는 예를 들어 데칼린에 융합될 수 있는 복수의 폐쇄 고리를 함유할 수 있다. 고리지방족 기 및 고리지방족 분자는 하나 이상의 비방향족 고리, 쇄 요소 또는 작용기로 치환될 수 있다. 고리지방족 구조가 방향족으로 치환된 경우, 이 기 또는 이 분자는 아릴지환족(arylalicyclic)으로도 지칭된다. 달리 명시되지 않는 한, 고리지방족 탄화수소 단위의 주쇄는 임의의 원하는 수의 비방향족 고리 또는 고리 내의 쇄 요소를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 고리지방족 탄화수소 단위의 주쇄는 고리 내에 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 주쇄 원자를 가질 수 있다. 이러한 단위의 예시적인 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다. 또한, 고리지방족 탄화수소 단위는 주쇄 내부 및 치환체, 예컨대 측쇄 또는 사이클릭 치환체 둘 모두에 헤테로원자를 가질 수 있다. 이러한 헤테로원자의 예는 N, O, S, Se 또는 Si이다.
본 문서에 사용된 용어 "방향족"은 완전한 분자, 및 또한 화학 기 또는 라디칼 둘 모두로서 평면 사이클릭 탄화수소 단위와 관련된다. 방향족 탄화수소 단위는 공액 이중 결합을 특징으로 한다. 방향족 단위는 단일 고리 또는 복수의 융합되거나 공유 결합된 고리를 가질 수 있다. 상응하는 단위의 예시적인 예는 사이클로펜타디에닐, 페닐, 나프탈레닐, [10]아눌레닐-(1,3,5,7,9-사이클로데카펜타에닐), [12]아눌레닐, [8]아눌레닐, 페날렌(페리나프텐), 1,9-디하이드로피렌 또는 크리센(1,2-벤조페난트렌)이다. 개별 방향족 고리는 통상적으로 5개, 6개, 7개 또는 8개의 주쇄 원자를 갖는다. 방향족 단위는 작용기 또는 지방족 기와 같은 치환체를 함유할 수 있다. "방향족"이라는 용어는 "아릴알킬", 예를 들어 벤질 단위도 포괄한다. 또한, 방향족 탄화수소 단위는 주쇄 내부 및 치환체, 예를 들어, 측쇄 둘 모두에 헤테로원자를 가질 수 있다. 이러한 헤테로원자의 예는 N, O, S 또는 Se이다. 헤테로방향족 탄화수소 단위의 예에는 푸라닐, 티오페닐, 나프틸, 나프토푸라닐, 안트라티오페닐, 피리디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 나프토퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥소니닐, 옥세피닐, 벤족세피닐, 아제피닐, 티에피닐, 셀렌피닐, 티오니닐, 아제시닐(아자사이클로데카펜타에닐), 디아제시닐, 아자사이클로도데카-1,3,5,7,9,11-헥사엔-5,9-디일, 아조지닐, 디아조시닐, 벤즈아조시닐, 아제시닐, 아자운데시닐, 티아[11]아눌레닐, 옥사사이클로트리데카-2,4,6,8,10,12-헥사에닐 또는 트리아자안트라세닐 단위가 포함된다.
용어 "아릴지방족"은 하나 이상의 방향족 단위 및 하나 이상의 지방족 단위를 함유하는 탄화수소 단위와 관련되며, 하나 이상의 방향족 단위는 하나 이상의 지방족 단위에 결합되어 있다. 일부 구현예에서, 탄화수소 주쇄는 아릴지방족 단위의 하나의 방향족 고리에 5개, 6개, 7개 또는 8개의 주쇄 원자를 함유한다. 아릴지방족 단위의 예에는 1-에틸나프탈린, 1,1'-메틸렌비스벤젠, 9-이소프로필안트라센, 1,2,3-트리메틸벤젠, 4-페닐-2-부텐-1-올, 7-클로로-3-(1-메틸에틸)-퀴놀린, 3-헵틸푸란, 6-[2-(2,5-디에틸페닐)에틸]-4-에틸-퀴나졸린 또는 7,8-디부틸-5,6-디에틸이소퀴놀린이 포함된다.
본 문서에서 사용된 용어 "방제하다" 및 "방제하는"은 원치 않는 유기체, 본 경우에는 유해 설치류를 사멸시키는 데 성공한 조치와 관련된다. 일부 구현예에서, "방제하다"는 "퇴치하는"에 상응하는 의미를 갖는다. "방제하다" 및 "방제하는"은 예를 들어 유해 설치류의 유기체에서 병리학적 상태를 포함한 비정상적인 상태가 발생하도록 하는 것을 포함하여 야기, 가속화, 촉진하는 것을 의미한다. 통상적으로, "방제하는"에는 화합물이 유해 설치류의 세포 또는 조직에 투여되는 방법 및/또는 용도가 포함된다. 용어 "방제하다" 및 "방제하는"은 또한 일반적으로 유해 설치류의 세포 또는 조직에, 상응하는 화합물을 투여하는 것을 가능하게 하는 방법 및/또는 용도의 요소를 포함한다. 여기에 개시된 방법 및 용도에서, 투여를 가능하게 하는 그러한 요소는 통상적으로 그러한 방법 및/또는 그러한 용도에 사용되는 활성 성분의 작용 개시 기간과 관련된다.
본 문서에 사용된 "~로 이루어진(consisting of)"이라는 표현은 "~로 이루어진"이라는 용어 다음에 나오는 것을 포함하고 이로 제한되는 것을 의미한다. 따라서 "~로 이루어진"이라는 용어는 열거된 요소가 요구되거나 필요하며, 다른 요소는 존재할 수 없음을 나타낸다. 따라서 "~로 실질적으로 이루어진(substantially consisting of)"이라는 용어는 이 표현 다음에 정의된 임의의 요소가 포함되고, 예를 들어 샘플 또는 조성물에 추가 요소가 존재할 수도 있으며, 이러한 추가 요소가 해당 요소에 대해 이 문서에 언급된 활성 또는 효과를 변경하지 않고, 즉 이들을 손상시키거나 이들에 기여하지 않음을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 이 용어는 약제학적 조성물의 경우, 이것이 하나 이상의 활성 성분으로 실질적으로 이루어질 때 담체 물질/보조제를 함유할 수 있음을 의미한다. 따라서 "~로 실질적으로 이루어진"이라는 표현은 정의된 요소가 필요하거나 요구되지만, 추가 요소는 선택적이며, 정의된 요소의 효과 또는 효능과 관련이 있는지 여부에 따라 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있음을 나타낸다.
본원에 사용되는 경우 "대략"이라는 단어는 당업자에 의해 결정된 주어진 값에 대해 허용 가능한 오차 범위 내에 있는 값과 관련된다. 이는 해당 값이 어떻게 결정되거나 측정되었는지, 즉 측정 시스템의 한계에 따라 부분적으로 좌우될 것이다. 예를 들어 "대략"은 해당 분야에서 용도에 따라 1 이상의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. "대략"이라는 용어는 양 또는 값이 주어진 값일 수 있거나, 거의 동일한 다른 값일 수 있음을 나타내는 데에도 사용된다. 이 용어는 유사한 값이 본 문서에 개시된 것과 동등한 결과 또는 효과를 선호한다는 개념을 표현하기 위한 것이다. 이 맥락에서 "대략"은 특정 값보다 최대 10% 크고/크거나 최대 10% 작은 범위와 관련될 수 있다. 일부 구현예에서, "대략"은 특정 값보다 최대 5% 크고/크거나 최대 5% 작은 범위, 예컨대 특정 값보다 대략 2% 크고/크거나 2% 작은 범위와 관련된다. 일부 구현예에서, "대략"은 특정 값보다 최대 1% 크고/크거나 최대 1% 작은 범위와 관련된다. 일부 구현예에서, "대략"은 특정 값보다 최대 0.5% 크고/크거나 최대 0.5% 작은 범위와 관련된다. 일 구현예에서, "대략"은 특정 값보다 최대 0.1% 크고/크거나 최대 0.1% 작은 범위와 관련된다.
본원에 사용되는 경우 몇몇 요소 사이의 접속사 "및/또는"은 개별 옵션 및 조합된 옵션 둘 모두를 포괄하는 것으로 간주된다. 예를 들어, 두 요소가 "및/또는"으로 연결된 경우, 첫 번째 옵션은 두 번째 요소 없이 첫 번째 요소를 사용하는 것과 관련된다. 두 번째 옵션은 첫 번째 요소 없이 두 번째 요소를 사용하는 것과 관련된다. 세 번째 옵션은 첫 번째 요소와 두 번째 요소를 함께 사용하는 것과 관련된다. 이러한 옵션들 중 임의의 하나는 그 표현의 의미에 영향을 받으므로, 이 문서에서 사용된 용어 "및/또는"의 조건을 충족하는 것으로 이해된다.
화합물, 예를 들어 저분자량 트롬빈 저해제와 관련된 용어 "저분자량"은 최대 대략 5000 Da 범위의 분자량과 관련된다. 일부 구현예에서, 저분자량 화합물의 질량은 최대 대략 2000 Da 범위일 수 있다.
용어 "전구약물"은 동물, 예를 들어 설치류의 체내에서 예를 들어 효소적으로, 기계적으로 및/또는 전자기적으로 이의 활성 형태로 전환되는 화합물을 의미하며, 이러한 활성 형태는 원하는 약리학적 또는 독성학적 효과를 나타낸다. 따라서 "전구약물"은 그 자체가 아직 약리학적/독성학적으로 불활성이거나 최종 활성 성분보다 효과가 적은 활성 성분의 유도체이다. 전구약물은 통상적으로 안정성, 특이성, 독성 또는 생체이용률과 관련된 요구 사항을 해결하는 데 사용된다. 전구약물은, 예를 들어, 최종 활성 성분과 비교하여 유리한 용해도, 조직 적합성 또는 방출을 가질 수 있다. 예를 들어, 최종 활성 성분과 비교하여, 전구약물은 작용기 상에 보호기를 보유할 수 있으며, 이 보호 기는 가용매 분해에 의해 또는 효소적으로 생체내에서 제거된다. 추가 예로서, 전구약물은 산화 및/또는 인산화 또는 글리코실화에 의해 생체내에서 최종 활성 성분으로 전환될 수 있다. 하나 이상의 효소 및/또는 위산이 이에 관여할 수 있다. 통상적인 전구약물의 예에는 모 산 화합물을 적합한 알코올, 예를 들어 C1-6 알코올과 반응시켜 얻어지는 에스테르와 같은 카르복실산 유도체, 모 산 화합물을 적합한 아민, 예를 들어 C1-6 아민과 반응시켜 얻어지는 아미드, 또는 염기 함유 모 화합물을 카르복실산 화합물과 반응시켜 얻어지는 아실화된 염기성 기, 예를 들어 C1-6 아실아민이 포함된다.
본원에 사용되는 경우 용어 "투여하는" 또는 "투여"는 화합물, 예를 들어 약제학적 화합물, 또는 또 다른 시약, 예컨대 항원과 같은 물질을 대상체 내로 또는 대상체에게 전달, 공급, 도입 또는 수송하는 임의의 방식과 관련된다. 투여 형태에는 예를 들어 경구 투여, 국소(국부) 접촉, 정맥내, 복강내, 근육내, 비강내 및 피하 투여가 포함된다. 본원에 기재된 적용 및 방법에서, 설치류에 대한 투여는 통상적으로 경구 투여이다. 하나 이상의 추가 물질, 예를 들어 하나 이상의 약제학적 활성 성분과 "조합하여" 투여하는 것은 임의의 순서로 동시에 및 순차적으로 투여하는 것을 포괄한다. 미끼를 투여로서 깔아두는 경우, 설치류가 집단 내에서 섭취 시간 및 순서를 선택하도록 두는 한, 설치류의 사회적 행동이 고려된다.
이 문서에서 사용되는 경우 단수형(예컨대 "an", "a" 또는 "the")에는 복수형도 포함된다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 개별 세포, 및 또한 복수의 세포 둘 모두를 의미한다. 경우에 따라서는, 해당 사례의 경우, 단수형에 복수형도 포함된다는 것을 나타내기 위해 "하나 이상"이라는 표현이 명시적으로 사용된다. 이러한 명시적인 언급은 단수형의 일반적인 의미를 제한하지 않는다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, 일련의 요소 앞에 있는 "적어도"라는 용어는 이 용어가 이들 요소 각각과 관련된다는 것을 의미하는 것으로 이해된다. "적어도 하나" 또는 "~ 중 적어도 하나"라는 용어는 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 요소를 포함한다.
본원에 사용되는 경우 표현 "~로 적어도 실질적으로 이루어진(at least substantially consisting of)"은 "~로 실질적으로 이루어진" 및 "~로 이루어진"이라는 용어를 포괄하는 것으로 간주된다. 따라서, "~로 적어도 실질적으로 이루어진"이라는 용어는, 일부 구현예에서, 열거된 요소가 요구되거나 필요하며, 다른 요소가 존재할 수 없음을 나타낸다. 따라서, "~로 적어도 실질적으로 이루어진"이라는 용어는 또한, 일부 구현예에서, 열거된 요소가 요구되거나 필요하지만, 추가 요소는 선택적이며, 정의된 요소의 효과 또는 효능과 관련이 있는지 여부에 따라 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있음을 나타낸다. 또한, 본원에 언급된 범위보다 높거나 낮은 작은 편차는 해당 범위 내에 있는 값과 실질적으로 동일한 결과를 달성하기 위해 사용될 수 있음이 이해된다. 달리 명시되지 않는 한, 범위의 개시는 최소값과 최대값 사이에 있는 모든 개별 값을 포함하는 연속적 범위로도 제공된다.
따라서, 본 발명의 맥락에서 기재된 화학식은 기재된 물질이 전구약물, 염 또는 수화물로서 조성물에 존재할 수 있도록 제공될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 하기를 갖는 유해 설치류 방제를 위한 조성물을 제안한다:
a) 적어도 하나의 직접 응고 인자 저해제, 및
b) 적어도 하나의 P-당단백질 저해제(Pgp 저해제)로서, P-당단백질 저해제(Pgp 저해제)는 아미오다론, 드로네다론, 딜티아젬, 베라파밀, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 클라리트로마이신, 록시트로마이신, 에리트로마이신, 목시플록사신, 오플록사신, 플루코나졸, 보리코나졸, 이트라코나졸, 메플로퀸, 퀴니딘, 리토나비르, 네피나비르, 사퀴나비르, 엘라크리다르, 타목시펜, 사이클로스포린, 타크로리무스, 시클로스포린, 란소프라졸, 오메프라졸 및 온단세트론으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물인, 적어도 하나의 P-당단백질 저해제(Pgp 저해제).
본 발명의 맥락에서, 응고 인자 저해제는 혈액 응고 인자를 저해할 수 있는 물질을 의미한다. 본 발명의 맥락에서, 혈액 응고 인자는 혈액 응고 기능에 관여하는 물질이다. 본 발명의 맥락에서, 저해는 상응하는 물질의 기능을 제한하는 것을 의미하며, 이 용어는 저해제의 작용 메커니즘과는 무관하게 사용된다. 따라서 본 발명의 맥락에서, 저해제는 예를 들어 진정한 저해제일 수 있거나 길항제일 수도 있다. 본 발명의 맥락에서, 직접 응고 인자 저해제는, 응고 인자를 직접적으로 저해하고, 비타민 K 길항제와 같은 간접 응고 인자 저해제와 비교하여 보조인자를 필요로 하지 않거나 예를 들어 응고 인자의 합성만을 저해하는 응고 인자 저해제이다.
본 발명의 맥락에서, P-당단백질 저해제는 P-당단백질의 기능을 제한하는 물질을 의미한다. P-당단백질이라는 용어는 공지된 방식으로 그 기질을 세포막 밖으로 그리고 세포외 공간 내로 수송할 수 있는 1차 배출 펌프인 특정 막 단백질을 의미한다. P-당단백질 저해제는 다약제 내성 단백질(MDRP) 또는 MDR1, 유방암 내성 단백질(BCRP), 또는 ATP 결합 카세트(ABC) 슈퍼패밀리로도 지칭된다.
상기 기재된 조성물에 의해 유해 설치류가 사멸될 수 있음을 입증하는 것이 가능하였다. 특히, 급성 또는 만성 투여 시 랫트에서 전혀 출혈을 야기하지 않는 투여량의 적어도 하나의 응고 인자 저해제와, 그 자체로는 어떠한 출혈 효과도 갖지 않는 적어도 하나의 P-당단백질 저해제를 조합함으로써 입증하는 것이 가능하였고, 유해 설치류가 조성물을 비교적 적게 소비하더라도, 잠복기 후에 자연 출혈에 의한 유해 설치류의 사망을 유발하는 방식으로 응고 캐스케이드가 저해될 수 있도록 상기 언급된 응고 인자 저해제의 효과를 증가시키는 것이 가능하다.
유리하게는, 본 발명에 따른 조성물의 효능이 잠재적으로 비타민 K 길항제에 대한 내성을 갖는 랫트 계통에서도 효과적이라는 것을 입증하는 것이 가능하였다.
이론에 얽매이지 않고, 직접 응고 인자 저해제는 모두 천정 효과(ceiling effect)의 영향을 받기 때문에, 경구 소비 시 과량 투여해도 자발적인 출혈을 야기하기에 충분하지 않은 혈액 내 제한된 농도까지만 도달할 수 있다는 것을 입증하는 것이 가능하였다. 적어도 하나의 Pgp 저해제와 조합하는 것은 이러한 천정 효과를 억제하는 것을 가능하게 한다. 또한, Pgp 저해제는 사용된 직접 응고 인자 저해제가 혈액 뇌 장벽을 가로질러 뇌에서도 활성화되는 것을 유도할 수 있다. 이는 또한 지연된 방식으로 뇌 상의 자발적인 출혈을 가능하게 하므로, 사전에 임의의 중독 징후를 나타내지 않고 유해 설치류의 특히 빠른 사멸을 달성한다. 랫트가 미끼를 먹은 후 곧바로 중독 증상을 보이거나 랫트가 죽으면 랫트 계통은 이 미끼를 완전히 피하게 되어 절멸을 면할 수 있다. 또한 일부 Pgp 저해제는 다양한 시토크롬 산화효소의 저해제이기도 하다. 시토크롬 산화효소는 간에서 일부 약물을 분해하는 데 관여한다. 시토크롬 P450(CYP) 모노옥시게나제를 차단하면 분해가 연장되어 의존성 약물(dependent drug)의 반감기가 연장된다. 그 결과, 조성물을 여러 번 섭취하는 경우 조성물의 구성성분의 보다 신속한 축적을 달성하는 것도 가능하고, 그에 따라 낮은 반복 섭취로도 치사량을 달성할 수 있다. CYP 저해를 갖는 Pgp 저해제를 선택할 경우, 그에 따라 물질(들)의 분해도 저해되어 결과적으로 수준이 더 높아진다.
조성물이 적어도 하나의 직접 응고 인자 저해제 및 적어도 하나의 Pgp 저해제를 갖는다는 사실은 낮은 응고 인자 저해제 투여량으로도 양호한 살서제 효과를 달성하는 것을 가능하게 한다.
상기 기재된 조성물은 또한 더 나은 환경 적합성(environmental compatibility)을 달성하는 것을 가능하게 한다. 이는 조성물의 효능이 직접 응고 인자 저해제와 적어도 하나의 Pgp 저해제의 조합에 기초하기 때문에 유리하게 달성될 수 있다. 따라서 직접 응고 인자 저해제의 농도는 Pgp 저해제와의 조합에 의해서만 치사 효과가 달성될 수 있을 만큼 충분히 낮게 유지될 수 있다. 적어도 두 가지의 물질 각각은 매우 상이하게 대사되고 또한 상이하게 배설되기 때문에, 함께 투여되는 활성 물질의 조성은 개별 물질 각각의 농도 변화에 의해 변하고, 그에 따라 독성 효과는 빠르게 사라지고, 심지어 그러한 동물의 배설물은 더 이상 임의의 독성 조성물을 함유하지 않는다. 조성물이 매우 효과적이기 때문에, 여러 번 섭취한 후에만 시작되도록 조성물의 용량을 선택할 수도 있다. 따라서, 해당 미끼를 뜻하지 않게 소비한 동물에서 영향이 감소될 수 있다. 또한, 사용된 물질은 표적 동물에서 상이하게 대사되므로, 포식자 및 청소동물(scavenger)에 대한 독성이 빠르게 사라지고, 또한 표적 동물의 배설물은 더 이상 조성물의 구성성분의 활성 조합을 함유하지 않는다. 그 결과, 조성물은 전체적으로 더 낮은 용량으로 인해, 취급하기에 더 안전하고 환경 영향이 더 적을 수 있다. 특히, 중독된 유해 설치류의 포식자에 대한 독성 효과는 이미 유해 설치류에 의한 대사에 의해 약화되어 있는데, 왜냐하면 유해 설치류가 섭취 후 한동안 살아 있기 때문이다. 따라서 중독된 유해 설치류의 사체도 청소동물에 대한 약한 독성 효과를 갖는다. 남은 독은 또한 포식자 또는 청소동물에 의해 더 빠르게 분해되어 상기 포식자 및 청소동물에 대한 독성을 빠르게 더욱 감소시킬 수 있다. 또한, 포식자 및 청소동물에 대한 치사 효과는 그들이 여러 날 연속으로 몇몇 중독된 동물을 동시에 먹었을 경우에만 발생할 수 있다. 특히 이는 다른 동물에 대한 교차 독성(cross-toxicity)을 감소시킨다.
따라서 결과적으로, 본 발명에 따른 조성물은 유해 설치류를 효과적으로 방제하는 동시에, 다른 동물에 대한 비교적 낮은 교차 독성 및 환경에 대한 비교적 매우 낮은 영향을 보장하는 것을 가능하게 한다.
바람직하게는, 응고 인자 저해제는 인자 Xa 저해제와 인자 IIa 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되도록 제공될 수 있다.
이는 특히 효율적인 조성물을 달성하는 것을 가능하게 한다. 이론에 얽매이지 않고, 인자 Xa 저해제 및 인자 IIa 저해제는 이들의 효능이 Pgp 저해제에 의해 특히 유리하게 영향을 받을 수 있고, 이들 둘 모두 내인성 응고 캐스케이드 및 또한 외인성 응고 캐스케이드의 말단 섹션(end section) 각각을 저해하기 때문에 특히 효율적인 것으로 추정된다.
인자 Xa 저해제:
바람직하게는 조성물은 응고 인자 저해제로서 적어도 하나의 인자 Xa 저해제를 갖도록 제공될 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 인자 Xa 저해제는 바람직하게는 하기 열거된 인자 Xa 저해제 i) 내지 ix)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이러한 인자 Xa 저해제는 Pgp 저해제에 의해 특히 유리하게 영향을 받을 수 있고 경구 소비에 매우 적합하기 때문에 조성물에 특히 매우 적합함을 입증하는 것이 가능하였다.
바람직한 구성에서, 인자 Xa 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
i) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, R27은 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노메틸, C1-8 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-8 알콕시, 이미다졸리닐, -C(=NH)NH2, 카르바모일 또는 모노- 및 디-(C1-4)-알킬아미노카르보닐이고,
R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34는, 서로 독립적으로, H 또는 C1-6 알킬임].
예를 들어, 상기 기재된 인자 Xa 저해제는 바람직하게는, 예를 들어 WO 01/47919에도 기재된 바와 같은 리바록사반(rivaroxaban)(Xarelto®)일 수 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, 인자 Xa 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
ii) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, A는 C3-C10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 헤테로원자 N, O 또는 S로 구성된 5원 내지 12원 헤테로사이클이고,
P는 5원 내지 7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S로 구성된 5원 내지 7원 헤테로사이클이고, 고리에 0개 내지 3개의 이중 결합을 함유하고,
M은 3원 내지 10원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S로 구성된 4원 내지 10원 헤테로사이클이고,
G1은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 또는 피리다조닐이고,
G2는 0개 내지 2개의 C=C 이중 결합을 갖는 4원 내지 8원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 고리이고,
R37 및 R137은, 서로 독립적으로, H, -OH, F, Cl, Br, I, CN, C1-C4 알킬, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, O(CH3)2, OCF3 또는 아미노임].
예를 들어, 상기 기재된 인자 Xa 저해제는 바람직하게는, 예를 들어 US 2003/191115에 기재된 바와 같은 아픽사반(apixaban)(Eliquis®)일 수 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, 인자 Xa 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
iii) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, Q1은 포화되거나 불포화된 5원 또는 6원 탄화수소 고리, 포화되거나 불포화된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 기, 포화되거나 불포화된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합된 탄화수소 기, 또는 포화되거나 불포화된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 기이고,
B10은 N 또는 CH2이고,
X2는 O 또는 S이고,
R38은 H, OH, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, CN, 아미노, 아미노알킬, 아실, 아실아미노, 카르바모일, 아릴 또는 아르알킬이고,
R39 및 R40은, 서로 독립적으로, H, OH, 알킬 기 또는 알콕시 기이고,
Q4는 아릴 기, 아릴알케닐 기, 아릴알키닐 기, 헤테로아릴 기, 헤테로아릴알케닐 기, 포화되거나 불포화된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합된 탄화수소 기 또는 포화되거나 불포화된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 기이고,
T1은 카르보닐 기, 술포닐 기, -C(=O)-C(=O)-, -C(=O)-C(=O)-NH-, -C(=O)-C(=O)-N(알킬)-, -C(=O)-(C1-5 알킬렌)-N(알킬), -C(=O)-(C1-5 알킬렌)-NH-, -C(=O)-(C1-5 알킬렌)-C(=O)- 또는 -C(=O)-N=N임].
예를 들어, 상기 기재된 인자 Xa 저해제는 바람직하게는 EP 2 343 290 또는 PE 2 374 456에 기재된 바와 같은 에독사반(edoxaban)(Lixiana®)일 수 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, 인자 Xa 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
iv) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, Q3은
이고,
R59는 H, F, Cl 또는 Br이고,
R60, R61, R62 및 R63은, 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, Me, NO2, OH, OMe, NH2, NHAc, NHSO2Me, CH2OH 또는 CH2NH2이고,
R64는 F, Cl, Br, Me, OH 또는 OMe임].
예를 들어, 상기 기재된 인자 Xa 저해제는 바람직하게는, 예를 들어 WO 01/64642 및 WO 01/64643에 기재된 바와 같은 베트릭사반(betrixaban)(N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-([4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)벤조일]아미노)-5-메톡시벤즈아미드)일 수 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, 인자 Xa 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
v) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, E는 벤젠 고리, 또는 1개 내지 4개의 헤테로원자 N, S 또는 O를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고,
G는 로 치환된 피페리딘 고리 또는 벤젠 고리이고, 여기서 R69는 H, C1-6 알킬, -SO2-(C1-6 알킬), 또는 1개 내지 4개의 헤테로원자 N, S 또는 O를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고,
X3 및 X4는, 서로 독립적으로, -C(=O)-NH-, C(=O)-N(C1 내지 C6 알킬), -NH-C(=O)-, -N(C1 내지 C6 알킬)-C(=O)-, -CH2-NH-, -CH2-N(C1 내지 C6 알킬)-, -NH-CH2- 또는 -N-(C1-C6 알킬)-CH2-이고,
R65는 할로겐, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시이고,
R66 및 R67은, 서로 독립적으로, H, 할로겐, CN, NH-SO2-(C1-6 알킬), -NH-CO-(C1-6 알킬), -CO-(C1-6 알킬), -CO-(C1-6 알콕시), -C(O)NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 S-(C1-6 알킬)이고,
R68은 H, SO3H 또는 당 잔기임].
예를 들어, 상기 기재된 인자 Xa 저해제는 바람직하게는, 예를 들어 EP 1 336 605에 기재된 바와 같은 다렉사반(darexaban)(N-(3-하이드록시-2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-벤조일]아미노}페닐)-4-메톡시벤즈아미드)일 수 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, 인자 Xa 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
vi) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, R70 및 R71은, 서로 독립적으로, H 또는 =NR82이고, 여기서 R82는 기 R82aO2C-, R82aO-, HO-, 아미노, CN, R82aCO-, HCO-, C1-6 알킬, NO2, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 중 하나이고, 여기서 R82a는 알킬, 또는 헤테로알킬을 포함하는 아르알킬이고,
R72는 CO2H, CO2(C1-6 알킬), CHO, -CH2OH, -CH2SH, -C(O)(C1-6 알킬), -CONH2, -CON(C1-6 알킬)2, -CH2O(C1-6 알킬), -CH2O-아릴, -CH2S(C1-6 알킬) 또는 CH2S-아릴이고,
R73은 H, 알킬, 사이클로알킬, 또는 CH2 아릴이고,
R74는 H 또는 C1-6 알킬이고,
R75는 알킬, 알케닐 또는 아릴임].
예를 들어, 상기 기재된 인자 Xa 저해제는 바람직하게는, 예를 들어 WO 97/24118에 기재된 바와 같은 오타믹사반(otamixaban)(메틸 (2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘-4-일)벤조일]아미노}부톡사이드)일 수 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, 인자 Xa 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
vii) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, X5는 (i) CF3, F, COOH, C1-6 알킬, -CONH2, CONH(C1-3 알킬), CON(C1-3 알킬)2, C(O)-페닐, 5원 내지 6원 사이클로알킬 라디칼, 적어도 하나의 헤테로원자 O, N 또는 S를 갖는 5원 내지 6원 헤테로사이클; 또는 (ii) 제2 페닐 고리, 5원 내지 6원 사이클로알킬 라디칼, 또는 적어도 하나의 헤테로원자 O, N 또는 S를 갖는 5원 내지 6원 방향족 헤테로사이클 중 하나 이상이고, 여기서 제2 고리는 상기 화학식의 헤테로사이클릭 고리에 융합되어 있고,
B3은 하기 기 중 하나이고:
여기서 alk는 C2-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌이고, T는 S, O 또는 N이며, W는 C1-3 알킬이고,
Z는 H, OH 또는 할로겐이고,
R76은 H, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, 페닐 또는 5원 내지 6원 방향족 헤테로사이클릭 기이고,
R77 및 R78은, 서로 독립적으로, H, C1-3 알킬 또는 CF3임].
상기 기재된 화합물의 인자 Xa 저해제에 대한 예는 예를 들어 WO 02/100830에 개시되어 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, 인자 Xa 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
viii) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, B4는 하기 기 중 하나이고:
여기서 R83 및 R84는, 서로 독립적으로, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬 기이거나, 이들이 결합된 N 원자와 함께, 1개 또는 2개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 갖는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 정의하고,
R85는 H, 할로겐, CN, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고,
R79는 H, C1-6 알킬 기 또는 C3-7 사이클로알킬 기이고,
R80은 H 또는 C1-6 알킬 기이고,
R81은 OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알콕시 기임].
상기 기재된 화합물의 인자 Xa 저해제에 대한 예는 예를 들어 WO 2013/092756에 개시되어 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, 인자 Xa 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
ix) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, R86은 수소 또는 불소임].
상기 기재된 화합물의 인자 Xa 저해제에 대한 예는 예를 들어 WO 03/084929에 개시되어 있다.
인자 IIa 저해제:
바람직하게는 조성물은 응고 인자 저해제로서 적어도 하나의 인자 IIa 저해제를 갖도록 제공될 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 인자 IIa 저해제는 바람직하게는 트롬빈 저해제이다. 특히 바람직하게는, 트롬빈 저해제가, 하기 열거된 트롬빈 저해제 i) 내지 vi)로 이루어진 군으로부터 선택되도록 제공될 수 있다.
이러한 인자 IIa 저해제는 Pgp 저해제에 의해 특히 유리하게 영향을 받을 수 있고 경구 소비에 매우 적합하기 때문에 조성물에 특히 매우 적합함을 입증하는 것이 가능하였다.
바람직한 구성에서, 트롬빈 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
i) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, R1은 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬페닐, A1C(O)N(R4)R5 또는 A1C(O)OR4이고, 여기서 A1은 C1-5 알킬렌이고, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, H, C1-6 알킬, 페닐, 2-나프틸이거나, R1이, R4 및 R5가 질소 원자와 함께 결합된 A1C(O)N(R4)R5인 경우, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고,
R2는 OH, OC(O)R6 또는 C(O)OR7이고, 여기서 R6은 C1-17 알킬, 페닐 또는 2-나프틸이고, R7은 C1-3 알킬페닐, 페닐, 2-나프틸, 또는 C1-12 알킬이고,
R3은 H 또는 C1-4 알킬임].
상기 기재된 화합물의 트롬빈 저해제에 대한 예는 WO 1994/029336 및/또는 WO 1997/23499에 개시되어 있다. 예를 들어, 멜라가트란(melagatran)은 트롬빈의 활성 중심에 가역적으로 그리고 높은 친화력으로 결합하는, 본 발명의 한 구성에 따른 트롬빈 저해제이다. 전구약물 형태인 자이멜라가트란(ximelagatran)(Exanta, Exarta, Exantan®)은 예를 들어 바람직한 구성에 따른 트롬빈 저해제이기도 하다.
대안적인 바람직한 구성에서, 트롬빈 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
ii) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, R24는 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고,
Ar3은 페닐렌, 나프틸렌, 티에닐렌, 티아졸릴렌, 피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌 또는 피리다지닐렌 기이고,
Ar4는 페닐 기 또는 2-피리디닐 기이고,
R25는 (a) C1-3 알킬 기, 또는 (b) 하이드록실-, 벤질옥시-, 카르복시-C1-3 알킬아미노-, C1-3 알콕시카르보닐-C1-3 알킬아미노-, N-(C1-3 알킬)-카르복시-C1-3 알킬아미노- 또는 N-(C1-3 알킬)-C1-3 알콕시카르보닐-C1-3 알킬아미노 기로 치환된 C2-3 알킬 기이고,
E는 시아노 또는 R26NH-C(=NH) 기이고, 여기서 R26은 수소 원자, 하이드록실 기, C1-3 알킬 기, 또는 생체내에서 절단 가능한 잔기임].
상기 기재된 화합물의 트롬빈 저해제에 대한 예는 예를 들어 WO 1998/37075에 개시되어 있다. 예를 들어, 다비가트란(dabigatran)은 경쟁적이고 가역적이며 직접적인 트롬빈 저해제인, 본 발명의 한 구성에 따른 트롬빈 저해제이다. 생체내에서 다비가트란으로 전환되는 전구약물인 다비가트라네텍실라트(dabigatranetexilat)(Pradaxa®)는 국제 특허 출원 WO 03/074056에 더 자세히 기재되어 있으며, 또한 본 발명의 한 구성에 따른 트롬빈 저해제이다.
대안적인 바람직한 구성에서, 트롬빈 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
iii) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, Ar은 페닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 나프틸, 나프토퀴논 또는 인단이고,
R8은 이고, 여기서 R9는 H, C1-10 알킬, C6-10 아릴, C7-12 아르알킬 또는 5-인다닐이고, R10은 C1-5 알킬 또는 알콕시임].
예를 들어, 상기 기재된 화학식의 트롬빈 저해제인 아르가트로반(argatroban)(Argatra®)은 한 구성에 따른 트롬빈 저해제일 수 있다. 아르가트로반은 아르기닌 유도체이지만, 비경구적으로 적용되어야 한다. 그러나 이는 미셀 기반 제형으로 투여될 수 있으며, 경구로도 소비될 수 있다. 이러한 제형은 미국 특허 출원 US 5,679,690에 기재되어 있다. 이러한 화합물의 지질 에멀젼은 또한 유럽 특허 출원 EP 0 608 828에 개시되어 있다. 침전 및 동결건조에 의해 얻어지고 경구 소비에 적합해야 하는 아르가트로반의 고체 염은 미국 특허 출원 US 2009/0221637에 개시되어 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, 트롬빈 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
iv) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, Q는 C 또는 Si이고,
R41은 H이거나, R42와 함께, C3-8 카르보사이클을 정의하고,
R42는 할로겐, CF3, 또는 C1-6 알킬이거나, R43과 함께, C3-8 카르보사이클을 정의하거나, R41과 함께, C3-8 카르보사이클을 정의하고,
R43은 H, 할로겐, OH, C1-6 알킬이거나, R42와 함께, C3-8 카르보사이클을 정의하고,
R44는 헤테로사이클, -(CR45R46)2NH2 또는 -(CR45R46)NH2이고, 여기서 R45 및 R46은, 서로 독립적으로, H, C1-6 알킬, -CH2F, -CHF2, CF3 또는 -CH2OH임].
상기 기재된 화합물의 트롬빈 저해제에 대한 예는 예를 들어 WO 2014/058538에 개시되어 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, 트롬빈 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
v) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, m은 0 또는 1이고,
R43은 H, 할로겐, OH, C1-6 알킬이거나, R47과 함께, C3-8 카르보사이클을 정의하고,
R44는 헤테로사이클, -(CR45R46)2NH2 또는 -(CR45R46)NH2이고, 여기서 R45 및 R46은, 서로 독립적으로, H, C1-6 알킬, -CH2F, -CHF2, CF3 또는 -CH2OH이고,
R47은 H, 할로겐, CF3, C1-6 알킬이거나, R43과 함께, C3-8 카르보사이클을 정의하고,
R48은 C1-6 알킬임].
상기 기재된 화합물의 트롬빈 저해제에 대한 예는 예를 들어 WO 2014/028318에 개시되어 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, 트롬빈 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
vi) 하기 화학식의 화합물:
.
상기 기재된 트롬빈 저해제는 또한 BMS 186282라는 명칭으로도 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Malley, M. F., Tabernero, L., Chang, C. Y., Ohringer, S. L., Roberts, D. G., Das, J., Sack, J. S.: Crystallographic determination of the structures of human alpha-thrombin complexed with BMS- 186282 and BMS- 189090]에 기재되어 있다.
대안적으로, 바람직하게는 조성물이 응고 인자 저해제로서 적어도 하나의 인자 IIa 저해제를 갖도록 제공될 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 인자 IIa 저해제는 바람직하게는 트롬빈 수용체 길항제이다. 특히 바람직하게는, 트롬빈 수용체 길항제가, 하기 열거된 트롬빈 수용체 길항제 i) 내지 iv)로 이루어진 군으로부터 선택되도록 제공될 수 있다.
이러한 인자 IIa 저해제 및 바람직한 트롬빈 수용체 길항제는 Pgp 저해제에 의해 특히 유리하게 영향을 받을 수 있고, 경구 소비에 매우 적합하기 때문에 조성물에 특히 매우 적합함을 입증하는 것이 가능하였다.
바람직한 구성에서, 트롬빈 수용체 길항제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
i) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, Ar2는 페닐 또는 모르폴리노 기이고,
X1은 H 또는 할로겐이고,
R11 및 R12는, 서로 독립적으로, H, 메톡시 또는 에톡시임].
상기 기재된 화학식의 트롬빈 수용체 길항제에 대한 예는 EP 1 813 282에도 기재되어 있다. 예를 들어, 트롬빈 수용체 길항제는 E5555로도 공지된 상기 기재된 화합물 아토팍사르(atopaxar)일 수 있다. 아토팍사르는 IUPAC 명칭이 1-(3-tert-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일페닐)-2-(5,6-디에톡시-4-플루오로-3-이미노-1H-이소인돌-2-일)에타논-하이드로브로마이드인 하이드로브로마이드이다.
대안적인 바람직한 구성에서, 트롬빈 수용체 길항제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
ii) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, Het1은 1개 내지 9개의 탄소 원자 및 헤테로원자 N, O 또는 S 중 1개 내지 4개를 함유하는 5개 내지 10개의 원자의 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로방향족 기이고,
B1은 (CH2)n1, 시스- 또는 트랜스-(CH2)n2CR14=CR15(CH2)n3 또는 (CH2)n2C≡C(CH2)n3이고, 여기서 n1은 0 내지 5이고, n2 및 n3은, 서로 독립적으로, 0 내지 2이고, R14 및 R15는, 서로 독립적으로, H, C1-6 알킬 또는 할로겐이고, R20은 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, -NHC(O)OR21, 또는 -NHC(O)R21이고, 여기서 R21은 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, 또는 C1-6알콕시임].
상기 기재된 화학식의 트롬빈 수용체 길항제에 대한 예는 US 2003/216437에도 기재되어 있다. 예를 들어, 트롬빈 수용체 길항제는 SCH 530348로도 공지된 상기 기재된 화합물 보라팍사르(vorapaxar)(Zontivity®)일 수 있다. 이는 N-[(3R,3aS,4S,4aR,7R, 8aR,9aR)-4-[(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리딜]비닐]-3-메틸-1-옥소-3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-데카하이드로-3H-벤조[f]이소벤조푸란-7-일]카르바메이트이다.
대안적인 바람직한 구성에서, 트롬빈 수용체 길항제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
iii) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, Het2는 1개 내지 13개의 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 함유하는 5개 내지 14개의 원자의 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로방향족 기이고,
B2는 (CH2)n1, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NR13-, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, , 시스- 또는 트랜스-(CH2)n2CR14=CR15(CH2)n3 또는 (CH2)n2C≡C(CH2)n3이고, 여기서 n1은 0 내지 5이고, n2 및 n3은, 서로 독립적으로, 0 내지 2이고, 여기서 R13은 H, C1-6 알킬, 페닐, C3-7 사이클로알킬, (C3-7 사이클로알킬)-(C1-6 알킬), (C1-6 알콕시)-(C1-6 알킬), (C1-6 알킬)-OH 또는 -(C1-6 알킬)아미노이고, R14 및 R15는, 서로 독립적으로, H, C1-6 알킬 또는 할로겐이고,
R22 및 R23은, 서로 독립적으로, H, R16(C1-10 알킬), R16(C2-10 알케닐), R16(C2-10 알키닐), R16(C1-10 알킬), 헤테로사이클로알킬, R17-아릴, R17-아릴)-(C1-C8 알킬), -OH, -OC(O)-R18, CO(O)R19, -C(O)-R18, -C(O)N-R18R19 또는 -N-R18R19이고, 여기서 R16 및 R17은, 서로 독립적으로, H, 할로겐 또는 -OH이고, R18 및 R19는, 서로 독립적으로, H 또는 C1-10 알킬임].
상기 기재된 화합물의 트롬빈 수용체 길항제에 대한 예는 예를 들어 WO 01/96330에 개시되어 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, 트롬빈 수용체 길항제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
iv) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, B는 모노사이클릭 방향족 고리이고,
R49는 -NHCOR53, -NHSO2R54, -NHCON(R55)(R56), -NHCOOR57 또는 -CONHR58이고, 여기서 R53 내지 R58은, 서로 독립적으로, H, 탄화수소 기, 헤테로사이클릭 기 또는 알콕시 기이고,
R50 및 R52는, 서로 독립적으로, H, 탄화수소 기, 헤테로사이클릭 기 또는 알콕시 기임].
상기 기재된 화합물의 트롬빈 수용체 길항제에 대한 예는 예를 들어 EP 1 867 331에 개시되어 있다.
응고 인자 저해제의 조합.
바람직하게는 조성물은 응고 인자 저해제로서 적어도 하나의 인자 Xa 저해제 및 적어도 하나의 인자 IIa 저해제를 갖도록 제공될 수 있다.
이는 두 응고 인자 저해제 모두의 비교적 낮은 용량으로도 특히 강력한 응고 저해를 달성하는 것을 가능하게 한다. 이는 또한 두 응고 인자 저해제 모두가 상이하게 대사되기 때문에 포식자 또는 청소동물에서 특히 낮은 교차 오염 위험을 달성하는 것을 가능하게 한다.
이론에 얽매이지 않고, 인자 Xa 저해제 및 인자 IIa 저해제의 조합은, 일반적으로 응고 저해 기능 시 강화되는 2개의 응고 인자가 저해되고, 그 결과 낮은 용량으로도 효율적인 응고 저해가 달성될 수 있기 때문에, 특히 효율적인 것으로 추정된다.
따라서 이들 응고 인자 저해제를 조합하는 것은 개별 응고 인자 저해제의 효과를 뛰어넘는 효과를 달성하는 것을 가능하게 한다.
추가 혈소판 응집 저해제:
바람직하게는 조성물은 하기를 추가로 갖도록 제공될 수 있다:
c) 적어도 하나의 혈소판 응집 저해제.
추가로 혈소판 응집을 저해하는 것은, 개별 응고 인자, 예를 들어 내인성 및 외인성 혈액 응고 캐스케이드의 말단 섹션의 응고 인자를 직접적으로 저해하는 것뿐만 아니라, 상응하는 응고 인자 복합체에서 응고 인자의 응집 능력도 전체적으로 저해하는 것을 가능하게 한다. 이는 특히 응고 저해의 추가적 강화를 달성하는 것을 가능하게 한다.
따라서, 추가 혈소판 응집 저해제는 응고 인자 저해제 및 혈소판 응집 저해제 단독의 효과를 뛰어넘는 효과를 달성하는 것을 가능하게 한다.
바람직하게는 적어도 하나의 혈소판 응집 저해제는 사이클로옥시게나제 저해제, P2Y12 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 저해제 및 당단백질 GPIIb/IIIa 수용체 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되도록 제공될 수 있다.
바람직하게는 혈소판 응집 저해제는 하기 화학식 i)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클로옥시게나제 저해제이도록 제공될 수 있다.
이러한 혈소판 응집 저해제는 응고 인자에 의한 응고 강화를 특히 효율적으로 저해하기 때문에 조성물에 특히 매우 적합함을 입증하는 것이 가능하였다.
바람직한 구성에서, 사이클로옥시게나제 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
i) 하기 화학식의 화합물:
.
바람직하게는 혈소판 응집 저해제는 하기 화학식 i) 내지 ix)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 P2Y12 수용체 길항제이도록 제공될 수 있다.
이러한 혈소판 응집 저해제는 응고 인자에 의한 응고 강화를 특히 효율적으로 저해하기 때문에 조성물에 특히 매우 적합함을 입증하는 것이 가능하였다.
바람직한 구성에서, P2Y12 수용체 길항제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
i) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, R94는 H, 할로겐, 하이드록실 또는 C1-6 알킬이고,
R95는 H, 할로겐, 하이드록실, 니트로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고,
R96은 H 또는 할로겐임].
예를 들어, 상기 기재된 화합물은 US 4,051,141 및 US 4,591,592에 기재된 바와 같이 티클로피딘(ticlopidine)(Tiklyd®)일 수 있다. 한 구성에 따르면, P2Y12 수용체 길항제는 또한 생체내에서 상기 기재된 화합물의 활성 대사물로 전환될 수 있는 전구약물일 수 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, P2Y12 수용체 길항제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
ii) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, Y1은 -OR98 또는 -N(R99)R100이고, 여기서 R99 및 R100은, 서로 독립적으로, H, 할로겐 또는 C1-4 알킬 기이며, R98은 H 또는 C1-4 알킬이고,
R97은 H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬 기임].
예를 들어, 상기 기재된 화합물은 EP 0 099 802 및 US 4,529,596에 따른 경구 투여 가능한 혈소판 응집 저해제인 클로피도그렐(clopidogrel)(Iscovera, Plavix®)일 수 있다. 한 구성에 따르면, P2Y12 수용체 길항제는 또한 생체내에서만 활성 대사물로 전환되는 전구약물일 수 있으며, US 4,847,265에 기재되어 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, P2Y12 수용체 길항제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
iii) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, R101은 H, OH, 아미노, C1 내지 C4 알콕시, Ar-C1-4 알킬옥시, C1-18 알카노일옥시, C3-6 알케노일옥시 또는 아릴카르보닐옥시이고,
R102는 C1-10 알카노일, C3-6 알케노일, 3개 내지 7개의 고리 원자를 갖는 C4-8 사이클로알킬카르보닐, 치환된 벤조일 및 5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일이고,
Y2는 NH, O 또는 S이고,
R103은 H, 할로겐, OH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오 또는 카르복시 기임].
예를 들어, P2Y12 수용체 길항제는 생체내에서 티올을 함유하는 활성 대사물로 전환되는 전구약물인, EP 0 099 802 또는 US 5,288,726에 기재된 바와 같은 프라수그렐(prasugrel)((RS)-[5-[2-사이클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-2-일]아세테이트)일 수 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, P2Y12 수용체 길항제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
iv) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, R104는 H, 할로겐, 하이드록시-C1-8 알킬, C1-8 알콕시-C1-8 알킬 또는 카르복시-C1-8 알킬이고,
R105는 C1-8 알킬, C1-8 알콕시-C1-8 알킬티오-C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8 알킬, 페닐-C1-8 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-8 알킬, 헤테로아릴-C1-8 알킬 또는 할로-C1-8 알킬이고,
R106 및 R107은, 서로 독립적으로, H이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 정의하고,
X8 및 X9는, 서로 독립적으로, CH, CH2 또는 CH(OH)이고,
는 단일 결합 또는 이중 결합임].
상기 기재된 화합물의 P2Y12 수용체 길항제에 대한 예는 WO 2008/054796에 기재되어 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, P2Y12 수용체 길항제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
v) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, R108은 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-8 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-8 알킬 또는 할로-C1-8 알킬이고,
R109는 C1-8 알킬, C1-8 알콕시-C1-8 알킬티오-C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8 알킬, 페닐-C1-8 알킬, 헤테로사이클릴-C1-8 알킬, 헤테로아릴-C1-8 알킬 또는 할로-C1-8임].
상기 기재된 화합물의 P2Y12 수용체 길항제에 대한 예는 WO 2008/054795에 기재되어 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, P2Y12 수용체 길항제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
vi) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, R110은 OH, CH2OH 또는 OCH2CH2OH이고,
R111은 C3-5 알킬이고,
R112는 하나 이상의 F로 치환된 페닐을 포함하는 페닐임].
예를 들어, 상기 기재된 화합물은 WO 2000/34283에 기재된 바와 같은 티카그렐러(ticagrelor)(Brilinta®, Brilique®, Possia®)일 수 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, P2Y12 수용체 길항제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
vii) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, R113은 H 또는 C1-4 알킬이고,
R114 내지 R118은, 서로 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, 할로겐, CN 또는 페닐이고,
X10은 C3-8 알킬레닐, C1-3 사이클로알킬레닐 또는 C3-15 헤테로사이클릴이고,
Z2는 알킬레닐, 알케닐 또는 알키닐이고,
A1은 N, S 또는 O로부터의 추가 헤테로원자 0개, 1개, 2개 또는 3개를 함유하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릭 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로헤테로사이클릭 고리이고,
Q5는 모노- 또는 바이사이클릭 3원 내지 15원 헤테로사이클이고,
B6 및 B7은, 서로 독립적으로, H, C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-14 아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클, -C(O)OH, -CNH2, -C(O)NH-(C1-6 알킬), -C(O)O-(C1-6 알킬) 또는 -C(O)N(R)-R임].
상기 기재된 화합물의 P2Y12 수용체 길항제에 대한 예는 WO 2008/128647에 기재되어 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, P2Y12 수용체 길항제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
viii) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, A2는 O 또는 N-OH이고,
B8은 공유 결합, -C(O)- 또는 메틸레닐이고,
B9는 N 또는 CH이고,
E는 공유 결합, -O-C(O)- 또는 -NH-C(O)-이고,
R119는 H, C1-8 알킬-, C0-4 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬), C0-4 알킬렌-(C6-4 아릴) 또는 C0-4 알킬렌-헤테로사이클릴이고,
R120은 H, -NH-C(O)- 또는 -O-C(O)-이고,
R121은 C1-8 알킬-, CF3, 또는 (C1-8 알킬렌)-C(O)-O-R132이고, R122는 H, 할로겐, C1 내지 C8 알킬-, (C1-8 알킬렌)-C(O)-O-R132, (C2-6 알케닐렌)-C(O)-O-R132 또는 C3-7 사이클로알킬)-C(O)-O-R132이고, 여기서 R132는 H, C1 내지 C8 알킬- 또는 C0-4 알킬렌-(C3-8-사이클로알킬)이고,
R123 내지 R127은, 서로 독립적으로, H, 할로겐, CN, NO2, C1-8 알킬-, C0-4 알킬렌-O-R132, (C0-4 알킬렌)-C(O)-O-R132, (C0-4 알킬렌)-C(O)-R132, (C0-4 알킬렌)-C(O)-N-R132R133 또는 (C0-4 알킬렌)-CN-R132R133이고, 여기서 R133은 H 또는 C1 내지 C8 알킬-이고,
R128 내지 R131은, 서로 독립적으로, H, =O, -OH 또는 C1 내지 C8 알킬-임].
상기 기재된 화합물의 P2Y12 수용체 길항제에 대한 예는 WO 2008/155022에 기재되어 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, P2Y12 수용체 길항제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
ix) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, Z3은 치환된 -2-티아졸 고리 또는 -4-티아졸 고리이고, 여기서 2-티아졸 고리는 위치 4에서 H, 아릴 기로, 그리고/또는 위치 5에서 H, 할로겐, C1 내지 C4 알킬-, C2 내지 C4 알케닐-, 페닐 또는 디-C1-6 알킬아미노로 치환되며, 4-티아졸 고리는 위치 2에서 H 또는 아릴 기로, 그리고/또는 위치 5에서 H, 할로겐, COOH, C1 내지 C4 알킬-, COO(C1-4 알킬-), C2-4 알케닐-, 페닐, C1-4 알킬아미노, 디-C1-4 알킬아미노, 헤테로사이클릴 또는 2-메톡시메틸사이클로프로프-1-일로 치환되고,
Y3-Z4는 결합 및 H를 나타내거나, Y3은 C1 내지 C3 알칸디일이고, Z4는 H, OH, 페닐, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -P(O)(OH)2, -P(O)(O-[C1-4 알킬])2, -P(O)(O-[C1-4 알콕시]-C(O)O-CH2)2 또는 -P(O)(NH[C1-4 알콕시]-C(O)-[C1-4 알킬])2이고,
R134는 C1 내지 C6 알콕시임].
상기 기재된 화합물의 P2Y12 수용체 길항제에 대한 예는 WO 2010/122504에 기재되어 있다.
바람직하게는 혈소판 응집 저해제는 하기 화학식 i) 내지 vi)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 당단백질 GPIIb/IIIa 수용체 길항제이도록 제공될 수 있다.
이러한 혈소판 응집 저해제는 응고 인자에 의한 응고 강화를 특히 효율적으로 저해하기 때문에 조성물에 특히 매우 적합함을 입증하는 것이 가능하였다.
바람직한 구성에서, 당단백질 GPIIb/IIIa 수용체 길항제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
i) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, Y4 및 Y5는, 서로 독립적으로, 간섭하지 않는 치환체이거나 존재하지 않고,
K*는 화학식 R135R136 2N(CH2)4CHNHCO의 치환되거나 치환되지 않은 리실 잔기이고, 여기서 R135 및 R136은, 서로 독립적으로, H 또는 C1 내지 C6 알킬이고,
X11 및 X12는, 서로 독립적으로, X11과 X12 사이에 나타낸 고리 형성을 가능하게 하는 임의의 원하는 잔기이고,
(AA1)은 작은 중성 아미노산이고, n4는 0 내지 3의 수이고,
(AA2)는 큰 비극성 아미노산이고, n5는 0 내지 3의 수이고,
(AA3)은 프롤린 잔기 또는 변형된 프롤린 잔기이고, n6은 0 또는 1이고,
(AA4)는 작은 중성 아미노산 또는 이의 N-알킬화된 형태이고, n7은 0 내지 3의 수임].
예를 들어, 한 구성에서, 당단백질 GPIIb/IIIa 수용체 길항제는 아르기닐-글리실-아스파르테이트 모방체, 예를 들어 펩타이드 엡티피바타이드(eptifibatide)(Integrilin®)일 수 있다.
바람직한 구성에서, 당단백질 GPIIb/IIIa 수용체 길항제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
ii) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, Y6은 또는 이고,
q는 2 또는 3이고,
q'는 0 내지 4의 정수이고,
R138은 H, C1 내지 C6 알킬-, C1 내지 C8 알콕시-, C1 내지 C8 알콕시카르보닐-, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고,
R139는 C1 내지 C6 알킬-, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 알콕시카르보닐옥시알킬 및 C3 내지 C6 사이클로알킬 또는 아릴임].
한 구성에서, 예를 들어 당단백질 GPIIb/IIIa 수용체 길항제는, 예를 들어 US 5,721,366에 기재된 바와 같은 오르보피반(orbofiban)(에틸 N-{[(3S)-1-(4-카르밤이미도일페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐]카르바모일}-β-알라니네이트)일 수 있다.
바람직한 구성에서, 당단백질 GPIIb/IIIa 수용체 길항제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
iii) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, Z5는 공유 단일 결합, C1 내지 C7 알킬-, C2 내지 C7 알케닐 또는 C2 내지 C7 알키닐이고,
R139는 C1 내지 C6 알킬-, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 알콕시카르보닐옥시알킬, C3 내지 C6 사이클로알킬 또는 아릴이고,
R140은 하이드록실, C1 내지 C10 알콕시-, C3 내지 C10 알킬카르보닐옥시알킬옥시- 또는 C7 내지 C11 아르알킬옥시-이고,
는 단일 결합 또는 이중 결합임].
한 구성에서, 당단백질 GPIIb/IIIa 수용체 길항제는 예를 들어 WO 95/14683에 기재된 바와 같은 록시피반(roxifiban)(DMP 754, MK 0853, XJ 754, Lumaxis®, 메틸-N3-[2-{3-(4-포름아미디노페닐)-이속사졸린-5-(R)-일}-아세틸]-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로피오네이트)일 수 있다.
바람직한 구성에서, 당단백질 GPIIb/IIIa 수용체 길항제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
iv) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, Z6 및 Z7 중 하나는 CH이고, 다른 하나는 CH, C1 내지 C8 알킬-, C1 내지 C8 알콕시 또는 N이고,
Z8은 NH, C1 내지 C8 알킬-N 또는 C1 내지 C8 알콕시-(C1 내지 C8 알킬-)N이고,
Z9는 H, 또는 OH, SH, CONH2, CONH- C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 알킬티오, 아릴, NH2, NH-(C1 내지 C8 알킬-), N(C1 내지 C8 알킬-)(C1 내지 C8 알킬-) 또는 O-(C1 내지 C8 알킬-)로 선택적으로 치환된 C1 내지 C8 알킬이고,
Z10은 O, CH2, NH, 아실-N 또는 C1 내지 C8 알킬-OC(O)N이고,
Z11 및 Z12는 H, C1 내지 C8 알킬, OH, C1 내지 C8 알콕시, C1 내지 C8 알콕시- C1 내지 C8 알킬, 카르복시- C1 내지 C8 알킬, P(O)(O-C1 내지 C8 알킬)2, C(O)O-C1 내지 C8 알킬, OC(O)-C1 내지 C8 알킬, OC(O)O-C1 내지 C8 알킬 또는 C(O)S-C1 내지 C8 알킬이고, 여기서 Z11 및 Z12 중 적어도 하나는 H이거나, Z11 및 Z12는, 이들이 결합된 N 원자와 함께, (5,5-디메틸- 또는 5-옥소)-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일 기이고,
Z16은 N 원자를 통해 케토 기에 결합된 1,4-피페리디닐렌이거나, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 알콕시, OCH2COOH 또는 OCH2COO-(C1 내지 C8 알킬)로 선택적으로 치환된 1,4-페닐렌이고,
R141은 NH2, NH(-C1 내지 C8 알킬), NH-(C1 내지 C8 알킬-)COOH, NH-(C1 내지 C8 알킬)-COO-(C1 내지 C8 알킬), C1 내지 C8 알킬옥시 또는 C1 내지 C8 알케닐옥시임].
한 구성에서, 당단백질 GPIIb/IIIa 수용체 길항제는 예를 들어 EP 0 656 348에 기재된 바와 같은 시브라피반(sibrafiban)(Ro 48-3657, Xubix®)일 수 있다.
바람직한 구성에서, 당단백질 GPIIb/IIIa 수용체 길항제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
v) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, Q6은 N, O 또는 S인 헤테로원자 1개, 2개, 3개 또는 4개를 갖는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리이고,
m은 0 내지 8의 정수이고,
m' 및 m''는, 서로 독립적으로, 0 내지 2의 정수이고,
Z13 및 Z14는, 서로 독립적으로, 페닐, O, SO2, ; 또는 N 또는 O로부터의 헤테로원자 0개 또는 1개를 함유하는 5원 또는 6원 고리이고,
Z15는 O, -NHCO-, -CONH- 또는 C1 내지 C5 알킬-OC(O)N인 선택적으로 존재하는 기이고,
R142는 H 또는 C1 내지 C8 알킬이고,
R143 및 R144는, 서로 독립적으로, H, C1 내지 C4 알킬 또는 C4 내지 C10 아르알킬이고,
R145는 아릴, C1 내지 C10 알킬 또는 사이클로알킬 또는 C4 내지 C10 아르알킬임].
상기 기재된 화합물의 당단백질 GPIIb/IIIa 수용체 길항제에 대한 예는 예를 들어 WO 93/19046에 기재되어 있다.
바람직한 구성에서, 당단백질 GPIIb/IIIa 수용체 길항제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
vi) 하기 화학식의 화합물:
[식 중, Q6은 N인 헤테로원자 1개 또는 2개를 갖는 6원 헤테로사이클릭 고리이고,
m'''는 2 내지 6의 정수이고,
Z15는 또는 이고,
R146은 아릴, C1 내지 C10 알킬 또는 C4 내지 C10 아르알킬임].
한 구성에서, 당단백질 GPIIb/IIIa 수용체 길항제는 예를 들어 WO 93/19046에 기재된 바와 같은 티로피반(tirofiban)((S)-2-(부틸술폰아미노)-3-(4-[4-(피페리딘-4-일)부톡시]페닐)-프로판산, Aggrastat®)일 수 있다.
바람직한 구성에서, 당단백질 GPIIb/IIIa 수용체 길항제는 프라다피반(fradafiban), 라미피반(lamifiban), 레프라피반(lefrafiban), 로트라피반(lotrafiban), 오르보피반, 록시피반, 시브라피반 및 제밀로피반(xemilofiban)으로 이루어진 "피반(fiban)" 군으로부터 선택되도록 제공될 수 있다.
바람직하게는 조성물은 적어도 2개의 혈소판 응집 저해제를 갖도록 제공될 수 있으며, 여기서 바람직하게는 적어도 하나의 혈소판 응집 저해제는 사이클로옥시게나제 저해제이고, 적어도 하나의 혈소판 응집 저해제는 P2Y12 수용체 길항제 또는 당단백질 GPIIb/IIIa 수용체 길항제이다.
이는 유리하게는 특히 효율적인 혈소판 응집 저해를 달성하는 것을 가능하게 한다. 따라서 이는 용량을 특히 낮게 유지하는 것을 가능하게 하며, 그에 의해 환경 영향을 줄이고 교차 오염의 위험을 더욱 줄일 수 있다.
Pgp 저해제:
바람직하게는, Pgp 저해제는 하기로 이루어진 약물 군으로부터 선택될 수 있다: C급 항부정맥제 군, 예를 들어 아미오다론 및 드로네다론; 칼슘 길항제, 예를 들어 딜티아젬 및 베라파밀; HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 스타틴, 예를 들어 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 로바스타틴 및 심바스타틴; 마크롤라이드 항생제, 예를 들어 클라리트로마이신, 록시트로마이신 및 에리트로마이신; 자이레이즈(gyrase) 저해제, 예를 들어 목시플록사신, 오플록사신; 아졸아미드(azolamide) 항진균제, 예를 들어 플루코나졸, 보리코나졸 및 이트라코나졸; 항말라리아제, 예를 들어 메플로퀸 및 퀴니딘; HIV 약물, 예를 들어 리토나비르, 네피나비르, 사퀴나비르 및 엘라크리다르; 세포정지제, 예를 들어 타목시펜 및 사이클로스포린; 면역억제제 및 세포 주기 저해제, 예를 들어 타크로리무스 및 시클로스포린; 양성자 펌프 저해제, 예를 들어 란소프라졸 및 오메프라졸; 및 항구토제, 예를 들어 온단세트론.
바람직하게는 적어도 하나의 Pgp 저해제 저해제는 하기 화학식 i) 내지 ix)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되도록 제공될 수 있다.
바람직하지 않은 구성에서, 특정 Pgp 저해제는 본 발명의 맥락에서 덜 효과적인 것으로 판명되었다. 특히 케토코나졸(ketoconazole)(Nizoral®)은 이러한 덜 효과적인 화합물에 속한다. 케토코나졸은 본 발명의 맥락에서 기본적인 효능을 갖고 있지만, 이 효능은 다른 Pgp 저해 물질과 비교하여 상당히 낮은 것으로 밝혀졌다.
한 구성에서, Pgp 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
i) 하기 화학식의 화합물:
.
상기 기재된 Pgp 저해제는 퀴니딘(Duriles®)이라는 명칭으로도 공지되어 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, Pgp 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
ii) 하기 화학식의 화합물:
.
상기 기재된 Pgp 저해제는 리토나비르(Norvir®)라는 명칭으로도 공지되어 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, Pgp 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
iii) 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00052
또는
Figure pct00053
또는 이들의 혼합물, 특히 이의 라세미체.
상기 기재된 Pgp 저해제는 베라파밀(Isoptin®)이라는 명칭으로도 공지되어 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, Pgp 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
iv) 하기 화학식의 화합물:
.
상기 기재된 Pgp 저해제는 아미노다론(aminodarone)(Cordarone®)이라는 명칭으로도 공지되어 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, Pgp 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
v) 하기 화학식의 화합물:
.
상기 기재된 Pgp 저해제는 클라리트로마이신(Klacid®)이라는 명칭으로도 공지되어 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, Pgp 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
vi) 하기 화학식의 화합물:
.
상기 기재된 Pgp 저해제는 에리트로마이신(Erythrocin®)이라는 명칭으로도 공지되어 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, Pgp 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
vii) 하기 화학식의 화합물:
또는
또는 이들의 혼합물, 특히 이의 라세미체.
상기 기재된 Pgp 저해제는 이트라코나졸(Sporanox®)이라는 명칭으로도 공지되어 있다.
대안적인 바람직한 구성에서, Pgp 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
viii) 하기 화학식의 화합물:
.
상기 기재된 Pgp 저해제는 프로파페논(propafenone)(Rytmonorm®)이라는 명칭으로도 공지되어 있다.
특히 바람직한 대안적 구성에서, Pgp 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
ix) 하기 화학식의 화합물:
.
상기 기재된 Pgp 저해제는 보리코나졸(VFend®)이라는 명칭으로도 공지되어 있다. 놀랍게도, 본 발명의 맥락에서, 이 화합물은 고도로 효과적인 Pgp 저해제로 판명되었으며, 따라서 본 발명의 특히 바람직한 구성을 형성한다.
더 바람직한 대안적 구성에서, Pgp 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
x) 하기 화학식의 화합물:
.
상기 기재된 Pgp 저해제는 엘라크리다르라는 명칭으로도 공지되어 있다.
더 바람직한 대안적 구성에서, Pgp 저해제는 하기로부터 선택되도록 제공될 수 있다:
xi) 하기 화학식의 화합물:
.
상기 기재된 Pgp 저해제는 플루코나졸(Canifug-Fluco®, Diflucan®, Flunazul®, Fungata®)이라는 명칭으로도 공지되어 있다.
추가 목적:
본 발명은 살서제로서의 상기 기재된 조성물의 용도를 추가로 제안한다. 이는 조성물이 유해 설치류를 방제하는 데 사용된다는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
예를 들어, 조성물은 방제될 유해 설치류가 먹이로 소비하도록 깔아둔 유해 설치류 미끼에 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 기재된 조성물을 함유하는 유해 설치류 미끼를 추가로 제안한다.
예를 들어, 유해 설치류 미끼는 담체 및 상기 기재된 조성물을 갖도록 제공될 수 있다. 담체는 특히 유해 설치류를 유인하는 조성물, 또는 유해 설치류에게 적합한 먹이일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은, 예를 들어 국제 특허 출원 WO 2014/186885에 기재된 바와 같이, 곡분, 곡물겨, 겔화제, 당, 오일, 유화제 및 습윤제를 함유하는 조성물과 조합될 수 있다.
바람직하게는 유해 설치류 미끼는 유해 설치류가 정상적인 양의 먹이를 소비했을 때 급성 독성을 유발하지 않는 양의 조성물을 갖도록 제공될 수 있다. 이는 한편으로는 유해 설치류 미끼의 독성이, 다른 동물 또는 예를 들어 인간에 의해 뜻하지 않게 섭취될 경우, 즉시 급성 독성을 나타내지 않는 것을 가능하게 한다. 이는 또한 유해 설치류 미끼의 효과가 반복적인 소비 시에만 발생하는 것을 가능하게 하고, 그에 따라 유해 설치류는 유해 설치류 미끼에 대해 임의의 회피 행동을 형성하지 않는다.
유해 설치류 미끼는 예를 들어 종자 및/또는 곡물을 함유할 수 있다. 유해 설치류 미끼는 예를 들어 과립(또는 펠릿) 형태, 패키징된 시리얼 또는 패키징된 펠릿 형태, 또는 미끼 블록(bait block)으로 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은, 예를 들어 국제 특허 출원 WO 2014/064272에 기재된 바와 같이, 아크릴산 에스테르 및 아크릴로니트릴을 기반으로 하는 중합체 형태의 중합 결합제를 함유하는 미끼 블록에 함유될 수 있다.
본 발명은 유해 설치류를 방제하는 방법을 추가로 제안하며, 여기서 상기 기재된 유해 설치류 미끼는 깔아두는 것이다.
예를 들어, 유해 설치류 미끼는, 예를 들어 상업적으로 입수 가능한 미끼집(bait station)과 함께 사용되도록 제공될 수 있다. 이는 예를 들어, 더 큰 동물이 유해 설치류 미끼를 먹는 것의 방지를 가능하게 한다.
상이한 활성 성분은 펠릿, 페이스트, 식용 미끼 등과 같은 다양한 미끼로 동물에게 제공될 수 있으며, 그 기본은 원칙적으로 하기 성분으로 구성될 수 있다: 탄수화물 20 중량% 내지 70 중량%, 지방 5 중량% 내지 50 중량%, 단백질 10 중량% 내지 40 중량%, 나머지는 물, 식염 및 설탕임.
바람직하게는, 상기 기재된 조성물의 개별 성분은 각각 유해 설치류 미끼의 총 중량에 대해 0 ppm 초과 내지 10 000 ppm 이하, 바람직하게는 유해 설치류 미끼의 총 중량에 대해 10 ppm 초과 내지 6000 ppm 이하, 특히 50 ppm 초과 내지 5000 ppm 이하 범위의 농도로 존재하도록 제공될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구성에 따르면, 유해 설치류 미끼는 Pgp 저해제를 유해 설치류 미끼의 총 중량에 대해 0 ppm 초과 내지 6000 ppm 미만, 바람직하게는 250 ppm 초과 내지 5500 ppm 이하, 특히 750 ppm 초과 내지 5000 이하 범위의 농도로 함유하도록 제공될 수 있다.
본 발명의 더 바람직한 구성에 따르면, 유해 설치류 미끼는 인자 Xa 길항제를 0 ppm 초과 내지 8000 ppm 이하, 바람직하게는 50 ppm 초과 내지 5000 ppm 이하, 특히 100 ppm 초과 내지 4000 ppm 이하 범위의 농도로 함유하도록 제공될 수 있다.
본 발명의 더 바람직한 구성에 따르면, 유해 설치류 미끼는 인자 IIa 길항제를 0 ppm 초과 내지 8000 ppm 이하, 바람직하게는 50 ppm 초과 내지 5000 ppm 이하, 특히 100 ppm 초과 내지 4000 ppm 이하 범위의 농도로 함유하도록 제공될 수 있다.
본 발명의 더 바람직한 구성에 따르면, 유해 설치류 미끼는 40 중량% 이상 내지 75 중량% 이하의 옥수수, 10 중량% 이상 내지 45 중량% 이하의 귀리 플레이크, 3 중량% 이상 내지 10 중량% 이하의 땅콩 버터, 0.5 중량% 이상 내지 5 중량% 이하의 당, 및 또한 0.4 중량% 이상 내지 1.2 중량% 이하의 염을 갖고, 나머지는 물이다.
본 발명의 추가 구성에 따르면, 유해 설치류 미끼는 100 ppm 이상 내지 2500 ppm 이하, 바람직하게는 250 ppm 이상 내지 1500 ppm 이하, 특히 500 ppm 이상 내지 1400 ppm 이하의 아세틸살리실산을 함유할 수 있다.
본 발명의 추가 구성에 따르면, 유해 설치류 미끼는 50 ppm 이상 내지 1000 ppm 이하, 바람직하게는 100 ppm 이상 내지 800 ppm 이하, 특히 200 ppm 이상 내지 700 ppm 이하의 프라수그렐을 갖는다.
하기 표는 본 발명에 따른 예시적인 유해 설치류 미끼 조성물 및 이러한 조성물을 이용하여 달성된 효능을 보여준다. 사용된 기본적인 미끼 조성(표준 식이(standard chow))은 옥수수 65%, 귀리 플레이크 25%, 땅콩 버터 %, 정제된 미세 과립당(refined finely granulated sugar) 3%, 및 고운 식염(fine table salt) 1%로 이루어졌다.
Figure pct00063
활성 응고 저해제는 하기 열거된 농도로 사용하였다.
Figure pct00064
Pgp 저해제는 하기 열거된 농도로 사용하였다.
Figure pct00065
놀랍게도, 특히, 상이한 활성 응고 저해제와 조합하여 Pgp 저해제로 보리코나졸을 사용하는 것은 비교적 낮은 농도로도 높은 사망률을 야기한다는 사실이 밝혀졌다. 이와 달리, 케토코나졸을 첨가하는 것은 활성 응고 저해제의 농도가 높아도 유의미하게 더 낮은 사망률을 나타냈다.

Claims (18)

  1. 유해 설치류를 방제하기 위한 조성물로서, 조성물은,
    a) 적어도 하나의 직접 응고 인자 저해제, 및
    b) 적어도 하나의 P-당단백질 저해제(Pgp 저해제)로서, P-당단백질 저해제(Pgp 저해제)는 아미오다론, 드로네다론, 딜티아젬, 베라파밀, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 클라리트로마이신, 록시트로마이신, 에리트로마이신, 목시플록사신, 오플록사신, 플루코나졸, 보리코나졸, 이트라코나졸, 메플로퀸, 퀴니딘, 리토나비르, 네피나비르, 사퀴나비르, 엘라크리다르, 타목시펜, 사이클로스포린, 타크로리무스, 시클로스포린, 란소프라졸, 오메프라졸 및 온단세트론으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는, 적어도 하나의 P-당단백질 저해제(Pgp 저해제)
    를 갖는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 조성물 내의 Pgp 저해제는 보리코나졸, 리토나비르, 엘라크리다르 및 플루코나졸로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는, 유해 설치류를 방제하기 위한 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 응고 인자 저해제는 인자 Xa 저해제 및 인자 IIa 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 응고 인자 저해제로서 적어도 하나의 인자 Xa 저해제를 갖고, 여기서 적어도 하나의 인자 Xa 저해제는 바람직하게는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물:
    i) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, R27은 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노메틸, C1-8 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-8 알콕시, 이미다졸리닐, -C(=NH)NH2, 카르바모일 또는 모노- 및 디-(C1-4)-알킬아미노카르보닐이고,
    R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34는, 서로 독립적으로, H 또는 C1-6 알킬임];
    ii) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, A는 C3-C10 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 헤테로원자 N, O 또는 S로 구성된 5원 내지 12원 헤테로사이클이고,
    P는 5원 내지 7원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S로 구성된 5원 내지 7원 헤테로사이클이고, 고리에 0개 내지 3개의 이중 결합을 함유하고,
    M은 3원 내지 10원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S로 구성된 4원 내지 10원 헤테로사이클이고,
    G1은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 또는 피리다조닐이고,
    G2는 0개 내지 2개의 C=C 이중 결합을 갖는 4원 내지 8원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 고리이고,
    R37 및 R137은, 서로 독립적으로, H, -OH, F, Cl, Br, I, CN, C1-C4 알킬, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, O(CH3)2, OCF3 또는 아미노임];
    iii) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, Q1은 포화되거나 불포화된 5원 또는 6원 탄화수소 고리, 포화되거나 불포화된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 기, 포화되거나 불포화된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합된 탄화수소 기, 또는 포화되거나 불포화된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 기이고,
    B10은 N 또는 CH2이고,
    X2는 O 또는 S이고,
    R38은 H, OH, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, CN, 아미노, 아미노알킬, 아실, 아실아미노, 카르바모일, 아릴 또는 아르알킬이고,
    R39 및 R40은, 서로 독립적으로, H, OH, 알킬 기 또는 알콕시 기이고,
    Q4는 아릴 기, 아릴알케닐 기, 아릴알키닐 기, 헤테로아릴 기, 헤테로아릴알케닐 기, 포화되거나 불포화된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합된 탄화수소 기 또는 포화되거나 불포화된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 기이고,
    T1은 카르보닐 기, 술포닐 기, -C(=O)-C(=O)-, -C(=O)-C(=O)-NH-, -C(=O)-C(=O)-N(알킬)-, -C(=O)-(C1-5 알킬렌)-N(알킬), -C(=O)-(C1-5 알킬렌)-NH-, -C(=O)-(C1-5 알킬렌)-C(=O)- 또는 -C(=O)-N=N-임];
    iv) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, Q3은
    이고,
    R59는 H, F, Cl 또는 Br이고,
    R60, R61, R62 및 R63은, 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, Me, NO2, OH, OMe, NH2, NHAc, NHSO2Me, CH2OH 또는 CH2NH2이고,
    R64는 F, Cl, Br, Me, OH 또는 OMe임];
    v) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, E는 벤젠 고리, 또는 1개 내지 4개의 헤테로원자 N, S 또는 O를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고,
    G는 로 치환된 피페리딘 고리 또는 벤젠 고리이고, 여기서 R69는 H, C1-6 알킬, -SO2-(C1-6 알킬), 또는 1개 내지 4개의 헤테로원자 N, S 또는 O를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고,
    X3 및 X4는, 서로 독립적으로, -C(=O)-NH-, C(=O)-N(C1 내지 C6 알킬), -NH-C(=O)-, -N(C1 내지 C6 알킬)-C(=O)-, -CH2-NH-, -CH2-N(C1 내지 C6 알킬)-, -NH-CH2- 또는 -N-(C1-C6 알킬)-CH2-이고,
    R65는 할로겐, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시이고,
    R66 및 R67은, 서로 독립적으로, H, 할로겐, CN, NH-SO2-(C1-6 알킬), -NH-CO-(C1-6 알킬), -CO-(C1-6 알킬), -CO-(C1-6 알콕시), -C(O)NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 S-(C1-6 알킬)이고,
    R68은 H, SO3H 또는 당 잔기임];
    vi) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, R70 및 R71은, 서로 독립적으로, H 또는 =NR82이고, 여기서 R82는 기 R82aO2C-, R82aO-, HO-, 아미노, CN, R82aCO-, HCO-, C1-6 알킬, NO2, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 중 하나이고, 여기서 R82a는 알킬, 또는 헤테로알킬을 포함하는 아르알킬이고,
    R72는 CO2H, CO2(C1-6 알킬), CHO, -CH2OH, -CH2SH, -C(O)(C1-6 알킬), -CONH2, -CON(C1-6 알킬)2, -CH2O(C1-6 알킬), -CH2O-아릴, -CH2S(C1-6 알킬) 또는 CH2S-아릴이고,
    R73은 H, 알킬, 사이클로알킬, 또는 CH2 아릴이고,
    R74는 H 또는 C1-6 알킬이고,
    R75는 알킬, 알케닐 또는 아릴임];
    vii) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, X5는 (i) CF3, F, COOH, C1-6 알킬, -CONH2, CONH(C1-3 알킬), CON(C1-3 알킬)2, C(O)-페닐, 5원 내지 6원 사이클로알킬 라디칼, 적어도 하나의 헤테로원자 O, N 또는 S를 갖는 5원 내지 6원 헤테로사이클; 또는 (ii) 제2 페닐 고리, 5원 내지 6원 사이클로알킬 라디칼, 또는 적어도 하나의 헤테로원자 O, N 또는 S를 갖는 5원 내지 6원 방향족 헤테로사이클 중 하나 이상이고, 여기서 제2 고리는 상기 화학식의 헤테로사이클릭 고리에 융합되어 있고,
    B3은 하기 기 중 하나이고:

    여기서 alk는 C2-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌이고, T는 S, O 또는 N이며, W는 C1-3 알킬이고,
    Z는 H, OH 또는 할로겐이고,
    R76은 H, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, 페닐 또는 5원 내지 6원 방향족 헤테로사이클릭 기이고,
    R77 및 R78은, 서로 독립적으로, H, C1-3 알킬 또는 CF3임];
    viii) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, B4는 하기 기 중 하나이고:

    여기서 R83 및 R84는, 서로 독립적으로, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬 기이거나, 이들이 결합된 N 원자와 함께, 1개 또는 2개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 갖는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 정의하고,
    R85는 H, 할로겐, CN, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고,
    R79는 H, C1-6 알킬 기 또는 C3-7 사이클로알킬 기이고,
    R80은 H 또는 C1-6 알킬 기이고,
    R81은 OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알콕시 기임], 또는
    ix) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, R86은 수소 또는 불소임].
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 응고 인자 저해제로서 적어도 하나의 인자 IIa 저해제를 갖고, 여기서 적어도 하나의 인자 IIa 저해제는 바람직하게는 트롬빈 저해제이고, 특히 바람직하게는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
    i) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, R1은 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬페닐, A1C(O)N(R4)R5 또는 A1C(O)OR4이고, 여기서 A1은 C1-5 알킬렌이고, R4 및 R5는, 서로 독립적으로, H, C1-6 알킬, 페닐, 2-나프틸이거나, R1이, R4 및 R5가 질소 원자와 함께 결합된 A1C(O)N(R4)R5인 경우, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고,
    R2는 OH, OC(O)R6 또는 C(O)OR7이고, 여기서 R6은 C1-17 알킬, 페닐 또는 2-나프틸이고, R7은 C1-3 알킬페닐, 페닐, 2-나프틸, 또는 C1-12 알킬이고,
    R3은 H 또는 C1-4 알킬임];
    ii) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, R24는 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고,
    Ar3은 페닐렌, 나프틸렌, 티에닐렌, 티아졸릴렌, 피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌 또는 피리다지닐렌 기이고,
    Ar4는 페닐 기 또는 2-피리디닐 기이고,
    R25는 (a) C1-3 알킬 기, 또는 (b) 하이드록실-, 벤질옥시-, 카르복시-C1-3 알킬아미노-, C1-3 알콕시카르보닐-C1-3 알킬아미노-, N-(C1-3 알킬)-카르복시-C1-3 알킬아미노- 또는 N-(C1-3 알킬)-C1-3 알콕시카르보닐-C1-3 알킬아미노 기로 치환된 C2-3 알킬 기이고,
    E는 시아노 또는 R26NH-C(=NH) 기이고, 여기서 R26은 수소 원자, 하이드록실 기, C1-3 알킬 기, 또는 생체내에서 절단 가능한 잔기임];
    iii) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, Ar은 페닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 나프틸, 나프토퀴논 또는 인단이고,
    R8은 이고, 여기서 R9는 H, C1-10 알킬, C6-10 아릴, C7-12 아르알킬 또는 5-인다닐이고, R10은 C1-5 알킬 또는 알콕시임];
    iv) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, Q는 C 또는 Si이고,
    R41은 H이거나, R42와 함께, C3-8 카르보사이클을 정의하고,
    R42는 할로겐, CF3, 또는 C1-6 알킬이거나, R43과 함께, C3-8 카르보사이클을 정의하거나, R41과 함께, C3-8 카르보사이클을 정의하고,
    R43은 H, 할로겐, OH, C1-6 알킬이거나, R42와 함께, C3-8 카르보사이클을 정의하고,
    R44는 헤테로사이클, -(CR45R46)2NH2 또는 -(CR45R46)NH2이고, 여기서 R45 및 R46은, 서로 독립적으로, H, C1-6 알킬, -CH2F, -CHF2, CF3 또는 -CH2OH임];
    v) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, m은 0 또는 1이고,
    R43은 H, 할로겐, OH, C1-6 알킬이거나, R47과 함께, C3-8 카르보사이클을 정의하고,
    R44는 헤테로사이클, -(CR45R46)2NH2 또는 -(CR45R46)NH2이고, 여기서 R45 및 R46은, 서로 독립적으로, H, C1-6 알킬, -CH2F, -CHF2, CF3 또는 -CH2OH이고,
    R47은 H, 할로겐, CF3, C1-6 알킬이거나, R43과 함께, C3-8 카르보사이클을 정의하고,
    R48은 C1-6 알킬임]; 또는
    vi) 하기 화학식의 화합물:
    ;
    적어도 하나의 인자 IIa 저해제는 바람직하게는 트롬빈 수용체 길항제이고, 특히 바람직하게는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물:
    i) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, Ar2는 페닐 또는 모르폴리노 기이고,
    X1은 H 또는 할로겐이고,
    R11 및 R12는, 서로 독립적으로, H, 메톡시 또는 에톡시임];
    ii) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, Het1은 1개 내지 9개의 탄소 원자 및 헤테로원자 N, O 또는 S 중 1개 내지 4개를 함유하는 5개 내지 10개의 원자의 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로방향족 기이고,
    B1은 (CH2)n1, 시스- 또는 트랜스-(CH2)n2CR14=CR15(CH2)n3 또는 (CH2)n2C≡C(CH2)n3이고, 여기서 n1은 0 내지 5이고, n2 및 n3은, 서로 독립적으로, 0 내지 2이고, R14 및 R15는, 서로 독립적으로, H, C1-6 알킬 또는 할로겐이고, R20은 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, -NHC(O)OR21, 또는 -NHC(O)R21이고, 여기서 R21은 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, 또는 C1-6알콕시임];
    iii) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, Het2는 1개 내지 13개의 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 함유하는 5개 내지 14개의 원자의 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로방향족 기이고,
    B2는 (CH2)n1, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NR13-, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, , 시스- 또는 트랜스-(CH2)n2CR14=CR15(CH2)n3 또는 (CH2)n2C≡C(CH2)n3이고, 여기서 n1은 0 내지 5이고, n2 및 n3은, 서로 독립적으로, 0 내지 2이고, 여기서 R13은 H, C1-6 알킬, 페닐, C3-7 사이클로알킬, (C3-7 사이클로알킬)-(C1-6 알킬), (C1-6 알콕시)-(C1-6 알킬), (C1-6 알킬)-OH 또는 -(C1-6 알킬)아미노이고, R14 및 R15는, 서로 독립적으로, H, C1-6 알킬 또는 할로겐이고,
    R22 및 R23은, 서로 독립적으로, H, R16(C1-10 알킬), R16(C2-10 알케닐), R16(C2-10 알키닐), R16(C1-10 알킬), 헤테로사이클로알킬, R17-아릴, R17-아릴)-(C1-C8 알킬), -OH, -OC(O)-R18, CO(O)R19, -C(O)-R18, -C(O)N-R18R19 또는 -N-R18R19이고, 여기서 R16 및 R17은, 서로 독립적으로, H, 할로겐 또는 -OH이고, R18 및 R19는, 서로 독립적으로, H 또는 C1-10 알킬임]; 또는
    iv) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, B는 모노사이클릭 방향족 고리이고,
    R49는 -NHCOR53, -NHSO2R54, -NHCON(R55)(R56), -NHCOOR57 또는 -CONHR58이고, 여기서 R53 내지 R58은, 서로 독립적으로, H, 탄화수소 기, 헤테로사이클릭 기 또는 알콕시 기이고,
    R50 및 R52는, 서로 독립적으로, H, 탄화수소 기, 헤테로사이클릭 기 또는 알콕시 기임].
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 응고 인자 저해제로서 적어도 하나의 인자 Xa 저해제 및 적어도 하나의 인자 IIa 저해제를 갖는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은
    c) 적어도 하나의 혈소판 응집 저해제
    를 추가로 갖는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 적어도 하나의 혈소판 응집 저해제는 사이클로옥시게나제 저해제, P2Y12 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 저해제 및 당단백질 GPIIb/IIIa 수용체 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 적어도 하나의 혈소판 응집 저해제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클로옥시게나제 저해제이거나:
    i) 하기 화학식의 화합물:
    ;
    적어도 하나의 혈소판 응집 저해제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 P2Y12 수용체 길항제이거나:
    i) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, R94는 H, 할로겐, 하이드록실 또는 C1-6 알킬이고,
    R95는 H, 할로겐, 하이드록실, 니트로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고,
    R96은 H 또는 할로겐임];
    ii) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, Y1은 -OR98 또는 -N(R99)R100이고, 여기서 R99 및 R100은, 서로 독립적으로, H, 할로겐 또는 C1-4 알킬 기이며, R98은 H 또는 C1-4 알킬이고,
    R97은 H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬 기임];
    iii) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, R101은 H, OH, 아미노, C1 내지 C4 알콕시, Ar-C1-4 알킬옥시, C1-18 알카노일옥시, C3-6 알케노일옥시 또는 아릴카르보닐옥시이고,
    R102는 C1-10 알카노일, C3-6 알케노일, 3개 내지 7개의 고리 원자를 갖는 C4-8 사이클로알킬카르보닐, 치환된 벤조일 및 5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일이고,
    Y2는 NH, O 또는 S이고,
    R103은 H, 할로겐, OH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오 또는 카르복시 기임];
    iv) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, R104는 H, 할로겐, 하이드록시-C1-8 알킬, C1-8 알콕시-C1-8 알킬 또는 카르복시-C1-8 알킬이고,
    R105는 C1-8 알킬, C1-8 알콕시-C1-8 알킬티오-C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8 알킬, 페닐-C1-8 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-8 알킬, 헤테로아릴-C1-8 알킬 또는 할로-C1-8 알킬이고,
    R106 및 R107은, 서로 독립적으로, H이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 정의하고,
    X8 및 X9는, 서로 독립적으로, CH, CH2 또는 CH(OH)이고,
    는 단일 결합 또는 이중 결합임];
    v) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, R108은 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-8 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-8 알킬 또는 할로-C1-8 알킬이고,
    R109는 C1-8 알킬, C1-8 알콕시-C1-8 알킬티오-C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8 알킬, 페닐-C1-8 알킬, 헤테로사이클릴-C1-8 알킬, 헤테로아릴-C1-8 알킬 또는 할로-C1-8 알킬임];
    vi) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, R110은 OH, CH2OH 또는 OCH2CH2OH이고,
    R111은 C3-5 알킬이고,
    R112는 하나 이상의 F로 치환된 페닐을 포함하는 페닐임];
    vii) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, R113은 H 또는 C1-4 알킬이고,
    R114 내지 R118은, 서로 독립적으로, H, C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, 할로겐, CN 또는 페닐이고,
    X10은 C3-8 알킬레닐, C1-3 사이클로알킬레닐 또는 C3-15 헤테로사이클릴이고,
    Z2는 알킬레닐, 알케닐 또는 알키닐이고,
    A1은 N, S 또는 O로부터의 추가 헤테로원자 0개, 1개, 2개 또는 3개를 함유하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릭 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 스피로헤테로사이클릭 고리이고,
    Q5는 모노- 또는 바이사이클릭 3원 내지 15원 헤테로사이클이고,
    B6 및 B7은, 서로 독립적으로, H, C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-14 아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클, -C(O)OH, -CNH2, -C(O)NH-(C1-6 알킬), -C(O)O-(C1-6 알킬) 또는 -C(O)N(R)-R임];
    viii) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, A2는 O 또는 N-OH이고,
    B8은 공유 결합, -C(O)- 또는 메틸레닐이고,
    B9는 N 또는 CH이고,
    E는 공유 결합, -O-C(O)- 또는 -NH-C(O)-이고,
    R119는 H, C1-8 알킬-, C0-4 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬), C0-4 알킬렌-(C6-4 아릴) 또는 C0-4 알킬렌-헤테로사이클릴이고,
    R120은 H, -NH-C(O)- 또는 -O-C(O)-이고,
    R121은 C1-8 알킬-, CF3, 또는 (C1-8 알킬렌)-C(O)-O-R132이고, R122는 H, 할로겐, C1 내지 C8 알킬-, (C1-8 알킬렌)-C(O)-O-R132, (C2-6 알케닐렌)-C(O)-O-R132 또는 C3-7 사이클로알킬)-C(O)-O-R132이고, 여기서 R132는 H, C1 내지 C8 알킬- 또는 C0-4 알킬렌-(C3-8-사이클로알킬)이고,
    R123 내지 R127은, 서로 독립적으로, H, 할로겐, CN, NO2, C1-8 알킬-, C0-4 알킬렌-O-R132, (C0-4 알킬렌)-C(O)-O-R132, (C0-4 알킬렌)-C(O)-R132, (C0-4 알킬렌)-C(O)-N-R132R133 또는 (C0-4 알킬렌)-CN-R132R133이고, 여기서 R133은 H 또는 C1 내지 C8 알킬-이고,
    R128 내지 R131은, 서로 독립적으로, H, =O, -OH 또는 C1 내지 C8 알킬-임]; 또는
    ix) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, Z3은 치환된 -2-티아졸 고리 또는 -4-티아졸 고리이고, 여기서 2-티아졸 고리는 위치 4에서 H, 아릴 기로, 그리고/또는 위치 5에서 H, 할로겐, C1 내지 C4 알킬-, C2 내지 C4 알케닐-, 페닐 또는 디-C1-6 알킬아미노로 치환되며, 4-티아졸 고리는 위치 2에서 H 또는 아릴 기로, 그리고/또는 위치 5에서 H, 할로겐, COOH, C1 내지 C4 알킬-, COO(C1-4 알킬-), C2-4 알케닐-, 페닐, C1-4 알킬아미노, 디-C1-4 알킬아미노, 헤테로사이클릴 또는 2-메톡시메틸사이클로프로프-1-일로 치환되고,
    Y3-Z4는 결합 및 H를 나타내거나, Y3은 C1 내지 C3 알칸디일이고, Z4는 H, OH, 페닐, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -P(O)(OH)2, -P(O)(O-[C1-4 알킬])2, -P(O)(O-[C1-4 알콕시]-C(O)O-CH2)2 또는 -P(O)(NH[C1-4 알콕시]-C(O)-[C1-4 알킬])2이고,
    R134는 C1 내지 C6 알콕시임];
    적어도 하나의 혈소판 응집 저해제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 당단백질 GPIIb/IIIa 수용체 길항제인 것을 특징으로 하는, 조성물:
    i) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, Y4 및 Y5는, 서로 독립적으로, 간섭하지 않는 치환체이거나 존재하지 않고,
    K*는 화학식 R135R136 2N(CH2)4CHNHCO의 치환되거나 치환되지 않은 리실 잔기이고, 여기서 R135 및 R136은, 서로 독립적으로, H 또는 C1 내지 C6 알킬이고,
    X11 및 X12는, 서로 독립적으로, X11과 X12 사이에 나타낸 고리 형성을 가능하게 하는 임의의 원하는 잔기이고,
    (AA1)은 작은 중성 아미노산이고, n4는 0 내지 3의 수이고,
    (AA2)는 큰 비극성 아미노산이고, n5는 0 내지 3의 수이고,
    (AA3)은 프롤린 잔기 또는 변형된 프롤린 잔기이고, n6은 0 또는 1이고,
    (AA4)는 작은 중성 아미노산 또는 이의 N-알킬화된 형태이고, n7은 0 내지 3의 수임];
    ii) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, Y6은 또는 이고,
    q는 2 또는 3이고,
    q'는 0 내지 4의 정수이고,
    R138은 H, C1 내지 C6 알킬-, C1 내지 C8 알콕시-, C1 내지 C8 알콕시카르보닐-, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고,
    R139는 C1 내지 C6 알킬-, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 알콕시카르보닐옥시알킬 및 C3 내지 C6 사이클로알킬 또는 아릴임];
    iii) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, Z5는 공유 단일 결합, C1 내지 C7 알킬-, C2 내지 C7 알케닐 또는 C2 내지 C7 알키닐이고,
    R139는 C1 내지 C6 알킬-, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 알콕시카르보닐옥시알킬, C3 내지 C6 사이클로알킬 또는 아릴이고,
    R140은 하이드록실, C1 내지 C10 알콕시-, C3 내지 C10 알킬카르보닐옥시알킬옥시- 또는 C7 내지 C11 아르알킬옥시-이고,
    는 단일 결합 또는 이중 결합임];
    iv) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, Z6 및 Z7 중 하나는 CH이고, 다른 하나는 CH, C1 내지 C8 알킬-, C1 내지 C8 알콕시 또는 N이고,
    Z8은 NH, C1 내지 C8 알킬-N 또는 C1 내지 C8 알콕시-(C1 내지 C8 알킬-)N이고,
    Z9는 H, 또는 OH, SH, CONH2, CONH- C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 알킬티오, 아릴, NH2, NH-(C1 내지 C8 알킬-), N(C1 내지 C8 알킬-)(C1 내지 C8 알킬-) 또는 O-(C1 내지 C8 알킬-)로 선택적으로 치환된 C1 내지 C8 알킬이고,
    Z10은 O, CH2, NH, 아실-N 또는 C1 내지 C8 알킬-OC(O)N이고,
    Z11 및 Z12는 H, C1 내지 C8 알킬, OH, C1 내지 C8 알콕시, C1 내지 C8 알콕시- C1 내지 C8 알킬, 카르복시- C1 내지 C8 알킬, P(O)(O-C1 내지 C8 알킬)2, C(O)O-C1 내지 C8 알킬, OC(O)-C1 내지 C8 알킬, OC(O)O-C1 내지 C8 알킬 또는 C(O)S-C1 내지 C8 알킬이고, 여기서 Z11 및 Z12 중 적어도 하나는 H이거나, Z11 및 Z12는, 이들이 결합된 N 원자와 함께, (5,5-디메틸- 또는 5-옥소)-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일 기이고,
    Z16은 N 원자를 통해 케토 기에 결합된 1,4-피페리디닐렌이거나, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 알콕시, OCH2COOH 또는 OCH2COO-(C1 내지 C8 알킬)로 선택적으로 치환된 1,4-페닐렌이고,
    R141은 NH2, NH(-C1 내지 C8 알킬), NH-(C1 내지 C8 알킬-)COOH, NH-(C1 내지 C8 알킬)-COO-(C1 내지 C8 알킬), C1 내지 C8 알킬옥시 또는 C1 내지 C8 알케닐옥시임];
    v) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, Q6은 N, O 또는 S인 헤테로원자 1개, 2개, 3개 또는 4개를 갖는 4원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리이고,
    m은 0 내지 8의 정수이고,
    m' 및 m''는, 서로 독립적으로, 0 내지 2의 정수이고,
    Z13 및 Z14는, 서로 독립적으로, 페닐, O, SO2, ; 또는 N 또는 O로부터의 헤테로원자 0개 또는 1개를 함유하는 5원 또는 6원 고리이고,
    Z15는 O, -NHCO-, -CONH- 또는 C1 내지 C5 알킬-OC(O)N인 선택적으로 존재하는 기이고,
    R142는 H 또는 C1 내지 C8 알킬이고,
    R143 및 R144는, 서로 독립적으로, H, C1 내지 C4 알킬 또는 C4 내지 C10 아르알킬이고,
    R145는 아릴, C1 내지 C10 알킬 또는 사이클로알킬 또는 C4 내지 C10 아르알킬임]; 또는
    vi) 하기 화학식의 화합물:

    [식 중, Q6은 N인 헤테로원자 1개 또는 2개를 갖는 6원 헤테로사이클릭 고리이고,
    m'''는 2 내지 6의 정수이고,
    Z15는 또는 이고,
    R146은 아릴, C1 내지 C10 알킬 또는 C4 내지 C10 아르알킬임].
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 적어도 2개의 혈소판 응집 저해제를 가지며, 바람직하게는 적어도 하나의 혈소판 응집 저해제는 사이클로옥시게나제 저해제이고, 적어도 하나의 혈소판 응집 저해제는 P2Y12 수용체 길항제 또는 당단백질 GPIIb/IIIa 수용체 길항제인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Pgp 저해제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물:
    i) 하기 화학식의 화합물:
    ;
    ii) 하기 화학식의 화합물:
    ;
    iii) 하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00117
    또는
    Figure pct00118

    또는 이들의 혼합물, 특히 이의 라세미체;
    iv) 하기 화학식의 화합물:
    ;
    v) 하기 화학식의 화합물:
    ;
    vi) 하기 화학식의 화합물:
    ;
    vii) 하기 화학식의 화합물:
    또는

    또는 이들의 혼합물, 특히 이의 라세미체; 또는
    viii) 하기 화학식의 화합물:
    ; 또는
    ix) 하기 화학식의 화합물:
    ; 또는
    x) 하기 화학식의 화합물:
    ; 또는
    xi) 하기 화학식의 화합물:
    .
  12. 살서제로서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 조성물의 용도.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 조성물을 함유하는 유해 설치류 미끼.
  14. 제13항에 있어서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 조성물의 개별 성분 각각은 유해 설치류 미끼의 총 중량에 대해 0 ppm 초과 내지 10 000 ppm 이하, 바람직하게는 10 ppm 초과 내지 6000 ppm 이하, 특히 50 ppm 초과 내지 5000 ppm 이하 범위의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는, 유해 설치류 미끼.
  15. 제12항 또는 제14항에 있어서, 상기 미끼는 Pgp 저해제를 유해 설치류 미끼의 총 중량에 대해 0 ppm 초과 내지 6000 ppm 미만, 바람직하게는 250 ppm 초과 내지 5500 ppm 이하, 특히 750 ppm 초과 내지 5000 이하 범위의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는, 유해 설치류 미끼.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미끼는 인자 Xa 길항제를 0 ppm 초과 내지 8000 ppm 이하, 바람직하게는 50 ppm 초과 내지 5000 ppm 이하, 특히 100 ppm 초과 내지 4000 ppm 이하 범위의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는, 유해 설치류 미끼.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미끼는 인자 IIa 길항제를 0 ppm 초과 내지 8000 ppm 이하, 바람직하게는 50 ppm 초과 내지 5000 ppm 이하, 특히 100 ppm 초과 내지 4000 ppm 이하 범위의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는, 유해 설치류 미끼.
  18. 유해 설치류를 방제하는 방법으로서, 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 청구된 유해 설치류 미끼는 깔아두는 것인, 방법.
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