KR20210084546A - 펩티드 함유 링커를 갖는 시스테인 조작된 항체-약물 접합체 - Google Patents

펩티드 함유 링커를 갖는 시스테인 조작된 항체-약물 접합체 Download PDF

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Abstract

본 개시는 일반적으로 펩티드 함유 링커를 포함하는 시스테인 조작된 항체-약물 접합체, 및 이들 접합체를 치료제 및/또는 진단제로서 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

펩티드 함유 링커를 갖는 시스테인 조작된 항체-약물 접합체
관련 출원
본원은 2018년 10월 29일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/751,945호에 대한 우선권 및 이익을 35 USC § 119(e) 하에 주장한다. 본 출원의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
전통적으로, 약물은 (고형 환제 및 액체로서) 경구 분배되거나 주사제로서 분배되는 저분자로 주로 구성되어 왔다. 지난 삼십 년에 걸쳐, 제형(즉, 약물 전달의 경로 및/또는 속도를 조절하고 치료제가 필요한 부위에 치료제를 전달하는 조성물)은 점진적으로 흔해지고 복잡해졌다. 그럼에도 불구하고, 새로운 치료제의 개발뿐만 아니라 이를 투여하는 메커니즘에 관한 많은 의문점과 애로 사항들이 미결 상태로 남아있다. 일부 구현예에서, 많은 약물은 제한되거나 달리 감소된 효능 및 치료 효과를 나타내는데, 이는 이들 약물이 일반적으로 체내의 원하는 표적에 도달하기 전에 부분적으로 분해되거나, 표적 이외의 조직에 축적되거나, 짧은 반감기를 갖기 때문이다.
따라서, 약물 전달 시스템 분야에서의 하나의 목적은 생리학적 또는 화학적 메커니즘, 또는 이들 둘 다를 이용해, 약물을 안정화시킬 수 있고/있거나 반감기를 연장시킬 수 있고 치료제의 생체내 전달을 조절할 수 있는 시스템을 통해 약물을 온전한 상태로 신체의 구체적으로 표적화된 영역에 전달하는 것이다.
항체-약물 접합체는 표적 특이적 치료제로서 개발되었다. 다양한 암세포-표면 항원에 대한 항체를 상이한 세포 독성제와 접합해 왔으며, 이에는 미소관 억제제(예컨대, 메이탄시노이드(maytansinoids), 아우리스타틴(auristatins), 및 탁산(taxanes), 예를 들어, 미국 특허 제5,208,020호; 제5,416,064호; 제6,333,410호; 제6,441,163호; 제6,340,701호; 제6,372,738호; 제6,436,931호; 제6,596,757호; 및 제7,276,497호 참조); DNA 간섭제(예컨대, 칼리케마이신(calicheamicin), 독소루비신(doxorubicin), 및 CC-1065 유사체; 예를 들어, 미국 특허 제5,475,092호; 제5,585,499호; 제5,846,545호; 제6,534,660호; 제6,756,397호; 및 제6,630,579호 참조)가 있지만 이들로 한정되지는 않는다. 이들 세포독성제 약물들 중 일부와의 항체-약물 접합체는 암 요법을 위해 임상에서 활발히 연구되고 있다(예를 들어, Ricart, A. D.와 Tolcher, A. W.의 문헌[2007, Nature Clinical Practice, 4, 245-255]; Krop 등의 문헌[2010, J. Clin. Oncol., 28, 2698-2704] 참조). 그러나, 기존 항체-약물 접합체에는 몇 가지 제약을 나타냈다. 주요 한계는 표적화된 항원의 수가 한정되고/되거나 아우리스타틴(auristatin), 메토트렉세이트(methotrexate), 다우노루비신(daunorubicin), 메이탄시노이드(maytansiniod), 탁산(taxane), 및 빈크리스틴(vincristine)과 같은 암 약물의 세포독성이 상대적으로 약하기 때문에 이들이 충분한 농도의 약물을 표적 부위에 전달할 수 없다는 점이다. 주어진 표적 항원을 대상으로 하는 성공적인 ADC 개발은 항체 선택, 링커 안정성, 세포독성 약물의 효능, 및 항체에 대한 링커-약물 접합체의 모드에 따라 달라진다.
공유 결합을 통해 약물 모이어티를 항체에 접합시키면 일반적으로 분자의 이종 혼합물이 생성되는데, 이 경우 약물 모이어티는 항체의 많은 부위에 부착된다. 일부 구현예에서, 일반적으로 항체의 리신 잔기나 시스테인 잔기를 통해 세포독성 약물을 항체에 접합하여 이종 항체-약물 접합체 혼합물을 생성해 왔다. 반응 조건에 따라, 이종 혼합물은 일반적으로 항체의 다양한 부위에 부착된 0개 내지 8개의 약물 모이어티의 분포를 함유한다. 분석 방법 및 제조 방법은 접합 반응에 의해 생성된 이종 혼합물 내에서 이들 항체 약물 접합체 종 분자를 분리하고 특성화하기에 적절하지 않다. 또한, 접합 프로세스는 반응 조건 조절에 있어서의 어려움으로 인해 재현하지 못할 수도 있다. 따라서, 항체 약물 접합체 종 분자들을 특성화할 수 있는 이종 항체-약물 접합체를 재현 가능한 방식으로 생산하는 것이 필요하다.
본 개시는 표적 항원에 대한 강한 결합 뿐만 아니라 높은 약물 로딩을 나타내는 시스테인 조작된 표적화 모이어티-약물 접합체에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 시스테인 조작된 표적화 모이어티는 단백질 기반 인식 분자(PBRM)이다.
일부 구현예에서, PBRM은 접합 전에 조작된 시스테인을 포함한다. 바람직하게는, 시스테인 조작된 PBRM은 조작된 시스테인 없이도 PBRM의 하나 이상의 구조적 또는 기능적 특징을 실질적으로 유지한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 조작된 항체 또는 항체 단편이다. 일부 구현예에서, 시스테인 조작된 PBRM은 시스테인 조작된 항체 또는 항체 단편이다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 조작된 시스테인을 특정 위치에 포함하며, 상응하는 야생형 항체 또는 항체 단편은 동일한 위치에 시스테인을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, PBRM은 조작된 시스테인을 갖는 면역글로불린(예를 들어, 면역글로불린의 조작에 의해 유도된 시스테인)이고, 조작된 시스테인은 PBRM의 접힘이나 조립을 교란하거나 PBRM의 항원 결합 기능과 효과기 기능을 변경시키지 않는다.
일부 구현예에서, 접합 시, PBRM은 조작된 시스테인을 통해 (예를 들어, 조작된 시스테인의 티올기를 통해) 하나 이상의 약물(예: 세포독성 약물)에 접합된다. 일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티가 조작된 시스테인에서 (예를 들어, 조작된 시스테인의 티올기에서) PBRM에 연결된다. 일부 구현예에서, PBRM의 하나 이상의 구조적 또는 기능적 특징은 접합 시에 실질적으로 유지된다. 일부 구현예에서, PBRM은 면역글로불린이고, 접합은 면역글로불린 접힘과 조립을 교란하거나 PBRM의 항원 결합 기능과 효과기 기능을 변경시키지 않는다. 일부 구현예에서, 접합체(conjugate)는 링커-약물 모이어티와 PBRM 사이에서 균질한 화학양론을 제공한다 (예를 들어, 최대 2개의 링커-약물 모이어티가 각 경쇄 내에 조작된 시스테인을 갖는 각 PBRM에 접합된다).
일부 구현예에서, PBRM은 조작된 시스테인을 포함하는 IgG1, IgG2a, 또는 IgG2b 항체이다. 일부 구현예에서, PBRM(예: 항체)은 PBRM의 하나 이상의 위치에서 하나 이상의 조작된 시스테인을 포함하고, 약물이 이들 위치에 (예를 들어, 경쇄-Fab, 중쇄-Fab, 또는 중쇄 Fc 내의 조작된 시스테인의 위치에) 부착될 수 있게 한다 일부 구현예에서, 적어도 하나의 조작된 시스테인이 중쇄 내에 위치한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 조작된 시스테인이 경쇄 내에 위치한다. 일부 구현예에서, PBRM(예: 항체)은 V205C(Kabat 넘버링)에 있는 경쇄 불변 영역 내에 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 시스테인 조작된 표적화 모이어티 및 시스테인 조작된 표적화 모이어티에 공유 결합된 하나 이상의 링커-약물 모이어티(Linker-Drug moiety)를 포함하는 접합체에 관한 것으로서, 여기서
각각의 링커-약물 모이어티는, 각각의 약물 유닛(Drug Unit)별로 방출 가능한 조립 유닛(Releasable Assembly Unit)의 매개를 통해 시스테인 조작된 표적화 모이어티를 하나 이상의 약물 유닛에 연결하고 친수성 기를 각각의 링커-약물 모이어티의 약물 유닛에 연결하는 다작용성 링커(Multifunctional Linker)를 포함하되,
방출 가능한 조립 유닛은 표적화 모이어티에 의해 표적화된 표적 부위의 근위에 유리 약물을 방출할 수 있고,
다작용성 링커는 시스테인 조작된 표적화 모이어티와 친수성 기 사이에서 펩티드 모이어티를 포함하고, 펩티드 모이어티는 적어도 2개의 아미노산을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 표적화 모이어티 및 시스테인 조작된 표적화 모이어티에 공유 결합된 하나 이상의 링커-약물 모이어티를 포함하는 접합체에 관한 것으로서, 여기서
각각의 링커-약물 모이어티는, 각각의 약물 유닛별로 방출 가능한 조립 유닛의 매개를 통해 시스테인 조작된 표적화 모이어티를 하나 이상의 약물 유닛에 연결하고 다가 알코올 또는 이의 유도체를 각각의 링커-약물 모이어티의 약물 유닛에 연결하는 다작용성 링커를 포함하되,
방출 가능한 조립 유닛은 표적화 모이어티에 의해 표적화된 표적 부위의 근위에 유리 약물을 방출할 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시는 식 (I)의 접합체에 관한 것으로서:
Figure pct00001
(I),
식 중,
a1은 (존재하는 경우) 0 내지 1의 정수이고;
a2는 1 내지 3의 정수이고;
a3은 (존재하는 경우) 0 내지 1의 정수이고;
a4는 1 내지 약 5의 정수이고;
a5는 1 내지 3의 정수이고;
d13은 1 내지 약 6의 정수이고;
PBRM은 단백질 기반 인식 분자를 나타내되, PBRM은 조작된 시스테인을 포함하고;
LP'은 PBRM의 조작된 시스테인을 MP에 연결하는 2가 링커 모이어티이고; 이 중, 상응하는 1가 모이어티 LP는 PBRM의 조작된 시스테인과 공유 결합을 형성할 수 있는 작용기 WP를 포함하고;
MP는 (존재하는 경우) 스트레처 유닛이고;
LM은 결합이거나 3가 또는 4가 링커이고, LM이 결합인 경우 a2는 1이고, LM이 3가 링커인 경우 a2는 2이고, LM이 4가 링커인 경우 a2는 3이며;
L3은 (존재하는 경우) 카보닐 함유 모이어티이고;
MA는 적어도 2개의 아미노산들을 함유하는 펩티드 모이어티를 포함하고;
T1은 친수성 기이고, T1과 MA 사이의
Figure pct00002
는 T1과 MA의 직접적 또는 간접적 부착을 나타내고;
D의 각각의 경우는 독립적으로 약 5 kDa 이하의 분자량을 가진 치료제이고;
LD의 각각의 경우는 독립적으로 D를 MA에 연결하는 2가 링커 모이어티이며, 결합이 끊어질 때, D가 이의 의도된 치료 효과를 위해 활성 형태로 방출되도록 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 식 (II) 내지 (V) 중 어느 하나인 펩티드 함유 스캐폴드에 관한 것으로서:
Figure pct00003
(II),
Figure pct00004
(III),
Figure pct00005
(IV), 또는
Figure pct00006
(V),
식 중,
a1은 (존재하는 경우) 0 내지 1의 정수이고;
a2는 (존재하는 경우) 1 내지 3의 정수이고;
a3은 (존재하는 경우) 0 내지 1의 정수이고;
a4는 (존재하는 경우) 1 내지 약 5의 정수이고;
a5는 (존재하는 경우) 1 내지 3의 정수이고;
d13은 1 내지 약 6의 정수이고;
PBRM은 단백질 기반 인식 분자를 나타내되, PBRM은 조작된 시스테인을 포함하고;
LP는 시스테인 조작된 PBRM을 MP에 연결하는 2가 링커 모이어티이고; 이 중, 상응하는 1가 모이어티 LP는 PBRM의 조작된 시스테인의 작용기와 공유 결합을 형성할 수 있는 작용기 WP를 포함하고;
MP는 (존재하는 경우) 스트레처 유닛이고;
LM은 (존재하는 경우) 결합이거나 3가 또는 4가 링커이고, LM이 결합인 경우 a2는 1이고, LM이 3가 링커인 경우 a2는 2이고, LM이 4가 링커인 경우 a2는 3이며;
L3은 (존재하는 경우) 카보닐 함유 모이어티이고;
MA는 적어도 2개의 아미노산들을 함유하는 펩티드 모이어티를 포함하고;
T1은 친수성 기이고, T1과 MA 사이의
Figure pct00007
는 T1과 MA의 직접적 또는 간접적 부착을 나타내고;
각각의 경우 WD는 (존재하는 경우) 독립적으로 약 5 kDa 이하의 분자량을 가진 치료제("D")의 작용기와 공유결합을 형성할 수 있는 작용기이며; 　
LD의 각각의 경우는 독립적으로 WD 또는 D를 MA에 연결하는 2가 링커 모이어티이며, LD는 결합이 끊어질 때 D가 이의 의도된 치료 효과를 위해 활성 형태로 방출되도록 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함한다.
본 개시의 접합체 및 스캐폴드는 경우에 따라 하기 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 약물 유닛 및 친수성 기는 병렬 배향으로 다작용성 링커에 연결된다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 표적화 모이어티는 단백질 기반 인식 분자(PBRM)이다. 일부 구현예에서, PBRM은 항체 또는 항체 단편이다.
일부 구현예에서, PBRM은 경쇄의 V205(Kabat 넘버링)에서 조작된 시스테인을 포함한다.
일부 구현예에서, 다작용성 링커 내의 펩티드 모이어티는 3개 내지 약 16개의 아미노산, 예를 들어, 약 3개, 약 4개, 약 5개, 약 6개, 약 7개, 약 8개, 약 9개, 약 10개, 약 11개, 약 12개, 약 13개, 약 14개, 약 15개, 또는 약 16개의 아미노산을 포함한다.
일부 구현예에서, 다작용성 링커 내의 펩티드 모이어티는 3개 내지 약 10개의 아미노산, 예를 들어, 약 3개, 약 4개, 약 5개, 약 6개, 약 7개, 약 8개, 약 9개, 또는 약 10개의 아미노산을 포함한다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 글리신, 세린, 글루탐산, 아스파르트산, 리신, 시스테인, 이들의 입체이성질체(예를 들어, 이소글루탐산 또는 이소아스파르트산), 및 이들의 조합으로부터 선택된 3개 내지 약 10개의 아미노산을 포함한다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 적어도 4개의 글리신 및 적어도 1개의 세린을 포함한다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 적어도 4개의 글리신, 적어도 1개의 세린, 및 적어도 1개의 글루탐산 또는 이소글루탐산을 포함한다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 적어도 4개의 글리신 및 적어도 1개의 글루탐산을 포함한다.
일부 구현예에서, 친수성 기는 다가 알코올 또는 이의 유도체, 폴리에테르 또는 이의 유도체, 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 친수성 기는 아미노 다가 알코올, 예를 들어, 글루카민 또는 비스-글루카민을 포함한다.
일부 구현예에서, 친수성 기는
Figure pct00008
를 포함한다.
일부 구현예에서, 친수성 기는
Figure pct00009
를 포함한다.
일부 구현예에서, 아미노 다가 알코올은
Figure pct00010
이고, 식 중
n1은 0 내지 약 6의 정수이고;
각각의 R58은 (존재하는 경우) 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이고;
R60은 결합, C1-6 알킬 링커, 또는 -CHR59-이고, 여기서 R59는 -H, C1-8 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴알킬이고;
R61은 CH2OR62, COOR62, -(CH2)n2COOR62, 또는 하나 이상의 하이드록실로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R62는 H 또는 C1-8 알킬이며; 　
n2는 1 내지 약 5의 정수이다.
일부 구현예에서, 친수성 기는
Figure pct00011
를 포함하고, 식 중
n4는 1 내지 약 25의 정수이고;
각각의 R63은 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이고;
R64는 결합 또는 C1-8 알킬 링커이고;
R65는 H, C1-8 알킬, 또는 -(CH2)n2COOR62이고;
R62는 H 또는 C1-8 알킬이며; 　
n2는 1 내지 약 5의 정수이다.
일부 구현예에서, 친수성 기는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 약 6개 내지 24개의 PEG 아단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
일부 구현예에서, 친수성 기는 약 6개 내지 12개의 PEG 아단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
일부 구현예에서, 친수성 기는 약 8개 내지 12개의 PEG 아단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
일부 구현예에서, L3은 (존재하는 경우) LM에 직접적으로 연결된 X를 가진 -X-C1-10 알킬렌-C(O)-를 포함하고, 식 중 X는 CH2, O, 또는 NR5이고, R5는 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, COOH, 또는 COO-C1-6 알킬이다.
예를 들어, L3이 존재하는 경우 이는 -NR5-(CH2)v-C(O)- 또는 -CH2-(CH2)v-C(O)-NR5-(CH2)v-C(O)-이고, 여기서 각각의 v는 독립적으로 1 내지 10의 정수이다(예를 들어, 각각의 v는 독립적으로 1 내지 6, 또는 2 내지 4의 정수이거나, 2이다). 일부 구현예에서, L3은 -NH-(CH2)2-C(O)- 또는 -(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-이다.
일부 구현예에서, a4는 1, 2, 또는 3이다.
일부 구현예에서, d13은 1 내지 약 6의 정수이다.
일부 구현예에서, d13은 1 내지 약 4의 정수이다.
일부 구현예에서, d13은 4 내지 약 6의 정수이다.
일부 구현예에서, d13은 2 내지 약 4의 정수이다.
일부 구현예에서, d13은 약 1 내지 약 2의 정수이다.
일부 구현예에서, d13은 2이다.
일부 구현예에서, 각각의 WP는 (존재하는 경우) 독립적으로:
Figure pct00012
Figure pct00013
이고, 식 중,
고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R1K는 이탈기이고;
R1A는 황 보호기이고;
R2J는 수소, 지방족, 아릴, 헤테로지방족, 또는 카보시클릭 모이어티이고; 　
R3J는 C1-6 알킬이고, Z1, Z2, Z3, 및 Z7의 각각은 독립적으로 탄소 또는 질소 원자이다.
일부 구현예에서, R1K는 할로 또는 RC(O)O-이고, 여기서 R은 수소, 지방족 모이어티, 헤테로지방족 모이어티, 카보시클릭 모이어티, 또는 헤테로시클로알킬 모이어티이다.
일부 구현예에서, R1A는
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
이고, 식 중 r은 1 또는 2이고, Rs1, Rs2, 및 Rs3의 각각은 독립적으로 수소, 지방족 모이어티, 헤테로지방족 모이어티, 카보시클릭 모이어티, 또는 헤테로시클로알킬 모이어티이다.
일부 구현예에서, 각각의 WP는 독립적으로
Figure pct00018
이다.
일부 구현예에서, MP는 (존재하는 경우) -(Z4)-[(Z5)-(Z6)]z-이고, 여기서 Z4는 LP' 또는 LP에 연결되고, Z6은 LM에 연결되며; 식 중,
z는 1, 2 또는 3이고;
Z4는: (1)
Figure pct00019
, (2)
Figure pct00020
,
(3)
Figure pct00021
, (4)
Figure pct00022
, (5) R17, (6)
Figure pct00023
, (7)
Figure pct00024
, (8)
Figure pct00025
,
(9)
Figure pct00026
, (10)
Figure pct00027
, (11)
Figure pct00028
이고,
식 중, *는 LP' 또는 LP에 대한 부착을 나타내고, **는 Z5 또는 Z6가 존재하는 경우 이들에 대한 부착을 나타내고, Z5 및 Z6 둘 다가 없는 경우 LM에 대한 부착을 나타내고;
b1은 0 내지 6의 정수이고;
e1은 0 내지 8의 정수이고;
R17은 C1-10 알킬렌, C1-10 헤테로알킬렌, C3-8 시클로알킬렌, O-(C1-8 알킬렌, 아릴렌, -C1-10 알킬렌-아릴렌-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-, -(C3-8 시클로알킬렌-C1-10 알킬렌-, 4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-, -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 헤테로알킬렌-C(=O)-, -C3-8 시클로알킬렌-C(=O)-, -O-(C1-8 알킬)-C(=O)-, -아릴렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-C(=O)-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-C(=O)-, -(C3-8 시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C(=O)-, -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 헤테로알킬렌-NH-, -C3-8 시클로알킬렌-NH-, -O-(C1-8 알킬)-NH-, -아릴렌-NH-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-NH-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-NH-, -(C3-8 시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-NH-, -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 헤테로알킬렌-S-, -C3-8 시클로알킬렌-S-, -O-C1-8 알킬)-S-, -아릴렌-S-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-S-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-S-, -(C3-8 시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-S-, -4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-S-, 또는 -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-S-이고;
각각의 Z5는 독립적으로 부재하거나, R57-R17 또는 폴리에테르 유닛이고;
각각의 R57은 독립적으로 결합, NR23, S, 또는 O이고;
각각의 R23은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, COOH, 또는 COO-C1-6 알킬이고; 　
각각의 Z6은 독립적으로 부재하거나, -C1-10 알킬-R3-, -C1-10 알킬-NR5-, -C1-10 알킬-C(O)-, -C1-10 알킬-O-, -C1-10 알킬-S-, 또는 -(C1-10 알킬-R3)g1-C1-10 알킬-C(O)-이고;
각각의 R3은 독립적으로 -C(O)-NR5- 또는 -NR5-C(O)-이고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, COOH, 또는 COO-C1-6 알킬이고; 　
g1은 1 내지 4의 정수이다.
일부 구현예에서, MP는 (존재하는 경우) (1)
Figure pct00029
,
(2)
Figure pct00030
, (3)
Figure pct00031
, (4)
Figure pct00032
, (5) R17,
(6)
Figure pct00033
, (7)
Figure pct00034
,
(8)
Figure pct00035
, (9)
Figure pct00036
,
(10)
Figure pct00037
, (11)
Figure pct00038
,
(12)
Figure pct00039
, (13)
Figure pct00040
, 또는
(14)
Figure pct00041
이며,
식 중 *는 LP' 또는 LP에 대한 부착을 나타내고, **는 LM에 대한 부착을 나타내고;
R3은 -C(O)-NR5 또는 -NR5-C(O)-이고;
R4는 결합 또는 -NR5-(CR20R21)-C(O)-이고;
R5는 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, -COOH, 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
R17은 C1-10 알킬렌, C1-10 헤테로알킬렌, C3-8 시클로알킬렌, O-(C1-8 알킬렌, 아릴렌, -C1-10 알킬렌-아릴렌-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-, -(C3-8 시클로알킬렌-C1-10 알킬렌-, 4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-, -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 헤테로알킬렌-C(=O)-, -C3-8 시클로알킬렌-C(=O)-, -O-(C1-8 알킬)-C(=O)-, -아릴렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-C(=O)-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-C(=O)-, -(C3-8 시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C(=O)-, -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 헤테로알킬렌-NH-, -C3-8 시클로알킬렌-NH-, -O-(C1-8 알킬)-NH-, -아릴렌-NH-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-NH-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-NH-, -(C3-8 시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-NH-, -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 헤테로알킬렌-S-, -C3-8 시클로알킬렌-S-, -O-C1-8 알킬)-S-, -아릴렌-S-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-S-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-S-, -(C3-8 시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-S-, -4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-S-, 또는 -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-S-이고;
각각의 R20 및 R21은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5-원 내지 12-원 헤테로사이클, C3-8 시클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 시클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 시클로알킬, 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
각각의 R23은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, -COOH, 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
각각의 b1은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
e1은 0 내지 8의 정수이고;
각각의 f1은 독립적으로 1 내지 6의 정수이고; 　
g2는 1 내지 4의 정수이다.
일부 구현예에서, MP는 (존재하는 경우) (1)
Figure pct00042
,
(2)
Figure pct00043
, (3)
Figure pct00044
,
(4)
Figure pct00045
,
(5)
Figure pct00046
,
(6)
Figure pct00047
,
(7)
Figure pct00048
, (8)
Figure pct00049
, (9)
Figure pct00050
이고,
식 중 *는 LP' 또는 LP에 대한 부착을 나타내고, **는 LM에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, LM은 결합이고, a2는 1이다.
일부 구현예에서, a2는 2이고, LM은
Figure pct00051
(9)
Figure pct00052
이고,
식 중,
Figure pct00053
는 MP가 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, MP가 없는 경우 LP 또는 LP'에 대한 부착을 나타내고;
Y1은 L3이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, L3이 없는 경우 MA에 대한 부착을 나타내고;
R2 및 R'2는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-6 알킬, 임의 치환된 C2-6 알케닐, 임의 치환된 C2-6 알키닐, 임의 치환된 C3-19 분지형 알킬, 임의적 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의 치환된 C6-10 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 아릴옥시, C1-6 헤테로알콕시, C2-6 알카노일, 임의 치환된 아릴카보닐, C2-6 알콕시카보닐, C2-6 알카노일옥시, 아릴카보닐옥시, 임의 치환된 C2-6 알카노일, 임의 치환된 C2-6 알카노일옥시, 임의 치환된 C2-6으로 치환된 알카노일옥시, -COOH, 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
c1, c2, c3, c4, c5, c7, 및 c8의 각각은 독립적으로 0 내지 10 범위의 정수이고; 　
d1, d2, d3, d4, d5, 및 d7의 각각은 독립적으로 0 내지 10 범위의 정수이다.
일부 구현예에서, a2는 2이고, LM은
Figure pct00054
이다.
일부 구현예에서, a2는 3이고, LM은:
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
이며;
식 중,
Figure pct00058
는 MP가 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, MP가 없는 경우 LP 또는 LP'에 대한 부착을 나타내고;
Y1은 L3이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, L3이 없는 경우 MA에 대한 부착을 나타내고;
R2 및 R'2는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-6 알킬, 임의 치환된 C2-6 알케닐, 임의 치환된 C2-6 알키닐, 임의 치환된 C3-19 분지형 알킬, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의 치환된 C6-10 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 아릴옥시, C1-6 헤테로알콕시, C2-6 알카노일, 임의 치환된 아릴카보닐, C2-6 알콕시카보닐, C2-6 알카노일옥시, 아릴카보닐옥시, 임의 치환된 C2-6 알카노일, 임의 치환된 C2-6 알카노일옥시, 임의 치환된 C2-6으로 치환된 알카노일옥시, -COOH, 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
c1, c2, c3, c4, c5, c6, c7, 및 c8의 각각은 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
d1, d2, d3, d4, d5, d6, d7, 및 d8의 각각은 독립적으로 0 내지 10 범위의 정수이고; 　
e1, e2, e3, e4, e5, e6, e7, 및 e8의 각각은 독립적으로 0 내지 10 범위의 정수이다.
일부 구현예에서, a2는 3이고, LM은
Figure pct00059
이다.
일부 구현예에서, MA는 적어도 약 5개의 아미노산을 포함하는 펩티드 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, MA는 최대 약 16개의 아미노산을 포함하는 펩티드 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, MA는 약 4개, 약 5개, 약 6개, 약 7개, 약 8개, 약 9개, 약 10개, 약 11개, 약 12개, 약 13개, 약 14개, 약 15개, 또는 약 16개의 아미노산을 포함하는 펩티드 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, MA는 최대 약 10개의 아미노산을 포함하는 펩티드 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, MA는 약 4개, 약 5개, 약 6개, 약 7개, 약 8개, 약 9개, 또는 약 10개의 아미노산을 포함하는 펩티드 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, MA는 글리신, 세린, 글루탐산, 아스파르트산, 리신, 시스테인, 이들의 입체이성질체(예를 들어, 이소글루탐산 또는 이소아스파르트산), 및 이들의 조합으로부터 선택된 약 3개 내지 약 10개의 아미노산을 포함하는 펩티드 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, MA는 적어도 4개의 글리신 및 적어도 1개의 세린을 포함하는 펩티드 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, MA는 적어도 4개의 글리신 및 적어도 1개의 글루탐산을 포함하는 펩티드 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, MA는 적어도 4개의 글리신, 적어도 1개의 세린, 및 적어도 1개의 글루탐산을 포함하는 펩티드 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율 또는 링커-약물 모이어티와 시스테인 조작된 표적화 모이어티 간의 비율은 2:1 내지 4:1 또는 2:1 내지 1:1이다. PBRM의 예는 IgG 및 IgM과 같은 전장 항체, Fab, scFv, 카멜리드(camelid), Fab2 등과 같은 항체 단편, 소단백질, 및 펩티드를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율 또는 링커-약물 모이어티와 표적화 모이어티 간의 비율은 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 또는 약 1:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율은 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 또는 약 1:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 표적화 모이어티 간의 비율은 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 또는 약 1:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율 또는 링커-약물 모이어티와 표적화 모이어티 간의 비율은 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 또는 약 1:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율은 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 또는 약 1:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 표적화 모이어티 간의 비율은 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 또는 약 1:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율 또는 링커-약물 모이어티와 표적화 모이어티 간의 비율은 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 또는 약 1:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율은 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 또는 약 1:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 표적화 모이어티 간의 비율은 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 또는 약 1:1이다.
일부 구현예에서, D와 PBRM 간의 비율 또는 약물 유닛과 표적화 모이어티 간의 비율은 약 4:1, 약 2:1, 또는 약 1:1이다.
일부 구현예에서, D와 PBRM 간의 비율은 약 4:1, 약 2:1, 또는 약 1:1이다.
일부 구현예에서, 약물 유닛과 표적화 모이어티 간의 비율은 약 4:1, 약 2:1, 또는 약 1:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율 또는 링커-약물 모이어티와 표적화 모이어티 간의 비율은 약 6:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율은 약 6:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 표적화 모이어티 간의 비율은 약 6:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율 또는 링커-약물 모이어티와 표적화 모이어티 간의 비율은 약 4:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율은 약 4:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 표적화 모이어티 간의 비율은 약 4:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율 또는 링커-약물 모이어티와 표적화 모이어티 간의 비율은 약 2:1 또는 약 1:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율은 약 2:1 또는 약 1:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 표적화 모이어티 간의 비율은 약 2:1 또는 약 1:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율 또는 링커-약물 모이어티와 표적화 모이어티 간의 비율은 2:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율은 2:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 표적화 모이어티 간의 비율은 2:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율 또는 링커-약물 모이어티와 표적화 모이어티 간의 비율은 1:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율은 1:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 표적화 모이어티 간의 비율은 1:1이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 접합체는 예컨대, 세포의 비정상적인 성장을 특징으로 하는 장애(예를 들어, 암)를 치료하거나 이러한 장애의 중증도를 경감시키는 데 유용한 의약을 제조하는 데 사용된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 접합체는 예컨대, 세포의 비정상적인 성장을 특징으로 하는 장애(예를 들어, 암)를 치료하는 데 유용한 의약을 제조하는 데 사용된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 접합체는 예컨대, 세포의 비정상적인 성장을 특징으로 하는 장애(예를 들어, 암)의 중증도를 경감시키는 데 유용한 의약을 제조하는 데 사용된다.
일부 구현예에서, 약물 유닛 또는 D는 특정 표적 세포, 조직, 또는 장기에 국소 전달된다.
일부 양태에서, 본 개시는 접합체를 포함하는 조성물, 조성물의 제조 방법, 및 암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 장애의 치료하는 데 있어서 조성물을 사용 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 스캐폴드 또는 접합체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 개시는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 개시된 접합체의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 장애를 가진 것으로 의심되는 대상체에서 장애를 진단하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 장애를 가진 것으로 의심되는 대상체에게 본원에 기술된 접합체의 유효량을 투여하는 단계, 또는 대상체가 표적 항원 또는 수용체를 발현하는지 여부를 확인하기 위해 대상체의 샘플에서 표적 항원/수용체를 검출하는 검정을 수행하는 단계를 포함한다.
달리 정의되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어들 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 당업자에 자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에서, 문맥에 의해 달리 명시하지 않는 한, 단수 형태는 복수 형태도 포함한다. 본원에 기재된 방법 및 재료와 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 이하에 기재되어 있다. 본원에서 언급된 모든 공개문헌, 특허출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 참조로서 본원에 통합된다. 본원에서 인용된 참고문헌은 청구된 본 발명의 선행 기술인 것으로 인정되지는 않는다. 정의를 포함하여 불일치가 있는 경우, 본 명세서가 우선한다. 또한, 물질, 방법, 및 실시예들은 단지 예시를 위한 것이며 한정하기 위한 것이 아니다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 하기 본 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 청구범위로부터 자명해질 것이다.
도 1은 JIMT-1 마우스 종양 이종 이식 모델에서 측정했을 때 트라스투주맙-약물 접합체, 접합체 2, 접합체 3, 및 접합체 4의 항종양 효능을 도시한 것이다.
도 2는 접합체 2, 접합체 3, 및 접합체 4를 마우스에게 투여한 후 측정했을 때 JIMT-1 마우스 종양 이종 이식 모델에서 접합된 약물의 노출을 도시한 것이다.
본 개시는 신규한 시스테인 조작된 표적화 모이어티-약물 접합체, 접합체 또는 스캐폴드를 제조하기 위한 합성 방법, 이들을 함유하는 약학적 조성물, 접합체의 다양한 용도를 제공한다.
정의
본 개시의 특정 화합물 및 특정 작용기의 정의가 또한 본원에 더 상세히 기술되어 있다. 본 개시의 목적을 위해, 화학 원소는 원소의 주기율표(CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 내표지의 Periodic Table of the Elements)에 따라 식별되고, 특정 작용기는 동 문헌에 기술된 바와 같이 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원칙뿐만 아니라 특정 작용 모이어티 및 반응성도 전체 내용이 본원에 참고로 도입되는 문헌("Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999)에 기재되어 있다. 나아가, 당분야에서 통상의 기술을 가진 자는 합성 방법이 본원에 기재된 바와 같이 다양한 보호기들을 이용한다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 달리 표시되어 있거나 문맥상 명확히 모순되지 않는 한, 하기 설명 및 청구범위 둘 다에서 단수형의 사용은 단수 및 복수 둘 다를 커버하는 것으로 해석되어야 한다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 용어 "포함하는", "가진", "화학식으로 표시되는"에서와 같은 "표시되는", "포괄하는" 및 "함유하는"은 개방된 용어(즉, "포함하나 이들로 한정되지 않는"을 의미하는 용어)로서 해석되어야 하고, 추가 요소 또는 단계의 포함을 허용하나 요구하지는 않는다. 일부 구현예에서, 특정 식의 스캐폴드는 식에 표시된 모든 성분을 포함하며, 식에 표시되지 않은 추가 성분을 포함할 수도 있다. 추가로, "포함하는(comprising)" 또는 또 다른 개방형 용어가 구현예에서 사용되는 모든 경우에, 동일한 구현예는 폐쇄형 용어인 "이루어지는(consisting of)" 또는 중간형 용어인 "본질적으로 이루어지는(consisting essentially of)"을 사용해 더 협의로 주장될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 표현 "A, B 또는 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B 또는 C", "A, B 및 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B 및 C" 등은 상호 교환 가능하게 사용되고, 이들 모두는 A, B 및/또는 C로 이루어진 군으로부터의 선택된 것, 즉 하나 이상의 A, 하나 이상의 B, 하나 이상의 C, 또는 이들의 임의의 조합물을 지칭한다.
용어 "약(about, approximately, 또는 approximate)"이 수치 값과 함께 사용될 때, 이 용어는 값의 집합 또는 범위가 포함된다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, "약 X"는 X의 ±25%, ±20%, ±15%, ±10%, ±5%, ±2%, ±1%, ±0.5%, ±0.2% 또는 ±0.1%인 값의 범위를 포함한다(X는 수치 값임). 일부 구현예에서, 용어 "약"은 특정된 값보다 5% 더 많거나 적은 값의 범위를 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "약"은 특정된 값보다 2% 더 많거나 적은 값의 범위를 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "약"은 특정된 값보다 1% 더 많거나 적은 값의 범위를 지칭한다.
본원에서 달리 표시되어 있지 않은 한, 값의 범위를 언급하는 것은 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 속기법으로서의 역할을 하기 위한 것이며, 각각의 개별 값은 이들 개별 값이 마치 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 통합된다. 달리 특정되진 않는 한, 본원에서 사용된 범위는 범위의 양단 값을 포함한다. 일부 구현예에서, "x는 1과 6 사이의 정수이다" 및 "x는 1 내지 6의 정수이다"라는 표현 모두는 "x는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다"를 의미한다. 즉, "X와 Y 사이" 및 "X 내지 Y 범위"라는 용어는 X와 Y 및 그 사이의 정수들을 포함한다.
"보호기(protecting group)": 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 보호기는 반응이 다작용성 화합물의 또 다른 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 특정 작용성 모이어티, 예를 들어 O, S 또는 N이 일시적으로 차단되는 것을 의미한다. 바람직한 구현예에서, 보호기는 양호한 수율로 선택적으로 반응하여 예상된 반응에 대해 안정적인 보호 기질을 제공하고; 보호기는 쉽게 이용할 수 있는 제제, 바람직하게는 다른 작용기를 공격하지 않는 무독성 시약에 의해 양호한 수율로 선택적으로 제거되어야 하고; 보호기는 쉽게 분리할 수 있는 유도체를 (더 바람직하게는 새로운 입체생성 중심을 생성하지 않고) 형성하며; 보호기는 추가의 반응 부위를 피하기 위해 최소한의 추가 기능을 갖는다. 본원에 상술된 바와 같이, 산소 보호기, 황 보호기, 질소 보호기, 및 탄소 보호기가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 특정 예시적인 산소 보호기가 사용될 수 있다. 이러한 산소 보호기는 메틸 에테르, 치환된 메틸 에테르(예: MOM (메톡시메틸 에테르), MTM (메틸티오메틸 에테르), BOM (벤질옥시메틸 에테르), 및 PMBM (p-메톡시벤질옥시메틸 에테르)), 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르(예: TMS (트리메틸실릴 에테르), TES (트리에틸실릴 에테르), TIPS (트리이소프로필실릴 에테르), TBDMS (t-부틸다이메틸실릴 에테르), 트리벤질 실릴 에테르, 및 TBDPS (t-부틸다이페닐 실릴 에테르), 에테르(예: 포름산염, 아세트산염, 벤조산염 (Bz), 트리플루오로아세테이트, 및 다이클로로아세테이트), 탄산염, 환형 아세탈 및 케탈을 포함하지만 이들로 포함되지는 않는다. 특정 다른 예시적인 구현예에서, 질소 보호기가 사용된다. 질소 보호기를 비롯하여 보호 방법 및 탈보호 방법도 당업계에 알려져 있다. 질소 보호기는 카르밤산염 (메틸 카르밤산염, 에틸 카르밤산염, 치환된 에틸 카르밤산염(예: Troc)을 포함함), 아미드, 환형 이미드 유도체, N-알킬 및 N-아릴 아민, 이민 유도체, 및 엔아민 유도체를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 또 다른 구현예에서, 특정 예시적인 황 보호기가 사용될 수 있다. 황 보호기는 전술한 것과 같은 산소 보호기뿐만 아니라 방향족 카복실산(예: 아크릴산), 말레이미드, 비닐 설포닐, 및 임의 치환된 말산을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 특정 다른 예시적인 보호기가 본원에 상술되어 있지만, 본 개시는 이들 보호기로 한정되도록 의도되지 않으며; 오히려, 다양한 추가의 동등한 보호기가 위의 기준을 사용해 손쉽게 식별될 수 있고, 본 개시에 사용될 수 있다. 또한, 다양한 보호기들이 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" Third Ed. Greene, T.W. 및 Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999]에 기술되어 있으며, 동 문헌의 전체 내용은 참조로서 본원에 통합된다.
"이탈기(leaving group)"는 불균일 분해에 의해 결합이 절단될 때 한 쌍의 전자와 함께 이탈하는 분자 단편을 지칭한다. 이탈기는 음이온 또는 중성 분자일 수 있다. 이탈기는 Cl-, Br-, 및 I-와 같은 할라이드,파라-톨루엔설포네이트 ("토실레이트", TsO-)와 같은 설포네이트 에스테르, 및 RC(O)O- (여기서 R은 수소, 방향족 모이어티, 헤테로지방족 모이어티, 카보시클릭 모이어티, 또는 헤테로시클로알킬 모이어티임)를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"항체(antibody)"는 전장 항체를 지칭하거나 면역글로불린을 포함하는 항체의 기능적 단편을 지칭한다. " "기능적 단편(functional fragment)"이란, 모이어티가 인간 종양태아성 항원과 같은 그의 표적 세포 집단에 대한 세포 표면 분자에 효과적으로 결합하거나 복합체를 형성할 때, 면역글로불린 또는 항체의 충분한 부분이 제공됨을 의미한다.
면역글로불린은 당업자에게 알려진 기술을 사용해 정제되거나, 재조합에 의해 생성되거나, 합성에 의해 생성될 수 있거나, 이들의 조합에 의해 정제 또는 생성될 수 있다. IgG 항체 내에 있거나 이로부터 유래된 면역글로불린이 본 개시의 접합체 또는 스캐폴드에서 사용하기에 특히 적합하지만, 임의의 클래스 또는 서브클래스로에서 유래된 면역글로불린, 예를 들어, IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE가 선택될 수 있다. 적합하게는, 면역글로불린은 IgG 서브클래스(IgG1, 2, 3 및 4)를 포함하나 이들로 한정되지 않는 클래스 IgG 또는 항원의 특정 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 클래스 IgM의 면역글로불린이다. 항체는 천연 공급원 또는 재조합 공급원으로부터 유래한 온전한 면역글로불린일 수 있고 온전한 면역글로불린의 면역반응성 부분일 수 있다. 항체는 다양한 형태로 존재할 수 있으며, 이에는 예를 들어, 다클론 항체, 단클론 항체, 카멜화 단일 도메인 항체, 세포내 항체("인트라바디"), 재조합 항체, 항유전자형 항체, 도메인 항체, 선형 항체, 다중특이적 항체, 항체 단편, 예컨대 Fv, Fab, F(ab)2, F(ab)3, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, 단쇄 가변 단편 항체 (scFv), 직렬/비스-scFv, Fc, pFc', scFvFc (또는 scFv-Fc), 이황화 Fv (dsfv), BiTE 항체와 같은 이중특이적 항체 (bc-scFv); 카멜화 항체, 재표면화 항체, 인간화 황체, 완전 인간 항체, 단일 도메인 항체 (sdAb, NANOBODY®로도 알려짐), 키메라 항체, 적어도 하나의 인간 불변 영역을 포함하는 키메라 항체, 이중 친화도 재표적화 단백질(DART??)과 같은 이중 친화도 항체, 2가 (divalent 또는 bivalent) 단쇄 가변 단편 (di-scFvs, bi-scFvs)(미니바디, 다이아바디, 트리아바디 또는 트리바디, 테트라바디 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않음), 및 다가 항체 등이 있다. "항체 단편(antibody fragment)"은 그의 표적에 결합하는 면역글로불린 분자의 가변 영역, 즉 항원 결합 영역의 적어도 일부분을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체(antibody)"는 달리 명시되지 않는 한 전장 항체 및 항체 단편 둘 다를 지칭한다.
"단백질 기반 인식 분자(protein-based recognition-molecule)" 또는 "PBRM"은 세포 표면 마커 또는 수용체, 예컨대, 막관통 단백질, 표면 고정된 단백질, 또는 프로테오글리칸을 인식하고 이에 결합하는 분자를 지칭한다. 일부 구현예에서, PBRM은 조작된 시스테인을 포함한다. PBRM의 예로는 항체(예를 들면, 트라스투주맙, 세툭시맙(Cetuximab), 리툭시맙(Rituximab), 베바시주맙(Bevacizumab), 에프라투주맙(Epratuzumab), 벨투주맙(Veltuzumab), 라베투주맙(Labetuzumab), B7-H4, B7-H3, CA125, CD33, CXCR2, EGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, HER2, NaPi2b, c-Met, 메소텔린(Mesothelin), NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, PD-L1, c-Kit, MUC1, MUC13, Trop-2, 및 항-5T4) 또는 펩티드(LHRH 수용체 표적화 펩티드, EC-1 펩티드), 예를 들어 안티칼린과 같은 리포칼린, 예를 들어 인터페론, 림포카인, 성장 인자, 콜로니 자극 인자 등과 같은 단백질, 펩티드, 또는 펩티드 모방체 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 단백질 기반 인식 분자는 접합체를 특정 세포, 조직 또는 위치에 표적화하는 것 이외에 특정 치료 효과, 예컨대, 표적 세포 또는 경로에 대한 항증식(세포증식억제 및/또는 세포독성) 활성을 가질 수도 있다. 단백질 기반 인식 분자는 적어도 하나의 화학적 반응성 기, 예컨대, -COOH, 일차 아민, 이차 아민 -NHR, -SH, 또는 화학적 반응성 아미노산 모이어티 또는 측쇄, 예를 들어, 티로신, 히스티딘, 시스테인, 또는 리신을 포함하거나 이를 포함하도록 조작될 수 있다. 일부 구현예에서, PBRM은 소정의 표적 세포 집단에 대한 세포 표면 분자, 예컨대, 세포 표면 수용체 또는 항원과 특이적으로 결합하거나 복합체를 형성하는 리간드(LG) 또는 표적화 모이어티일 수 있다. 리간드와 그의 수용체의 특이적 결합 또는 복합체 형성 후, 세포는 리간드 또는 리간드-약물 접합체의 섭취를 허용하고, 그 후 상기 리간드 또는 접합체는 세포 내로 내재화된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 세포 표면 분자와 "특이적으로 결합하거나 복합체를 형성하는" 또는 세포 표면 분자를 "표적화하는" 리간드는 분자간 힘을 통해 세포 표면 분자와 우선적으로 회합한다. 일부 구현예에서, 리간드는 약 50 nM 미만, 약 5 nM 미만 또는 500 pM 미만의 Kd로 세포 표면 분자와 우선적으로 회합할 수 있다. 세포 표면 분자에 대한 리간드의 결합 친화도를 측정하는 기술은 잘 알려져 있으며; 예를 들어, 적절한 하나의 기술은 표면 플라스몬 공명(SPR)로 지칭된다. 일부 구현예에서, 리간드는 표적화를 위해 사용되며, 그가 전달하는 약물과 별개로는 검출 가능한 치료 효과를 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 리간드는 표적화 모이어티인 동시에 (예를 들어, 활성 약물 또는 프로드러그의 활성을 향상시키기 위한) 치료제나 면역조절제로서 작용한다.
본원에서 사용된 바와 같이 "조작된 시스테인(engineered cysteine)"은 시스테인 조작된 표적 모이어티(예를 들어, 시스테인 조작된 PBRM)에 존재하는 시스테인 아미노산을 지칭한다. 일부 구현예에서, 시스테인 아미노산은 상응하는 부모 표적 모이어티(예를 들어, 부모 PBRM) 내의 비-시스테인 아미노산을 시스테인 아미노산과 치환함으로써 시스테인 조작된 표적 모이어티 내로 도입된다. 일부 구현예에서, 시스테인 조작된 표적 모이어티는 시스테인 조작된 항체 또는 항체 단편이고, 시스테인 아미노산은 (예를 들어, 경쇄 불변 영역의 V205C(Kabat 넘버링)에 있는) 상응하는 부모 항체 또는 항체 단편을 시스테인 아미노산과 치환함으로써 도입된다. 일부 구현예에서, 치환은 돌연변이에 의해 달성된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "부모 표적 모이어티(parent target moiety)"는 조작 프로세스(예를 들어, 조작된 시스테인을 도입하는 조작 프로세스) 이전의 시스테인 조작된 표적 모이어티의 상응하는 표적 모이어티를 지칭한다. 부모 표적 모이어티가 야생형이거나, 돌연변이 되었거나, 합성일 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "부모 단백질 기반 인식 분자(parent protein-based recognition-molecule)" 또는 "부모 PBRM"은 조작 프로세스(예를 들어, 조작된 시스테인을 도입하는 조작 프로세스) 이전의 시스테인 조작된 단백질 기반 인식 분자의 상응하는 단백질 기반 인식 분자를 지칭한다. 부모 PBRM(예를 들어, 항체 또는 항체 단편)은 야생형이거나, 돌연변이 되었거나, 합성일 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시스테인 조작된(cysteine engineered)"은 적어도 하나의 조작된 시스테인을 포함하는 표적 모이어티(예를 들어, PBRM (예를 들어 항체 또는 항체 단편))의 특징을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "생체적합성(biocompatible)"은 체액 또는 살아 있는 세포 또는 조직과 접촉하는 동안 최소한의 파괴 또는 숙주 반응 효과를 발휘하는 화합물을 기술하기 위한 것이다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이, 생체적합성 기(biocompatible group)는 지방족, 시클로알킬, 헤테로지방족, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 모이어티를 지칭하며, 이들은 상기 및 본원에서 정의된 바와 같은 용어 생체적합성의 정의에 포함된다. 본원에서 사용된 용어 "생체적합성(biocompatibility)"은 화합물과 인식 단백질 사이의 상호작용이 특히 바람직하지 않은 한, 화합물이 인식 단백질(예를 들어, 자연 발생 항체, 세포 단백질, 세포, 및 생물학적 시스템의 다른 성분)과 최소한의 상호작용을 나타낸다는 것을 의미하도록 또한 받아들여진다. 따라서, 구체적으로 상기 최소한의 상호작용을 야기하도록 특히 의도된 물질 및 작용기, 예를 들어, 약물 및 프로드러그는 생체적합성을 가진 것으로 간주된다. 바람직하게는, (세포독성을 가진 화합물, 예를 들어, 항신생물제를 제외하고) 화합물이 의도된 전신 생체내 농도와 유사한 농도로 시험관내 정상 세포에 첨가되었을 때 생체내에서의 상기 화합물의 반감기(예를 들어, 생체내로 투여된 화합물의 50%가 제거/없어지는 데 요구된 시간)와 동등한 시간 동안 1% 이하의 세포 사멸을 야기하고 그의 투여가 생체내에서 최소한의 의학적으로 허용 가능한 염증, 이물질 반응, 면역독성, 화학 독성 및/또는 다른 효과, 예컨대, 부작용을 유도하는 경우 화합물은 "생체적합성"을 가진다. 상기 문장에서, 용어 "정상 세포(normal cells)"는 시험되는 화합물에 의해 파괴되거나 달리 유의미하게 영향을 받도록 의도되지 않은 세포를 지칭한다.
"생체분해성(biodegradable)": 본원에서 사용된 바와 같이, "생체분해성" 화합물 또는 모이어티는 세포에 의해 섭취되었을 때 세포에 대한 유의미한 독성 효과를 갖지 않으면서 리소좀 또는 다른 화학적 기구, 또는 가수분해에 의해 세포가 재사용할 수 있거나 처분할 수 있는 성분으로 분해될 수 있는 화합물 또는 모이어티이다. 본원에서 사용된 용어 "생체절단성(biocleavable)"은 "생체분해성"과 동일한 의미를 가진다. 분해 단편은 바람직하게는 장기 또는 세포 과다적재, 또는 생체내에서 이러한 과다적재 또는 다른 부작용에 의해 야기된 병리학적 과정을 거의 또는 전혀 유도하지 않는다. 생체분해 과정의 예로는 효소 및 비-효소 가수분해, 산화 및 환원이 있다. 본원에 기재된 생체분해성 접합체들(또는 이들의 성분, 예를 들어, 펩티드 함유 스캐폴드, 및 스캐폴드와 항체 또는 약물 분자 사이의 링커)의 비-효소 가수분해에 적합한 조건은 예를 들어, 리소좀 세포내 구획의 온도 및 pH에서 생체분해성 접합체를 물에 노출시키는 것을 포함한다. 일부 접합체들(또는 이들의 성분, 예를 들어, 펩티드 함유 스캐폴드, 및 스캐폴드와 항체 또는 약물 분자 사이의 링커)의 생체분해는 세포외에서, 예를 들어, 동물 신체의 낮은 pH 영역, 예를 들어, 활성화된 대식세포 또는 분해 촉진 인자를 방출하는 다른 세포와 가까운 근처 염증 부위에서 향상될 수도 있다. 본원에 개시된 접합체 또는 스캐폴드의 무결성은, 예를 들어, 크기 배제 HPLC 또는 LC/MS에 의해 측정될 수 있다. 일부 경우에서 보다 더 빠른 분해가 바람직할 수 있지만, 일반적으로 본원에 개시된 접합체 또는 스캐폴드가 세포에 의한 그의 단편의 대사 또는 배출 속도를 초과하지 않는 속도로 세포에서 분해되는 것이 더 바람직할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 접합체 또는 스캐폴드의 생체분해 부산물은 생체적합성을 가진다.
"생체이용률(bioavailability)": 용어 "생체이용률"은 대상체에게 투여된 소정의 양의 약물 또는 화합물의 전신 이용률(즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생체이용률은 투여 형태가 투여된 시점으로부터 전신 순환에 도달할 때까지 약물 또는 화합물의 시간(속도) 및 총량(정도) 모두에 대한 측정치를 나타내는 절대적인 용어이다.
"친수성(hydrophilic)": 용어 "친수성"은 당분야에서의 이 용어의 통상의 의미와 본질적으로 상이하지 않고, 이온화 가능한, 극성 또는 극성화 가능한 원자를 함유하거나 그렇지 않으면 물 분자에 의해 용매화될 수 있는 화학적 모이어티를 의미한다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이, 친수성 모이어티 또는 친수성 기는 위에서 정의된 바와 같은 용어 친수성의 정의에 포함되는, 지방족, 시클로알킬, 헤테로지방족, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 지칭한다. 적합한 특정 친수성 유기 모이어티의 예로는 약 1개 내지 12개의 원자 사슬을 포함하는 지방족 기 또는 헤테로지방족 기, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아민, 카복실, 아미드, 카복실산 에스테르, 티오에스테르, 알데히드, 니트릴, 이소니트릴, 니트로소, 하이드록실아민, 머캡토알킬, 헤테로사이클, 카바메이트, 카복실산 및 이의 염, 설폰산 및 이의 염, 설폰산 에스테르, 인산 및 이의 염, 포스페이트 에스테르, 폴리글리콜 에테르, 폴리아민, 폴리카복실레이트, 폴리에스테르, 폴리티오에스테르, 다가알코올 및 이들의 유도체가 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 친수성 치환기는 카복실기(COOH), 알데히드기(CHO), 케톤기(COC1-4 알킬), 메틸올(CH2OH) 또는 글리콜(예를 들어, CHOH-CH2OH 또는 CH-(CH2OH)2), NH2, F, 시아노, SO3H, PO3H 등을 포함한다.
본원에 개시된 (약물, 접합체 및 스캐폴드를 포함하는) 화합물의 친수성은 수화 에너지의 측정을 통해 직접적으로 측정되거나, 2개의 액상 간의 조사를 통해 측정되거나, 예를 들어 C4 또는 C18과 같은 알려진 소수성을 가진 고상에 대한 HIC 크로마토그래피 또는 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
"생리학적 조건(physiological conditions)": 본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "생리학적 조건"은 살아 있는 조직의 세포외 액에서 발생할 가능성이 높은 다양한 화학적 조건(예를 들어, pH, 이온 강도) 및 생화학적 조건(예를 들어, 효소 농도)의 범위에 관한 것이다. 대부분의 정상 조직의 경우, 생리학적 pH는 약 7.0 내지 7.4 범위이다. 순환 혈액 혈장 및 정상 간질액은 정상 생리학적 조건의 전형적인 예를 나타낸다.
"다당류(polysaccharide)", "탄수화물(carbohydrate)" 또는 "올리고당(oligosaccharide)": 용어 "다당류", "탄수화물" 또는 "올리고당"은 당분야에서 공지되어 있고, 일반적으로 화학식 (CH2O)n을 가진 물질 및 이의 유도체(여기서, 일반적으로 n은 2보다 큼)를 지칭한다. 탄수화물은 폴리하이드록시알데히드 또는 폴리하이드록시케톤이거나, 가수분해, 산화 또는 환원과 같은 단순한 화학적 변환에 의해 이러한 물질들로 바뀐다. 전형적으로, 탄수화물은 환형 아세탈 또는 케탈(예컨대, 글루코스 또는 프룩토스)의 형태로 존재한다. 이들 환형 유닛(단당류)은 서로 연결되어, 단당류 유닛이 거의 없거나(올리고당) 또는 몇 개의 단당류 유닛을 가진(다당류) 분자를 형성할 수 있다. 흔히, 단당류 유닛의 수, 유형, 및 포지셔닝이 잘 정의된 탄수화물은 올리고당으로 지칭되는 반면, 단당류의 수 및/또는 포지셔닝이 다양한 분자 혼합물로 이루어진 탄수화물은 다당류로서 지칭된다. 용어 "다당류", "탄수화물" 및 "올리고당"은 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 다당류는 천연 당류(예: 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 만노스, 아라비노스, 리보스 및 크실로스) 및/또는 자연 발생 당류의 유도체(예: 2'-플루오로리보스, 2'-데옥시리보스, 및 헥소스)를 포함할 수 있다.
"약물(drug)": 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약물"은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된 후 생물학적 활성을 나타내고 원하는 생리학적 효과를 제공하는 화합물(예를 들어, 활성 약학적 성분)을 지칭한다.
"프로드러그(prodrug)": 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "프로드러그"는 활성 약물의 전구체, 즉 활성 약물로 변환될 수 있는 화합물을 지칭한다. 전형적으로, 이러한 프로드러그는 약물을 생리학적 활성 형태로 전환시키는 생체내 프로세싱을 겪는다. 일부 경우dp, 프로드러그는 그 자체가 원하는 생리학적 효과를 가질 수 있다. 원하는 생리학적 효과는, 예를 들어, 치료 효과, 세포독성 효과, 면역조절 효과 등일 수 있다.
"세포독성(cytotoxic)": 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "세포독성"은 세포 또는 선택된 세포 집단(예를 들어, 암 세포)에 대한 독성을 의미한다. 독성 효과는 세포 사멸 및/또는 분해를 초래할 수 있다. 일부 경우에, 독성 효과는 세포에 대한 준치명적 파괴 효과, 예를 들어, 세포 성장의 지연하거나 중단시키는 것일 수 있다. 세포독성 효과를 달성하기 위해, 약물 또는 프로드러그는 특히 DNA 손상제, 미소관 파괴제, 또는 세포독성 단백질 또는 폴리펩티드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
"세포증식 억제성(cytostatic)": 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "세포증식 억제성"은 세포 성장 및/또는 증식을 억제하거나 중단시키는 약물 또는 다른 화합물을 지칭한다.
"저분자(small molecule)": 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저분자"는 자연 발생적이거나 (예를 들어, 화학적 합성을 통해) 인공적으로 생성되는지 여부와 상관없이 상대적으로 낮은 분자량을 갖는 분자를 지칭한다. 바람직한 저분자는 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간을 대상으로 국소 또는 전신 효과를 생성한다는 점에서 생물학적으로 활성이다. 특정 바람직한 구현예에서, 저분자는 약물이며, 저분자는 "약물 분자" 또는 "약물" 또는 "치료제"로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 약물 분자는 약 5 kDa 이하의 MW를 가진다. 다른 구현예에서, 약물 분자는 약 1.5 kDa 이하의 MW를 가진다. 구현예에서, 약물 분자는 빈카 알칼로이드, 아우리스타틴, 듀오카마이신(duocarmycin), 키나아제 억제제, MEK 억제제, KSP 억제제, PI3 키나아제 억제제, 칼리케아미신, SN38, 캄프토테신(camptothecin), 토포이소머라제(topoisomerase) 억제제, 비천연 캄프토테신, 단백질 합성 억제제, RNA 중합효소 억제제, 피롤로벤조디아제핀, 메이탄시노이드, DNA 결합 약물, DNA 인터칼레이션 약물, NAMPT 억제제, 투불리신, 면역조절 화합물, 및 이들의 유사체로부터 선택된다. 반드시 그런 것은 아니지만, 바람직하게는, 약물은 적절한 정부 관청 또는 기관(예: FDA)에 의해 사용하기에 안전하고 효과적인 것으로 이미 간주된 약물이다. 일부 구현예에서, 21 C.F.R. §§ 330.5, 331 내지 361, 및 440 내지 460에 의거하여 FDA에 의해 열거된 인간 용도의 약물; 21 C.F.R. §§ 500 내지 589에 의거 FDA에 의해 수의학적 용도의 약물(참조에 의해 본원에 통합됨)은 모두 본원에 개시된 방법, 접합체, 및 스캐폴드에 적합한 것으로 간주된다. 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 약물 분자의 클래스는 항암 물질, 방사성핵종, 비타민, 항-AIDS 물질, 항생제, 면역억제제, 면역조절 화합물, 항바이러스 물질, 효소 억제제, 신경독소, 오피오이드, 수면제, 항히스타민, 윤활제, 진정제, 항경련유발제, 근육 이완제 및 항파킨슨 물질, 채널 차단제, 축동제 및 항콜린 작용제를 포함하는 항경련제 및 근육 수축제, 항녹내장 화합물, 항기생충 및/또는 항원생동물 화합물, 세포 생장 억제제 및 항부착 분자를 포함하는 세포-세포외 매트릭스 상호작용의 조절제, 혈관확장제, DNA, RNA 또는 단백질 합성의 억제제, 항고혈압제, 진통제, 해열제, 스테로이드성 소염제 및 비스테로이성 소염제, 항혈관신생 인자, 항분비 인자, 항응고제 및/또는 항혈전제, 국소 마취제, 안약, 프로스타글란딘, 항우울제, 항정신병 물질, 진토제, 영상화제를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 많은 대분자들도 약물이고, 이러한 대분자들도 본원에 개시된 접합체 및 다른 작제물에 사용될 수 있다. 적합한 대분자의 예로는, 예를 들어, 아미노산 기반 분자가 있다. 아미노산 기반 분자는 특히, 예를 들어, 펩티드, 폴리펩티드, 효소, 항체, 면역글로불린, 또는 이들의 기능적 단편을 포괄할 수 있다.
완전하지는 않지만, 본 개시에 사용하기에 적합한 클래스 및 특정 약물의 보다 완전한 목록은 Axel Kleemann과 Jurgen Engel의 문헌["Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications" Thieme Medical Publishing, 1999] 및 Susan Budavari 등에 의해 편집된 문헌["Merck Index: An En시클로pedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals" CRC Press, 1996]에서 확인할 수 있으며, 이들 모두는 참조로서 본원에 통합된다. 바람직한 구현예에서, 본 개시에서 사용되는 약물은 표적 세포 또는 경로에 대한 항증식(세포증식 억제성 및/또는 세포독성) 활성을 가진 치료제이다. 약물은 예를 들어, -COOH, 일차 아민, 이차 아민 -NHR, -OH, -SH, -C(O)H, -C(O)R, -C(O)NHR2b, C(S)OH, -S(O)2OR2b, -P(O)2OR2b, -CN, -NC, 또는 -ONO와 같은 화학적 반응기를 가질 수 있으며, 식 중 R은 지방족 모이어티, 헤테로지방족 모이어티, 카보시클릭 또는 헤테로시클로알킬 모이어티이고, R2b는 수소, 지방족 모이어티, 헤테로지방족 모이어티, 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티이다.
본원에서 사용된 "활성 형태(active form)"는 생체내에서 또는 시험관내에서 의도된 약학적 효능을 나타내는 화합물의 형태를 지칭한다. 구체적으로, 본 개시의 접합체에 의해 전달되도록 의도된 약물 분자가 접합체로부터 방출될 때, 활성 형태는 의도된 치료 특성을 나타내는 약물 그 자체이거나 그의 유도체일 수 있다. 접합체로부터의 약물을 방출하는 것은 약물을 본 개시의 스캐폴드 또는 접합체에 부착시키는 링커의 생체분해성 결합을 절단함으로써 달성될 수 있다. 따라서, 활성 약물 유도체는 링커의 일부분을 포함할 수 있다.
"진단 표지(diagnostic label)": 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 진단 표지는 당업계에 알려진 분석 방법을 사용해 생체내에서 또는 생체외에서 검출될 수 있는 원자, 원자들의 군, 모이어티 또는 작용기, 나노결정, 또는 주된 조성물의 다른 이산된 요소를 지칭한다. 본 개시의 접합체와 회합될 때, 이러한 진단 표지는 생체내에서 접합체의 모니터링을 가능하게 한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 진단 표지를 포함하는 작제물 및 조성물이 생물학적 기능 또는 구조를 모니터링하는 데 사용될 수 있다. 진단 표지의 예로는 의학적 진단 절차에서 사용될 수 있는 표지, 예컨대, 감마 신티그래피 및 양전자 방출 단층촬영(PET)을 위한 방사성 동위원소(방사성핵종), 자기 공명 영상화(MRI)를 위한 조영제(예를 들어, 상자성 원자 및 초상자성 나노결정), 컴퓨터 단층촬영 및 다른 X-선 기반 영상화 방법을 위한 조영제, 초음파 기반 진단 방법(초음파촬영)을 위한 물질, 중성자 활성화를 위한 물질(예를 들어, 보론, 가돌리늄), 다양한 광학 절차를 위한 형광단, 및 일반적으로 전자기장 또는 전자기파(예를 들어, 감마-선, X-선, 라디오파, 마이크로파, 광), 입자(예를 들어, 알파 입자, 전자, 양전자, 중성자, 양성자) 또는 다른 형태의 방사선, 예를 들어, 초음파를 방사할 수 있거나, 반사할 수 있거나, 흡수할 수 있거나, 산란시킬 수 있거나 다른 방식으로 영향을 미칠 수 있는 모이어티가 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
"동물(animal)": 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 동물은 인간뿐만 아니라 임의의 발달 단계에 있는 비인간 동물을 지칭하며, 예를 들어, 포유동물, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 벌레 및 단일 세포를 포함한다. 세포 배양물 샘플 및 살아 있는 조직 샘플은 복수의 동물인 것으로 간주된다. 바람직하게는, 비인간 동물은 포유동물(예를 들어, 설치류, 마우스, 랫트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 영장류, 또는 돼지)이다. 동물은 유전자이식 동물 또는 인간 클론일 수 있다. 용어 "대상체(subject)"는 동물을 포괄한다.
"유효량(effective amount)": 일반적으로, 활성 물질 또는 약물 전달 디바이스를 지칭할 때의 용어 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 이끌어내는 데 필요한 양을 지칭한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 제제 또는 디바이스의 유효량은 원하는 생물학적 유효성 평가 변수, 전달될 제제, 캡슐화 매트릭스의 조성, 표적 조직 등과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 개체를 면역화시키기 위해 전달될 항원을 함유하는 미세입자의 유효량은 투여된 항원을 가진 유기체의 감염을 예방하기에 충분한 면역 반응을 일으키는 양이다.
본원에서 사용된 "천연 아미노산(natural amino acid)"은 자연 발생 단백질에서 발견되는 통상의 자연 발생 L-아미노산들 중 어느 하나, 예컨대, 글리신(Gly), 알라닌(Ala), 발린(Val), 류신(Leu), 이소류신(Ile), 라이신(Lys), 아르기닌(Arg), 히스티딘(His), 프롤린(Pro), 세린(Ser), 쓰레오닌(Thr), 페닐알라닌(Phe), 티로신(Tyr), 트립토판(Trp), 아스파르트산(Asp), 글루탐산(Glu), 아스파라긴(Asn), 글루타민(Gln), 시스테인(Cys), 메티오닌(Met), 또는 이들의 입체이성질체(예: 이소글루탐산(iGlu) 또는 이소아스파르트산(iAsp))를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 아미노산에 대한 언급은 아미노산 그 자체 및 이의 입체이성질체를 포함한다. 일부 구현예에서, 용어 "글루탐산(glutamic acid)"은 Glu 및 iGlu 둘 다를 포함하고, 용어 "아스파르트산(aspartic acid)"은 Asp 및 iAsp 둘 다를 포함한다.
본원에서 사용된 "비천연 아미노산(unnatural amino acid)"은 천연 아미노산이 아닌 임의의 아미노산을 지칭한다. 이는, 예를 들어, α-, β-, γ-, D-, L-아미노 아실 잔기를 포함하는 아미노산을 포함한다. 보다 일반적으로, 비천연 아미노산은 일반 식의 잔기를 포함하되, 이때 측쇄 R은 자연 발생 아미노산 측쇄가 아닌 측쇄이다. 예시적인 비천연 아미노산은 사코신(N-메틸글리신), 시트룰린(cit), 호모시트룰린, β-우레이도알라닌, 티오시트룰린, 하이드록시프롤린, 알로쓰레오닌, 피페콜산(호모프롤린), α-아미노이소부티르산, tert-부틸글리신, tert-부틸알라닌, 알로-이소류신, 노르류신, α-메틸류신, 시클로헥실글리신, β-시클로헥실알라닌, β-시클로펜틸알라닌, α-메틸프롤린, 페닐글리신, α-메틸페닐알라닌 및 호모페닐알라닌을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 것과 같이, "H", "-H", 또는 "수소(hydrogen)"는 수소 원자를 지칭하도록 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬(alkyl)"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부분으로서, 표시된 수의 탄소 원자를 가진 치환되었거나 비치환된 직쇄 또는 분지된 포화 또는 불포화 탄화수소를 지칭한다(예를 들어, "-C1-8 알킬" 또는 "-C1-10 알킬"은 각각 1개 내지 8개 또는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 기를 지칭함). 탄소 원자의 수가 표시되어 있지 않을 때, 알킬 기는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 가진다. 대표적인 직쇄 "-C1-8 알킬"기는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, 및 -n-옥틸을 포함하되 이들로 한정되지는 않고; 분지형 -C1-8 알킬은 -이소프로필, -세크-부틸, -이소부틸, -터트-부틸, -이소펜틸, 및 -2-메틸부틸을 포함하되 이들로 한정되지는 않고; 불포화 -C2-8 알킬은 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부테닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸- 1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-다이메틸-2-부테닐, -1-헥실, 2-헥실, -3-헥실, -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, 및 -3-메틸-l 부티닐을 포함하되 이들로 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 알킬기는 치환되지 않는다. 알킬 기는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 다른 양태에서, 알킬 기는 포화되게 된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 그 자체로서 또는 또 다른 용어의 일부분으로서의 "알킬렌(alkylene)"은, 언급된 수의 탄소 원자, 전형적으로 1개 내지 10개의 탄소 원자로 이루어지고 부모 알칸의 동일하거나 상이한 2개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 치환되었거나 비치환된, 포화 또는 불포화, 분지쇄 또는 직쇄, 또는 환형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌(-CH2-), 1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소이다(즉, 환형 탄화수소가 아님). 본원에서 제공된 구현예들 중 어느 하나에서, 알킬렌은 포화 알킬렌일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 그 자체로서 또는 또 다른 용어의 일부분으로서의 "아릴(aryl)"은 부모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자를 제거하여 유도된, 6개 내지 20개의 탄소(바람직하게는 6개 내지 14개의 탄소) 원자들의 치환되었거나 비치환된 1가 카보시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴 기들은 예시적 구조에서 "Ar"로서 표시된다. 전형적인 아릴 기는 벤젠, 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐 등으로부터 유도된 라디칼들을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예시적 아릴기는 페닐기이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 그 자체로서 또는 또 다른 용어의 일부분으로서의 "아릴렌(arylene)"은 위에서 정의된 것과 같은 아릴기이며, 여기서 아릴 기의 수소 원자들 중 하나가 결합으로 치환되고(즉, 2가이고), 페닐을 예시적인 기로서 사용하여 아래 구조에 도시한 바와 같이 오르토, 메타, 또는 파라 배향일 수 있다:
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일부 구현예에서, 예를 들어, 다작용성 링커 또는 약물 유닛이 아릴렌을 포함하는 경우, 아릴렌은 위에서 정의된 아릴기이며, 여기서 아릴 기의 수소 원자들 중 1개 또는 2개의 수소 원자는 결합으로 치환된다(즉, 아릴렌은 2가 또는 3가일 수 있음).
본원에서 사용된 바와 같이, 그 자체로서 또는 또 다른 용어의 일부분으로서의 "헤테로사이클(heterocycle)"은 특정 수(예를 들어, 3개 내지 8개 또는 C3-8)의 탄소 원자(고리 구성원으로서도 지칭됨) 및 N, O, P 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖고 부모 고리 시스템의 고리 원자로부터의 1개의 수소 원자를 제거하여 유도된 1가의 치환된 또는 비치환된 방향족("헤테로아릴") 또는 비방향족("헤테로시클로알킬") 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클에서 하나 이상의 N, C 또는 S 원자는 산화될 수 있다. 헤테로원자를 포함하는 고리는 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클은 안정한 구조를 야기하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착된다. 헤테로사이클(예를 들어, C3-8 헤테로사이클)의 대표적인 예로는 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 벤조푸라닐, 벤조티오펜, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 피롤릴, 티오페닐(티오펜), 푸라닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이소티아졸릴 및 이속사졸릴이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용될 때 "헤테로시클로(heterocyclo)" 또는 "헤테로시클로-(heterocyclo-)"는 위에서 정의된 헤테로사이클 기(예를 들어, C3-8 헤테로사이클)을 지칭하되, 헤테로사이클의 추가 수소 원자들 중 하나 이상의 추가 수소 원자가 결합으로 치환된다(즉, 2가 또는 3가와 같이 다가임). 일부 구현예에서, 친수성 기, 다작용성 링커 또는 링커-약물 모이어티가 헤테로시클로를 포함할 때, 헤테로시클로는 헤테로사이클 기의 수소 원자들 중 1개 또는 2개의 수소 원자가 결합으로 대체되어 있는 상기 정의된 헤테로사이클 기이다(즉, 헤테로시클로는 2가 또는 3가일 수 있다).
본원에서 사용될 때, 그 자체로서 또는 또 다른 용어의 일부분으로서의 "카보사이클(carbocycle)"은 특정 수(예를 들어, 3개 내지 8개 또는 C3-8)의 탄소 원자(고리 구성원으로서도 지칭됨)를 갖고 부모 고리 시스템의 고리 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거하여 유도된 1가, 치환된 또는 비치환된, 방향족("아릴") 또는 포화 또는 불포화 비방향족("시클로알킬"), 일환, 이환, 삼환, 또는 사환 카보사이클릭 고리 시스템이다. 카보사이클은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원일 수 있다. 대표적인 C3-8 카보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜타디에닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 1,3-시클로헥사디에닐, 1,4-시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 1,3-시클로헵타디에닐, 1,3,5-시클로헵타트리에닐, 시클로옥틸 및 시클로옥타디에닐을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용될 때, 그 자체로서 또는 또 다른 용어의 부분으로서의 "카보시클로(carbocyclo)" 또는 "카보시클로-(carbocyclo-)"는 위에 정의된 C3-8 카보사이클 기를 지칭하되, 카보사이클 기의 수소 원자들 중 다른 수소 원자가 결합으로 대체된다(즉, 2가임). 선택된 구현예에서, 예를 들어, 친수성 기, 다작용성 링커 또는 링커-약물 모이어티가 카보시클로를 포함할 때, 카보시클로는 위에 정의된 카보사이클 기이며(즉, 카보시클로는 2가 또는 3가일 수 있음), 여기서 카보사이클 기의 수소 원자들 중 1개 또는 2개의 수소 원자가 결합으로 대체된다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용될 때의 "헤테로알킬(heteroalkyl)"은 그 자체로서 또는 다른 용어와 조합되어, 전체적으로 포화되어 있거나 1 내지 3의 불포화도를 함유하고 언급된 수의 탄소 원자, 및 O, N, Si 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 10개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 헤테로원자로 구성된 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 또는 이의 조합물을 의미하고, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의적으로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들)인 O, N, 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 놓이거나, 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 놓일 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 포함하는, 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 놓일 수 있다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, - CH2-CH2-S(O)-CH3, -NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-O-CH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함한다. 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 최대 2개의 헤테로원자가 연속될 수 있다. 바람직한 구현예에서, C1-4 헤테로알킬 또는 헤테로알킬렌은 1개 내지 4개의 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고, C1-3 헤테로알킬 또는 헤테로알킬렌은 1개 내지 3개의 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가진다. 일부 양태에서, 헤테로알킬 또는 헤테로알킬렌은 포화된다.
본원에서 사용될 때, 그 자체로서 또는 또 다른 용어의 일부분으로서의 "헤테로알킬렌(heteroalkylene)"은 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시된 바와 같이, (위에서 논의된 것과 같이) 헤테로알킬로부터 유도된 2가 기를 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 사슬 말단 중 하나 또는 둘 다를 차지할 수도 있다. 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 기의 경우, 연결 기의 배향은 나타나지 않는다. 선택된 구현예에서, 예를 들어, 친수성 기, 다작용성 링커 또는 링커-약물 모이어티가 헤테로알킬렌을 포함할 때, 헤테로알킬렌은 위에 정의된 헤테로알킬 기이며, 여기서 헤테로알킬 기의 수소 원자들 중 1개 또는 2개의 수소 원자가 결합으로 대체된다(즉, 헤테로알킬렌은 2가 또는 3가일 수 있음).
본원에서 사용될 때 "임의 치환된(optionally substituted)"은 화학적 모이어티(예컨대, 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클 및 헤테로사이클 등)가 치환되거나 치환되지 않음을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 화학적 모이어티는 임의 치환된다. 화학적 모이어티가 치환될 때, 하나 이상의 수소 원자는 치환기로 각각 독립적으로 치환된다. 일반적인 치환기는 -X', -R', -O, -OR', -SR', -S-, -N(R')2, -N(R')3, =NR', -C(X')3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NR'C(=O)R', -C(=O)R', -C(=O)N(R')2, -SO3 -, -SO3H, -S(=O)2R',
-OS(=O)2OR', -S(=O)2NR', -S(=O)R',-OP(=O)(OR')2, - P(=O)(OR')2, -PO3 -, -PO3H2, -AsO2H2, -C(=O)R', -C(=O)X', -C(=S)R', -CO2R', -CO2 -, -C(=S)OR', C(=O)SR', C(=S)SR', C(=O)N(R')2, C(=S)N(R')2, or C(=NR')N(R')2를 포함하되 이들로 한정되지는 않으며, 식 중 각각의 X'은 독립적으로 할로겐: -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고; 각각의 R'은 독립적으로 -H, -C1-20 알킬, -C6-20 아릴, -C3-C14 헤테로사이클, 보호기, 또는 프로드러그 모이어티이다. 전형적인 치환기는 옥소(=O)도 포함한다.
본원에서 사용된 "링커-약물 모이어티(Linker-Drug moiety)"는 본원에 개시된 접합체의 비표적화 모이어티 부분을 지칭한다. 링커-약물 모이어티의 링커 성분은 방출 메커니즘을 갖는데, 이는 다작용성 링커와 약물 유닛 사이에 끼인 방출 가능한 조립 유닛으로서 지칭된다.
본원에서 사용된 "다작용성 링커(Multifunctional Linker)"는 하나 이상의 친수성 기, 하나 이상의 약물 유닛 및 표적화 모이어티(예를 들어, PBRM)를 연결하여 본원에 개시된 접합체 또는 스캐폴드를 형성하는 링커를 지칭한다. 이 성분들과 다작용성 링커의 연결은 병렬 또는 직렬 연결일 수 있다. 일부 구현예에서, 다작용성 링커는 표적화 모이어티와 친수성 기 사이에 펩티드 모이어티를 포함하고, 이때 펩티드 모이어티는 적어도 2개의 아미노산을 포함한다. 다른 구현예에서, 친수성 기가 다가알코올 또는 이의 유도체인 경우, 다작용성 링커가 적어도 2개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 모이어티를 포함할 필요는 없다. 다른 구현예에서, 친수성 기가 글루코실-아민, 디-글루코실-아민, 트리-글루코실-아민 또는 이들의 유도체인 경우, 다작용성 링커가 적어도 2개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 모이어티를 포함할 필요는 없다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "병렬 배향", "병렬 배치", "병렬 연결" 또는 유사한 용어는 병렬 배치되거나, 병렬 배향되거나 병렬 연결된 성분들 각각이 다작용성 링커에 속박된 1개의 말단 및 1개의 유리 말단을 갖는 방식으로 이 성분들이 다작용성 링커에 부착되어 있는 배열을 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "병렬"은 2개의 성분들이 공간에서 나란히 존재하거나 일부 또는 이들의 전체 길이에 걸쳐 이들 사이에 동일한 거리를 가진다는 것을 의미하기 위해 사용되지는 않는다. 병렬 배향된 성분 그 자체가 분지되어 다수의 말단들을 가진 경우, 이 성분은 여전히 단지 1개의 속박된 말단을 가진다. 일부 구현예에서, 소정의 링커-약물 모이어티에 대한 소수성을 차폐하기 위해 요구된 친수성 기들만이 약물 유닛에 대해 병렬 배향으로 존재하고, 이것은 다작용성 링커에 연결된 모든 약물 유닛들 및 친수성 기들이 서로에 대해 병렬 배향으로 존재할 것을 반드시 요구하지는 않는다. 다른 구현예에서, 다작용성 링커에 연결된 모든 약물 유닛들 및 친수성 기들은 서로에 대해 병렬 배향으로 존재한다.
어구 "직렬 배향" 또는 "직렬 배치" 또는 "직렬 연결" 또는 유사한 용어는 직렬 배향된 성분이 본 개시의 접합체 또는 스캐폴드의 상이한 성분에 각각 연결된 2개의 속박된 말단을 갖는 방식으로 부착되어 있는, 본 개시의 접합체 또는 스캐폴드에서의 성분의 배열을 지칭한다. 예를 들어, PEG 유닛 또는 서브유닛을 특성화하는 하나 이상의 (OCH2CH2) 서브유닛은 약물 유닛과 표적화 모이어티 사이에 삽입된다.
본원에서 사용된 "유리 약물(free drug)"은 리간드 유닛의 친수성 기 또는 분해 생성물에 직접적으로 또는 간접적으로 공유부착되어 있지 않은 생물학적 활성 형태의 약물 모이어티를 지칭한다. 유리 약물은 링커-약물 모이어티의 방출 가능한 조립 유닛에 의해 제공되는 방출 기작, 또는 후속 세포내 전환 또는 대사를 통해 다작용성 링커로부터 절단되었을 때 즉시 존재하는 약물을 지칭할 수 있다. 일부 양태에서, 유리 약물은 형태 H-D를 갖게 되거나, 하전된 모이어티로서 존재할 수 있다. 유리 약물은 원하는 생물학적 효과를 발휘할 수 있는 약리학적 활성 종이다. 일부 양태에서, 약리학적 활성 종은 부모 약물이 아닐 수 있으며, 후속 세포 내 대사를 거치지 않은 표적화 모이어티에 약물을 연결시키는 링커의 성분을 포함할 수 있다.
소수성은 clogP를 사용함으로써 측정될 수 있다. clogP는 옥탄올/물 분배 계수(내포된 수소를 포함함)의 로그로서 정의되고, Chemical Computing Group의 프로그램 MOE??을 사용해 계산될 수 있다(clogP 값은 Wildman, S.A., Crippen, G.M.; Prediction of Physiochemical Parameters by Atomic Contributions; J. Chem. Inf. Comput. Sci. 39 No. 5 (1999) 868-873을 사용해 계산됨).
일부 구현예에서, 본 개시는 표적화 모이어티-약물 접합체의 집단을 포함하는 표적화 모이어티-약물 접합체 조성물을 제공한다. 표적화 모이어티-약물 접합체는 표적화 모이어티 유닛 및 이에 부착된 다수의 링커-약물 모이어티를 포함한다. 바람직하게는, 접합체에는 표적화 모이어티 당 평균 약 2개 내지 약 6개, 약 2개 내지 약 4개, 또는 약 1개 내지 약 2개의 링커-약물 모이어티(예를 들어, 식 (I)의 d13)가 있다. 표적화 모이어티에 대한 예시적 부착은 티오에테르 결합을 통한 부착이다. 표적화 모이어티 상의 예시적 접합 부위는 사슬 간 이황화물 잔기 및/또는 표적화 모이어티 내로 도입된 티올 함유 잔기(예: 도입된 시스테인)의 환원으로부터 수득된 티올 기이다. 부착은 예를 들어, 사슬 간 이황화물 유래의 티올 잔기 및 0개 내지 8개의 도입된 시스테인 잔기를 통한 부착일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 중합체의 "분자량" 또는 "MW"는, 달리 명시되지 않는 한, 중량 평균 분자량을 지칭한다.
본 개시는 본 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소들을 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 수를 갖되 질량 수가 상이한 원자들을 포함한다. 일반적인 예시로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
본 개시의 화합물, 스캐폴드, 또는 접합체는 둘 이상의 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 화합물, 스캐폴드, 또는 접합체가 본원에서 기술될 때, 본 개시는 화합물, 스캐폴드, 또는 접합체의 모든 이성질체를 지칭한다는 것을 이해할 것이다. 이러한 개시는 경우에 따라 위치 이성질체, 광학 이성질체, 및 호변이성질체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 광학 이성질체는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 키랄 이성질체, 및 비-키랄 이성질체를 포함한다. 일부 구현예에서, 광학 이성질체는 단리된 광학 이성질체뿐만 아니라 광학 이성질체의 혼합물도 포함하며, 이에는 라세미 혼합물 및 비-라세미 혼합물이 포함된다. 이성질체는 단리된 형태이거나 하나 이상의 다른 이성질체와의 혼합물 형태일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 임의의 화합물, 스캐폴드, 또는 접합체는 화합물, 스캐폴드, 또는 접합체의 각 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 지칭하도록 의미를 갖는다. 화합물, 스캐폴드, 또는 접합체가 특정 이성질체로서 예시되는 경우, 본 개시는 해당 특정 이성질체로 한정되지는 않지만, 임의의 구현예로서 특정 이성질체를 지칭할 수 있다는 것으로 이해된다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 스캐폴드, 또는 접합체는 시스 이성질체 및/또는 트랜스 이성질체로서 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 임의의 화합물, 스캐폴드, 또는 접합체는 화합물, 스캐폴드, 또는 접합체의 시스 이성질체 또는 트랜스 이성질체뿐만 아니라 이들의 임의의 혼합물을 지칭하도록 의미를 갖는다. 화합물, 스캐폴드, 또는 접합체가 시스 이성질체 또는 트랜스 이성질체로서 예시되는 경우, 본 개시는 해당 특정 시스 또는 트랜스 이성질체로 한정되지는 않지만, 임의의 구현예로서 특정 시스 또는 트랜스 이성질체를 지칭할 수 있다는 것으로 이해된다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 스캐폴드, 또는 접합체는 위치 이성질체로서 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 임의의 화합물, 스캐폴드, 또는 접합체는 화합물, 스캐폴드, 또는 접합체의 각 위치 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 지칭하도록 의미를 갖는다. 화합물, 스캐폴드, 또는 접합체가 특정 위치 이성질체로서 예시되는 경우, 본 개시는 해당 특정 위치 이성질체로 한정되지는 않지만, 임의의 구현예로서 특정 위치 이성질체를 지칭할 수 있다는 것으로 이해된다. 특정 입체 구성을 지정하지 않거나 모든 키랄 중심보다 적게 지정한 상태로 본 개시의 화합물, 스캐폴드, 또는 접합체를 열거하거나 예시하는 것은, 이러한 키랄 중심이 지정되지 않은 경우, 라세미체, 라세미 혼합물, 각각의 개별 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 혼합물, 및 화합물의 각각의 개별 부분 입체 이성질체를 포함하도록 의도되며, 여기서 이러한 형태는 하나 이상의 비대칭 중심의 존재로 인해 가능하다.
접합체 및 펩티드 함유 스캐폴드
일부 양태에서, 본 개시는 단백질 기반 인식 분자(PBRM)를 가진 식 (I)의 접합체에 관한 것으로서:
Figure pct00061
(I),
식 중,
a1은 (존재하는 경우) 0 내지 1의 정수이고;
a2는 1 내지 3의 정수이고;
a3은 (존재하는 경우) 0 내지 1의 정수이고;
a4는 1 내지 약 5의 정수이고;
a5는 1 내지 3의 정수이고;
d13은 1 내지 약 6의 정수이고;
PBRM은 단백질 기반 인식 분자를 나타내되, PBRM은 조작된 시스테인을 포함하고;
LP'은 PBRM의 조작된 시스테인을 MP에 연결하는 2가 링커 모이어티이고; 이들 중 상응하는 1가 모이어티 LP는 PBRM의 조작된 시스테인과 공유 결합을 형성할 수 있는 작용기 WP를 함유하고;
MP는 (존재하는 경우) 스트레처 유닛이고;
LM은 결합이거나 3가 또는 4가 링커이고, LM이 결합인 경우 a2는 1이고, LM이 3가 링커인 경우 a2는 2이고, LM이 4가 링커인 경우 a2는 3이며;
L3은 (존재하는 경우) 카보닐 함유 모이어티이고;
MA는 적어도 2개의 아미노산들을 함유하는 펩티드 모이어티를 포함하고;
T1은 친수성 기이고, T1과 MA 사이의
Figure pct00062
는 T1과 MA의 직접적 또는 간접적 부착을 나타내고;
D의 각각의 경우는 독립적으로 약 5 kDa 이하의 분자량을 가진 치료제이고;　
LD의 각각의 경우는 독립적으로 D를 MA에 연결하는 2가 링커 모이어티이며, 결합이 끊어질 때, D가 이의 의도된 치료 효과를 위해 활성 형태로 방출되도록 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 하기 식 (II) 내지 (XIV) 중 어느 하나의 펩티드 함유 스캐폴드에 관한 것으로서:
Figure pct00063
(II),
Figure pct00064
(III),
Figure pct00065
(IV), 또는
Figure pct00066
(V),
식 중,
a1은 (존재하는 경우) 0 내지 1의 정수이고;
a2는 (존재하는 경우) 3이고;
a3은 (존재하는 경우) 0 내지 1의 정수이고;
a4는 (존재하는 경우) 1 내지 5의 정수이고;
a5는 (존재하는 경우) 1 내지 3의 정수이고;
d13은 1 내지 약 6의 정수이고;
PBRM은 단백질 기반 인식 분자를 나타내되, PBRM은 조작된 시스테인을 포함하고;
LP'은 PBRM의 조작된 시스테인을 MP에 연결하는 2가 링커 모이어티이고; 이들 중 상응하는 1가 모이어티 LP는 PBRM의 조작된 시스테인과 공유 결합을 형성할 수 있는 작용기 WP를 함유하고;
MP는 (존재하는 경우) 스트레처 유닛이고;
LM은 (존재하는 경우) 결합, 또는 3가 또는 4가 링커이고, LM이 결합일 때 a2는 1이고, LM이 3가 링커일 때 a2는 2이고, LM이 4가 링커일 때 a2는 3이고;
L3은 (존재하는 경우) 카보닐 함유 모이어티이고;
MA는 적어도 2개의 아미노산들을 함유하는 펩티드 모이어티를 포함하고;
T1은 친수성 기이고, T1과 MA 사이의
Figure pct00067
는 T1과 MA의 직접적 또는 간접적 부착을 나타내고;
WD의 각각의 경우는 독립적으로 약 5 kDa 이하의 분자량을 가진 치료제의 작용기("D")와 공유결합을 형성할 수 있는 작용기이고; 　
LD의 각각의 경우는 독립적으로 WD 또는 D를 MA에 연결하는 2가 링커 모이어티이며, LD는 결합이 끊어질 때 D가 이의 의도된 치료 효과를 위해 활성 형태로 방출되도록 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함한다.
본 개시의 접합체 및 스캐폴드는 경우에 따라 하기 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, d13은 약 1 내지 약 6의 정수이다(예를 들어, d13은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다).
일부 구현예에서, d13은 약 2 내지 약 6의 정수이다(예를 들어, d13은 2, 3, 4, 5, 또는 6이다).
일부 구현예에서, d13은 약 4 내지 약 6의 정수이다(예를 들어, d13은 4, 5, 또는 6이다).
일부 구현예에서, d13은 약 1 내지 약 4의 정수이다(예를 들어, d13은 1, 2, 3, 또는 4이다).
일부 구현예에서, d13은 약 2 내지 약 4의 정수이다(예를 들어, d13은 2, 3 또는 4이다).
일부 구현예에서, d13은 약 3 내지 약 4의 정수이다.
일부 구현예에서, d13은 약 1 내지 약 2의 정수이다.
일부 구현예에서, d13은 1이다. 일부 구현예에서, d13은 2이다. 일부 구현예에서, d13은 3이다. 일부 구현예에서, d13은 4이다. 일부 구현예에서, d13은 5이다. 일부 구현예에서, d13은 6이다.
일부 구현예에서, L3은 (존재하는 경우) LM에 직접적으로 연결된 X를 가진 -X-C1-10 알킬렌-C(O)-를 포함하고, 식 중 X는 CH2, O, 또는 NR5이고, R5는 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, COOH, 또는 COO-C1-6 알킬이다.
일부 구현예에서, L3은 -NR5-(CH2)v-C(O)- 또는 -CH2-(CH2)v-C(O)-NR5-(CH2)v-C(O)-이고, 식 중 각각의 v는 독립적으로 1 내지 10의 정수이다. 일부 구현예에서, L3은 (존재하는 경우) -NH-(CH2)2-C(O)- 또는 -(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-이다.
일부 구현예에서, 각각의 v는 독립적으로 1 내지 6의 정수 또는 2 내지 4의 정수이거나, v는 2이다.
일부 구현예에서, a4는 1이다.
일부 구현예에서, a4는 2이다. 일부 구현예에서, a4는 3이다. 일부 구현예에서, a4는 4이다.
일부 구현예에서, a4는 5이다.
L P'
일부 구현예에서, LP'은 PBRM의 조작된 시스테인을 MP에 연결하는 2가 링커 모이어티이고; 이의 상응하는 1가 모이어티는 LP이다.
일부 구현예에서, LP는 PBRM의 조작된 시스테인에 연결되지 않은 경우 LP'의 상응하는 1가 모이어티이다. 일부 구현예에서, LP는 말단기 WP를 포함하고, 여기서 각각의 WP는 독립적으로:
Figure pct00068
Figure pct00069
식 중,
고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R1K는 이탈기이고;
R1A는 황 보호기이고;
R2J는 수소, 지방족, 아릴, 헤테로지방족, 또는 카보시클릭 모이어티이고; 　
R3J은 C1-6 알킬이고, Z1, Z2, Z3, 및 Z7의 각각은 독립적으로 탄소 또는 질소 원자이다.
일부 구현예에서, 각각의 R1K는 할로 또는 RC(O)O-이고, 여기서 R은 수소, 지방족 모이어티, 헤테로지방족 모이이티, 카보시클릭 모이어티 또는 헤테로시클로알킬 모이어티이다.
일부 구현예에서, 각각의 R1A는 독립적으로
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
, 또는
Figure pct00073
이고, 식 중 r은 1 또는 2이고, Rs1, Rs2, 및 Rs3의 각각은 수소, 지방족 모이어티, 헤테로지방족 모이어티, 카보시클릭 모이어티 또는 헤테로시클로알킬 모이어티이다.
일부 구현예에서, WP는
Figure pct00074
이다.
일부 구현예에서, WP는
Figure pct00075
이다.
일부 구현예에서, WP가
Figure pct00076
인 경우, LP'은
Figure pct00077
를 포함한다.
일부 구현예에서, WP는
Figure pct00078
이고, 식 중 Xa 및 Xb 중 하나는 H이고, 다른 하나는 말레이미도 차단 모이어티이다. 일부 구현예에서, 말레이미도 차단 화합물(즉, 말레이미드와 반응하여 이를 숙신이미드로 변환시킬 수 있는 화합물)을 사용하여, 예를 들어, 링커-약물 모이어티와 PBRM(예: PBRM의 조작된 시스테인) 간의 반응을 퀀칭할 수 있고, 말레이미도 차단 모이어티는 변환 시 숙신이미드에 부착되는 화학적 모이어티를 지칭한다. 일부 구현예에서, 말레이미도 차단 모이어티는 말레이미도 기와 하기 (II')의 티올 함유 화합물의 반응 시 2개의 올레핀 탄소 원자 중 하나에 공유부착될 수 있는 모이어티이며:
R90-(CH2)d-SH
(II')
식 중,
R90은 NHR91, OH, COOR93, CH(NHR91)COOR93, 또는 치환된 페닐기이고;
R93은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R91은 수소, CH3, 또는 CH3CO이고; 　
d는 1 내지 3의 정수이다.
일부 구현예에서, 말레이미도 차단 화합물은 시스테인, N-아세틸 시스테인, 시스테인 메틸 에스테르, N-메틸 시스테인, 2-머캡토에탄올, 3-머캡토프로판산, 2-머캡토아세트산, 머캡토메탄올(즉, HOCH2SH), 페닐이 하나 이상의 친수성 치환기로 임의 치환된 벤질 티올, 또는 3-아미노프로판-1-티올일 수 있다. 일부 구현예에서, 페닐에 대한 하나 이상의 친수성 치환기는 OH, SH, 메톡시, 에톡시, COOH, CHO, COC1-4 알킬, NH2, F, 시아노, SO3H, PO3H 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 말레이미도 차단기는 -S-(CH2)d-R90이며, 식 중,
R90은 OH, COOH, 또는 CH(NHR91)COOR93이고;
R93은 수소 또는 CH3이고;
R91은 수소 또는 CH3CO이고; 　
d는 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 말레이미도 차단기는 -S-CH2-CH(NH2)COOH이다.
스트레처 유닛 M P
일부 구현예에서, MP는 (존재하는 경우) -(Z4)-[(Z5)-(Z6)]z-이며, 식 중 Z4는 LP' 또는 LP에 연결되고, Z6은 LM에 연결되고; 식 중
z는 1, 2 또는 3이고;
Z4는: (1)
Figure pct00079
, (2)
Figure pct00080
,
(3)
Figure pct00081
, (4)
Figure pct00082
, (5) R17, (6)
Figure pct00083
, (7)
Figure pct00084
, (8)
Figure pct00085
,
(9)
Figure pct00086
, (10)
Figure pct00087
, (11)
Figure pct00088
이고, 식 중 *는 LP' 또는 LP에 대한 부착을 표시하고, **는 (존재하는 경우) Z5 또는 Z6에 대한 부착을 나타내고, Z5 및 Z6 둘 다가 부재하는 경우 LM에 대한 부착을 나타내고;
b1은 0 내지 6의 정수이고;
e1은 0 내지 8의 정수이고;
R17은 C1-10 알킬렌, C1-10 헤테로알킬렌, C3-8 시클로알킬렌, O-(C1-8 알킬렌), 아릴렌, -C1-10 알킬렌-아릴렌-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-, -(C3-8 시클로알킬렌-C1-10 알킬렌-, 4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-, -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 헤테로알킬렌-C(=O)-, -C3-8 시클로알킬렌-C(=O)-, -O-(C1-8 알킬)-C(=O)-, -아릴렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-C(=O)-, -아릴렌 -C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-C(=O)-, -(C3-8 시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C(=O)-, -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 헤테로알킬렌-NH-, -C3-8 시클로알킬렌-NH-, -O-(C1-8 알킬)-NH-, -아릴렌-NH-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-NH-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-NH-, -(C3-8 시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-NH-, -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 헤테로알킬렌-S-, -C3-8 시클로알킬렌-S-, -O-C1-8 알킬)-S-, -아릴렌-S-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-S-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-S-, -(C3-8 시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-S-, -4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-S-, 또는 -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-S-이고;
각각의 Z5는 독립적으로 부재하거나, R57-R17, 또는 폴리에테르 유닛이고;
각각의 R57은 독립적으로 결합, NR23, S, 또는 O이고;
각각의 R23은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, -COOH, 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
각각의 Z6은 독립적으로 부재하거나, -C1-10 알킬-R3-, -C1-10 알킬-NR5-, -C1-10 알킬-C(O)-, -C1-10 알킬-O-, -C1-10 알킬-S- 또는 -(C1-10 알킬-R3)g1-C1-10 알킬-C(O)-이고;
각각의 R3은 독립적으로 -C(O)-NR5- 또는 -NR5-C(O)-이고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, COOH, 또는 COO-C1-6 알킬이고; 　
g1은 1 내지 4의 정수이다.
일부 구현예에서, Z4는
Figure pct00089
이다.
일부 구현예에서, Z4는
Figure pct00090
이고, 식 중 b1은 1 또는 4이다.
일부 구현예에서, Z4는
Figure pct00091
이고, 식 중 b1은 1이다.
일부 구현예에서, Z4는
Figure pct00092
이고, 식 중 b1은 4이다.
일부 구현예에서, Z4는
Figure pct00093
이다.
일부 구현예에서, Z4는
Figure pct00094
이고, 예를 들어, 식 중 b1은 4이다.
일부 구현예에서, Z4는
Figure pct00095
이고, 예를 들어, 식 중 b1은 0이다.
일부 구현예에서, Z4는
Figure pct00096
이다.
일부 구현예에서, Z4는
Figure pct00097
이다.
일부 구현예에서, b1은 0이다. 일부 구현예에서, R66 중 하나는 O이고, 다른 하나는 NH이다.
일부 구현예에서, Z4는
Figure pct00098
이다.
일부 구현예에서, Z4는
Figure pct00099
이다.
일부 구현예에서, 각각의 Z5는 독립적으로 폴리알킬렌 글리콜(PAO)이고, 이에는 저급 알킬렌 옥사이드의 중합체(예를 들어, 에틸렌 옥사이드의 중합체, 예컨대, 프로필렌 옥사이드, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리옥시에틸렌화 폴리올, 이들의 공중합체, 및 이들의 블록 공중합체)가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 폴리알킬렌 글리콜은 다분산 PEG, 단분산 PEG, 및 이산성 PEG를 포함하나 이들로 한정되지 않는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다. 일부 구현예에서, 다분산 PEG는 크기 및 분자량의 불균질한 혼합물인 반면, 단분산 PEG는 불균질한 혼합물로부터 정제되어 단쇄 길이 및 분자량을 제공한다. 일부 구현예에서, PEG 유닛은 이산성 PEG이다. 일부 구현예에서, PEG 유닛은 사슬 길이가 정의되고 명시된 단일 분자를 제공한다. 일부 구현예에서, PEG는 mPEG이다.
본원에서 사용된 바와 같이, PEG 유닛을 지칭할 때의 서브유닛은 식
Figure pct00100
를 가진 폴리에틸렌 글리콜 서브유닛을 지칭한다. 일부 이러한 구현예에서, PEG 유닛은 다수의 PEG 서브유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, z가 2 또는 3인 경우, 적어도 하나의 Z5는 폴리알킬렌 글리콜(PAO), 예를 들어, PEG 유닛이다.
일부 구현예에서, z가 2인 경우, 적어도 하나의 Z5는 폴리알킬렌 글리콜(PAO), 예를 들어, PEG 유닛이다.
일부 구현예에서, z가 3인 경우, 적어도 하나의 Z5는 폴리알킬렌 글리콜(PAO), 예를 들어, PEG 유닛이다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 1개 내지 6개의 서브유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 1개 내지 4개의 서브유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 1개 내지 3개의 서브유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 1개의 서브유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 2개의 서브유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 3개의 서브유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 4개의 서브유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 5개의 서브유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 6개의 서브유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 PEG 연결 유닛에 의해 함께 연결된 1개 또는 다수의 PEG 서브유닛을 포함한다. 일부 구현예에서, 반복하는 CH2CH2O- 서브유닛의 하나 이상의 사슬을 연결하는 PEG 연결 유닛은 Z6이다. 일부 구현예에서, Z6은 -C1-10 알킬-R3-, -C2-10 알킬-NH-, -C2-10 알킬-C(O)-, -C2-10 알킬-O-, 또는 -C1-10 알킬-S이고, 식 중 R3은 -C(O)-NR5- 또는 -NR5-C(O)-이다.
일부 구현예에서, PEG 연결 유닛은 -C1-10 알킬-C(O)-NH- 또는 -C1-10 알킬-NH-C(O)-이다. 일부 구현예에서, PEG 연결 유닛은 -C1-10 알킬-C(O)-NH-이다. 일부 구현예에서, PEG 연결 유닛은 -C1-10 알킬-NH-C(O)-이다.
일부 구현예에서, PEG 연결 유닛은 -(CH2)2-C(O)-NH-이다.
일부 구현예에서, 각각의 Z5는 부재한다.
일부 구현예에서, z가 2 또는 3인 경우, 적어도 하나의 Z5는 부재한다.
일부 구현예에서, z가 2인 경우, 적어도 하나의 Z5는 부재한다. 일부 구현예에서, z가 3인 경우, 적어도 하나의 Z5는 부재한다.
일부 구현예에서, 각각의 Z5는 각각 -(CH2-CH2-O-)2-이다.
일부 구현예에서, z가 2 또는 3인 경우, 적어도 하나의 Z5는 -(CH2-CH2-O-)2-이다. 일부 구현예에서, z가 2인 경우, 적어도 하나의 Z5는 -(CH2-CH2-O-)2-이다. 일부 구현예에서, z가 3인 경우, 적어도 하나의 Z5는 -(CH2-CH2-O-)2-이다.
일부 구현예에서, 각각의 Z5는 독립적으로 R57-R17이다. 일부 구현예에서, 각각의 Z5는 독립적으로 R17, NHR17, OR17, 또는 SR17이다.
일부 구현예에서, z가 2 또는 3인 경우, 적어도 하나의 Z5는 R57-R17(예를 들어, R17, NHR17, OR17, 또는 SR17)이다.
일부 구현예에서, z가 2인 경우, 적어도 하나의 Z5는 R57-R17(예를 들어, R17, NHR17, OR17, 또는 SR17)이다. 일부 구현예에서, z가 3인 경우, 적어도 하나의 Z5는 R57-R17(예를 들어, R17, NHR17, OR17, 또는 SR17)이다.
일부 구현예에서, 각각의 Z6은 부재한다.
일부 구현예에서, z가 2 또는 3인 경우, 적어도 하나의 Z6은 부재한다.
일부 구현예에서, z가 2인 경우, 적어도 하나의 Z6은 부재한다. 일부 구현예에서, z가 3인 경우, 적어도 하나의 Z6은 부재한다.
일부 구현예에서, Z5 및 Z6 중 적어도 하나는 부재하지 않는다.
일부 구현예에서, 각각의 Z6은 독립적으로 -C1-10 알킬-R3-, -C1-10 알킬-NH-, -C1-10 알킬-C(O)-, -C1-10 알킬-O-, -C1-10 알킬-S-, 또는 -(C1-10 알킬-R3)g1-C1-10 알킬-C(O)-이다. 일부 구현예에서, g1는 1 내지 4의 정수이다.
일부 구현예에서, z가 2 또는 3인 경우, 적어도 하나의 Z6은 -C1-10 알킬-R3-, -C1-10 알킬-NH-, -C1-10 알킬-C(O)-, -C1-10 알킬-O-, -C1-10 알킬-S-, 또는 -(C1-10 알킬-R3)g1-C1-10 알킬-C(O)-이다. 일부 구현예에서, g1는 1 내지 4의 정수이다.
일부 구현예에서, 각각의 Z6은 독립적으로 -C2-10 알킬-C(O)-(예를 들어, -(CH2)2-C(O)-)이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 Z6은 -C2-10 알킬-C(O)-(예를 들어, -(CH2)2-C(O)-)이다.
일부 구현예에서, 각각의 Z6은 독립적으로 -C2-10 알킬-R3-C2-10 알킬-C(O)-(예를 들어, -(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2-C(O)-)이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 Z6은 -C2-10 알킬-R3-C2-10 알킬-C(O)-(예를 들어, -(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2-C(O)-)이다.
일부 구현예에서, 각각의 Z6은 독립적으로 -(C2-10 알킬-R3)g1-C2-10 알킬-C(O)-(예를 들어, -(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)-C(O)-)이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 Z6은 -(C2-10 알킬-R3)g1-C2-10 알킬-C(O)-(예를 들어, -(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)-C(O)-) 또는 -(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)-C(O)-)이다.
일부 구현예에서, 각각의 Z6은 독립적으로 -(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)2-C(O)-NH-CH2-C(O)-이다.
일부 구현예에서, 각각의 Z6은 독립적으로 -(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)-C(O)-이다.
일부 구현예에서, -[(Z5)-(Z6)]z-는 부재하지 않는다.
일부 구현예에서, -[(Z5)-(Z6)]z-는 결합이다.
일부 구현예에서, -[(Z5)-(Z6)]z-는 -(CH2CH2O)2-(CH2)2-C(O)-이다.
일부 구현예에서, -[(Z5)-(Z6)]z-는 -(CH2CH2O)2-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2CH2O)2-이다.
일부 구현예에서, -[(Z5)-(Z6)]z-는 -(CH2CH2O)2-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)-C(O)-이다.
일부 구현예에서, -[(Z5)-(Z6)]z-는 -(CH2CH2O)2-(CH2)2-NH-C(O)-이다.
일부 구현예에서, -[(Z5)-(Z6)]z-는 -(CH2CH2O)2-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)-C(O)-이다.
일부 구현예에서, -[(Z5)-(Z6)]z-는 -(CH2CH2O)2-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2CH2O)2-(CH2)2-NH-C(O)-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)-C(O)-이다.
일부 구현예에서, MP는 (존재하는 경우) (1)
Figure pct00101
,
(2)
Figure pct00102
, (3)
Figure pct00103
, (4)
Figure pct00104
, (5) R17,
(6)
Figure pct00105
, (7)
Figure pct00106
,
(8)
Figure pct00107
, (9)
Figure pct00108
,
(10)
Figure pct00109
, (11)
Figure pct00110
,
(12)
Figure pct00111
, (13)
Figure pct00112
, 또는
(14)
Figure pct00113
이며,
식 중 *는 LP' 또는 LP에 대한 부착을 나타내고, **는 LM에 대한 부착을 나타내고; 　
R3, R5, R17, 및 R23은 본원에서 정의된 바와 같고;
R4는 결합 또는 -NR5-(CR20R21)-C(O)-이고;
각각의 R20 및 R21은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5 내지 12-원 헤테로사이클, C3-8 시클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 시클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 시클로알킬, 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
각각의 b1은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
e1은 0 내지 8의 정수이고;
각각의 f1은 독립적으로 1 내지 6의 정수이고; 　
g2는 1 내지 4의 정수이다.
일부 구현예에서, b1은 1이다.
일부 구현예에서, b1은 0이다.
일부 구현예에서, 각각의 f1은 독립적으로 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, f1은 1이다.
일부 구현예에서, f1은 2이다.
일부 구현예에서, g2는 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, g2는 1이다.
일부 구현예에서, g2는 2이다.
일부 구현예에서, R17은 비치환된다.
일부 구현예에서, R17은 임의 치환된다.
일부 구현예에서, R17은 치환된다.
일부 구현예에서, R17은 -(CH2)xNH2, -(CH2)xNHRa 및 -(CH2)xN(Ra)2와 같은 염기성 유닛으로 임의 치환되며, 식 중 x는 1 내지 4의 정수이고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 Ra 기는 이들이 부착되는 질소와 합쳐져 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐 기를 형성한다.
일부 구현예에서, R17은 -(CH2)xNH2, -(CH2)xNHRa 및 -(CH2)xN(Ra)2와 같은 염기성 유닛으로 임의 치환되며, 식 중 x는 1 내지 4의 정수이고, 각각의 Ra는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 Ra 기는 이들이 부착되는 질소와 합쳐져 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기를 형성한다.
일부 구현예에서, R17은 -C2-5 알킬렌-C(=O)-이며, 식 중 알킬렌은 -(CH2)xNH2, -(CH2)xNHRa, 및 -(CH2)xN(Ra)2와 같은 염기성 유닛으로 임의 치환되고, x 및 Ra는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, R17은 -C2-5 알킬렌-C(=O)-이며, 식 중 알킬렌은 -(CH2)xNH2, -(CH2)xNHRa, 및 -(CH2)xN(Ra)2와 같은 염기성 유닛으로 치환되고, x 및 Ra는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, MP는 (존재하는 경우) (1)
Figure pct00114
,
(2)
Figure pct00115
, (3)
Figure pct00116
,
(4)
Figure pct00117
,
(5)
Figure pct00118
,
(6)
Figure pct00119
,
(7)
Figure pct00120
, (8)
Figure pct00121
, 또는 (9)
Figure pct00122
이며, 식 중 *는 LP' 또는 LP에 대한 부착을 나타내고, **는 LM에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, MP는 (존재하는 경우):
Figure pct00123
이며, 식 중 *는 LP' 또는 LP에 대한 부착을 나타내고, **는 LM에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, MP는 (존재하는 경우):
Figure pct00124
이며, 식 중 *는 LP' 또는 LP에 대한 부착을 나타내고, **는 LM에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, MP는 (존재하는 경우):
Figure pct00125
이며, 식 중 *는 LP' 또는 LP에 대한 부착을 나타내고, **는 LM 또는 MA 에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, MP는 (존재하는 경우):
Figure pct00126
이며, 식 중 *는 LP' 또는 LP에 대한 부착을 나타내고, **는 LM 또는 MA 에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, MP는 (존재하는 경우):
Figure pct00127
이며, 식 중 *는 LP' 또는 LP에 대한 부착을 나타내고, **는 LM 또는 MA 에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, MP는 (존재하는 경우):
Figure pct00128
이며, 식 중 *는 LP' 또는 LP에 대한 부착을 나타내고, **는 LM 또는 MA 에 대한 부착을 나타낸다.
LM
일부 구현예에서, LM은 결합 또는 다중-아암 링커(예를 들어, 3가 또는 4가이거나, 또는 3개 또는 4개의 아암을 가짐)이고, 여기서 각각의 아암은 동일할 수 있거나 상이할 수 있다.
일부 구현예에서, LM은 결합 또는 다중-아암 링커(예를 들어, 4가이거나, 4개의 아암을 가지거나; 3개의 아암을 갖는 4가임)이고, 여기서 각각의 아암은 동일할 수 있거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "아암(arm)"은, (1) MP가 존재하는 경우 이에 부착되고, MP가 없는 경우 LP 또는 LP'에 부착되거나, (2) L3이 존재하는 경우 이에 부착되고, L3이 없는 경우 MA에 부착되는 LM의 일부분을 지칭하는 것으로 이해된다.
일부 구현예에서, a2는 2이고, LM은
Figure pct00129
(9)
Figure pct00130
이며,
식 중,
Figure pct00131
는 MP가 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, MP가 없는 경우 LP 또는 LP'에 대한 부착을 나타내고;
Y1은 L3이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, L3이 없는 경우 MA에 대한 부착을 나타내고;
R2 및 R'2는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-6 알킬, 임의 치환된 C2-6 알케닐, 임의 치환된 C2-6 알키닐, 임의 치환된 C3-19 분지형 알킬, 임의적 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의 치환된 C6-10 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 아릴옥시, C1-6 헤테로알콕시, C2-6 알카노일, 임의 치환된 아릴카보닐, C2-6 알콕시카보닐, C2-6 알카노일옥시, 아릴카보닐옥시, 임의 치환된 C2-6 알카노일, 임의 치환된 C2-6 알카노일옥시, 임의 치환된 C2-6으로 치환된 알카노일옥시, -COOH, 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
c1, c2, c3, c4, c5, c7, 및 c8의 각각은 독립적으로 0 내지 10 범위의 정수이고; 　
d1, d2, d3, d4, d5, 및 d7의 각각은 독립적으로 0 내지 10 범위의 정수이다.
일부 구현예에서, a2는 2이고, LM은
Figure pct00132
이다.
일부 구현예에서, a2는 2이고, LM은
Figure pct00133
이다.
일부 구현예에서, c1, c2, c3, c4, c5, c7, 및 c8은 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, c1, c2, c3, c4, c5, c7, 및 c8은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
일부 구현예에서, c1, c2, c3, c4, c5, c7, 및 c8은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, c1, c2, c3, c4, c5, c7, 및 c8은 각각 독립적으로 0이다. 일부 구현예에서, c1, c2, c3, c4, c5, c7, 및 c8은 각각 독립적으로 1이다. 일부 구현예에서, c1, c2, c3, c4, c5, c7, 및 c8은 각각 독립적으로 2이다.
일부 구현예에서, d1, d2, d3, d4, d5, 및 d7은 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, d1, d2, d3, d4, d5, 및 d7은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
일부 구현예에서, d1, d2, d3, d4, d5, 및 d7은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서, d1, d2, d3, d4, d5, 및 d7은 각각 독립적으로 1이다. 일부 구현예에서, d1, d2, d3, d4, d5, 및 d7은 각각 독립적으로 2이다. 일부 구현예에서, d1, d2, d3, d4, d5, 및 d7은 각각 독립적으로 3이다. 일부 구현예에서, d1, d2, d3, d4, d5, 및 d7은 각각 독립적으로 4이다.
일부 구현예에서, R2 및 R'2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, -COOH, 또는 -COO-C1-6 알킬이다.
일부 구현예에서, R2 및 R'2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
일부 구현예에서, R2 및 R'2는 각각 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, R2 및 R'2는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다.
일부 구현예에서, LM은：
Figure pct00134
Figure pct00135
(11)
Figure pct00136
이다.
일부 구현예에서, a2는 3이고, LM은
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
이며,
식 중,
Figure pct00140
는 MP가 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, MP가 없는 경우 LP 또는 LP'에 대한 부착을 나타내고;
Y1은 L3이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, L3이 없는 경우 MA에 대한 부착을 나타내고;
R2 및 R'2는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-6 알킬, 임의 치환된 C2-6 알케닐, 임의 치환된 C2-6 알키닐, 임의 치환된 C3-19 분지형 알킬, 임의적 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의 치환된 C6-10 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 아릴옥시, C1-6 헤테로알콕시, C2-6 알카노일, 임의 치환된 아릴카보닐, C2-6 알콕시카보닐, C2-6 알카노일옥시, 아릴카보닐옥시, 임의 치환된 C2-6 알카노일, 임의 치환된 C2-6 알카노일옥시, 임의 치환된 C2-6으로 치환된 알카노일옥시, -COOH, 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
c1, c2, c3, c4, c5, c6, c7, 및 c8의 각각은 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
d1, d2, d3, d4, d5, d6, d7, 및 d8의 각각은 독립적으로 0 내지 10 범위의 정수이고; 　
e1, e2, e3, e4, e5, e6, e7, 및 e8의 각각은 독립적으로 0 내지 10 범위의 정수이다.
일부 구현예에서, a2는 3이고, LM은
Figure pct00141
이다.
일부 구현예에서, a2는 3이고, LM은
Figure pct00142
이다.
일부 구현예에서, -LM-(L3)a2-는
Figure pct00143
또는
Figure pct00144
이다.
일부 구현예에서, a2는 2이고, LM은 다음으로부터 선택되며
Figure pct00145
Figure pct00146
식 중,
Figure pct00147
는 본 개시의 접합체 또는 이의 중간체 내의 부착 부위를 나타내고;
R110은:
Figure pct00148
Figure pct00149
식 중, *는 x로 표지된 탄소에 대한 부착을 나타내고,
Figure pct00150
는 이들 3개의 부착 부위 중 하나를 나타내고;
R100은 수소 또는 -C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 N 또는 CH이고;
Y'의 각각의 경우는 NH, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되고; 　
c'의 각각의 경우는 독립적으로 1 내지 10의 정수이다.
일부 구현예에서, R100은 수소 및 CH3으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R100은 독립적으로 수소이다.
일부 구현예에서, R100은 독립적으로 CH3이다.
일부 구현예에서, Y는 N이다.
일부 구현예에서, Y는 CH이다.
일부 구현예에서, R100은 H 또는 CH3이다.
일부 구현예에서, R100은 H이다. 일부 구현예에서, R100은 CH3이다.
일부 구현예에서, 각각의 c'은 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
일부 구현예에서, R110은
Figure pct00151
이 아니다.
일부 구현예에서, AA 유닛이 2개의 부착 부위(즉, 말단 약물 유닛)를 갖는 경우, 상기 도시된 부착 부위 중 하나는 예를 들어 H, OH, 또는 C1-3 비치환 알킬기로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, LM이 다중-아암 링커이고 스트레처 유닛 MP에 아직 연결되지 않은 경우, WM은 LM의 말단이고, WM은 각각의 경우는 독립적으로 수소, 보호기, 이탈기, 또는 공유결합을 형성함으로써 LM을 MP에 연결할 수 있는 작용기이다. 일부 구현예에서, WM은 아민 보호기이다. 일부 구현예에서, WM은 BOC이다.
일부 구현예에서, WM은 아민 보호기이고, LM은
Figure pct00152
이다.
일부 구현예에서, WM은 BOC이고, LM은
Figure pct00153
이다.
일부 구현예에서, WM은 아민 보호기이고, LM은
Figure pct00154
이다.
일부 구현예에서, WM은 BOC이고, LM은
Figure pct00155
이다.
일부 구현예에서, WM은 아민기를 포함하고, 여기서 w는 1 내지 6의 정수이다.
일부 구현예에서, WM은 -C(O)-(CH2)w-NH2를 포함하고, 여기서 w는 1 내지 6의 정수이다.
일부 구현예에서, WM은 -C(O)-CH2-NH2이다.
일부 구현예에서, WM은 -C(O)-CH2-NH2이고, LM은
Figure pct00156
이다.
일부 구현예에서, WM은 -C(O)-CH2-NH2이고, LM은
Figure pct00157
이다.
일부 구현예에서, WM은 수소이다.
L 3
일부 구현예에서, 각각의 L3은 (존재하는 경우) 카보닐-함유 모이어티이다.
일부 구현예에서, 각각의 L3은 (존재하는 경우) 독립적으로 *-C1-12 알킬-C(O)-** 또는 *-NH-C1-12 알킬-C(O)-**이며, 식 중:
*는 또 다른 L3(존재하는 경우) 또는 LM에 대한 부착을 나타내고; 　
**는 또 다른 L3(존재하는 경우) 또는 MA에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 L3은 *-C1-12 알킬-C(O)-**이며, 식 중:
*는 또 다른 L3(존재하는 경우) 또는 LM에 대한 부착을 나타내고; 　
**는 또 다른 L3(존재하는 경우) 또는 MA에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 L3은 *-CH2CH2-C(O)-**이며, 식 중:
*는 또 다른 L3(존재하는 경우) 또는 LM에 대한 부착을 나타내고; 　
**는 또 다른 L3(존재하는 경우) 또는 MA에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, (L3)a3은 *-CH2CH2-C(O)-**이며, 식 중:
*는 LM에 대한 부착을 나타내고; 　
**는 MA에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 L3은 *-NH-C1-12 알킬-C(O)-**이며, 식 중:
*는 또 다른 L3(존재하는 경우) 또는 LM에 대한 부착을 나타내고; 　
**는 또 다른 L3(존재하는 경우) 또는 MA에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 L3은 *-NH-CH2CH2-C(O)-**이며, 식 중:
*는 또 다른 L3(존재하는 경우) 또는 LM에 대한 부착을 나타내고; 　
**는 또 다른 L3(존재하는 경우) 또는 MA에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 L3은 *-NH-CH2CH2-C(O)-**이며, 식 중:
*는 LM에 대한 부착을 나타내고; 　
**는 MA에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, a3은 2 이상이고, 적어도 하나의 L3은 *-C1-12 알킬-C(O)-**이며, 적어도 하나의 L3은 *-NH-C1-12 알킬-C(O)-**이다.
일부 구현예에서, (L3)a3은 *-CH2CH2-C(O)-NH-CH2CH2-C(O)-**이며, 식 중:
*는 LM에 대한 부착을 나타내고; 　
**는 MA에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, (L3)a3은 *NH-CH2CH2-C(O)-CH2CH2-C(O)-**이며, 식 중:
*는 LM에 대한 부착을 나타내고; 　
**는 MA에 대한 부착을 나타낸다.
M A
일부 구현예에서, MA는 하나 이상의 약물 및 하나 이상의 친수성 기를 LP 또는 LP'에 연결할 수 있는 링커 모이어티이다. 일부 구현예에서, MA는 적어도 2개의 아미노산(AA)으로 이루어진 펩티드 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 -LD-D 유닛과 공유결합을 형성할 수 있고 다수의 약물의 부착을 가능하게 하는 모이어티이다. 일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 1개의 AA 유닛을 포함하거나 2개 이상(예를 들어, 2개 내지 10개, 2개 내지 6개, 또는 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개)의 AA 유닛을 가지며, 여기서 AA 유닛은 각각 독립적으로 천연 또는 비천연 아미노산, 아미노 알코올, 아미노 알데히드, 다이아민, 또는 폴리아민, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 필요한 수의 부착을 갖기 위해, AA 유닛 중 적어도 하나는 -LD-D 유닛의 부착을 가능하게 하기 위한 작용기화된 측쇄를 가지게 된다. 일부 구현예에서, 예시적 작용기화된 AA 유닛(예를 들어, 아미노산, 아미노 알코올, 또는 아미노 알데히드)은 예를 들어, 아지도 또는 알킨 작용기화된 AA 유닛(예를 들어, 아지드기 또는 알킨기를 갖도록 변형된 아미노산, 아미노 알코올, 또는 아미노 알데히드)을 포함한다. 일부 구현예에서, 아지드기 또는 알킨기는 클릭 화학을 사용해 부착하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 2개 내지 12개의 AA 유닛을 가진다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 2개 내지 10개의 AA 유닛을 가진다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 2개 내지 6개의 AA 유닛을 가진다.
여전히 일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 AA 유닛을 가진다.
여전히 일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 2개의 AA 유닛을 가진다. 여전히 일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 3개의 AA 유닛을 가진다. 여전히 일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 4개의 AA 유닛을 가진다. 여전히 일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 5개의 AA 유닛을 가진다. 여전히 일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 6개의 AA 유닛을 가진다.
일부 구현예에서, AA 유닛은 3개의 부착 부위(예를 들어, LM, 친수성 기 또는 또 다른 AA 유닛, 및 -LD-D 유닛에 대한 부착을 위한 부위)를 가진다. 일부 구현예에서, AA 유닛은 하기 식을 가지며:
Figure pct00158
, 식 중,
Figure pct00159
는 본 개시의 접합체 또는 이의 중간체 내의 부착 부위를 나타내고; R100 및 R110은 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, AA 유닛은 2개의 부착 부위(즉, 말단 유닛)를 갖고, 상기 표시된 부착 부위 중 하나는 예를 들어 H, OH, 또는 비치환된 C1-3 알킬기로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 하기 식으로 이루어진 적어도 2개의 AA 유닛을 포함하며:
Figure pct00160
식 중,
각각의 R111은 독립적으로 H, p-하이드록시벤질, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 세크-부틸,
-CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CONH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2,
-CH2CH2COOH, - (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)3NHCHO,
-(CH2)4NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2,-(CH2)4NHCOCH3, -(CH2)4NHCHO, -(CH2)3NHCONH2,
-(CH2)4NHCONH2, -CH2CH2CH(OH)CH2NH2, 2-피리딜메틸-, 3-피리딜메틸-,
4-피리딜메틸,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
, 또는
Figure pct00163
이고;
Figure pct00164
는 접합체 또는 이의 중간체 내의 부착 부위를 나타내고; 　
R100 및 R110은 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 적어도 2개의 AA 유닛, 예를 들어, 아래에 도시된 것과 같은 시스테인-알라닌을 포함하며:
Figure pct00165
, 식 중
Figure pct00166
및 *는 접합체 또는 이의 중간체 내의 부착 부위를 나타낸다. 일부 구현예에서, *는 -LD-D 유닛 또는 친수성기의 부착 부위를 나타낸다. 일부 구현예에서, 카보닐기 옆의
Figure pct00167
는 -LD-D 유닛 또는 친수성 기의 부착 부위를 나타낸다. 일부 구현예에서, 아민기 옆의
Figure pct00168
는 -LD-D 유닛 또는 친수성 기의 부착 부위를 나타낸다. 일부 구현예에서,
Figure pct00169
및 * 중 1개 또는 2개는 하나 이상의 -LD-D 유닛 또는 하나 이상의 친수성 기의 부착 부위(들)를 나타낸다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 2개의 부착 부위, 예를 들어, 아래에 도시된 것과 같은 시스테인-알라닌을 제공하는 적어도 2개의 AA 유닛을 포함하며:
Figure pct00170
또는
Figure pct00171
, 식 중
Figure pct00172
및 *는 접합체 또는 이의 중간체 내의 부착 부위를 나타낸다. 일부 구현예에서, *는 -LD-D 유닛 또는 친수성기의 부착 부위를 나타낸다. 일부 구현예에서,
Figure pct00173
는 -LD-D 유닛 또는 친수성기의 부착 부위를 나타낸다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티의 하나 이상의 AA 유닛(예를 들어, 아미노산, 아미노 알코올, 아미노 알데히드, 또는 폴리아민)은 본원에 기술된 바와 같은 임의 치환된 C1-20 헤테로알킬렌(예를 들어, 임의 치환된 C1-12 헤테로알킬렌), 임의 치환된 C3-8 헤테로사이클, 임의 치환된 C6-14 아릴렌, 또는 임의 치환된 C3-8 카보사이클로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의 치환된 헤테로알킬렌, 헤테로사이클, 아릴렌, 또는 카보사이클은 접합체 또는 이의 중간체 내에서의 부착을 위한 하나 이상의 작용기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 적합한 치환기는 (=O), -R1C, -R1B, -OR1B, -SR1B, -N(R1B)2, -N(R1B)3, =NR1B, C(R1C)3, CN, OCN, SCN, N=C=O, NCS, NO, NO2, =N2, N3, NR1BC(=O)R1B, -C(=O)R1B, -C(=O)N(R1B)2, SO3 -, SO3H, S(=O)2R1B, -OS(=O)2OR1B, -S(=O)2NR1B, -S(=O)R1B, -OP(=O)(OR1B)2, -P(=O)(OR1B)2, PO3 -, PO3H2, AsO2H2, C(=O)R1B, C(=O)R1C, C(=S)R1B, CO2R1B, CO2-, C(=S)OR1B, C(=O)SR1B, C(=S)SR1B, C(=O)N(R1B)2, C(=S)N(R1B)2, 및 C(=NR1B)N(R1B)2를 포함하되 이들로 한정되지는 않으며, 식 중 각각의 R1C는 독립적으로 할로겐(예: -F, -CI, -Br, 또는 -I)이고, 각각의 R1B는 독립적으로 -H, C1-20 알킬, C6-20 아릴, C3-14 헤테로사이클, 보호기, 또는 프로드러그 모이어티이다.
일부 구현예에서, 헤테로알킬렌, 헤테로사이클, 아릴렌 또는 카보시클로에 대한 하나 이상의 치환기는 (=O), R1C, R1B, OR1B, SR1B, 및 N(R1B)2로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 직쇄 모이어티 또는 분지된 모이어티일 수 있다: 일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 하기 식을 가진 직쇄 모이어티 또는 분지된 모이어티일 수 있으며:
Figure pct00174
,
식 중,
각각의 BB'은 독립적으로 아미노산, 임의 치환된 C1-20 헤테로알킬렌(예: 임의 치환된 C1-12 헤테로알킬렌), 임의 치환된 C3-8 헤테로사이클, 임의 치환된 C6-14 아릴렌, 또는 임의 치환된 C3-C8 카보사이클이고;
d12는 1 내지 10의 정수이고; 　
Figure pct00175
는 접합체 또는 이의 중간체 내의 공유부착 부위를 나타낸다.
일부 구현예에서, d12는 2 내지 10의 정수이다.
일부 구현예에서, d12는 2 내지 6의 정수이다.
일부 구현예에서, d12는 4, 5, 또는 6의 정수이다.
일부 구현예에서, d12는 5 또는 6의 정수이다.
일부 구현예에서, d12는 4이다. 일부 구현예에서, d12는 5이다. 일부 구현예에서, d12는 6이다.
일부 구현예에서, 임의 치환된 헤테로알킬렌, 헤테로사이클, 아릴렌, 또는 카보사이클은 BB' 서브유닛들 간의 부착 및/또는 본원에 개시된 접합체 또는 이의 중간체 내에서의 부착을 위한 작용기를 가진다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 2개 이하의 임의 치환된 C1-20 헤테로알킬렌, 임의 치환된 C3-18 헤테로사이클, 임의 치환된 C6-14 아릴렌, 또는 임의 치환된 C3-8 카보사이클을 포함한다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 2개의 임의 치환된 C1-20 헤테로알킬렌, 임의 치환된 C3-18 헤테로사이클, 임의 치환된 C6-14 아릴렌, 또는 임의 치환된 C3-8 카보사이클을 포함한다.
다른 구현예에서, 펩티드 모이어티는 1개 이하의 임의 치환된 C1-20 헤테로알킬렌, 임의 치환된 C3-18 헤테로사이클, 임의 치환된 C6-14 아릴렌, 또는 임의 치환된 C3-8 카보사이클을 포함한다.
다른 구현예에서, 펩티드 모이어티는 1개의 임의 치환된 C1-20 헤테로알킬렌, 임의 치환된 C3-18 헤테로사이클, 임의 치환된 C6-14 아릴렌, 또는 임의 치환된 C3-8 카보사이클을 포함한다.
다른 구현예에서, 임의 치환된 헤테로알킬렌, 헤테로사이클, 아릴렌, 또는 카보사이클은 BB' 서브유닛들 간의 부착 및/또는 본원에 개시된 접합체 또는 이의 중간체 내에서의 부착을 위한 작용기를 가진다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 BB'은 아미노산이다. 일부 구현예에서, 아미노산은 알파, 베타 또는 감마 아미노산일 수 있고, 이들은 천연 또는 비천연 아미노산일 수 있다. 아미노산은 D 또는 L 이성질체일 수 있다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티 내에서의 부착 또는 접합체, 이의 중간체, 또는 스캐폴드의 다른 성분과의 부착은 예를 들어 아미노, 카복시, 또는 다른 작용기를 통한 부착일 수 있다. 일부 구현예에서, 펩티드 모이어티 내에서의 부착 또는 접합체의 다른 성분과의 부착은 예를 들어 아미노, 카복시, 또는 다른 작용기를 통한 부착일 수 있다. 일부 구현예에서, 펩티드 모이어티의 각 아미노산은 독립적으로 티올 함유 아미노산의 D 또는 L 이성질체일 수 있다. 일부 구현예에서, 펩티드 모이어티의 각 아미노산은 독립적으로 티올 함유 아미노산의 D 이성질체일 수 있다. 일부 구현예에서, 펩티드 모이어티의 각 아미노산은 독립적으로 티올 함유 아미노산의 L 이성질체일 수 있다. 티올 함유 아미노산은 예를 들어, 시스테인, 호모시스테인, 또는 페니실아민일 수 있다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티를 포함하는 각각의 아미노산은 독립적으로 다음 아미노산의 L 또는 D 이성질체일 수 있다: (β-알라닌을 포함하는) 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 시스테인, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 메티오닌, 세린, 티로신, 쓰레오닌, 트립토판, 프롤린, 오르니틴, 페니실아민, 아미노알킨산, 아미노알칸디오산, 헤테로시클로-카복실산, 시트룰린, 스타틴, 디아미노알칸산, 이들의 입체이성질체(예를 들어, 이소아스파르트산 및 이소글루탐산), 또는 이들의 유도체.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티를 포함하는 각각의 아미노산은 독립적으로 시스테인, 호모시스테인, 페니실아민, 오르니틴, 라이신, 세린, 쓰레오닌, 글리신, 글루타민, 알라닌, 아스파르트산, 글루탐산, 셀레노시스테인, 프롤린, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 발린, 알라닌 또는 이들의 입체이성질체(예를 들면, 이소아스파르트산 및 이소글루탐산)이다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 모노펩티드, 다이펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 또는 펜타펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 적어도 약 5개의 아미노산(예를 들어, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 10개의 아미노산)을 포함한다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 최대 약 10개의 아미노산을 포함한다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 펜타펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티를 포함하는 각각의 아미노산은 독립적으로 글리신, 세린, 글루탐산, 리신, 아스파르트산, 및 시스테인이다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 적어도 4개의 글리신 및 적어도 하나의 세린, 예를 들어 (글리신)4와 세린을 포함하되, 세린은 펩티드 사슬을 따라 예를 들어 다음과 같은 임의의 위치에 존재한다: (세린)-(글리신)4; (글리신)-(세린)-(글리신)3; (글리신)2-(세린)-(글리신)2; (글리신)3-(세린)-(글리신); 또는 (글리신)4-(세린).
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 (글리신)4-(세린) 또는 (세린)-(글리신)4를 포함한다. 일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 (글리신)4-(세린)을 포함한다. 일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 (세린)-(글리신)4를 포함한다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 적어도 4개의 글리신 및 적어도 하나의 글루탐산, 예를 들어 (글리신)4와 글루탐산을 포함하되, 글루탐산은 펩티드 사슬을 따라 예를 들어 다음과 같은 임의의 위치에 존재한다: (글루탐산)-(글리신)4; (글리신)-(글루탐산)-(글리신)3; (글리신)2-(글루탐산)-(글리신)2; (글리신)3-(글루탐산)-(글리신); 또는 (글리신)4-(글루탐산).
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 다음을 포함한다: (글루탐산)-(글리신)4; 또는 (글리신)4-(글루탐산).
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 (β-알라닌)-(글리신)4-(세린)을 포함하되, 세린은 예를 들어 다음과 같이 펩티드 사슬을 따라 임의의 위치에 존재한다: (β-알라닌)-(세린)-(글리신)4; (β-알라닌)-(글리신)-(세린)-(글리신)3; (β-알라닌)-(글리신)2-(글리신)-(글리신)2; (β-알라닌)-(글리신)3-(글리신)-(글리신); 또는 (β-알라닌)-(글리신)4-(글리신).
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 (글리신)4-(세린)-(글루탐산)을 포함하되, 세린은 예를 들어 다음과 같이 펩티드 사슬을 따라 임의의 위치에 존재한다: (세린)-(글리신)4-(글루탐산); (글리신)-(세린)-(글리신)3-(글루탐산); (글리신)2-(세린)-(글리신)2-(글루탐산); (글리신)3-(세린)-(글리신)-(글루탐산); 또는 (글리신)4-(세린)-(글루탐산). 일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 (β-알라닌)-(글리신)4-(세린)-(글루탐산)을 포함하되, 예를 들어 다음과 같이 펩티드 사슬을 따라 임의의 위치에 존재한다: (β-알라닌)-(세린)-(글리신)4-(글루탐산); (β-알라닌)-(글리신)-(세린)-(글리신)3-(글루탐산); (β-알라닌)-(글리신)2-(세린)-(글리신)2-(글루탐산); (β-알라닌)-(글리신)3-(세린)-(글리신)-(글루탐산); 또는 (β-알라닌)-(글리신)4-(세린)-(글루탐산).
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 (글리신)1-4-(세린)을 포함하되,
펩티드 모이어티는, 글리신 중 하나를 통해, L3이 존재하는 경우 이에 부착되고, L3이 없는 경우 LM에 부착되고;
펩티드 모이어티는 T1이 존재하는 경우 세린을 통해 이에 부착되고; 　
펩티드 모이어티는 LD가 존재하는 경우 세린을 통해 이에 부착된다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 (글리신)1-4-(세린)을 포함하되,
펩티드 모이어티는, 세린을 통해, L3이 존재하는 경우 이에 부착되고, L3이 없는 경우 LM에 부착되고;
펩티드 모이어티는 T1이 존재하는 경우 글리신을 통해 이에 부착되고; 　
펩티드 모이어티는 LD가 존재하는 경우 세린을 통해 이에 부착된다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 다음을 포함하며
Figure pct00176
,
식 중,
*는 L3이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, L3이 없는 경우 LM에 대한 부착을 나타내고;
**는 T1이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, T1이 없는 경우 -OH에 대한 부착을 나타내고; 　
***는 LD가 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, LD가 없는 경우 -H에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 (글리신)-(세린)을 포함하며,
식 중,
펩티드 모이어티는, 글리신을 통해, L3이 존재하는 경우 이에 부착되고, L3이 없는 경우 LM에 부착되고;
펩티드 모이어티는 T1이 존재하는 경우 세린을 통해 이에 부착되고; 　
펩티드 모이어티는 LD가 존재하는 경우 세린을 통해 이에 부착된다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 다음을 포함하며
Figure pct00177
,
식 중,
*는 L3이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, L3이 없는 경우 LM에 대한 부착을 나타내고;
**는 T1이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, T1이 없는 경우 -OH에 대한 부착을 나타내고; 　
***는 LD가 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, LD가 없는 경우 -H에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 (글리신)4-(세린)을 포함하되,
펩티드 모이어티는, 글리신 중 하나를 통해, L3이 존재하는 경우 이에 부착되고, L3이 없는 경우 LM에 부착되고;
펩티드 모이어티는 T1이 존재하는 경우 세린을 통해 이에 부착되고; 　
펩티드 모이어티는 LD가 존재하는 경우 세린을 통해 이에 부착된다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 다음을 포함하며
Figure pct00178
,
식 중,
*는 L3이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, L3이 없는 경우 LM에 대한 부착을 나타내고;
**는 T1이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, T1이 없는 경우 -OH에 대한 부착을 나타내고; 　
***는 LD가 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, LD가 없는 경우 -H에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 (세린)-(글리신)4를 포함하되,
펩티드 모이어티는, 세린을 통해, L3이 존재하는 경우 이에 부착되고, L3이 없는 경우 LM에 부착되고;
펩티드 모이어티는 T1이 존재하는 경우 글리신 중 하나를 통해 이에 부착되고; 　
펩티드 모이어티는 LD가 존재하는 경우 세린을 통해 이에 부착된다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 다음을 포함하며
Figure pct00179
,
식 중,
*는 L3이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, L3이 없는 경우 LM에 대한 부착을 나타내고;
**는 T1이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, T1이 없는 경우 -OH에 대한 부착을 나타내고; 　
***는 LD가 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, LD가 없는 경우 -H에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 다음을 포함하며
Figure pct00180
식 중,
*는 L3이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, L3이 없는 경우 LM에 대한 부착을 나타내고;
**는 T1이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, T1이 없는 경우 -OH에 대한 부착을 나타내고; 　
***는 LD가 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, LD가 없는 경우 -H에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 (β-알라닌)-(글리신)1-4-(세린)을 포함하되,
펩티드 모이어티는, β-알라닌을 통해, L3이 존재하는 경우 이에 부착되고, L3이 없는 경우 LM에 부착되고;
펩티드 모이어티는 T1이 존재하는 경우 세린을 통해 이에 부착되고; 　
펩티드 모이어티는 LD가 존재하는 경우 세린을 통해 이에 부착된다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 다음을 포함하며
Figure pct00181
,
식 중,
*는 L3이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, L3이 없는 경우 LM에 대한 부착을 나타내고;
**는 T1이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, T1이 없는 경우 -OH에 대한 부착을 나타내고; 　
***는 LD가 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, LD가 없는 경우 -H에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 (β-알라닌)-(글리신)4-(세린)을 포함하되,
식 중,
펩티드 모이어티는, β-알라닌을 통해, L3이 존재하는 경우 이에 부착되고, L3이 없는 경우 LM에 부착되고;
펩티드 모이어티는 T1이 존재하는 경우 세린을 통해 이에 부착되고; 　
펩티드 모이어티는 LD가 존재하는 경우 세린을 통해 이에 부착된다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 다음을 포함하며
Figure pct00182
,
식 중,
*는 L3이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, L3이 없는 경우 LM에 대한 부착을 나타내고;
**는 T1이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, T1이 없는 경우 -OH에 대한 부착을 나타내고; 　
***는 LD가 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, LD가 없는 경우 -H에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 (글리신)1-4-(글루탐산)을 포함하며,
식 중,
펩티드 모이어티는, 글리신 중 하나를 통해, L3이 존재하는 경우 이에 부착되고, L3이 없는 경우 LM에 부착되고;
펩티드 모이어티는 T1이 존재하는 경우 글루탐산을 통해 이에 부착되고; 　
펩티드 모이어티는 LD가 존재하는 경우 글루탐산을 통해 이에 부착된다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 (글리신)1-4-(글루탐산)을 포함하며, 여기서
펩티드 모이어티는, 글루탐산을 통해, L3이 존재하는 경우 이에 부착되고, L3이 없는 경우 LM에 부착되고;
펩티드 모이어티는 T1이 존재하는 경우 글리신을 통해 이에 부착되고; 　
펩티드 모이어티는 LD가 존재하는 경우 글루탐산을 통해 이에 부착된다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 다음을 포함하며
Figure pct00183
,
식 중,
*는 L3이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, L3이 없는 경우 LM에 대한 부착을 나타내고;
**는 T1이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, T1이 없는 경우 -OH에 대한 부착을 나타내고; 　
***는 LD가 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, LD가 없는 경우 -H에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 (글리신)-(글루탐산)을 포함하며, 여기서
펩티드 모이어티는, 글리신을 통해, L3이 존재하는 경우 이에 부착되고, L3이 없는 경우 LM에 부착되고;
펩티드 모이어티는 T1이 존재하는 경우 글루탐산을 통해 이에 부착되고; 　
펩티드 모이어티는 LD가 존재하는 경우 글루탐산을 통해 이에 부착된다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 다음을 포함하며
Figure pct00184
,
식 중,
*는 L3이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, L3이 없는 경우 LM에 대한 부착을 나타내고;
**는 T1이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, T1이 없는 경우 -OH에 대한 부착을 나타내고; 　
***는 LD가 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, LD가 없는 경우 -H에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 (글리신)4-(글루탐산)을 포함하며, 여기서
펩티드 모이어티는, 글리신 중 하나를 통해, L3이 존재하는 경우 이에 부착되고, L3이 없는 경우 LM에 부착되고;
펩티드 모이어티는 T1이 존재하는 경우 글루탐산을 통해 이에 부착되고; 　
펩티드 모이어티는 LD가 존재하는 경우 글루탐산을 통해 이에 부착된다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 다음을 포함하며
Figure pct00185
,
식 중,
*는 L3이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, L3이 없는 경우 LM에 대한 부착을 나타내고;
**는 T1이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, T1이 없는 경우 -OH에 대한 부착을 나타내고; 　
***는 LD가 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, LD가 없는 경우 -H에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 다음을 (글루탐산)-(글리신)4를 포함하며,
식 중,
펩티드 모이어티는, 글루탐산을 통해, L3이 존재하는 경우 이에 부착되고, L3이 없는 경우 LM에 부착되고;
펩티드 모이어티는 T1이 존재하는 경우 글리신 중 하나를 통해 이에 부착되고; 　
펩티드 모이어티는 LD가 존재하는 경우 글루탐산을 통해 이에 부착된다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 다음을 포함하며
Figure pct00186
,
식 중,
*는 L3이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, L3이 없는 경우 LM에 대한 부착을 나타내고;
**는 T1이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, T1이 없는 경우 -OH에 대한 부착을 나타내고; 　
***는 LD가 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, LD가 없는 경우 -H에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 다음을 포함하며
Figure pct00187
,
식 중,
*는 L3이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, L3이 없는 경우 LM에 대한 부착을 나타내고;
**는 T1이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, T1이 없는 경우 -OH에 대한 부착을 나타내고; 　
***는 LD가 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, LD가 없는 경우 -H에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 (β-알라닌)-(글리신)1-4-(글루탐산)을 포함하며,
식 중,
펩티드 모이어티는, β-알라닌을 통해, L3이 존재하는 경우 이에 부착되고, L3이 없는 경우 LM에 부착되고;
펩티드 모이어티는 T1이 존재하는 경우 글루탐산을 통해 이에 부착되고; 　
펩티드 모이어티는 LD가 존재하는 경우 글루탐산을 통해 이에 부착된다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 다음을 포함하며
Figure pct00188
,
식 중,
*는 L3이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, L3이 없는 경우 LM에 대한 부착을 나타내고;
**는 T1이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, T1이 없는 경우 -OH에 대한 부착을 나타내고; 　
***는 LD가 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, LD가 없는 경우 -H에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 (β-알라닌)-(글리신)4-(글루탐산)을 포함하며,
식 중,
펩티드 모이어티는, β-알라닌을 통해, L3이 존재하는 경우 이에 부착되고, L3이 없는 경우 LM에 부착되고;
펩티드 모이어티는 T1이 존재하는 경우 글루탐산을 통해 이에 부착되고; 　
펩티드 모이어티는 LD가 존재하는 경우 글루탐산을 통해 이에 부착된다.
일부 구현예에서, 펩티드 모이어티는 다음을 포함하며
Figure pct00189
,
식 중,
*는 L3이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, L3이 없는 경우 LM에 대한 부착을 나타내고;
**는 T1이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, T1이 없는 경우 -OH에 대한 부착을 나타내고; 　
***는 LD가 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, LD가 없는 경우 -H에 대한 부착을 나타낸다.
일부 구현예에서, 친수성 기 중 적어도 하나(또는 T1)가 다가알코올 또는 이의 유도체(예를 들어, 아미노 다가알코올), 글루코실-아민, 다이-글루코실-아민 또는 트리-글루코실-아민인 경우, MA는 펩티드 모이어티를 포함하지 않아도 되며, 예를 들어, MA는 LM에 대해 본원에 나열된 다중-아암 링커를 포함한다. 일부 구현예에서, MA는 다음 중 하나 이상을 포함하며:
Figure pct00190
식 중,
Figure pct00191
는 본 개시의 접합체 또는 이의 중간체 내의 부착 부위를 나타내고; R100 및 R110은 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, R110은
Figure pct00192
Figure pct00193
식 중, *는 x로 표지된 탄소에 대한 부착을 나타내고,
Figure pct00194
는 이들 3개의 부착 부위 중 하나를 나타낸다.
일부 구현예에서, R100은 수소 및 CH3으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R100은 독립적으로 수소이다. 일부 구현예에서, R100은 독립적으로 CH3이다.
일부 구현예에서, Y는 N이다. 일부 구현예에서, Y는 CH이다.
일부 구현예에서, R100은 H 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R100은 H이다. 일부 구현예에서, R100은 CH3이다.
일부 구현예에서, 각각의 c'은 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
일부 구현예에서, R110은
Figure pct00195
이 아니다.
LD 및 WD 일부 구현예에서, LD의 각각의 경우는 독립적으로 D를 MA에 연결하는 2가 링커 모이어티이고, LD는, 결합이 끊어질 때 D가 그의 의도된 치료 효과를 위해 활성 형태로 방출되도록, 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, LD는 방출 가능한 조립 유닛의 성분이다. 다른 구현예에서, LD는 방출 가능한 조립 유닛이다.
일부 구현예에서, LD는 1개의 절단 가능한 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, LD는 다수의 절단 부위 또는 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, 절단 가능한 결합을 형성하는 작용기는 예를 들어, 이황화 결합을 형성하는 설프하이드릴 기, 하이드라존 결합을 형성하는 알데히드기, 케톤기 또는 하이드라진기, 옥심 결합을 형성하는 하이드록실아민 기, 펩티드 결합을 형성하는 카복실기 또는 아미노기, 에스테르 결합을 형성하는 카복실기 또는 하이드록시기, 및 글리코시드 결합을 형성하는 당류를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, LD는 이황화물 교환을 통해 절단될 수 있는 이황화 결합, 산성 pH에서 절단될 수 있는 산 불안정성 결합, 및/또는 가수분해효소(예를 들어, 펩티다제, 에스터라제 및 글루쿠로니다제)에 의해 절단될 수 있는 결합을 포함한다. 일부 구현예에서, LD는 카바메이트 결합(즉, R이 H 또는 알킬 등인 -O-C(O)-NR-)을 포함한다.
일부 구현예에서, LD 내의 절단 가능한 결합의 구조 및 순서는 결합이 표적 부위에 존재하는 효소의 작용에 의해 절단되도록 하는 구조 및 순서일 수 있다. 다른 구현예에서, 절단 가능한 결합은 다른 메커니즘에 의해 절단될 수 있다.
일부 구현예에서, LD 내의 절단 가능한 결합들의 구조 및 순서는 결합들이 표적 부위에 존재하는 효소의 작용에 의해 절단되도록 하는 구조 및 순서일 수 있다. 다른 구현예에서, 절단 가능한 결합들은 다른 메커니즘에 의해 절단될 수 있다.
일부 구현예에서, 절단 가능한 결합(들)은 종양 관련 프로테아제를 포함하는 하나 이상의 효소에 의해 효소적으로 절단되어 약물 유닛 또는 D를 유리시킬 수 있고, 여기서 본 개시의 접합체 또는 이의 중간체 또는 스캐폴드는 방출 시 생체내에서 양성자화되어 약물 유닛 또는 D를 제공한다.
일부 구현예에서, LD는 하나 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 절단 가능한 결합이 있다면, LD 내의 각각의 아미노산은 천연 또는 비천연 아미노산이고/이거나 D 또는 L 이성질체일 수 있다. 일부 구현예에서, LD는 천연 또는 비천연 아미노산일 수 있는 알파, 베타, 또는 감마 아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, LD는 연속 서열에서 1개 내지 12개(예를 들어, 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개, 또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12)개의 아미노산을 포함한다.
일부 구현예에서, LD는 천연 아미노산만을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, LD는 비천연 아미노산만을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, LD는 비천연 아미노산에 연결된 천연 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, LD는 천연 아미노산의 D 이성질체에 연결된 천연 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, LD는 -Val-Cit-, -Phe-Lys-, 또는 -Val-Ala-와 같은 다이펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, LD는 모노펩티드, 다이펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드, 헥사펩티드, 헵타펩티드, 옥타펩티드, 노나펩티드, 데카펩티드, 운데카펩티드, 또는 도데카펩티드 유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, LD는 약물 유닛에 직접적으로 접합된 (예를 들어, 1개 내지 12개 아미노산으로 이루어진) 펩티드를 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 펩티드는 단일 아미노산 또는 다이펩티드이다. 일부 이러한 구현예에서, 펩티드는 단일 아미노산이다. 일부 이러한 구현예에서, 펩티드는 다이펩티드이다.
일부 구현예에서, LD 내의 각각의 아미노산은 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 세린, 티로신, 쓰레오닌, 이소류신, 프롤린, 트립토판, 발린, 시스테인, 메티오닌, 셀레노시스테인, 오르니틴, 페니실아민, 아미노알칸산, 아미노알킨산, 아미노알칸디오산, 아미노벤조산, 아미노-헤테로시클로-알칸산, 헤테로시클로-카복실산, 시트룰린, 스타틴, 디아미노알칸산, 및 이들의 유도체로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 아미노산은 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 세린, 티로신, 쓰레오닌, 이소류신, 프롤린, 트립토판, 발린, 시스테인, 메티오닌, 시트룰린, 및 셀레노시스테인으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 아미노산은 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 세린, 티로신, 쓰레오닌, 이소류신, 프롤린, 트립토판, 발린, 시트룰린, 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 아미노산은 단백질생성 아미노산 또는 비-단백질생성 아미노산으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, LD 내의 각각의 아미노산은 하기 아미노산들의 L 또는 D 이성질체들로부터 독립적으로 선택될 수 있다: 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 시스테인, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 메티오닌, 세린, 티로신, 쓰레오닌, 트립토판, 프롤린, 오르니틴, 페니실아민, 아미노알킨산, 아미노알칸디오산, 헤테로시클로-카복실산, 시트룰린, 스타틴, 디아미노알칸산, 발린, 시트룰린, 또는 이들의 유도체.
일부 구현예에서, LD 내의 각각의 아미노산은 독립적으로 시스테인, 호모시스테인, 페니실아민, 오르니틴, 라이신, 세린, 쓰레오닌, 글리신, 글루타민, 알라닌, 아스파르트산, 글루탐산, 셀레노시스테인, 프롤린, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 발린, 시트룰린, 또는 알라닌이다.
일부 구현예에서, LD 내의 각각의 아미노산은 하기 아미노산들의 L 이성질체들로부터 독립적으로 선택된다: 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 세린, 티로신, 쓰레오닌, 이소류신, 트립토판, 시트룰린, 또는 발린.
일부 구현예에서, LD 내의 각각의 아미노산은 하기 아미노산들의 D-이성질체들로부터 독립적으로 선택된다: 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 세린, 티로신, 쓰레오닌, 이소류신, 트립토판, 시트룰린, 또는 발린.
일부 구현예에서, LD 내의 각각의 아미노산은 독립적으로 하기 아미노산들의 L-이성질체 또는 D-이성질체이다: 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 라이신, 류신, 세린, 티로신, 쓰레오닌, 이소류신, 트립토판, 시트룰린, 또는 발린.
일부 구현예에서, LD 내의 각각의 아미노산은 알라닌, β-알라닌, 글루탐산, 이소글루탐산, 이소아스파르트산, 발린, 시트룰린, 또는 아스파르트산이다.
일부 구현예에서, LD는 β-알라닌을 포함한다. 일부 구현예에서, LD는 (β-알라닌)-(알라닌)을 포함한다. 일부 구현예에서, LD는 (β-알라닌)-(글루탐산)을 포함한다. 일부 구현예에서, LD는 (β-알라닌)-(이소글루탐산)을 포함한다. 일부 구현예에서, LD는 (β-알라닌)-(아스파르트산)을 포함한다. 일부 구현예에서, LD는 (β-알라닌)-(이소아스파르트산)을 포함한다. 일부 구현예에서, LD는 (β-알라닌)-(발린)을 포함한다. 일부 구현예에서, LD는 (β-알라닌)-(발린)-(알라닌)을 포함한다. 일부 구현예에서, LD는 (β-알라닌)-(알라닌)-(알라닌)을 포함한다. 일부 구현예에서, LD는 (β-알라닌)-(발린)-(시트룰린)을 포함한다.
일부 구현예에서, LD는 하나 이상의 아미노산 이외에 카바메이트 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, LD는 특정 효소에 의한 효소 절단을 위해 선택도에 있어서 설계되고 최적화될 수 있다. 일부 구현예에서, 특정 효소는 종양-연관 프로테아제이다.
일부 구현예에서, LD는 카텝신 B, C 및 D, 또는 플라스민 프로테아제에 의해 절단이 촉진되는 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, LD는 당 절단 부위를 포함한다. 일부 구현예에서, LD는 산소 글리코시드 결합을 통해 자가-희생 기에 결합된 당 모이어티(Su)를 포함한다. " 일부 구현예에서, "자가-희생 기(self-immolative group)"는 3개의 이격된 화학적 모이어티들(즉, 글리코시드 결합을 통해 이격된 당 모이어티, 직접적으로 또는 간접적으로 이격된 약물 유닛, 및 직접적으로 또는 간접적으로 이격된 MA)을 함께 공유 연결할 수 있는 삼작용성 화학적 모이어티일 수 있다. 일부 구현예에서, 글리코시드 결합은 표적 부위에서 절단되어 약물의 방출을 유발하는 자가-희생 반응 순서를 개시할 수 있다.
일부 구현예에서, LD는 글리코시드 결합(-O'-)을 통해 하기 식의 자가-희생 기(K)에 연결된 당 모이어티(Su)를 포함하며:
Figure pct00196
, 식 중, 자가-희생 기(K)는 약물 유닛과 (직접적으로 또는 간접적으로) 공유결합을 형성하고, MA와도 (직접적으로 또는 간접적으로) 공유결합을 형성한다. 일부 구현예에서, 자가-희생 기의 예는 WO 2015/057699에 기술되어 있으며, 동 문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
일부 구현예에서, LD는, 약물에 연결되어 있지 않거나 약물에 연결되기 전에, 작용기 WD를 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 WD는 독립적으로, WP에 대해 나열된 것과 같은 작용기일 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 WD는 독립적으로
Figure pct00197
Figure pct00198
식 중 R1A는 황 보호기이고, 고리 A 및 B의 각각은 독립적으로 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; RW는 지방족 모이어티, 헤테로지방족 모이어티, 카보시클릭 모이어티, 또는 헤테로시클로알킬 모이어티이고; 고리 D는 헤테로시클로알킬이고; R1J는 수소, 지방족 모이어티, 헤테로지방족 모이어티, 카보시클릭 모이어티, 또는 헤테로시클로알킬 모이어티이고; R1K는 이탈기(예를 들어, R이 수소, 지방족 모이어티, 헤테로지방족 모이어티, 카보시클릭 모이어티, 또는 헤테로시클로알킬 모이어티인 RC(O)O- 또는 할라이드)이다.
일부 구현예에서, WD는
Figure pct00199
이다.
일부 구현예에서, WD는
Figure pct00200
이며, 식 중 Xa 및 Xb 중 하나는 H이고, 다른 하나는 말레이미도 차단 모이어티이다.
일부 구현예에서, WD는
Figure pct00201
이다.
치료제, 약물 유닛, 또는 D
일부 구현예에서, 치료제는 약 5 kDa 이하의 분자량을 갖는 저분자이다. 일부 구현예에서, 치료제는 약 4 kDa 이하의 분자량을 갖는 저분자이다. 일부 구현예에서, 치료제는 약 3 kDa 이하의 분자량을 갖는 저분자이다. 일부 구현예에서, 치료제는 약 1.5 kDa 이하의 분자량을 갖는 저분자이다. 일부 구현예에서, 치료제는 약 1 kDa 이하의 분자량을 갖는 저분자이다.
일부 구현예에서, 치료제는 약 1 nM 미만의 IC50을 가진다. 일부 구현예에서, 치료제는 1 nM 미만의 IC50을 가진다.
일부 구현예에서, 치료제는 약 1 nM 초과의 IC50을 갖고, 예를 들어, 치료제는 약 1 내지 50 nM의 IC50을 가진다.
일부 구현예에서, 치료제는 약 1 nM 초과의 IC50을 가진다. 일부 구현예에서, 치료제는 약 1 내지 50 nM의 IC50을 가진다.
일부 구현예에서, 치료제는 1 nM 초과의 IC50을 갖고, 예를 들어, 치료제는 1 내지 50 nM의 IC50을 가진다.
일부 구현예에서, 치료제는 1 nM 초과의 IC50을 가진다. 일부 구현예에서, 치료제는 1 내지 50 nM의 IC50을 가진다.
일부 구현예에서, 약 1 nM 초과의 IC50을 가진 일부 치료제들(예를 들어, "덜 강력한 약물들")은 당업계에서 인정된 접합 기술을 사용해 항체와 접합시키는 데 적합하지 않다. 이론에 의해 구속받고자 하는 것은 아니지만, 이러한 치료제들은 접합체의 약동학적 성질 및 물리화학적 성질을 감소시키지 않으면서 당업계에서 인정된 기술을 사용하여 약물의 충분한(즉, 8 초과) 카피를 접합시킬 수 없기 때문에 통상적인 기술을 사용해 표적화된 항체-약물 접합체에 사용하기에는 효능이 충분하지 않다. 그러나, 본원에 기재된 접합 방법을 이용하여 이들 덜 강력한 약물들의 충분히 높은 로딩을 달성함으로써, 바람직한 약동학적 성질 및 물리화학적 성질을 유지하면서 치료제의 로딩을 높일 수 있다. 따라서, 본 개시는 또한 항체, 스캐폴드, 및 적어도 8개의 치료제 모이어티를 포함하는 항체-약물 접합체에 관한 것으로서, 여기서 치료제는 약 1 nM 초과의 IC50을 가진다.
본 개시에서 사용된 저분자 치료제(예를 들어, 본 개시의 링커(들)를 통해 표적화 모이어티에 결합될 수 있는 항증식제(세포독성제 및 세포증식억제제))는 세포독성 화합물(예를 들어, 광범위), 혈관신생 억제제, 세포 주기 진행 억제제, PI3K/m-TOR/AKT 경로 억제제, MAPK 신호전달 경로 억제제, 키나아제 억제제, 단백질 샤페론 억제제, HDAC 억제제, PARP 억제제, 니코틴아미드 포스포리보실 트랜스퍼라제(NAMPT) 억제제, 튜불리신, 면역조절 화합물, Wnt/헤지호그(Hedgehog) 신호전달 경로 억제제, 및 RNA 중합효소 억제제를 포함한다.
광범위 세포독소는 DNA 결합, 인터칼레이팅 또는 알킬화 약물, 마이크로튜불 안정화제 및 불안정화제, 백금 화합물, 토포이소머라제 I 억제제 및 단백질 합성 억제제를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
예시적인 DNA 결합, 인터칼레이션 또는 알킬화 약물은 CC-1065 또는 이의 유사체, 안쓰라사이클린(독소루비신, 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 다우노루비신, 네모루비신(nemorubicin) 및 이의 유도체, PNU-159682), 비스나프트탈이미드 화합물, 예컨대, 엘리나파이드(elinafide)(LU79553) 및 이의 유사체, 알킬화제, 예컨대, 칼리케아미신, 닥티노마이신(dactinomycin), 미토마이신(mitomycin), 피롤로벤조디아제핀 등을 포함한다. 예시적인 CC-1065 유사체는 듀오카마이신 SA, 듀오카마이신 A, 듀오카마이신 C1, 듀오카마이신 C2, 듀오카마이신 B1, 듀오카마이신 B2, 듀오카마이신 D, DU-86, KW-2189, 아도젤레신(adozelesin), 비젤레신(bizelesin), 카젤레신(carzelesin), 세코-아도젤레신, 및 관련 유사체 및 프로드러그 형태를 포함하고, 이들의 예는 미국 특허 제5,475,092호, 제5,595,499호, 제5,846,545호, 제6,534,660호, 제6,586,618호, 제6,756,397호 및 제7,049,316호에 기술되어 있다. 　 　 　 　 　 　 독소루비신 및 이의 유사체는 미국 특허 제6,630,579호에 기술된 것들을 포함한다. 칼리케아미신은 예를 들어, 에네디인(enediyne), 예를 들어, 에스퍼라미신(esperamicin), 및 미국 특허 제5,714,586호 및 제5,739,116호에 기재된 것들을 포함한다. 듀오카마이신은 다음 문헌에 기술된 것들을 포함한다: 미국 특허 제5,070,092호; 제5,101,038호; 제5,187,186호; 제6,548,530호; 제6,660,742호; 및 제7,553,816 B2호; 및 Li 등의 문헌[Tet Letts., 50:2932 - 2935 (2009)].
피롤로벤조다이아제티딘(PBD) 및 이의 유사체는 문헌[Denny, Exp. Opin. Ther. Patents., 10(4):459-474 (2000)] 및 문헌[Antonow and Thurston, Chem Rev., 2815-2864 (2010)]에 기술된 것들을 포함한다.
예시적인 미소관 안정화제 및 불안정화제는 파클리탁셀, 도데탁셀, 테세탁셀, 및 카바지탁셀과 같은 탁산 화합물; 메이탄시노이드, 아우리스타틴 및 이의 유사체, 빈카 알칼로이드 유도체, 에포틸론, 및 크립토파이신을 포함한다.
예시적 메이탄시노이드 또는 메이탄시노이드 유사체는 메이탄시놀 및 메이탄시놀 유사체를 포함하고, 메이탄신 또는 DM-1 및 DM-4는 하기 문헌에 기술된 것들이다: 미국 특허 제5,208,020호; 제5,416,064호; 제6,333.410호; 제6,441,163호; 제6,716,821호; 제RE39,151호; 및 제7,276,497호. 일부 구현예에서, 세포독성제는 메이탄시노이드, 항튜불린제의 또 다른 군(ImmunoGen, Inc.; Chari 등의 문헌[1992, Cancer Res. 52:127-131] 참조), 메이탄시노이드 또는 메이탄시노이드 유사체이다. 적합한 메이탄시노이드의 예로는 메이탄시놀 및 메이탄시놀 유사체가 있다. 적합한 메이탄시노이드는 하기 문헌에 기술되어 있다: 미국 특허 제4,424,219호; 제4,256,746호; 제4,294,757호; 제4,307,016호; 제4,313,946호; 제4,315,929호; 제4,331,598호; 제4,361,650호; 제4,362,663호; 제4,364,866호; 제4,450,254호; 제4,322,348호; 제4,371,533호; 제6,333,410호; 제5,475,092호; 제5,585,499호; 및 제5,846,545호.
예시적 아우리스타틴은 아우리스타틴 E(돌라스타틴-10의 유도체로서도 알려짐), 아우리스타틴 EB(AEB), 아우리스타틴 EFP(AEFP), 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 F, 아우리스타틴 F 페닐렌다이아민(AFP), 아우리스타틴 F 하이드록실프로필아미드(AF-HPA), 모노메틸 아우리스타틴 F 하이드록실프로필아미드(MMAF-HPA), 및 돌라스타틴을 포함한다. 적합한 아우리스타틴은 하기 문헌에도 기술되어 있다: 미국 특허 출원 제2003/0083263호, 제2011/0020343호, 및 제2011/0070248호; PCT 출원 공개 제WO 09/117531호, 제WO 2005/081711호, 제WO 04/010957호; 제WO 02/088172호; 및 제WO 01/24763호, 및 미국 특허 제7,498,298호; 제6,884,869호; 제6,323,315호; 제6,239,104호; 제6,124,431호; 제6,034,065호; 제5,780,588호; 제5,767,237호; 제5,665,860호; 제5,663,149호; 제5,635,483호; 제5,599,902호; 제5,554,725호; 제5,530,097호; 제5,521,284호; 제5,504,191호; 제5,410,024호; 제5,138,036호; 제5,076,973호; 제4,986,988호; 제4,978,744호; 제4,879,278호; 제4,816,444호; 및 제4,486,414호 (이들 문헌의 개시 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합됨).
예시적인 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine) 및 나벨빈(navelbine)(비노렐빈(vinorelbine))을 포함한다. 본 개시에서 사용될 수 있는 적합한 빈카 알칼로이드는 미국 특허출원 공개 제2002/0103136호 및 제2010/0305149호, 및 미국 특허 제7,303,749호(B1)에도 개시되어 있으며, 이들 문헌의 개시 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
예시적 에포틸론 화합물은 에포틸론 A, B, C, D, E 및 F, 및 이들의 유도체를 포함한다. 적합한 에포틸론 화합물 및 이들의 유도체는 예를 들어 하기 문헌에 기술되어 있다: 미국 특허 제6,956,036호; 제6,989,450호; 제6,121,029호; 제6,117,659호; 제6,096,757호; 제6,043,372호; 제5,969,145호; 및 제5,886,026호; 및 WO 97/19086; WO 98/08849; WO 98/22461; WO 98/25929; WO 98/38192; WO 99/01124; WO 99/02514; WO 99/03848; WO 99/07692; WO 99/27890; 및 WO 99/28324 (이들 문헌의 개시 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합됨).
예시적인 크립토파이신 화합물은 미국 특허 제6,680,311호 및 제6,747,021호에 기술되어 있다.
예시적 백금 화합물은 시스플라틴(cisplatin)(PLATINOL®), 카보플라틴(carboplatin)(PARAPLATIN®), 옥살리플라틴((ELOXATINE®), 이프로플라틴(iproplatin), 오르마플라틴(ormaplatin) 및 테트라플라틴(tetraplatin)을 포함한다.
예를 들어, 미토마이신 C, 미토마이신 A, 다우노루비신, 독소루비신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 아미노프테린(aminopterin), 블레오마이신(bleomycin), 1-(클로로메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e]인돌-5-올, 피롤로벤조디아제핀(PBD) 폴리아미드 및 이의 이량체를 포함하는, 다른 클래스의 화합물들 또는 이 세포독성 작용 방식 또는 다른 세포독성 작용 방식을 가진 화합물을 선택할 수 있다. 다른 적합한 세포독성제는 예를 들어, 퓨로마이신(puromycin), 테포테칸(topotecan), 리족신(rhizoxin), 에키노마이신(echinomycin), 콤브레타스타틴(combretastatin), 네트롭신(netropsin), 에스트라무스틴(estramustine), 크립토파이신, 세마도틴(cemadotin), 디스코데르몰라이드(discodermolide), 엘류테로빈(eleutherobin) 및 미톡산트론(mitoxantrone)을 포함한다.
예시적 토포이소머라제 I 억제제는 캄프토테신, 캄프토테신 유도체, 캄프토테신 유사체 및 비천연 캄프토테신, 예를 들어, CPT-11(이리노테칸(irinotecan)), SN-38, GI-147211C, 토포테칸(topotecan), 9-아미노캄프토테신, 7-하이드록실메틸 캄프토테신, 7-아미노메틸 캄프토테신, 10-하이드록시캄프토테신, (20S)-캄프토테신, 루비테칸(rubitecan), 기마테칸(gimatecan), 카레니테신(karenitecin), 실라테칸(silatecan), 루르토테칸(lurtotecan), 엑사테칸(exatecan), 디플로모테칸(diflomotecan), 벨로테칸(belotecan), 루르토테칸 및 S39625를 포함한다. 본 개시에서 사용될 수 있는 다른 캄프토테신 화합물은 예를 들어, 문헌[J. Med. Chem., 29:2358-2363 (1986)]; 및 문헌[J. Med. Chem., 23:554 (1980)]; 문헌[J. Med. Chem., 30:1774 (1987)]에 기술된 화합물들을 포함한다. 　 　 　 　 　
혈관신생 억제제는 MetAP2 억제제, VEGF 억제제, PIGF 억제제, VEGFR 억제제, PDGFR 억제제, 및 MetAP2 억제제를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예시적인 VEGFR 및 PDGFR 억제제는 소라페닙(Nexavar), 수니티닙(Sutent) 및 바탈라닙을 포함한다. 예시적인 MetAP2 억제제는 Rodeschini 등의 문헌[J. Org. Chem., 69, 357-373, 2004] 및 Liu 등의 문헌[Science 282, 1324-1327, 1998]에 기술된 바와 같이 단백질로부터 NH2-말단 메티오닌을 제거하는 MetAP-2의 능력을 억제하는, 푸마길라민(fumagillamine)을 포함하는, 푸마길린 코어 구조를 포함하는 임의의 화합물을 의미하는 푸마길롤(fumagillol) 유사체를 포함한다. 　 "푸마길롤 유사체"의 비 제한적인 예는 J. Org. Chem., 69, 357, 2004; J.Org. Chem., 70, 6870, 2005; 유럽 특허 출원 제0 354 787호; J. Med. Chem., 49, 5645, 2006; Bioorg. Med. Chem., 11, 5051, 2003; Bioorg. Med. Chem., 14, 91, 2004; Tet. Lett. 40, 4797, 1999; WO99/61432; 미국 특허 제6,603,812호; 제5,789,405호; 제5,767,293호; 제6,566,541호; 및 제6,207,704호에 개시되어 있다.
예시적인 세포 주기 진행 억제제는 예를 들어 BMS-387032 및 PD0332991와 같은 CDK 억제제; 예를 들어 GSK429286과 같은 Rho-키나아제 억제제; 예를 들어 AZD7762와 같은 관문 키나아제 억제제; 예를 들어 AZD1152, MLN8054, 및 MLN8237과 같은 오로라 키나아제 억제제; 예를 들어 BI 2536, BI6727 (볼라설팁), GSK461364, ON-01910 (에스티본)과 같은 PLK 억제제; 및 예를 들어 SB 743921, SB 715992 (이스피네십), MK-0731, AZD8477, AZ3146, 및 ARRY-520과 같은 KSP 억제제를 포함한다.
예시적인 PI3K/m-TOR/AKT 신호전달 경로 억제제는 포스포이노시타이드 3-키나아제(PI3K) 억제제, GSK-3 억제제, ATM 억제제, DNA-PK 억제제, 및 PDK-1 억제제를 포함한다.
예시적인 PI3 키나아제 억제제는 미국 특허 제6,608,053호에 개시되어 있으며, BEZ235, BGT226, BKM120, CAL101, CAL263, 데메톡시비리딘, GDC-0941, GSK615, IC87114, LY294002, 팔로미드(Palomid) 529, 페리포신(perifosine), PI-103, PF-04691502, PX-866, SAR245408, SAR245409, SF1126, 보르트만닌(Wortmannin), XL147, 및 XL765를 포함한다.
예시적인 AKT 억제제는 AT7867을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
예시적인 MAPK 신호전달 경로 억제제는 MEK, Ras, JNK, B-Raf 및 p38 MAPK 억제제를 포함한다.
예시적인 MEK 억제제는 미국 특허 제7,517,994호에 개시되어 있고, GDC-0973, GSK1120212, MSC1936369B, AS703026, RO5126766 및 RO4987655, PD0325901, AZD6244, AZD 8330, 및 GDC-0973을 포함한다.
예시적인 B-raf 억제제는 CDC-0879, PLX-4032 및 SB590885를 포함한다.
예시적인 B p38 MAPK 억제제는 BIRB 796, LY2228820, 및 SB 202190을 포함한다.
수용체 티로신 키나아제(RTK)는 암 세포의 조절되지 않은 증식 및 신혈관 생성을 자극하는 신호전달 경로와 종종 관련되어 있는 세포 표면 수용체이다. 수용체의 구성적 활성화를 초래하는 돌연변이를 갖거나 이를 과발현하는 많은 RTK들이 식별되었으며, 이에는 VEGFR, EGFR, FGFR, PDGFR, EphR, 및 RET 수용체 패밀리 수용체가 포함되지만 이들로 한정되지는 않는다. 예시적인 특이적 RTK 표적은 ErbB2, FLT-3, c-Kit 및 c-Met를 포함한다.
ErbB2 수용체(EGFR 패밀리)의 예시적인 억제제는 AEE788(NVP-AEE 788), BIBW2992, 아파티닙(Afatinib), 라파티닙(Lapatinib), 에를로티닙(Erlotinib)(Tarceva), 및 제피티닙(Gefitinib)(Iressa)을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
둘 이상의 신호전달 경로를 표적화하는 예시적인 RTK 억제제(다중 표적화 키나아제 억제제)는: FGFR, FLT-3, VEGFR-PDGFR, 및 Bcr-Abl 수용체를 표적화하는 AP24534 (포나티닙); FLT-3 및 VEGFR-PDGFR 수용체를 표적화하는 ABT-869 (리니파닙); VEGFR-PDGFR, Flt-1, 및 VEGF 수용체를 표적화하는 AZD2171; VEGFR-PDGFR, FGFR, Flt-3, 및 c-Kit 수용체를 표적화하는 CHR-258 (도비티닙); VEGFR, PDGFR, KIT, FLT-3, 및 CSF-IR을 표적화하는 수니티닙 (Sutent); VEGFR, PDGFR 뿐만 아니라 Raf/Mek/Erk 경로 내의 세포내 세린/쓰레오닌 키나아제를 표적화하는 소라페닙 (Nexavar) 및 바탈라닙을 포함한다.
예시적인 단백질 샤페론 억제제는 HSP90 억제제를 포함한다. 예시적인 HSP90 억제제는 17AAG 유도체, BIIB021, BIIB028, SNX-5422, NVP-AUY-922 및 KW-2478을 포함한다.
예시적인 HDAC 억제제는 벨리노스타트(Belinostat)(PXD101), CUDC-101, 드록시노스타트(Droxinostat), ITF2357(기비노스타트(Givinostat), 가비노스타트(Gavinostat)), JNJ-26481585, LAQ824(NVP-LAQ824, 다시노스타트(Dacinostat)), LBH-589(파노비노스타트(Panobinostat)), MC1568, MGCD0103(모세티노스타트(Mocetinostat)), MS-275(엔티노스타트(Entinostat)), PCI-24781, 피록스아미드(Pyroxamide)(NSC 696085), SB939, 트리코스타틴(Trichostatin) A, 및 보리노스타트(Vorinostat)(SAHA)를 포함한다.
예시적인 PARP 억제제는 이니파립(iniparib)(BSI 201), 올라파립(olaparib)(AZD-2281), ABT-888(벨리파립(Veliparib)), AG014699, CEP 9722, MK 4827, KU-0059436(AZD2281), LT-673, 3-아미노벤즈아미드, A-966492 및 AZD2461을 포함한다.
예시적인 NAMPT 억제제는 FK866(APO866) 및 CHS828, GPP78, GMX1778(CHS828), STF-118804, STF-31, CB 300919, CB 30865, GNE-617, IS001, TP201565, Nampt-IN-1, P7C3, MPC-9528, CB30865, MPI0479883, 및 (E)-N-(5-((4-(((2-(1H-인돌-3-일)에틸)(이소프로필)아미노)메틸)페닐)아미노)펜틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드를 포함한다.
예시적인 Wnt/헤지호그 신호전달 경로 억제제는 비스모데깁(vismodegib)(RG3616/GDC-0449), 시클로파민(11-데옥소저빈(deoxojervine))(헤지호그 경로 억제제) 및 XAV-939(Wnt 경로 억제제)를 포함한다.
예시적인 RNA 중합효소 억제제는 아마톡신(amatoxin)을 포함한다. 예시적인 아마톡신은 α-아마니틴(amanitin), β-아마니틴, γ-아마니틴, ε-아마니틴, 아마눌린(amanullin), 아마눌산(amanullic acid), 아마닌아미드(amaninamide), 아마닌(amanin) 및 프로아마눌린(proamanullin)을 포함한다.
예시적인 단백질 합성 억제제는 트리코테센(trichothecene) 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 약물은 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 비천연 캄프토테신 화합물), 빈카 알칼로이드, 키나아제 억제제(예를 들어, PI3 키나아제 억제제(GDC-0941 및 PI-103)), MEK 억제제, KSP 억제제, RNA 중합효소 억제제, 단백질 합성 억제제, PARP 억제제, NAMPT 억제제, 튜불리신, 면역조절 화합물, 도세탁셀, 파클리탁셀, 독소루비신, 듀오카마이신, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 칼리케아미신, 토포테칸, SN38, 캄프토테신, 엑사테칸, 네모루비신 및 이의 유도체, PNU-159682, CC1065, 엘리나파이드, 트리코테센, 피롤로벤조디아제핀, 메이탄시노이드, DNA 결합 약물 또는 백금 화합물, 및 이들의 유사체이다. 특정 구현예에서, 약물은 SN-38, 캄프토테신, 토포테칸, 엑사테칸, 칼리케아미신, 네모루비신, PNU-159682, 안쓰라사이클린, 메이탄시노이드, 탁산, 트리코테센, CC1065, 엘리나파이드, 빈데신, 빈블라스틴, PI-103, AZD 8330, 돌라스타틴, 아우리스타틴 E, 아우리스타틴 F, 듀오카마이신 화합물, 이스피네십(ispinesib), 피롤로벤조디아제핀, ARRY-520, 및 이들의 입체이성질체, 등배전자체 및 유사체의 유도체이다.
일부 구현예에서, 약물은 (a) 아우리스타틴 화합물; (b) 칼리케마이신 화합물; (c) 듀오카르마이신 화합물; (d) SN38, (e) 피롤로벤조다이아제핀; (f) 빈카 화합물; (g) 튜불리신 화합물; (h) 비천연 캄토테신 화합물; (i) 메이탄시노이드 화합물; (j) DNA 결합 약물; (k) 키나아제 억제제; (l) MEK 억제제; (m) KSP 억제제; (n) 토포이소머라아제 억제제; (o) DNA-알킬화 약물; (p) RNA 중합효소; (q) PARP 억제제; (r) NAMPT 억제제; (s) 토포이소머라아제 억제제; (t) 단백질 합성 억제제; (u) DNA-결합 약물; (v) DNA 삽입 약물; 또는 (w) 면역조절 화합물의 유도체이다.
일부 구현예에서, 약물은 아우리스타틴 화합물의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 칼리케마이신 화합물의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 듀오카마이신 화합물의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 SN38의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 피롤로벤조다이아제핀의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 빈카 화합물의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 튜불리신 화합물의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 비천연 캄토테신 화합물의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 메이탄시노이드 화합물의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 DNA-결합 약물의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 키나아제 억제제의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 MEK 억제제의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 KSP 억제제의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 토포이소머라아제 억제제의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 DNA-알킬화 약물의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 RNA 중합효소의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 PARP 억제제의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 NAMPT 억제제의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 토포이소머라아제 억제제의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 단백질 합성 억제제의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 DNA-결합 약물의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 DNA 삽입 약물의 유도체이다. 일부 구현예에서, 약물은 면역조절 화합물의 유도체이다.
일부 구현예에서, 본 개시에 사용된 약물은 둘 이상의 약물, 예를 들어, PI3 키나아제 억제제와 MEK 억제제; 광범위 세포독성 화합물과 백금 화합물; PARP 억제제, NAMPT 억제제, 및 백금 화합물; 광범위 세포독성 화합물과 PARP 억제제의 조합이다.
여전히 일부 구현예에서, 본 개시에 사용된 약물은 아우리스타틴 F-하이드록시프로필아미드-L-알라닌이다.
일부 구현예에서, 빈카 알칼로이드는 식 (V1)의 화합물이며
Figure pct00202
(V1),
식 중:
R14는 수소, -C(O)-C1-3 알킬, 또는 -C(O)-클로로 치환된 C1-3 알킬이고;
R15는 수소, -CH3, 또는 -CHO이고;
R17 및 R18이 독립적으로 사용될 때, R18은 수소이고, R16과 R17 중 어느 하나는 에틸이고 다른 하나는 하이드록실이고;
R17 및 R18이 이들에 부착된 탄소와 합쳐져 옥시란 고리를 형성할 때, R16은 에틸이고;
R19는 -H, OH, 아미노 기, C1-8 알킬 아미노, 또는 -[C(R20R21)]a-R22이고;
R20 및 R21의 각각은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5-원 내지 12-원 헤테로사이클, C3-8 시클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 시클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 시클로알킬이거나, 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R22는 -OH, -NH2, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(O CH2-CH2)f -N(H)(R23), 또는 -R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77이고;
각각의 R23은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, -COOH, 또는
-COO-C1-6 알킬이고;
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R77은 수소이거나, X2와 NR77은 질소 함유 헤테로시클릭 모이어티를 형성하고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 3의 정수이고; 　
f는 1 내지 12의 정수이다.
빈카 알칼로이드의 추가 예는 미국 특허 제US8524214B2호 및 미국 특허 출원 공개 제2002/0103136호에 기술되어 있다.
일부 구현예에서, 식 (V1)의 빈카 알칼로이드는 식 (VI1)의 화합물이며:
Figure pct00203
(VI1),
식 중,
R40은 수소, -OH, -NH2, 또는 하기 구조들 중 어느 하나이고:
Figure pct00204
Figure pct00205
식 중,
a는 1 내지 6의 정수이고;
g는 2 내지 6의 정수이고; 　
c는 0 내지 3의 정수이다.
일부 구현예에서, 식 (VI1)에서, R40은
Figure pct00206
일부 구현예에서, R40은
Figure pct00207
이다.
일부 구현예에서, R40은
Figure pct00208
이다.
일부 구현예에서, R40은
Figure pct00209
이다.
일부 구현예에서, R40은
Figure pct00210
이다.
일부 구현예에서, 식 (VI1)의 화합물은 식 (VIa), (VIb), (VIc), (VId), (VIe) 또는 (VIf)의 화합물이다:
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
일부 구현예에서, 토포이소머라제 억제제는 식 (VII1)의 캄프토테신 화합물이며:
Figure pct00214
식 중:
R24는 -H, -Cl, -F, -OH, 또는 알킬이거나; R24와 R25는 합쳐져 임의 치환된 5-원 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
R25는 -H, -F, -OH, -CH3, -CH=N-O-t-부틸, -CH2CH2Si(CH3)3, -Si((CH3)2)-t-부틸, 또는 -O-C(O)-R29이고;
R29는 -NH2, -R28-C1-6 알킬-R22, 5-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬, R28-C5-12 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-R22, 또는 -R28-C1-6 알킬-C6-12 아릴-C1-6 알킬-R22이거나; R29는 본원에서 정의된 바와 같은 R47이고;
R26은 -H, -CH2-N(CH3)2, NH2, 또는 NO2이고;
R27은 -H, 에틸, N-메틸 피페리딘, 시클로알킬, -CH2OH, -CH2CH2NHCH(CH3)2, 또는 -N-4-메틸시클로헥실아민이고;
R79는 -H 또는 -C(O)-R28-[C(R20R21)]a-R22이고;
R20 및 R21의 각각은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5-원 내지 12-원 헤테로사이클, C3-8 시클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 시클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 시클로알킬이거나, 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R22는 -OH, -NH2, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(O CH2-CH2)f -N(H)(R23), 또는 -R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77이고;
각각의 R23은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, -COOH, 또는
-COO-C1-6 알킬이고;
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R77은 -H이거나, X2와 NR77은 질소 함유 환형 화합물을 형성하고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
또는, R26과 R27은 이들이 부착된 2개의 탄소 원자, 및 2개의 탄소 원자를 연결하는 제3 탄소 원자와 함께 함쳐져 임의 치환된 6-원 고리를 형성하고;
R28은 부재하거나, NR23 또는 산소이고;
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 3의 정수이고;
f는 1 내지 12의 정수이고;
u는 0 또는 1의 정수이고; 　
w는 0 또는 1의 정수이며;
단, 식 (VII1)의 화합물은 R29와 R79 중 적어도 하나를 함유해야 한다.
일부 구현예에서, 식 (VII1)의 캄프토테신 화합물은 식 (VIII1), (VIIIa), 또는 (VIIIb)의 화합물, 또는 식 (XXV) 또는 (XXVa)의 화합물이며:
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
또는
Figure pct00219
식 중,
R30은 -NH2, -R28-[C(R20R21)]a-R22, -R28-C1-6 알킬-R22, 5-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬, R28-C5-12 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-R22, 또는 -R28-C1-6 알킬-C6-12 아릴-C1-6 알킬-R22이고;
R28은 부재하거나, NR23 또는 산소이고;
R20 및 R21의 각각은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5-원 내지 12-원 헤테로사이클, C3-8 시클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 시클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 시클로알킬이거나, 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R22는 -OH, -NH2, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(O CH2-CH2)f -N(H)(R23), 또는 -R82-(C(O)-CH(X2)-NR23)d-R77이고;
각각의 R23은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, -COOH, 또는
-COO-C1-6 알킬이고;
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R77은 -H이거나, X2와 NR77은 질소 함유 환형 화합물을 형성하고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 3의 정수이고; 　
f는 1 내지 12의 정수이다.
일부 구현예에서, R30은 하기 구조 중 어느 하나이며:
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
식 중,
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고; 　
g는 2 내지 6의 정수이다.
일부 구현예에서, 식 (VII1)에서, R30은:
Figure pct00223
일부 구현예에서, 식 (VII1)의 화합물은 하기 식 (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIIe), (VIIf), (VIIg), (VIIh), (VIIi) 또는 (VIIj)의 화합물이다:
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
일부 구현예에서, PI3 키나아제 억제제는 하기 식 (IX1)의 화합물이며:
Figure pct00227
식 중,
R47은 아미노기, -R9-[C(R20R21)]a-R10, -R9-C5-12 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-R10, 5-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 -R9-C6-10 아릴이고;
R20 및 R21의 각각은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5-원 내지 12-원 헤테로사이클, C3-8 시클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 시클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 시클로알킬이거나, 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R10은 -OH, -NHR83, -N-(R83)R11, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(O CH2-CH2)f -N(H)(R23), -R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77, 또는 -R82-C(O)-[C(R20R21)]a-R82-R83이고;
각각의 R23은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, -COOH, 또는
-COO-C1-6 알킬이고;
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R77은 -H이거나, X2와 NR77은 질소 함유 환형 화합물을 형성하고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
R9는 부재하거나, N-(R83), 또는 산소이고;
R83은 -H 또는 CH3이고; 　
R11은 하기 식과 같고:
Figure pct00228
각각의 R12는 독립적으로 수소, 클로라이드, -CH3, 또는 -OCH3이고;
R13은 -H 또는 -C(O)-(CH2)d-(O-CH2-CH2)f-NH2이고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
X4는 리신, 아르기닌, 시트룰린, 알라닌, 또는 글리신의 측쇄이고;
X5는 페닐알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 또는 트립토판의 측쇄이고;
X6 및 X7의 각각은 독립적으로 글리신, 알라닌, 세린, 발린, 또는 프롤린의 측쇄이고;
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 3의 정수이고;
f는 1 내지 12의 정수이고; 　
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1의 정수이거나;
R11은 -Yu-Wq-R88이며,
식 중,
Y는 하기 구조들 중 어느 하나이고:
Figure pct00229
Figure pct00230
이들 각각에서 Y의 말단 NR83 기는 R88에 인접하고;
R83은 -H 또는 CH3이고;
각각의 W는 아미노산 유닛이고;
각각의 R12'는 독립적으로 할로겐, -C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, 니트로, 또는 시아노이고;
R88은 -H 또는 -C(O)-(CH2)ff-(NH-C(O))aa-E-(CH2)bb-R85이고;
R85는 NH2 또는 OH이고;
E는 -CH2- 또는 -CH2CH2O-이고;
u는 0 또는 1의 정수이고;
q는 0 내지 12의 정수이고;
aa는 0 또는 1의 정수이고;
bb는 0 또는 2의 정수이고;
ff는 0 내지 10의 정수이고;
h는 0 내지 4의 정수이고;
j는 0 내지 12의 정수이고; 　
E가 -CH2-일 때, bb는 0이고 j는 0 내지 10의 정수이고; E가 -CH2CH2-O-일 때, bb는 2이고 j는 1 내지 12의 정수이거나;
R11은 하기 식과 같고:
Figure pct00231
식 중,
R83은 -H 또는 CH3이고;
R84는 C1-6 알킬 또는 C6-10 아릴이고;
각각의 R12'는 독립적으로 할로겐, -C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, 니트로, 또는 시아노이고;
h는 0 내지 4의 정수이고; 　
u는 0 또는 1의 정수이다.
일부 구현예에서, R11은 하기 식과 같고:
Figure pct00232
식 중,
각각의 R12'는 독립적으로 클로라이드, -CH3, 또는 -OCH3이고;
R88은 -H 또는 -C(O)-(CH2)ff-(CH2-CH2O)j-CH2-CH2-NH2이고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
X4는 리신, 아르기닌, 시트룰린, 알라닌, 또는 글리신의 측쇄이고;
X5는 페닐알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 또는 트립토판의 측쇄이고;
X6 및 X7의 각각은 독립적으로 글리신, 알라닌, 세린, 발린, 또는 프롤린의 측쇄이고;
ff는 1 내지 3의 정수이고;
j는 1 내지 12의 정수이고;
h는 0 내지 4의 정수이고; 　
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1의 정수이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00233
는 시트룰린-발린; 리신-페닐알라닌; 시트룰린-페닐알라닌; 시트룰린-류신; 시트룰린-발린-글리신-글리신; 글리신-페닐알라닌-글리신-글리신; 발린; 프롤린; 류신; 또는 이소류신이다.
일부 구현예에서, R11은 하기 구조 중 어느 하나이다:
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
일부 구현예에서, R47은 하기 구조 중 어느 하나이며:
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
식 중,
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고; 　
g는 2 내지 6의 정수이다.
일부 구현예에서, 아우리스틴은 식 (X)의 화합물이며:
Figure pct00240
식 중,
R31 및 R32의 각각은 독립적으로 -H 또는 C1-8 알킬이고, R31 및 R32 중 최대 하나는 -H이고;
R33은 -H, C1-8 알킬, C3-8 카보사이클, C6-10 아릴, C1-8 알킬-C6-10 아릴, X1-(C3-8 카보사이클), C3-8 헤테로사이클, 또는 X1-(C3-8 헤테로사이클)이고;
R34는 -H, C1-8 알킬, C3-8 카보사이클, C6-10 아릴, X1-C6-10 아릴, X1-(C3-8 카보사이클), C3-8 헤테로사이클, 또는 X1-(C3-8 헤테로사이클)이고;
R35는 -H 또는 메틸이거나;
R34 및 R35는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 식 -(CR55R41)b-를 가진 카보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 R55 및 R41의 각각은 독립적으로 -H 또는 C1-8 알킬이고 b는 3 내지 7의 정수이고;
R36은 H 또는 C1-8 알킬이고;
R37은 -H, C1-8 알킬, C3-8 카보사이클, C6-10 아릴, -X1-C6-10 아릴, -X1-(C3-8 카보사이클), C3-8 헤테로사이클, 또는 -X1-(C3-8 헤테로사이클)이고;
각각의 R38은 독립적으로 -H, OH, C1-8 알킬, C3-8 카보사이클, 또는 O-(C1-8 알킬)이고;
R53은:
Figure pct00241
이거나 R54이고;
R39는 -H, C1-8 알킬, C6-10 아릴, -X1-C6-10 아릴, C3-8 카보사이클, C3-8 헤테로사이클, -X1-C3-8 헤테로사이클, -C1-8 알킬렌-NH2, 또는 (CH2)2SCH3이고;
각각의 X1은 독립적으로 C1-10 알킬렌 또는 C3-10 시클로알킬렌이고;
R44는 -H 또는 C1-8 알킬이고;
R45는 X3-R42 또는 NH-R19이고;
X3은 O 또는 S이고;
R19는 -H, OH, 아미노기, C1-8 알킬 아미노, 또는 -[C(R20R21)]a-R22이고;
R42는 아미노기, C1-6 알킬 아미노, 또는 -[C(R20R21)]a-R22이고;
R20 및 R21의 각각은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5-원 내지 12-원 헤테로사이클, C3-8 시클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 시클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 시클로알킬이거나, 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R22는 -OH, -NHR23, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(O CH2-CH2)f -N(H)(R23), 또는 -R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77이고;
각각의 R23은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, -COOH, 또는
-COO-C1-6 알킬이고;
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R77은 -H이거나, X2와 NR77은 질소 함유 환형 화합물을 형성하고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
R54는 -C(R56)2--C(R56)2-C6-10 아릴, -C(R56)2--C(R56)2-C3-8 헤테로사이클, 또는 -C(R56)2--C(R56)2-C3-8 카보사이클이고;
R56은 H, OH, C1-8 알킬, C3-8 카보사이클, -O-C1-8 알킬, -O-C(O)-R29, 및 -O-R23-O-C1-6 알킬-NH2로부터 독립적으로 선택되고;
R29는 아미노기, 5-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬, -R28-C1-6 알킬-R22, R28-C5-12 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-R22, -[C(R20R21)]a-R22, 또는 -R28-C1-6 알킬-C6-12 아릴-C1-6 알킬-R22이거나; R29는 본원에서 정의된 바와 같은 R47이고;
R28은 부재하거나, NR23 또는 산소이고;
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 3의 정수이고; 　
f는 1 내지 12의 정수이다.
일부 구현예에서, 식 (X)의 아우리스타틴 화합물에 있어서
R39는 벤질 또는
Figure pct00242
이고; 　
R44는 수소이다.
일부 구현예에서, 아우리스타틴은 식 (Xa)의 화합물이며:
Figure pct00243
식 중,
R33 내지 R38, 및 R44는 본원에서 정의된 바와 같고,
R31 및 R32 중 하나는 수소 또는 C1-8 알킬이고 다른 하나는 하기 물질이고:
Figure pct00244
식 중,
R83은 -H 또는 CH3이고;
R84는 C1-6 알킬 또는 C6-10 아릴이고;
각각의 R12'은 독립적으로 할로겐, -C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, 니트로, 또는 시아노이고;
h는 0 내지 4의 정수이고;
u는 0 또는 1의 정수이고;
R53은:
Figure pct00245
이거나 R54이고
R39는 -H, C1-8 알킬, C6-10 아릴, -X1-C6-10 아릴, C3-8 카보사이클, C3-8 헤테로사이클, -X1-C3-8 헤테로사이클, -C1-8 알킬렌-NH2, 또는 (CH2)2SCH3이고;
각각의 X1은 독립적으로 C1-10 알킬렌 또는 C3-10 시클로알킬렌이고;
R45는 X3-R42 또는 NH-R19이고;
X3은 O 또는 S이고;
R19는 -H, OH, 아미노기, C1-8 알킬 아미노, 또는 -[C(R20R21)]a-R22이고;
R42는 -H, 아미노기, C1-6 알킬 아미노, 또는 -[C(R20R21)]a-R22이고;
R20 및 R21의 각각은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5-원 내지 12-원 헤테로사이클, C3-8 시클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 시클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 시클로알킬이거나, 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R22는 -OH, -NHR23, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(O CH2-CH2)f -N(H)(R23), 또는 -R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77이고;
각각의 R23은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, -COOH, 또는
-COO-C1-6 알킬이고;
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R77은 -H이거나, X2와 NR77은 질소 함유 환형 화합물을 형성하고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
R54는 -C(R56)2--C(R56)2-C6-10 아릴, -C(R56)2--C(R56)2-C3-8 헤테로사이클, 또는 -C(R56)2--C(R56)2-C3-8 카보사이클이고;
R56은 H, OH, C1-8 알킬, C3-8 카보사이클, -O-C1-8 알킬, -O-C(O)-R29, 및 -O-R23-O-C1-6 알킬-NH2로부터 독립적으로 선택되고;
R29는 아미노기, 5-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬, -R28-C1-6 알킬-R22, R28-C5-12 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-R22, -[C(R20R21)]a-R22, 또는 -R28-C1-6 알킬-C6-12 아릴-C1-6 알킬-R22이거나; R29는 본원에서 정의된 바와 같은 R47이고;
R28은 부재하거나, NR23 또는 산소이고;
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 3의 정수이고; 　
f는 1 내지 12의 정수이다.
일부 구현예에서, 식 (Xa)의 아우리스타틴 화합물은 식 (XIa) 또는 식 (XIb)의 화합물이며:
Figure pct00246
식 중,
R92는 하기 식과 같고:
Figure pct00247
R83은 수소 또는 CH3이다.
일부 구현예에서, 식 (X)의 아우리스타틴은 식 (XI), 식 (XII) 또는 식 (XIII)의 화합물이며:
식 (XI)의 화합물은 다음과 같고:
Figure pct00248
식 중 R31은 H 또는 CH3이고, R42는 -CH3 또는 하기 구조 중 어느 하나이고:
Figure pct00249
Figure pct00250
식 중,
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고; 　
g는 2 내지 6의 정수이고;
식 (XII)의 화합물은 다음과 같고:
Figure pct00251
식 중 R31은 H 또는 CH3이고, R40은 수소, -OH, -NH2, 또는 하기 구조 중 어느 하나이고:
Figure pct00252
Figure pct00253
식 중,
a는 1 내지 6의 정수이고;
g는 2 내지 6의 정수이고; 　
c는 0 내지 3의 정수이고;
식 (XIII)의 화합물은 다음과 같고:
Figure pct00254
식 중,
R31은 H 또는 CH3이고;
R29는 아미노기, 5-원 내지 12-원 헤테로시클로알킬, -R28-C1-6 알킬-R22, R28-C5-12 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-R22, -R28-[C(R20R21)]a-R22, 또는 -R28-C1-6 알킬-C6-12 아릴-C1-6 알킬-R22이고; R29는 본원에서 정의된 바와 같은 R47이고;
R20 및 R21의 각각은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5-원 내지 12-원 헤테로사이클, C3-8 시클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 시클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 시클로알킬이거나, 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R22는 -OH, -NHR23, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(O CH2-CH2)f -N(H)(R23), 또는 -R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77이고;
각각의 R23은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, -COOH, 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R77은 -H이거나, X2와 NR77은 질소 함유 환형 화합물을 형성하고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
R28은 부재하거나, NR23 또는 산소이고;
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 3의 정수이고; 　
f는 1 내지 12의 정수이다.
일부 구현예에서, 식 (XII)에 있어서, R40은
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
, 또는
Figure pct00261
이다.
일부 구현예에서, 식 (XII)의 화합물은 식 (XIIa), (XIIb), (XIIc), (XIId), (XIIe), (XIIf), (XIIg) 또는 (XIIh)의 화합물이다:
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
일부 구현예에서, 식 (XIII)의 화합물에 있어서, R29는 -NH2, 5-원 헤테로시클로알킬, -R28-C1-6 알킬-R22, R28-C5-12 헤테로시클로알킬-C1-6 알킬-R22, 또는 -R28-C1-6 알킬-C6-12 아릴-C1-6 알킬-R22이거나; R29는 본원에서 정의된 바와 같은 R47이고;
R28은 부재하거나, NR23 또는 산소이고;
R22는 -OH, -NHR23, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(O CH2-CH2)f -N(H)(R23), 또는 -R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77이고;
각각의 R23은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, -COOH, 또는
-COO-C1-6 알킬이고;
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R77은 -H이거나, X2와 NR77은 질소 함유 환형 화합물을 형성하고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 3의 정수이고; 　
f는 1 내지 12의 정수이다.
일부 구현예에서, R29는 하기 구조 중 어느 하나이며:
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
식 중,
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고; 　
g는 2 내지 6의 정수이다.
일부 구현예에서, MEK 억제제는 식 (XIV)의 화합물이며:
Figure pct00269
식 중,
R43은 -H 또는 -R46-R47이고;
R20 및 R21의 각각은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5-원 내지 12-원 헤테로사이클, C3-8 시클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 시클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 시클로알킬이거나, 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R22는 -OH, -NH2, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(O CH2-CH2)f -N(H)(R23), 또는 -R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77이고;
각각의 R23은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, -COOH, 또는
-COO-C1-6 알킬이고;
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R77은 -H이거나, X2와 NR77은 질소 함유 환형 화합물을 형성하고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
R46은 -C(O)-, -C(O)-O-, 또는 -C(O)-NH-이거나 부재하고;
R47은 본원에서 정의된 바와 같고;
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 3의 정수이고; 　
f는 1 내지 12의 정수이다.
MEK 억제제의 추가 예는 미국 특허 제7,517,994호(B2)에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, R43은 -C(O)-(CH2)a-NH2 또는 -C(O)-C(H)(CH3)-(CH2)c-NH2이며; 식 중, a는 1 내지 6의 정수이고; c는 0 내지 3의 정수이다.
일부 구현예에서, 듀오카마이신 화합물은 식 (XV)의 화합물이며:
Figure pct00270
식 중,
R47은 본원에서 정의된 바와 같고;
R48은 수소, -COOC1-6 알킬, -COOH, -NH2, 또는 -CH3이고;
R49는 Cl, Br, 또는 -OH이고;
R50은 -H, -OCH3,
Figure pct00271
, 또는
Figure pct00272
이고,
R51 및 R52의 각각은 독립적으로 -H 또는 -OCH3이고; 　
고리 AA는 페닐 또는 피롤릴 고리이다.
듀오카마이신 화합물의 추가 예는 미국 특허 제7,553,816호에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 식 (XV)의 듀오카마이신 화합물은 식 (XVI), (XVII), (XVIII), 또는 (XIX)의 화합물이며:
Figure pct00273
Figure pct00274
식 중,
R49는 Cl, Br, 또는 -OH이고; 　
R47은 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 듀오카마이신 화합물은 식 (XX) 또는 (XXI)의 듀오카마이신 SA 화합물이며:
Figure pct00275
식 중,
R42는 C1-6 알킬 아미노 또는 -[C(R20R21)]a-R22이고;
R20 및 R21의 각각은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5-원 내지 12-원 헤테로사이클, C3-8 시클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 시클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 시클로알킬이거나, 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R22는 -OH, -NH2, -COOH, -R82-C(O)(CH2)c-C(H)(R23)-N(H)(R23), -R82-C(O)(CH2)d-(O CH2-CH2)f -N(H)(R23), 또는 -R82-(C(O)-CH(X2)-NH)d-R77이고;
각각의 R23은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, -COOH, 또는
-COO-C1-6 알킬이고;
X2는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R77은 -H이거나, X2와 NR77은 질소 함유 환형 화합물을 형성하고;
R82는 -NR23 또는 산소이고;
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고;
d는 1 내지 3의 정수이고; 　
f는 1 내지 12의 정수이다.
일부 구현예에서, R42는 하기 구조 중 어느 하나이며:
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
식 중,
a는 1 내지 6의 정수이고;
g는 2 내지 6의 정수이고; 　
c는 0 내지 3의 정수이다.
일부 구현예에서, KSP 억제제 화합물은 식 (XXVI)의 화합물이며:
Figure pct00279
식 중 R30은 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, R30은:
Figure pct00280
Figure pct00281
식 중,
a는 1 내지 6의 정수이고;
c는 0 내지 3의 정수이고; 　
g는 2 내지 6의 정수이다.
일부 구현예에서, 듀오카마이신 화합물은 듀오카마이신 A, 듀오카마이신 B1, 듀오카마이신 B2, 듀오카마이신 C1, 듀오카마이신 C2, 듀오카마이신 D, CC-1065, 아도젤레신, 비젤레신, 또는 카젤레신이다. 본 개시의 접합체, 스캐폴드, 및 방법에 적합한 추가 듀오카마이신 화합물은 미국 특허 제5101038호에 기술되어 있다.
일부 구현예에서, KSP 억제제 화합물은 식 (XXVII), (XXVIII), 또는 (XXIX)의 화합물이며:
Figure pct00282
식 중,
R51은 결합, -C(O)-(CH2)- C(O)NH-(CH2)2-NH-, -C(O)-(CH2O-CH2)-C(O)NH-(CH2)2-NH-이거나, R11은 본원에서 정의된 것과 같다.
치료제의 분야의 당업자는 생성된 화합물이 원래의 화합물의 특이성 및/또는 활성을 여전히 보유하는 방식으로 본원에 기재된 치료제 각각을 변형시킬 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 당업자는 이 화합물들 중 많은 화합물들이 본원에 기재된 치료제들 대신에 사용될 수 있다는 것도 이해할 것이다. 따라서, 본원에 개시된 치료제는 본원에 기재된 화합물의 유사체 및 유도체를 포함한다.
하기 표 A는 본 개시의 항체-약물 접합체 또는 약물 운반 스캐폴드를 형성하기 위한 접합에 적합한 치료제들 및 이들의 유도체의 더 많은 예를 제공한다. 일부 화합물들의 분광 데이터도 제공되어 있다(표에서 ND는 "측정되지 않음"을 의미한다). 이 예들은 약물이 시험관내에서 또는 생체내에서 접합체로부터 방출될 때 약물의 활성 형태일 수도 있다.
[표 A]
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
친수성 기 또는 T 1
일부 구현예에서, 본 개시의 접합체 또는 스캐폴드에 포함된 친수성 기는 수용성이며, 실질적으로 비항원성인 중합체이다. 친수성 기의 예는 다가알코올, 폴리에테르, 다가음이온, 다가양이온, 폴리인산, 폴리아민, 다당류, 폴리하이드록시 화합물, 폴리리신, 및 이들의 유도체를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 친수성 기의 일 말단은 절단 불가능한 결합에 의해 또는 절단 가능한 결합을 통해 다작용성 링커 또는 MA 링커(예를 들어, MA 링커의 아미노산)에 공유 부착될 수 있도록 작용기화될 수 있다. 일부 구현예에서, 작용기화는 예를 들어, 아민, 티올, NHS 에스테르, 말레이미드, 알킨, 아지드, 카보닐 또는 다른 작용기를 통한 작용기화일 수 있다. 일부 구현예에서, 친수성 기의 타 말단(또는 말단들)은 자유로울 것이고 속박되어 있지 않을 것이다. 일부 구현예에서, "속박되어 있지 않음(untethered)"은 친수성 기가 본 개시의 접합체 또는 스캐폴드의 또 다른 모이어티, 예컨대, D 또는 약물 유닛, 방출 가능한 조립 유닛 또는 다른 성분에 부착되어 있지 않을 것임을 의미한다. 일부 구현예에서, 친수성 기의 자유롭고 속박되어 있지 않은 말단은 메톡시, 카복실산, 알코올 또는 다른 적합한 작용기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 메톡시, 카복실산, 알코올, 또는 다른 적합한 작용기는 친수성 기의 말단 또는 말단들에 대한 캡으로서 작용한다.
일부 구현예에서, 절단 가능한 결합은 혈장에서 순환하는 동안 절단에 실질적으로 민감하지 않으나 세포내 또는 종양내 환경에서 절단에 민감한 결합을 지칭한다. 일부 구현예에서, 절단 불가능한 결합은 임의의 생물학적 환경에서 절단에 실질적으로 민감하지 않은 결합이다. 일부 구현예에서, 하이드라존의 화학적 가수분해, 이황화물의 환원, 및 펩티드 결합 또는 글리코시드 결합의 효소적 절단은 절단 가능한 결합의 예이다. 일부 구현예에서, 친수성 기의 예시적 부착은 아미드 결합, 에테르 결합, 에스테르 결합, 하이드라존 결합, 옥심 결합, 디설파이드 결합, 펩티드 결합 또는 트리아졸 결합을 통한 부착이다. 일부 구현예에서, 친수성 기와 다작용성 링커 또는 MA 링커(예를 들어, MA 링커의 아미노산)의 부착은 아미드 결합을 통한 부착이다.
본 개시의 접합체 또는 스캐폴드가 하나 초과의 친수성 기를 포함하는 일부 구현예에서, 다수의 친수성 기들은 동일한 또는 상이한 화학적 모이어티들일 수 있다(예를 들어, 상이한 분자량, 서브유닛 수 또는 화학적 구조의 친수성 기). 일부 구현예에서, 다수의 친수성 기들은 단일 부착 부위 또는 상이한 부위에서 다작용성 링커 또는 MA 링커에 부착될 수 있다.
일부 구현예에서, 친수성 기의 추가는 생성된 접합체의 약동학에 두 가지 잠재적 영향을 미칠 수 있다. 일부 구현예에서, 바람직한 영향은 약물 또는 약물-링커의 노출된 소수성 원소에 의해 유도된 비특이적 상호작용의 감소로부터 비롯된 제거의 감소(및 그로 인한 노출의 증가)이다. 일부 구현예에서, 바람직하지 않은 영향은 부피 및 분포 속도에 있어서의 감소이며, 이는 접합체의 분자량 증가에 기인하는 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 친수성 기의 분자량의 증가는 접합체의 수력학적 반경을 증가시켜, 종양 내로 침투하는 접합체의 능력을 감소시킬 수 있는 감소된 확산성을 초래한다. 이들 두 가지 경쟁하는 약동학적 효과 때문에, 접합체 제거를 감소시킴으로써 혈장 노출을 증가시킬 정도로 충분히 크되, 그의 확산성을 크게 감소시켜, 의도된 표적 세포 집단에 도달하는 접합체의 능력을 감소시킬 정도로 크지 않은 친수성 기를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
일부 구현예에서, 친수성 기는 (폴리알코올, 다가 알코올, 알디톨 또는 글리시톨, 예컨대, 이노시톨 글리세롤, 에리쓰리톨, 쓰레이톨, 아라비톨, 크실리톨, 리비톨, 갈락티톨, 만니톨, 소르비톨 등으로도 알려짐) 당 알코올 또는 이의 유도체(예를 들어, 아미노 폴리알코올), 탄수화물(예를 들어, 사카라이드), 폴리비닐 알코올, 탄수화물 기반 중합체(예를 들어, 덱스트란), 하이드록시프로필메타크릴아미드(HPMA), 폴리알킬렌 옥사이드 및/또는 이들의 공중합체를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 친수성 기는 복수의 하이드록실("-OH") 기들, 예컨대, 단당류, 올리고당, 다당류 등을 포함하는 모이어티들을 포함한다. 일부 구현예에서, 친수성 기는 복수의 -(CR58OH)- 기들을 포함하고, 식 중 R58은 -H 또는 C1-8 알킬이다.
일부 구현예에서, 친수성 기는 하기 식의 단편들 중 하나 이상을 포함하며:
Figure pct00293
, 식 중:
n1은 0 내지 약 6의 정수이고;
각각의 R58은 독립적으로 -H 또는 C1-8 알킬이고;
R60은 결합, C1-6 알킬 링커, 또는 -CHR59-이고, 여기서 R59는 -H, C1-8 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴알킬이고;
R61은 CH2OR62, COOR62, -(CH2)n2COOR62, 또는 하나 이상의 하이드록실로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R62는 -H 또는 C1-8 알킬이고; 　
n2는 1 내지 약 5의 정수이다.
일부 구현예에서, R58은 -H이고; R60은 결합 또는 C1-6 알킬 링커이고; n1은 1 내지 약 6의 정수이고; R61은 CH2OH 또는 COOH이다. 일부 구현예에서, R58은 -H이고; R60은 -CHR59-이고; n1은 0이고; R61은 하나 이상의 하이드록실로 치환된 헤테로시클로알킬, 예를 들어, 단당류이다.
일부 구현예에서, 친수성 기는 글루코실-아민, 다이-아민 또는 트리-아민을 포함한다.
일부 구현예에서, 친수성 기는 하기 단편 또는 이들의 입체 이성질체 중 하나 이상을 포함하며:
Figure pct00294
식 중:
R59는 -H, C1-8 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴알킬이고;
n1은 1 내지 약 6의 정수이고;
n2는 1 내지 약 5의 정수이고; 　
n3은 약 1 내지 약 3의 정수이다.
친수성 기의 모든 입체화학적 형태들이 본원에서 예상된다는 것이 이해된다. 예를 들어, 상기 식에서, 친수성 기는 리보스, 크실로스, 글루코스, 만노스, 갈락토스, 또는 다른 당으로부터 유래할 수 있고 이 분자들에 존재하는 펜던트 하이드록실 또는 알킬 기의 입체화학적 배열을 보유한다. 일부 구현예에서, 상기 식에서 다양한 데옥시 화합물들도 예상된다는 것을 이해해야 한다. 예시적으로, 적용될 수 있을 때 친수성 기에 대한 하기 특징들 중 하나 이상의 특징이 예상된다:
일부 구현예에서, n3은 2 또는 3이다.
일부 구현예에서, n1은 1, 2, 또는 3이다.
일부 구현예에서, n2는 1이다.
일부 구현예에서, R59는 수소이다.
일부 구현예에서, 친수성 기는
Figure pct00295
를 포함한다.
일부 구현예에서, 친수성 기는
Figure pct00296
를 포함한다.
일부 구현예에서, 친수성 기는 다음을 포함한다:
Figure pct00297
일부 구현예에서, 친수성 기는
Figure pct00298
를 포함하며, 식 중
n4는 1 내지 약 25의 정수이고;
각각의 R63은 독립적으로 -H 또는 C1-8 알킬이고;
R64는 결합 또는 C1-8 알킬 링커이고;
R65는 -H, C1-8 알킬, 또는 -(CH2)n2COOR62이고;
R62는 -H 또는 C1-8 알킬이고; 　
n2는 1 내지 약 5의 정수이다.
일부 구현예에서, 친수성 기는
Figure pct00299
를 포함한다.
일부 구현예에서, n4는 약 2 내지 약 20, 약 4 내지 약 16, 약 6 내지 약 12, 또는 약 8 내지 약 12의 정수이다.
일부 구현예에서, n4는 약 2 내지 약 20의 정수이다. 일부 구현예에서, n4는 약 4 내지 약 16의 정수이다. 일부 구현예에서, n4는 약 6 내지 약 12의 정수이다. 일부 구현예에서, n4는 약 8 내지 약 12의 정수이다.
일부 구현예에서, n4는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이다.
일부 구현예에서, 친수성 기는 폴리에테르, 예를 들어, 폴리알킬렌 글리콜(PAO)을 포함한다. PAO는 저급 알킬렌 옥사이드의 중합체, 특히 예를 들어, 프로필렌 옥사이드, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리옥시에틸렌화된 폴리올과 같은 에틸렌 옥사이드의 중합체, 이들의 공중합체, 및 이들의 블록 공중합체를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 다른 구현예에서, 폴리알킬렌 글리콜은 다분산 PEG, 단분산 PEG, 및 이산성 PEG를 포함하나 이들로 한정되지 않는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다. 다분산 PEG는 크기 및 분자량의 불균질한 혼합물인 반면, 단분산 PEG는 전형적으로 불균질한 혼합물로부터 정제되므로, 단일 쇄 길이 및 분자량을 제공한다. 일부 구현예에서, PEG 유닛은 이산성 PEG이며, 정의되고 특정된 사슬 길이를 가진 단일 분자를 제공한다. 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 mPEG이다.
일부 구현예에서, 친수성 기는 하나 또는 다수의 PEG 사슬을 포함하는 PEG 유닛을 포함한다. PEG 사슬은 예를 들어, 선형, 분지형, 또는 성상(star shaped) 구성으로 함께 연결될 수 있다. PEG 유닛은 반복하는 PEG 서브유닛을 포함하는 것 이외에 (다수의 PEG 사슬이 서로 결합하는 것을 용이하게 하거나 아미노산에 결합하는 것을 용이하게 하기 위해) 비-PEG 물질도 포함할 수 있다. 비-PEG 물질은 반복하는 -CH2CH2O- 서브유닛의 일부분이 아닌 PEG 사슬 내의 원자를 지칭한다. 일부 구현예에서, PEG 사슬은 비-PEG 원소를 통해 서로 연결된 2개의 단량체 PEG 사슬을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, PEG 유닛은 아미노산에 부착되는 중심 코어에 부착된 2개의 선형 PEG 사슬을 포함할 수 있다(즉, PEG 유닛 자체가 분지되어 있다).
PEG 유닛은 반응성 기를 통해 다작용성 링커 또는 MA 링커(예를 들어, MA 링커의 아미노산)에 공유 결합될 수 있다. 반응성 기는 활성화된 PEG 분자가 결합될 수 있는 기(예를 들어, 유리 아미노기 또는 카복실기)이다. 일부 구현예에서, N-말단 아미노산과 리신(K)은 유리 아미노기를 갖고; C-말단 아미노산 잔기는 유리 카복실기를 갖는다. (예를 들어, 시스테인 잔기에서 발견된 것과 같은) 설프하이드릴 기도 PEG를 부착시키기 위한 반응성 기로서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 숙신이미딜 숙시네이트(SS), 숙신이미딜 카보네이트(SC), mPEG-이미데이트, 파라-니트로페닐카보네이트(NPC), 숙신이미딜 프로피오네이트(SPA), 및 시아누르산 염화물을 포함하되 이들로 한정되지는 않는 상이한 반응성 모이어티를 갖는 메톡실화된 PEG("mPEG")를 사용해 다작용성 링커 또는 MA 링커에 (예를 들어, MA 링커 내의 아미노산에) 부착될 수 있다. mPEG의 예는 mPEG-숙신이미딜 숙시네이트 (mPEG-SS), mPEG2-숙신이미딜 숙시네이트 (mPEG2-SS), mPEG-숙신이미딜 카보네이트 (mPEG-SC), mPEG2-숙신이미딜 카보네이트 (mPEG2-SC), mPEG-이미데이트, mPEG-파라-니트로페닐카보네이트 (mPEG-NPC), mPEG-이미데이트, mPEG2-파라-니트로페닐카보네이트 (mPEG2-NPC), mPEG-숙신이미딜 프로피오네이트 (mPEG-SPA), mPEG2-숙신이미딜 프로피오네이트 (mPEG2―SPA), mPEG-N-하이드록시-숙신이미드 (mPEG-NHS), mPEG2-N-하이드록시-숙신이미드 (mPEG2―NHS), mPEG-시아누르산 염화물, mPEG2-시아누르산 염화물, mPEG2-리시놀-NPC, 및 mPEG2-Lys-NHS를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 매우 다양한 PEG 종들이 사용될 수 있고, 실질적으로 임의의 적합한 반응성 PEG 시약이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응성 PEG 시약은 다작용성 링커 또는 MA 링커(예를 들어, MA 링커 내의 아미노산)에의 부착 시 카바메이트 또는 아미드 결합의 형성을 야기할 것이다. 반응성 PEG 시약은 mPEG2-N-하이드록시-숙신이미드(mPEG2-NHS), 이작용성 PEG 프로피온알데히드(mPEG2-ALD), 다중-아암 PEG, 말레이미드 함유 PEG(mPEG(MAL)2, mPEG2(MAL)), mPEG-NH2, mPEG-숙신이미딜 프로피오네이트(mPEG-SPA), mPEG 부타노에이트 산의 숙신이미드(mPEG-SBA), mPEG-티오에스테르, mPEG-이중 에스테르, mPEG-BTC, mPEG-ButyrALD, mPEG-아세트알데히드 디에틸 아세탈(mPEG-ACET), 헤테로작용성 PEG(예를 들어, NH2-PEG-COOH, Boc-PEG-NHS, Fmoc-PEG-NHS, NHS-PEG-비닐설폰(NHS-PEG-VS) 또는 NHS-PEG-MAL), PEG 아크릴레이트(ACRL-PEG-NHS), PEG-인지질(예를 들어, mPEG-DSPE), 당업자에 의해 선택된 화학반응에 의해 활성화된 글리세린 기반 PEG를 포함하는 SUNBRITE?? 계열의 다중-아암 PEG, 임의의 SUNBRITE 활성화된 PEG(카복실-PEG, p-NP-PEG, 트레실-PEG, 알데히드 PEG, 아세탈-PEG, 아미노-PEG, 티올-PEG, 말레이미도-PEG를 포함하나 이들로 한정되지 않음), 하이드록실-PEG-아민, 아미노-PEG-COOK 하이드록실-PEG-알데히드, 카복실산 무수물 유형-PEG, 작용기화된 PEG-인지질, 및 다른 유사한 및/또는 적합한 반응성 PEG를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 적어도 6개의 서브유닛, 적어도 7개의 서브유닛, 적어도 8개의 서브유닛, 적어도 9개의 서브유닛, 적어도 10개의 서브유닛, 적어도 11개의 서브유닛, 적어도 12개의 서브유닛, 적어도 13개의 서브유닛, 적어도 14개의 서브유닛, 적어도 15개의 서브유닛, 적어도 16개의 서브유닛, 적어도 17개의 서브유닛, 적어도 18개의 서브유닛, 적어도 19개의 서브유닛, 적어도 20개의 서브유닛, 적어도 21개의 서브유닛, 적어도 22개의 서브유닛, 적어도 23개의 서브유닛 또는 적어도 24개의 서브유닛을 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, PEG 유닛은 약 72개 이하의 서브유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 적어도 6개의 서브유닛, 적어도 7개의 서브유닛, 적어도 8개의 서브유닛, 적어도 9개의 서브유닛, 적어도 10개의 서브유닛, 적어도 11개의 서브유닛, 적어도 12개의 서브유닛, 적어도 13개의 서브유닛, 적어도 14개의 서브유닛, 적어도 15개의 서브유닛, 적어도 16개의 서브유닛, 적어도 17개의 서브유닛, 적어도 18개의 서브유닛, 적어도 19개의 서브유닛, 또는 적어도 20개의 서브유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 적어도 6개의 서브유닛, 적어도 7개의 서브유닛, 적어도 8개의 서브유닛, 적어도 9개의 서브유닛, 적어도 10개의 서브유닛, 적어도 11개의 서브유닛, 적어도 12개의 서브유닛, 적어도 13개의 서브유닛, 적어도 14개의 서브유닛, 적어도 15개의 서브유닛, 적어도 16개의 서브유닛, 적어도 17개의 서브유닛 또는 적어도 18개의 서브유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 적어도 6개의 서브유닛, 적어도 7개의 서브유닛, 적어도 8개의 서브유닛, 적어도 9개의 서브유닛, 적어도 10개의 서브유닛, 적어도 11개의 서브유닛 또는 적어도 12개의 서브유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 적어도 8개의 서브유닛, 적어도 9개의 서브유닛, 적어도 10개의 서브유닛, 적어도 11개의 서브유닛 또는 적어도 12개의 서브유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 적어도 6개의 서브유닛, 적어도 7개의 서브유닛 또는 적어도 8개의 서브유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 각각 적어도 2개의 서브유닛, 적어도 3개의 서브유닛, 적어도 4개의 서브유닛, 적어도 5개의 서브유닛, 적어도 6개의 서브유닛, 적어도 7개의 서브유닛, 적어도 8개의 서브유닛, 적어도 9개의 서브유닛, 적어도 10개의 서브유닛, 적어도 11개의 서브유닛, 적어도 12개의 서브유닛, 적어도 13개의 서브유닛, 적어도 14개의 서브유닛, 적어도 15개의 서브유닛, 적어도 16개의 서브유닛, 적어도 17개의 서브유닛, 적어도 18개의 서브유닛, 적어도 19개의 서브유닛, 적어도 20개의 서브유닛, 적어도 21개의 서브유닛, 적어도 22개의 서브유닛, 적어도 23개의 서브유닛 또는 적어도 24개의 서브유닛을 가진 하나 이상의 선형 PEG 사슬을 포함한다. 일부 구현예에서, PEG 유닛은 적어도 총 6개, 적어도 총 8개, 적어도 총 10개, 또는 적어도 총 12개의 조합된 서브유닛을 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, PEG 유닛은 총 약 72개 이하의 조합된 서브유닛을 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, PEG 유닛은 총 약 36개 이하의 조합된 서브유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 총 4개 내지 72개, 4개 내지 60개, 4개 내지 48개, 4개 내지 36개, 또는 4개 내지 24개의 조합된 서브유닛; 5개 내지 72개, 5개 내지 60개, 5개 내지 48개, 5개 내지 36개, 또는 5개 내지 24개의 서브유닛; 총 6개 내지 72개, 6개 내지 60개, 6개 내지 48개, 6개 내지 36개, 또는 6개 내지 24개의 조합된 서브유닛; 7개 내지 72개, 7개 내지 60개, 7개 내지 48개, 7개 내지 36개, 또는 7개 내지 24개의 서브유닛; 8개 내지 72개, 8개 내지 60개, 8개 내지 48개, 8개 내지 36개, 또는 8개 내지 24개의 서브유닛; 9개 내지 72개, 9개 내지 60개, 9개 내지 48개, 9개 내지 36개, 또는 9개 내지 24개의 서브유닛; 10개 내지 72개, 10개 내지 60개, 10개 내지 48개, 10개 내지 36개, 또는 10개 내지 24개의 서브유닛; 11개 내지 72개, 11개 내지 60개, 11개 내지 48개, 11개 내지 36개, 또는 11개 내지 24개의 서브유닛; 12개 내지 72개, 12개 내지 60개, 12개 내지 48개, 12개 내지 36개, 또는 12개 내지 24개의 서브유닛; 13개 내지 72개, 13개 내지 60개, 13개 내지 48개, 13개 내지 36개, 또는 13개 내지 24개의 서브유닛; 14개 내지 72개, 14개 내지 60개, 14개 내지 48개, 14개 내지 36개, 또는 14개 내지 24개의 서브유닛; 15개 내지 72개, 15개 내지 60개, 15개 내지 48개, 15개 내지 36개, 또는 15개 내지 24개의 서브유닛; 16개 내지 72개, 16개 내지 60개, 16개 내지 48개, 16개 내지 36개, 또는 16개 내지 24개의 서브유닛; 17개 내지 72개, 17개 내지 60개, 17개 내지 48개, 17개 내지 36개, 또는 17개 내지 24개의 서브유닛; 18개 내지 72개, 18개 내지 60개, 18개 내지 48개, 18개 내지 36개, 또는 18개 내지 24개의 서브유닛; 19개 내지 72개, 19개 내지 60개, 19개 내지 48개, 19개 내지 36개, 또는 19개 내지 24개의 서브유닛; 20개 내지 72개, 20개 내지 60개, 20개 내지 48개, 20개 내지 36개, 또는 20개 내지 24개의 서브유닛; 21개 내지 72개, 21개 내지 60개, 21개 내지 48개, 21개 내지 36개, 또는 21개 내지 24개의 서브유닛; 22개 내지 72개, 22개 내지 60개, 22개 내지 48개, 22개 내지 36개, 또는 22개 내지 24개의 서브유닛; 23개 내지 72개, 23개 내지 60개, 23개 내지 48개, 23개 내지 36개, 또는 23개 내지 24개의 서브유닛; 또는 24개 내지 72개, 24개 내지 60개, 24개 내지 48개, 24개 내지 36개의 서브유닛을 갖는다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 하나 이상의 선형 PEG 사슬을 포함하고, 선형 PEG 사슬은 조합된 총 수 기준으로 4개 내지 72개, 4개 내지 60개, 4개 내지 48개, 4개 내지 36개, 또는 4개 내지 24개의 서브유닛; 5개 내지 72개, 5개 내지 60개, 5개 내지 48개, 5개 내지 36개, 또는 5개 내지 24개의 서브유닛; 6개 내지 72개, 6개 내지 60개, 6개 내지 48개, 6개 내지 36개, 또는 6개 내지 24개의 서브유닛; 7개 내지 72개, 7개 내지 60개, 7개 내지 48개, 7개 내지 36개, 또는 7개 내지 24개의 서브유닛; 8개 내지 72개, 8개 내지 60개, 8개 내지 48개, 8개 내지 36개, 또는 8개 내지 24개의 서브유닛; 9개 내지 72개, 9개 내지 60개, 9개 내지 48개, 9개 내지 36개, 또는 9개 내지 24개의 서브유닛; 10개 내지 72개, 10개 내지 60개, 10개 내지 48개, 10개 내지 36개, 또는 10개 내지 24개의 서브유닛; 11개 내지 72개, 11개 내지 60개, 11개 내지 48개, 11개 내지 36개, 또는 11개 내지 24개의 서브유닛; 12개 내지 72개, 12개 내지 60개, 12개 내지 48개, 12개 내지 36개, 또는 12개 내지 24개의 서브유닛; 13개 내지 72개, 13개 내지 60개, 13개 내지 48개, 13개 내지 36개, 또는 13개 내지 24개의 서브유닛; 14개 내지 72개, 14개 내지 60개, 14개 내지 48개, 14개 내지 36개, 또는 14개 내지 24개의 서브유닛; 15개 내지 72개, 15개 내지 60개, 15개 내지 48개, 15개 내지 36개, 또는 15개 내지 24개의 서브유닛; 16개 내지 72개, 16개 내지 60개, 16개 내지 48개, 16개 내지 36개, 또는 16개 내지 24개의 서브유닛; 17개 내지 72개, 17개 내지 60개, 17개 내지 48개, 17개 내지 36개, 또는 17개 내지 24개의 서브유닛; 18개 내지 72개, 18개 내지 60개, 18개 내지 48개, 18개 내지 36개, 또는 18개 내지 24개의 서브유닛; 19개 내지 72개, 19개 내지 60개, 19개 내지 48개, 19개 내지 36개, 또는 19개 내지 24개의 서브유닛; 20개 내지 72개, 20개 내지 60개, 20개 내지 48개, 20개 내지 36개, 또는 20개 내지 24개의 서브유닛; 21개 내지 72개, 21개 내지 60개, 21개 내지 48개, 21개 내지 36개, 또는 21개 내지 24개의 서브유닛; 22개 내지 72개, 22개 내지 60개, 22개 내지 48개, 22개 내지 36개, 또는 22개 내지 24개의 서브유닛; 23개 내지 72개, 23개 내지 60개, 23개 내지 48개, 23개 내지 36개, 또는 23개 내지 24개의 서브유닛; 또는 24개 내지 72개, 24개 내지 60개, 24개 내지 48개, 24개 내지 36개의 서브유닛을 갖는다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 적어도 2개의 서브유닛, 적어도 3개의 서브유닛, 적어도 4개의 서브유닛, 적어도 5개의 서브유닛, 적어도 6개의 서브유닛, 적어도 7개의 서브유닛, 적어도 8개의 서브유닛, 적어도 9개의 서브유닛, 적어도 10개의 서브유닛, 적어도 11개의 서브유닛, 적어도 12개의 서브유닛, 적어도 13개의 서브유닛, 적어도 14개의 서브유닛, 적어도 15개의 서브유닛, 적어도 16개의 서브유닛, 적어도 17개의 서브유닛, 적어도 18개의 서브유닛, 적어도 19개의 서브유닛, 적어도 20개의 서브유닛, 적어도 21개의 서브유닛, 적어도 22개의 서브유닛, 적어도 23개의 서브유닛 또는 적어도 24개의 서브유닛을 가진 유도체화된 선형 단일 PEG 사슬이다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 유도체화된 선형 단일 PEG 사슬이며, 6개 내지 72개, 6개 내지 60개, 6개 내지 48개, 6개 내지 36개, 또는 6개 내지 24개의 서브유닛; 7개 내지 72개, 7개 내지 60개, 7개 내지 48개, 7개 내지 36개, 또는 7개 내지 24개의 서브유닛; 8개 내지 72개, 8개 내지 60개, 8개 내지 48개, 8개 내지 36개, 또는 8개 내지 24개의 서브유닛; 9개 내지 72개, 9개 내지 60개, 9개 내지 48개, 9개 내지 36개, 또는 9개 내지 24개의 서브유닛; 10개 내지 72개, 10개 내지 60개, 10개 내지 48개, 10개 내지 36개, 또는 10개 내지 24개의 서브유닛; 11개 내지 72개, 11개 내지 60개, 11개 내지 48개, 11개 내지 36개, 또는 11개 내지 24개의 서브유닛; 12개 내지 72개, 12개 내지 60개, 12개 내지 48개, 12개 내지 36개, 또는 12개 내지 24개의 서브유닛; 13개 내지 72개, 13개 내지 60개, 13개 내지 48개, 13개 내지 36개, 또는 13개 내지 24개의 서브유닛; 14개 내지 72개, 14개 내지 60개, 14개 내지 48개, 14개 내지 36개, 또는 14개 내지 24개의 서브유닛; 15개 내지 72개, 15개 내지 60개, 15개 내지 48개, 15개 내지 36개, 또는 15개 내지 24개의 서브유닛; 16개 내지 72개, 16개 내지 60개, 16개 내지 48개, 16개 내지 36개, 또는 16개 내지 24개의 서브유닛; 17개 내지 72개, 17개 내지 60개, 17개 내지 48개, 17개 내지 36개, 또는 17개 내지 24개의 서브유닛; 18개 내지 72개, 18개 내지 60개, 18개 내지 48개, 18개 내지 36개, 또는 18개 내지 24개의 서브유닛; 19개 내지 72개, 19개 내지 60개, 19개 내지 48개, 19개 내지 36개, 또는 19개 내지 24개의 서브유닛; 20개 내지 72개, 20개 내지 60개, 20개 내지 48개, 20개 내지 36개, 또는 20개 내지 24개의 서브유닛; 21개 내지 72개, 21개 내지 60개, 21개 내지 48개, 21개 내지 36개, 또는 21개 내지 24개의 서브유닛; 22개 내지 72개, 22개 내지 60개, 22개 내지 48개, 22개 내지 36개, 또는 22개 내지 24개의 서브유닛; 23개 내지 72개, 23개 내지 60개, 23개 내지 48개, 23개 내지 36개, 또는 23개 내지 24개의 서브유닛; 또는 24개 내지 72개, 24개 내지 60개, 24개 내지 48개, 24개 내지 36개의 서브유닛을 갖는다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 유도체화된 선형 단일 PEG 사슬이며, 2개 내지 72개, 2개 내지 60개, 2개 내지 48개, 2개 내지 36개, 또는 2개 내지 24개의 서브유닛; 2개 내지 72개, 2개 내지 60개, 2개 내지 48개, 2개 내지 36개, 또는 2개 내지 24개의 서브유닛; 3개 내지 72개, 3개 내지 60개, 3개 내지 48개, 3개 내지 36개, 또는 3개 내지 24개의 서브유닛; 3개 내지 72개, 3개 내지 60개, 3개 내지 48개, 3개 내지 36개, 또는 3개 내지 24개의 서브유닛; 4개 내지 72개, 4개 내지 60개, 4개 내지 48개, 4개 내지 36개, 또는 4개 내지 24개의 서브유닛; 또는 5개 내지 72개, 5개 내지 60개, 5개 내지 48개, 5개 내지 36개, 또는 5개 내지 24개의 서브유닛을 갖는다.
일부 구현예에서, 선형 PEG 유닛은:
Figure pct00300
식 중:
Figure pct00301
는 다작용성 링커 또는 MA 링커에 대한 (예를 들어, MA 링커 내의 아미노산에 대한) 부착 부위를 나타내고;
Y71은 PEG 부착 유닛이고;
Y72는 PEG 캡핑 유닛이고;
Y73은 PEG 결합 유닛(즉, 다수의 PEG 서브유닛 사슬을 함께 결합하기 위한 것)이고;
d9는 2 내지 72의 정수이고;
각각의 d10은 독립적으로 1 내지 72의 정수이고;
d11은 2 내지 5의 정수이다.
일부 구현예에서, d9는 2 내지 72의 정수이다. 일부 구현예에서, d9는 4 내지 72의 정수이다. 일부 구현예에서, d9는 6 내지 72, 8 내지 72, 10 내지 72, 12 내지 72, 또는 6 내지 24의 정수이다.
일부 구현예에서, d9는 6 내지 72의 정수이다. 일부 구현예에서, d9는 8 내지 72의 정수이다. 일부 구현예에서, d9는 10 내지 72의 정수이다. 일부 구현예에서, d9는 12 내지 72의 정수이다. 일부 구현예에서, d9는 6 내지 24의 정수이다.
일부 구현예에서, PEG 유닛에는 적어도 6개의 PEG 서브유닛이 존재한다. 일부 구현예에서, PEG 유닛에는 72개 또는 36개 이하의 PEG 서브유닛이 존재한다.
일부 구현예에서, PEG 유닛에는 적어도 8개의 PEG 서브유닛이 존재한다. 일부 구현예에서, PEG 유닛에는 적어도 10개의 PEG 서브유닛이 존재한다. 일부 구현예에서, PEG 유닛에는 적어도 12개의 PEG 서브유닛이 존재한다.
일부 구현예에서, d9는 8 또는 약 8, 12 또는 약 12, 24 또는 약 24이다.
일부 구현예에서, 각각의 Y72는 독립적으로 -C1-10 알킬, -C2-10 알킬-CO2H, -C2-10 알킬-OH, -C2-10 알킬-NH2, -C2-10 알킬-NH(C1-3 알킬), 또는 C2-10 알킬-N(C1-3 알킬)2이다.
일부 구현예에서, Y72는 -C1-10 알킬, -C2-10 알킬-CO2H, -C2-10 알킬-OH, 또는 -C2-10 알킬-NH2이다.
일부 구현예에서, PEG 결합 유닛은 PEG 유닛의 일부분이며, 반복하는 CH2CH2O- 서브유닛의 2개 이상의 사슬을 연결하도록 작용하는 비-PEG 물질이다. 일부 구현예에서, PEG 결합 유닛 Y73은 -C2-10 알킬-C(O)-NH-, -C2-10 알킬-NH-C(O)-, -C2-10 알킬-NH-, -C2-10 알킬-C(O)-, -C2-10 알킬-O-, 또는 -C2-10 알킬-S-이다.
일부 구현예에서, 각각의 Y73은 독립적으로 - C1-10 알킬-C(O)-NH-, - C1-10 알킬-NH-C(O)-, -C2-10 알킬-NH-, - C2-10 알킬-O- , -C1-10 알킬-S-, 또는 - C1-10 알킬-NH-이다.
일부 구현예에서, PEG 부착 유닛은 PEG 유닛의 일부분이며, PEG 유닛을 다작용성 링커 또는 MA 링커에 (예를 들어, MA 링커의 아미노산에) 연결하는 작용을 한다. 일부 구현예에서, 아미노산은 PEG 유닛과 결합을 형성하는 작용기를 가진다. 일부 구현예에서, PEG 유닛을 아미노산에 부착시키는 작용기는 이황화 결합 또는 티오에테르 결합을 형성하는 설프하이드릴 기, 하이드라존 결합을 형성하는 알데히드, 케톤 또는 하이드라진 기, 옥심 결합을 형성하는 하이드록실아민, 펩티드 결합을 형성하는 카복실 또는 아미노 기, 에스테르 결합을 형성하는 카복실 또는 하이드록시 기, 설폰아미드 결합을 형성하는 설폰산, 카바메이트 결합을 형성하는 알코올, 및 설폰아미드 결합 또는 카바메이트 결합 또는 아미드 결합을 형성하는 아민을 포함한다. 일부 구현예에서, PEG 유닛은 예를 들어, 이황화 결합, 티오에테르 결합, 하이드라존 결합, 옥심 결합, 펩티드 결합, 에스테르 결합, 설폰아미드 결합, 카바메이트 결합, 또는 아미드 결합을 통해 아미노산에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, PEG 유닛을 부착시키는 반응은 경우에 따라 시클로추가 반응, 추가 반응, 추가/제거 반응, 또는 치환 반응, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 구현예에서, PEG 부착 유닛 Y71은 결합, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR5-, -C(O)O-, -C(O)-C1-10 알킬, -C(O)-C1-10 알킬-O-, -C(O)-C1-10 알킬-CO2-, -C(O)-C1-10 알킬-NR5-, -C(O)-C1-10 알킬-S-, -C(O)-C1-10 알킬-C(O)-NR5-, -C(O)-C1-10 알킬-NR5-C(O)-, -C1-10 알킬, -C1-10 알킬-O-, -C1-10 알킬-CO2-, -C1-10 알킬-NR5-, -C1-10 알킬-S-, -C1-10 알킬-C(O)-NR5-, -C1-10 알킬-NR5-C(O)-, -CH2CH2SO2-C1-10 알킬-, -CH2C(O)-C1-10 알킬-, =N-(O 또는 N)-C1-10 알킬-O-, =N-(O 또는 N)-C1-10 알킬-NR5-, =N-(O 또는 N)-C1-10 알킬-CO2-, =N-(O 또는 N)-C1-10 알킬-S-,
Figure pct00302
, 또는
Figure pct00303
이다.
일부 구현예에서, Y71은 -NH-, -C(O)-, 트리아졸기, -S-, 또는
Figure pct00304
와 같은 말레이미도-기이며, 식 중
Figure pct00305
는 다작용성 링커 또는 MA 링커에 대한 (예를 들어, MA 링커의 아미노산에 대한) 부착을 나타내고, *는 PEG 유닛 내의 부착 부위를 나타낸다.
선형 PEG 유닛의 예는 하기를 포함하며:
Figure pct00306
식 중,
Figure pct00307
는 다작용성 링커 또는 MA 링커에 대한 (예를 들어, MA 링커의 아미노산에 대한) 부착 부위를 나타내고, 각각의 d9는 독립적으로 4 내지 24, 6 내지 24, 8 내지 24, 10 내지 24, 12 내지 24, 14 내지 24, 또는 16 내지 24의 정수이다.
일부 구현예에서, d9는 약 8, 약 12 또는 약 24이다.
일부 구현예에서, PEG 유닛은 약 300 Da 내지 약 5 kDa; 약 300 Da 내지 약 4 kDa; 약 300 Da 내지 약 3 kDa; 약 300 Da 내지 약 2 kDa; 또는 약 300 Da 내지 약 1 kDa이다. 일부 구현예에서, PEG 유닛은 적어도 6개의 서브유닛, 또는 적어도 8개, 10개 또는 12개의 서브유닛을 가진다. 일부 구현예에서, PEG 유닛은 적어도 6개의 서브유닛, 또는 적어도 8개, 10개 또는 12개의 서브유닛을 갖지만, 72개의 서브유닛을 넘지 않는다. 일부 구현예에서, PEG 유닛은 적어도 6개의 서브유닛, 또는 적어도 8개, 10개 또는 12개의 서브유닛을 갖지만, 36개의 서브유닛을 넘지 않는다.
일부 구현예에서, 적합한 폴리에틸렌 글리콜은 중합체 분자의 각각의 말단에서 유리 하이드록시 기를 갖거나, 저급 알킬, 예를 들어, 메틸 기에 의해 에테르화된 1개의 하이드록시 기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 에스테르화 가능한 카복시 기를 가진 폴리에틸렌 글리콜의 유도체가 본 개시의 실시에 적합하다. 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 통상적으로 평균 분자량을 특징으로 하는 중합체의 혼합물로서, 상표명 PEG 하에 상업적으로 입수할 수 있다. 일부 구현예에서, 약 300 내지 약 5000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜. 일부 구현예에서, 약 600 내지 약 1000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 접합체, 스캐폴드, 및 방법에 적합한 친수성 기의 예는 예를 들어, 미국 특허 제8,367,065호 컬럼 13; 제8,524,696호 컬럼 6; WO2015/057699 및 WO 2014/062697에서 확인할 수 있으며, 본 문헌 각각의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
시스테인 조작된 표적화 모이어티
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 표적화 모이어티는 펩티드 링커를 포함하는 접합체를 특정 조직, 세포, 또는 세포 내 장소로 유도한다. 일부 구현예에서, 시스테인 조작된 표적화 모이어티는 조작된 시스테인을 포함한다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 표적화 모이어티는 단백질-기반 인식 분자(PBRM)이다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질 기반 인식 분자는 펩티드 링커를 포함하는 접합체를 특정 조직, 세포, 또는 세포 내의 위치로 유도한다. 일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질 기반 인식 분자는 배양물, 전체 유기체, 또는 이들 모두에서 접합체를 유도할 수 있다. 각각의 경우에, 시스테인 조작된 단백질 기반 인식 분자는 그 자신이 효과적인 특이성, 친화도, 및 결합력으로 결합하는 표적화된 세포(들)의 세포 표면에 존재하는 리간드를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질 기반 인식 분자는 접합체를 간 이외의 조직에 표적화한다. 일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질 기반 인식 분자는 접합체를 특정 조직, 예컨대, 간, 신장, 폐, 또는 췌장에 표적화한다. 시스테인 조작된 단백질 기반 인식 분자는 접합체를 표적 세포, 예컨대, 암 세포, 예컨대, 암 세포와 같은 세포에서 발현된 수용체, 매트릭스 조직, 또는 암과 관련된 단백질, 예컨대, 종양 항원에 표적화할 수 있다. 대안적으로, 종양 혈관구조를 포함하는 세포가 표적화될 수 있다. 시스테인 조작된 단백질 기반 인식 분자는 간에서 쿱퍼(Kupffer) 세포가 아니라 간세포를 특이적으로 표적화하는 것과 같이, 접합체를 특정 유형의 세포로 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 단백질 기반 인식 분자는 접합체를 망상 내피 또는 림프 시스템의 세포, 또는 전문 식세포성 세포, 예컨대, 대식세포 또는 호산구로 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 접합체 자신이 특이적 표적화 없이도 효과적인 전달 시스템이 될 수도 있다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질 기반 인식 분자는 접합체를 세포 내의 위치, 예컨대, 핵, 세포질 또는 엔도좀에 표적화할 수 있다. 일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질 기반 인식 분자는 수용체에의 세포 결합, 또는 핵으로의 세포질 수송 및 핵 도입, 또는 엔도좀 또는 다른 세포내 소포체로부터의 방출을 향상시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질 기반 인식 분자는 항체, 항체 단편, 단백질, 펩티드, 또는 펩티드 모방체이다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질 기반 분자는 항체이다. 일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질 기반 분자는 항체 단편이다. 일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질 기반 분자는 단백질이다. 일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질 기반 분자는 펩티드이다. 일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질 기반 분자는 펩티드 모방체이다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 항체 또는 항체 단편은 상응하는 부모 항체 또는 항체 단편(예: 상응하는 야생형 항체 또는 항체 단편)의 하나 이상의 아미노산이 시스테인으로 치환된(예: 조작된 시스테인) 항체 또는 항체 단편이다. 일부 구현예에서, 부모 항체 또는 항체 단편은 야생형이거나 돌연변이된 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 항체 또는 항체 단편은 돌연변이된 항체 또는 항체 단편일 수 있다. 일부 구현예에서, 당업계에 알려진 단클론 항체를 조작하여 시스테인 조작된 항체를 형성한다. 일부 구현예에서, 당업계에 알려진 항체 단편(예: Fab 항체 단편)을 조작하여 시스테인 조작된 항체 단편(예: 시스테인 조작된 Fab 항체 단편)을 형성한다. 일부 구현예에서, Fab의 단일 부위 돌연변이는 Fab에서 하나의 시스테인 조작된 잔기를 생성할 수 있는 반면, 항체에서의 단일 부위 돌연변이는 IgG 항체의 이량체 성질로 인해, 생성된 항체에서 2개의 시스테인 조작된 아미노산을 생성한다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 항체 또는 항체 단편은 상응하는 야생형 항체 또는 항체 단편의 항원 결합 능력을 유지한다. 일부 구현예에서, 시스테인 조작된 항체 또는 항체 단편은 상응하는 야생형 항체 또는 항체 단편에 대한 하나 이상의 항원에 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 조작된 시스테인은 사슬내 또는 사슬간 이황화 유닛의 일부분이 아니다. 일부 구현예에서, 조작된 시스테인은 친전자성 작용기와 반응하는 유리 티올기를 함유한다. 일부 구현예에서, 항체 표면 또는 항체 단편 표면 상의 조작된 시스테인(예: 이의 유리 티올기)은 항체 또는 항체 단편과 티올 반응성 기(예: 말레이미드 또는 할로아세틸)를 포함하는 링커-약물 모이어티의 접합을 가능하게 할 수 있다.
항체 또는 항체 단편 내의 하나 이상의 비-시스테인 아미노산을 시스테인으로 치환시키면 가용한 접합 부위로서의 하나 이상의 조작된 시스테인을 생성할 수 있는 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항체 단편 내의 비-시스테인 아미노산을 시스테인으로 치환함으로써, 반응성 티올기는 항체 또는 항체 단편의 접근 가능한 부위로서 위치되어, 항체 또는 항체 단편을 다른 모이어티(예: 약물 모이어티, 또는 링커-약물 모이어티)에 접합시키는 데 사용될 수 있고, 본 개시의 접합체를 생성하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 부모 항체 또는 항체 단편의 경쇄의 V205(Kabat 넘버링)에 있는 아미노산이 시스테인으로 치환된다. 일부 구현예에서, 시스테인 조작된 항체는 예를 들어, 미국 특허 제7,521,541호에 기술된 바와 같이 생성할 수 있다. 　
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질 기반 인식 분자는 조작된 시스테인을 포함하며, 시스테인 조작된 단백질 기반 인식 분자는 조작된 시스테인의 설프하이드릴 기와 링커-약물 모이어티의 작용기를 통해 공유 결합을 형성함으로써 링커-약물 모이어티에 접합된다.
일부 구현예에서, 예시적인 시스테인 조작된 항체, 또는 세포 표면 마커에 특이적인 Fab, Fab2, scFv, 또는 낙타 항체 중쇄 단편으로부터 유래된 항체는 5T4, AOC3, ALK, AXL, C242, C4.4a, CA-125, CCL11, CCR5, CD2, CD3, CD4, CD5, CD15, CA15-3, CD18, CD19, CA19-9, CDH6, CD20, CD22, CD23, CD25, CD28, CD30, CD31, CD33, CD37, CD38, CD40, CD41, CD44, CD44 v6, CD51, CD52, CD54, CD56, CD62E, CD62P, CD62L, CD70, CD74, CD79-B, CD80, CD125, CD138, CD141, CD147, CD152, CD154, CD326, CEA, CEACAM-5, 응괴 인자, CTLA-4, CXCR2, EGFR(HER1), ErbB1, ErbB2, ErbB3, EpCAM, EPHA2, EPHB2, EPHB4, FGFR(즉, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4), FLT3, 폴레이트 수용체, FAP, GD2, GD3, GPNMB, GCC(GUCY2C), HGF, HER2, HER3, HMI.24, ICAM, ICOS-L, IGF-1 수용체, VEGFR1, EphA2, TRPV1, CFTR, gpNMB, CA9, 크립토(Cripto), c-KIT, c-MET, ACE, APP, 아드레날린성 수용체-베타2, 클라우딘(Claudine) 3, LIV1, LY6E, 메소텔린(Mesothelin), MUC1, MUC13, NaPi2b, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, RON, ROR1, PD-L1, PD-L2, PTK7, B7-H3, B7-B4, IL-2 수용체, IL-4 수용체, IL-13 수용체, TROP-2, 프리즐레드(frizzled)-7, 인테그린(α4, αvβ3, αvβ5, αvβ6, α1β4, α4β1, α4β7, α5β1, α6β4, αIIbβ3 인테그린을 포함함), IFN-α, IFN-γ, IgE, IGF-1 수용체, IL-1, IL-12, IL-23, IL-13, IL-22, IL-4, IL-5, IL-6, 인터페론 수용체, ITGB2(CD18), LFA-1(CD11a), L-셀렉틴(CD62L), 뮤신, 미오스타틴, NCA-90, NGF, PDGFRα, 포스파티딜세린, 전립선 암종 세포, 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 광견병, RANKL, 호흡 세포융합 바이러스, 리서스(Rhesus) 인자, SLAMF7, 스핑고신-1-포스페이트, TAG-72, T 세포 수용체, 테나신(tenascin) C, TGF-1, TGF-β2, TGF-β, TNF-α, TRAIL-R1, TRAIL-R2, 종양 항원 CTAA16.88, VEGF-A, VEGFR2, 비멘틴(vimentin) 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 항체 또는 세포 표면 마커에 특이적인 Fab, Fab2, scFv, 또는 낙타 항체 중쇄 단편으로부터 유래된 시스테인 조작된 항체는 CA-125, C242, CD3, CD19, CD22, CD25, CD30, CD31, CD33, CD37, CD40, CD44, CD51, CD54, CD56, CD62E, CD62P, CD62L, CD70, CD138, CD141, CD326, CEA, CTLA-4, EGFR(HER1), ErbB2, ErbB3, FAP, 폴레이트 수용체, IGF-1 수용체, GD3, GPNMB, HGF, HER2, VEGF-A, VEGFR2, VEGFR1, EphA2, EpCAM, 5T4, TAG-72, 테나신 C, TRPV1, CFTR, gpNMB, CA9, 크립토, ACE, APP, PDGFRα, 포스파티딜세린, 전립선 암종 세포, 아드레날린성 수용체-베타2, 클라우딘 3, 뮤신, MUC1, NaPi2b, B7H3, B7H4, C4.4a, CEACAM-5, MUC13, TROP-2, 프리즐레드-7, 메소텔린, IL-2 수용체, IL-4 수용체, IL-13 수용체 및 인테그린(αvβ3, αvβ5, αvβ6, α1β4, α4β1, α5β1, α6β4 인테그린을 포함함), 테나신 C, TRAIL-R2 및 비멘틴을 포함한다.
예시적인 시스테인 조작된 항체는 3F8, 아바고보맙(abagovomab), 아브식시맙(abciximab)(REOPRO®), 아달리무맙(adalimumab)(HUMIRA®), 아데카투무맙(adecatumumab), 아펠리모맙(afelimomab), 아푸투주맙(afutuzumab), 알라시주맙(alacizumab), ALD518, 알렘투주맙(alemtuzumab)(CAMPATH®), 알투모맙(altumomab), 아마툭시맙(amatuximab), 아나투모맙(anatumomab), 안루킨주맙(anrukinzumab), 아폴리주맙(apolizumab), 아시투모맙(arcitumomab)(CEA-SCAN), 아셀리주맙(aselizumab), 아틀리주맙(atlizumab)(토실리주맙(tocilizumab), 악템라(Actemra), 로악템라(RoActemra)), 아토롤리무맙(atorolimumab), 바피네우주맙(bapineuzumab), 바실릭시맙(basiliximab)(Simulect), 바비툭시맙(bavituximab), 벡투모맙(bectumomab)(LYMPHOSCAN®), 벨리무맙(belimumab)(BENLYSTA®), 벤랄리주맙(benralizumab), 버틸리무맙(bertilimumab), 베실레소맙(besilesomab)(SCINITIMUN®), 베바시주맙(bevacizumab)(AVASTIN®), 비시로맙(biciromab)(FIBRISCINT®), 비바투주맙(bivatuzumab), 블리나투모맙(blinatumomab), 브렌툭시맙(brentuximab), 브리아키누맙(briakinumab), 카나키누맙(canakinumab)(ILARIS), 칸투주맙(cantuzumab), 카프로맙(capromab), 카투막소맙(catumaxomab)(REMOVAB®), CC49, 세델리주맙(cedelizumab), 서톨리주맙(certolizumab), 세툭시맙(cetuximab)(ERBITUX®), 시타투주맙(citatuzumab), 식수투무맙(cixutumumab), 클레놀릭시맙(clenoliximab), 클리바투주맙(clivatuzumab), 코나투무맙(conatumumab), CR6261, 다세투주맙(dacetuzumab), 다클리주맙(daclizumab)(ZENAPAX®), 다라투무맙(daratumumab), 데노수맙(denosumab)(PROLIA®), 데투모맙(detumomab), 도를리모맙(dorlimomab), 도를릭시주맙(dorlixizumab), 에크로멕시맙(ecromeximab), 에쿨리주맙(eculizumab)(SOLIRIS), 에도바코맙(edobacomab), 에드레콜로맙(edrecolomab)(PANOREX®), 에팔리주맙(efalizumab)(RAPTIVA®), 에펀구맙(efungumab)(MYCOGRAB®), 엘로투주맙(elotuzumab), 엘실리모맙(elsilimomab), 엔리모맙(enlimomab), 에피투모맙(epitumomab), 에프라투주맙(epratuzumab), 에를리주맙(erlizumab), 에르투막소맙(ertumaxomab)(REXOMUN®), 에타라시주맙(etaracizumab)(ABEGRIN®), 엑스비비루맙(exbivirumab), 파놀레소맙(fanolesomab)(NEUTROSPEC®), 파랄리모맙(faralimomab), 파를레투주맙(farletuzumab), 펠비주맙(felvizumab), 페자키누맙(fezakinumab), 피기투무맙(figitumumab), 폰톨리주맙(fontolizumab)(HuZAF), 포라비루맙(foravirumab), 프레솔리무맙(fresolimumab), 갈릭시맙(galiximab), 간테네루맙(gantenerumab), 가빌리모맙(gavilimomab), 겜투주맙(gemtuzumab), 기렌툭시맙(girentuximab), 글렘바투무맙(glembatumumab), 골리무맙(golimumab)(SIMPONI®), 고밀릭시맙(gomiliximab), 이발리주맙(ibalizumab), 이브리투모맙(ibritumomab), 이고보맙(igovomab)(INDIMACIS-125), 임시로맙(imciromab)(MYOSCINT®), 인플릭시맙(infliximab)(REMICADE®), 인테투무맙(intetumumab), 이놀리모맙(inolimomab), 이노투주맙(inotuzumab), 이필리무맙(ipilimumab), 이라투무맙(iratumumab), 켈릭시맙(keliximab), 라베투주맙(labetuzumab)(CEA-CIDE), 레브리키주맙(lebrikizumab), 레말레소맙(lemalesomab), 레르델리무맙(lerdelimumab), 렉사투무맙(lexatumumab), 리비비루맙(libivirumab), 린투주맙(lintuzumab), 루카투무맙(lucatumumab), 루밀릭시맙(lumiliximab), 마파투무맙(mapatumumab), 마슬리모맙(maslimomab), 마투주맙(matuzumab), 메폴리주맙(mepolizumab)(BOSATRIA®), 메텔리무맙(metelimumab), 밀라투주맙(milatuzumab), 민레투모맙(minretumomab), 미투모맙(mitumomab), 모롤리무맙(morolimumab), 모타비주맙(motavizumab)(NUMAX), 무로모납(muromonab)-CD3(ORTHOCLONE OKT3), 나콜로맙(nacolomab), 냅투모맙(naptumomab), 나탈리주맙(natalizumab)(TYSABRI®), 네바쿠맙(nebacumab), 네시투무맙(necitumumab), 네렐리모맙(nerelimomab), 니모투주맙(nimotuzumab)(THERACIM®), 노페투모맙(nofetumomab), 오크렐리주맙(ocrelizumab), 오둘리모맙(odulimomab), 오파투무맙(ofatumumab)(ARZERRA®), 올라라투맙(olaratumab), 오말리주맙(omalizumab)(XOLAIR®), 온테시주맙(ontecizumab), 오포르투주맙(oportuzumab), 오레고보맙(oregovomab)(OVAREX®), 오텔릭시주맙(otelixizumab), 파기박시맙(pagibaximab), 팔리비주맙(palivizumab)(SYNAGIS®), 파니투무맙(panitumumab)(VECTIBIX), 파노바쿠맙(panobacumab), 파스콜리주맙(pascolizumab), 펨투모맙(pemtumomab)(THERAGYN®), 퍼투주맙(pertuzumab)(OMNITARG®), 펙셀리주맙(pexelizumab), 핀투모맙(pintumomab), 프릴릭시맙(priliximab), 프리투무맙(pritumumab), PRO 140, 라피비루맙(rafivirumab), 라무시루맙(ramucirumab), 라니비주맙(ranibizumab)(LUCENTIS®), 락시바쿠맙(raxibacumab), 레가비루맙(regavirumab), 레슬리주맙(reslizumab), 릴로투무맙(rilotumumab), 리툭시맙(rituximab)(RITUXAN®), 로바투무맙(robatumumab), 론탈리주맙(rontalizumab), 로벨리주맙(rovelizumab)(LEUKARREST®), 루플리주맙(ruplizumab)(ANTOVA®), 사투모맙 펜데타이드(satumomab pendetide), 세비루맙(sevirumab), 시브로투주맙(sibrotuzumab), 시팔리무맙(sifalimumab), 실툭시맙(siltuximab), 시플리주맙(siplizumab), 솔라네주맙(solanezumab), 소넵시주맙(sonepcizumab), 손투주맙(sontuzumab), 스타물루맙(stamulumab), 술레소맙(sulesomab)(LEUKOSCAN®), 타카투주맙(tacatuzumab)(AFP-CIDE®), 테트락세탄(tetraxetan), 타도시주맙(tadocizumab), 탈리주맙(talizumab), 타네주맙(tanezumab), 타플리투모맙 팝톡스(taplitumomab paptox), 테피바주맙(tefibazumab)(AUREXIS®), 텔리모맙(telimomab), 테나투모맙(tenatumomab), 테넬릭시맙(teneliximab), 테플리주맙(teplizumab), TGN1412, 티실리무맙(ticilimumab)(트레멜리무맙(tremelimumab)), 티가투주맙(tigatuzumab), TNX-650, 토실리주맙(tocilizumab)(아틀리주맙(atlizumab), ACTEMRA®), 토랄리주맙(toralizumab), 토시투모맙(tositumomab)(BEXXAR®), 트라스투주맙(HERCEPTIN®), 트레멜리무맙(tremelimumab), 투코투주맙(tucotuzumab), 투비루맙(tuvirumab), 우르톡사주맙(urtoxazumab), 우스테키누맙(ustekinumab)(STELERA®), 바팔릭시맙(vapaliximab), 베돌리주맙(vedolizumab), 벨투주맙(veltuzumab), 베팔리모맙(vepalimomab), 비실리주맙(visilizumab)(NUVION®), 볼로식시맙(volociximab)(HUMASPECT®), 보투무맙(votumumab), 잘루투무맙(zalutumumab)(HuMEX-EGFr), 자놀리무맙(zanolimumab)(HuMAX-CD4), 지랄리무맙(ziralimumab) 및 졸리모맙(zolimomab)을 포함한다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 항체는 5T4, CA-125, CEA, CDH6, CD3, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD40, CD44, CD51, CTLA-4, CEACAM5, EpCAM, HER2, EGFR(HER1), FAP, 폴레이트 수용체, GCC(GUCY2C), HGF, 인테그린 αvβ3, 인테그린 α5β1, IGF-1 수용체, GD3, GPNMB, 뮤신, LIV1, LY6E, 메소텔린, MUC1, MUC13, PTK7, 포스파티딜세린, 전립선 암종 세포, PDGFR α, TAG-72, 테나신 C, TRAIL-R2, VEGF-A 및 VEGFR2에 대한 세포 표면 마커에 대해 유도된다. 이 구현예에서, 항체는 아바고보맙, 아데카투무맙, 알라시주맙, 알투모맙, 아나투모맙, 아르시투모맙, 바비툭시맙, 베바시주맙(AVASTIN®), 비바투주맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 칸투주맙, 카투막소맙, 카프로맙, 세툭시맙, 시타투주맙, 클리바투주맙, 코나투무맙, 다세투주맙, 에드레콜로맙, 에프라투주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 파를레투주맙, 피기투무맙, 겜투주맙, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이고보맙, 인테투무맙, 이노투주맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 루카투무맙, 마투주맙, 미투모맙, 냅투모맙 에스타페나톡스, 네시투무맙, 오포르투주맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 펨투모맙, 퍼투주맙, 프리투무맙, 리툭시맙(RITUXAN®), 릴로투무맙, 로바투무맙, 사투모맙, 시브로투주맙, 타플리투모맙, 테나투모맙, 티실리무맙(트레멜리무맙), 티가투주맙, 트라스투주맙(HERCEPTIN®), 토시투모맙, 트레멜리무맙, 투코투주맙 셀모류킨, 볼로식시맙, 및 잘루투무맙이다.
특정 구현예에서, HER2에 대한 세포 표면 마커에 대해 유도된 시스테인 조작된 항체는 퍼투주맙 또는 트라스투주맙이고, EGFR (HER1)의 경우 항체는 세툭시맙 또는 파니투무맙이며; CD20의 경우 항체는 리툭시맙이고, VEGF-A의 경우는 베바시주맙이고, CD-22의 경우 항체는 에프라투주맙 또는 벨투주맙이며, CEA의 경우 항체는 라베투주맙이다.
예시적인 시스테인 조작된 펩티드 또는 펩티드 모방체는 인테그린 표적화 펩티드(RGD 펩티드), LHRH 수용체 표적화 펩티드, ErbB2(HER2) 수용체 표적화 펩티드, 전립선 특이적 막 결합된 항원(PSMA) 표적화 펩티드, 지단백질 수용체 LRP1 표적화, ApoE 단백질 유래의 펩티드, ApoA 단백질 펩티드, 소마토스타틴 수용체 표적화 펩티드, 클로로독소 유래의 펩티드 및 봄베신(bombesin)을 포함한다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 펩티드 또는 펩티드 모방체는 LHRH 수용체 표적화 펩티드 및 ErbB2(HER2) 수용체 표적화 펩티드이다.
예시적인 시스테인 조작된 단백질은 인슐린, 트랜스페린, 피브리노겐-감마 단편, 트롬보스폰딘, 클라우딘, 아포지단백질 E, 예를 들어 ABY-025와 같은 아피바디(Affibody) 분자, 안키린(Ankyrin) 반복부 단백질, 안키린 유사 반복부 단백질, 및 합성 펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질-약물 접합체는 HER2에 대한 세포 표면 마커와 조합된 광범위한 세포독소, 예컨대, 퍼투주맙 또는 트라스투주맙; EGFR의 경우 예컨대 세툭시맙 및 파니투무맙; CEA의 경우 예컨대 라베투주맙; CD20의 경우 예컨대 리툭시맙; VEGF-A의 경우 예컨대 베바시주맙; 또는 CD-22의 경우 예컨대 에프라투주맙 또는 벨투주맙을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시에 사용된 시스테인 조작된 단백질-약물 접합체 또는 시스테인 조작된 단백질 접합체는 2개 이상의 시스테인 조작된 단백질-기반 인식 분자의 조합, 예컨대, 예를 들어 종양 세포 상의 EGF 수용체(EGFR) 및 T 세포 상의 CD3 및 CD28에 대해 유도된 이중특이적 항체들의 조합; Fab, Fab2, scFv 또는 낙타 항체 중쇄 단편 및 펩티드 또는 펩티드 모방체로부터 유래된 항체(들)의 조합; Fab, Fab2, scFv 또는 낙타 항체 중쇄 단편 및 단백질로부터 유래된 항체(들)의 조합; 2개의 이중 특이적 항체의 조합, 예컨대, CD3-CD19 + CD28-CD22 이중특이적 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시에서 사용된 시스테인 조작된 단백질-약물 접합체 또는 단백질 접합체는 항원에 대한 항체, 예를 들어, 트라스투주맙, 세툭시맙, 리툭시맙, 베바시주맙, 에프라투주맙, 벨투주맙, 라베투주맙, B7-H4, B7-H3, CA125, CDH6, CD33, CXCR2, CEACAM5, EGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, GCC(GUCY2C), HER2, LIV1, LY6E, NaPi2b, c-Met, 메소텔린, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, PD-L1, PTK7, c-Kit, MUC1, MUC13, 및 5T4인 단백질 기반 인식 분자를 포함한다. 　
일부 구현예에서, 본 개시의 시스테인 조작된 단백질-약물 접합체 또는 시스테인 조작된 단백질 접합체는 예를 들어, 인간화 항-5T4 scFvFc 항체와 같은 5T4에 대한 항체인 단백질 기반 인식 분자를 포함한다.
적합한 5T4 표적화 리간드 또는 면역글로불린의 예는 상업적으로 입수될 수 있거나 특허 또는 비-특허 문헌, 예를 들어, 미국 특허 제8,044,178호, 미국 특허 제8,309,094호, 미국 특허 제7,514,546호, 유럽 특허 제1036091호(TroVax??로서 상업적으로 입수될 수 있음, Oxford Biomedica), 유럽 특허 제2368914호(A1), PCT 출원 공보 제WO 2013041687호(A1)(Amgen), 미국 특허출원 공보 제2010/0173382호 및 문헌(P. Sapra, et al., Mol. Cancer Ther. 2013, 12:38-47)에 기재되어 있는 5T4 표적화 리간드 또는 면역글로불린을 포함한다. 　 　 항-5T4 항체는 2013년 9월 13일에 출원된 미국 가출원 제61/877,439호 및 2013년 6월 17일에 출원된 미국 가출원 제61/835,858호에 개시되어 있다. 특허 문헌들 및 과학 공개문헌들 각각의 내용은 전체로서 본원에 참고로 도입된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "5T4 항원 결합 부분"은 5T4 항원에 선택적으로 결합할 수 있는 폴리펩티드 서열을 지칭한다. 예시적 접합체에서, 5T4 항원 결합 부분은 일반적으로 항-5T4 항체로부터 조작된 단일 쇄 scFv-Fc 형태를 포함한다. 단일 쇄 가변 단편(scFv-Fc)은 링커 펩티드와 연결되어 있고 항체의 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 영역을 포함하는 Fc 영역에도 연결되어 있는, 면역글로불린의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)의 가변 영역들의 융합 단백질이다(항체 부분들 끼리, 또는 항체 부분과 다른 펩티드 서열의 임의의 이러한 조합물은 종종 본원에서 "면역융합" 분자로서 지칭된다). 이러한 scFvFc 분자 내에서, scFv 분절은 C-말단에서 링커 펩티드에 의해 Fc 분절의 N-말단에 연결될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시의 시스테인 조작된 단백질-약물 접합체 또는 시스테인 조작된 단백질 접합체는 Her-2 또는 NaPi2b 항체인 단백질 기반 인식 분자를 포함한다.
예를 들어, 본 개시의 접합체 또는 스캐폴드에 적합한 시스테인 조작된 Her-2 항체는 아미노산 서열 FTFSSYSMN (서열번호 25)을 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDRH1); 아미노산 서열 YISSSSSTIYYADSVKG (서열번호 26)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDRH2); 아미노산 서열 GGHGYFDL (서열번호 27)을 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDRH3); 아미노산 서열 RASQSVSSSYLA (서열번호 28)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDRL1); 아미노산 서열 GASSRAT (서열번호 21)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDRL2); 및 아미노산 서열 QQYHHSPLT (서열번호 29)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDRL3)을 포함한다(예를 들어, 2017년 8월 22일에 등록된 미국 특허 제9,738,720호 참조).
일부 구현예에서, 본 개시의 접합체 또는 스캐폴드에 적합한 시스테인 조작된 NaPi2b 항체는 아미노산 서열 SASQDIGNFLN(서열번호 8)을 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDRL1); 아미노산 서열 YTSSLYS(서열번호 9)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDRL2); 아미노산 서열 QQYSKLPLT(서열번호 10)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDRL3); 아미노산 서열 GYTFTGYNIH(서열번호 5)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDRH1); 아미노산 서열 AIYPGNGDTSYKQKFRG(서열번호 6)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDRH2); 아미노산 서열 GETARATFAY(서열번호 7)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 3(CDRH3)을 포함한다(2017년 3월 13일에 출원한 동시 계류 중인 출원 US15/457,574호 참조).
시스테인 조작된 PBRM-약물 접합체
일부 구현예에서, 본 개시의 접합체는 D의 하나 이상의 경우를 포함하고, 여기서 D는 약물과 같은 치료제이고, D의 하나 이상의 경우는 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 구현예에서, (예를 들어, 경쇄 V205C에 있는) 시스테인 조작된 PBRM의 조작된 시스테인의 하나 이상의 경우는 링커-약물 모이어티에 부착되며, 여기서 시스테인 조작된 PBRM의 하나 이상의 경우는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, D의 하나 이상의 경우를 포함하는 하나 이상의 링커-약물 모이어티는 시스테인 조작된 PBRM (예를 들어, 시스테인 조작된 항체)에 연결된다.
일부 구현예에서, D는 (a) 아우리스타틴 화합물; (b) 칼리케마이신 화합물; (c) 듀오카르마이신 화합물; (d) SN38; (e) 피롤로벤조다이아제핀; (f) 빈카 화합물; (g) 튜불리신 화합물; (h) 비천연 캄토테신 화합물; (i) 메이탄시노이드 화합물; (j) DNA 결합 약물; (k) 키나아제 억제제; (l) MEK 억제제; (m) KSP 억제제; (n) 토포이소머라아제 억제제; (o) DNA-알킬화 약물; (p) RNA 중합효소; (q) PARP 억제제; (r) NAMPT 억제제; (s) 토포이소머라아제 억제제; (t) 단백질 합성 억제제; (u) DNA-결합 약물; (v) DNA 삽입 약물; 또는 (w) 면역조절 화합물의 유도체이다.
일부 구현예에서, D는 (a) 아우리스타틴 화합물; (b) 칼리케마이신 화합물; (c) 듀오카르마이신 화합물; (d) 토포이소머라아제 억제제; (e) 피롤로벤조다이아제핀 화합물; (f) 빈카 화합물; (g) 단백질 합성 억제제; (h) RNA 중합효소 억제제; (i) 튜불린 결합 화합물; 또는 (j) NAMPT 억제제, 또는 이들의 유사체이다.
일부 구현예에서, D는 (a) 아우리스타틴 화합물; (b) 칼리케마이신 화합물; (c) 듀오카르마이신 화합물; (d) 캄토테신 화합물; (e) 피롤로벤조다이아제핀 화합물; 또는 (f) 빈카 화합물; 또는 이들의 유사체이다.
일부 구현예에서, 아우리스타틴 화합물은 아우리스타틴, 돌라스타틴, 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE), 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 F, AF-HPA, MMA-HPA, 또는 페닐렌디아민(AFP)이다.
일부 구현예에서, 듀오카마이신 또는 이의 유사체는 듀오카마이신 A, 듀오카마이신 B1, 듀오카마이신 B2, 듀오카마이신 C1, 듀오카마이신 C2, 듀오카마이신 D, 듀오카마이신 SA, CC-1065, 아도젤레신, 비젤레신 또는 카젤레신이다.
일부 구현예에서, 캄프토테신 화합물은 캄프토테신, CPT-11(이리노테칸), SN-38 또는 토포테칸이다.
일부 구현예에서, 피롤로벤조디아제핀 화합물은 피롤로벤조디아제핀 단량체, 대칭피롤로벤조디아제핀 이량체 또는 비대칭 피롤로벤조디아제핀 이량체이다.
본 개시의 PBRM-약물 접합체는 약 40 kDa 이상(예를 들어, 약 60 kDa 이상, 약 80 kDa 이상, 약 100 kDa 이상, 약 120 kDa 이상, 약 140 kDa 이상, 약 160 kDa 이상, 약 180 kDa 이상 또는 약 200 kDa 이상, 또는 약 40 내지 200 kDa, 약 40 내지 180 kDa, 약 40 내지 140 kDa, 약 60 내지 200 kDa, 약 60 내지 180 kDa, 약 60 내지 140 kDa, 약 80 내지 200 kDa, 약 80 내지 180 kDa, 약 80 내지 140 kDa, 약 100 내지 200 kDa, 약 100 내지 180 kDa, 또는 약 100 내지 140 kDa)의 분자량을 가진 시스테인 조작된 PBRM을 포함한다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 PBRM은 약 40 kDa 이상(예를 들어, 약 60 kDa 이상, 약 80 kDa 이상, 약 100 kDa 이상, 약 120 kDa 이상, 약 140 kDa 이상, 약 160 kDa 이상, 약 180 kDa 이상 또는 약 200 kDa 이상, 또는 약 40 내지 200 kDa, 약 40 내지 180 kDa, 약 40 내지 140 kDa, 약 60 내지 200 kDa, 약 60 내지 180 kDa, 약 60 내지 140 kDa, 약 80 내지 200 kDa, 약 80 내지 180 kDa, 약 80 내지 140 kDa, 약 100 내지 200 kDa, 약 100 내지 180 kDa, 또는 약 100 내지 140 kDa)의 분자량을 가지며, 설프하이드릴기(즉 -SH기 또는 티올기)를 갖는다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 시스테인 조작된 PBRM 사이에서 형성된 황화 결합의 총 수(또는 부착점의 총 수)는 10개 이하(예를 들어, 2개 이하)이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 링커-약물 모이어티와의 접합을 위해, 시스테인 조작된 PBRM은 약 40 kDa 이상(예를 들어, 약 60 kDa 이상, 약 80 kDa 이상, 약 100 kDa 이상, 약 120 kDa 이상, 약 140 kDa 이상, 약 160 kDa 이상, 또는 약 180 kDa 이상, 또는 약 40 내지 200 kDa, 약 40 내지 180 kDa, 약 40 내지 140 kDa, 약 60 내지 200 kDa, 약 60 내지 180 kDa, 약 60 내지 140 kDa, 약 80 내지 200 kDa, 약 80 내지 180 kDa, 약 80 내지 140 kDa, 약 100 내지 200 kDa, 약 100 내지 180 kDa, 또는 약 100 내지 140 kDa)의 분자량을 갖는다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 링커-약물 모이어티와의 접합을 위해 시스테인 조작된 PBRM은 약 40 kDa 내지 약 200 kDa의 분자량을 갖는다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 링커-약물 모이어티와의 접합을 위해 시스테인 조작된 PBRM은 약 40 kDa 내지 약 80 kDa의 분자량을 갖는다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 링커-약물 모이어티와의 접합을 위해 시스테인 조작된 PBRM은 40 kDa 내지 200 kDa의 분자량을 갖는다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 링커-약물 모이어티와의 접합을 위해 PBRM은 40 kDa 내지 80 kDa의 분자량을 갖는다.
일부 구현예에서, 이러한 분자량 범위 내의 시스테인 조작된 PBRM은 예를 들어, 항체 단편, 예를 들어, Fab를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 링커-약물 모이어티와의 접합을 위해 시스테인 조작된 PBRM은 약 60 kDa 내지 약 120 kDa의 분자량을 갖는다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 링커-약물 모이어티와의 접합을 위해 시스테인 조작된 PBRM은 60 kDa 내지 120 kDa의 분자량을 갖는다.
일부 구현예에서, 이러한 분자량 범위 내의 PBRM은 예를 들어, 카멜리드, Fab2, scFvFc 등을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 링커-약물 모이어티와의 접합을 위해 시스테인 조작된 PBRM은 약 140 kDa 내지 약 180 kDa의 분자량을 갖는다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 링커-약물 모이어티와의 접합을 위해 시스테인 조작된 PBRM은 140 kDa 내지 180 kDa의 분자량을 갖는다.
일부 구현예에서, 이러한 분자량 범위 내의 PBRM은 예를 들어, 전장 항체, 예컨대, IgG, IgM을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 이들 시스테인 조작된 표적화 리간드, 링커, 및 약물 또는 프로드러그 단편은 예를 들어, 개시된 기술 및 방법에 따라 본 개시의 접합체 또는 스캐폴드로 조립될 수 있다. 본 개시의 치료 및 표적화 접합체, 및 이를 제조하는 방법은 비한정적 예로써 이하에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 시스테인 조작된 PBRM 사이에서 형성된 황화 결합의 총 수(또는 부착점의 총 수)는 2개 이하이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 시스테인 조작된 PBRM 사이에서 형성된 황화 결합의 총 수(또는 부착점의 총 수)는 2개이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 시스테인 조작된 PBRM 사이에서 형성된 황화 결합의 총 수(또는 부착점의 총 수)는 1개이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 시스테인 조작된 PBRM 사이에서 형성된 황화 결합의 총 수(또는 부착점의 총 수)는 4개 이하이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 시스테인 조작된 PBRM 사이에서 형성된 황화 결합의 총 수(또는 부착점의 총 수)는 4개이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 시스테인 조작된 PBRM 사이에서 형성된 황화 결합의 총 수(또는 부착점의 총 수)는 3개이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 시스테인 조작된 PBRM 사이에서 형성된 황화 결합의 총 수(또는 부착점의 총 수)는 6개 이하이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 시스테인 조작된 PBRM 사이에서 형성된 황화 결합의 총 수(또는 부착점의 총 수)는 6개이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 시스테인 조작된 PBRM 사이에서 형성된 황화 결합의 총 수(또는 부착점의 총 수)는 5개이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율은 약 1:1 내지 약 2:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율은 약 1:1 내지 약 4:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율은 약 1:1 내지 약 6:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율은 약 2:1 내지 약 4:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율은 약 2:1 내지 약 6:1이다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티와 PBRM 간의 비율은 약 4:1 내지 약 6:1이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 또한 적어도 2개의 모이어티를 포함하는 링커-약물 모이어티에 관한 것으로서, 여기서 각각의 모이어티는 시스테인 조작된 단백질-링커-약물 접합체를 형성하도록 PBRM 내의 경쇄 V205C에서 티올기에 접합될 수 있다.
일부 구현예에서, PBRM의 하나 이상의 조작된 시스테인의 하나 이상의 티올기는 단백질을 환원시켜 생산된다. 그런 다음, PBRM의 하나 이상의 조작된 시스테인의 하나 이상의 티올기는, 시스테인 조작된 PBRM을 링커-약물 모이어티와 접합시키도록 조작된 시스테인의 티올기에 접합될 수 있는 하나 이상의 링커-약물 모이어티와 반응한다. 일부 구현예에서, 시스테인 조작된 PBRM에 연결된 적어도 2개의 모이어티는 말레이미드 기이다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 항체가 DTT (Cleland의 시약, 디티오쓰레이톨) 또는 TCEP (트리스(2-카복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드)와 같은 환원제 처리에 의해 링커-약물 모이어티와 접합하도록 활성화될 수 있다. 일부 구현예에서, 시스테인 조작된 전장 단클론 항체를 과량의 TCEP에 의해 환원시켜 (예를 들어, 새로 도입된 조작된 시스테인과 상응하는 부모 항체 내에 존재하는 시스테인 간의) 이황화 결합을 환원시켜 환원된 형태의 항체를 수득할 수 있다. 페어링된 시스테인 잔기들 간의 사슬간 이황화 결합은 부분적인 산화 조건, 예를 들어 희석된 수성 황산구리(CuSO4) 또는 당업계에 알려진 기타 산화제 하에 개질될 수 있다. 이러한 약한 부분 재산화 단계는 높은 신뢰도로 사슬간 이황화 결합을 효율적으로 형성할 수 있게 한다. 새로 도입되어 페어링된 조작된 시스테인은 본 개시의 항체 접합체를 형성하기 위해 링커-약물 모이어티와 반응할 수 있는 상태를 유지할 수 있다. 일부 구현예에서, 과량의 링커-약물 모이어티를 첨가하여 접합을 형성하여 시스테인 조작된 항체-약물 접합체를 형성하고, 접합 혼합물을 정제하여 과량의 링커-약물 중간체와 기타 불순물을 제거한다.
일부 구현예에서, 접합에 사용되는, 시스테인 조작된 PBRM 내의 조작된 시스테인의 유리 티올 기는 천연 단백질의 경쇄 V205C(Kabat 넘버링)에 있는 시스테인 잔기로부터 유래된다.
일부 구현예에서, 링커-약물 모이어티의 접합을 위해, 시스테인 조작된 PBRM은 40 kDa 이상(예를 들어, 60 kDa 이상, 80 kDa 이상, 100 kDa 이상, 120 kDa 이상, 140 kDa 이상, 160 kDa 이상 또는 180 kDa 이상)의 분자량을 가진다. 일부 구현예에서, 시스테인 조작된 PBRM 대 링커-약물 모이어티의 비율은 약 1:1 내지 약 1:6; 약 1:1 내지 약 1:5; 약 1:1 내지 약 1:4; 약 1:1 내지 약 1:3; 또는 약 1:1 내지 약 1:2이다.
이러한 분자량 범위 내의 PBRM은 예를 들어, IgG, IgM과 같은 전장 항체를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 링커-약물 모이어티와의 접합을 위해 시스테인 조작된 PBRM은 60 kDa 내지 120 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, PBRM 대 링커-약물 모이어티의 비율은 약 1:1 내지 약 1:6; 약 1:1 내지 약 1:5; 약 1:1 내지 약 1:4; 약 1:1 내지 약 1:3; 또는 약 1:1 내지 약 1:2이다.
이러한 분자량 범위 내의 시스테인 조작된 PBRM은 예를 들어, 항체 단편, 예를 들어, Fab2, scFcFv 및 카멜리드를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 링커-약물 모이어티와의 접합을 위해, PBRM은 40 kDa 내지 80 kDa의 분자량을 가진다. 일부 구현예에서, PBRM 대 링커-약물 모이어티의 비율은 약 1:1 내지 약 1:6; 약 1:1 내지 약 1:5; 1:1 내지 약 1:4; 약 1:1 내지 약 1:3, 또는 약 1:1 내지 약 1:2이다.
일부 구현예에서, 이러한 분자량 범위 내의 시스테인 조작된 PBRM은 예를 들어, Fab와 같은 항체 단편을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시는 시스테인 조작된 단백질 기반 인식 분자(PBRM) 및 치료제(D) 중 어느 하나 또는 모두를 접합시키기에 유용한 스캐폴드, 예를 들어, 본원에 개시된 식 (II) 내지 (XXIX) 중 어느 하나의 스캐폴드를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 약물 운반 스캐폴드(즉, 시스테인 조작된 PBRM에 연결되지 않음)는 일반적으로 1의 다분산성 지수(PDI)를 각각 가진다.
본원에 개시된 접합체 및 스캐폴드는 광범위한 정용여과에 의해 정제될 수 (즉, 임의의 출발 물질을 제거할 수) 있다. 필요한 경우, 임의의 응집된 접합체를 제거하기 위해 크기 배제 크로마토그래피에 의한 추가 정제를 수행할 수 있다. 일반적으로, 정제된 접합체는 일반적으로 SEC에 의해 결정했을 때 5% 미만(예: 2% w/w 미만)의 응집된 접합체; RP-HPLC에 의해 결정했을 때 0.5% 미만(예: 0.1% w/w 미만)의 유리 (미접합) 약물; SEC에 의해 결정했을 때 1% 미만의 약물 운반 펩티드 함유 스캐폴드; 및 HIC-HPLC에 의해 결정했을 때 2% 미만(예: 1% w/w 미만)의 미접합 시스테인 조작된 PBRM을 함유한다.
하기 표 B 및 C는 각각 본 개시의 약물 운반 펩티드 함유 스캐폴드 및 접합체의 예를 제공한다.
[표 B]
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
[표 C]
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
XMT-1535의 서열 및 구조는 PCT 출원 제PCT/US2017/022155호 및 미국 특허 출원 제15/457,574호에서 확인할 수 있는 것으로 이해되며, 이들 문헌의 전체 내용은 참조로서 본원에 통합된다.
일부 구현예에서, PBRM은 트라스투주맙이다. 일부 구현예에서, PBRM은 XMT-1535이다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질-약물 접합체는 식 (XXX)의 접합체이며:
Figure pct00332
식 중, 각각의 RA는
Figure pct00333
다른 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질-약물 접합체는 식 (XXX)의 접합체이며:
Figure pct00334
식 중 각각의 RA는
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
이다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질-약물 접합체는 식 (XXX)의 접합체이며, 식 중 각각의 RA는
Figure pct00341
이다.
일부 구현예에서, 단백질-약물 접합체는 식 (XXX)의 접합체이며, 식 중 각각의 RA는
Figure pct00342
이다.
일부 구현예에서, 단백질-약물 접합체는 식 (XXX)의 접합체이며, 식 중 각각의 RA는
Figure pct00343
이다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질-약물 접합체는 식 (XXX)의 접합체이며, 식 중 각각의 RA는
Figure pct00344
이다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질-약물 접합체는 식 (XXX)의 접합체이며, 식 중 각각의 RA는
Figure pct00345
이다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질-약물 접합체는 식 (XXX)의 접합체이며, 식 중 각각의 RA는
Figure pct00346
이다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질-약물 접합체는 식 (XXX)의 접합체이며, 식 중 각각의 RA는
Figure pct00347
이다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질-약물 접합체는 식 (XXX)의 접합체이며, 식 중 각각의 RA는:
Figure pct00348
이다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질-약물 접합체는 식 (XXX)의 접합체이며, 식 중 각각의 RA는
Figure pct00349
이다.
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질-약물 접합체는 식 (XXXI-1), (XXXI-2), (XXXI-3) 또는 (XXXI-4)의 접합체이다:
Figure pct00350
Figure pct00351
일부 구현예에서, 단백질-약물 접합체는 식 (XXXII)의 접합체이며:
Figure pct00352
식 중 각각의 RB는:
Figure pct00353
,
Figure pct00354
일부 구현예에서, 단백질-약물 접합체는 식 (XXXI-1), (XXXI-2), (XXXI-3), (XXXI-4) 또는 (XXXII)의 접합체이고, 이때 변수 -LD-D는:
Figure pct00355
Figure pct00356
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질-약물 접합체는 식 (XXXIII-1), (XXXIII-2), (XXXIII-3) 또는 (XXXIII-4)의 접합체이다:
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질-약물 접합체는 식 (XXXIII-6), (XXXIII-7), (XXXIII-8) 또는 (XXXIII-9)의 접합체이다:
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
일부 구현예에서, 시스테인 조작된 단백질-약물 접합체는 식 (XXXIII-5)의 접합체이며:
Figure pct00364
식 중 PBRM은 시스테인 조작된 PBRM이고, d13은 본원에서 정의된 바와 같다.
약학적 조성물
본원에 개시된 것과 같은 하나 이상의 접합체를 안정화제, 완충제 등과 같은 허용 가능한 담체로서 포함하는 약학적 조성물이 또한 포함된다. 접합체는 약학적 조성물을 형성하기 위한 안정화제, 완충제 등의 유무와 상관없이 표준 수단에 의해 대상체에게 투입되고 도입될 수 있다. 투여는 국소 투여(안과 투여 포함, 점막에 대해서는 질 및 직장 전달 포함), 폐 투여(예: 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 주입에 의한 투여, 흡입기에 의한 투여 포함); 기관지내 투여, 비강내 투여, 상피 및 경피 투여, 경구 및 비경구(정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입 포함) 투여, 또는 두개내 투여, 예를 들어, 척수강내 또는 심실내 투여일 수 있다. 접합체는 멸균 용액 및/또는 주사 투여를 위한 현탁액; 주사/주입 전에 재구성하기 위한 동결건조 분말; 국소 투여용 조성물; 경구 투여용 정제, 캡슐, 또는 엘릭서; 또는 직장 투여용 좌제, 및 당업계에 알려진 다른 조성물로서 제형화되고 사용될 수 있다.
약리학적 조성물 또는 제형은 세포 또는 대상체(예: 인간) 내로의 투여, 예를 들어, 전신 투여에 적합한 형태의 조성물 또는 제형을 지칭한다. 적합한 형태는 부분적으로 용도 또는 도입 경로, 예를 들어, 경구, 흡입, 경피, 또는 주사/주입에 따라 달라진다. 이러한 형태는 조성물 또는 제제가 표적 세포(즉, 약물이 전달되기를 원하는 세포)에 도달하는 것을 방해해서는 안 된다. 일부 구현예에서, 혈류 내로 주사된 약학 조성물은 가용성이어야 한다. 다른 인자는 당분야에서 공지되어 있으며, 이에는 조성물 또는 제형이 효과를 발휘하는 것을 방해하는 형태 및 독성과 같은 주의 사항이 포함된다.
"전신 투여(systemic administration)"는 혈류 내로의 접합체의 생체내 전신 흡수 또는 축적에 이은 전신 전체에 걸친 분포를 의미한다. 전신 흡수를 유발하는 투여 경로는 정맥내, 피하, 복강내, 흡입, 경구, 폐내 및 근육내를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 이들 투여 경로들 각각은 접합체를 접근 가능한 병든 조직에 노출시킨다. 순환계 내로의 활성 물질의 도입 속도는 분자량 또는 크기의 함수인 것으로 밝혀졌다. 본 개시의 접합체의 사용은 PBRM의 특이성을 통해 특정 세포, 예컨대, 암 세포로의 약물 전달을 국한시킬 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 제제"는 접합체의 원하는 활성에 가장 적합한 물리적 위치에서의 접합체의 효과적인 분포를 가능하게 하는 조성물 또는 제제를 의미한다. 일부 구현예에서, 효과적인 전달은 망상내피 시스템에 의한 제거, 또는 감소된 효능 또는 독성을 초래할 수 있는 표적 이탈 결합의 생성 전에 일어난다. 접합체와 함께 제형화하기에 적합한 제제의 비 제한적인 예는: 활성제가 CNS로 들어가는 것을 향상시킬 수 있는 P-당단백질 억제제(예: Pluronic P85); 생분해성 중합체, 예컨대 뇌내 이식 후 서방성 전달을 위한 폴리(DL-락티드-코글리콜리드) 미소구체; 및 로딩된 나노입자, 예컨대 혈액 뇌 장벽을 지나서 활성제를 전달할 수 있고 신경 흡수 메커니즘을 변경할 수 있는 폴리부틸시아노아클릴레이트로 이루어진 것들을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 중에 약학적 유효량의 원하는 접합체를 포함하는, 저장 또는 투여를 위해 제조된 약학 조성물도 본원에 포함된다. 치료 용도를 위한 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제는 약학 분야에서 잘 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 완충제, 보존제, 벌크화제, 분산제, 안정화제, 안료가 제공될 수 있다. 또한, 항산화제 및 현탁제가 적합한 담체, 희석제, 및/또는 부형제의 실시예에 사용될 수 있으며, 이에는: (1) 두벨코의 인산염 완충 식염수, pH 약 6.5, 약 1 mg/mL 내지 25 mg/mL 인간 혈청 알부민을 함유함, (2) 0.9% 식염수 (0.9% w/v NaCl), 및 (3) 5% (w/v) 덱스트로스가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 유효량"은 확인된 질환 또는 상태를 치료하거나, 완화시키거나 예방하거나, 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 약제의 양을 지칭한다. 효과는 당업계에 공지되어 있는 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 신체 치수, 및 건강 상태; 병태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 달라지게 된다. 소정의 상황에 대한 약학적 유효량은 임상의의 기술 및 판단에 속하는 통상의 실험에 의해 결정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 질환 또는 병태는 유전자 침묵을 통해 치료될 수 있다.
임의의 접합체의 경우, 약학적 유효량은 예를 들어, 신생물성 세포의 세포 배양 어세이, 또는 동물 모델, 통상적으로 랫트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지 모델에서 먼저 추정될 수 있다. 동물 모델은 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는 데에도 사용될 수 있다. 그런 다음, 이러한 정보는 인간을 대상으로 유용한 투여량 및 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 치료적 및/또는 예방적 효능과 독성, 예를 들어, ED50(집단의 50%에서 치료 효과가 있는 투여량) 및 LD50(집단의 50%에 치명적인 투여량)은 표준 약학적 절차에 따라 세포 배양물 또는 실험 동물에서 결정할 수 있다. 독성 효과와 치료적 및/또는 예방적 효과 사이의 투여량 비가 치료 지수이며, 이는 LD50/ED50의 비로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약학 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용되는 제형, 환자의 감수성, 및 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다.
일부 구현예에서, 약물 또는 이의 유도체, 약물-접합체, 또는 PBRM-약물 접합체가 종양 성장을 억제하는 능력은 Cell Titer Glo를 사용해 여러 세포주에서 평가할 수 있다. SoftMax Pro 소프트웨어를 사용해 투여량 반응 곡선을 생성할 수 있고, 4-파라미터 곡선 피팅으로부터 IC50 값을 측정할 수 있다. 사용된 세포주는 PBRM의 표적인 세포주, 및 시험 접합체에 함유된 PBRM의 표적이 아닌 대조군 세포주를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 접합체는 통상적인 카테터화 기술 또는 주입의 사용을 포함하여, 주사에 의한 비경구 투여용으로 제형화된다. 주사용 제형는 단위 투여량 형태, 예를 들어, 보존제가 첨가된 앰플 또는 다회 투여량 용기로 제공될 수 있다. 접합체는 멸균 매질로 비경구 투여될 수 있다. 사용된 비히클 및 농도에 따라 접합체는 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제, 및 완충제와 같은 보조제를 비히클에 용해시킬 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구(parenteral)"는 경피, 피하, 혈관내(예를 들어, 정맥내), 근육내, 또는 기관내 주사 또는 주입 기술 등을 포함한다. 추가로, 접합체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 제형이 제공된다. 하나 이상의 접합체가 하나 이상의 무독성인 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제, 및 원하는 경우 다른 활성 성분과 함께 존재할 수 있다.
멸균 주사 가능한 제제는 무독성 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클들 및 용매들 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균된 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
본원에 기술된 접합체 및 조성물은 적절한 형태로, 바람직하게는 비경구, 보다 바람직하게는 정맥내 투여될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 접합체 또는 조성물은 수성 또는 비수성 멸균 용액, 현탁액 또는 유화제일 수 있다. 프로필렌 글리콜, 식물성 오일 및 주사식 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트가 용매 또는 비히클로서 사용될 수 있다. 조성물은 보조제, 유화제, 또는 분산제를 함유할 수도 있다.
매일 체중 1킬로그램당 대략 약 0.001 mg 내지 약 140 mg의 투여량 수준이 상기 표시된 병태의 치료에 유용하다(매일 대상체 당 약 0.05 mg 내지 약 7 g). 일부 구현예에서, 환자에게 투여되는 투여량은 대상체의 체중 1 kg당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 구현예에서, 환자에게 투여되는 투여량은 대상체의 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 15 mg이다. 일부 구현예에서, 환자에게 투여되는 투여량은 대상체의 체중 1 kg당 약 0.1 mg 내지 약 15 mg이다. 일부 구현예에서, 환자에게 투여되는 투여량은 대상체의 체중 1 kg당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 투여량은 대상체의 체중 1 kg당 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 10 mg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 투여량은 대상체의 체중 1 kg당 약 1 mg 내지 약 15 mg이다. 일부 구현예에서, 투여되는 투여량은 대상체의 체중 1 kg당 약 1 mg 내지 약 10 mg이다. 단일 투여량 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합할 수 있는 접합체의 양은 치료되는 숙주 및 구체적인 투여 방식에 따라 달라진다. 투여량 단위 형태는 일반적으로 약 0.001 mg 내지 약 100 mg; 약 0.01 mg 내지 약 75 mg; 또는 약 0.01 mg 내지 약 50 mg; 또는 약 0.01 mg 내지 약 25 mg의 접합체를 함유할 수 있다.
정맥내 투여의 경우, 투여량 수준은 이전 단락에 기재된 범위, 또는 동물의 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 200 mg의 접합체를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 조성물은 동물의 체중 1 kg당 약 1 내지 약 100 mg의 접합체를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 투여되는 양은 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 25 mg의 화합물의 범위 내에 있을 것이다.
일부 구현예에서, 접합체는 다음과 같이 투여될 수 있다. 접합체는 약 5일 동안 매일 정맥내 볼루스로서 투여되거나, 약 5일 동안 연속 주입되거나, 약 5일 동안 투여될 수 있다.
대안적으로, 접합체는 6주 또는 그 이상의 기간 동안 주당 1회 투여될 수 있다. 또 다른 대안으로서, 접합체는 2주 또는 3주마다 1회 투여될 수 있다. 볼루스 투여량은 약 5 내지 약 10 mL의 인간 혈청 알부민이 첨가될 수 있는 약 50 내지 약 400 mL의 생리 식염수로 제공된다. 연속 주입은 약 25 내지 약 50 mL의 인간 혈청 알부민이 첨가될 수 있는 약 250 내지 약 500 mL의 생리 식염수로 24시간마다 제공된다.
일부 구현예에서, 치료한 지 약 1주 내지 약 4주 후, 환자는 제2 치료 과정을 제공받을 수 있다. 투여 경로, 부형제, 희석제, 투여량 및 시간에 대한 구체적인 임상 프로토콜은 임상 상황이 보장할 때 숙련된 당업자에 의해 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료 유효량은 또 다른 규칙적인 일정으로, 즉 매일, 매주, 매달 또는 매년 제공될 수 있거나, 투여 일, 주, 월 등을 달리함으로써 불규칙적인 일정으로 제공될 수 있다. 대안적으로, 투여되는 치료 유효량은 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 투여량을 위한 치료 유효량은 하나 이상의 후속 투여량을 위한 치료 유효량보다 더 높다. 일부 구현예에서, 제1 투여량을 위한 치료 유효량은 하나 이상의 후속 투여량을 위한 치료 유효량보다 더 낮다. 다양한 기간에 걸쳐 동등한 투여량이 투여될 수 있으며, 여기서 다양한 기간은 약 2시간마다, 약 6시간마다, 약 8시간마다, 약 12시간마다, 약 24시간마다, 약 36시간마다, 약 48시간마다, 약 72시간마다, 약 매주, 약 2주마다, 약 3주마다, 약 매월, 및 약 2개월마다를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 완료된 치료 과정에 상응하는 투여량의 수 및 빈도는 관련 규제 기관의 권고 및 건강 관리 의사의 판단에 따라 결정될 것이다. 본원에 기술된 치료적 유효량은 주어진 기간 동안 투여된 총 량; 즉, 본원에 기술된 둘 이상의 상이한 접합체가 투여되는 경우, 치료적 유효량은 투여된 총 량에 상응한다. 특정 대상체를 위한 특정 투여량 수준은 특정 접합체의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식습관, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도, 다른 활성 물질과의 조합, 및 치료받는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인들에 의해 좌우되는 것으로 이해된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 접합체의 치료 유효량은 일반적으로 치료 목적을 달성하기 위해 요구된 양을 의미한다. 상기한 바와 같이, 이는 특정한 경우에 표적의 작용을 방해하는, 항체와 그의 표적 항원 사이의 결합 상호작용일 수 있다. 투여 요구량은 특이적 항원에 대한 항체의 결합 친화도에 의해 더 달라지게 되며, 항체가 투여된 다른 대상체의 유리 부피로부터 투여된 항체가 고갈되는 속도에 의해서도 달라질 것이다. 본원에 개시된 접합체를 치료적으로 유효하게 투여하기 위한 통상의 범위는 비한정적 예로써, 체중 1 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 체중 1 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 또는 체중 1 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 150 mg일 수 있다. 통상의 투약 빈도는 예를 들어, 매일 2회 내지 매월 1회(예를 들어, 매일 1회; 매주 1회; 2주마다 1회; 3주마다 또는 매달 1회)일 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 접합체는 약 0.1 mg/kg(체중) 내지 약 20 mg/kg(예를 들어, 0.2 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.67 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg 또는 20 mg/kg)으로 (예를 들어, 매주, 2주마다, 3주마다 또는 매월 1회) 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 접합체는 암 치료용으로 약 0.1 mg/kg(체중) 내지 약 20 mg/kg(예를 들어, 0.2 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.67 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg, 19 mg/kg 또는 20 mg/kg)으로 (예를 들어, 매주, 2주마다, 3주마다 또는 매월 1회) 투여될 수 있다.
비인간 동물에게 투여하기 위해, 접합체는 동물 사료 또는 식수에 첨가될 수도 있다. 동물이 그의 정규식과 함께 치료적으로 적절한 양의 접합체를 섭취하도록 동물 사료 및 식수를 제제화하는 것이 편리할 수 있다. 사료 또는 식수에 첨가하기 위한 프리믹스로서 접합체를 제공하는 것도 편리할 수 있다.
접합체는 전체 치료 효과를 증가시키기 위해 다른 치료 화합물과 함께 대상체에게 투여될 수도 있다. 적응증을 치료하기 위한 다수의 화합물들의 사용은 부작용의 존재를 감소시키면서 유리한 효과를 증가시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 접합체는 화학요법제, 예컨대, 미국 특허 제7,303,749호에 개시된 화학요법제와 함께 사용된다. 다른 구현예에서, 화학요법제는 레트로졸, 옥살리플라틴, 도세탁셀, 5-FU, 라파티닙, 카페시타빈, 류코보린, 에를로티닙, 퍼투주맙, 베바시주맙 및 겜시타빈을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 본 개시는 하나 이상의 화학요법제를 포함하는, 본 개시의 접합체들 및/또는 조성물들 중 하나 이상의 접합체 및/또는 조성물로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약학 키트도 제공한다. 이러한 키트는 예를 들어, 다른 화합물 및/또는 조성물, 화합물 및/또는 조성물을 투여하기 위한 디바이스(들), 및 약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 관청에 의해 지정된 형태로 작성된 설명서도 포함할 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 일회 투여량으로서 포장될 수 있거나, 연속 또는 주기적 불연속 투여를 위해 포장될 수 있다. 연속 투여의 경우, 패키지 또는 키트는 각각의 투여량 유닛(예를 들어, 약물 전달해 사용되었거나 전술한 용액 또는 다른 유닛) 중의 접합체, 및 임의적으로 소정의 기간 동안 또는 처방된 바와 같이 투여량을 매일, 매주 또는 매월 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 조성물 또는 조성물의 성분의 농도, 또는 조성물 내의 접합체 또는 물질의 상대적 비를 시간의 경과에 따라 변경시키는 것이 요구되는 경우, 패키지 또는 키트는 요구된 가변성을 제공하는 일련의 투여량 유닛들을 함유할 수 있다.
주기적 경구 사용을 위해 약제를 분배하는 다수의 패키지들 또는 키트들이 당분야에서 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 패키지는 각각의 기간에 대한 표시자를 가진다. 일부 구현예에서, 패키지는 표지된 블리스터 패키지, 다이알 분배기 패키지, 또는 병이다. 키트의 포장 수단은 그 자체가 투여에 맞도록 설계될 수 있고, 예컨대, 제제는 주사기, 피펫, 점안제 또는 다른 이러한 장치로부터 신체의 영향 받은 영역에 적용될 수 있거나, 대상체 내로 주사될 수 있거나, 심지어 키트의 다른 성분에 적용되어 혼합될 수 있다.
사용 방법
치료 방법
일부 구현예에서, 본 개시의 단백질-약물 접합체가 동물을 치료하는 방법에 사용된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 단백질-약물 접합체가 포유동물을 치료하는 방법에 사용된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 단백질-약물 접합체가 인간(예: 남성, 여성, 유아, 아동, 또는 성인)을 치료하는 방법에 사용된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 접합체는 동물을 치료하는 방법에 사용될 수 있으며, 상기 방법은 본 개시의 생분해성 생체적합성 접합체를 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 접합체는 가용성 선형 중합체, 공중합체, 접합체, 콜로이드, 입자, 겔, 고형분 성분, 섬유, 필름 등의 형태로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 생분해성 생체적합성 접합체는 저-침습 수술 절차 등을 위한 조절 약물 방출 제제의 시스템에서 약물 담체 및 약물 담체 성분으로서 사용될 수 있다. 약학적 제형은 주사식 제형, 이식 가능한 제형 등일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시의 적어도 하나의 접합체의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고; 상기 접합체는 생분해 시 하나 이상의 치료제를 방출한다.
일부 구현예에서, 접합체로 치료할 수 있는 특정 유형의 암은: (1) 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관 육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근 육종, 횡문근 육종, 대장암, 결장암, 신장암, 췌장암, 골암, 유방암, 난소암, 전립선암, 식도암, 위암, 구강암, 방광암, 비강암, 인후암, 편평세포암종, 기저 세포 암종, 선암, 한선암종, 피지선 암종, 유두상 암종, 유도상 선암, 유두상 갑상선암, 자궁내막암, 유두상 신세포암, 담관암종 및 침샘암, 낭샘암종, 수질암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간 담관암, 융모암종, 정상피종, 태생성 암종, 빌름스 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 소세포 폐암종, 비소세포 폐암종, 방광암종, 폐암, 상피암, 신경교종, 교아종, 다형성 성상 세포종, 수모 세포종, 두개인두종, 뇌실막종, 송과체종, 혈관모 세포종, 청신경집종, 희돌기 교종, 수막종, 피부암, 흑색종, 신경아 세포종, 및 망막아종을 포함하지만 이들로 한정되지 않은 고형 종양; (2) 급성 림프구성 백혈병("ALL"), 급성 림프구성 B-세포 백혈병, 급성 림프구성 T-세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병("AML"), 급성 전골수성 백혈병("APL"), 급성 단핵구 백혈병, 급성 적백혈병성 백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 급성 골수단핵구 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 급성 미분화 백혈병, 만성 골수성 백혈병("CML"), 만성 림프구성 백혈병("CLL"), 모양 세포 백혈병, 다발성 골수종, 급만성 백혈병(예: 림프 모구성 골수성 및 림프구성 골수성 백혈병)을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 혈액 매개암; 및 (3) 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중쇄병, 및 진성 다혈구증과 같은 림프종을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
일부 구현예에서, 접합체는 환자를 치료하고/하거나, 항문암, 성상세포종, 백혈병, 림프종, 두경부암, 간암, 정소암, 자궁경부암, 육종, 혈관종, 식도암, 안암, 후두암, 입암, 중피종, 피부암, 골수종, 구강암, 직장암, 인후암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 폐암, 결장암, 췌장암, 신장암 또는 위암을 가진 환자에서 선택된 세포 집단의 성장을 조절하기 위해 시험관내에서, 생체내에서 및/또는 생체외에서 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 암은 유방암, 위암, 비-소세포 폐암(NSCLC), 전립선암, 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 난소암, 비소세포 폐암(NSCLC), 유두상 갑상선암, 자궁내막암, 유두상 투명세포 신세포암, 담관암종, 유방암, 신장암, 자궁경부암, 및 침샘관암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 접합체는 일부 병리학적 상태 또는 장애, 예를 들어, 암을 치료하고/하거나, 예방하고/하거나, 발생 위험을 감소시키고/시키거나 발병을 지연시키기 위해 시험관내에서, 생체내에서 및/또는 생체외에서 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 접합체는 항문암, 성성세포종, 백혈병, 림프종, 두경부암, 간암, 정소암, 자궁경부암, 육종, 혈관종, 식도암, 안암, 후두암, 입암, 중피종, 피부암, 흑색종, 구강암, 직장암, 인후암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 폐암, 비-소세포 폐암(NSCLC), 결장암, 췌장암, 신장암, 위암, 유두상 갑상선암, 자궁내막암, 유두상 신세포암, 담관암종, 및 침샘관암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 진행을 지연시키거나 다른 방식으로 완화시키는 데 유용하다.
일부 구현예에서, 접합체는 전신성 루푸스, 류머티스성 관절염, 건선, 및 다발성 경화증과 같은 자가면역질환; 신장 이식 거부반응, 간 이식 거부반응, 폐 이식 거부반응, 심장 이식 거부반응, 및 골수 이식 거부반응과 같은 이식편 거부반응; 이식편 대 숙주 질환; CMV 감염, HIV 감염, 및 AIDS와 같은 바이러스 감염증; 및 편모충증, 아메바증, 주혈흡충증 등과 같은 기생충 감염증을 치료하기 위해 시험관내에서, 생체내에서 및/또는 생체외에서 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 접합체는 예컨대, 세포의 비정상적인 성장(예를 들어, 암)을 특징으로 하는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 유용한 약물의 제조를 위해 사용될 수도 있다.
일부 구현예에서, 치료제는 특정 표적 세포, 조직 또는 장기에 국소 전달된다.
일부 구현예에서, 본 개시의 방법을 실시하는 데 있어서, 접합체는 진단 표지를 추가로 포함하거나 진단 표지와 결합된다. 일부 구현예에서, 진단 표지는 감마 신티그래피 및 양전자 방사 단층 촬영(PET)를 위한 방사성약물 또는 방사성 동위원소, 자기 공명 영상화(MRI)를 위한 조영제, 컴퓨터 단층촬영을 위한 조영제, X-선 영상화 방법을 위한 조영제, 초음파 진단 방법을 위한 물질, 중성자 활성화를 위한 물질, X-선, 초음파, 전파 및 마이크로파를 반사할 수 있거나, 산란시킬 수 있거나 영향을 미칠 수 있는 모이어티, 및 형광단으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 접합체는 생체내에서도 추가로 모니터링된다.
진단 표지의 예로는 감마 신티그래피 및 양전자 방사 단층 촬영(PET)를 위한 진단 방사성약물 또는 방사성 동위원소, 자기 공명 영상화(MRI)를 위한 조영제(예를 들어, 상자성 원자 및 초상자성 나노결정), 컴퓨터 단층촬영을 위한 조영제, X-선 영상화 방법을 위한 조영제, 초음파 진단 방법을 위한 물질, 중성자 활성화를 위한 물질, X-선, 초음파, 전파 및 마이크로파를 반사할 수 있거나, 산란시킬 수 있거나 영향을 미칠 수 있는 모이어티, 다양한 광학 절차들에서의 형광단 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 진단 방사성약물은 -방사 방사성핵종, 예를 들어, 인듐-111, 테크네튬-99m, 및 요오드-131 등을 포함한다. MRI(자기 공명 영상화)를 위한 조영제는 자성 화합물, 예를 들어, 상자성 이온, 철, 망간, 가돌리늄, 란탄족원소, 유기 상자성 모이어티, 및 초상자성 화합물, 강자성 화합물 및 반강자성 화합물, 예를 들어, 산화철 콜로이드, 아철산염 콜로이드 등을 포함한다. 컴퓨터 단층촬영 및 다른 X-선 기반 영상화 방법을 위한 조영제는 X-선을 흡수하는 화합물, 예를 들어, 요오드, 바륨 등을 포함한다. 초음파 기반 방법을 위한 조영제는 초음파를 흡수할 수 있고 반사할 수 있고 산란시킬 수 있는 화합물, 예를 들어, 에멀전, 결정, 기포 등을 포함한다. 다른 예로는 중성자 활성화에 유용한 물질, 예컨대, 보론 및 가돌리늄이 있다. 추가로, X-선, 초음파, 전파, 마이크로파 및 진단 절차에서 유용한 다른 선을 반사할 수 있거나, 굴절시킬 수 있거나, 산란시킬 수 있거나 다른 방식으로 영향을 미칠 수 있는 표지가 사용될 수 있다. 형광 표지는 사진영상화를 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 개질제는 상자성 이온 또는 기를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 적어도 하나의 본 개시의 접합체의 수성 제제를 제조하는 단계, 및 상기 제제를 대상체에게 비경구 주사하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 적어도 하나의 본 개시의 접합체를 포함하는 임플란트를 제조하는 단계, 및 상기 임플란트를 대상체에 이식하는 단계를 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 임플란트는 생체분해성 겔 매트릭스이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 동물을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 전술한 방법에 따라 접합체를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 동물에서 면역 반응을 이끌어내는 방법을 제공하며, 상기 방법은 전술된 방법에 따라 접합체를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 동물에서 질환을 진단하는 방법을 제공하며, 상기 방법은:
전술한 방법에서와 같이 접합체를 투여하되, 상기 접합체는 검출 가능한 분자를 포함하는, 단계; 및 　
검출 가능한 분자를 검출하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 검출 가능한 분자를 검출하는 단계는 비-침습적으로 수행된다. 일부 구현예에서, 검출 가능한 분자를 검출하는 단계는 적합한 영상화 장치를 사용해 수행된다.
일부 구현예에서, 동물을 치료하는 방법은 종양 또는 성장물이 제거된 수술 상처를 위한 충전재로서 본 개시의 생체분해성 생체적합성 접합체를 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 생체분해성 생체적합성 접합체 충전재는 회복 동안 종양 부위를 대체할 것이고 상처가 치유될 때 분해되고 사라질 것이다.
일부 구현예에서, 접합체는 생체내 모니터링을 위한 진단 표지와 결합된다.
전술한 접합체는 동물의 치료적, 예방적 및 분석적(진단) 치료에 사용될 수 있다. 접합체는 일반적으로 비경구 투여를 위한 것이나, 일부 경우 다른 경로에 의해 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 가용성 또는 콜로이드성 접합체는 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 가용성 또는 콜로이드성 접합체는 국소(예를 들어, 피하, 근육내) 주사를 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 고형 접합체(예를 들어, 입자, 임플란트, 약물 전달 시스템)는 이식 또는 주사를 통해 투여된다.
일부 구현예에서, 검출 가능한 표지를 포함하는 접합체는 동물 신체 내에서 표지 분포의 패턴 및 동력학을 연구하기 위해 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 접합체들 중 어느 하나 이상의 접합체는 본원에 기술된 방법들 중 어느 하나를 실시하는 데 사용될 수 있다.
본원에 기술된 접합체의 약학적 조성물은 투여를 위한 설명서와 함께 용기, 팩 또는 분배기 내에 포함될 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 치료되는 특정 적응증에 필요한 둘 이상의 활성 화합물, 바람직하게는 서로 불리하게 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 가진 둘 이상의 활성 화합물을 함유할 수도 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 조성물은 그의 기능을 향상시키는 물질, 예를 들어, 세포독성제, 사이토카인, 화학요법제 또는 생장 억제제를 포함할 수 있다. 이러한 분자들은 적합하게는 조합했을 때 의도된 목적에 효과적인 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 활성 화합물(예를 들어, 본 개시의 접합체 또는 약물)은 병리학적 상태 또는 장애, 예컨대, 다양한 형태의 암, 자가면역 장애 및 염증성 질환을 치료하는 데 유용한 병용 요법으로 투여된다(즉 다른 물질, 예를 들어, 치료제와 조합되어 투여된다). 이러한 맥락에서의 용어 "조합(in combination)"은 물질들이 실질적으로 동시에, 동시에 또는 순차적으로 제공됨을 의미한다. 순차적으로 제공되는 경우, 제2 화합물의 투여를 개시할 때, 바람직하게는 두 가지 화합물들 중 제1 화합물이 치료 부위에서 유효 농도로 여전히 검출될 수 있다.
일부 구현예에서, 병용 요법은 접합체를 형성하는 데 사용된 항체와 동일한 항체 또는 상이한 항체일 수 있는 하나 이상의 추가 항체와 함께 공제형화되고/되거나 공투여되는, 본원에 개시된 하나 이상의 접합체를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 병용 요법에는 하나 이상의 치료제 및/또는 보조제가 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 저분자 억제제, 또 다른 항체 기반 요법, 폴리펩티드 또는 펩티드 기반 요법, 핵산 기반 요법 및/또는 다른 생물제제이다.
일부 구현예에서, 추가 치료제는 세포독성제, 화학요법제, 생장 억제제, 혈관신생 억제제, PARP(폴리(ADP)-리보스 중합효소) 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 항마이크로튜불 물질, 토포이소머라제 억제제, 세포독성 항생제, 임의의 다른 핵산 손상제 또는 면역 관문 억제제이다. 일부 구현예에서, 암 치료에 사용된 치료제는 백금 화합물(예: 시스플라틴 또는 카보플라틴); 탁산(예: 파클리탁셀 또는 도세탁셀); 토포이소머라아제 억제제(예: 이리노테칸 또는 토포테칸); 안트라시클린(예: 독소루비신 (ADRIAMYCIN®) 또는 리포솜 독소루비신(DOXIL®)); 대사 길항 물질(예: 젬시타빈, 페메트렉시드); 시클로포스파미드; 비노렐빈(NAVELBINE®); 헥사메틸멜라민; 이포스파미드; 에토포시드; 혈관신생 억제제(예: 베바시주맙 (Avastin®)), 탈리도미드, TNP-470, 혈소판 제4 인자4, 인터페론, 또는 엔도스타틴); PARP 억제제(예: 올라파립 (Lynparza??)); 예를 들어, PD-1 또는 PD-L을 표적화하는 단클론 항체 ((펨브롤리주맙 (Keytruda®), 아테졸리주맙 (MPDL3280A) 또는 니볼루맙 (Opdivo®)) 또는 CTA-4 (이필리무맙 (Yervoy®), 키나아제 억제제 (예: 소라페닙 또는 엘로티닙), 프로테아솜 억제제(예: 보르테조밉 또는 카르필조밉), 면역 조절제(예: 레날리도미드 또는 IL-2), 방사선제, ALK 억제제(예: 크리조티닙 (Xalkori), 세리티닙 (Zykadia), 알렉티닙 (Alecensa), 달란터셉트 (ACE-041), 브라가티닙 (AP26113), 엔트렉티닙 (NMS-E628), PF-06463922 TSR-011, CEP-37440 및 X-396), 및/또는 이들의 복제약 및/또는 이들의 조합과 같은 면역 관문 억제제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 다른 적합한 물질은 당업자에 표준 치료로서 간주되는 물질 및/또는 당업자에게 잘 알려져 있는 화학요법제를 포함한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4에 대한 단클론 항체이다. 다른 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4에 대한 인간 항체 또는 인간화 항체이다. 일부 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 항원 제시 세포 상에서 발현된 CD80(B7-1) 및/또는 CD86(B7-2)에 CTLA-4가 결합하는 것을 차단한다. CTLA-4에 대한 예시적인 항체는 Bristol Meyers Squibb의 항-CTLA-4 항체 이필리무맙(Yervoy®, MDX-010, BMS-734016 및 MDX-101로도 알려짐); Millipore의 항-CTLA4 항체, 클론 9H10; Pfizer의 트레멜리무맙 (CP-675,206, 티실리무맙); 및 Abcam의 항-CTLA4 항체 클론 BNI3을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
일부 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 다음의 특허 공개 문헌(본원에 참고로 통합됨) 중 어느 하나에 개시된 항-CTLA-4 항체이다: WO 2001014424; WO 2004035607; US2005/0201994; EP 1212422 B1; WO2003086459; WO2012120125; WO2000037504; WO2009100140; W0200609649; WO2005092380; WO2007123737; WO2006029219; WO20100979597; W0200612168; 및 WO1997020574. 추가의 CTLA-4 항체는 미국 특허 제5,811,097호, 제5,855,887호, 제6,051,227호, 및 제6,984,720호; PCT 공개 제WO 01/14424호 및 제WO 00/37504호; 및 미국 특허 공개 제2002/0039581호 및 제2002/086014호; 및/또는 미국 특허 제5,977,318호, 제6,682,736호, 제7,109,003호, 및 제7,132,281호에 개시되어 있다(이들 문헌은 참조로서 본원에 통합됨). 일부 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 예를 들어, WO 98/42752; 미국 특허 제6,682,736호 및 제6,207,156호; Hurwitz 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95(17): 10067-10071 (1998)]; Camacho 등의 문헌[J. Clin. Oncol., 22(145): Abstract No. 2505 (2004) (antibody CP-675206)]; Mokyr 등의 문헌[Cancer Res., 58:5301-5304 (1998)]에 개시된 것들이다(이들 문헌은 참조로서 본원에 통합됨).
일부 구현예에서, CTLA-4 억제제는 WO1996040915에 개시된 것과 같은 CTLA-4 리간드이다.
일부 구현예에서, CTLA-4 억제제는 CTLA-4 발현의 핵산 억제제이다. 일부 구현예에서, 항-CTLA4 RNAi 분자는 에서 Mello와 Fire에 의해 PCT 공개 제WO 1999/032619호 및 제WO 2001/029058호; 미국 특허 공개 제2003/0051263호, 제2003/0055020호, 제2003/0056235호, 제2004/265839호, 제2005/0100913호, 제2006/0024798호, 제2008/0050342호, 제2008/0081373호, 제2008/0248576호, 및 제2008/055443호; 및/또는 미국 특허 제6,506,559호, 제7,282,564호, 제7,538,095호, 및 제7,560,438호에서 기술된 분자들의 형태를 취한다(이들 문헌은 참조로서 본원에 통합됨). 일부 경우에, 항-CTLA4 RNAi 분자는 Tuschi에 의해 유럽 특허 제EP 1309726호에 기술된 이중 가닥 RNAi 분자의 형태를 취한다(상기 문헌은 참조로서 본원에 통합됨). 일부 경우에, 항-CTLA4 RNAi 분자는 Tuschl에 의해 미국 특허 제7,056,704호 및 제7,078,196호에 기술된 이중 가닥 RNAi 분자의 형태를 취한다(상기 문헌은 참조로서 본원에 통합됨). 일부 구현예에서, CTLA4 억제제는 PCT 공개 제WO2004081021호에 기술된 앱타머이다.
추가로, 본 개시의 항-CTLA4 RNAi 분자는 Crooke에 의해 미국 특허 제5,898,031호, 제6,107,094호, 제7,432,249호 및 제7,432,250호, 및 유럽 특허출원 제EP 0928290호에 기술된 RNA 분자의 형태를 취할 수 있다(상기 문헌은 참조로서 본원에 통합됨).
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1에 대한 단클론 항체이다. 다른 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1에 대한 인간 항체 또는 인간화 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 하나 이상의 면역 관문 단백질, 예컨대, PD-L1의 발현 또는 활성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 감소시킨다. 예시적 면역 관문 억제제는 항체(예를 들어, 항-PD-L1 항체), RNAi 분자(예를 들어, 항-PD-L1 RNAi), 안티센스 분자(예를 들어, 항-PD-L1 안티센스 RNA), 우성 음성 단백질(예를 들어, 우성 음성 PD-L1 단백질) 및 저분자 억제제를 포함한다. 항체는 단클론 항체, 인간화 항체, 탈면역화된 항체, 및 Ig 융합 단백질을 포함한다. 예시적인 항-PD-L1 항체는 클론 EH12를 포함한다. PD-L1에 대한 예시적인 항체는: Genentech의 MPDL3280A (RG7446); BioXcell의 항-마우스 PD-L1 항체 클론 10F.9G2 (Cat #BE0101); Bristol-Meyer's Squibb의 항-PD-L1 단클론 항체 MDX-1105 (BMS-936559) 및 BMS-935559; MSB0010718C; 마우스 항-PD-L1 클론 29E.2A3; 및 AstraZeneca의 MEDI4736을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 하기 특허 공개문헌들 중 어느 하나에 개시된 항-PD-L1 항체이다(동 문헌들은 참조로서 본원에 통합됨): WO2013079174; CN101104640; WO2010036959; WO2013056716; WO2007005874; WO2010089411; WO2010077634; WO2004004771; WO2006133396; W0201309906; US 20140294898; WO2013181634 또는 WO2012145493.
일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 PD-L1 발현의 핵산 억제제이다. 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 하기 특허 공개문헌들 중 어느 하나에 개시되어 있다(동 문헌들은 참조로서 본원에 통합됨): WO2011127180 또는 WO2011000841. 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 라파마이신이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L2의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L2에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L2에 대한 단클론 항체이다. 다른 또는 추가 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L2에 대한 인간 항체 또는 인간화 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 하나 이상의 면역 관문 단백질, 예컨대, PD-L2의 발현 또는 활성을 감소시킨다. 다른 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-1과 PD-L2 사이의 상호작용을 감소시킨다. 예시적인 면역 관문 억제제는 항체(예를 들어, 항-PD-L2 항체), RNAi 분자(예를 들어, 항-PD-L2 RNAi), 안티센스 분자(예를 들어, 항-PD-L2 안티센스 RNA), 우성 음성 단백질(예를 들어, 우성 음성 PD-L2 단백질) 및 저분자 억제제를 포함한다. 항체는 단클론 항체, 인간화 항체, 탈면역화된 항체, 및 Ig 융합 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, PD-L2 억제제는 GlaxoSmithKline의 AMP-224(앰플리뮨)이다. 일부 구현예에서, PD-L2 억제제는 rHIgM12B7이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-1에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-1에 대한 단클론 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-1에 대한 인간 항체 또는 인간화 항체이다. 일부 구현예에서, 미국 특허 제7,029,674호; 제6,808,710호; 또는 미국 특허 출원 제20050250106호 및 제20050159351호에 개시된 PD-1 생리학적 활성 억제제(또는 이의 리간드)가 본원에 제공된 병용 요법에 사용될 수 있다. PD-1에 대한 예시적인 항체는: BioXcell의 항-마우스 PD-1 항체 클론 J43 (Cat #BE0033-2); BioXcell의 항-마우스 PD-1 항체 클론 RMP1-14 (Cat #BE0146); 마우스 항-PD-1 항체 클론 EH12; Merck의 MK-3475 항-마우스 PD-1 항체(Keytruda®, 펨브롤리주맙, 람브롤리주맙, h409A1 1); 및 AnaptysBio의 항-PD-1 항체(ANB011로서 알려짐); 항체 MDX-1 106 (ONO-4538); Bristol-Myers Squibb의 인간 IgG4 단클론 항체 니볼루맙 (Opdivo®, BMS-936558, MDX1106); AstraZeneca의 AMP-514, 및 AMP-224; 및 CureTech Ltd의 피딜리주맙 (CT-011 또는 hBAT-1)을 포함한다.
추가의 예시적인 항-PD-1 항체는 Goldberg 등의 문헌[Blood 1 10(1): 186-192 (2007)], Thompson 등의 문헌[Clin. Cancer Res. 13(6): 1757-1761 (2007)], 및 Korman 등의 국제 특허 출원 제PCT/JP2006/309606호 (공개 번호 WO 2006/121168 A1)에 기술되어 있으며, 이들 문헌 각각은 참조에 의해 명시적으로 본원에 통합된다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 하기 특허 공개문헌들 중 어느 하나에 개시된 항-PD-1 항체이다(동 문헌들은 참조로서 본원에 통합됨): W0014557; WO2011110604; WO2008156712; US2012023752; WO2011110621; WO2004072286; WO2004056875; WO20100036959; WO2010029434; W0201213548; WO2002078731; WO2012145493; WO2010089411; WO2001014557; WO2013022091; WO2013019906; WO2003011911; US20140294898; 및 WO2010001617.
일부 구현예에서, PD-1 억제제는 (참조로서 본원에 통합된) W0200914335에 개시된 것과 같은 PD-1 결합 단백질이다.
일부 구현예에서, PD-1 억제제는 (참조로서 본원에 통합된) WO2013132317에 개시된 것과 같은 PD-1의 펩티드 모방체 억제제이다.
일부 구현예에서, PD-1 억제제는 BioXCell (West Lebanon, N.H)의 항-마우스 PD-1 mAb: 클론 J43이다.
일부 구현예에서, PD-1 억제제는 PD-L1 단백질, PD-L2 단백질 또는 단편, 및 일부 악성종양들의 치료를 위한 임상 연구에서 시험된 항체 MDX-1 106(ONO-4538)이다(Brahmer 등의 문헌[J Clin Oncol. 2010 28(19): 3167-75, Epub 2010 Jun. 1]). 당업자는 상기 논의된 바와 같이 PD-1과 PD-L1/PD-L2 사이의 상호작용의 알려진 도메인을 기반으로 다른 차단 항체를 용이하게 확인하고 제조할 수 있다. 일부 구현예에서, PD-1 또는 PD-L1/PD-L2의 IgV 영역(또는 이 영역의 일부분)에 상응하는 펩티드는 당업계에 잘 알려진 방법을 사용해 차단 항체를 개발하는 데 있어서 항원으로서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 IDO1의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 IDO1에 대한 저분자이다. IDO1에 대한 예시적 저분자는 Incyte의 INCB024360, NSC-721782(1-메틸-D-트립토판으로도 알려짐) 및 Bristol Meyers Squibb의 F001287을 포함한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 LAG3(CD223)의 억제제이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 LAG3에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 LAG3에 대한 단클론 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 LAG3에 대한 인간 항체 또는 인간화 항체이다. 일부 구현예에서, LAG3에 대한 항체는 LAG3과 주조직적합성 복합체(MHC) 클래스 II 분자와의 상호작용을 차단한다. LAG3에 대한 예시적인 항체는: eBioscience의 항-Lag-3 항체 클론 eBioC9B7W (C9B7W); LifeSpan Biosciences의 항-Lag3 항체 LS-B2237; Immutep의 IMP321 (ImmuFact); 항-Lag3 항체 BMS-986016; 및 LAG-3 키메라 항체 A9H12를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-LAG3 항체는 (참조로서 본원에 통합된) 하기 특허 공개문헌들 중 어느 하나에 개시된 항-LAG3 항체이다: WO2010019570; WO2008132601; 또는 WO2004078928.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 TIM3에 대한 항체(HAVCR2로서도 알려짐)이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 TIM3에 대한 단클론 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 TIM3에 대한 인간 항체 또는 인간화 항체이다. 일부 구현예에서, TIM3에 대한 항체는 TIM3과 갈렉틴-9(Gal9)의 상호작용을 차단한다. 일부 구현예에서, 항-TIM3 항체는 (참조로서 본원에 통합된) 하기 특허 공개문헌들 중 어느 하나에 개시된 항-TIM3 항체이다: WO2013006490; W0201155607; WO2011159877; 또는 W0200117057. 일부 구현예에서, TIM3 억제제는 WO2009052623에 개시된 TIM3 억제제이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 B7-H3에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 MGA271이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 MR에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 리릴루맙(IPH2101)이다. 일부 구현예에서, MR에 대한 항체는 KIR과 HLA의 상호작용을 차단한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CD137(4-1BB 또는 TNFRSF9로서도 알려짐)에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 우렐루맙(BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), PF-05082566(항-4-1BB, PF-2566, Pfizer) 또는 XmAb-5592(Xencor)이다. 일부 구현예에서, 항-CD137 항체는 미국 출원 공개 제US 2005/0095244호에 개시된 항체; 발행된 미국 특허 제7,288,638호에 개시된 항체(예컨대 20H4.9-IgG4 [1007 또는 BMS-663513] 또는 20H4.9-IgG1 [BMS-663031]); 발행된 미국 특허 제6,887,673호에 개시된 항체 [4E9 or BMS-554271]; 발행된 미국 특허 제7,214,493호에 개시된 항체; 발행된 미국 특허 제6,303,121호에 개시된 항체; 발행된 미국 특허 제6,569,997호에 개시된 항체; 발행된 미국 특허 제6,905,685호에 개시된 항체; 발행된 미국 특허 제6,355,476호에 개시된 항체; 발행된 미국 특허 제6,362,325호에 개시된 항체 [1D8 또는 BMS-469492; 3H3 또는 BMS-469497; 또는 3E1]; 발행된 미국 특허 제6,974,863호에 개시된 항체 (예컨대 53A2); 또는 발행된 미국 특허 제6,210,669호에 개시된 항체 (예컨대 1D8, 3B8, 또는 3E1)이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 WO 2014036412에 개시된 것이다. 일부 구현예에서, CD137에 대한 항체는 CD137과 CD137L의 상호작용을 차단한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PS에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 바비툭시맙이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CD52에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 알렘투주맙이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CD30에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 구현예에서, CD30에 대한 항체는 CD30과 CD30L의 상호작용을 차단한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CD33에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 겜투주맙 오조가미신이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CD20에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 이브리투모맙 티욱세탄이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 오파투무맙이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 리툭시맙이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 토시투모맙이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CD27(TNFRSF7로도 알려짐)에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CDX-1127(Celldex Therapeutics)이다. 일부 구현예에서, CD27에 대한 항체는 CD27과 CD70의 상호작용을 차단한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 OX40(TNFRSF4 또는 CD134로도 알려짐)에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 항-OX40 마우스 IgG이다. 일부 구현예에서, OX40에 대한 항체는 OX40과 OX40L의 상호작용을 차단한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체(GITR)에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 TRX518(GITR, Inc.)이다. 일부 구현예에서, GITR에 대한 항체는 GITR과 GITRL의 상호작용을 차단한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 유도성 T 세포 보조자극제(CD278로도 알려진 ICOS)에 대한 항체이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 MEDI570(MedImmune, LLC) 또는 AMG557(Amgen)이다. 일부 구현예에서, ICOS에 대한 항체는 ICOS와 ICOSL 및/또는 B7-H4의 상호작용을 차단한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 BTLA(CD272), CD160, 2B4, LAIR1, TIGHT, LIGHT, DR3, CD226, CD2 또는 SLAM에 대한 억제제이다. 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 면역 관문 억제제는 하나 이상의 결합 단백질, 면역 관문 분자에 결합하는 항체(또는 이의 단편 또는 변이체), 면역 관문 분자의 발현을 하향조절하는 핵산, 또는 면역 관문 분자에 결합하는 임의의 다른 분자(즉, 유기 저분자, 펩티드 모방물질, 앱타머 등)일 수 있다. 일부 구현예에서, BTLA (CD272)의 억제제는 HVEM이다. 일부 경우에, CD160의 억제제는 HVEM이다. 일부 구현예에서, 2B4의 억제제는 CD48이다. 일부 구현예에서, LAIR1의 억제제는 콜라겐이다. 일부 구현예에서, TIGHT의 억제제는 CD112, CD113 또는 CD155이다. 일부 구현예에서, CD28의 억제제는 CD80 또는 CD86이다. 일부 구현예에서, LIGHT의 억제제는 HVEM이다. 일부 구현예에서, DR3의 억제제는 TL1A이다. 일부 구현예에서, CD226의 억제제는 CD155 또는 CD112이다. 일부 구현예에서, CD2의 억제제는 CD48 또는 CD58이다. 일부 경우, SLAM의 억제제는 자가 억제성이며, SLAM의 억제제는 SLAM이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 관문 단백질을 억제하며, 관문 단백질은 CTLA4(CD152로도 알려진 세포독성 T 림프구 항원 4), PD-L1(CD274로도 알려진 예정된 세포 자멸사 1 리간드 1), PDL2(예정된 세포 자멸사 단백질 2), PD-1(CD279로도 알려진 예정된 세포 자멸사 단백질 1), B-7 패밀리 리간드(B7-H1, B7-H3, B7-H4), BTLA(CD272로도 알려진 B 및 T 림프구 약화제), HVEM, TIM3(T 세포 막 단백질 3), GAL9, LAG-3(림프구 활성화 유전자-3; CD223), VISTA, KIR(킬러 면역글로불린 수용체), 2B4(CD244로도 알려짐), CD160, CGEN-15049, CHK1(관문 키나아제 1), CHK2(관문 키나아제 2), A2aR(아데노신 A2a 수용체), CD2, CD27, CD28, CD30, CD40, CD70, CD80, CD86, CD137, CD226, CD276, DR3, GITR, HAVCR2, HVEM, IDO1(인돌아민 2,3-디옥시게나제 1), IDO2(인돌아민 2,3-디옥시게나제 2), ICOS(유도성 T 세포 보조자극제), LAIR1, LIGHT(TNFSF14로도 알려짐, TNF 패밀리 구성원), MARCO(콜라겐성 구조를 가진 대식세포 수용체), OX40(종양 괴사 인자 수용체 패밀리, 구성원 4, TNFRSF4, 및 CD134로도 알려짐) 및 이의 리간드 OX40L(CD252), SLAM, TIGHT, VTCN1 또는 이들의 조합을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 관문 단백질의 리간드와 상호작용하며, 관문 단백질에는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PDl, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK1, CHK2, A2aR, B-7 패밀리 리간드, CD2, CD27, CD28, CD30, CD40, CD70, CD80, CD86, CD137, CD226, CD276, DR3, GITR, HAVCR2, HVEM, IDO1, IDO2, ICOS(유도성 T 세포 보조자극제), LAIR1, LIGHT, MARCO(콜라겐성 구조를 가진 대식세포 수용체), OX-40, SLAM, TIGHT, VTCN1 또는 이들의 조합이 포함된다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4, PDL1, PD1 또는 이들의 조합을 포함하는 관문 단백질을 억제한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CTLA-4 및 PD1, 또는 이들의 조합을 포함하는 관문 단백질을 억제한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 펨브롤리주맙(MK-3475), 니볼루맙(BMS-936558), 피딜리주맙(CT-011), AMP-224, MDX-1 105, 더발루맙(MEDI4736), MPDL3280A, BMS-936559, IPH2101, TSR-042, TSR-022, 이필리무맙, 리릴루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 트레멜리무맙 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 니볼루맙(BMS-936558), 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 트레멜리무맙, 더발루맙, 아벨루맙 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 펨브롤리주맙이다.
명세서 전체에 걸쳐, 화합물, 스캐폴드 및 조성물이 특정 성분을 갖거나, 포괄하거나 포함하는 것으로서 기술되는 경우, 조성물 또한 언급된 성분들로 본질적으로 이루어지거나, 이루어지는 것으로 여겨진다. 유사하게, 방법 또는 과정이 특정 과정 단계를 갖거나, 포괄하거나 포함하는 것으로서 기술되는 경우, 과정 또한 언급된 프로세싱 단계들로 이루어지거나 본질적으로 이루어진다. 추가로, 본 발명이 작동 가능한 상태로 유지되는 한, 단계의 순서 또는 일부 작업을 수행하는 순서는 중요하지 않다는 것을 이해해야 한다. 더욱이, 2개 이상의 단계들 또는 작업들을 동시적으로 수행할 수 있다.
본원에 달리 표시되어 있거나 문맥상 달리 명확히 모순되지 않는 한, 본원에 기재된 모든 방법들은 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 용어(예를 들어, "예컨대(such as)")의 사용은 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 것일 뿐이고, 달리 명시적으로 청구되지 않는 한, 청구범위의 범주를 한정으로서 해석되어서는 안 된다. 본 명세서에서의 어떠한 용어도 임의의 청구되지 않은 요소가 청구항에 대해 필수적임을 나타내는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
합성 방법
임의의 이용 가능한 기술을 사용하여 접합체 또는 이의 조성물, 및 이를 제조하는 데 유용한 중간체 및 성분(예를 들어, 스캐폴드)을 제조할 수 있다. 일부 구현예에서, 반-합성 방법 및 완전 합성 방법이 사용될 수 있다.
본원에 개시된 접합체 또는 스캐폴드를 생성하는 일반적인 방법은 아래 반응식 1과 2, 및 동시 계류 중인 미국 특허 출원 US 15/819,650에 예시되어 있다(동 문헌의 개시 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합됨). 이들 반응식 중의 변수(예: MP, MA, L3, WD, WM, LD 및 LP' 등)는 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 것과 동일한 정의를 가진다.
반응식 1
Figure pct00365
반응식 2
Figure pct00366
식 중 PBRM은 시스테인 조작된 PBRM이다
본 개시의 합성 방법은 매우 다양한 작용기를 허용할 수 있고; 따라서, 다양한 치환된 출발 물질이 사용될 수 있다. 일부 경우에, 화합물을 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그로 추가로 전환시키는 것이 바람직할 수 있겠지만, 상기 프로세스는 일반적으로 전체 프로세스가 완료될 무렵 또는 완료된 후에 원하는 최종 화합물을 제공한다.
본 개시의 접합체를 위해 사용되는 약물 화합물은 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있거나 본원의 교시에 비추어 볼 때 숙련된 당업자에게 자명할 표준 합성 방법 및 절차를 이용함으로써 상업적으로 입수될 수 있는 출발 물질, 문헌에서 공지되어 있는 화합물 또는 용이하게 제조된 중간체를 사용하는 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조, 및 작용기 변환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 당분야의 표준 교재로부터 수득될 수 있다. 비록 어느 하나 또는 여러 개의 출처로 제한되지는 않지만, Smith, M. B., March, J.의 문헌[March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001]; 및 Greene, T.W., Wuts, P.G. M.의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999](참조로서 본원에 통합됨)과 같은 고전적인 교재가 당업자에게 알려진 유용하고 인정된 유기 합성의 참고 교과서이다. 합성 방법의 하기 설명은 본 개시의 화합물의 일반적인 제조 절차를 예시하되 한정하지 않도록 디자인되어 있다.
본 개시의 접합체 및 이에 포함된 약물 화합물은 당업자에게 익숙한 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있다. 본원에 기술된 식의 각각을 갖는 본 개시의 접합체 또는 화합물은 하기 절차에 따라, 상업적으로 이용할 수 있는 출발 물질 또는 문헌 절차를 사용해 제조할 수 있는 출발 물질로 제조될 수 있다. 이러한 절차는 본 개시의 대표적인 접합체의 제조하는 것을 보여준다.
상기 방법에 의해 디자인되고/되거나, 선택되고/되거나 최적화된 접합체가 일단 생성되면, 접합체가 생물학적 활성을 가지는 지 여부를 확인하기 위해 당업자에게 알려진 다양한 검정을 사용해 접합체를 특성화할 수 있다. 일부 구현예에서, 아래에 기술된 검정들을 포함하되 이들로 한정되지 않는 통상적인 검정에 의해 접합체를 특성화하여, 이들 접합체가 예측된 활성, 결합 활성, 및/또는 결합 특이성을 갖는지 여부를 결정할 수 있다.
추가로, 이러한 검정을 이용한 분석을 가속화하기 위해 고처리량 스크리닝을 이용할 수 있다. 결과적으로, 당업계에 알려진 기술을 사용해, 본원에 기술된 접합체 분자를 그 활성에 대해 신속히 스크리닝할 수 있다. 고처리량 스크리닝을 수행하기 위한 일반적인 방법은 예를 들어, Devlin의 문헌[(1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker]; 및 미국 특허 제5,763,263호에 기술되어 있다. 고처리량 검정에는 아래에 기술된 것들을 포함하되 이들로 한정되지는 않는 하나 이상의 상이한 검정 기술이 사용될 수 있다.
본원에 인용된 모든 공개문헌들 및 특허 문서들은 마치 각각의 이러한 공개문헌 또는 문서가 참조에 의해 본원에 통합되도록 구체적으로 및 개별적으로 표시된 것처럼 참조에 의해 본원에 통합된다. 공개문헌 및 특허 문헌의 인용은 임의의 공개문헌 또는 특허 문헌이 적절한 선행기술임을 인정하기 위한 것이 아니고, 이 문헌의 내용 또는 날짜에 대한 임의의 인정을 구성하지도 않는다. 본 발명이 작성된 설명으로써 기재되어 있지만, 당분야에서 숙련된 자는 본 발명이 다양한 실시양태들로 실시될 수 있고 상기 설명 및 하기 실시예가 하기 청구범위를 예시하기 위한 것이고 한정하기 위한 것이 아니라는 것을 인식할 것이다.
실시예
하기 실시예들은 링커, 약물 분자 및 항체 또는 항체 단편, 및 이를 제조하는 방법을 예시한다. 이들은 한정하기 위한 것이 아니며, 당업자는 다른 시약 또는 방법이 이용될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
약어
하기 약어는 이어지는 반응식 및 합성 실시예에서 사용된다. 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 이해되는 추가 표준 약어도 합성 반응식 및 실시예에서 사용될 수 있기 때문에, 이 목록이 본원에서 사용된 약어의 모든 포괄적 목록임을 의미하는 것은 아니다.
약어:
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
TEAA 트리에틸암모늄 아세테이트
TCEP 트리스[2-카복시에틸]포스핀
MI 말레이미드 또는 말레이미도
PDI 다분산성 지수
RP-HPLC 역상 고성능 액체 크로마토그래피
SEC 크기 배제 크로마토그래피
WCX 약한 양이온 교환 크로마토그래피
일반적인 정보
시스테인 조작된 트라스투주맙은 GenScript로부터 구입하였다.
종양 성장 억제(%TGI)는 처리군과 대조군 사이의 중간 종양 부피(MTV)에서의 백분률 차이로서 정의하였다.
치료 효능은 연구 동안 관찰된 종양 크기의 퇴행 반응의 발생률과 규모로부터 결정하였다. 치료는 동물에서 종양의 부분적 퇴행(PR) 또는 완전한 퇴행(CR)을 야기할 수 있다. PR 반응에서, 종양 부피는 연구의 과정 동안 3회 연속 측정했을 때 1일차 부피의 50% 이하였고, 이들 3회 측정치 중 하나 이상은 13.5 mm3 이상이었다. CR 반응에서, 종양 부피는 연구의 과정 동안 3회 연속 측정 시 13.5 mm3 미만이었다. 연구가 종결된 후, CR 반응을 나타낸 동물은 무종양 생존자(TFS)로서 추가로 분류하였다. 동물을 퇴행 반응에 대해 모니터링하였다.
Phenomenex Gemini 5 μm 110 Å, 250 x 10 mm, 5 마이크론, 반-분취 컬럼을 이용해 HPLC 정제를 수행하였다.
가능할 때마다, 크로마토그래피로 접합체의 약물 함량을 정량적으로 측정하였다.
단백질-중합체약물 접합체의 단백질 함량을 280 nm에서 분광학적으로 측정하거나 ELISA로 측정하였다.
항체-중합체-약물 접합체, 약물 운반 중합체 스캐폴드, 또는 항체 운반 중합체 스캐폴드는 광범위한 정용여과에 의해 정제될 수 있다(즉, 잔류 미반응 약물, 항체 또는 중합체성 출발 물질의 제거할 수 있다). 필요한 경우, 임의의 응집된 항체-중합체-약물 접합체를 제거하기 위해 크기 배제 크로마토그래피에 의한 추가 정제를 수행할 수 있다. 일반적으로, 정제된 항체-중합체-약물 접합체는 일반적으로, SEC에 의해 결정했을 때 5% 미만(예: 2% w/w 미만)의 응집된 항체-중합체-약물 접합체를 함유하고; RP-HPLC 또는 LC-MS/MS에 의해 결정했을 때 0.5% (w/w) 미만(예: 0.1% w/w 미만)의 유리 (미접합) 약물을 함유하고; SEC 및/또는 RP-HPLC에 의해 결정했을 때 1% (w/w) 미만의 유리 중합체-약물 접합체, 및 HIC-HPLC 및/또는 WCX HPLC에 의해 결정했을 때 2% (w/w) 미만(예: 1% w/w 미만)의 미접합 항체 또는 항체 단편을 함유한다. 환원되었거나 부분적으로 환원된 항체는 문헌에 기술된 절차를 사용해 제조하였다(예를 들어, Francisco 등의 문헌[Blood 102 (4): 1458-1465 (2003)] 참조). 총 약물(접합된 약물 및 비접합된 약물) 농도는 RP-HPLC로 결정하거나, CE-SDS에 의해 측정한 DAR로부터 역산하였다.
RP-HPLC 또는 CE-SDS를 이용하여, PBRM-중합체-약물 접합체에서 시스테인 생체접합 부위의 특이성 및 분포를 특성화하였다. 결과는 PBRM의 중쇄(H) 및 경쇄(L) 상에서의 약물-중합체 접합체의 위치 분포를 제공하였다.
생물학적 샘플에서 유리 약물의 농도를 측정하기 위해, 산성화된 샘플을 아세토니트릴로 처리하였다. 유리 약물을 추출하였고, 아세토니트릴 상청액을 분석하였다. 비 임상 샘플에서 접합된 AF-HPA의 농도를 결정하기 위해, 샘플을 대상으로 철저한 염기성 가수분해를 수행한 후, 항-IgG1 항체 자성 비드를 사용한 면역포획을 수행하였다. 방출된 AF-HPA를 함유하는 아세토니트릴 상청액을 LC-MS/MS로 분석하였다. 비 임상 샘플 중 총 항체는 트립신 분해 후 고유한 펩티드를 사용해 항-IgG1 항체를 면역 포획한 후 LC-MS/MS로 측정하였다. 임상 샘플의 경우, 내인성 항체의 간접을 피하기 위해 항-유전자형 항체가 면역 포획에 사용된다는 점을 제외하면 동일한 절차가 이어질 수 있다.
C-4 컬럼, 아세토니트릴 구배 및 UV 검출을 사용하는 RP-HPLC로 유리 AF 및 AF-HPA의 분석을 수행하였다. 피크 면적을 적분하고 AF 및 AF-HPA 표준과 비교하였다. 상기 방법은 혈장 및 조직 균질화물 중의 AF-HPA 및 AF에 대해 정량적이며 0.1 내지 150 ng/mL의 농도 범위에 걸쳐 선형이다. 1 ng/mL 내지 5000 ng/㎖의 동역학적 범위를 이용하여 동일한 조건 하에서 NaOH에 의한 가수분해 후 방출된 총 약물(AF-HPA)을 측정하였다. 총 항체 표준은 0.1 μg/mL 내지 100 μg/mL이다.
PBRM-중합체-약물 접합체의 소수성은 다이오드 어레이 검출기(DAD)가 구비된 Shimadzu Prominence HPLC 시스템을 이용해 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC)에 의해 결정하였다. 이들 분석을 위해, TSKgel 부틸-NPR 컬럼(4.6 mm x 3.5 cm, 2.5 μm 입자 크기)을 35
Figure pct00367
로 유지하였다. 이동상 A는 1.5 M 황산암모늄, 25 mM 인산나트륨, pH 7.0으로 구성하였고, 이동상 B는 25 mM 인산나트륨, 10% 이소프로필 알코올, pH 7.0으로 구성하였다. 분리는, 25분에 걸쳐 이동상 B의 0~100% 선형 구배에 이어서 5분 동안 100% 이동상 B를 적용한 후, 5분에 걸쳐 100% 이동상 A로 복귀하여 수행하였다. 유속은 1 mL/분이었다. 샘플은 약 10 내지 100 μg의 범위로 주입하였다.
약물 대 항체 비율(DAR)은 가수 분해에 이어서 RP-HPLC에 의해 결정하였다. 항체-p-약물 접합체를 대상으로 철저한 염기성 가수분해를 수행하고, 방출된 AF-HPA를 Shimadzu LC-20AD를 이용해 RP-HPLC에 의해 분석하였다. 계산된 유리 약물 농도를 ADC 항체 농도에 대해 정규화하여 DAR를 결정하였다.
실시예 1: 확률적 트라스투주맙 접합체 2(DAR 13.3)의 합성
Figure pct00368
TEAA 완충액(50 mM, 1 mM EDTA, pH 7, 3.04 mL) 중 트라스투주맙(23 mg, 0.156 μmol)의 용액에 TCEP(0.100 mg, 0.349 μmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 반응 혼합물을 TEAA 완충액(0.29 mL)으로 희석하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 1.0 mL TEAA 완충액에 용해시킨 스캐폴드 1의 용액(9.1 mg, 1.40 μmol, 미국 특허 제15/819,650호에 기술된 바와 같이 제조함)을 스캐폴드 1의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 시스테인(0.95 mg,7.84 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 WCX로 정제하여 접합체 2를 수득하였다(11.8 mg, 51% 수율). 가수 분해에 이어 RP-HPLC에 의해 결정했을 때, 정제된 접합체의 약물 대 트라스투주맙 비율은 13.3이었다.
실시예 2: 확률적 트라스투주맙 접합체 3(DAR 6.4)의 합성
Figure pct00369
TEAA 완충액(50 mM, 1 mM EDTA, pH 7, 0.831 mL) 중 트라스투주맙(40 mg, 0.275 μmol)의 용액에 TCEP-HCl (0.118 mg, 0.413 μmol)의 용액을 첨가하였다. DMA 중 스캐폴드 1(10.7 mg/mL, 1.65 mM, 미국 특허 제15/819,650호에 기술된 바와 같이 제조함)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. L-시스테인(16 mg/mL,132 mM)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 HIC 크로마토그래피로 정제하여 접합체 3을 수득하였다(6.7 mg, 11% 수율). 가수 분해에 이어 RP-HPLC에 의해 결정했을 때, 정제된 접합체의 약물 대 트라스투주맙 비율은 6.4였다.
실시예 3: 시스테인 조작된 트라스투주맙 접합체 4(DAR 6.6)의 합성
Figure pct00370
접합 완충액(25 mM HEPES, 25 mM NaCl, 1 mM EDTA, pH 8, 5.84 mL, 5.14 mg/mL) 중 시스테인 조작된 경쇄 트라스투주맙 L205C(30 mg, 0.21 μmol)의 용액에 TCEP-HCl(0.573 mg, 2.1 μmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 37℃에서 4시간 동안 진탕하였다. 반응 완충액(8.71 mg/mL, 50 mM)에 용해시킨 데하이드로아스코르브산(dhAA)을 첨가하여 사슬간 이황화물을 재산화시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 회전시켰다. DMSO 중 스캐폴드 1(6.4 mg/mL, 1 mM, 미국 특허 제15/819,650호에 기술된 바와 같이 제조함)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 1 M 아세트산으로 혼합물을 pH를 약 5.1로 조정하고, 미정제 생성물을 HPLC로 정제하여 접합체 4를 수득하였다(5.9 mg, 12% 수율). 가수 분해에 이어 RP-HPLC에 의해 결정했을 때, 정제된 접합체의 약물 대 트라스투주맙 비율은 6.6이었다.
실시예 4: PBRM-약물 접합체에 대한 세포 생존율 검정
CellTiter-Glo®(Promega Corp)를 이용하여 시험관내에서 종양 세포주에서 접합체의 항증식 특성을 평가하였다. 검정색 벽의 96-웰 플레이트 내에 SKBR3 세포(HER2 발현 세포), JIMT-1 세포(HER2 배지 발현 수준 세포)를 웰 당 세포 5,000개의 밀도로 도말하고, 부착되도록 5% CO2의 가습된 분위기 하에 37℃에서 밤새 방치하였다. CellTiter-Glo® 시약을 실온에서 웰에 첨가하고, 10분 후 SpectraMax M5 플레이트 판독기(Molecular Devices)를 이용하여 발광 신호를 측정하였다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용해 투여량 반응 곡선을 생성하였다. 4-파라미터 곡선 피팅으로부터 IC50 값을 결정하였다.
표 I은 PBRM-약물 접합체(접합체 2, 접합체 3, 및 접합체 4)의 항증식 특성에 대한 예시적 결과를 제공한다.
[표 I]
Figure pct00371
표 I에 나타낸 바와 같이, PBRM-약물 접합체는 시험된 세포주에서 활성을 보인다.
실시예 5: PBRM-약물 접합체의 투여에 대한 종양 성장 반응
암컷 CB-17 SCID 마우스에게 JIMT1 세포를 피하 접종하였다(각 군 당 n=10). 종양 이식 후 12일차에 마우스를 동일한 평균 종양 부피를 가진 군으로 무작위 배정하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 1일차에 일회 투여량으로서 정맥내 투약하였다. 디지털 캘리퍼를 이용하여 도 1에 표시된 시점에 종양 크기를 측정하였다. 종양 부피를 계산하고, 이를 사용해 종양 성장의 지연을 측정하였다. 종양 크기가 1000 mm3에 도달하였을 때 마우스를 희생시켰다. 종양 부피는 각각의 군별로 평균 ± SEM으로서 보고되어 있다.
도 1은 JIMT-1 세포(각 군 당 n=10)를 피하 접종한 마우스를 대상으로, 1회 투여량으로서 비히클 및 트라스투주맙-약물 접합체(실시예 1의 접합체 2; 실시예 2의 접합체 3; 및 실시예 3의 접합체 4)를 페이로드 기준으로 각각 0.066 mg/kg씩 투여한 후 1일차(종양 이식 후 12일차)의 종양 반응에 대한 결과를 제공한다. 　 　 　 결과는, 0.066 mg/kg을 투여한 후 130일 차에 접합체 2의 경우 2건의 부분 반응, 8건의 완전 반응, 및 2건의 무종양 생존이 나타났고, 접합체 3의 경우 10건의 완전 반응 및 6건의 무종양 생존이 나타났으며, 접합체 4의 경우 10건의 완전 반응이 나타났음을 보여준다.
실시예 6. PBRM-중합체-약물 접합체의 투여 후의 마우스 노출
암컷 CB-17 SCID 마우스에게 JIMT1 세포를 피하 접종하였다(각 군 당 n=10). 종양 이식 후 12일차에 마우스를 동일한 평균 종양 부피를 가진 군으로 무작위 배정하였다. 마우스에게 비히클(n=3) 또는 PBRM-중합체-약물 접합체(n=6)(실시예 1의 접합체 2; 실시예 2의 접합체 3; 및 실시예 3의 접합체 4)를 페이로드 기준으로 각각 0.199 mg/kg씩 정맥내 주사하였다. 　 　 투여 후 10분, 24시간, 96시간, 168시간, 및 336시간차에 혈장을 채취하였다. 1일차 투여 전, 및 1일차, 7일차, 및 14일차에 체중을 측정하였다. 14일의 기간에 걸쳐 모든 동물들을 사망률 및 이환율에 대해 관찰하였다.
접합된 AF-HPA 농도는 LC-MS/MS 분석에 의해 결정하였다. 도 2는 접합체 2, 접합체 3, 및 접합체 4에 대한 노출 데이터를 보여준다. 결과는, 접합체 4의 경우 접합된 AF-HPA의 노출이 가장 높았음을 보여준다.
본 명세서에서 인용된, 예를 들어, 비-특허 문헌, 특허출원 및 특허를 포함하는 모든 공개문헌들은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 도입된다. 본 발명은 그의 사상 또는 본질적 특징을 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 전술한 구현예들은 모든 관점에서 본원에 기술된 본 발명을 한정하기보다는 오히려 예시하는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 설명보다는 오히려 첨부된 청구범위에 의해 표시되고, 청구범위의 균등의 의미 및 범위 내에 속하는 모든 변화들은 청구범위에 포함된다.

Claims (48)

  1. 시스테인 조작된 표적화 모이어티, 및 표적화 모이어티에 공유 결합된 하나 이상의 링커-약물 모이어티를 포함하는 접합체로서,
    각각의 링커-약물 모이어티는, 각각의 약물 유닛에 대한 방출 가능한 조립 유닛의 매개를 통해 시스테인 조작된 표적화 모이어티를 하나 이상의 약물 유닛에 연결하고, 친수성 기를 각각의 링커-약물 모이어티의 약물 유닛에 연결하는 다작용성 링커를 포함하고, 방출 가능한 조립 유닛은 시스테인 조작된 표적화 모이어티에 의해 표적화된 표적 부위 근처에서 유리 약물을 방출시킬 수 있으며,
    다작용성 링커는 시스테인 조작된 표적화 모이어티와 친수성 기 사이에서 펩티드 모이어티를 포함하고, 펩티드 모이어티는 적어도 2개의 아미노산을 포함하는, 접합체.
  2. 제1항에 있어서, 시스테인 조작된 표적화 모이어티는 다작용성 링커에 연결되는 시스테인을 포함하는, 접합체.
  3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 시스테인 조작된 표적화 모이어티는 단백질 기반 인식 분자(PBRM)인 접합체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, PBRM은 항체 또는 항체 단편인 접합체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PBRM은 경쇄 V205C를 포함하는 항체 또는 항체 단편이고, PBRM은 경쇄 V205C를 통해 다작용성 링커에 연결되는, 접합체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드 모이어티는 3개 내지 약 10개의 아미노산을 포함하는, 접합체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드 모이어티는 적어도 4개의 아미노산 또는 적어도 5개의 아미노산을 포함하는, 접합체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 기는 폴리에테르 또는 이의 유도체를 포함하는, 접합체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 기는
    Figure pct00372
    를 포함하며, 식 중
    n4는 1 내지 약 25의 정수이고;
    각각의 R63은 독립적으로 -H 또는 C1-8 알킬이고;
    R64는 결합 또는 C1-8 알킬 링커이고;
    R65는 -H, C1-8 알킬 또는 -(CH2)n2COOR62이고;
    R62는 -H 또는 C1-8 알킬이고; 　
    n2는 1 내지 약 5의 정수인, 접합체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 기는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 접합체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 기는 약 6개 내지 약 24개의 PEG 서브유닛을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 접합체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 기는 약 6개 내지 약 12개의 PEG 서브유닛을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 접합체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 기는 약 8개 내지 약 12개의 PEG 서브유닛을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 접합체.
  14. 시스테인 조작된 표적화 모이어티, 및 표적화 모이어티에 공유 결합된 하나 이상의 링커-약물 모이어티를 포함하는 접합체로서,
    각각의 링커-약물 모이어티는, 각각의 약물 유닛에 대한 방출 가능한 조립 유닛의 매개를 통해 시스테인 조작된 표적화 모이어티를 하나 이상의 약물 유닛에 연결하고, 다가알코올 또는 이의 유도체를 각각의 링커-약물 모이어티의 약물 유닛에 연결하는 다작용성 링커를 포함하고, 방출 가능한 조립 유닛은 시스테인 조작된 표적화 모이어티에 의해 표적화된 표적 부위 근처에서 유리 약물을 방출시킬 수 있는, 접합체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 접합체로서:
    Figure pct00373
    (I),
    식 중,
    a1은 (존재하는 경우) 0 내지 1의 정수이고;
    a2는 3이고;
    a3은 (존재하는 경우) 0 내지 1의 정수이고;
    a4는 1 내지 약 5의 정수이고;
    a5는 1 내지 3의 정수이고;
    d13은 1 내지 약 6의 정수이고;
    PBRM은 단백질 기반 인식 분자를 나타내되, PBRM은 조작된 시스테인을 포함하고;
    LP'은 PBRM의 조작된 시스테인을 MP에 연결하는 2가 링커 모이어티이고; 이 중, 상응하는 1가 모이어티 LP는 PBRM의 조작된 시스테인의 작용기와 공유 결합을 형성할 수 있는 작용기 WP를 함유하고;
    MP는 (존재하는 경우) 스트레처 유닛이고;
    LM은 4가 링커이고;
    L3은 (존재하는 경우) 카보닐 함유 모이어티이고;
    MA는 적어도 2개의 아미노산들을 함유하는 펩티드 모이어티를 포함하고;
    T1은 친수성 기이고, T1과 MA 사이의
    Figure pct00374
    는 T1과 MA의 직접적 또는 간접적 부착을 나타내고;
    D의 각각의 경우는 독립적으로 약 5 kDa 이하의 분자량을 가진 치료제이고;
    LD의 각각의 경우는 독립적으로 D를 MA에 연결하는 2가 링커 모이어티이며, 결합이 끊어질 때, D가 이의 의도된 치료 효과를 위해 활성 형태로 방출되도록 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함하는, 접합체.
  16. 식 (II) 내지 (V) 중 어느 하나인 펩티드 함유 스캐폴드로서:
    Figure pct00375
    (II),
    Figure pct00376
    (III),
    Figure pct00377
    (IV), 또는
    Figure pct00378
    (V),
    식 중,
    a1은 (존재하는 경우) 0 내지 1의 정수이고;
    a2는 (존재하는 경우) 3이고;
    a3은 (존재하는 경우) 0 내지 1의 정수이고;
    a4는 (존재하는 경우) 1 내지 5의 정수이고;
    a5는 (존재하는 경우) 1 내지 3의 정수이고;
    d13은 1 내지 6의 정수이고;
    PBRM은 단백질 기반 인식 분자를 나타내되, PBRM은 조작된 시스테인을 포함하고;
    LP'은 PBRM의 조작된 시스테인을 MP에 연결하는 2가 링커 모이어티이고; 이 중, 상응하는 1가 모이어티 LP는 PBRM의 조작된 시스테인의 작용기와 공유 결합을 형성할 수 있는 작용기 WP를 함유하고;
    MP는 (존재하는 경우) 스트레처 유닛이고;
    LM은 4가 링커이고, a2는 3이며;
    L3은 (존재하는 경우) 카보닐 함유 모이어티이고;
    MA는 적어도 2개의 아미노산들을 함유하는 펩티드 모이어티를 포함하고;
    T1은 친수성 기이고, T1과 MA 사이의
    Figure pct00379
    는 T1과 MA의 직접적 또는 간접적 부착을 나타내고;
    WD의 각각의 경우는 독립적으로 약 5 kDa 이하의 분자량을 가진 치료제의 작용기("D")와 공유결합을 형성할 수 있는 작용기이고; 　
    LD의 각각의 경우는 독립적으로 WD 또는 D를 MA에 연결하는 2가 링커 모이어티이며, LD는 결합이 끊어질 때 D가 이의 의도된 치료 효과를 위해 활성 형태로 방출되도록 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함하는, 스캐폴드.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, PBRM은 경쇄 V205C를 포함하는 항체 또는 항체 단편이고, PBRM은 경쇄 V205C를 통해 LP'에 연결되는, 접합체 또는 스캐폴드.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 존재할 때 LM에 직접적으로 연결된 X를 가진 -X-C1-10 알킬렌-C(O)-를 포함하고, 식 중 X는 CH2, O, 또는 NR5이고, R5는 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, COOH, 또는 COO-C1-6 알킬인, 접합체 또는 스캐폴드.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 존재할 때 -NR5-(CH2)v-C(O)- 또는 -CH2-(CH2)v-C(O)-NR5-(CH2)v-C(O)-이고, 식 중 각각의 v는 독립적으로 1 내지 10의 정수인, 접합체 또는 스캐폴드.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 존재할 때 -NH-(CH2)2-C(O)- 또는 -(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-인, 접합체 또는 스캐폴드.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 v는 독립적으로 1 내지 6 또는 2 내지 4의 정수이거나 2인, 접합체 또는 스캐폴드.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, a4는 1, 2 또는 3인, 접합체 또는 스캐폴드.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, d13은 2, 4 또는 6인, 접합체 또는 스캐폴드.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 WP는 존재할 때 독립적으로:
    Figure pct00380

    식 중,
    고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R1K는 이탈기이고;
    R1A는 황 보호기이고;
    R2J는 -H, 지방족 모이어티, 아릴 모이어티, 헤테로지방족 모이어티, 또는 카보시클릭 모이어티이고; 　
    R3J는 C1-6 알킬이고, Z1, Z2, Z3 및 Z7의 각각은 독립적으로 탄소 또는 질소 원자인, 접합체 또는 스캐폴드.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1K는 할로 또는 RC(O)O-이고, 여기서 R은 H, 지방족 모이어티, 헤테로지방족 모이어티, 카보시클릭 모이어티, 또는 헤테로시클로알킬 모이어티인, 접합체 또는 스캐폴드.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1A는
    Figure pct00381
    ,
    Figure pct00382
    ,
    Figure pct00383
    ,
    Figure pct00384
    이고,
    식 중, r은 1 또는 2이고,
    Rs1, Rs2, 및 Rs3의 각각은 -H, 지방족 모이어티, 헤테로지방족 모이어티, 카보시클릭 모이어티, 또는 헤테로시클로알킬 모이어티인, 접합체 또는 스캐폴드.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, MP는 존재할 때, Z4가 LP' 또는 LP에 연결되고, Z6이 LM에 연결된 -(Z4)-[(Z5)-(Z6)]z-이고; 식 중
    z는 1, 2 또는 3이고;
    Z4는: (1)
    Figure pct00385
    , (2)
    Figure pct00386
    , (3)
    Figure pct00387
    , (4)
    Figure pct00388
    , (5) R17, (6)
    Figure pct00389
    , (7)
    Figure pct00390
    , (8)
    Figure pct00391
    , (9)
    Figure pct00392
    , (10)
    Figure pct00393
    , 또는 (11)
    Figure pct00394
    이며, 식 중 *는 LP' 또는 LP에 대한 부착을 나타내고, **는 Z5 또는 Z6이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, Z5 및 Z6 둘 다가 없는 경우 LM에 대한 부착을 나타내고;
    b1은 0 내지 6의 정수이고;
    e1은 0 내지 8의 정수이고;
    R17은 C1-10 알킬렌, C1-10 헤테로알킬렌, C3-8 시클로알킬렌, O-(C1-8 알킬렌, 아릴렌, -C1-10 알킬렌-아릴렌-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-, -(C3-8 시클로알킬렌-C1-10 알킬렌-, 4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-, -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 헤테로알킬렌-C(=O)-, -C3-8 시클로알킬렌-C(=O)-, -O-(C1-8 알킬)-C(=O)-, -아릴렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-C(=O)-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-C(=O)-, -(C3-8 시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C(=O)-, -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 헤테로알킬렌-NH-, -C3-8 시클로알킬렌-NH-, -O-(C1-8 알킬)-NH-, -아릴렌-NH-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-NH-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-NH-, -(C3-8 시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-NH-, -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 헤테로알킬렌-S-, -C3-8 시클로알킬렌-S-, -O-(C1-8 알킬)-S-, -아릴렌-S-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-S-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-S-, -(C3-8 시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-S-, -4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-S-, 또는 -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-C10 알킬렌-S-이고;
    각각의 Z5는 독립적으로 부재하거나, R57-R17 또는 폴리에테르 유닛이고;
    각각의 R57은 독립적으로 결합, NR23, S, 또는 O이고;
    각각의 R23은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, -COOH, 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
    각각의 Z6은 독립적으로 부재하거나, -C1-10 알킬-R3-, -C1-10 알킬-NR5-, -C1-10 알킬-C(O)-, -C1-10 알킬-O-, -C1-10 알킬-S-, 또는 -(C1-10 알킬-R3)g1-C1-10 알킬-C(O)-이고;
    각각의 R3은 독립적으로 -C(O)-NR5- 또는 -NR5-C(O)-이고;
    각각의 R5는 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, -COOH, 또는 -COO-C1-6 알킬이고; 　
    g1은 1 내지 4의 정수인, 접합체 또는 스캐폴드.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, MP는 존재할 때 (1)
    Figure pct00395
    , (2)
    Figure pct00396
    , (3)
    Figure pct00397
    , (4)
    Figure pct00398
    , (5) R17, (6)
    Figure pct00399
    , (7)
    Figure pct00400
    , (8)
    Figure pct00401
    , (9)
    Figure pct00402
    , (10)
    Figure pct00403
    , (11)
    Figure pct00404
    , (12)
    Figure pct00405
    , (13)
    Figure pct00406
    , 또는 (14)
    Figure pct00407
    이며,
    식 중 *는 LP' 또는 LP에 대한 부착을 나타내고, **는 LM에 대한 부착을 나타내고;
    R3은 -C(O)-NR5 또는 -NR5-C(O)-이고;
    R4는 결합 또는 -NR5-(CR20R21)-C(O)-이고;
    R5는 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, -COOH, 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
    R17은 C1-10 알킬렌, C1-10 헤테로알킬렌, C3-8 시클로알킬렌, O-(C1-8 알킬렌, 아릴렌, -C1-10 알킬렌-아릴렌-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-, -(C3-8 시클로알킬렌-C1-10 알킬렌-, 4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-, -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-, -C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 헤테로알킬렌-C(=O)-, -C3-8 시클로알킬렌-C(=O)-, -O-(C1-8 알킬)-C(=O)-, -아릴렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-C(=O)-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-C(=O)-, -(C3-8 시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C(=O)-, -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-C(=O)-, -C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 헤테로알킬렌-NH-, -C3-8 시클로알킬렌-NH-, -O-(C1-8 알킬)-NH-, -아릴렌-NH-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-NH-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-NH-, -(C3-8 시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-NH-, -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-NH-, -C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 헤테로알킬렌-S-, -C3-8 시클로알킬렌-S-, -O-(C1-8 알킬)-S-, -아릴렌-S-, -C1-10 알킬렌-아릴렌-S-, -아릴렌-C1-10 알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(C3-8 시클로알킬렌)-S-, -(C3-8 시클로알킬렌)-C1-10 알킬렌-S-, -4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌-S-, -C1-10 알킬렌-(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-S-, 또는 -(4-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬렌)-C1-C10 알킬렌-S-이고;
    각각의 R20 및 R21은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 하이드록실화된 C6-10 아릴, 폴리하이드록실화된 C6-10 아릴, 5-원 내지 12-원 헤테로사이클, C3-8 시클로알킬, 하이드록실화된 C3-8 시클로알킬, 폴리하이드록실화된 C3-8 시클로알킬, 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
    각각의 R23은 독립적으로 -H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-8 시클로알킬, -COOH, 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
    각각의 b1은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
    e1은 0 내지 8의 정수이고;
    각각의 f1은 독립적으로 1 내지 6의 정수이고; 　
    g2는 1 내지 4의 정수인, 접합체 또는 스캐폴드.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, MP는 존재할 때
    (1)
    Figure pct00408
    , (2)
    Figure pct00409
    ,
    (3)
    Figure pct00410
    ,
    (4)
    Figure pct00411
    ,
    (5)
    Figure pct00412
    ,
    (6)
    Figure pct00413
    ,
    (7)
    Figure pct00414
    , (8)
    Figure pct00415
    , (9)
    Figure pct00416
    이고, 식 중 *는 LP' 또는 LP에 대한 부착을 나타내고, **는 LM에 대한 부착을 나타내는, 접합체 또는 스캐폴드.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, a2는 3이고 LM은:
    Figure pct00417

    Figure pct00418

    Figure pct00419
    이며,
    식 중,
    Figure pct00420
    는 MP가 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, MP가 없는 경우 LP 또는 LP'에 대한 부착을 나타내고;
    Y1은 L3이 존재하는 경우 이에 대한 부착을 나타내고, L3이 없는 경우 MA에 대한 부착을 나타내고;
    R2 및 R'2는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1-6 알킬, 임의 치환된 C2-6 알케닐, 임의 치환된 C2-6 알키닐, 임의 치환된 C3-19 분지형 알킬, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의 치환된 C6-10 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 아릴옥시, C1-6 헤테로알콕시, C2-6 알카노일, 임의 치환된 아릴카보닐, C2-6 알콕시카보닐, C2-6 알카노일옥시, 아릴카보닐옥시, 임의 치환된 C2-6 알카노일, 임의 치환된 C2-6 알카노일옥시, 임의 치환된 C2-6으로 치환된 알카노일옥시, -COOH, 또는 -COO-C1-6 알킬이고;
    c1, c2, c3, c4, c5, c6, c7, 및 c8의 각각은 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    d1, d2, d3, d4, d5, d6, d7, 및 d8의 각각은 독립적으로 0 내지 10 범위의 정수이고; 　
    e1, e2, e3, e4, e5, e6, e7, 및 e8의 각각은 독립적으로 0 내지 10 범위의 정수인, 접합체 또는 스캐폴드.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, a2는 3이고 LM은
    Figure pct00421
    인, 접합체 또는 스캐폴드.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, MA는 적어도 약 5개의 아미노산을 포함하는 펩티드 모이어티를 포함하는, 접합체 또는 스캐폴드.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, MA는 최대 약 10개의 아미노산을 포함하는 펩티드 모이어티를 포함하는, 접합체 또는 스캐폴드.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, MA는 글리신, 세린, 글루탐산, 아스파르트산, 리신, 시스테인, 및 이들의 조합으로부터 선택된 3개 내지 약 10개의 아미노산을 포함하는 펩티드 모이어티를 포함하는, 접합체 또는 스캐폴드.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, MA는 적어도 4개의 글리신 및 적어도 1개의 세린을 포함하는 펩티드 모이어티를 포함하는, 접합체 또는 스캐폴드.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, MA는 적어도 4개의 글리신 및 적어도 1개의 글루탐산을 포함하는 펩티드 모이어티를 포함하는, 접합체 또는 스캐폴드.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, MA는 적어도 4개의 글리신, 적어도 1개의 세린, 및 적어도 1개의 글루탐산을 포함하는 펩티드 모이어티를 포함하는, 접합체 또는 스캐폴드.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (XXX)의 접합체로서:
    Figure pct00422

    식 중 각각의 RA는
    Figure pct00423
    또는
    Figure pct00424
    인, 접합체.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (XXX)의 접합체로서:
    Figure pct00425

    식 중 각각의 RA는
    Figure pct00426
    ,
    Figure pct00427
    ,
    Figure pct00428
    ,
    Figure pct00429
    ,
    Figure pct00430
    , 또는
    Figure pct00431
    인, 접합체.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 RA는
    Figure pct00432
    인, 접합체.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 RA는
    Figure pct00433
    인, 접합체.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 RA는
    Figure pct00434
    인, 접합체.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 RA는
    Figure pct00435
    인, 접합체.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 RA는
    Figure pct00436
    인, 접합체.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 RA는
    Figure pct00437
    인, 접합체.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에서, 식 (XXXIII-5)의 접합체로서:
    Figure pct00438

    Figure pct00439

    식 중 PBRM은 경쇄 V205C를 포함하는 항체 또는 항체 단편이고, d13은 1 내지 2의 정수인, 접합체.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 접합체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  48. 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 접합체의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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