KR20220039724A - Systems and methods for removing immunosuppressants from biological fluids - Google Patents
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Abstract
본 시스템 및 방법은 암 환자의 체액으로부터 가용성 TNF 수용체와 같은 면역 억제제를 제거하는데 유용하다. 일부 구체예에서, 가용성 TNF-수용체 1 및 2는 80% 이상의 효율로 혈장으로부터 선택적으로 제거된다. 일부 구체예에서, 시스템은 단일쇄 TNF 알파의 고정된 포획 리간드를 포함한다. 시스템 및 방법은 다양한 암 유형, 단계 및 중증도의 치료에 유용하다.The present systems and methods are useful for the removal of immunosuppressive agents, such as soluble TNF receptors, from the body fluids of cancer patients. In some embodiments, soluble TNF-receptors 1 and 2 are selectively cleared from plasma with an efficiency of at least 80%. In some embodiments, the system comprises an immobilized capture ligand of single chain TNF alpha. The systems and methods are useful for the treatment of a variety of cancer types, stages, and severity.
Description
1. 분야1. Field
본 개시는 혈장으로부터 면역 억제제를 제거하기 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다.The present disclosure relates to systems and methods for removing immunosuppressants from plasma.
2. 도입2. Introduction
암을 사멸시키기 위해 면역 시스템을 활용하는 것은 한 세기가 넘는 동안 종양학자와 암 연구자들의 주요 관심사였다. 환자 종양이 면역 자극 박테리아 감염 후에 관해에 들어간다는 관찰(예를 들어, 문헌[Coley, W. B. (1991). Clin Orthop Relat Res, 3-11; Hughes, W. T., and Smith, D. R. (1973) Cancer 31, 1008-1014; Yates, J. W., and Holland, J. F. (1973) Cancer 32, 1490-1498; Muller, H. E. (1974) (author's translation), Pathol Microbiol (Basel) 40, 297-304] 참조)뿐만 아니라 암의 면역 세포 침윤과 생존 사이의 상관 관계(예를 들어, 문헌[Lipponen, P. K., et al. (1992) Eur J Cancer 29A, 69-75; Ma, D., and Gu, M. J. (1991) J Tongji Med Univ 11, 235-239; Pastrnak, A., and Jansa, P. (1989) Acta Univ Palacki Olomuc Fac Med 124, 7-71; Di Giorgio, et al. (1992) Int Surg 77, 256-260); Di Giorgio, A., et al. (1992) Int Surg 77, 256-260] 참조)는 신생물의 면역학적 조절의 가능성을 제시하였다. 그러나, 암 면역요법 분야의 종사자들이 환자의 예후에서 상당한 개선을 주장할 수 있었던 것은 단지 지난 10년 동안이었다. 이 분야의 주요 성과는 T-세포 활성화의 음성 조절제 또는 체크포인트를 억제하는 항체의 개발이었다. 이러한 항체는 "면역 체크포인트 억제제"라고 하는 약물 부류에 속한다. FDA에 의해 승인된 첫 번째 항체인 세포독성 T-림프구-관련 단백질 4(CTLA-4)를 표적으로 하는 길항 항체인 이필리무맙은 2010년에 전이성 흑색종 환자의 전체 생존을 개선시켰다. 관련 연구는 이필리무맙 + 당단백질 100(gp100; 멜라닌세포 단백질로도 알려짐)(403명), 이필리무맙 단독(137명) 또는 gp100 단독(136명)을 투여받도록 할당된 절제 불가능한 III 기 또는 IV 기 흑색종을 가진 총 676명의 HLA-A*0201-양성 환자를 평가하였다. 전체 생존 중앙값은 이필리무맙 + gp100을 투여받은 환자의 경우 10.0개월이었고, gp100만을 투여받은 환자의 경우 6.4개월이었다(사망에 대한 위험 비, 0.68; P<0.001). 이필리무맙 단독의 전체 생존 중앙값은 10.1개월이었다(gp100 단독과의 비교에서 사망에 대한 위험 비, 0.66; P=0.003). 이필리무맙 그룹 간에는 전체 생존의 차이가 검출되지 않았다(이필리무맙 + gp100의 위험 비, 1.04; P=0.76)(예를 들어, 문헌[Hodi, F. S., et al. (2010) N Engl J Med 363, 711-723] 참조). 항-CTLA-4 요법의 성공에 따라, 프로그램된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 또는 이의 리간드 PD-L1을 표적으로 하는 항체는 다양한 암에서 전체 생존을 개선하는데 효과적인 것으로 입증되었다(예를 들어, 문헌[Hamid, O., et al., (2013) N Engl J Med 369, 134-144; Herbst, R. S., et al. (2014) Nature 515, 563-567; Powles, T., et al. (2014) Nature 515, 558-562; Topalian, S. L., et al. (2014) J Clin Oncol 32, 1020-1030; Ribas, A., and Wolchok, J. D. (2018) Science 359, 1350-1355] 참조). 예를 들어, 한 연구에서, 296명의 환자가 항-PD-1 리간드 항체 치료를 받았다. 반응을 평가할 수 있는 236명의 환자 중 비소세포 폐암, 흑색종 또는 신세포암을 갖는 환자에서 객관적인 반응(완전 또는 부분 반응)이 관찰되었다. 누적 반응률(모든 용량)은 비소세포 폐암을 갖는 환자에서 18%(76명 중 14명), 흑색종을 갖는 환자에서 28%(94명 중 26명) 및 신세포암을 갖는 환자에서 27%였다(33명 중 9명). 반응은 지속적이었다; 31개 중 20개의 반응은 1년 이상의 후속 조치를 받은 환자에서 1년 이상 지속되었다(예를 들어, 문헌[Topalian, S. L., et al. (2012) N Engl J Med 366, 2443-2454] 참조). 이러한 연구의 고무적인 결과는 암 연구 분야에서 관심을 불러 일으켰고 대안적인 면역 체크포인트 분자의 표적화에 대한 추가 연구에 영감을 주었다.Utilizing the immune system to kill cancer has been a major concern of oncologists and cancer researchers for over a century. Observations that patient tumors enter remission following immune-stimulating bacterial infection (see, e.g., Coley, WB (1991). Clin Orthop Relat Res, 3-11; Hughes, WT, and Smith, DR (1973) Cancer 31, 1008-1014; Yates, JW, and Holland, JF (1973) Cancer 32, 1490-1498; Muller, HE (1974) (author's translation), Pathol Microbiol (Basel) 40, 297-304) as well as Correlation between immune cell invasion and survival (see, e.g., Lipponen, PK, et al. (1992) Eur J Cancer 29A, 69-75; Ma, D., and Gu, MJ (1991) J Tongji Med) Univ 11, 235-239; Pastrnak, A., and Jansa, P. (1989) Acta Univ Palacki Olomuc Fac Med 124, 7-71; Di Giorgio, et al. (1992) Int Surg 77, 256-260); Di Giorgio, A., et al. (1992) Int Surg 77, 256-260] suggested the possibility of immunological regulation of neoplasia. However, it has been only in the past decade that practitioners in the field of cancer immunotherapy have been able to claim significant improvements in the prognosis of patients. A major achievement in this field has been the development of antibodies that inhibit checkpoints or negative regulators of T-cell activation. Such antibodies belong to a class of drugs called “immune checkpoint inhibitors”. Ipilimumab, an antagonistic antibody targeting cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), the first antibody approved by the FDA, improved overall survival in patients with metastatic melanoma in 2010. Relevant studies included unresectable stage III or A total of 676 HLA-A*0201-positive patients with stage IV melanoma were evaluated. Median overall survival was 10.0 months for patients receiving ipilimumab plus gp100 and 6.4 months for patients receiving gp100 alone (hazard ratio for death, 0.68; P<0.001). The median overall survival with ipilimumab alone was 10.1 months (hazard ratio for death compared with gp100 alone, 0.66; P=0.003). No difference in overall survival was detected between the ipilimumab groups (hazard ratio of ipilimumab plus gp100, 1.04; P=0.76) (see, e.g., Hodi, FS, et al. (2010) N Engl J Med 363, 711-723). Following the success of anti-CTLA-4 therapy, antibodies targeting programmed cell death protein 1 (PD-1) or its ligand PD-L1 have been demonstrated to be effective in improving overall survival in a variety of cancers (e.g. , Hamid, O., et al., (2013) N Engl J Med 369, 134-144; Herbst, RS, et al. (2014) Nature 515, 563-567; Powles, T., et al. (2014) Nature 515, 558-562; Topalian, SL, et al. (2014) J Clin Oncol 32, 1020-1030; Ribas, A., and Wolchok, JD (2018) Science 359, 1350-1355)) . For example, in one study, 296 patients received anti-PD-1 ligand antibody treatment. Objective responses (complete or partial responses) were observed in patients with non-small cell lung cancer, melanoma, or renal cell carcinoma of the 236 patients for whom response could be assessed. Cumulative response rates (all doses) were 18% (14 of 76) in patients with non-small cell lung cancer, 28% (26 of 94) in patients with melanoma and 27% in patients with renal cell carcinoma. (9 out of 33). The reaction was persistent; Twenty of 31 responses persisted for at least 1 year in patients with at least 1 year follow-up (see, e.g., Topalian, SL, et al. (2012) N Engl J Med 366, 2443-2454). . The encouraging results of these studies have aroused interest in the field of cancer research and have inspired further studies in the targeting of alternative immune checkpoint molecules.
체크포인트 차단은 암 요법의 돌파구를 나타내지만, 대부분의 암 환자는 이러한 치료에 반응하지 않으며, 일부 종양 유형은 내재적으로 내성이 있는 것으로 보인다. 이 치료는 지속적인 면역 반응을 강화하도록 설계되었으며, 침윤 T-세포가 없는 종양을 포함하여, 초기 면역 활성화가 부족한 경우에는 비효율적이다. 따라서, 면역 세포 동원을 향상시키기 위한 치료 전략의 개발은 면역 체크포인트 차단에 반응하는 환자의 비율을 증가시킬 수 있다. 체크포인트 억제제의 한계는 사용된 항체에 대한 환자의 전신 노출뿐만 아니라 반응을 일관되게 유도할 수 없는 것을 포함한다.Checkpoint blockade represents a breakthrough in cancer therapy, but most cancer patients do not respond to these treatments, and some tumor types appear to be inherently resistant. This treatment is designed to enhance the sustained immune response and is ineffective in cases where initial immune activation is lacking, including tumors lacking infiltrating T-cells. Thus, the development of therapeutic strategies to enhance immune cell recruitment may increase the proportion of patients responding to immune checkpoint blockade. Limitations of checkpoint inhibitors include the inability to consistently elicit responses as well as systemic exposure of the patient to the antibody used.
TNFα(종양 괴사 인자-알파 또는 본원에서 TNF로 상호 교환적으로 지칭됨)는 항암 활성을 촉진하고, 그 이름이 암시하는 바와 같이, 초기에 항종양제로서 특성화되는 강력한 사이토카인이다(예를 들어, 문헌[Carswell, E. A., et al. (1975) Proc Natl Acad Sci U S A 72, 3666-3670] 참조). 그 뒤에, TNF는 종양 미세환경 내에서 맥락적 활성에 따라 전-종양 및 항-종양 효과를 모두 갖는 것으로 나타났다(예를 들어, 문헌[Wang, X., and Lin, Y. (2008) Acta Pharmacol Sin 29, 1275-1288] 참조). 종양 미세환경에서, 낮은 수준의 TNF의 발현은 혈관형성, 혈관 투과성 및 전이 가능성에 기여한다; 높은 수준에서 그리고 종양으로의 치료 전달 동안, TNF는 아폽토시스를 통한 혈관 완전성의 파괴, 직접적인 종양 사멸 및 항종양 면역 반응의 유도를 포함하는 항종양 효과를 나타내었다(예를 들어, 문헌[Berberoglu, U., et al. (2004) Int J Biol Markers 19, 130-134; Michalaki, V., et al. (2004) Br J Cancer 90, 2312-2316; Talmadge, J. E., et al. (1987) Cancer Res 47, 2563-2570] 참조). 임상 환경에서 상승된 TNF의 유리한 효과가 보고되었다. 예를 들어, 61명의 비소세포 폐암종 환자에서 TNF 발현에 대한 연구는 보다 유리한 임상 결과와 직접적으로 상관 관계가 있는 사례의 45.9%에서 TNF의 발현을 입증하였다(예를 들어, 문헌[Boldrini, L., et al., G. (2000) Br J Cancer 83, 480-486] 참조). TNF 투여는 고립된 사지 투여에 대해 승인되었으며 간암에 대한 분리된 간 절차에서 임상적 이점을 보여주었다.TNFα (tumor necrosis factor-alpha or interchangeably referred to herein as TNF) is a potent cytokine that promotes anticancer activity and, as its name suggests, is initially characterized as an antitumor agent (e.g. , Carswell, EA, et al. (1975) Proc Natl Acad Sci USA 72, 3666-3670). Subsequently, TNF has been shown to have both pro-tumor and anti-tumor effects depending on contextual activity within the tumor microenvironment (see, e.g., Wang, X., and Lin, Y. (2008) Acta Pharmacol Sin 29, 1275-1288). In the tumor microenvironment, low-level expression of TNF contributes to angiogenesis, vascular permeability and metastatic potential; At high levels and during therapeutic delivery to tumors, TNF has exhibited anti-tumor effects, including disruption of vascular integrity through apoptosis, direct tumor death, and induction of an anti-tumor immune response (see, e.g., Berberoglu, U. (2004) Int J Biol Markers 19, 130-134; Michalaki, V., et al. (2004) Br J Cancer 90, 2312-2316; Talmadge, JE, et al. (1987) Cancer Res 47, 2563-2570). The beneficial effects of elevated TNF in the clinical setting have been reported. For example, a study of TNF expression in 61 patients with non-small cell lung carcinoma demonstrated expression of TNF in 45.9% of cases that directly correlated with a more favorable clinical outcome (see, e.g., Boldrini, L ., et al., G. (2000) Br J Cancer 83, 480-486). TNF administration has been approved for isolated extremity administration and has shown clinical benefit in isolated liver procedures for liver cancer.
sTNF-R(TNF의 가용성 수용체)은 항암 면역 반응을 억제하고 TNF 독성의 조절에 기여한다. TNF 항종양 효과의 자연적인 조절 또는 약화는 혈장에 존재하고 TNF에 결합/중화시키는 방출 가용성 TNF 수용체를 포함하는 억제 분자의 존재에 기인한다(예를 들어, 문헌[Xanthoulea, S., et al. (2004) J Exp Med 200, 367-376; Aderka, D., et al. (1998) J Clin Invest 101, 650-659; Aderka, D., et al. (1991) Cancer Res 51, 5602-5607; Selinsky, C. L., et al. (1998) Immunology 94, 88-93; Selinsky, C. L., and Howell, M. D. (2000) Cell Immunol 200, 81-87] 참조). 이러한 가용성 억제제의 암 촉진 활성은 혈장분리교환술을 받는 환자에서 발생한 암 퇴행의 초기 관찰 후에 발견되었다(예를 들어, 문헌[Israel, L., et al. (1976) Lancet 2, 642-643; Israel, L., et al. (1977) Cancer 40, 3146-3154] 참조). 후속 연구는 이러한 관찰이 sTNF-R 제거에 기인하였음을 보여주었다. cDNA의 분자 클로닝 및 재조합 단백질의 연구는 이들의 항-TNF 활성 및 전-종양 기능을 확인하였다(예를 들어, 문헌[Schall, T. J., et al. (1990) Cell 61, 361-370; Engelmann, H., et al. (1990) J Biol Chem 265, 1531-1536] 참조). sTNF-R (a soluble receptor of TNF) suppresses the anticancer immune response and contributes to the regulation of TNF toxicity. The natural modulation or attenuation of TNF anti-tumor effects is due to the presence of inhibitory molecules, including release soluble TNF receptors that are present in plasma and bind/neutralize TNF (see, e.g., Xanthoulea, S., et al. (2004) J Exp Med 200, 367-376; Aderka, D., et al. (1998) J Clin Invest 101, 650-659; Aderka, D., et al. (1991) Cancer Res 51, 5602-5607 (Selinsky, CL, et al. (1998) Immunology 94, 88-93; Selinsky, CL, and Howell, MD (2000) Cell Immunol 200, 81-87). The cancer-promoting activity of these soluble inhibitors was discovered after initial observation of cancer regression in patients undergoing plasmapheresis (see, eg, Israel, L., et al. (1976) Lancet 2, 642-643; Israel, L., et al. (1977) Cancer 40, 3146-3154). Subsequent studies showed that this observation was due to sTNF-R clearance. Molecular cloning of cDNAs and studies of recombinant proteins have confirmed their anti-TNF activity and pro-tumor functions (see, e.g., Schall, TJ, et al. (1990) Cell 61, 361-370; Engelmann, H., et al. (1990) J Biol Chem 265, 1531-1536).
저용량의 TNF에서, 정상 농도의 sTNF-R 억제제는 투여된 소량의 TNF에 결합하고 불활성화시킬 수 있다. 그러나, 증가된 양의 투여 또는 정상 수준보다 더 높은 수준으로의 TNF 생산의 자극은 독성 효과 없이 치료적 항종양 농도에 도달하는 TNF의 능력을 상쇄시키는 sTNF-R 방출(shedding)을 유도할 수 있다. 따라서, 항암 효과를 달성하기 위해 TNF 억제를 극복하는 능력은 최대 허용 용량(MTD)에 너무 지나치게 가까운 양의 TNF의 투여를 요구한다. 이러한 이유로, 전신 TNF 요법은 아마도 효과적이기는 하지만 수많은 인간 임상 시험에서 독성을 보였다. 이러한 불리한 위험/이점 고려로 인해, TNF를 사용한 전신 요법은 대부분 포기되었다. 그러나, TNF에 대한 전신 노출을 차단하는 고립된 사지 절차는 화학요법제와 함께 수행되었다(예를 들어, 문헌[Deroose, J. P., et al. (2012) Ann Surg Oncol 19, 627-635; Verhoef, C., et al. (2007) Curr Treat Options Oncol 8, 417-427] 참조).At low doses of TNF, normal concentrations of an sTNF-R inhibitor can bind and inactivate small amounts of TNF administered. However, administration of increased amounts or stimulation of TNF production to higher than normal levels can induce sTNF-R shedding, which counteracts the ability of TNF to reach therapeutic anti-tumor concentrations without toxic effects. . Thus, the ability to overcome TNF inhibition to achieve an anticancer effect requires administration of an amount of TNF that is too close to the maximum tolerated dose (MTD). For this reason, systemic TNF therapy, although possibly effective, has been toxic in numerous human clinical trials. Due to these adverse risk/benefit considerations, systemic therapy with TNF has been largely abandoned. However, isolated limb procedures that block systemic exposure to TNF have been performed with chemotherapeutic agents (see, e.g., Deroose, JP, et al. (2012) Ann Surg Oncol 19, 627-635; Verhoef, C., et al. (2007) Curr Treat Options Oncol 8, 417-427).
종양 생성 면역 "차단 인자"를 체외로 제거하는 의료 장치를 사용하려는 시도가 있었다. 불행히도, 현재까지 이러한 장치는 a) 다른 생물학적 물질의 비특이적 결합; b) 장치로부터 환자의 순환계로 면역흡착 물질의 "침출"; 및 c) 순환계로부터 표적 단백질의 비효과적인 제거와 같은 많은 제한을 받았다. 본 발명은 종래 시스템의 이러한 및 다른 한계를 극복한다.Attempts have been made to use medical devices that remove tumorigenic immune "blockers" ex vivo. Unfortunately, to date, such devices have not been able to: a) the non-specific binding of other biological substances; b) "leaching" of the immunosorbent material from the device into the patient's circulation; and c) ineffective removal of the target protein from the circulation. The present invention overcomes these and other limitations of prior systems.
개요summary
다음은 본 기술의 일부 양태의 비포괄적 목록이다. 이러한 및 다른 양태는 다음 개시에서 설명된다. The following is a non-exhaustive list of some aspects of the present technology. These and other aspects are described in the following disclosure.
따라서, 본 개시의 하나 이상의 양태는 체액의 적어도 하나의 표적 성분을 제거하기 위한 시스템에 관한 것이다. 상기 시스템은 환자로부터 체액을 수용하도록 구성된 입구 및 입구에 커플링되고 입구로부터 체액을 수용하도록 구성된 격리 챔버를 포함한다. 격리 챔버는 포획 지지체와 체액 사이의 접촉에 반응하여 격리 챔버에서 적어도 하나의 표적 성분을 포획하기 위해 체액의 적어도 하나의 표적 성분에 결합하도록 구성된 포획 지지체를 포함한다. 포획 지지체는 체액에서 적어도 하나의 표적 성분의 양을 감소시키기 위해 적어도 하나의 표적 성분에 결합하도록 구성된다. 격리 챔버는 입구로부터 분리된 격리 챔버에 대한 접근을 제공하도록 구성된 제1 및 제2 접근 포트를 포함한다. 제1 및 제2 접근 포트는 격리 챔버로 및/또는 격리 챔버로부터 포획 지지체의 삽입 및/또는 제거를 용이하게 하도록 구성된다. 상기 시스템은 감소된 양의 적어도 하나의 표적 성분을 갖는 체액의 일부 또는 전부를 환자에게 다시 선택적으로 재도입하기 위해 격리 챔버로부터의 감소된 양의 적어도 하나의 표적 성분을 갖는 체액을 통과시키도록 구성된 출구; 및 입구 및 출구로부터 격리 챔버의 포획 지지체를 분리하도록 구성된 하나 이상의 필터를 포함한다. 하나 이상의 필터는 격리 챔버 내에 포획 지지체를 유지하도록 구성된다.Accordingly, one or more aspects of the present disclosure relate to a system for removing at least one target component of a bodily fluid. The system includes an inlet configured to receive a bodily fluid from a patient and an isolation chamber coupled to the inlet and configured to receive a bodily fluid from the inlet. The containment chamber includes a capture support configured to bind to the at least one target component of the bodily fluid in response to contact between the capture support and the bodily fluid to capture the at least one target component in the containment chamber. The capture support is configured to bind the at least one target component to reduce the amount of the at least one target component in the body fluid. The isolation chamber includes first and second access ports configured to provide access to the isolation chamber separate from the inlet. The first and second access ports are configured to facilitate insertion and/or removal of the capture support into and/or from the isolation chamber. The system is configured to pass a bodily fluid having a reduced amount of the at least one target component from the isolation chamber to selectively reintroduce some or all of the bodily fluid having a reduced amount of the at least one target component back to the patient. exit; and one or more filters configured to separate the capture support of the isolation chamber from the inlet and outlet. The one or more filters are configured to retain the capture support within the isolation chamber.
한 구체예에서, (a) 적어도 하나의 표적 성분에 결합하는 포획 지지체의 포획 효율은 분당 45 mL 이하의 혈장 흐름의 유량에서 80% 이상이고, 선택적으로 (b) 하나 이상의 표적 성분에 대한 포획 지지체의 결합 친화성은 적어도 약 10-7 KD이고/거나 (c) 출구를 통한 포획 지지체의 침출 속도는 약 100 ng/mL/분 미만이다.In one embodiment, (a) the capture efficiency of the capture support that binds to the at least one target component is at least 80% at a plasma flow rate of 45 mL per minute or less, optionally (b) the capture support for the one or more target components has a binding affinity of at least about 10 −7 K D and/or (c) a leaching rate of the capture support through the outlet is less than about 100 ng/mL/min.
한 구체예에서, (b) 적어도 하나의 표적 성분에 대한 포획 지지체의 결합 친화성은 10-7 KD 이상이고, 선택적으로 (a) 적어도 하나의 표적 성분에 결합하는 포획 지지체의 포획 효율은 45 mL/분 이하의 유량에서 80% 이상이고/거나, (c) 출구를 통한 포획 지지체의 침출 속도는 약 100 ng/mL/분 미만이다.In one embodiment, (b) the binding affinity of the capture support for at least one target component is at least 10 -7 K D , and optionally (a) the capture efficiency of the capture support that binds to the at least one target component is 45 mL at a flow rate of less than or equal to 80%/min, and/or (c) the leaching rate of the capture support through the outlet is less than about 100 ng/mL/min.
한 구체예에서, (c) 출구를 통한 포획 지지체의 침출 속도는 약 100 ng/mL/분 미만이고, 선택적으로 (a) 적어도 하나의 표적 성분에 결합하는 포획 지지체의 포획 효율은 45 mL/분 이하의 유량에서 80% 이상이고/거나, (b) 하나 이상의 표적 성분에 대한 포획 지지체의 결합 친화성은 10-7 KD 이상이다.In one embodiment, (c) the leaching rate of the capture support through the outlet is less than about 100 ng/mL/min, and optionally (a) the capture efficiency of the capture support that binds at least one target component is 45 mL/min and/or at least 80% at a flow rate of no greater than or equal to, and/or (b) the binding affinity of the capture support for one or more target components is at least 10 -7 K D.
한 구체예에서, 체액은 혈장을 포함한다.In one embodiment, the bodily fluid comprises plasma.
한 구체예에서, 적어도 하나의 표적 성분은 단백질, 복합체, 어셈블리 또는 세포를 포함한다. In one embodiment, the at least one target component comprises a protein, complex, assembly or cell.
한 구체예에서, 적어도 하나의 표적 성분은 환자에서 항암 면역 반응을 억제하는 기능을 하는 하나 이상의 혈장 성분을 포함한다.In one embodiment, the at least one target component comprises one or more plasma components that function to inhibit an anti-cancer immune response in a patient.
한 구체예에서, 적어도 하나의 표적 성분은 하나 이상의 면역 억제제를 포함한다.In one embodiment, the at least one targeting component comprises one or more immunosuppressive agents.
한 구체예에서, 적어도 하나의 표적 성분은 가용성 TNF-α 수용체를 포함한다.In one embodiment, the at least one targeting component comprises a soluble TNF-α receptor.
한 구체예에서, 적어도 하나의 표적 성분은 sTNF-R1 수용체 및/또는 sTNF-R2 수용체를 포함한다.In one embodiment, the at least one targeting component comprises a sTNF-R1 receptor and/or a sTNF-R2 receptor.
한 구체예에서, 포획 지지체는 친화성 크로마토그래피 지지체 물질을 포함한다. 다른 구체예에서, 포획 지지체는 중공 섬유막, 시트 또는 롤형 시트막, 막 카세트 및/또는 비드를 포함한다.In one embodiment, the capture support comprises an affinity chromatography support material. In another embodiment, the capture support comprises a hollow fiber membrane, a sheet or rolled sheet membrane, a membrane cassette and/or a bead.
한 구체예에서, 포획 지지체는 친화성 크로마토그래피 지지체 물질을 포함하고, 친화성 크로마토그래피 지지체 물질은 세파로스, 아가로스 또는 아크릴아미드를 포함한다.In one embodiment, the capture support comprises an affinity chromatography support material and the affinity chromatography support material comprises sepharose, agarose or acrylamide.
한 구체예에서, 포획 지지체는 세라믹 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는 다공성 또는 비다공성 매트릭스 물질을 포함한다.In one embodiment, the capture support comprises a porous or non-porous matrix material including, but not limited to, a ceramic material.
한 구체예에서, 포획 지지체는 체액의 하나 초과의 표적 성분에 결합하도록 구성된다.In one embodiment, the capture support is configured to bind more than one target component of a bodily fluid.
한 구체예에서, 포획 지지체는 항체, 항체 단편, 결합 펩티드, 압타머 또는 아비머가 그 위에 고정된 고체 지지체를 포함한다. In one embodiment, the capture support comprises a solid support having an antibody, antibody fragment, binding peptide, aptamer or avimer immobilized thereon.
한 구체예에서, 항체는 IgA, IgD, IgE, IgG, IgM 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.In one embodiment, the antibody is selected from the group consisting of IgA, IgD, IgE, IgG, IgM, and combinations thereof.
한 구체예에서, 포획 지지체는 TNFα, TNFα의 다량체, 단일쇄 TNFα, TNFα의 단편, TNFα의 단편의 다량체 또는 이들의 조합을 포함한다.In one embodiment, the capture support comprises TNFα, a multimer of TNFα, a single chain TNFα, a fragment of TNFα, a multimer of a fragment of TNFα, or a combination thereof.
한 구체예에서, TNFα의 다량체는 하나 이상의 단량체가 아미노 말단에서 카르복실 말단 연결로 존재하는 TNFα 단량체를 포함한다.In one embodiment, a multimer of TNFα comprises a TNFα monomer in which one or more monomers are present in an amino-terminal to carboxyl-terminal linkage.
특정 구체예에서, TNFα의 다량체는 단량체 사이의 스페이서를 배제하거나 포함할 수 있다.In certain embodiments, multimers of TNFα may exclude or include spacers between monomers.
특정 구체예에서, 스페이서는 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함한다.In certain embodiments, the spacer comprises one or more amino acid residues.
한 구체예에서, 스페이서는 하나 이상의 글리신, 세린 및/또는 알라닌 아미노산을 포함한다.In one embodiment, the spacer comprises one or more glycine, serine and/or alanine amino acids.
한 구체예에서, 포획 지지체는 sc-TNFα 리간드, 선택적으로 SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 또는 SEQ ID NO:3의 전체 서열 또는 부분 서열을 포함한다.In one embodiment, the capture support comprises a sc-TNFα ligand, optionally the entire sequence or a partial sequence of SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 or SEQ ID NO:3.
한 구체예에서, 포획 지지체는 TNFα 리간드의 삼량체 형태를 포함한다.In one embodiment, the capture support comprises a trimeric form of a TNFα ligand.
한 구체예에서, scTNFα 리간드의 삼량체 형태는 스페이서 아미노산이 있거나 없는 SEQ ID NO:2 또는 SEQ ID NO:3의 서열을 포함한다.In one embodiment, the trimeric form of the scTNFα ligand comprises the sequence of SEQ ID NO:2 or SEQ ID NO:3 with or without spacer amino acids.
한 구체예에서, 포획 지지체는 비드에 결합된 리간드를 포함한다.In one embodiment, the capture support comprises a ligand bound to a bead.
한 구체예에서, 리간드는 주어진 비드에서 주어진 밀도 및 배향을 갖는다. 밀도 및/또는 배향은 리간드와 체액의 적어도 하나의 표적 성분 사이의 결합을 향상시키도록 구성된다.In one embodiment, the ligand has a given density and orientation in a given bead. The density and/or orientation is configured to enhance binding between the ligand and at least one target component of the bodily fluid.
한 구체예에서, 비드의 크기, 수, 밀도 및/또는 농도는 리간드와 체액의 적어도 하나의 표적 성분 사이의 결합을 향상시키기 위해 비드를 통한 체액의 층류 흐름을 촉진하도록 구성된다.In one embodiment, the size, number, density and/or concentration of the beads is configured to promote laminar flow of bodily fluid through the beads to enhance binding between the ligand and at least one target component of the bodily fluid.
한 구체예에서, 비드는 결합 특이성을 향상시키기 위해 에탄올아민에서 켄칭된다.In one embodiment, the beads are quenched in ethanolamine to enhance binding specificity.
한 구체예에서, 체액은 전혈이다.In one embodiment, the bodily fluid is whole blood.
한 구체예에서, 입구, 격리 챔버 및 출구는 체외 폐쇄 회로 컬럼을 형성한다.In one embodiment, the inlet, isolation chamber and outlet form an extracorporeal closed circuit column.
한 구체예에서, 체외 폐쇄 회로 컬럼은 작동 중에 멸균 상태를 유지하도록 구성된다.In one embodiment, the extracorporeal closed circuit column is configured to remain sterile during operation.
한 구체예에서, 시스템은 체외 폐쇄 회로 컬럼을 손상시키지 않으면서 포획된 적어도 하나의 표적 성분의 전부 또는 일부의 샘플링 또는 제거를 용이하게 하도록 구성된 표적 성분 출구 포트를 포함한다.In one embodiment, the system comprises a target component outlet port configured to facilitate sampling or removal of all or a portion of the captured at least one target component without damaging the in vitro closed circuit column.
한 구체예에서, 시스템은 체외 폐쇄 회로 컬럼을 손상시키지 않으면서 격리 챔버로 용리 시약의 도입을 용이하게 하도록 구성된 용리 시약 포트를 포함한다.In one embodiment, the system comprises an elution reagent port configured to facilitate introduction of the elution reagent into the isolation chamber without damaging the in vitro closed circuit column.
한 구체예에서, 용리 시약 포트는 재사용을 위해 시스템을 준비하도록 구성된 컨디셔닝제를 수용하도록 추가로 구성된다.In one embodiment, the elution reagent port is further configured to receive a conditioning agent configured to prepare the system for reuse.
한 구체예에서, 시스템은 입구, 격리 챔버 및 출구를 통해 재생제를 구동하도록 구성된 펌프를 추가로 포함한다.In one embodiment, the system further comprises a pump configured to drive the rejuvenating agent through the inlet, the isolation chamber and the outlet.
한 구체예에서, 펌프는 주사기 펌프, 연동 펌프, 피스톤 펌프, 다이어프램 펌프 또는 이들의 조합을 포함한다.In one embodiment, the pump comprises a syringe pump, a peristaltic pump, a piston pump, a diaphragm pump, or a combination thereof.
한 구체예에서, 하나 이상의 필터는 약 3 마이크론 내지 약 100 마이크론의 평균 기공 직경을 갖는다.In one embodiment, the one or more filters have an average pore diameter of from about 3 microns to about 100 microns.
한 구체예에서, 시스템은 동일한 기능을 갖는 포획 지지체를 포함하는 하나 이상의 추가 격리 챔버를 추가로 포함한다.In one embodiment, the system further comprises one or more additional isolation chambers comprising a capture support having the same function.
한 구체예에서, 하나 이상의 추가 격리 챔버는 복수의 상이한 표적 성분과 결합하도록 구성된 다단계 분리 회로를 형성하기 위해 격리 챔버와 조합된다.In one embodiment, one or more additional isolation chambers are combined with the isolation chamber to form a multi-stage isolation circuit configured to bind a plurality of different target components.
한 구체예에서, 환자는 인간 또는 수의적 대상체이다. 수의적 대상체는 개, 고양이 등과 같은 가축; 말, 돼지, 소 등과 같은 농장 또는 목장 동물; 및/또는 다른 동물을 포함할 수 있다.In one embodiment, the patient is a human or veterinary subject. Veterinary subjects include livestock such as dogs, cats, and the like; farm or ranch animals such as horses, pigs, cattle and the like; and/or other animals.
또 다른 구체예에 따르면, 상기 기재된 임의의 구체예의 시스템으로 체액의 적어도 하나의 표적 성분을 제거하기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 환자로부터의 체액을 입구를 통해 격리 챔버로 전달하는 단계; 체액에서 적어도 하나의 표적 성분의 양을 감소시키기 위해 격리 챔버에서 적어도 하나의 표적 성분을 포획하도록 체액의 적어도 하나의 표적 성분을 결합시키는 단계; 및 선택적으로, 감소된 양의 적어도 하나의 표적 성분을 갖는 체액의 일부 또는 전부를 격리 챔버로부터 환자에게 다시 재도입하기 위해 출구를 통해 통과시키는 단계를 포함한다.According to another embodiment, there is provided a method for removing at least one target component of a bodily fluid with the system of any of the embodiments described above. The method includes delivering a bodily fluid from a patient through an inlet to an isolation chamber; binding the at least one target component of the bodily fluid to capture the at least one target component in the isolation chamber to reduce the amount of the at least one target component in the body fluid; and optionally passing some or all of the bodily fluid having a reduced amount of the at least one target component through the outlet for reintroduction from the isolation chamber back to the patient.
한 구체예에서, 상기 방법은 환자에게 다시 재도입된 체액에서 적어도 하나의 표적 성분의 감소된 양을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.In one embodiment, the method further comprises measuring the reduced amount of the at least one target component in the bodily fluid reintroduced into the patient.
한 구체예에서, 측정은 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 초고성능 액체 크로마토그래피(UHPLC), 저항 측정, 발광 측정, 화학발광, 전기발광, 전기화학발광, 크로마토그래피 모니터링, 양전자 방출 단층촬영(PET), x-선 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), 초음파, 감마 카메라, 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), ELISA, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및/또는 생물층 간섭계(BLI) 중 하나 이상을 포함한다.In one embodiment, the measurement is liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS), high performance liquid chromatography (HPLC), ultra high performance liquid chromatography (UHPLC), resistance measurement, luminescence measurement, chemiluminescence, electroluminescence, electrochemical Luminescence, Chromatographic Monitoring, Positron Emission Tomography (PET), X-ray Computed Tomography (CT), Magnetic Resonance Imaging (MRI), Ultrasound, Gamma Camera, Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT), ELISA, Surface Plasmon one or more of resonance (SPR) and/or biolayer interferometry (BLI).
한 구체예에서, 상기 방법은 환자에게 다시 재도입된 체액에서 포획 지지체의 침출 속도를 측정하는 단계를 추가로 포함한다.In one embodiment, the method further comprises measuring the leaching rate of the capture support in the bodily fluid reintroduced into the patient.
일부 구체예에서, 상기 방법은 인간, 수의학, 가축/반려 동물, 목장/농장 동물 및/또는 다른 용도를 위한 것이다.In some embodiments, the method is for human, veterinary, livestock/companion animals, ranch/farm animals and/or other uses.
본원에 개시된 시스템 또는 방법의 이러한 및 다른 목적, 특징 및 특성뿐만 아니라 구조의 관련 요소의 작동 방법 및 기능 및 제조 부품과 경제의 조합은 첨부된 도면을 참조하여 이하의 설명 및 첨부된 청구 범위를 고려할 때 더욱 명백해질 것이고, 이들 모두는 본 명세서의 일부를 형성하고, 동일한 참조 번호는 다양한 도면에서 대응하는 부분을 나타낸다. 그러나, 도면은 단지 예시 및 설명을 위한 것이며 본 발명의 한계를 정의하려는 것이 아님을 분명히 이해하여야 한다. 명세서 및 청구 범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥에서 달리 명백히 지시하지 않는 한 복수의 대상물을 포함한다.These and other objects, features and characteristics of the systems or methods disclosed herein, as well as the methods and functions of operation and functions of the relevant elements of the structure, and combinations of manufacturing parts and economy, will be found in consideration of the following description and appended claims with reference to the accompanying drawings. It will become more apparent when However, it should be clearly understood that the drawings are for purposes of illustration and description only and are not intended to define the limitations of the present invention. As used in the specification and claims, the singular forms include the plural referents unless the context clearly dictates otherwise.
도면의 간단한 설명Brief description of the drawing
본 기술의 상기 언급된 양태 및 다른 양태는 동일한 번호가 유사하거나 동일한 요소를 나타내는 하기 도면을 고려하여 본 출원을 읽을 때 더 잘 이해될 것이다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS The above-mentioned and other aspects of the present technology will be better understood upon reading this application in consideration of the following drawings in which like numbers indicate like or like elements.
도 1은 하나 이상의 구체예에 따른 본 시스템의 예시적인 구체예를 예시한다.1 illustrates an exemplary embodiment of the present system in accordance with one or more embodiments.
도 2는 하나 이상의 구체예에 따른 본 시스템의 보다 상세한 도면을 제공한다.2 provides a more detailed view of the present system in accordance with one or more embodiments.
도 3은 하나 이상의 구체예에 따른 본 시스템의 상응하는 단면도를 예시한다.3 illustrates a corresponding cross-sectional view of the present system in accordance with one or more embodiments.
도 4는 하나 이상의 구체예에 따른, 격리 챔버에서 표적 성분을 포획하기 위해 체액(본 실시예에서 혈장)의 표적 성분에 결합하는 시스템의 하우징의 격리 챔버에서 포획 지지체(예를 들어, 본 실시예에서 리간드 코팅된 비드)를 예시한다.4 illustrates a capture support in an isolation chamber (eg, this embodiment) of a housing of a system that binds a target component of a bodily fluid (plasma in this embodiment) to capture the target component in the isolation chamber, in accordance with one or more embodiments; Ligand-coated beads) are exemplified.
도 5는 하나 이상의 구체예에 따른 도 4에 도시된 포획 지지체의 확대도이다. 확대도는 비드 및 포획 리간드를 포함하는 포획 지지체를 보여준다.5 is an enlarged view of the capture support shown in FIG. 4 in accordance with one or more embodiments. The enlarged view shows the capture support comprising beads and capture ligand.
도 6은 하나 이상의 구체예에 따른 예시적인 재생 메커니즘을 예시한다.6 illustrates an example regeneration mechanism in accordance with one or more embodiments.
도 7은 시스템이 입구에서 출구로의 유체 흐름에 대해 직렬 또는 병렬로 구성될 수 있는 2개 이상의 내부 격리 챔버를 포함하는 하나 이상의 구체예에 따른 예시적인 구체예를 예시한다.7 illustrates an exemplary embodiment in accordance with one or more embodiments wherein the system includes two or more internal isolation chambers that may be configured in series or parallel for fluid flow from inlet to outlet.
도 8은 다수의 시스템이 단일 혈장분리교환술 유동 회로 내에서 직렬 및/또는 병렬 구성으로 이용될 수 있는 하나 이상의 구체예에 따른 예시적인 사용 방법을 예시한다.8 illustrates an exemplary method of use in accordance with one or more embodiments in which multiple systems may be utilized in series and/or parallel configurations within a single plasmapheresis flow circuit.
도 9는 하나 이상의 구체예에 따른, 단일 하우징에서 각각 독립적으로 제어 가능한 유동 밸브를 갖는 다수의 격리 챔버를 예시한다.9 illustrates multiple isolation chambers each having independently controllable flow valves in a single housing, in accordance with one or more embodiments.
도 10은 하나 이상의 구체예에 따른, 시스템으로 혈액, 혈장 및/또는 다른 체액의 표적 성분을 제거하기 위한 방법을 예시한다.10 illustrates a method for removing a target component of blood, plasma and/or other bodily fluid with a system, in accordance with one or more embodiments.
도 11은 하나 이상의 구체예에 따른, 절차 시간의 함수로서 환자의 혈액 풀로부터 sTNF-R1 및 sTNF-R2 감소 및 컬럼 포획 효율을 포함하는 대표적인 시스템 성능 특성을 예시한다.11 illustrates representative system performance characteristics including sTNF-R1 and sTNF-R2 reduction and column capture efficiency from a patient's blood pool as a function of procedure time, in accordance with one or more embodiments.
본 발명은 다양한 변형 및 대안적 형태가 가능하나, 이의 특정 구체예가 도면에서 예로서 제시되며 본원에서 상세히 기재될 것이다. 도면의 비율이 맞지 않을 수 있다. 그러나, 도면 및 이에 대한 상세한 설명은 본 발명을 개시된 특정 형태로 제한하고자 하는 것이 아니라, 반대로, 첨부된 청구항에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위 내에 해당하는 모든 변형, 동등물 및 대안을 포함하고자 하는 것이 이해되어야 한다.While the invention is susceptible to various modifications and alternative forms, specific embodiments thereof have been shown by way of example in the drawings and will be described in detail herein. The proportions of the drawings may not match. However, the drawings and detailed description thereof are not intended to limit the invention to the specific forms disclosed, but, on the contrary, cover all modifications, equivalents and alternatives falling within the spirit and scope of the invention as defined by the appended claims. What is intended to be included must be understood.
예시적인 구체예의 상세한 설명DETAILED DESCRIPTION OF EXEMPLARY EMBODIMENTS
본원에 기술된 문제를 완화하기 위해, 본 발명자들은 해결책을 발명해야 하고, 어떤 경우에는 마찬가지로 중요하게도, 그 분야의 다른 사람들이 간과한(또는 아직 예측하지 못한) 문제를 인식해야 했다. 실제로, 본 발명자들은 초기 단계의 문제이자 본 발명자들이 예상하는 바와 같이 산업 동향이 계속된다면 미래에 훨씬 더 분명해질 그러한 문제들을 인식하는 어려움을 강조하고자 한다. 또한, 다수의 문제가 다루어지고, 그 중 다수가 동시에 해결되기 때문에, 일부 구체예는 문제에 따라 다르며, 모든 구체예가 본원에 설명된 기존 시스템의 모든 문제를 다루거나 본원에 설명된 모든 이점을 제공하는 것은 아님을 이해하여야 한다. 즉, 이러한 문제의 다양한 변형을 해결하는 개선 사항이 아래에 설명되어 있다.In order to alleviate the problems described herein, the inventors must devise solutions and, in some cases, equally important, recognize problems overlooked (or not yet foreseen) by others in the field. Indeed, the inventors would like to highlight the difficulties of recognizing these issues that are in their infancy and will become even more apparent in the future if industry trends continue as the inventors expect. Furthermore, since multiple problems are addressed, many of which are solved simultaneously, some embodiments vary depending on the problem, and all embodiments address all problems of the existing systems described herein or provide all the advantages described herein. It should be understood that not In other words, improvements that address various variations of this problem are described below.
본 시스템 및 방법은 암 환자의 면역 조절에 유용하고 자가면역 및 염증성 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 질병에 대해 비교적 유용한 면역 조절을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 면역흡착 수단을 사용한 환자의 혈액으로부터 면역 억제 인자의 체외 제거가 제공된다. 일부 구체예에서, 본 시스템 및 방법은 암 환자로부터 가용성 종양 괴사 인자 수용체(sTNF-R)의 효율적인 제거를 제공한다. TNF는 암에 대한 신체의 자연 면역 반응의 일부로서 종양 성장 및 억제를 조절하는 내인성 사이토카인이다. 그러나, 많은 암에서, TNF의 항종양 효과는 가용성 TNF 수용체로 알려진 순환 억제 분자의 존재에 의해 차단된다(sTNF-R1 및 sTNF-R2; 예를 들어, 문헌[Gatanaga, T., et al. (1990) Lymphokine Res 9, 225-229; Gatanaga, T., et al. (1990) Proc Natl Acad Sci U S A 87, 8781-8784; Schall, T. J., et al. (1990) Cell 61, 361-370; Berberoglu, U. et al. (2004) Int J Biol Markers 19, 130-134] 참조). 내인성 TNF의 치료적 항종양 효과를 차단하는 이러한 수용체는 암에서 증가하고 질병 단계와 상관 관계가 있는 것으로 나타났다(예를 들어, 문헌[Aderka, D., et al. (1991) Cancer Res 51, 5602-5607] 참조). sTNF-R은 또한 유방암, 악성 흑색종, 결장직장암 및 골육종에 대한 예후 지표이며, 환자 생존과 부정적으로 상관 관계가 있다(예를 들어, 문헌[Langkopf, F., and Atzpodien, J. (1994) Lancet 344, 57-58; Viac, J., et al. (1996) Eur J Cancer 32A, 447-449] 참조). Immunopheresis™로 알려진 과정인 혈장 성분채집술을 통해 환자의 혈액에서 sTNF-R을 선택적으로 제거하면 내인성 TNF의 항종양 효과를 드러내어 환자의 자연적인 항종양 면역 반응을 향상시키며, 이는 종양 부담의 감소를 촉진하고 환자 생존을 개선할 수 있다.The present systems and methods are useful for immune modulation in cancer patients and may provide relatively useful immune modulation against other diseases including, but not limited to, autoimmune and inflammatory disorders. In some embodiments, in vitro removal of an immunosuppressive factor from a patient's blood using an immunosorbent means is provided. In some embodiments, the systems and methods provide for efficient clearance of soluble tumor necrosis factor receptor (sTNF-R) from a cancer patient. TNF is an endogenous cytokine that regulates tumor growth and inhibition as part of the body's natural immune response to cancer. However, in many cancers, the antitumor effect of TNF is blocked by the presence of circulating inhibitory molecules known as soluble TNF receptors (sTNF-R1 and sTNF-R2; see, e.g., Gatanaga, T., et al. ( 1990) Lymphokine Res 9, 225-229; Gatanaga, T., et al. (1990) Proc Natl Acad Sci USA 87, 8781-8784; Schall, TJ, et al. (1990) Cell 61, 361-370; Berberoglu , U. et al. (2004) Int J Biol Markers 19, 130-134). This receptor, which blocks the therapeutic antitumor effect of endogenous TNF, is increased in cancer and has been shown to correlate with disease stage (see, e.g., Aderka, D., et al. (1991) Cancer Res 51, 5602). -5607]). sTNF-R is also a prognostic indicator for breast cancer, malignant melanoma, colorectal cancer, and osteosarcoma, and is negatively correlated with patient survival (see, e.g., Langkopf, F., and Atzpodien, J. (1994) Lancet 344, 57-58; Viac, J., et al. (1996) Eur J Cancer 32A, 447-449). Selective removal of sTNF-R from a patient's blood through plasma apheresis, a process known as Immunopheresis™, reveals the antitumor effect of endogenous TNF, enhancing the patient's natural antitumor immune response, which reduces tumor burden. promote and improve patient survival.
도 1은 본 시스템(항목 10)의 예시적인 실시예를 예시한다. 도 1에서, 시스템(10)은 성분채집술 기계(12)에 커플링된 것으로 도시되어 있다. 시스템(10)은 암 환자의 혈액(14)으로부터 예시적인 표적 성분으로서 sTNF-R(예를 들어, 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 구성원 1A(TNFRSF1A 및 CD120a)로도 알려진 가용성 종양 괴사 인자 수용체 1(sTNF-R1); 및 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 구성원 1B(TNFRSF1B 및 CD120b)로도 알려진 가용성 종양 괴사 인자 수용체 2(sTNF-R2))를 선택적으로 제거하도록 구성된다. 시스템(10)은 사용 중에 충전 및 혈장 흐름을 용이하게 하는 다양한 포트를 갖는 하우징(16) 내에 고선택적 결합 매트릭스를 포함한다. 환자(14)로부터 채취된 혈액은 혈장을 얻기 위해 처리될 수 있고, 혈장은 혈장분리교환 절차를 위해 시스템(10)을 성분채집술 기계(12)의 혈장 유동 라인(18)에 배치함으로써 처리될 수 있다.1 illustrates an exemplary embodiment of the present system (item 10). In FIG. 1 ,
상업적으로 이용 가능한 성분채집술 기계(12)의 예는, 예를 들어, Terumo BCT Spectra Optia 시스템을 포함한다. 성분채집술 기계의 다른 제조업체는 Fresenius, Haemonetics, Baxter, Nigale 및 Asahi를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이후 제조업체의 지침에 따라 성분채집술을 수행할 수 있다.Examples of commercially
도 1에 도시된 바와 같이, 성분채집술 기계(12)는 환자(14)로부터 혈액(20)의 정맥 내 제거에 이어 혈장 및 세포 분획으로의 혈액의 분리(22)를 용이하게 할 수 있다(예를 들어, 원심력, 막 필터 및/또는 다른 성분을 사용함). 이후 혈장 분획은 시스템(10)으로 펌핑되며, 여기서 혈장은, 예를 들어, TNF 리간드(본원에 기재된 바와 같음)를 사용하여 sTNF-R을 포획하는 포획 지지체(본원에 기재된 바와 같은 결합 매트릭스를 포함함)를 통과한다. 이후 혈장은 시스템(10) 밖으로 다시 펌핑되며, 여기서 처리된 혈장의 일부 또는 전부는 환자(14)의 분리된 세포와 재조합될 수 있고, 이어서 환자(14)의 순환 시스템으로 다시 재도입될 수 있다(24).1 , an
일부 구체예에서, 처리된 혈장은 폐기되고 새로운 혈장으로 교체될 수 있다. 예를 들어, 혈장 교환은 억제제를 제거하기 위해 교환 혈장이 추가로 처리되는 것과 동시에 이루어질 수 있다. 면역성분채집술(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)은, 예를 들어, 혈장 교환 후에 수행될 수 있다.In some embodiments, the treated plasma can be discarded and replaced with fresh plasma. For example, plasma exchange may occur concurrently with further processing of the exchange plasma to remove the inhibitor. Immunopheresis (eg, as described herein) can be performed, eg, after plasma exchange.
혈액, 혈장, sTNF-R 및 TNF 리간드가 본 출원 전반에 걸쳐 구체적으로 언급되지만, 본원에 기재된 성분 및/또는 원리는 다른 체액, 체액의 다른 표적 성분, 및/또는 다른 포획 또는 결합 요소에 적용될 수 있음을 유의해야 한다.Although blood, plasma, sTNF-R and TNF ligands are specifically mentioned throughout this application, the components and/or principles described herein may be applied to other body fluids, other target components of body fluids, and/or other capture or binding elements. It should be noted that there is
도 2는 시스템(10)에 대한 보다 상세한 도면을 제공한다. 도 3은 상응하는 단면도를 예시한다. 도 2 및 도 3을 참조하면, 시스템(10)은 하우징(16), 입구(200), 포획 지지체(204), 접근 포트(206, 208)를 포함하는 격리 챔버(202), 출구(210), 하나 이상의 필터(예를 들어, 도 3에 도시된 212 및 214), 단부 캡(250 및 252), 및/또는 다른 구성 요소를 포함한다. 도 2 및 도 3에 도시된 바와 같이, 시스템(10)은, 예를 들어, 체외 폐쇄 회로 컬럼을 형성할 수 있다.2 provides a more detailed view of the
폐쇄 회로 컬럼은 작동 중에 멸균 상태를 유지하도록 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 시스템(10)의 구성 요소는 미립자를 제거하기 위해 어셈블리 전에, 예를 들어, 70% 이소프로필 알콜로 세척된다. 단부 캡(250 및 252)에는 필터(212 및 214)가 끼워질 수 있고, 이는 하우징(16)을 형성하는 배럴 또는 튜브(예를 들어)의 단부로 압박될 수 있다. 캡(254 및 256)은 입구(200) 및 출구(210)에 나사 결합되고/되거나 달리 커플링될 수 있다. 이 서브어셈블리는 포장되고, 예를 들어, 에틸렌 옥사이드(EtO)를 사용하여 살균될 수 있다. EtO 잔류물은 생산 단계를 계속하기 전에 소멸될 수 있다. EtO 살균된 서브어셈블리는 접근 포트(206 및 208)를 통해 포획 지지체(204)로 무균적으로 충전될 수 있고, 이어서 포트(206 및 208)는 폴리카르보네이트(예를 들어) 루어(예를 들어) 캡(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)으로 단단히 캡핑될 수 있다. 이후 어셈블링된 장치를 개별적으로 포장하고 17.5-30 kGy(예를 들어)를 사용한 E-빔 조사를 사용하여 최종 살균할 수 있다. 일부 구체예에서, 이용될 수 있는 다른 살균 수단은 포획 지지체(204)의 안정성 및/또는 다른 요인에 따라 감마선 조사, 에틸렌 옥사이드, 과산화수소, 표백제, 열 살균, 증기 살균, 오존 및/또는 다른 살균 작업을 포함한다. The closed circuit column may be configured to remain sterile during operation. In some embodiments, the components of
하우징(16), 입구(200), 출구(210), 및/또는 시스템(10)의 다른 구성 요소는 성분채집술 기계(예를 들어, 도 1에 도시된 기계(12))의 (예를 들어, 혈장) 유동 라인과 커플링하도록 구성될 수 있다. 하우징(16), 입구(200), 출구(210), 및/또는 시스템(10)의 다른 구성 요소는 환자의 혈액이, 예를 들어, 세포 및 혈장 분획으로 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이) 분리된 후 유동 라인의 한 지점에서 성분채집술 기계의 유동 라인과 커플링하도록 구성될 수 있다. 하우징(16)은 입구(200)와 출구(210) 사이에서 환자의 체액을 전달하기 위한 유체 채널 또는 유동 경로를 형성할 수 있다.
하우징(16)은 포획 지지체(204) 및/또는 시스템(10)의 다른 구성 요소에 대한 구조적 지지체를 제공할 수 있다. 하우징(16)은 원형 단면 형상 및/또는 다른 단면 형상을 갖는 세장형 관형 본체를 형성할 수 있다. 하우징(16)은 포획 지지체(204), 하나 이상의 필터(212 및/또는 214) 및/또는 다른 구성 요소를 포함하는 격리 챔버(202)를 수용할 수 있다. 일부 구체예에서, 하우징(16) 및/또는 시스템(10)의 다른 구성 요소는 사출 성형 및/또는 다른 작업에 의해 제조될 수 있다.The
하우징(16)은 필터(212 및 214)가 입구(200)와 출구(210) 사이의 유체 흐름 방향에 실질적으로 수직이 되도록 필터(212, 214)를 수용할 수 있다. 필터(212 및 214)는 입구(200) 및 출구(210)로부터 격리 챔버(202) 내의 포획 지지체(204)를 분리하도록 구성될 수 있다. 필터(212, 214)는 격리 챔버(202) 내에 포획 지지체(204)를 유지하고/하거나 다른 기능을 수행하도록 구성될 수 있다.The
일부 구체예에서, 필터(212 및/또는 214)는 하우징(16)을 통한 유체 흐름의 방향에 실질적으로 수직으로 장착된 다공성 장벽을 형성할 수 있다. 필터(212)는 입구(200)에 근접하게 위치될 수 있고, 필터(214)는 출구(210)에 근접하게 위치될 수 있으며, 이에 의해 하우징(16) 내부에 격리 챔버(202)를 형성할 수 있다. 필터(212 및/또는 214)는, 예를 들어, 포획 지지체(204)(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 비드)의 일부(최대 및 전부를 포함함)가 시스템(10)을 탈출하여 환자의 순환 시스템으로 통과하는 것을 방지하도록 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 필터(212 및/또는 214)는, 예를 들어, 다공성 프릿을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 필터(212, 214)는, 예를 들어, 약 3 마이크론 내지 약 100 마이크론의 평균 기공 직경 및/또는 다른 평균 기공 직경을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 필터(212 및 214)는 필터(212 및 214)가 하우징(16) 내에 꼭 끼워지고 체액이 시스템(10)을 통해 흐를 때 움직이지 않도록 하우징(16)의 내부 직경보다 큰 직경을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 필터(212 및 214)는 하우징(16)의 림(예를 들어, 하우징(16)에 의해 형성된 튜브의 양 단부에 있음)에 대해 필터(212 및 214)를 압박하는 단부 캡(250 및 252)으로부터의 압력에 의해 제자리에 유지된다. 일부 구체예에서, 필터(212 및 214)는 접착제, 와셔, 개스킷, 스티칭, 오버 몰딩, 초음파 용접, 및/또는 다른 구성 요소 및/또는 공정과 같은 다른 메커니즘에 의해 하우징(16) 내에 제자리에 고정된다. 일부 구체예에서, 필터(212 및 214)는 폴리에틸렌 및/또는 다른 재료로 형성될 수 있다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 하우징(16)은 입구(200) 및 출구(210)를 형성 및/또는 포함하는 하우징(16)의 양 단부에 단부 캡(250 및 252)을 포함한다. 단부 캡(250 및 252)은 하우징(16)에 나사 결합될 수 있고/있거나 다른 방식으로(예를 들어, 클립, 클램프, 접착제, 초음파 용접, 압력 끼워 맞춤 등을 통해) 하우징(16)에 결합될 수 있다. 일부 구체예에서, 단부 캡(250 및/또는 252)은 하우징(16) 상에 부착되어 시스템(10)이 실질적으로 밀폐되도록 할 수 있다. 다시 말해서, 시스템(10)은 저장, 운송 및 사용 중에 멸균성을 보장하기 위해 내부 및 외부 압력(공기 및 유체 모두)을 견디도록 구성된다. 일부 구체예에서, 단부 캡(250 및 252)은 각각 입구(200) 및 출구(210)의 끝에 있다. 일부 구체예에서, 입구(200) 및/또는 출구(210)는 캡(254, 256)을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 단부 캡(250 및/또는 252)은 폴리프로필렌 및/또는 다른 재료로 형성될 수 있다. 일부 구체예에서, 캡(254 및/또는 256)은, 예를 들어, 고밀도 폴리에틸렌 및/또는 다른 재료로 형성될 수 있다.In some embodiments, the
일부 구체예에서, 하우징(16)은 플라스틱 및/또는 다른 재료로 형성될 수 있다. 예를 들어, 하우징(16)은 ECTFE(에틸렌-클로로트리플루오로에틸렌 공중합체, 할라(halar) ECTFE, ETFE(에틸렌-테트라플루오로에틸렌), 테프젤(tefzel) 에틸렌 테트라플루오로에틸렌(ETFE), FEP(플루오르화 에틸렌 폴리프로필렌), HDPE(고밀도 폴리에틸렌), LDPE(저밀도 폴리에틸렌), PC(폴리카르보네이트), 마크롤론(Makrolon) 폴리카르보네이트, PEI(폴리테터이미드), PET(폴리에틸렌 테레프탈레이트), PETG(폴리에틸렌 테레프탈레이트 공중합체), PFA(폴리플루오로알콕시), 테플론(Teflon) PFA, PMMA(폴리메틸 메타크릴레이트), PMP(폴리메티펜텐), 폴리프로필렌, PPCO(폴리프로필렌 공중합체), 폴리스티렌, PSF(폴리설폰), PTFE(폴리테트라플루오로에틸렌), SAN(스티렌 아크릴로니트릴), TFE(테트라플루오로에틸렌), 테플론 TFE, TMX(터마녹스), PMX(퍼마녹스), 및/또는 다른 재료 중 하나 이상으로부터 형성될 수 있다. 일부 구체예에서, 하우징(16)은 금속 재료(예를 들어, 철, 철 합금, 강철, 스테인리스 강, 알루미늄, 알루미늄 합금), 유리 및/또는 다른 재료로 형성될 수 있다.In some embodiments,
입구(200)는 환자(예를 들어, 도 1에 도시된 환자(14))로부터의 혈액, 혈장 및/또는 다른 체액을 수용하도록 구성될 수 있다. 출구(210)는 환자(예를 들어, 도 1에 도시된 환자(14))에게 다시 재도입하기 위해 격리 챔버(202)로부터 감소된 양의 하나 이상의 표적 성분을 갖는 혈액, 혈장 및/또는 다른 체액을 통과시키도록 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 입구(200) 및/또는 출구(210)는 루어 핏팅 및/또는 다른 입구 또는 출구 유체 커넥터 유형 또는 구성일 수 있다. 일부 구체예에서, 입구(200) 및/또는 출구(210)는 폐쇄 루프 환자 유체 라인 어셈블리에서 일반적으로 사용되는 성분채집술 기계 튜빙 세트, 정맥 내 튜빙 연장 세트, 유체 튜빙 어댑터, 필터, 스톱콕, 및/또는 다른 요소에 유체적으로 커플링되도록 구성된다. 일부 구체예에서, 입구(200) 및/또는 출구(210)는 환자로부터의 혈액, 혈장 및/또는 다른 체액이 약 5 mL/분 내지 약 300 mL/분의 유량 및/또는 다른 유량으로 시스템(10)을 통해 흐르도록 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 유량은 약 10 mL/분 내지 약 100 mL/분일 수 있다. 일부 구체예에서, 유량은 약 25 mL/분 내지 약 75 mL/분일 수 있다. 일부 구체예에서, 유량은 약 35 mL/분 내지 약 70 mL/분일 수 있다. 일부 구체예에서, 유량은 약 40 mL/분 내지 약 60 mL/분일 수 있다. 이러한 예시적인 유량은 본원에 기재된 시스템에 의해 수용될 수 있는 범위에 있다. 일부 절차의 경우, 5 mL/분 미만의 유량은 완료하기까지 과도한 시간을 필요로 할 수 있다. 반대로, 300 mL/분 초과의 유량은 성분채집술 기계와 함께 사용될 때 시스템(10)의 포획 효율을 제한할 수 있다. 그러나, 300 mL/분의 유량은 가능할 것으로 예상된다. 입구(200) 및/또는 출구(210)는 특정 크기의 직경 및/또는 그러한 유량을 용이하게 하는 다른 특징을 가질 수 있다.The
일부 구체예에서, 입구(200) 및/또는 출구(210)는 최대 약 200 마이크로그램(예를 들어)의 sTNF-R 단백질을 함유하는 인간 혈장이 시스템(10)을 통해 흐르도록 구성될 수 있다. 이 예는 환자의 sTNF-R의 예상된 총 혈장 양에 기초한다. 인간 혈장에서 sTNF-R(조합된 sTNF-R1 및 sTNF-R2)의 농도 범위는 약 3-10 ng/mL이고, 예시적인 환자의 혈장 부피는 Kg 체중(W) 당 50 cc의 범위일 수 있다. sTNF-R의 총량은 약 (W(Kg)x50mL/Kgx(3-10ng/mL)/1000ng/μg)이다. 따라서, 70 Kg의 개체(예를 들어)에 대해, sTNF-R의 양은 10.5 내지 35 마이크로그램의 범위에 있을 것이다. 일부 구체예에서, 시스템(10)의 초과량의 포획 능력은 최대 약 45 mL/분의 속도로 시스템(10)을 통한 혈장 흐름을 갖는 초과량의 sTNF-R에 대한 실험실 벤치 시험에 기초하여 충분한 효율의 경계를 생성할 수 있다. 일부 구체예에서, 입구(200) 및/또는 출구(210)는 폴리프로필렌, 폴리카르보네이트, 마크롤론™, 및/또는 다른 재료로 형성될 수 있다.In some embodiments,
격리 챔버(202)는 입구(200)에 커플링될 수 있다. 격리 챔버(202)는 입구(200)로부터 혈액(예를 들어, 전혈), 혈장 및/또는 다른 체액을 수용하도록 구성될 수 있다. 격리 챔버(202)는 포획 지지체(204), 접근 포트(206, 208), 및/또는 다른 구성 요소를 포함할 수 있다.The
포획 지지체(204)는 격리 챔버(202)에서 적어도 하나의 표적 성분을 포획하기 위해 혈액, 혈장 및/또는 다른 체액의 적어도 하나의 표적 성분에 결합하도록 구성될 수 있다. 포획 지지체(204)는, 예를 들어, 결합 매트릭스(비드 리간드 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 성분을 포함함)일 수 있고/있거나 이를 포함할 수 있다. 포획은 포획 지지체(204)와 혈액, 혈장 및/또는 다른 체액 사이의 접촉에 반응하여 발생할 수 있다. 포획 지지체(204)는 혈액, 혈장 및/또는 다른 체액에서 적어도 하나의 표적 성분의 양을 감소시키기 위해 적어도 하나의 표적 성분에 결합하도록 구성될 수 있다.The
일부 구체예에서, 적어도 하나의 표적 성분은 복합체, 어셈블리 또는 세포를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 표적 성분은 환자에서 항암 면역 반응을 억제하는 기능을 하는 혈장 또는 혈청 성분과 같은 하나 이상의 혈액 생성물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 표적 성분은 하나 이상의 면역억제제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 표적 성분은 가용성 TNFα 수용체, sTNF-R1 수용체, sTNF-R2 수용체, sTNF-R1 및 sTNF-R2 수용체, 및/또는 다른 수용체 및 수용체 조합을 포함할 수 있다.In some embodiments, the at least one target component may comprise a complex, assembly or cell. In some embodiments, the at least one target component may include one or more blood products, such as plasma or serum components, that function to inhibit an anti-cancer immune response in a patient. In some embodiments, the at least one targeting component may include one or more immunosuppressive agents. For example, the at least one targeting component may comprise a soluble TNFα receptor, sTNF-R1 receptor, sTNF-R2 receptor, sTNF-R1 and sTNF-R2 receptor, and/or other receptor and receptor combinations.
일부 구체예에서, 포획 모이어티는 혈장 내의 다른 특정 분자에 결합하고 포획하도록 선택될 수 있다. 이들 다른 분자 또는 표적의 예는 비제한적으로 아세틸-콜린 수용체, 아데노신 수용체, 아드레날린 수용체, GABA 수용체, 안지오텐신 수용체, 칸나비노이드 수용체, 콜레시스토키닌 수용체, 도파민 수용체, 글루카곤 수용체, 글루코코르티코이드 수용체, 글루타메이트 수용체, 히스타민 수용체, 미네랄코르티코이드 수용체, 후각 수용체, 오피오이드 수용체, 퓨린성 수용체, 세크레틴 수용체, 세로토닌 수용체, 소마토스타틴 수용체, 스테로이드 호르몬 수용체, 칼슘 감지 수용체, 호르몬 수용체, 에리트로포이에틴 수용체, 및 나트륨이뇨 펩티드 수용체 또는 이들의 리간드이다. 다른 예는 타입 I 사이토카인 수용체, 예를 들어, 타입 I 인터루킨 수용체, 에리트로포이에틴 수용체, GM-CSF 수용체, G-CSF 수용체 성장 호르몬 수용체, 온코스타틴 M 수용체, 미오스타틴 수용체, 백혈병 억제 인자 수용체; 타입 II 사이토카인 수용체, 예를 들어, 타입 II 인터루킨 수용체, 인터페론-α/β 수용체, 인터페론-γ 수용체 또는 이들의 리간드; 면역글로불린 수퍼패밀리의 구성원, 예를 들어, 인터루킨-1 수용체, CSF1, ckit 수용체, 인터루킨-18 수용체 또는 이들의 리간드; CD27, CD40 및 림프독소 수용체 또는 이들의 리간드; CCR1 및 CXCR4와 같은 뱀모양 CCR 및 CXCR 수용체, 및 인터루킨 8 수용체 또는 이들의 리간드를 포함하는 케모카인 수용체; TGF β 수용체 1 및 TGF β 수용체 2 또는 이들의 리간드를 포함하는 TGF β 수용체; 갈렉틴; 및/또는 다른 구조(문헌[Ozaki and Leonard, J.Biol. Chem 277:29355-29353, 2002] 참조)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.In some embodiments, the capture moiety may be selected to bind and capture other specific molecules in plasma. Examples of these other molecules or targets include, but are not limited to, acetyl-choline receptors, adenosine receptors, adrenergic receptors, GABA receptors, angiotensin receptors, cannabinoid receptors, cholecystokinin receptors, dopamine receptors, glucagon receptors, glucocorticoid receptors, glutamate receptors, histamine. receptors, mineralocorticoid receptors, olfactory receptors, opioid receptors, purinergic receptors, secretin receptors, serotonin receptors, somatostatin receptors, steroid hormone receptors, calcium sensing receptors, hormone receptors, erythropoietin receptors, and natriuretic peptide receptors or their ligands am. Other examples include type I cytokine receptors such as type I interleukin receptor, erythropoietin receptor, GM-CSF receptor, G-CSF receptor growth hormone receptor, oncostatin M receptor, myostatin receptor, leukemia inhibitory factor receptor; type II cytokine receptors such as type II interleukin receptors, interferon-α/β receptors, interferon-γ receptors or ligands thereof; a member of the immunoglobulin superfamily, eg, interleukin-1 receptor, CSF1, ckit receptor, interleukin-18 receptor or ligands thereof; CD27, CD40 and lymphotoxin receptors or their ligands; serpentine CCR and CXCR receptors, such as CCR1 and CXCR4, and chemokine receptors, including interleukin 8 receptors or ligands thereof; TGF β receptor including TGF β receptor 1 and
일부 구체예에서, 포획 지지체(204)는 고체 지지체 및/또는 다른 성분을 포함할 수 있다. 고체 지지체는 친화성 크로마토그래피 지지체 물질, 중공 섬유막, 시트막, 막 카세트, 롤형 시트막, 및/또는 다른 물질일 수 있다. 포획 지지체(204)가 친화성 크로마토그래피 지지체 물질을 포함하는 구체예에서, 친화성 크로마토그래피 지지체 물질은 당, 탄수화물 또는 다당류, 예를 들어, 세파로스, 아가로스, 또는 아크릴아미드와 같은 중합체, 및/또는 다른 물질을 포함할 수 있다.In some embodiments, the
일부 구체예에서, 포획 지지체(204)는 다공성 또는 비다공성 매트릭스 물질을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 포획 지지체(204)는 혈액, 혈장 및/또는 다른 체액의 하나 초과의 표적 성분에 결합하도록 구성될 수 있다.In some embodiments, the
일부 구체예에서, 포획 지지체(204)는 지지체에 결합된 친화성 시약(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 리간드)을 포함하나 이에 제한되지 않는 상이한 포획 모이어티를 포함하는 친화성 크로마토그래피 매트릭스일 수 있다. 친화성 크로마토그래피 매트릭스는 고체 지지체에 대한 친화성 시약(예를 들어, 리간드)의 커플링을 용이하게 하기 위해 비제한적으로 시아노겐 브로마이드, 트레실, 트리아진, 비닐 설폰, 알데히드, 에폭사이드, 또는 활성화된 카르복실산과 같은 연결기를 대안적으로 포함할 수 있다. 크로마토그래피 매트릭스는 필요에 따라 고체 지지체를 화학적으로 활성화시키고, 친화성 시약이 고체 지지체에 공유적으로 부착되도록 고체 지지체를 메틸-리신 친화성 시약과 접촉시킴으로써 연결기를 갖는 고체 지지체에 메틸-리신 친화성 시약을 커플링함으로써 제조될 수 있다. 추가로, 친화성 시약은 링커를 통해 고체 지지체에 커플링되어 친화성 시약이 메틸화된 단백질 및 펩티드에 대한 결합에 더 접근 가능하도록 할 수 있다. In some embodiments, the
일부 구체예에서, 포획 지지체(204)는 항체, 항체 단편, 결합 펩티드, 압타머, 아비머, 및/또는 다른 성분이 그 위에 고정된 고체 지지체를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 항체는 IgA, IgD, IgE, IgG, 또는 IgM, 면역글로불린 서브클래스 및 이들의 혼합물, 이들의 조합물, 및/또는 다른 항체 중 하나 이상이다. In some embodiments, the
일부 구체예에서, 포획 지지체(204)는 리간드, 예를 들어, TNFα(상기 기재된 바와 같이, TNF 및 TNFα는 본원에서 상호 교환적으로 사용됨), TNF의 다량체, 단일쇄(sc) TNF, TNF의 단편, TNF의 단편의 다량체 또는 이들의 조합을 포함하는 친화성 시약을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 포획 지지체(204)는 하나 이상의 고체 지지체에 결합된 TNF 리간드일 수 있고/있거나 이를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 결합은, 예를 들어, 공유 결합 및/또는 다른 결합일 수 있다.In some embodiments, the
TNF의 유형은 영장류 TNF 및 인간 TNF와 같은 포유동물 TNF를 포함한다. 예시적인 인간 TNF 서열은 다음을 포함한다: Types of TNF include mammalian TNF, such as primate TNF and human TNF. Exemplary human TNF sequences include:
1. One.
2. 삼량체 형태:2. Trimeric form:
3. 삼량체 형태:3. Trimeric form:
예시적인 TNF는 SEQ ID NO:1의 서열의 단량체, SEQ ID NO:1의 서열의 이량체, SEQ ID NO:1의 서열의 삼량체 또는 삼량체 형태, SEQ ID NO:2 또는 SEQ ID NO:3 또는 이의 부분 서열을 포함할 수 있다. SEQ ID NO:2 또는 SEQ ID NO:3을 포함하는 단량체는 선택적으로 GGGS와 같은 글리신 또는 세린의 스페이서 서열, 또는(GGGS)4와 같은 스페이서 다량체에 의해 공유적으로 연결될 수 있다. 아미노산, 스페이서 서열 및 스페이서 다량체는 이량체 또는 삼량체 형태로 혼입되거나 혼입되지 않을 수 있다. Exemplary TNF is a monomer of the sequence of SEQ ID NO:1, a dimer of the sequence of SEQ ID NO:1, a trimeric or trimeric form of the sequence of SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2 or SEQ ID NO: 3 or a partial sequence thereof. Monomers comprising SEQ ID NO:2 or SEQ ID NO:3 may optionally be covalently linked by a spacer sequence of glycine or serine, such as GGGS, or a spacer multimer, such as (GGGS) 4 . Amino acids, spacer sequences and spacer multimers may or may not be incorporated in dimer or trimer form.
자연 및 비-자연 발생 TNF의 변이체가 포함된다. 그러한 변이체는 기능 변이체의 획득 및 손실을 포함한다.Variants of naturally and non-naturally occurring TNF are included. Such variants include gains and losses of functional variants.
TNF 변이체의 비제한적인 예는 참조 TNF 서열의 하나 이상의 아미노산 치환(예를 들어, 1-3, 3-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-25, 25-30, 30-40, 40-50, 50-100, 또는 그 초과의 잔기), 첨가(예를 들어, 삽입 또는 1-3, 3-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-25, 25-30, 30-40, 40-50, 50-100, 또는 그 초과의 잔기) 및 결실(예를 들어, 서브서열 또는 단편)을 포함한다. 일부 구체예에서, 변이체 TNF 서열은 sTNF-R(예를 들어, sTNF-R1 수용체 및/또는 sTNF-R2 수용체)에 결합하는 능력과 같은 변형되지 않은 서열의 기능 또는 활성의 적어도 일부를 보유한다.Non-limiting examples of TNF variants include one or more amino acid substitutions of a reference TNF sequence (eg, 1-3, 3-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-25, 25-30, 30 -40, 40-50, 50-100, or more residues), additions (eg, insertions or 1-3, 3-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-25, 25-30, 30-40, 40-50, 50-100, or more residues) and deletions (eg, subsequences or fragments). In some embodiments, the variant TNF sequence retains at least a portion of the function or activity of the unmodified sequence, such as the ability to bind sTNF-R (eg, sTNF-R1 receptor and/or sTNF-R2 receptor).
변이체는 하나 이상의 비보존적 또는 보존적 아미노산 서열 차이 또는 변형, 또는 둘 모두를 가질 수 있다. "보존적 치환"은 하나의 아미노산을 생물학적, 화학적 또는 구조적으로 유사한 잔기로 대체하는 것이다. 생물학적으로 유사하다는 것은 치환이 생물학적 활성을 파괴하지 않는다는 것을 의미한다. 구조적으로 유사하다는 것은 아미노산이 유사한 길이를 갖는 측쇄, 예를 들어, 알라닌, 글리신 및 세린 또는 유사한 크기를 갖는다는 것을 의미한다. 화학적 유사성은 잔기가 동일한 전하를 갖거나 둘 모두가 친수성 또는 소수성임을 의미한다. 특정 예는 이소류신, 발린, 류신 또는 메티오닌과 같은 하나의 소수성 잔기를 다른 것으로 치환하거나, 아르기닌을 리신으로, 글루탐산을 아스파르트산으로, 또는 글루타민을 아스파라긴으로, 세린을 트레오닌으로 치환하는 것 등과 같이 하나의 극성 잔기를 다른 것으로 치환하는 것을 포함한다. 보존적 치환의 특정 예는 이소류신, 발린, 류신 또는 메티오닌과 같은 소수성 잔기의 다른 것으로의 치환, 아르기닌을 리신으로, 글루탐산을 아스파르트산으로, 또는 글루타민을 아스파라긴으로 치환하는 것 등과 같이 극성 잔기를 다른 것으로 치환하는 것을 포함한다. 예를 들어, 보존적 아미노산 치환은 전형적으로 다음 그룹 내의 치환을 포함한다: 글리신, 알라닌; 발린, 이소류신, 류신; 아스파르트산, 글루탐산; 아스파라긴, 글루타민; 세린, 트레오닌; 리신, 아르기닌; 및 페닐알라닌, 티로신. "보존적 치환"은 또한 비치환된 모 아미노산 대신에 치환된 아미노산의 사용을 포함한다.A variant may have one or more non-conservative or conservative amino acid sequence differences or modifications, or both. A "conservative substitution" is the replacement of one amino acid with a biologically, chemically or structurally similar residue. Biologically similar means that the substitution does not destroy biological activity. Structurally similar means that the amino acids have side chains of similar length, such as alanine, glycine and serine, or similar size. Chemical similarity means that the moieties have the same charge or both are hydrophilic or hydrophobic. Specific examples include substitution of one hydrophobic residue for another, such as isoleucine, valine, leucine or methionine, or substitution of one hydrophobic residue for arginine for lysine, glutamic acid for aspartic acid, or glutamine for asparagine, serine for threonine, etc. substituting another for a polar moiety. Specific examples of conservative substitutions include substitution of a hydrophobic residue for another, such as isoleucine, valine, leucine or methionine, substitution of a polar residue for another, such as substitution of arginine for lysine, glutamic acid for aspartic acid, or glutamine for asparagine, etc. including substitution. For example, conservative amino acid substitutions typically include substitutions within the following groups: glycine, alanine; valine, isoleucine, leucine; aspartic acid, glutamic acid; asparagine, glutamine; serine, threonine; lysine, arginine; and phenylalanine, tyrosine. A “conservative substitution” also includes the use of a substituted amino acid in place of the unsubstituted parent amino acid.
그러한 변이체는, 예를 들어, 단백질 또는 폴리펩티드가 변경된 또는 추가 특성을 갖도록 재조합 DNA 기술을 사용하여 변형되었거나 변형될 수 있는 단백질 또는 폴리펩티드를 포함한다. 변이체는 자연 발생 단백질 또는 펩티드와 같은 참조 서열과 다를 수 있다.Such variants include, for example, proteins or polypeptides that have been or can be modified using recombinant DNA techniques such that the protein or polypeptide has altered or additional properties. A variant may differ from a reference sequence such as a naturally occurring protein or peptide.
아미노산 서열 수준에서, 자연 또는 비-자연 발생 변이체 단백질은 일반적으로 참조 단백질과 적어도 약 70% 동일하고, 보다 일반적으로 약 80% 동일하며, 심지어 보다 일반적으로 약 90% 이상 동일할 것이지만 실질적인 비-동일성 영역은 보존되지 않은 영역에서 허용된다(예를 들어, 70% 미만, 예를 들어, 60%, 50% 또는 심지어 40% 미만 동일함). 다른 구체예에서, 서열은 참조 서열과 적어도 60%, 70%, 75% 이상의 동일성을 갖는다(예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성). 단백질 또는 폴리펩티드에 아미노산 변화를 도입하는 절차는 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2007)] 참조).At the amino acid sequence level, a naturally occurring or non-naturally occurring variant protein will generally be at least about 70% identical, more typically about 80% identical, and even more typically at least about 90% identical to a reference protein, although substantially non-identical. Regions are allowed in regions that are not conserved (eg, less than 70% equal, eg less than 60%, 50% or even less than 40% identical). In other embodiments, the sequence has at least 60%, 70%, 75% or greater identity to a reference sequence (e.g., 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99 % identity or greater). Procedures for introducing amino acid changes into proteins or polypeptides are known to those skilled in the art (see, eg, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2007)).
용어 "동일성" 및 이의 문법적 변형은 2개 이상의 참조된 실체가 "정렬된" 서열일 때 이들이 동일함을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 2개의 폴리펩티드 서열이 동일할 때, 이들은 적어도 참조된 영역 또는 부분 내에서 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 동일성은 서열의 정의된 구역(영역 또는 도메인)에 걸쳐있을 수 있다. 동일성의 "구역" 또는 "영역"은 동일한 2개 이상의 참조된 실체의 일부를 지칭한다. 따라서, 2개의 단백질 서열이 하나 이상의 서열 구역 또는 영역에 걸쳐 동일한 경우, 이들은 그 영역 내에서 동일성을 공유한다. "정렬된" 서열은 참조 서열과 비교하여 종종 누락된 아미노산(갭)에 대한 보정을 포함하는 다중 단백질(아미노산) 서열을 지칭한다.The term "identity" and grammatical variations thereof means that two or more referenced entities are identical when they are in an "aligned" sequence. Thus, for example, when two polypeptide sequences are identical, they have the same amino acid sequence, at least within the referenced region or portion. The identity may span a defined region (region or domain) of a sequence. A “region” or “region” of identity refers to a portion of the same two or more referenced entities. Thus, when two protein sequences are identical over more than one sequence region or region, they share identity within that region. An “aligned” sequence refers to multiple protein (amino acid) sequences that contain corrections for often missing amino acids (gaps) compared to a reference sequence.
동일성은 전체 서열 길이 또는 서열의 일부에 걸쳐 확장될 수 있다. 예를 들어, 동일성 퍼센트를 공유하는 서열의 길이는 2, 3, 4, 5개 이상의 인접 아미노산, 예를 들어, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 등의 인접 아미노산이다. 또 다른 비제한적인 예에서, 동일성을 공유하는 서열의 길이는 20개 이상의 인접 아미노산, 예를 들어, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35개 등의 인접 아미노산이다. 추가의 비제한적인 예에서, 동일성을 공유하는 서열의 길이는 35개 이상의 인접 아미노산, 예를 들어, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 45, 47, 48, 49, 50개 등의 인접 아미노산이다. 또 다른 특정 비제한적인 예에서, 동일성을 공유하는 서열의 길이는 50개 이상의 아미노산, 예를 들어, 50-55, 55-60, 60-65, 65-70, 70-75, 75-80, 80-85, 85-90, 90-95, 95-100, 100-110개 등의 인접 아미노산이다.The identity may extend over the entire sequence length or over a portion of the sequence. For example, the length of sequences that share percent identity can be 2, 3, 4, 5 or more contiguous amino acids, e.g., 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 , 17, 18, 19, 20, etc. contiguous amino acids. In another non-limiting example, the length of sequences sharing identity is at least 20 contiguous amino acids, e.g., 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, etc. contiguous amino acids. In a further non-limiting example, the length of a sequence sharing identity is 35 or more contiguous amino acids, e.g., 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 45, 47, 48, 49, 50, etc. contiguous amino acids. In another specific, non-limiting example, the length of sequences sharing identity is at least 50 amino acids, e.g., 50-55, 55-60, 60-65, 65-70, 70-75, 75-80, contiguous amino acids such as 80-85, 85-90, 90-95, 95-100, 100-110, etc.
두 서열 사이의 동일성의 정도는 컴퓨터 프로그램 및 수학적 알고리즘을 사용하여 확인할 수 있다. 서열 동일성 퍼센트를 계산하는 그러한 알고리즘은 일반적으로 비교 영역 또는 구역에 대한 서열 갭 및 불일치를 설명한다. 예를 들어, BLAST(예를 들어, BLAST 2.0) 검색 알고리즘(예를 들어, NCBI를 통해 공개적으로 이용 가능한 Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403 (1990) 참조)은 다음과 같은 예시적인 검색 파라미터를 갖는다: 불일치 -2; 갭 오픈 5; 갭 연장 2. 단백질 또는 폴리펩티드 서열 비교를 위해, BLASTP 알고리즘은 일반적으로 PAM100, PAM 250, BLOSUM 62 또는 BLOSUM 50과 같은 스코어링 매트릭스와 함께 사용된다. FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3) 및 SSEARCH 서열 비교 프로그램은 또한 동일성의 정도를 정량화하는데 사용된다(Pearson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988); Pearson, Methods Mol Biol. 132:185 (2000); and Smith et al., J. Mol. Biol. 147:195 (1981)). Delaunay 기반 토폴로지 맵핑을 사용하여 단백질 구조적 유사성을 정량화하기 위한 프로그램도 개발되었다(Bostick et al., Biochem Biophys Res Commun. 304:320 (2003)).The degree of identity between two sequences can be ascertained using computer programs and mathematical algorithms. Such algorithms for calculating percent sequence identity generally account for sequence gaps and mismatches for comparison regions or regions. For example, a BLAST (eg, BLAST 2.0) search algorithm (see, eg, Altschul et al., J. Mol. Biol . 215:403 (1990) publicly available via NCBI) is It has exemplary search parameters: mismatch -2; gap open 5;
TNF와 같은 리간드 및 단백질은 첨가 및 삽입, 예를 들어, 이종 도메인을 포함한다. 첨가(예를 들어, 이종 도메인)는 임의의 유형의 분자의 공유 또는 비공유 부착일 수 있다. 전형적으로, 첨가 및 삽입(예를 들어, 이종 도메인)은 상보적이거나 별개의 기능 또는 활성을 부여한다. Ligands and proteins, such as TNF, include addition and insertion, eg, heterologous domains. Additions (eg, heterologous domains) can be covalent or non-covalent attachments of any type of molecule. Typically, additions and insertions (eg, heterologous domains) confer complementary or distinct functions or activities.
첨가 또는 삽입의 비제한적인 예는 아미노산 스페이서, 2개 이상의 아미노산을 포함하는 스페이서 및 2개 이상의 아미노산을 포함하는 그러한 스페이서의 다량체이다. 아미노산 및 스페이서의 다량체로서 기능하는 아미노산의 비제한적인 예는 글리신, 세린 및 알라닌을 포함한다.Non-limiting examples of additions or insertions are amino acid spacers, spacers comprising two or more amino acids, and multimers of such spacers comprising two or more amino acids. Non-limiting examples of amino acids that function as multimers of amino acids and spacers include glycine, serine and alanine.
첨가 및 삽입은 키메라 및 융합 서열을 포함하며, 이는 서열에 공유적으로 부착된 참조 천연(야생형) 서열에 정상적으로 존재하지 않는 하나 이상의 분자를 갖는 단백질 서열이다. 용어 "융합" 또는 "키메라" 및 이의 문법적 변형은 분자의 일부 또는 부분이 일반적으로 자연에서 함께 존재하지 않기 때문에 분자와 구별되는(이종성) 다른 실체를 포함함을 의미한다. 즉, 예를 들어, 융합 또는 키메라의 한 부분은 자연에서 함께 존재하지 않고 구조적으로 구별되는 부분을 포함하거나 이로 구성된다. Additions and insertions include chimeric and fusion sequences, which are protein sequences having one or more molecules not normally present in a reference native (wild-type) sequence covalently attached to the sequence. The terms "fusion" or "chimera" and grammatical variations thereof are meant to include other entities that are distinct (heterologous) from a molecule because parts or parts of a molecule do not normally exist together in nature. That is, for example, a part of a fusion or chimera comprises or consists of structurally distinct parts that do not exist together in nature.
일부 구체예에서, TNF 리간드를 고체 지지체(들)에 공유적으로 연결하는 방법은 아민 환원성 화학, 시아노겐 브로마이드(CNBr), N-하이드록시 석신이미드 에스테르, 카르보닐 디이미다졸, 환원성 아민화, 2-플루오로-1-메틸피리디늄(FMP) 활성화, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)-매개 아미드 결합 형성 유기 설포닐 클로라이드 토실 클로라이드 및 트레실 클로라이드, 디비닐설폰, 아즐락톤, 시아누르산 클로라이드(트리클로로-s-트리아진), 설프하이드릴 반응성 화학, 요오도아세틸 및 브로모아세틸 활성화, 말레이미드, 피리딜 디설파이드, 디비닐설폰, 에폭시 또는 비스옥시란, TNF-티올, 카르보닐 반응성 화학, 하이드라지드, 환원성 아민화, 하이드록실 반응성 화학, 시아누르산 클로라이드, 활성 수소 반응성 화학, 디아조늄, 만니치 축합, 광반응성 가교, CNBr 활성화로 고정된 혈청 알부민, 과요오드산염 활성화, 및/또는 다른 방법을 포함한다.In some embodiments, the method for covalently linking a TNF ligand to the solid support(s) is amine reducing chemistry, cyanogen bromide (CNBr), N-hydroxy succinimide ester, carbonyl diimidazole, reductive amination , 2-Fluoro-1-methylpyridinium (FMP) activation, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDC)-mediated amide bond formation organic sulfonyl chloride tosyl chloride and tresyl chloride , divinylsulfone, azlactone, cyanuric chloride (trichloro-s-triazine), sulfhydryl reactive chemistry, iodoacetyl and bromoacetyl activation, maleimide, pyridyl disulfide, divinylsulfone, epoxy or Bisoxirane, TNF-thiol, carbonyl reactive chemistry, hydrazide, reductive amination, hydroxyl reactive chemistry, cyanuric chloride, active hydrogen reactive chemistry, diazonium, Mannich condensation, photoreactive crosslinking, CNBr activation immobilized serum albumin, periodate activation, and/or other methods.
일부 구체예에서, 결합은, 예를 들어, 이온 결합, 정전기 결합, 반 데르 발스 결합, 소수성 결합 및/또는 다른 결합일 수 있다. 일부 구체예에서, 정전기 결합은 비오틴에 결합된 고정된 아비딘 스트렙타비딘 및 단량체 아비딘, 항체-항원 복합체, 리간드 수용체 복합체, 및/또는 다른 연결 분자와 같은 연결 분자를 사용하여 TNF 리간드와 하나 이상의 고체 지지체 사이에 형성될 수 있다.In some embodiments, the bond may be, for example, an ionic bond, an electrostatic bond, a van der Waals bond, a hydrophobic bond, and/or other bond. In some embodiments, electrostatic binding is accomplished using a linking molecule such as immobilized avidin streptavidin and monomeric avidin, antibody-antigen complexes, ligand receptor complexes, and/or other linking molecules bound to biotin to a TNF ligand and one or more solids. It may be formed between supports.
일부 구체예에서, 고체 지지체는 아가로스, 세파로스, 셀룰로스, 기공 유리, 실리카, 아크릴아미드 유도체 폴리아크릴아미드 비드, 트리사크릴, 세파크릴, Ultrogel® AcA 크로마토그래피 흡착제(Pall Corporation), 아즐락톤 비드, 메타크릴레이트 유도체, TSKgel® 크로마토그래피 겔(Tosoh Corporation), TOYOPEARL® HW 중합체 겔(Tosoh Corporration), HEMA(2 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리(2 하이드록시에틸 메타크릴레이트), Eupergit, 폴리스티렌 및 이의 유도체, Poros, 폴리에테르 설폰, 다당류, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리설폰, 폴리에스테르, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리프로필렌, 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-퍼플루오로(알킬 비닐 에테르)), 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌, 유리, 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리(아졸락톤), 폴리스티렌, 폴리락티드, 세라믹, 나일론, 금속, 및/다른 기타 재료와 같은 물질로부터 형성될 수 있다. 일부 구체예에서, 고체 지지체는 판, 막, 비드, 세라믹, 및/또는 다른 성분에 의해 형성될 수 있다.In some embodiments, the solid support is agarose, sepharose, cellulose, pore glass, silica, acrylamide derivative polyacrylamide beads, trisacryl, sephacryl, Ultrogel® AcA chromatography adsorbent (Pall Corporation), azlactone beads , methacrylate derivatives, TSKgel® chromatography gel (Tosoh Corporation), TOYOPEARL® HW polymer gel (Tosoh Corporation), HEMA (2 hydroxyethyl methacrylate, poly (2 hydroxyethyl methacrylate)), Eupergit, polystyrene and derivatives thereof, Poros, polyether sulfone, polysaccharide, polytetrafluoroethylene, polysulfone, polyester, polyvinylidene fluoride, polypropylene, poly(tetrafluoroethylene-co-perfluoro(alkyl vinyl ether) ), polycarbonate, polyethylene, glass, polyacrylate, polyacrylamide, poly(azolactone), polystyrene, polylactide, ceramic, nylon, metal, and/or other materials. In some embodiments, the solid support may be formed by plates, membranes, beads, ceramics, and/or other components.
일부 구체예에서, 고체 지지체는, 예를 들어, 비드일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 포획 지지체(204)는 비드에 결합된 리간드를 포함한다. 상기 기재된 바와 같이, 일부 구체예에서, 리간드는 sc(단일쇄)-TNFα 리간드일 수 있고/있거나 이를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 리간드는 sc-TNF 리간드의 이량체 또는 삼량체 형태일 수 있고/있거나 이를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 리간드는, 예를 들어, 환자의 혈장으로부터의 sTNF-R에 결합하고 효과적으로 포획하는 TNF 리간드, 예를 들어, 단일쇄 폴리펩티드(sc-TNF) 리간드(단량체, 이량체 또는 삼량체)일 수 있고/있거나 이를 포함할 수 있다.In some embodiments, the solid support can be or include, for example, a bead. In some embodiments, the
변경된 아미노산 서열 또는 단백질의 순도로 인해 입체형태적 변화를 갖는 리간드는 결합 친화성을 향상시키거나 감소시키는 것과 같은 실질적인 변화의 원인이 될 수 있다. 서열 내의 그러한 돌연변이들은 각각 sTNF-R에 대한 폴리펩티드의 결합 효율을 개선하거나 감소시킬 수 있다. TNF 제조물의 불순물은 사용되는 단백질의 총량에 비례하여 커플링된 TNF의 양을 낮춤으로써 커플링에 사용되는 TNF의 양을 낮출 것이다. 이들 리간드는 환자의 생물학적 물질의 이러한 표적 부분에 대해 높은 표적 친화성 또는 결합 친화성을 가질 수 있다. 그러한 결합 친화성은 KD로 표시된다. (KD 값이 낮을수록 결합 친화성이 커진다는 점에 유의해야 한다.) 리간드의 대표적인 표적 친화성은, 예를 들어, 약 10-6 KD 초과, 또는 약 10-7 KD 초과, 또는 약 10-8 KD 초과, 또는 약 10-9 KD 초과, 또는 약 10-10 KD 초과, 또는 약 10-11 KD 초과, 또는 약 10-12 KD 초과, 또는 약 10-13 KD 초과일 수 있다. sTNF-R1에 대한 TNF의 친화성은, 예를 들어, 대략 10-11 KD일 수 있다. sTNF-R2에 대한 TNF의 친화성은, 예를 들어, 대략 10-10 KD일 수 있다. Ligands with conformational changes due to the altered amino acid sequence or purity of the protein can cause substantial changes, such as enhancing or reducing binding affinity. Such mutations in the sequence may improve or decrease the binding efficiency of the polypeptide to sTNF-R, respectively. Impurities in the TNF preparation will lower the amount of TNF used for coupling by lowering the amount of coupled TNF in proportion to the total amount of protein used. These ligands may have high target affinity or binding affinity for this target moiety of the patient's biological material. Such binding affinity is denoted by K D . (It should be noted that the lower the K D value, the greater the binding affinity.) A representative target affinity of a ligand is, for example, greater than about 10 -6 K D , or greater than about 10 -7 K D , or about greater than 10 -8 K D , or greater than about 10 -9 K D , or greater than about 10 -10 K D , or greater than about 10 -11 K D , or greater than about 10 -12 K D , or greater than about 10 -13 K D may be in excess. The affinity of TNF for sTNF-R1 can be, for example, approximately 10 -11 K D. The affinity of TNF for sTNF-R2 may be, for example, approximately 10 −10 K D.
일부 구체예에서, sc-TNF 리간드는 sc-TNFα 분자를 포함한다. 일부 구체예에서, sc-TNF 리간드는 TNFα 단량체, TNFα 단백질의 하나 이상의 복합체, 및/또는 다른 성분을 포함한다. 일부 구체예에서, 복합체는 이량체, 삼량체, 다량체, 뮤테인, 및/또는 이의 단편을 포함한다. 일부 구체예에서, 포획 지지체(204)는 복수의 아가로스 비드에 컨쥬게이션된 sc-TNF 단백질 리간드를 포함할 수 있다(예를 들어, 도 1-3에 도시된 바와 같이, 시스템(10)을 통해 순환되는 혈장에 존재하는 sTNF-R에 선택적으로 결합함). In some embodiments, the sc-TNF ligand comprises an sc-TNFα molecule. In some embodiments, the sc-TNF ligand comprises a TNFα monomer, one or more complexes of a TNFα protein, and/or other components. In some embodiments, the complex comprises dimers, trimers, multimers, muteins, and/or fragments thereof. In some embodiments, the
일부 구체예에서, sc-TNF(및/또는 다른 리간드)의 생성은 다양한 유전 공학 및 단백질 발현 수단을 통해 수행될 수 있다(예를 들어, 문헌[Muller, R., et al. (1986) FEBS Lett 197, 99-104; Mori, T., et al. (1994) Gene 144, 289-293; Horwitz, A. H., et al. (1996) Protein Expr Purif 8, 28-40; Li, H., et al. (2019) World J Microbiol Biotechnol 35, 27; Ashman, K., et al. (1989) Protein Eng 2, 387-391; Su, X., et al. (1992) Biotechniques 13, 756-762; Li, C. B., et al. (1992) Sci China B 35, 319-328; Guo, D., et al. (1995) Biochem Biophys Res Commun 207, 927-932; Xiang, J., et al. (1997) J Biotechnol 53, 3-12 Tang, P., et al. (1996) Biochemistry 35, 8216-8225] 참조). In some embodiments, the production of sc-TNF (and/or other ligands) can be accomplished through a variety of genetic engineering and protein expression means (see, e.g., Muller, R., et al. (1986) FEBS). Lett 197, 99-104; Mori, T., et al. (1994) Gene 144, 289-293; Horwitz, AH, et al. (1996) Protein Expr Purif 8, 28-40; Li, H., et (2019) World J Microbiol Biotechnol 35, 27; Ashman, K., et al. (1989)
리간드는 주어진 지지체(예를 들어, 이를 테면, 비드)에 대해 주어진 밀도 및 배향을 가질 수 있다. 리간드는, 예를 들어, 아민 또는 티올 모이어티를 통해 비드(및/또는 다른 지지체)에 공유적으로 연결될 수 있다. 밀도 및 배향은 리간드와 체액의 표적 성분 사이의 결합을 향상시키도록 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 리간드는 결합 접근성을 위해 아미노(N) 또는 카르복실(C) 말단에서 지지 매트릭스(예를 들어, 주어진 비드)로부터 연장되도록 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 결합을 방해할 입체 장애를 감소시키는 수단으로서 링커가 비드(예를 들어) 표면과 리간드 사이에 배치되어 리간드를 통과 중인 체액으로 연장시킬 수 있다.A ligand may have a given density and orientation for a given support (eg, such as a bead). The ligand may be covalently linked to the bead (and/or other support), for example, via an amine or thiol moiety. The density and orientation can be configured to enhance binding between the ligand and the target component of the bodily fluid. In some embodiments, a ligand may be configured to extend from a support matrix (eg, a given bead) at the amino (N) or carboxyl (C) terminus for binding accessibility. In some embodiments, as a means of reducing steric hindrance that would interfere with binding, a linker may be disposed between the surface of a bead (eg) and the ligand to extend the ligand into the body fluid in transit.
밀도는 지지체 밀리그램당 리간드 밀리그램으로 표현될 수 있다. 일부 구체예에서, 리간드는 54 KD 단백질일 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 지지체는, 예를 들어, 적어도 약 0.1 mg(1.8 x 10-6 mmoles) 리간드/지지체의 mg(예를 들어, 비드), 적어도 약 1 mg(18 x 10-6 mmoles) 리간드/지지체의 mg(예를 들어, 비드), 적어도 약 5 mg 리간드/지지체의 mg(예를 들어, 비드), 적어도 약 7 mg(1.3 x 10-4 mmoles) 리간드/지지체의 mg(예를 들어, 비드), 적어도 약 10 mg 리간드/지지체의 mg(예를 들어, 비드), 적어도 약 15 mg 리간드/지지체의 mg(예를 들어, 비드), 또는 적어도 약 20 mg 리간드/지지체의 mg(예를 들어, 비드), 또는 그 초과의 리간드 밀도를 가질 수 있다.Density can be expressed in milligrams of ligand per milligram of support. In some embodiments, the ligand may be a 54 KD protein. For example, and not by way of limitation, the support may include, for example, at least about 0.1 mg (1.8×10 −6 mmoles) mg (eg, bead) of ligand/support, at least about 1 mg (18×10 −6 mmoles) ) mg of ligand/support (eg bead), at least about 5 mg mg of ligand/support (eg bead), at least about 7 mg (1.3×10 −4 mmoles) mg of ligand/support (eg For example, bead), at least about 10 mg of ligand/mg of support (eg, bead), at least about 15 mg of ligand/mg of support (eg, bead), or at least about 20 mg of ligand/mg of support (eg, beads), or greater ligand density.
비드 또는 비드들과 같은 지지체의 크기, 수, 밀도 및/또는 농도는 (예를 들어, 하우징(16)의 형상 및 크기와 함께) 비드를 통한 혈액, 혈장 및/또는 다른 체액의 층류를 촉진하여 리간드와 체액의 표적 성분 사이의 결합을 향상시키도록 구성될 수 있다. 비드 크기를 증가시키면 비례적으로 더 높은 유량을 수용할 수 있다. 커플링된 리간드의 밀도를 증가시키면 표적 분자의 효과적인 결합을 방해할 입체 장애에 기여할 수 있는 농도를 회피하면서 포획 능력을 증가시킬 수 있다. 지지체(예를 들어, 비드)의 크기, 수, 밀도, 배향 및/또는 농도는 포획 속도와 임상적으로 실제적인 절차 시간 사이의 균형을 효과적으로 조정하는 시스템(10)을 통한, 예를 들어, 혈장의 유량을 촉진할 수 있다. 예를 들어, 시스템(10)의 한 구체예를 포함하는 혈장분리교환 절차는 환자의 혈장으로부터 sTNF-R1/R2의 특정 표적 농도 감소를 달성하기 위해 격리 챔버(202)를 통한 2개의 환자 혈장 부피의 순환을 필요로 할 수 있는 반면; 첫 번째 구체예보다 포획 속도 효율이 2배인 대안적인 구체예는 유사한 sTNF-R1/R2 농도 감소를 달성하기 위해 격리 챔버를 통한 하나의 환자 혈장 부피의 순환만을 필요로 하여, 임상 절차 시간을 약 2배만큼 감소시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 비드는 상업적으로 이용 가능한 아가로스 또는 폴리아크릴아미드 조성물과 같은 하나 이상의 상이한 비드 물질을 포함할 수 있다.The size, number, density, and/or concentration of the bead or support, such as beads, (e.g., in conjunction with the shape and size of the housing 16) promotes laminar flow of blood, plasma, and/or other bodily fluid through the bead. and may be configured to enhance binding between the ligand and a target component of a bodily fluid. Increasing the bead size can accommodate a proportionally higher flow rate. Increasing the density of coupled ligands can increase the capture capacity while avoiding concentrations that can contribute to steric hindrances that would prevent effective binding of the target molecule. The size, number, density, orientation and/or concentration of the support (eg, beads) can be controlled through the
일부 구체예에서, 비드 및/또는 다른 고체 지지체는 이들이 필터(212 및 214)를 통과하는 것을 방지하는 크기를 가질 수 있다(본원에서 필터 기공 크기 논의 참조). 일부 구체예에서, 비드는 결합 특이성을 향상시키기 위해 에탄올아민 또는 에틸렌 디아민으로 켄칭될 수 있다(TNF 커플링 후에 남겨진 결합 부위가 점유 상태로 포화됨). 에탄올아민은, 예를 들어, 이의 생체적합성 프로파일로 인해 켄칭제로서 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 비드는 더 나은 제어 및 회수를 최대화하기 위해(또는 다른 이유로), 이뮬론(immulon), 폴리스티렌 또는 폴리에틸렌과 같은 제제로 전처리될 수 있고/거나 비드는 상업적으로 이용 가능한 가교제로 전처리될 수 있다. 가교제는 하나 이상의 순환하는 면역 복합체를 포획하는 분자의 고체상에 대한 부착을 용이하게 하기 위해 사용되는 임의의 화학물질 또는 물질일 수 있다. 상업적으로 이용 가능한 가교제의 비제한적인 예는, 예를 들어, 폴리-L-리신, 글루타르알데히드 및 시아노겐 브로마이드이다.In some embodiments, the beads and/or other solid support may be sized to prevent them from passing through
일부 구체예에서, 비드는 공유적으로 또는 비공유적으로 결합된 친화성 분자(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)를 포함할 수 있는 결합 매트릭스를 형성할 수 있다. 일부 구체예에서, 비드는, 예를 들어, 직경이 약 20-1,000 μm의 범위일 수 있다. 일부 구체예에서, 비드는 직경이 약 25-500 μm의 범위일 수 있다. 일부 구체예에서, 비드는 직경이 약 25-200 μm의 범위일 수 있다. 일부 구체예에서, 비드는 직경이 약 40-180 μm의 범위일 수 있다. 일부 구체예에서, 비드는 직경이 약 50-170 μm의 범위일 수 있다. 일부 구체예에서, 비드는 직경이 약 65-160 μm의 범위일 수 있다. 일부 구체예에서, 비드는 직경이 약 75-150 μm의 범위일 수 있다.In some embodiments, the beads may form a binding matrix, which may include covalently or non-covalently bound affinity molecules (eg, as described herein). In some embodiments, beads can range, for example, in diameter from about 20-1,000 μm. In some embodiments, beads can range from about 25-500 μm in diameter. In some embodiments, beads can range from about 25-200 μm in diameter. In some embodiments, beads can range from about 40-180 μm in diameter. In some embodiments, the beads may range in diameter from about 50-170 μm. In some embodiments, beads can range from about 65-160 μm in diameter. In some embodiments, beads can range from about 75-150 μm in diameter.
비드는 생체적합성이고 다양한 리간드가 공유적으로 연결되거나 정전기적으로 결합된(예를 들어, 상기 기재된 바와 같음) 물질로부터 형성될 수 있다. 리간드의 결합은 아민 환원성 화학, 시아노겐 브로마이드(CNBr), N-하이드록시 석신이미드 에스테르, 카르보닐 디이미다졸, 환원성 아민화, FMP 활성화, EDC-매개 아미드 결합 형성, 유기 설포닐 클로라이드 토실 클로라이드 및 트레실 클로라이드, 디비닐설폰, 아즐락톤, 시아누르산 클로라이드(트리클로로-s-트리아진), 설프하이드릴 반응성 화학, 요오도아세틸 및 브로모아세틸 활성화 방법, 말레이미드, 피리딜 디설파이드, 디비닐설폰, 에폭시 또는 비스옥시란, TNF-티올, 카르보닐 반응성 화학, 하이드라지드, 환원성 아민화, 하이드록실 반응성 화학, 시아누르산 클로라이드, 활성 수소 반응성 화학, 디아조늄, 만니치 축합, 광반응성 가교, 및/또는 다른 작업과 같은 공유 결합 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 커플링은 또한 CNBr 활성화 또는 과요오드산염 활성화와 함께 고정된 혈청 알부민을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 결합은 비공유 상호작용, 예를 들어, a) 비오틴에 결합된 고정된 아비딘 스트렙타비딘 및 단량체 아비딘; b) 항체-항원 복합체; 및/또는 c) 리간드-수용체 복합체를 사용하여 수행될 수 있다.Beads can be formed from materials that are biocompatible and to which various ligands are covalently linked or electrostatically bound (eg, as described above). Binding of the ligand is amine reducing chemistry, cyanogen bromide (CNBr), N-hydroxy succinimide ester, carbonyl diimidazole, reductive amination, FMP activation, EDC-mediated amide bond formation, organic sulfonyl chloride tosyl chloride and tresyl chloride, divinylsulfone, azlactone, cyanuric chloride (trichloro-s-triazine), sulfhydryl reactive chemistry, iodoacetyl and bromoacetyl activation methods, maleimide, pyridyl disulfide, di Vinylsulfone, epoxy or bisoxirane, TNF-thiol, carbonyl reactive chemistry, hydrazide, reductive amination, hydroxyl reactive chemistry, cyanuric chloride, active hydrogen reactive chemistry, diazonium, Mannich condensation, photoreactivity This may be accomplished using covalent bonding methods such as crosslinking, and/or other operations. Coupling can also be performed using immobilized serum albumin with CNBr activation or periodate activation. In some embodiments, the binding is a non-covalent interaction, eg, a) immobilized avidin streptavidin and monomeric avidin bound to biotin; b) an antibody-antigen complex; and/or c) using a ligand-receptor complex.
일부 구체예에서, [1 - (출구(210)에서의 sTNF-R 혈장 농도 / 입구(200)에서의 sTNF-R 혈장 농도)] x 100과 동등하고 이에 따라 표적 성분에 결합하는 포획 지지체(204)의 백분율로 표현되는 포획 효율은 적어도 10% 이상의 sTNF-R1 및/또는 sTNF-R2일 수 있다. 일부 구체예에서, 포획 효율은 적어도 50% 이상일 수 있다. 일부 구체예에서, 포획 효율은 적어도 80% 이상일 수 있다. 일부 구체예에서, 포획 효율은 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상일 수 있다.In some embodiments, the
더 많은 표적 제제가 컬럼(시스템 10) 내에서 누적 포획됨에 따라 시스템의 포획 매트릭스 내에서 사용 가능한 결합 부위가 감소하므로 포획 효율 값은 시간 기반 요소(예를 들어, 치료의 처음 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 120분 이상 동안의 포획 효율)를 고려할 수 있다. 몇몇 비제한적인 예로서, 일부 구체예에서, 유동 생물학적 샘플에서 적어도 80% 이상의 sTNF-R 단백질(sTNF-R1 및/또는 sTNF-R2)이, 예를 들어, 약 30분 이내에 격리 챔버(202) 내의 TNF 리간드에 결합될 수 있다. 일부 구체예에서, 유동 생물학적 샘플에서 적어도 90% 이상의 sTNF-R 단백질(sTNF-R1 및/또는 sTNF-R2)이 약 30분 이내에 격리 챔버(202) 내의 TNF 리간드에 결합될 수 있다. 일부 구체예에서, 유동 생물학적 샘플에서 적어도 95% 이상의 sTNF-R 단백질(sTNF-R1 및/또는 sTNF-R2)이 약 30분 이내에 격리 챔버(202) 내의 TNF 리간드에 결합될 수 있다. 일부 구체예에서, 유동 생물학적 샘플에서 적어도 96% 이상의 sTNF-R 단백질(sTNF-R1 및/또는 sTNF-R2)이 약 30분 이내에 격리 챔버(202) 내의 TNF 리간드에 결합될 수 있다. 일부 구체예에서, 유동 생물학적 샘플에서 적어도 97% 이상의 sTNF-R 단백질(sTNF-R1 및/또는 sTNF-R2)이 약 30분 이내에 격리 챔버(202) 내의 TNF 리간드에 결합될 수 있다. 일부 구체예에서, 유동 생물학적 샘플에서 적어도 98% 이상의 sTNF-R 단백질(sTNF-R1 및/또는 sTNF-R2)이 약 30분 이내에 격리 챔버(202) 내의 TNF 리간드에 결합될 수 있다. 일부 구체예에서, 유동 생물학적 샘플에서 적어도 99% 이상의 sTNF-R 단백질(sTNF-R1 및/또는 sTNF-R2)이 약 30분 이내에 격리 챔버(202) 내의 TNF 리간드에 결합될 수 있다.As more target agents are cumulatively captured within the column (system 10), the available binding sites within the capture matrix of the system decrease, so the capture efficiency values depend on a time-based component (e.g., the first 5 min, 10 min of treatment, capture efficiencies over 15 min, 30 min, 45 min, 60 min, 90 min, 120 min) can be considered. As some non-limiting examples, in some embodiments, at least 80% or more of the sTNF-R protein (sTNF-R1 and/or sTNF-R2) in the flow biological sample is removed from the
임의의 이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 본원에 기재된 포획 효율 값은 상기 기재된 sc-TNF 리간드의 사용(예를 들어, 유난히 높은 표적 친화성을 가짐), sc-TNF 리간드의 삼량체 형태의 사용, 리간드의 순도, 비드 상의 리간드 밀도, 비드 상의 리간드 결합 배향, 비드의 크기, 시스템(10)에서 비드의 수, 밀도 및 농도, 포획 효율 대 임상 절차 시간의 균형을 이루는 시스템(10) 통과 유량, 비드를 통한 층류를 생성하는 하우징(16)의 물리적 크기 및 구조, 리간드를 비드에 커플링하기 위해 사용되는 (예를 들어, 화학 및/또는 정전기적) 공정, 살균 기술 및 방사선량, 및/또는 다른 인자에 기인할 수 있다. 다른 말로 하면(다시 말하면, 임의의 이론에 구속되기를 원하지 않음), 예를 들어, 컬럼(시스템 10)의 효율이 높은 이유는 리간드의 높은 결합 효율과 함께 비드 매트릭스 상의 다량의 포획 리간드 때문일 수 있다.While not wishing to be bound by any theory, the capture efficiency values described herein are based on the use of the sc-TNF ligand described above (eg, having exceptionally high target affinity), the use of a trimeric form of the sc-TNF ligand, Purity of ligand, density of ligand on beads, orientation of ligand binding on beads, size of beads, number, density and concentration of beads in
일부 구체예에서, 표적 성분에 대한 포획 지지체(204)의 높은 결합 특이성 및/또는 친화성은 포획 리간드의 유일한 공지된 상호작용이 혈장에서 sTNF-R1 및/또는 sTNF-R2에 배타적이기 때문일 수 있다. 이러한 결합 특이성은 상기 기재된 sc-TNF 리간드의 사용, sc-TNF 리간드의 삼량체 형태, 비드 및/또는 특정 비드 매트릭스(예를 들어, 이의 화학적 조성)를 형성하는데 사용되는 물질, 비드를 켄칭하기 위한(예를 들어, 비특이적 결합을 감소시키기 위해 사용되는) 에탄올아민의 사용, 표적 단백질 결합 대 비특이적 결합의 최적화, 필터(212 및 214)에 사용되는 기공 크기, 및/또는 다른 인자에 기인할 수 있다.In some embodiments, the high binding specificity and/or affinity of the
일부 구체예에서, 적어도 하나의 표적 성분에 대한 포획 지지체의 결합 친화성은 적어도 약 10-5 KD 이상이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 표적 성분에 대한 포획 지지체의 결합 친화성은 적어도 약 10-6 KD이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 표적 성분에 대한 포획 지지체의 결합 친화성은 적어도 약 10-7 KD이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 표적 성분에 대한 포획 지지체의 결합 친화성은 적어도 약 10-8 KD이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 표적 성분에 대한 포획 지지체의 결합 친화성은 적어도 약 10-9 KD이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 표적 성분에 대한 포획 지지체의 결합 친화성은 적어도 약 10-10 KD이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 표적 성분에 대한 포획 지지체의 결합 친화성은 적어도 약 10-11 KD이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 표적 성분에 대한 포획 지지체의 결합 친화성은 적어도 약 10-12 KD이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 표적 성분에 대한 포획 지지체의 결합 친화성은 적어도 약 10-13 KD이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 표적 성분에 대한 포획 지지체의 결합 친화성은 적어도 약 10-14 KD이다.In some embodiments, the binding affinity of the capture support for at least one target component is at least about 10 -5 K D or greater. In some embodiments, the binding affinity of the capture support for at least one target component is at least about 10 -6 K D. In some embodiments, the binding affinity of the capture support for at least one target component is at least about 10 -7 K D. In some embodiments, the binding affinity of the capture support for at least one target component is at least about 10 -8 K D. In some embodiments, the binding affinity of the capture support for at least one target component is at least about 10 -9 K D. In some embodiments, the binding affinity of the capture support for at least one target component is at least about 10 -10 K D. In some embodiments, the binding affinity of the capture support for at least one target component is at least about 10 -11 K D. In some embodiments, the binding affinity of the capture support for at least one target component is at least about 10 -12 K D. In some embodiments, the binding affinity of the capture support for at least one target component is at least about 10 -13 K D. In some embodiments, the binding affinity of the capture support for at least one target component is at least about 10 -14 K D.
일부 구체예에서, 시스템(10)은 최대 허용 일일 용량(MTD) 한계의 1/1000 미만의 TNF의 침출 속도를 갖도록 구성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Goossens, V., et al. (1995) Proc. Natl Acad. Sci. U S A, 92, 8115-8119] 참조). 일부 구체예에서, 시스템(10)은 MTD 용량 한계의 1/10000 미만의 침출 속도를 갖도록 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 시스템(10)은 MTD 일일 용량 한계의 1/500 미만의 침출 속도를 갖도록 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 시스템(10)은 MTD 일일 용량 한계의 1/100 미만의 침출 속도를 갖도록 구성될 수 있다. 이는 포획 지지체(204)(예를 들어, 본원에 기재된 리간드)의 일부가 환자의 순환 시스템으로 탈출(예를 들어, 침출)함으로 인해 발생하는 부작용 및/또는 임상 효과에 의해 편향되지 않은, 하나 이상의 표적 성분의 성공적이고 효율적이며 특이적 포획을 포함하는 시스템(10)의 임상 효과를 보장할 수 있다.In some embodiments,
침출 속도는 생산 후 시스템(10)의 격리 챔버(202)에 포함된 포획 지지체(204)의 총 부피에 대해 시스템(10)을 탈출한 포획 지지체(204)의 퍼센트(예를 들어, ng/mL/분 단위)로서 정의될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 시스템(10)은 약 150 ng/mL/분 미만의 침출 속도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 시스템(10)은 약 100 ng/mL/분 미만의 침출 속도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 시스템(10)은 약 80 ng/mL/분 미만의 침출 속도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 시스템(10)은 약 50 ng/mL/분 미만의 침출 속도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 시스템(10)은 약 40 ng/mL/분 미만의 침출 속도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 시스템(10)은 약 30 ng/mL/분 미만의 침출 속도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 시스템(10)은 약 20 ng/mL/분 미만의 침출 속도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 시스템(10)은 약 10 ng/mL/분 미만의 침출 속도를 가질 수 있다.The leaching rate is the percentage of
침출 속도는 sc-TNF 리간드와 비드 사이의 (예를 들어, 화학적 및/또는 정전기적) 결합의 강도 및 완전성, 특정 리간드와의 환원성 아민화 화학의 사용, sc-TNF 리간드의 삼량체 형태의 사용, 리간드를 비드에 커플링하기 위해 사용되는 (예를 들어, 화학 및/또는 정전기적) 공정, 환자 치료를 위한 시스템(10)을 준비하기 위한 임상 전처리 접근법(예를 들어, 사용 전 플러싱의 부피 및 유량), 포획 효율 대 임상 절차 시간의 균형을 이루는 시스템(10)을 통한 임상적으로 실제적인 유량, 제조 동안 하우징(16) 세척, 생산에 사용되는 살균 기술 및 방사선량, 및/또는 다른 인자에 기인할 수 있다. 일부 구체예에서, 시스템(10)의 임상 전처리 준비(예를 들어, 사용 전 플러싱의 부피 및 유량)는 약 100 mL/분의 유량으로 1 리터의 생리 식염수 플러싱을 포함한다. The leaching rate depends on the strength and integrity of the (eg, chemical and/or electrostatic) bond between the sc-TNF ligand and the bead, the use of reductive amination chemistry with the specific ligand, and the use of the trimeric form of the sc-TNF ligand. , the (e.g., chemical and/or electrostatic) process used to couple the ligand to the beads, the clinical pretreatment approach to prepare the
비제한적인 예로서, 도 4 및 도 5는 격리 챔버(202) 내의 포획 표적 성분(402 및 403)을 포획하기 위해 체액(이 예에서 혈장(404)(sTNF-R1(402) 및 sTNF-R2(403)를 포함함)의 표적 성분(402)(sTNF-R1) 및/또는 제2 표적 성분(403) sTNF-R2(이들은 단지 예이다 - 더 많은 표적 성분이 가능하다)에 결합하는 하우징(16)의 격리 챔버(202) 내의 포획 지지체(204)(예를 들어, 이 예에서 비드(400))를 예시한다. 도 5는 도 4에 도시된 비드(400)(예를 들어, 포획 지지체의 일부)의 확대도이다. 도 5는 입구(200)에서 출구(210)(도 1-3)로 시스템(10)(도 1-3)을 통해 흐르는 체액(예를 들어, 혈장(404))의 방향(500)을 도시한다. 일부 구체예에서, 시스템(10)은 대칭적일 수 있고, 임상 사용자가 장치의 한쪽 끝을 상류 입구 또는 하류 출구로 사용하기 위해 선택할 수 있도록 양방향일 수 있다.As a non-limiting example, FIGS. 4 and 5 show a bodily fluid (in this example plasma 404 (sTNF-R1 402 and sTNF-R2 ) for capturing capture target components 402 and 403 within the
도 4 및 도 5에 도시된 바와 같이, 포획 지지체(204)와 체액(혈장(404)) 사이에 접촉이 있을 때 포획이 발생한다. 구체적으로, 포획은 혈장(404) 내의 sTNF-R1 및 sTNF-R2 분자(402, 403)와 비드(400)에 결합된(커플링된) 리간드(예를 들어, 상기 기재된 sc-TNF 리간드)(410) 사이의 근접 및/또는 직접 접촉에 반응하여 발생한다. 리간드(410)와 비드(400) 사이의 결합(412)이 또한 도시된다. 포획 지지체(204)(예를 들어, 비드(400) 및 리간드(410)의 조합)는 체액(예를 들어, 혈장(404)) 내의 하나 이상의 표적 성분(402, 403)의 양을 감소시키기 위해 하나 이상의 표적 성분(402, 403)(sTNF-R1 및 R2 분자)에 결합하도록 구성될 수 있다.As shown in Figures 4 and 5, entrapment occurs when there is contact between the
일부 구체예에서, 처리된 sTNF-R 결핍 혈장이 출구(210)(도 2 및 도 3)을 통과하면, 처리된 sTNF-R 결핍 샘플의 일부 또는 전부가 환자에게 재주입될 수 있다(예를 들어, 도 1에 도시된 성분채집술 기계를 통해). sTNF-R이 제거됨에 따라, 환자의 혈액에서 복합체화되지 않은 sTNF-R의 저장소가 감소되어, 종양 부위(들)에서 항암 효과를 촉진하기 위해 TNF의 이용 가능성 증가쪽으로 농도 평형 이동이 발생한다.In some embodiments, once the treated sTNF-R deficient plasma passes through outlet 210 ( FIGS. 2 and 3 ), some or all of the treated sTNF-R deficient sample may be reinfused into the patient (e.g., For example, via the apheresis machine shown in Figure 1). As sTNF-R is cleared, depots of uncomplexed sTNF-R in the patient's blood are reduced, resulting in a concentration equilibrium shift towards increased availability of TNF to promote anti-cancer effects at the tumor site(s).
본원에 기재된 바와 같이, 시스템(10)(도 1-3)은 면역 억제 상태와 관련된 면역 억제 인자를 선택적으로 제거하도록 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 면역 억제 인자는 가용성 TNF 수용체 1 및 가용성 TNF 수용체 2(sTNF-R)이다. 환자의 혈액, 혈장 및/또는 다른 체액에서 sTNF-R을 제거하면 내인성 TNF의 이용 가능성이 증가할 수 있고, 이는 종양 부위(들)에서 항암 효과를 촉진한다.As described herein, system 10 ( FIGS. 1-3 ) can be configured to selectively eliminate immunosuppressive factors associated with an immunosuppressive state. In some embodiments, the immunosuppressive factor is soluble TNF receptor 1 and soluble TNF receptor 2 (sTNF-R). Removal of sTNF-R from a patient's blood, plasma and/or other body fluids may increase the availability of endogenous TNF, which promotes anticancer effects at the tumor site(s).
도 2 및 도 3으로 돌아가서, 접근 포트(206, 208)는 격리 챔버(202)에 대한 접근을 제공하도록 구성될 수 있다. 이러한 접근은 입구(200), 출구(210) 및/또는 다른 접근 지점을 통한 접근과 분리될 수 있다. 접근 포트(206 및 208)는 격리 챔버(202)로 또는 그로부터 포획 지지체(204)의 삽입 및/또는 제거를 용이하게 하도록 구성될 수 있다. 이는, 예를 들어, 시스템(10)의 제조 동안, 및/또는 다른 시간에 수행될 수 있다.2 and 3 , the
일부 구체예에서, 포획 지지체(204)는 시스템(10)에서 사용하기 전에 저장을 위해 보존제 완충 용액에 현탁될 수 있다. 일부 구체예에서, 보존제 완충 용액은 정균 식염수, 정균 포스페이트, 및/또는 다른 용액을 포함한다. 일부 구체예에서, 보존제 완충 용액은 0.9% 벤질 알콜을 함유할 수 있는 정균 포스페이트 완충 식염수(PBS)일 수 있다. 포획 지지체(204)는 하우징(16)의 후속 무균 충전을 위해 준비될 때까지 2 내지 8℃의 용액에서 냉장될 수 있다. 일부 구체예에서, 시스템(10)은 제조, 운송, 및/또는 임상적 사용 사이에 2 내지 8℃에서 저장될 수 있다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 보존제 완충 용액은 시스템(10)의 임상적 사용 직전에 시스템(10)으로부터 (예를 들어, 입구(200) 및 출구(210)를 통해) 플러싱된다. 일부 구체예에서, 접근 포트(206, 208)는 캡 및/또는 다른 구성 요소를 갖는 루어 핏팅을 포함한다. 일부 구체예에서, 접근 포트(206 및/또는 208)는 상응하는 캡 및/또는 다른 구성 요소를 갖는다. 상응하는 캡은 폴리카르보네이트 및/또는 다른 재료로 형성될 수 있다.In some embodiments, the preservative buffer solution is flushed from system 10 (eg, via
도 6은 시스템(10)과 커플링하도록 구성된 예시적인 재생 메커니즘(600)을 도시한다. 일부 구체예에서, 재생 메커니즘은 시스템(10)의 추가 부분 및/또는 연장인 것으로 간주될 수 있다. 도 6에 도시된 바와 같이, 메커니즘(600)은 세정 용액(602) 공급원, 재생 용액(604) 공급원, 펌프(606), 폐기물 라인(608), 및/또는 다른 구성 요소를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 세정 용액(602) 및 재생 용액(604)은 펌프(606)에 의해 폐기물 라인(608)으로 시스템(10)을 통해 교대로 펌핑될 수 있다.6 shows an
일부 구체예에서, 시스템(10)은 (예를 들어, 시스템(10)에 의해 형성된 체외 폐쇄 회로 컬럼을 손상시키지 않고) 포획된 표적 성분의 전부 또는 일부의 샘플링 또는 제거를 용이하게 하도록 구성된 표적 성분 출구 포트를 포함할 수 있다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 시스템(10)은 포획 및 해리 단계를 번갈아 일으킴으로써 재사용을 용이하게 하도록 구성될 수 있다. 추가 포획 전에 표적을 해리시키면 대략 원래의 사양 및 기능으로 컬럼이 재생될 수 있다. 이러한 해리를 달성하기 위해, 비드-결합된 단백질과 이들의 리간드의 포획된 복합체가 파괴되어 해리된 복합체가 생성된다. 그러한 해리 단계는 적용에 의존적일 수 있으므로, 특정 해리 조건은 포획된 순환 단백질 또는 복합체화된 모이어티의 특정 서브타입에 의존할 수 있다. 카오트로픽 제제 또는 낮은 pH와 같이 높은 염 농도를 유발하는 제제는 효과적인 해리 제제일 수 있다. 포획 복합체를 해리시키기 위해, 고염, 예를 들어, 염화나트륨(300mM-1,5M) 또는 카오트로픽 제제, 예를 들어, 구아니딘 하이드로클로라이드 3-8M 농도가 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 염 용액은 대략 7.2의 pH를 가질 수 있고 500 mM NaOH, 2 mM EDTA 및 50 mM Tris 완충액, 또는 500 mM NaOH, 2 mM EDTA 및 50 mM 소듐 포스페이트를 포함할 수 있다. 대안적으로, 포획된 면역 복합체는 낮은 pH 용액으로 해리될 수 있다. 해리 단계에 대한 효과적인 pH는, 예를 들어, 대략 2.8일 수 있다. 예시적인 pH 범위는 1.5 내지 2.5일 수 있다. 이는 pH 조정된 시트레이트 또는 글리신 용액으로 달성될 수 있다. 일부 구체예에서, pH 범위는 2.0 내지 2.5일 수 있다. 일부 구체예에서, pH 범위는 2.5 내지 3.5일 수 있다. 그러나, pH가 낮을수록 필요한 해리 시간이 더 짧다는 것을 인식해야 한다. 예를 들어, 아세트산, 시트르산 및 염산과 같은 산은 pH를 낮추기 위해 사용될 수 있다. 염 농도를 높이거나 pH를 낮추는 것 외에도, 면역 복합체를 해리시키는 다른 방법도 가능하다. 염 농도를 높이거나 pH를 낮추는 것 외에도, 해리 조건은 단기간 동안 발생하도록 구성될 수 있으며 소 혈청 알부민(BSA) 및/또는 다른 리간드 또는 수용체 경쟁 성분을 포함할 수 있다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 시스템(10)은 (예를 들어, 시스템(10)에 의해 형성된 체외 폐쇄 회로 컬럼을 손상시키지 않고) 격리 챔버로의 용리 시약의 도입을 용이하게 하도록 구성된 용리 시약 포트를 포함할 수 있다. 용리 시약 포트는 재사용을 위해 시스템(10)을 준비하도록 구성된 컨디셔닝제를 수용하도록 추가로 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 용리 시약 포트(들)는 접근 포트(206 및/또는 208) 중 하나 또는 둘 모두와 같은 것일 수 있다.In some embodiments,
일부 구체예에서, 펌프(606)는 입구(200)(도 2), 격리 챔버(202)(도 2) 및 출구(210)(도 2)를 통해 용리제/재생제를 구동하도록 구성될 수 있다. 펌프(606)는 주사기 펌프, 연동 펌프, 피스톤 펌프, 다이어프램 펌프, 이들의 조합, 및/또는 다른 펌프를 포함할 수 있다.In some embodiments, pump 606 may be configured to drive eluent/rejuvenating agent through inlet 200 ( FIG. 2 ), isolation chamber 202 ( FIG. 2 ) and outlet 210 ( FIG. 2 ). there is. Pump 606 may include a syringe pump, a peristaltic pump, a piston pump, a diaphragm pump, combinations thereof, and/or other pumps.
일부 구체예에서, 시스템(10)은 도 7에 도시된 바와 같이 하나 이상의 추가 격리 챔버(202)를 포함할 수 있다. 도 7은 추가 격리 챔버(202)를 갖는 시스템(10)의 2개의 예시적인 구체예(700 및 750)를 예시한다. 예시적인 구체예(700)에서, 격리 챔버(202A 및 202B)는 하우징(16) 내에 직렬로 배치된다. 예시적인 실시예(750)에서, 챔버(202C, 202D, 202E)는 하우징(16) 내에 병렬로 위치된다. 상이한 챔버(예를 들어, 202A 및 B, 및 202C-E)는 필터(212, 214)(및/또는 다른 필터), 분리 막(710), 및/또는 다른 구성 요소에 의해 분리될 수 있다. 일부 구체예에서, 분리 막(710)은, 예를 들어, 필터(212 및/또는 214)일 수 있고, 그 반대일 수도 있다.In some embodiments,
이러한 추가 격리 챔버(202A-E)는 상기 기술된 포획 지지체(204)(도 2)와 유사한 및/또는 동일한 포획 지지체, 또는 상이한 포획 지지체를 포함할 수 있다. 추가 격리 챔버(202)(A-E) 및 포획 지지체는 격리 챔버(202) 및 포획 지지체(204)와 유사하게 및/또는 동일하게 기능하도록 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 격리 챔버(202A-E)는 조합되어(예를 들어, 202A 및 B, 및 202C, D 및 E) 복수의 상이한 표적 성분과 결합하도록 구성된 다단계 분리 회로를 형성할 수 있다. 일부 구체예에서, 다수의 격리 챔버는 시스템(10)을 통해 흐르는 체액(예를 들어, 혈장)의 전체 부피가 복수의 격리 챔버 각각을 순차적으로 통과하는(예를 들어, 202A 다음에 202B) 직렬 구성(예를 들어, 구체예 700)으로 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 다수의 격리 챔버는 시스템(10)을 통해 흐르는 체액(예를 들어, 혈장)의 부피가 동일하거나 동일하지 않은 분획으로 분배되는 이러한 분별된 하위-부피의 유체가 복수의 격리 챔버(예를 들어, 202C, 202D 및 202E) 각각을 통해 병렬로 통과하도록 하는 병렬 구성(예를 들어, 구현예 750)으로 구성될 수 있다.These
도 8은 복수의 시스템(예를 들어, 복수의 시스템(10))이 치료 절차 동안 단일 혈장분리교환술 유동 회로(802 또는 852)로 동시에 구성될 수 있는 추가적인 구체예(800 및 850)를 예시한다. 한 구체예(예를 들어, 800)에서, 복수의 시스템(10)은, 예를 들어, 혈장이 하나의 시스템(10)을 통해 흐르고 이어서 다음으로 흐르는 직렬로 캐스케이드될 수 있다. 다른 구체예(예를 들어, 850)에서, 2개 이상의 시스템(10)은 병렬로 구성될 수 있으며, 여기서 혈장분리교환술 유동 회로를 통해 흐르는 체액(예를 들어, 혈장)의 부피는 동일하거나 동일하지 않은 분획으로 분배될 수 있어서 이러한 분별된 하위-부피의 유체가 복수의 시스템 각각을 통해 병렬로 통과될 수 있도록 한다(예를 들어, 2개의 시스템(10)이 구체예(850)에 도시되어 있지만 이는 제한하고자 하는 것이 아니다). 그러한 병렬 시스템 구성을 포함하는 한 구체예에서, 혈장분리교환술 유동 회로 내의 유체의 총 부피는 초기에 하나 이상의 병렬 시스템 격리 챔버(예를 들어, 상기 기술된 바와 같은 202)를 통과하도록 지시될 수 있고, 이어서 동일한 처리 절차 동안의 후속 시간에, 회로 내의 유체는 다른 시스템을 통과하도록 재지시되거나 유동 회로 내에 커플링된 병렬 시스템의 상이한 조합을 통과하도록 세분될 수 있다. 상기 기재된 임의의 구성에서, 각각의 개별 시스템은 체액에서 동일하거나 상이한 표적 제제를 표적으로 하는 동일하거나 상이한 포획 매트릭스를 함유할 수 있다.8 illustrates
도 9는 유체가 시스템(10)에 들어가기 위한 유체 입구(200), 병렬로 위치된 다수의 격리 챔버(902, 904, 906 및 908)로서, 각각이 시스템(10) 입구(200)에서 출구(210)까지 독립적인 유동 경로(903-909)를 갖고(예를 들어, 수형(male) 루어 포트에 의해 형성될 수 있음), 각각이 개별 격리 챔버를 "온(on)" 또는 "오프(off)"시킬 수 있는 자체 흐름 제어 밸브(910, 912, 914, 916)(예를 들어, 스톱콕 및/또는 다른 구성 요소)를 갖는 다수의 격리 챔버를 포함하는 시스템(10)의 구체예(900)를 예시한다. 이 구체예에서, 유체는 임의의 하나의 챔버 또는 다수의 챔버의 임의의 조합을 통해 동시에 지시될 수 있다. 예시적인 유동 경로(950)가 도 9의 바닥 부분에 도시되어 있다. 한 번에 사용되는 하나 이상의 챔버에 존재하는 유체는 성분채집술 기계로 돌아가기 위해 시스템 유체 출구(210)에서 재조합된다. 이 구체예에서, 각각의 격리 챔버(902-908)는 체액에서 하나 이상의 상이한 표적 부분을 표적화하도록 구성된 하나 이상의 상이한 포획 분자(예를 들어, 상기 기재된 포획 지지체(204)에 포함됨)를 포함할 수 있다. 도 10에 도시된 바와 같이, 복수의 격리 챔버(902-908) 및 이들의 상응하는 흐름 제어 밸브(910-916)는 단일의 통합 외부 하우징(예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 16) 내에 포함될 수 있다.9 is a
도 10은 시스템(10)(도 1-3)으로 혈액, 혈장 및/또는 다른 체액의 표적 성분을 제거하기 위한 방법(1000)을 예시한다. 하기 제시된 방법(1000)의 작동은 예시를 위한 것이다. 일부 구체예에서, 방법(1000)은 설명되지 않은 하나 이상의 추가 작동과 함께, 및/또는 논의된 작동 중 하나 이상 없이도 달성될 수 있다. 추가로, 방법(1000)의 작동이 도 10에 예시되고 하기에서 설명되는 순서는 제한하고자 하는 것이 아니다. 10 illustrates a method 1000 for removing target components of blood, plasma and/or other bodily fluids with system 10 ( FIGS. 1-3 ). The operation of method 1000 presented below is for illustrative purposes. In some embodiments, method 1000 may be accomplished with one or more additional acts not described and/or without one or more of the acts discussed. Additionally, the order in which operation of method 1000 is illustrated in FIG. 10 and described below is not intended to be limiting.
작동(1002)에서, 혈액, 혈장 및/또는 다른 체액은 환자(예를 들어, 도 1에 도시된 환자(14))로부터 입구(200)(도 2-3)를 통해 격리 챔버(202)(도 2-3)로 전달될 수 있다.In
작동(1004)에서, 혈액, 혈장 및/또는 다른 체액의 표적 성분은 혈액, 혈장 및/또는 다른 체액 내의 표적 성분의 양을 감소시키기 위해 격리 챔버(202)(도 2-3)에서 표적 성분을 포획하도록 결합될 수 있다.
In
작동(1006)에서, 감소된 양의 표적 성분을 갖는 체액은 격리 챔버(202)(도 2-3)로부터 출구(210)(도 2-3)를 통해 환자에게 다시 재도입되도록 통과된다.In
작동(1008)에서, 체액 내 감소된 양의 표적 성분은 환자에게 다시 재도입되며, 여기서 정량적으로 측정될 수도 있고 아닐 수도 있다(예를 들어, 작동(1008)은 선택적일 수 있다). 일부 구체예에서, 정량적 측정이 사용되는 경우, 측정은 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 초고성능 액체 크로마토그래피(UHPLC), 저항 측정, 발광 측정, 화학발광, 전기발광, 전기화학발광, 크로마토그래피 모니터링, 양전자 방출 단층촬영(PET), x-선 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), 초음파, 감마 카메라, 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA), 표면 플라즈몬 공명(SPR) 측정 및/또는 다른 작업을 수행하는 것 중 하나 이상을 포함할 수 있다.At
작동(1010)에서, 환자에게 다시 재도입된 체액에서 포획 지지체의 침출 속도는 측정될 수도 있고 측정되지 않을 수도 있다(예를 들어, 작동(1010)은 선택적일 수 있다). 포획제(예를 들어, TNF)의 농도는 입구(200) 및 출구(210)로부터 및/또는 이에 부착된 유체 커넥터로부터 추출된 유체 샘플로부터 결정될 수 있다. 2개의 측정된 농도 값 사이의 차이는 격리 챔버를 탈출하는 포획제의 속도 및 양을 결정하는데 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 일정 기간(예를 들어, 단일 치료 절차의 기간)에 걸쳐 시스템으로부터 그리고 환자의 순환 시스템으로 침출된 포획제의 총량을 결정하기 위해 mL/분의 유량이 이용될 수 있다.In
본 개시의 시스템(들) 또는 방법(들)은 현재 가장 실용적이고 바람직한 구현으로 간주되는 것에 기초하여 예시의 목적으로 상세히 설명되었지만, 그러한 세부 사항은 오로지 그 목적을 위한 것이며 본 개시는 개시된 구현으로 제한되지 않고, 반대로 첨부된 청구 범위의 사상 및 범위 내에 있는 수정 및 동등한 배열을 포함하도록 의도된다는 것을 이해하여야 한다. 예를 들어, 본 개시는 가능한 범위 내에서 임의의 구현의 하나 이상의 특징이 임의의 다른 구현의 하나 이상의 특징과 조합될 수 있음을 고려하는 것으로 이해되어야 한다.While the system(s) or method(s) of the present disclosure have been described in detail for purposes of illustration, based on what is presently considered to be the most practical and preferred implementation, such details are for that purpose only and the disclosure is limited to the disclosed implementation. It is to be understood that, on the contrary, it is intended to cover modifications and equivalent arrangements falling within the spirit and scope of the appended claims. For example, it should be understood that this disclosure contemplates that, within the scope possible, one or more features of any implementation may be combined with one or more features of any other implementation.
다음의 첨부된 실시예는 본원에 기재된 시스템 및 방법의 다양한 구체예의 성공적인 사용의 다양한 설명을 제공한다.The following appended examples provide various descriptions of the successful use of various embodiments of the systems and methods described herein.
실시예 1 - 본 시스템의 물질 및 어셈블리Example 1 - Materials and Assemblies of the System
물질 - 시스템의 이 구체예에서 사용된 고정된 고체 지지체 매트릭스(포획 지지체(204))는 아가로스-기반 비드(즉, 강한 가교된 지지체 수지)였다.Material—The immobilized solid support matrix (entrapment support 204) used in this embodiment of the system was an agarose-based bead (ie, a strong crosslinked support resin).
화학 - 고체 지지체 매트릭스(포획 지지체(204))를 소듐 메타퍼요오데이트를 사용하여 활성화한 다음, 환원성 아민화에 의해 단일쇄 TNF 리간드에 커플링시켰다. 1 mg의 TNF의 양이 고체 지지체 매트릭스의 mL당 커플링되었다. Chemistry—The solid support matrix (entrapment support 204) was activated using sodium metaperiodate and then coupled to single chain TNF ligands by reductive amination. An amount of 1 mg of TNF was coupled per mL of solid support matrix.
어셈블리 - 결합 매트릭스(포획 지지체(204))는 아가로스 비드에 공유적으로 연결된 단일쇄 TNF(SC-TNF) 단백질을 포함한다. 장치 하우징은 비-통기 루어 캡으로 캡핑된, 충전을 위한 2개의 측면 포트를 갖는 폴리카르보네이트 튜브를 포함한다. 단부 캡은 수형 루어 포트를 가지며, 튜브에 단단히 결합되어 각 단부에서 단부 캡 루어 포트에 의해 종결되는 유체 밀봉 엔클로저를 생성한다. 각 단부 캡과 튜브 사이의 접합부에 있는 하우징 내부에는 TNF 리간드-커플링된 비드를 유지하기 위해 평균 기공 크기가 15-50 μm인 필터 프릿이 있으며, 이의 최소 직경은 필터의 기공 크기를 초과한다(예를 들어, 상기 기재된 바와 같음).Assembly—The binding matrix (capture scaffold 204) comprises a single chain TNF (SC-TNF) protein covalently linked to agarose beads. The device housing includes a polycarbonate tube with two side ports for filling, capped with a non-breathable Luer cap. The end caps have male luer ports and are rigidly coupled to the tube to create a fluid-tight enclosure terminated at each end by an end cap luer port. Inside the housing at the junction between each end cap and the tube is a filter frit with an average pore size of 15-50 μm to hold the TNF ligand-coupled beads, the minimum diameter of which exceeds the pore size of the filter. For example, as described above).
실시예 2 - 본 시스템 및 방법을 활용하기 위한 파라미터Example 2 - Parameters for Utilizing the Present Systems and Methods
1. 포획 효율 및/또는 침출을 결정하기 위해 컬럼 전 및 후 혈장 농도 측정이 수행되는 구성에서(일상적인 임상 적용에는 필요하지 않음), 3방향 스톱콕 밸브를 컬럼 단부 캡의 입구 및 출구에 부착하여 주기적인 혈장 샘플링을 가능하게 한다. 2. 시스템은 부착된 스톱콕과 함께 성분채집술 기계의 혈장 회로에 연결된다. 3. 성분채집술 유닛은 아래의 4, 6, 10 단계를 완료하는데 사용하기 위해 성분채집술 기계의 사용 지침에 따라 절차 독립적 및/또는 절차별 작동 파라미터를 갖도록 구성된다. 4. 환자를 성분채집술 기계에 연결하기 전에 1 L의 생리 식염수로 시스템을 플러싱한다. 5. 환자를 성분채집술 기계에 연결한다. 6. 환자를 본 시스템으로 치료한다. 7. 해당되는 경우, 연구 프로토콜 및/또는 임상 치료 절차 계획에 따라 혈액 및 혈장 샘플을 수집한다. 8. 전형적인 성분채집술 치료 관행에 따라 환자의 활력 징후를 지속적으로 모니터링한다. 9. 치료 전, 치료 중 및 치료 후에 부작용에 대해 환자를 지속적으로 모니터링한다. 10. 치료 후 생리 식염수로 장치를 플러싱/세정하고, 유지된 단부 캡으로 컬럼을 재캡핑하고, 사용한 장치의 적절한 보관 및/또는 폐기를 확인한다.1. In configurations where pre- and post-column plasma concentration measurements are performed to determine capture efficiency and/or leaching (not required for routine clinical applications), attach 3-way stopcock valves to the inlet and outlet of the column end caps This allows for periodic plasma sampling. 2. The system is connected to the plasma circuit of the apheresis machine with an attached stopcock. 3. The apheresis unit is configured to have procedural independent and/or procedural operating parameters in accordance with the instructions for use of the apheresis machine for use in completing
본 발명의 컬럼은, 예를 들어, 시스템(10)과 같은 혈장 처리 컬럼을 수용하도록 설계된 Terumo BCT 또는 Spectra Optia 시스템과 같은 성분채집술 기계와 함께 사용되도록 의도된다. 그러한 시스템은 작업자가 구성한 환자 데이터 및 장치 파라미터를 기반으로 계산을 자동화한다. 성분채집술 기계가 그러한 계산을 자동화하지 않는 경우, 아래 표에 식별된 공식을 사용할 수 있다.The columns of the present invention are intended for use with apheresis machines such as, for example, Terumo BCT or Spectra Optia systems designed to receive plasma processing columns such as
표 1. 총 혈액 부피 계산 공식 Table 1. Formulas for calculating total blood volume
표 2. 환자 혈장 부피 계산 공식 Table 2. Formulas for calculating patient plasma volume
표 3. 치료 시간 계산 공식 Table 3. Treatment time calculation formula
의도된 임상 성능 - (예를 들어, 시스템(10))의 면역성분채집술 컬럼은 원심분리 또는 막 분리 기술을 사용하고 2차 혈장 처리(예를 들어, 이를 테면, 시스템(10)에 의한)를 허용하는 상업적으로 이용 가능한 성분채집술 기계와 성공적으로 통합되어 환자의 혈장으로부터 sTNF-R을 효율적으로 제거하도록 설계된 장치이다. 본원에 개시된 시스템은 아래에 기술된 임상 수행 요건을 충족한다. 특정 처리 시간 및 유량은 원심분리 기술을 사용하는 현대적인 성분채집술 시스템의 능력에 속하는 것으로 확인되었다.Intended Clinical Performance—The immunopheresis column of (eg, system 10 ) uses centrifugation or membrane separation techniques and uses secondary plasma treatment (eg, eg, by system 10 ). It is a device designed to efficiently remove sTNF-R from a patient's plasma, which has been successfully integrated with commercially available apheresis machines that allow The systems disclosed herein meet the clinical performance requirements described below. Specific processing times and flow rates have been found to fall within the capabilities of modern apheresis systems using centrifugation techniques.
시스템 성능 사양 - 1. 생물학적 안전성: 순환하는 혈액에 대한 장기간 노출을 지원하는 체외 장치로 사용하기에 생물학적으로 안전한 것으로 입증되었다. 2. 결합 표적: sTNF-R(sTNF-R1 및 sTNF-R2 포함). 3. 결합 효율: 임상적으로 관련된 유량에서 치료 30분 후 > 80%. 4. 결합 능력 : > 230 μg의 sTNF-R. 5. 유량(혈장): ≤ 60 mL/분. 6. 치료 시간: 약 2시간. 7. 표적 혈장 교환 부피: 2 혈장 부피. 8. 침출 속도(TNFα): < 50 ng/분. 9. 유통 기한: > 6개월 @ 2-8℃. 10. 압력 허용차: 776 mmHg.System Performance Specifications - 1. Biological Safety: Proven to be biologically safe for use as an in vitro device that supports long-term exposure to circulating blood. 2. Binding target: sTNF-R (including sTNF-R1 and sTNF-R2). 3. Binding efficiency: >80% after 30 min of treatment at clinically relevant flow rates. 4. Binding capacity: >230 μg of sTNF-R. 5. Flow (plasma): ≤ 60 mL/min. 6. Treatment time: about 2 hours. 7. Target plasma exchange volume: 2 plasma volumes. 8. Leaching rate (TNFα): < 50 ng/min. 9. Shelf life: > 6 months @ 2-8℃. 10. Pressure tolerance: 776 mmHg.
실시예 3 - 시험관 내 파라미터에 기초한 시스템(10)의 효능Example 3 - Efficacy of
전임상 시험 - 시험관 내 시험은 시스템(10)이 "의도된 임상 성능"(이전 섹션)에 정의된 성능 및 안전성 사양을 충족함을 입증하였다. TNF-커플링된 결합 매트릭스는 표준 시험관 내 시험에서 스파이크된 완충액 및 인간 혈장 둘 모두에서 sTNF-R의 98% 이상을 효과적으로 포획하면서, 계산된 sc-TNFα 침출 속도를 < 50 ng/분(2시간에 최대 6 μg과 같음)으로 유지하였는데, 이는 TNFα의 일당 최대 허용 용량(MTD)이 약 200 μg이기 때문에 허용되는 안전성 한계보다 훨씬 낮은 것이다(예를 들어, 문헌[Goossens, V., et al. (1995) Proc. Natl Acad. Sci. U S A, 92, 8115-8119] 참조). 이러한 성능 및 안전성 측정은 비드가 E-빔 조사(15-30 kGy)에 의해 살균된 후에 반복되었다. 추가로, 본 실시예에서, 시스템(10)은 < 300 mL/분, 10 내지 44 mL/분, 및/또는 45 내지 100 mL/분의 지속된 유량을 위해 설계된다. 하우징(예를 들어, 도 2 및 도 3에 도시된 16)은 > 776 mmHg의 내부 압력을 견딜 수 있으며, 이는 일반적으로 사용되는 성분채집술 기계에 대한 전형적인 배압 차단 임계 값보다 훨씬 높은 것이다. Preclinical Testing—In vitro testing demonstrated that the
결합 매트릭스(예를 들어, 포획 지지체(204))의 특성화 - TNF 리간드의 동일성, 순도 및 완전성 - 재조합 단일쇄 TNFα 리간드(3개의 TNFα 단량체를 포함하는 sc-TNFα 리간드)를 결합제로서 사용하여 sTNF- R을 포획하였다. TNFα는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 순도, 질량 분광법에 의한 완전성 및 동일성, 및 유동 시험 결합 검정에 의한 기능적 강도를 평가함으로써 특성화되었다. HPLC는 1 mL/분의 유량의 포스페이트 완충액을 이동상으로서 갖는 컬럼을 사용하여 수행되었다. 완전성은 질량 분광법에 의해 측정되었으며, 이는 약 54 kD의 계산된 분자량을 확인하였다.Characterization of the binding matrix (e.g., capture support 204) - Identity, purity and integrity of TNF ligand - sTNF- using recombinant single chain TNFα ligand (sc-TNFα ligand comprising three TNFα monomers) as binding agent R was captured. TNFα was characterized by evaluating purity by high performance liquid chromatography (HPLC), integrity and identity by mass spectrometry, and functional strength by flow test binding assay. HPLC was performed using a column with phosphate buffer as mobile phase at a flow rate of 1 mL/min. Integrity was determined by mass spectrometry, which confirmed a calculated molecular weight of about 54 kD.
sTNF-R 스파이크된 완충액에서 결합 매트릭스의 결합 효율 - 표준 유동 시험을 위해, 2 mL의 비드 베드의 양을 본 발명의 조사된 컬럼으로부터 수득하고 작은 컬럼으로 옮기고 sTNF-R1 또는 sTNF-R2로 스파이크된 포스페이트 완충액으로부터의 포획 효율을 시험하였다. TNF-R1 스파이크된 완충액(20 ng/mL)를 각각 10 mL/분, 5 mL/분/, 2.5 mL/분, 5 mL/분 및 10 mL/분으로 컬럼을 통해 통과시켰다. 샘플을 0.5분 간격으로 수집하고 sTNF-R에 대해 검정하였다. 결과는 모든 샘플에 대해 98% 초과의 포획 효율이었다. TNFα에 대한 검정은 방출이 7 ng/분 미만임을 보여주었다. Binding Efficiency of Binding Matrix in sTNF-R Spiked Buffer - For standard flow tests, an amount of 2 mL bead bed was obtained from the irradiated column of the present invention and transferred to a small column spiked with sTNF-R1 or sTNF-R2. The capture efficiency from phosphate buffer was tested. TNF-R1 spiked buffer (20 ng/mL) was passed through the column at 10 mL/min, 5 mL/min/, 2.5 mL/min, 5 mL/min and 10 mL/min, respectively. Samples were collected at 0.5 minute intervals and assayed for sTNF-R. The result was greater than 98% capture efficiency for all samples. Assays for TNFα showed that the release was less than 7 ng/min.
sTNF-R 스파이크된 인간 혈장에서 결합 매트릭스의 포획 용량 - 시스템(10)의 용량을 시험하기 위해, 장치를 통해 1.8 리터의 스파이크된 인간 혈장을 45 mL/분의 유량으로 진행시킴으로써 본 발명의 컬럼을 시험하였다. 각 진행에 사용된 인간 혈장을 고농도의 각 수용체(sTNF-R1의 경우 9.74 ng/mL 및 sTNF-R2의 경우 127.5 ng/mL)로 스파이크하였다. 컬럼 후 혈장의 샘플을 10분마다 수집하고, 상업적으로 이용 가능한 고정밀 sTNF-R1/sTNF-R2 진단 키트를 사용하여 sTNF-R 농도에 대해 분석하였다. 포획 효율 및 전체 용량을 확인하기 위해 컬럼에 보유된 sTNF-R의 양을 계산하였다.Capture Capacity of Binding Matrix in sTNF-R Spiked Human Plasma—To test the capacity of
각 시점에서의 결합 효율은 sTNF-R의 컬럼 전 및 후 농도를 비교함으로써 계산되었다. 결합 매트릭스는 sTNF-R1 및 sTNF-R2의 85% 초과를 포획하였다. 결합 효율은 전체적으로 sTNF-R1에 대해 95% 초과였고, sTNF-R2에 대해 더 낮은 효율이 관찰되었지만, 그 포획은 여전히 85% 초과로 유지되었다. sTNF-R2에 대한 결합 효율의 약간의 선형 감소는 아마도 사용된 TNFα 리간드에 대한 가용성 수용체의 더 낮은 결합 친화성에 기인한다. Binding efficiency at each time point was calculated by comparing the pre- and post-column concentrations of sTNF-R. The binding matrix captured more than 85% of sTNF-R1 and sTNF-R2. Binding efficiencies were overall >95% for sTNF-R1 and lower efficiencies were observed for sTNF-R2, but the capture still remained >85%. The slight linear decrease in binding efficiency for sTNF-R2 is probably due to the lower binding affinity of the soluble receptor for the TNFα ligand used.
컬럼 상에 포획된 sTNF-R의 총량은 sTNF-R의 처리 전 및 후 농도를 비교함으로써 결정되었다. 컬럼은 15 mL/분 진행에서 230 μg의 sTNF-R 및 45 mL/분 진행에서 149.4 μg을 포획하였다. 이들 값 모두는 일반적으로 암 환자에 존재하는 약 30 μg의 sTNF-R의 양을 초과한다. 컬럼 효율이 감소하기 시작한 지점인 80분에서 15 mL/분 진행에 대한 총 TNF-R 포획량은 99.9 μg였으며, 이는 여전히 암 환자에 존재하는 일반적인 양을 훨씬 초과한다.The total amount of sTNF-R captured on the column was determined by comparing the concentrations before and after treatment of sTNF-R. The column captured 230 μg of sTNF-R at 15 mL/min run and 149.4 μg at 45 mL/min run. All of these values typically exceed the amount of sTNF-R of about 30 μg present in cancer patients. The total TNF-R capture for a 15 mL/min run at 80 min, the point at which column efficiency began to decline, was 99.9 μg, which still far exceeds the typical amount present in cancer patients.
본 발명의 장치로부터 TNFα의 침출 속도 - 시스템(10)은 잠재적으로 약리학적으로 상당한 양을 환자에게 주입하는 것을 방지하기 위해 사용 중에 시스템(10)으로부터 TNFα의 의도하지 않은 방출(즉, '침출')을 방지하도록 구성된다. 비드로부터 TNF 방출은 유동 시험을 수행하는 동안 결정되었다. 포스페이트 완충 식염수를 약 20 ng/mL의 sTNF-R1로 스파이크하고 시스템(10)(도 1-3) 컬럼으로부터 얻은 2 mL 비드 베드를 통해 진행시켰다. 유량은 10 mL/분, 5 mL/분, 2.5 mL/분, 5 mL/분 및 10mL/분으로 각 유량에서 30초 동안 순차적으로 수행되었다. 샘플은 상업적으로 이용 가능한 고정밀 TNF 진단 키트에 따라 분석되었다. ng/분 단위의 TNF 침출 속도는 샘플의 TNF 농도(ng/mL)에 유량(mL/분)을 곱하여 계산되었다. 10 mL/분에 수집된 최종 분획의 방출량은 비드 2 mL당 0.65 ng/분 또는 0.325 ng/분/mL(0.65 ng/분/2 mL)였다. 본 실시예에서, 50 ng/분의 사양 내에 있는 비드 베드 부피의 상한은 (50 ng/분)/(0.325 ng/분/mL) 또는 154 mL의 비드이다.Rate of leaching of TNFα from the device of the present invention—the
장치 하우징 완전성 - 시스템(10)의 완전성이 증가된 내부 압력에서 유지되는지 확인하기 위해 본 발명의 빈 하우징(예를 들어, 16)에 대해 시험을 수행하였다. 시스템(10)의 측면 포트(예를 들어, 206, 208)를 튜브 및 커넥터를 사용하여 압축기에 부착하였다. 캡핑된 하우징을 수조에 담그고, 776 mmHg로 가압하고, 기포 발생을 관찰하였다. 장치 고장(물에 잠긴 장치에서 새는 기포의 존재)은 관찰되지 않았다. 이 시험 압력은 Optia 유닛의 최대 압력(500 mmHg)을 초과한다.Device Housing Integrity—Tests were performed on an empty housing (eg, 16 ) of the present invention to ensure that the integrity of the
실시예 4 - 개 모델에서의 효능 입증Example 4 - Demonstration of Efficacy in Dog Model
자연 발생 고형 악성 종양 또는 흑색종(4 기)을 갖는 개로부터 시스템(10)을 사용한 sTNF-R의 체외 제거 효과를 개념 증명 비교 종양학 연구에서 평가하였다. 이 연구는 sc-TNFα 펩티드-비드 매트릭스를 갖는 시스템(10)을 사용하였다. 시스템(10)은 시스템(10)을 통한 2차 혈장 처리를 위해 Terumo BCT Spectra Optia 성분채집술 시스템과 함께 사용되었다. 혈관 접근을 위해 이중 루멘 카테터를 대부분의 개에서 사용하였고, 체외 항응고는 산-시트레이트 덱스트로스 항응고(ACDA) 용액으로 달성되었고, Spectra Optia 사용자 작동 매뉴얼에 따라 권장되는 대로 칼슘 글루코네이트 주입으로 역전시켰다. 총 20마리의 개를 치료하였다. 개 환자는 연구의 4-8주 치료 단계의 과정 동안 12-24회의 성분채집술 치료를 받았다. 이 연구 동안 300회 이상의 면역성분채집술 치료가 수행되었다.The effect of in vitro clearance of sTNF-R using the system (10) from dogs with naturally occurring solid malignancies or melanoma (stage 4) was evaluated in a proof-of-concept comparative oncology study. This study used a system (10) with a sc-TNFα peptide-bead matrix.
장치 성능 - 장치의 생체 내 안전성 및 성능을 확인하기 위해, 치료 동안 TNF 및 sTNF-R을 컬럼 전 및 후 혈장에서 30분마다 측정하였다(각각 장치의 입구 및 출구 포트에서 추출함); 그리고 전신(혈액으로부터) TNF 및 sTNF-R을 각 치료 전에, 치료 동안 매 30분마다, 및 치료 후 매 30분마다(치료 직후 1.5시간 동안) 측정하였다.Device Performance—To confirm the in vivo safety and performance of the device, TNF and sTNF-R were measured in plasma before and after column every 30 minutes during treatment (extracted from the inlet and outlet ports of the device, respectively); And systemic (from blood) TNF and sTNF-R were measured before each treatment, every 30 minutes during treatment, and every 30 minutes after treatment (for 1.5 hours immediately after treatment).
각 치료 동안, 컬럼 전 및 후(시스템(10)) 혈장의 분석은 sTNF-R이 혈액 내 TNF 수준의 측정 가능한 증가 없이 각 개별 치료 과정에 걸쳐 효율적이고 일관되게 제거되었음을 보여주었다. 치료 전 및 후 혈장의 분석은 일반적으로 전신 sTNF-R 수준에서 거의 50% 감소를 보여주었다. During each treatment, analysis of pre- and post-column (system 10) plasma showed that sTNF-R was efficiently and consistently eliminated over each individual treatment course without a measurable increase in blood TNF levels. Analysis of plasma before and after treatment generally showed a nearly 50% reduction in systemic sTNF-R levels.
장치 안전성 및 임상적 효능 - 장치의 임상적 안전성 및 효능을 평가하기 위해, 연구 전반에 걸쳐 안전성, 내약성 및 종양 진행에 대한 영향을 측정하였다. Device Safety and Clinical Efficacy—To evaluate the clinical safety and efficacy of the device, safety, tolerability, and impact on tumor progression were measured throughout the study.
총 20마리의 개에 걸쳐 300회 이상의 면역성분채집술 치료 과정 동안, 보고된 심각한 부작용은 거의 없었으며, 특정 성분채집술 절차 또는 시스템(10)을 사용한 치료 또는 sTNF-R의 제거의 결과로 인한 것은 없었다. 치료에 대한 내약성은 개 환자의 QoL 데이터를 조사할 때 가장 잘 설명된다. QoL의 변화는 일반적으로 환자당 12-24회의 치료를 포함하는 연구의 활성 치료 단계 전반에 걸쳐 대부분의 점수에 대해 '중립'으로 점수가 매겨졌다. 일부 점수는 나빠졌지만, 대부분은 전체 치료 과정에서 안정된 파라미터 또는 개선을 보였으며, 이는 연구의 4 기 환자 집단에 대해 유리한 결과를 나타낸다. During the course of more than 300 immunoapheresis treatments over a total of 20 dogs, there were few serious adverse events reported, resulting from treatment with specific apheresis procedures or systems (10) or removal of sTNF-R. there was nothing Tolerability to treatment is best explained when examining QoL data in canine patients. Changes in QoL were scored as 'neutral' for most scores across the active treatment phase of the study, which generally included 12-24 treatments per patient. Some scores worsened, but most showed stable parameters or improvements over the entire course of treatment, indicating favorable outcomes for the study's Stage 4 patient population.
본 발명의 장치를 사용한 치료는 종양 진행에 전반적으로 유리한 효과를 가졌다. 대부분의 개(12/17 평가 가능한 사례)는 치료 중 어느 시점에서 "안정된 질병"(SD)으로 점수가 매겨졌고(데이터는 표시되지 않음) 17마리의 평가 가능한 개 중 7마리는 치료 말기에 유리한 치료 관련 효과를 나타내었으며, 한 사례는 완전 관해(CR)를 나타내었다.Treatment with the device of the present invention had an overall beneficial effect on tumor progression. Most dogs (12/17 evaluable cases) were scored as "stable disease" (SD) at some point during treatment (data not shown), and 7 of 17 evaluable dogs had favorable end-of-treatment dogs. Treatment-related effects were demonstrated, with one case in complete remission (CR).
결론 - 개의 전반적인 상태는 관찰 가능한 안정화 또는 종양 부담 감소 및 삶의 질 개선과 함께, 연구 중에 일반적으로 개선되었다. 또한, 임상적으로 유의한 안전성 문제의 부재는 일반적인 성분채집술 절차의 확립된 상대적 안전성과 일치하며, 전통적인 화학요법 및 방사선과 관련된 전형적이고 유의한 부작용 없이 임상적으로 의미 있는 이점을 제공할 가능성을 제시하기 때문에 설득력이 있다. 이러한 개 반려 동물 연구는 sc-TNF 펩티드-비드 매트릭스를 함유하는 본 발명의 성분채집술 면역흡착 친화성 컬럼을 사용한 sTNF-R의 체외 제거가 암을 갖는 개에서 치료적으로 효과적일 수 있음을 나타내었고, 그러한 장치의 사용이 인간 대상체에서 사용될 수 있다는 강력한 임상적 증거를 제공하였다.Conclusion - The dog's overall condition generally improved during the study, with observable stabilization or reduced tumor burden and improved quality of life. In addition, the absence of clinically significant safety concerns is consistent with the established relative safety of common apheresis procedures, suggesting the potential to provide clinically meaningful benefits without the typical and significant side effects associated with traditional chemotherapy and radiation. It is convincing because This canine companion animal study indicates that in vitro clearance of sTNF-R using an apheresis immunosorbent affinity column of the present invention containing an sc-TNF peptide-bead matrix can be therapeutically effective in dogs with cancer. and provided strong clinical evidence that the use of such devices can be used in human subjects.
실시예 5 - 생체적합성Example 5 - Biocompatibility
시스템(10)을 식품의약국(FDA) 생체적합성 시험 매트릭스 및 국제 표준 ISO 10993-1(2009)에 따라 생물학적 안전성에 대해 평가하였다. 시스템(10)은 연장된 접촉 기간을 가지며 혈액을 순환시키는 외부 통신 장치로 분류될 수 있다. 이는 여러 다른 상업적으로 이용 가능한 체외 면역흡착 컬럼에 사용되는 동일한 시험 분류이다.
21 CFR Part 58(비임상 실험실 연구를 위한 Good Laboratory Practice)에 따라 생체적합성 시험을 수행하였다. 모든 시험은 살균되고 완성된 장치에서 인증된 독립적 시험 기관에 의해 수행되었다. 수행된 시험을 기반으로, 장치는 ISO 10993-1(2012) 합의 표준, "의료 장치의 생물학적 평가 - 1부: 위험 관리 공정 내에서의 평가 및 시험" 및 2016년 6월 16일 발행된 FDA의 관련 지침 문서에 포함된 권장 사항 및 원칙을 준수한다.Biocompatibility testing was performed in accordance with 21 CFR Part 58 (Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies). All tests were performed by accredited independent testing laboratories on sterile and finished devices. Based on the tests performed, the device is an ISO 10993-1 (2012) consensus standard, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within risk management processes" and FDA's Follow the recommendations and principles contained in the relevant guidance document.
실시예 6 - 인간 대상체에서의 안전성 입증Example 6 - Demonstration of safety in human subjects
시스템(10)의 파일롯 안전성 및 성능 데이터를 수집하기 위해 인간 최초의 동정적 사용 임상 연구를 수행하였다. 상기 장치는 반려견 비교 종양학 연구에서 수행된 바와 같이(상기 기재됨) 시스템(10)을 통한 2차 혈장 처리와 함께 Terumo BCT Spectra Optia 시스템과 조합하여 사용되었다. 이중 루멘 카테터는 개 연구의 경험을 기반으로 하여 혈관 접근을 위해 사용되었고, 체외 항응고(ACDA 용액) 및 역전(칼슘 글루코네이트 주입 포함)은 개 연구에서 사용된 것과 유사하였고 Spectra Optia 사용자 작동 매뉴얼에 따라 권장된 바와 같았다. The first human compassionate use clinical study was conducted to collect pilot safety and performance data of the system (10). The device was used in combination with the Terumo BCT Spectra Optia system with secondary plasma treatment via the
성분채집술 절차 성능 - 시스템(10)은 Terumo BCT Spectra Optia의 성분채집술 장비와 함께 성공적으로 사용되었다. 수행된 각 치료에 대해, 시스템(10)은 체외 혈장 회로에 적절하게 통합될 수 있었다. 2차 혈장 처리 회로(예를 들어, 시스템(10)에 커플링된 회로)에서 장치로 인한 장애는 보고되지 않았다. 시스템 회로 완전성은 일관되게 유지되었고(예를 들어, 침출/유체 손실이 보고되지 않았음) 모든 치료가 성공적으로 완료될 수 있었다. 이러한 총괄적 데이터에 기초하여, 본 발명의 장치는 Terumo BCT Spectra Optia와 함께 사용하기에 적합한 것으로 보인다. Apheresis Procedure Performance -
안전성 및 내약성 결과 - 총 14명의 환자가 연구에 등록되었다. 모든 환자는 현재 치료에 실패하였지만 그 외에는 안정된 진행성 암을 가졌다(기준선 Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 점수 0-2). 각 환자가 받은 치료의 범위는 다양하였다(예를 들어, 1명의 환자는 최대 16회의 치료를 받았다). 총 93회의 개별 치료가 완료되었으며 예상치 못한 성분채집술 관련 부작용(AE) 또는 장치 부작용(ADE)은 보고되지 않았다. 이 연구에서 수집된 데이터에 기초하여, 본 접근법 및 시스템(10)을 사용한 면역성분채집술은 일반적으로 안전하고 잘 용인되는 것으로 보인다.Safety and Tolerability Results - A total of 14 patients were enrolled in the study. All patients failed current treatment, but otherwise had stable advanced cancer (baseline Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score 0-2). The extent of treatment each patient received varied (eg, 1 patient received up to 16 treatments). A total of 93 individual treatments were completed and no unexpected apheresis-related adverse events (AEs) or device adverse events (ADEs) were reported. Based on the data collected in this study, immunoapheresis using the present approach and system (10) appears to be generally safe and well tolerated.
도 11은 절차 시간의 함수로서 인간 환자의 혈액 풀로부터 sTNF-R1 및 sTNF-R2 감소 및 컬럼 포획 효율을 포함하는 대표적인 시스템(10)(도 1-3) 성능 특성을 예시한다. 도 11은 단일 인간 환자 치료로부터의 전형적인 시스템(10) 성능 결과를 예시한다. 기준선(T=0분), 30분, 60분, 90분, 및 치료 종료시(즉, 시스템을 통해 순환되는 2 혈장 부피의 완료)(본 실시예에서는 절차 시작 시간으로부터 175분에 발생하였다)에 전혈 및 혈장의 샘플을 채취하였다. 각 시점에, 환자의 중심선 카테터로부터 전혈을 채취하고, 시스템(10)의 입구(예를 들어, 도 2-3에 도시된 200) 및 출구(예를 들어, 도 2-3에 도시된 210)에서 혈장 샘플을 채취하였다. 추가로, 전혈 샘플은 치료 후 30분 및 60분에 채취되었다. 샘플의 sTNF-R1및 sTNF-R2 농도는 상업적으로 이용 가능한 고정밀 진단 검정을 사용하여 분석되었다. 도 11은 각각의 시점에 상응하는 입구(200) 및 출구(210) sTNF-R1 및 sTNF-R2 농도 사이의 유의한 차이를 보여주며, 이는 시스템(10)이 치료 과정 전반에 걸쳐 sTNF-R1 및 sTNF-R2를 효과적으로 포획하고 있음을 입증한다. 더욱이, 환자의 전체 순환 시스템에서 관찰된 sTNF-R1 및 sTNF-R2 농도의 꾸준한 시간 기반 감소(즉, 중심선 전혈 측정)에 이어 치료 후 30분 및 60분에 반등 수준은 치료 기간 동안 sTNF-R1 및 sTNF-R2의 내인성 수준을 감소시키는 치료 목적이 효과적으로 달성되었음을 나타낸다.11 illustrates representative system 10 ( FIGS. 1-3 ) performance characteristics including sTNF-R1 and sTNF-R2 reduction and column capture efficiency from a blood pool of a human patient as a function of procedure time. 11 illustrates
SEQUENCE LISTING <110> IMMUNICOM, INC. JOSEPHS, Steven ONG, Matthew JAFRI, Amir SEGAL, Robert PRINCE, Stephen <120> SYSTEM AND METHOD FOR REMOVAL OF IMMUNE INHIBITORS FROM BIOLOGICAL FLUIDS <130> 022947-0508680 <140> PCT/US2019/062177 <141> 2019-11-19 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 155 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ser Ser Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro Val Ala His Val Val Ala 1 5 10 15 Asn Pro Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu Asn Arg Arg Ala Asn 20 25 30 Ala Leu Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg Asp Asn Gln Leu Val Val 35 40 45 Pro Ser Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr Ser Gln Val Leu Phe Lys Gly 50 55 60 Gln Gly Cys Pro Ser Thr His Val Leu Leu Thr His Thr Ile Ser Arg 65 70 75 80 Ile Ala Val Ser Tyr Gln Thr Lys Val Asn Leu Leu Ser Ala Ile Lys 85 90 95 Ser Pro Cys Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp 100 105 110 Tyr Glu Pro Ile Tyr Leu Gly Gly Val Phe Gln Leu Glu Lys Gly Asp 115 120 125 Arg Leu Ser Ala Glu Ile Asn Arg Pro Asp Tyr Leu Asp Phe Ala Glu 130 135 140 Ser Gly Gln Val Tyr Phe Gly Ile Ile Ala Leu 145 150 155 <210> 2 <211> 509 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trimeric peptide <400> 2 Met Cys Gly Ser His His His His His His Gly Ser Ala Ser Ser Ser 1 5 10 15 Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro Val Ala His Val Val Ala Asn Pro 20 25 30 Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu Asn Arg Arg Ala Asn Ala Leu 35 40 45 Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg Asp Asn Gln Leu Val Val Pro Ser 50 55 60 Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr Ser Gln Val Leu Phe Lys Gly Gln Gly 65 70 75 80 Cys Pro Ser Thr His Val Leu Leu Thr His Thr Ile Ser Arg Ile Ala 85 90 95 Val Ser Tyr Gln Thr Lys Val Asn Leu Leu Ser Ala Ile Lys Ser Pro 100 105 110 Cys Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Glu 115 120 125 Pro Ile Tyr Leu Gly Gly Val Phe Gln Leu Glu Lys Gly Asp Arg Leu 130 135 140 Ser Ala Glu Ile Asn Arg Pro Asp Tyr Leu Asp Phe Ala Glu Ser Gly 145 150 155 160 Gln Val Tyr Phe Gly Ile Ile Ala Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 165 170 175 Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Ser Ser Arg Thr Pro 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Leu 385 390 395 400 Val Val Pro Ser Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr Ser Gln Val Leu Phe 405 410 415 Lys Gly Gln Gly Cys Pro Ser Thr His Val Leu Leu Thr His Thr Ile 420 425 430 Ser Arg Ile Ala Val Ser Tyr Gln Thr Lys Val Asn Leu Leu Ser Ala 435 440 445 Ile Lys Ser Pro Cys Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys 450 455 460 Pro Trp Tyr Glu Pro Ile Tyr Leu Gly Gly Val Phe Gln Leu Glu Lys 465 470 475 480 Gly Asp Arg Leu Ser Ala Glu Ile Asn Arg Pro Asp Tyr Leu Asp Phe 485 490 495 Ala Glu Ser Gly Gln Val Tyr Phe Gly Ile Ile Ala Leu 500 505 <210> 3 <211> 499 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trimeric peptide <400> 3 Gly Ser Ala Ser Ser Ser Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro Val Ala 1 5 10 15 His Val Val Ala Asn Pro Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu Asn 20 25 30 Arg Arg Ala Asn Ala Leu Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg Asp Asn 35 40 45 Gln Leu Val Val Pro Ser Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr Ser Gln Val 50 55 60 Leu Phe Lys Gly Gln Gly Cys Pro Ser Thr His Val Leu Leu Thr His 65 70 75 80 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Leu SEQUENCE LISTING <110> IMMUNICOM, INC. JOSEPHS, Steven ONG, Matthew JAFRI, Amir SEGAL, Robert PRINCE, Stephen <120> SYSTEM AND METHOD FOR REMOVAL OF IMMUNE INHIBITORS FROM BIOLOGICAL FLUIDS <130> 022947-0508680 <140> PCT/US2019/062177 <141> 2019-11-19 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 155 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ser Ser Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro Val Ala His Val Val Ala 1 5 10 15 Asn Pro Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu Asn Arg Arg Ala Asn 20 25 30 Ala Leu Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg Asp Asn Gln Leu Val Val 35 40 45 Pro Ser Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr Ser Gln Val Leu Phe Lys Gly 50 55 60 Gln Gly Cys Pro Ser Thr His Val Leu Leu Thr His Thr Ile Ser Arg 65 70 75 80 Ile Ala Val Ser Tyr Gln Thr Lys Val Asn Leu Leu Ser Ala Ile Lys 85 90 95 Ser Pro Cys Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp 100 105 110 Tyr Glu Pro Ile Tyr Leu Gly Gly Val Phe Gln Leu Glu Lys Gly Asp 115 120 125 Arg Leu Ser Ala Glu Ile Asn Arg Pro Asp Tyr Leu Asp Phe Ala Glu 130 135 140 Ser Gly Gln Val Tyr Phe Gly Ile Ile Ala Leu 145 150 155 <210> 2 <211> 509 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trimeric peptide <400> 2 Met Cys Gly Ser His His His His His His Gly Ser Ala Ser Ser Ser 1 5 10 15 Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro Val Ala His Val Val Ala Asn Pro 20 25 30 Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu Asn Arg Arg Ala Asn Ala Leu 35 40 45 Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg Asp Asn Gln Leu Val Val Pro Ser 50 55 60 Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr Ser Gln Val Leu Phe Lys Gly Gln Gly 65 70 75 80 Cys Pro Ser Thr His Val Leu Leu Thr His Thr Ile Ser Arg Ile Ala 85 90 95 Val Ser Tyr Gln Thr Lys Val Asn Leu Leu Ser Ala Ile Lys Ser Pro 100 105 110 Cys Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Glu 115 120 125 Pro Ile Tyr Leu Gly Gly Val Phe Gln Leu Glu Lys Gly Asp Arg Leu 130 135 140 Ser Ala Glu Ile Asn Arg Pro Asp Tyr Leu Asp Phe Ala Glu Ser Gly 145 150 155 160 Gln Val Tyr Phe Gly Ile Ile Ala Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 165 170 175 Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Ser Ser Arg Thr Pro 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Leu 385 390 395 400 Val Val Pro Ser Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr Ser Gln Val Leu Phe 405 410 415 Lys Gly Gln Gly Cys Pro Ser Thr His Val Leu Leu Thr His Thr Ile 420 425 430 Ser Arg Ile Ala Val Ser Tyr Gln Thr Lys Val Asn Leu Leu Ser Ala 435 440 445 Ile Lys Ser Pro Cys Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys 450 455 460 Pro Trp Tyr Glu Pro Ile Tyr Leu Gly Gly Val Phe Gln Leu Glu Lys 465 470 475 480 Gly Asp Arg Leu Ser Ala Glu Ile Asn Arg Pro Asp Tyr Leu Asp Phe 485 490 495 Ala Glu Ser Gly Gln Val Tyr Phe Gly Ile Ile Ala Leu 500 505 <210> 3 <211> 499 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trimeric peptide <400> 3 Gly Ser Ala Ser Ser Ser Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro Val Ala 1 5 10 15 His Val Val Ala Asn Pro Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu Asn 20 25 30 Arg Arg Ala Asn Ala Leu Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg Asp Asn 35 40 45 Gln Leu Val Val Pro Ser Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr Ser Gln Val 50 55 60 Leu Phe Lys Gly Gln Gly Cys Pro Ser Thr His Val Leu Leu Thr His 65 70 75 80 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Leu
Claims (41)
환자로부터 체액을 수용하도록 구성된 입구;
입구에 커플링되고 입구로부터 체액을 수용하도록 구성된 격리 챔버로서, 상기 격리 챔버가 포획 지지체 및 제1 및 제2 접근 포트를 포함하고, 상기 포획 지지체가 포획 지지체와 체액 사이의 접촉에 반응하여 격리 챔버 내의 적어도 하나의 표적 성분을 포획하기 위해 체액의 적어도 하나의 표적 성분에 결합하도록 구성되고 체액에서 적어도 하나의 표적 성분의 양을 감소시키기 위해 적어도 하나의 표적 성분에 결합하도록 구성되며; 상기 제1 및 제2 접근 포트가 입구로부터 분리된 격리 챔버에 대한 접근을 제공하도록 구성되고 격리 챔버로 및/또는 격리 챔버로부터 포획 지지체의 삽입 및/또는 제거를 용이하게 하도록 구성된, 격리 챔버;
감소된 양의 적어도 하나의 표적 성분을 갖는 체액의 일부 또는 전부를 환자에게 다시 선택적으로 재도입하기 위해 격리 챔버로부터의 감소된 양의 적어도 하나의 표적 성분을 갖는 체액을 통과시키도록 구성된 출구; 및
격리 챔버 내의 포획 지지체를 입구 및 출구로부터 분리하도록 구성되고, 격리 챔버 내에 포획 지지체를 유지하도록 구성된 하나 이상의 필터를 포함하는, 시스템.A system for removing at least one target component of a bodily fluid, the system comprising:
an inlet configured to receive a bodily fluid from a patient;
An isolation chamber coupled to the inlet and configured to receive a bodily fluid from the inlet, the isolation chamber comprising a capture support and first and second access ports, wherein the capture support is responsive to contact between the capture support and the body fluid. configured to bind to at least one target component of a bodily fluid to capture at least one target component in the body fluid and to bind to at least one target component to reduce an amount of the at least one target component in a bodily fluid; an isolation chamber, the first and second access ports configured to provide access to the isolation chamber separate from the inlet and configured to facilitate insertion and/or removal of a capture support into and/or from the isolation chamber;
an outlet configured to pass a bodily fluid having a reduced amount of the at least one target component from the isolation chamber to selectively reintroduce some or all of the bodily fluid having a reduced amount of the at least one target component back to the patient; and
A system comprising: one or more filters configured to separate a capture support within the isolation chamber from an inlet and an outlet, and one or more filters configured to retain the capture support within the isolation chamber.
(b) 적어도 하나의 표적 성분에 대한 포획 지지체의 결합 친화성이 적어도 약 10-7 KD이고/거나
(c) 출구를 통한 포획 지지체의 침출 속도가 약 100 ng/mL/분 미만인 시스템.The method of claim 1 , wherein (a) the capture efficiency of the capture support that binds the at least one target component is at least 80% at a plasma flow rate of 45 mL per minute or less, optionally
(b) the binding affinity of the capture support for the at least one target component is at least about 10 -7 K D and/or
(c) a system wherein the leaching rate of the capture support through the outlet is less than about 100 ng/mL/min.
(a) 적어도 하나의 표적 성분에 결합하는 포획 지지체의 포획 효율이 45 mL/분 이하의 유량에서 80% 이상이고/거나
(c) 출구를 통한 포획 지지체의 침출 속도가 약 100 ng/mL/분 미만인 시스템.The method of claim 1 , wherein (b) the binding affinity of the capture support for the at least one target component is at least 10 −7 K D , optionally
(a) the capture efficiency of the capture support that binds to the at least one target component is at least 80% at a flow rate of 45 mL/min or less, and/or
(c) a system wherein the leaching rate of the capture support through the outlet is less than about 100 ng/mL/min.
(a) 적어도 하나의 표적 성분에 결합하는 포획 지지체의 포획 효율이 45 mL/분 이하의 유량에서 80% 이상이고/거나
(b) 적어도 하나의 표적 성분에 대한 포획 지지체의 결합 친화성이 적어도 약 10-7 KD인 시스템.The method of claim 1 , wherein (c) the leaching rate of the capture support through the outlet is less than about 100 ng/mL/min, optionally
(a) the capture efficiency of the capture support that binds to the at least one target component is at least 80% at a flow rate of 45 mL/min or less, and/or
(b) a system wherein the binding affinity of the capture support for at least one target component is at least about 10 -7 K D.
환자로부터의 체액을 입구를 통해 격리 챔버로 전달하는 단계;
체액에서 적어도 하나의 표적 성분의 양을 감소시키기 위해 격리 챔버에서 적어도 하나의 표적 성분을 포획하도록 체액의 적어도 하나의 표적 성분을 결합시키는 단계; 및 선택적으로
감소된 양의 적어도 하나의 표적 성분을 갖는 체액의 일부 또는 전부를 격리 챔버로부터 환자에게 다시 재도입하기 위해 출구를 통해 통과시키는 단계를 포함하는, 방법.37. A method for removing at least one target component of a bodily fluid with the system of any one of claims 1-36, the method comprising:
delivering bodily fluid from the patient through the inlet to the isolation chamber;
binding the at least one target component of the bodily fluid to capture the at least one target component in the isolation chamber to reduce the amount of the at least one target component in the body fluid; and optionally
passing a portion or all of the bodily fluid having a reduced amount of the at least one target component from the isolation chamber back to the patient through the outlet.
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IL301787A (en) * | 2020-10-01 | 2023-05-01 | Immunicom Inc | Reduced leaching of a ligand |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001129077A (en) * | 1999-11-02 | 2001-05-15 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Filter to prevent filled article form flowing out, and adsorber equipped with the same |
US20140074007A1 (en) * | 2012-09-11 | 2014-03-13 | Gary L. McNeil | Closed-circuit device and methods for isolation, modification, and re-administration of specific constituents from a biological fluid source |
US20140303542A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-10-09 | Brian J. LeBerthon | Method and device for treating cancer |
US20170173231A1 (en) * | 2014-07-22 | 2017-06-22 | Asahi Kasei Medical Co., Ltd. | Adsorbent for removing histone and purification device for liquid derived from living organism |
US20190247560A1 (en) * | 2018-02-13 | 2019-08-15 | Gambro Lundia Ab | Extracorporeal devices and methods of treating complement factor related diseases |
US20190262528A1 (en) * | 2018-02-23 | 2019-08-29 | B. Braun Avitum Ag | Device for removing noxae from blood, extracorporeal perfusion system comprising such a device and method of manufacturing such a device |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3901216B2 (en) * | 1995-02-16 | 2007-04-04 | 株式会社カネカ | Tumor necrosis factor-α adsorbent, adsorption removal method, and adsorber using the adsorbent |
US8197430B1 (en) * | 1998-05-22 | 2012-06-12 | Biopheresis Technologies, Inc. | Method and system to remove cytokine inhibitor in patients |
CN101124315A (en) * | 2003-01-17 | 2008-02-13 | 伊势龙医学股份有限公司 | Method for removal of viruses from blood by lectin affinity hemodialysis |
JP4925159B2 (en) * | 2005-10-12 | 2012-04-25 | 日機装株式会社 | Blood purification equipment |
EP2187957A4 (en) * | 2007-08-31 | 2011-08-24 | Univ Michigan | Selective cytopheresis devices and related methods thereof |
DK3110977T3 (en) * | 2014-02-28 | 2018-07-23 | Exosome Sciences Inc | BRAIN SPECIFIC EXOSOME-BASED DIAGNOSTIC AND EXTRACORPORAL THERAPIES |
HUE064189T2 (en) * | 2016-07-28 | 2024-02-28 | Captec Medical Kft | Flow capture device for removing cells from blood |
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Patent Citations (6)
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JP2001129077A (en) * | 1999-11-02 | 2001-05-15 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Filter to prevent filled article form flowing out, and adsorber equipped with the same |
US20140074007A1 (en) * | 2012-09-11 | 2014-03-13 | Gary L. McNeil | Closed-circuit device and methods for isolation, modification, and re-administration of specific constituents from a biological fluid source |
US20140303542A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-10-09 | Brian J. LeBerthon | Method and device for treating cancer |
US20170173231A1 (en) * | 2014-07-22 | 2017-06-22 | Asahi Kasei Medical Co., Ltd. | Adsorbent for removing histone and purification device for liquid derived from living organism |
US20190247560A1 (en) * | 2018-02-13 | 2019-08-15 | Gambro Lundia Ab | Extracorporeal devices and methods of treating complement factor related diseases |
US20190262528A1 (en) * | 2018-02-23 | 2019-08-29 | B. Braun Avitum Ag | Device for removing noxae from blood, extracorporeal perfusion system comprising such a device and method of manufacturing such a device |
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