KR20230014663A - 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 mri 조영제 - Google Patents
가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 mri 조영제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230014663A KR20230014663A KR1020220089938A KR20220089938A KR20230014663A KR 20230014663 A KR20230014663 A KR 20230014663A KR 1020220089938 A KR1020220089938 A KR 1020220089938A KR 20220089938 A KR20220089938 A KR 20220089938A KR 20230014663 A KR20230014663 A KR 20230014663A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- disease
- contrast agent
- mri contrast
- present
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 12
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 claims description 6
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims 1
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 abstract 2
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 abstract 1
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZPDFIIGFYAHNSK-UHFFFAOYSA-K gadobutrol Chemical compound [Gd+3].OCC(O)C(CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 2
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 2
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000874 Pyrin Domain-Containing 3 Protein NLR Family Human genes 0.000 description 2
- 108010001946 Pyrin Domain-Containing 3 Protein NLR Family Proteins 0.000 description 2
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 2
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 2
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-[carboxymethyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(=O)NC RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011818 5xFAD mouse Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- UKJZYJSSLSOQEL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4,7,10-tris[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1 UKJZYJSSLSOQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- OCDAWJYGVOLXGZ-VPVMAENOSA-K gadobenate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)C(C([O-])=O)COCC1=CC=CC=C1 OCDAWJYGVOLXGZ-VPVMAENOSA-K 0.000 description 1
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- -1 gadolinium ions Chemical class 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- NMHVTLJFPDOJOD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4,7-bis[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1CCNCCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1 NMHVTLJFPDOJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
- A61K49/108—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA the metal complex being Gd-DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 MRI 조영제가 개시된다. 상기 가돌리늄계 화합물은 바닐린산이 결합된 DO3A계 가돌리늄 화합물일 수 있다. 상기 MRI 조영제는 상기 화합물을 포함할 수 있다.
Description
본 발명은 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 MRI 조영제에 관한 것이다.
오늘날 인구의 고령화로 인하여 퇴행성 뇌질환 환자가 증가하고 있으며, 이에 따라, 해당 질병에 대한 조기 발견의 필요성이 대두되고 있다. 퇴행성 뇌질환으로는 파킨슨병, 혈관성 치매, 알츠하이머병 등이 있고, 해당 질환의 발생 원인 중 하나로 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)의 과다 축적으로 인한 신경 독성이 고려되고 있다.
아밀로이드 베타(Aβ)는 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크의 주성분으로, 알츠하이머 병에 결정적으로 관여하는 36~43개의 아미노산 펩타이드를 의미한다. 상기 펩타이드는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)으로부터 유도된다.
상기 아밀로이드 베타 분자는 응집되어 여러 형태로 존재할 수 있는 가용성 중합체를 형성할 수 있는데, 형성된 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)는 신경 세포에 독성이 있어, 뇌에 과다 축적되면서 알츠하이머 병의 발병에 직접적으로 관여하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 아밀로이드 베타 중합체의 농도 변화를 감지하는 것은 퇴행성 뇌질환의 조기 진단을 가능하게 할 것으로 예상하였다.
한편, 자기공명영상(Magnetic Resonance Image, 이하, MRI)은 체내 조직간 수소 원자의 분포가 다르고 자기장 안에서 수소 원자가 이완되는 현상을 이용하여 신체의 해부학적, 생리학적, 생화학적 정보 영상을 얻는 방법이다. MRI 는 CT 나 PET 과는 다르게 인체에 유해한 방사선을 사용하지 않고, 강한 자기장 하에서 자기장의 기울기 및 라디오파를 사용하여 신체 내부의 이미지를 생성하므로 비침습적이고 해상도가 높으며 연부 조직 검사에 뛰어나다.
이러한 MRI 장비를 좀 더 정밀하게 활용하기 위해서, 조영제(contrast agent)를 대상체에 주입하여 MRI 영상을 얻는다. MRI 이미지 상에서의 조직들 사이의 대조도(contrast)는, 조직 내의 물분자 핵스핀이 평형상태로 돌아가는 이완(relaxation) 작용이 조직별로 다르기 때문에 생기는 현상이다. 조영제는 상자성을 띄거나 초상자성을 띄는 물질을 이용하여 상기 이완 작용에 영향을 끼쳐 조직간의 이완도 차이를 벌리고 MRI 신호의 변화를 유발하여 조직 간의 대조를 보다 선명하게 하는 역할을 한다.
현재 임상적으로 가장 일반적으로 사용되고 있는 조영제는 가돌리늄(Gd) 킬레이트에 기반을 둔 조영제이다. 현재는 Gd-DTPA (Magnevist®), Gd-DOTA (Dotaram®), Gd(DTPA-BMA) (Omniscan®), Gd(DO3A-HP) (ProHance®), Gd(BOPTA) (MultiHance®) 등이 사용되고 있다. 그러나, 상용화되어 있는 조영제의 대부분이 세포 외공간(extracellular fluide, ECF)으로 분포되는 비특이적 조영제이다. 특이적 조영제로는 특별하게 간 특이적 조영제가 사용되고 있을 따름이다.
최근의 연구는 특정 표적성을 가지거나 생리적 활성 (pH 변화, 효소 활성) 에 의해 신호 증강을 나타낼 수 있는 조영제의 개발이 추진되고 있으나, 현재까지는, 특정 표적성을 가지는 MRI 조영제, 특히, 퇴행성 뇌질환에 대한 특이적 MRI 조영제에 대해 충분한 결과가 얻어지지 못하고 있다.
본 발명의 일 목적은 아밀로이드 베타 중합체에 특이적으로 결합하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 MRI 조영제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 신경염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
일 측면에서 본 발명은 하기 화학식 (1)을 가지는, 화합물을 제공한다.
여기서,
L은 *-(CH2)x-A1-(CH2)y-A2-(CH2)z-*이고,
x,y 및 z는 0 내지 5의 임의의 정수로 각각 독립적으로 선택되고,
A1 및 A2는 단일 결합, *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH2-*, *-CONH-* 및 *-O-* 를 포함하는 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 구조이고,
X는 하기 화학식 (2)를 가지는 구조이고:
*은 결합 자리이다.
일 실시예에 있어서, 상기 A2는 *-NH-*일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 A1은 *-CONH-* 일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 x는 1 일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 y는 2 일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 z는 0 일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (3)을 가질 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 가돌리늄(Gd)이 하나 이상의 물 분자와 배위할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 포유동물의 아밀로이드 베타 중합체 (oligomeric Aβ)에 특이적으로 결합할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 3.7 내지 4.6 s-1의 자기이완율(relaxivity)을 가질 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 정맥 주사를 통해 주입되는 경우 뇌-혈관 장벽(Blood-Brain-Barrier; BBB)을 통과할 수 있다.
다른 측면에서 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 MRI 조영제를 제공한다.
일 실시예에 있어서, 상기 MRI 조영제는 퇴행성 뇌질환의 진단에 사용될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 MRI 조영제는 알츠하이머(Alzheimer) 병의 진단에 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 신경염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
일 실시예에 있어서, 상기 신경염증성 질환은 염증성 신경 퇴행성 뇌질환일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 염증성 신경 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머(Alzheimer) 병 또는 파킨슨 병으로부터 선택된 질환일 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 화합물은 아밀로이드 베타 중합체에 특이적으로 결합할 수 있으며, 이로 인해 상기 화합물을 포함하는 MRI 조영제는 알츠하이머를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 진단에 사용될 수 있다.
한편, 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 신경 염증 발생과 관련된 인자들인 NLRP3, ASC, iL-1β 등을 감소시키고, 아밀로이드 베타 발현과 관련된 Aβ 및 Bace-1 을 감소시켜 아밀로이드 베타 형성을 억제하는 항염증 기능으로 인해, 신경염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효 성분으로 사용될 수 있다.
도 1 내지 도 9는 본 발명의 실험예에 따른 실험 결과를 나타낸 도면이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시 예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다. 첨부된 도면에 있어서, 구조물들의 치수는 본 발명의 명확성을 기하기 위하여 실제보다 확대하여 도시한 것이다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명의 실시예에 따른 화합물은 하기 화학식 (1)을 가질 수 있다.
상기 화학식 (1)에서 가돌리늄 이온 (Gd3+)는 상기 화학식 (1)의 카르복실레이트 (carboxylate; COO-) 기와 배위하여 착화합물을 형성할 수 있다.
상기 화학식 (1)에서 L은 *-(CH2)x-A1-(CH2)y-A2-(CH2)z-*일 수 있고, x,y 및 z는 0 내지 5의 임의의 정수로 각각 독립적으로 선택될 수 있고, A1 및 A2는 단일 결합, *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH2-*, *-CONH-* 및 *-O-* 를 포함하는 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 구조일 수 있다. *은 결합 자리이다.
상기 L은 상기 화합물의 고리형 구조 내 질소와 상기 X를 연결하는 링커(linker)일 수 있다. 상기 A1 및 A2는 상기 링커가 상기 화합물의 고리형 구조 내 질소와 상기 X를 연결하는 방법 또는 그 방법에 의해 결정되는 작용기를 결정할 수 있다. 상기 x,y 및 z는 상기 링커 내 상기 A1 및 A2를 연결하는 사슬의 길이를 결정할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 A2는 *-NH-*일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 A1은 *-CONH-* 일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 x는 1 일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 y는 2 일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 z는 0 일 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 화합물은 실질적으로 상기 화학식 (1)의 구조를 가지는 한, 당업자에게 허용 가능한 결합 또는 결합의 제거를 본 발명의 범위에서 배제하지 않는다. 일례로, 일 실시예에 있어서, 상기 화합물에서 상기 가돌리늄(Gd)이 하나 이상의 물 분자와 배위할 수 있다.
상기 화학식 (1)에서 X는 하기 화학식 (2)를 가지는 구조일 수 있다.
*은 결합 자리이다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (3)을 가질 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 포유동물의 아밀로이드 베타 중합체 (oligomeric Aβ)에 특이적으로 결합할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 3.7 내지 4.6 s-1의 자기이완율(relaxivity)을 가질 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 정맥 주사를 통해 주입되는 경우 뇌-혈관 장벽(Blood-Brain-Barrier; BBB)을 통과할 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 아밀로이드 베타 중합체에 특이적으로 결합할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 MRI 조영제는 상기 화합물을 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 MRI 조영제는 퇴행성 뇌질환의 진단에 사용될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 MRI 조영제는 알츠하이머(Alzheimer) 병의 진단에 사용될 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 MRI 조영제는 알츠하이머를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 진단에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신경염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 신경염증성 질환은 염증성 신경 퇴행성 뇌질환일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 염증성 신경 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머(Alzheimer) 병 또는 파킨슨 병으로부터 선택된 질환일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 “약학적으로 허용 가능한 염” 은 상기 화합물과 부가염을 형성한 것이라면 한정되지 않으며, 약학적으로 허용가능한 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 본 발명에 따른 상기 화합물은 통상인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있으며, 염의 제조는 별도의 설명이 없이도 화합물의 구조를 바탕으로 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단독으로 포함할 수 있으나, 그에 추가하여 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 더 포함할 수도 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 것일 수 있으며, 부형제 (예를 들어, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 셀룰로오스 등) 또는 희석제 (예를 들어, 생리식염수, 정제수 등)일 수 있다.
본 발명에서 용어 "예방" 은 신경염증성 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸리기 쉬운 경향이 있는 개체에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다. 또한 본 발명에서 용어 "치료" 라 함은 신경염증성 질환 또는 질병의 발전의 억제, 질환 또는 질병의 경감, 및 질환 또는 질병의 제거를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 공지의 방법에 따라 다양한 비경구 또는 경구 투여용 형태로 제조될 수 있다.
이하 본 발명의 실시예에 대해 상술한다. 다만, 하기에 기재된 실시예는 본 발명의 일부 실시 형태에 불과한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<Gd-DO3A-Va 의 합성>
물질 1 에서 최종물질 5까지를 단계적으로 합성하여 Gd-DO3A-Va 화합물을 제조하였다.
① tri-tert-butyl 2,2',2''-(10-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate, 1 의 합성
160 mL 아세토나이트릴에 tri-tert-butyl 2,2',2''-(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate (9.72 mmol)를 녹인 후 탄산수소칼륨 (29.69 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 그 후 에틸 브로모아세테이트 (10.69 mmol)를 첨가하여 60 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 24시간 후 생성물을 필터로 여과하고 감압 여과하여 용매를 제거하였다. 생성물을 다이클로로메테인에 녹인 후 녹지 않는 물질을 제거하고 용매를 모두 제거한 후 진공 건조하여 약간 노란색 고체를 얻었다. 수득률: 99%
② tri-tert-butyl 2,2',2''-(10-(2-oxo-2-((2-(3,4,5-trihydroxybenzamido)ethyl)amino)ethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate, 2 의 합성
7 mL 메탄올에 1 (5.33 mmol)을 녹인 후 6 mL 에틸렌다이아민을 첨가하고 상온에서 4일 동안 반응하였다. 진공 하에서 55 ℃로 가열하며 용매를 제거하고 오일 같은 상태의 고체를 얻어 에틸 에테르를 사용하여 여러 차례 씻었다. 진공 건조 시킨 후 메탄올에 녹여 녹지 않는 물질을 여과하여 제거한 후 다이클로로메테인/메탄올 혼합 용매 조건에서 오픈 칼럼크로마토그래피를 진행하여 약간 노란색 고체를 분리 정제하였다. 수득률: 57%
③ tri-tert-butyl 2,2',2''-(10-(2-((2-(4-hydroxy-3-methoxybenzamido)ethyl)amino)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate, 3 의 합성
바닐린산 (6.97 mmol)을 디메틸포름아마이드에 녹이고 0 ℃에서 교반하였다. 이후, 디메틸포름아마이드에 녹인 EDC·HCl (7.67 mmol)과 HOBt hydrate (7.67 mmol)를 갈산 용액에 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 다음으로, 디메틸포름아마이드에 녹인 2 (4.88 mmol)을 반응물에 넣고 DIPEA (13.94 mmol)를 첨가하여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 감압 여과하여 디메틸포름아마이드를 최대한 농축시킨 후 다이클로로메테인과 brine을 이용하여 추출하고 황산나트륨으로 탈수하여 감압 여과하였다. 이후, 다이클로로메테인/메탄올 혼합 용매 조건에서 오픈 칼럼크로마토그래피를 진행하여 고체를 분리하였다. 추가의 분리 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
④ 2,2',2''-(10-(2-((2-(4-hydroxy-3-methoxybenzamido)ethyl)amino)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetic acid, 4 의 합성
0 ℃에서 3 에 트라이플루오로아세트산을 과량으로 첨가한 후 반응물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 이후, 다이클로로메테인을 첨가하여 감압 여과를 반복하였다. 다음으로, 0.1% 트라이플루오로아세트산이 첨가된 물/아세토나이트릴 혼합 용매 조건으로 고성능 액체크로마토그래피를 하여 정제된 고체를 얻었다. 수득률 (2 -> 4): 44%
⑤ Gd-DO3A-Va, 5 의 합성
4 (0.84 mmol)을 물에 녹인 후 1 M 수산화나트륨을 사용하여 pH 3을 맞추고 물에 녹인 GdCl3·6H2O (0.59 mmol)을 첨가하였다. 이후, 1 M 수산화나트륨을 사용하여 pH 7로 맞춘 후 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 감압 여과하여 얻은 고체를 10 mM 아세트산암모늄이 첨가된 물/아세토나이트릴 혼합 용매 조건으로 고성능 액체크로마토그래피를 사용하여 분리 정제하여 고체를 얻었다. 수득률: 73%
<Gd-DO3A-Va 의 HR-MS 및 순도 분석 결과>
Gd-DO3A-Va 을 HR-MS 를 통해 분석하였다. 도 1은 그 결과를 나타낸 도면이다. 도 1을 참조하면, Gd-DO3A-Va 에 대하여 예측된 피크(752.1890 m/z)에 대응하는 피크(752.1894 m/z)가 나타남을 확인할 수 있다.
또한, HPLC를 이용하여 Gd-DO3A-Va 의 순도를 분석한 결과를 도 2에 나타냈다. 도 2를 참조하면, Gd-DO3A-Va 는 약 98 % 의 순도를 가짐을 확인할 수 있다.
<Gd-DO3A-Va 성능 평가 방법 및 결과>
1) 자기이완율(Relaxivity) 측정
합성한 Gd-DO3A-Va 와 고리형 상용 조영제인 Gadovist®, Dotarem® 을 비교군으로 하여 각 물질의 자기이완율(r 1 , r 2 )을 측정하였다. 구체적으로, 3차 증류수에 가돌리늄 복합체를 5가지 농도(0.0625, 0.125, 0.25, 0.5, 1 mM)로 희석하여 팬텀을 제작한 후 3T MRI에서 T 1 , T 2 이완시간(Relaxation time)를 측정하였다. 이를 통하여 각 농도의 R (Relaxation rate=1/T) 을 계산하고 선형 회귀 분석(도 3 참조)을 통하여 가돌리늄 복합체의 자기이완율(r 1 , r 2 ) 결과를 얻고 하기 표 1에 나타냈다.
상기 표 1을 참조하면, Gd-DO3A-Va 의 r 1 은 3.8±0.1, r 2 는 4.4±0.2 값을 가짐을 알 수 있으며, 이는 임상에서 활용하기에 충분한 자기이완율 값이므로 Gd-DO3A-Va 를 조영제로 활용할 수 있음을 확인하였다.
2) 속도론적 안정성 (Kinetic stability) 평가
Gd-DO3A-Va 와 여러 종류의 상용 조영제를 2.5 mM 농도로 PBS(pH 7.4)에 희석하여 팬텀을 제작한 후, 250 mM 염화아연(ZnCl2)을 1 당량 첨가하여 DO3A 리간드와 Gd 금속이온의 결합 안정성을 평가하였다. 이는 아연이온에 의한 가돌리늄 이온의 금속교환반응(Transmetallation)을 자기이완율 변화로 측정하여 확인할 수 있다.
그 결과를 나타낸 도 4를 보면, 본 발명의 Gd-DO3A-Va 는 R 2 변화율이 1에 가까운 값을 유지하므로 MRI 조영제로 사용하기에 충분한 안정성을 갖는 것을 확인할 수 있다.
3) pH 안정성 평가
1 mM Gd-DO3A-Va 및 비교군으로 상용 조영제인 Gadovist® 를 pH 1, 3, 5, 7, 9, 11 버퍼 용액에 희석한 후 3주간 3T MRI 에서 T 2 강조 영상을 촬영하여 R 2 값을 측정한다. 시간에 따른 R 2 값을 측정하여 희석 직후에 대한 수치 변화를 확인할 수 있고, 그 값이 일정하게 유지될수록 pH 에 대한 안정성이 높은 것으로 평가할 수 있다.
그 결과를 나타낸 도 5를 보면, 본 발명의 Gd-DO3A-Va 는 pH 3-11 범위에서 3주 동안 R 2 값의 변화가 없었으며, pH 1의 강한 산 조건에서 그 값이 약간 변화하였으나 그 변화가 크지 않았다. 해당 결과를 통해 Gd-DO3A-Va 가 체내 pH 조건에서 안정하며 강한 산염기 조건에서도 안정한 것을 확인하였다.
4) 아밀로이드 베타 중합체 표적성 평가
4-1) 아밀로이드 베타 중합체 표적성 확인을 위한 팬텀 실험 방법
① 1 mM 농도의 아밀로이드 베타 1 mg 에 HFIP 221.5 uL를 넣은 뒤 쉐이커를 사용하여 상온에서 1시간 동안 쉐이킹하여 사전 응집(Preaggregation) 을 제거하였다.
② 사전 응집을 제거한 아밀로이드 베타를 건조하고 DMSO 221.5 uL을 넣어 1 mM 농도로 만든 후, 믹서와 초음파기를 사용하여 현탁액이 형성되도록 한 후 PBS (1X, pH 7.4) 878.5 uL 을 넣어 0.2 mM 농도로 만든다.
③ 쉐이커를 사용하여 37 ℃ 에서 4일간 배양한 후 중합이 완료된 아밀로이드 베타 중합체를 200 uL 씩 분주하고, PBS 에 2 mM 농도로 녹인 Gd-DO3A-Va 와 상용 조영제 (Gadovist®) 를 20 uL 씩 첨가한 후, 쉐이커를 사용하여 37 ℃에서 24시간 동안 배양하였다.
④ 24시간 후 원심 분리하여 상층액을 제거한 뒤 PBS를 사용하여 아밀로이드 베타 중합체를 세척한 후 펠렛 (Pellet) 에 PBS : DMSO = 9 : 1 용액을 200 uL 넣어 MRI 팬텀 시료를 제작하였다. 대조군으로는 아밀로이드 베타 중합체만을 배양한 팬텀 시료를 사용하였다.
4-2) 아밀로이드 베타 중합체 표적 효과 분석 결과
상기 팬텀 시료를 사용하여 본 발명의 실시예에 따른 Gd-DO3A-Va 및 상용 조영제 (Gadovist®)의 아밀로이드 베타 중합체 표적성 평가를 9.4T MR 장비에서 진행하였다.
그 결과를 나타낸 도 6을 참조하면, 아밀로이드 베타 중합체만을 배양한 팬텀(Aβ)과 Gadovist®를 함께 배양한 팬텀(Aβ+Gadovist)은 조영 증강 효과의 차이가 거의 없었으나, Gd-DO3A-Va 와 함께 처리한 팬텀((Aβ+ Gd-DO3A-Va)은 아밀로이드 베타 중합체만 배양한 팬텀에 비해 증가한 신호 세기를 보였다. 이를 통하여 본 발명의 가돌리늄 조영제가 아밀로이드 베타 중합체를 표적 효과를 가지는 것을 확인하였다.
과발현된 아밀로이드 베타 중합체는 신경세포에 축적되어 독성을 유발하고 신경세포를 파괴하여 퇴행성 뇌 질환인 알츠하이머병을 일으킨다. 본 발명의 실시예에 따른 Gd-DO3A-Va 는 독성 단백질인 아밀로이드 베타 중합체를 표적하는 기능이 있어 알츠하이머병을 진단하는 제제로 활용될 수 있다.
5) in vitro 독성 평가
C8-D1A (Astrocyte cells)과 SIM-A9 (Microglial cells) 에 대한 세포 독성을 평가하는 실험을 각각 진행하고, 그 결과를 도 7, 8 에 나타냈다.
도 7을 보면, Gd-DO3A-Va 를 여러 농도(0, 100, 200, 400 μM)로 처리하였을 때, 400 μM의 고농도까지 약 100% 의 세포 생존율(Cell viability)을 보였다.
SIM-A9 (Microglial cells)에 대한 세포 독성 평가 또한 도 8에 도시된 것처럼, Gd-DO3A-Va 를 여러 농도(0, 100, 200, 400 μM)로 처리하였을 때, 400 μM의 고농도까지 약 100%의 세포 생존율을 보였다.
뇌세포의 두가지 주요 유형은 뉴런(neuron)과 신경교세포(neuroglia; glica cells)이다. 신경교세포(glia cells)에는 성상교세포(astrocyte)와 미세아교세포(microglia)가 포함되며 이러한 신경교세포(glia cells)은 뉴런을 지원하고 영양소를 제공하는 등의 기능을 하는 것으로 알려져 있다. Gd-DO3A-Va 는 성상교세포(astrocyte), 미세아교세포(microglia)와 같은 뇌세포에서 400 μM의 고농도까지 세포독성이 없는 것으로 확인되었다.
6) in vivo 효능 평가
치매 마우스 모델인 5XFAD (6개월, 수컷)에 Gd-DO3A-Va 를 2달 동안 15회 반복 투여하였다. 대조군(control)은 동일 주령의 쥐에 식염수(saline)를 투여한 그룹이고, WB는 미처리(non-treatment) 6개월 쥐 그룹이다. 실험이 끝난 쥐의 뇌를 적출 하여 해마(Hippocampus)와 피질(Cortex)를 분리한 후, 웨스턴 블롯(western blot)을 통해 분석하였다.
그 결과를 나타낸 도 9를 보면, WB에 비해 대조군(control) 그룹에서 NLRP3, ASC, iL-1β 등의 염증 발생과 관계된 인자들이 증가하는 것을 확인하였다. 한편, Gd-DO3A-Va 투여 그룹에서 해당 인자들과 아밀로이드 베타 발현과 관련된 Aβ 및 Bace-1가 모두 감소하는 결과를 얻었다. 해당 실험을 통하여 Gd-DO3A-Va 는 염증성 인자를 감소시키고 아밀로이드 베타 형성을 억제하여 알츠하이머병을 치료하는 것을 확인할 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
Claims (15)
- 제1항에 있어서,
상기 A2는 *-NH-*인,
화합물. - 제2항에 있어서,
상기 A1은 *-CONH-* 인,
화합물. - 제3항에 있어서,
상기 x는 1이고,
상기 y는 2이고,
상기 z는 0인,
화합물. - 제1항에 있어서,
상기 가돌리늄(Gd)이 하나 이상의 물 분자와 배위하는,
화합물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물은, 포유동물의 아밀로이드 베타 중합체 (oligomeric Aβ)에 특이적으로 결합하는,
화합물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물은, 3.7 내지 4.6 s-1의 자기이완율(relaxivity)을 가지는,
화합물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물은, 정맥 주사를 통해 주입되는 경우 뇌-혈관 장벽(Blood-Brain-Barrier; BBB)을 통과하는,
화합물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는,
MRI 조영제. - 제10항에 있어서,
상기 MRI 조영제는 퇴행성 뇌질환의 진단에 사용되는,
MRI 조영제. - 제11항에 있어서,
상기 MRI 조영제는 알츠하이머(Alzheimer) 병의 진단에 사용되는,
MRI 조영제. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는,
신경염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제13항에 있어서,
상기 신경염증성 질환은 염증성 신경 퇴행성 뇌질환인 것인,
약학적 조성물. - 제14항에 있어서,
상기 염증성 신경 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머(Alzheimer) 병 또는 파킨슨 병으로부터 선택된 질환인 것인,
약학적 조성물.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/KR2022/010745 WO2023003413A1 (ko) | 2021-07-21 | 2022-07-21 | 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 mri 조영제 |
CN202280051361.1A CN117980008A (zh) | 2021-07-21 | 2022-07-21 | 钆基化合物、包含其的mri造影剂 |
EP22846283.4A EP4374883A1 (en) | 2021-07-21 | 2022-07-21 | Gadolinium-based compound, and mri contrast agent including same |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20210095823 | 2021-07-21 | ||
KR1020210095823 | 2021-07-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230014663A true KR20230014663A (ko) | 2023-01-30 |
Family
ID=85106450
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020220089938A KR20230014663A (ko) | 2021-07-21 | 2022-07-20 | 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 mri 조영제 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR20230014663A (ko) |
-
2022
- 2022-07-20 KR KR1020220089938A patent/KR20230014663A/ko active IP Right Grant
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5582814A (en) | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging | |
JP5763772B2 (ja) | ガドリニウム錯体を含有するmri造影剤 | |
FR2891830A1 (fr) | Composes a chaines aminoalcools courtes et complexes metalliques pour l'imagerie medicale | |
EP3334464B1 (en) | Manganese-based chelate conjugates for molecular mr imaging | |
EP3551614B1 (en) | Dimeric contrast agents | |
EP3544964B1 (en) | High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging | |
DE10002939C1 (de) | Paramagnetische DOTA-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln | |
EP1163231B1 (de) | Perfluoralkylamide, ihre herstellung und ihre verwendung in der diagnostik | |
KR102515879B1 (ko) | 신규한 가돌리늄계 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 mri 조영제 | |
US20020052354A1 (en) | Paramagnetic DOTA derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production, and their use for MR imaging of necrosis and infarction | |
KR20230014663A (ko) | 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 mri 조영제 | |
EP0917474A2 (de) | Pseudopolyrotaxane | |
EP1302465A1 (en) | Enhanced substrate imaging by reversible binding to a paramagnetic complex | |
KR102659248B1 (ko) | 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 mri 조영제 | |
EP4374883A1 (en) | Gadolinium-based compound, and mri contrast agent including same | |
KR102659229B1 (ko) | 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 mri 조영제 | |
EP4374882A1 (en) | Gadolinium-based compound, and mri contrast agent including same | |
EP4374881A1 (en) | Gadolinium-based compound and mri contrast agent comprising same | |
CN117980008A (zh) | 钆基化合物、包含其的mri造影剂 | |
KR102646267B1 (ko) | 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 mri 조영제 | |
KR102667904B1 (ko) | 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 mri 조영제 | |
CN117677403A (zh) | 钆基化合物、包含其的mri造影剂 | |
CN117677404A (zh) | 钆基化合物、包含其的mri造影剂 | |
JP2002521384A (ja) | 3−,8−置換された常磁性ジューテロポルフィリン誘導体、該誘導体を含有する医薬調剤、その製造法及び壊死及び梗塞の核磁気共鳴映像法のための使用 | |
KR102515875B1 (ko) | 신규한 가돌리늄계 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 mri 조영제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right |