KR20210034621A - 알츠하이머병 치료를 위한 릴루졸 전구약물의 용도 - Google Patents

Abstract

알츠하이머병 치료를 필요로 하는 환자에게 릴루졸 전구약물, 예컨대 트로릴루졸을 투여함으로써 알츠하이머병을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 릴루졸 전구약물을 포함하는 제약 조성물 및 키트가 또한 개시되어 있다.

Description

알츠하이머병 치료를 위한 릴루졸 전구약물의 용도

본 발명은 알츠하이머병 치료를 위한 릴루졸 전구약물의 용도에 관한 것이다.

알츠하이머병은 치명적인 진행성 신경퇴행성 치매이다. 이는 최대 80%의 치매를 차지한다. 알츠하이머 협회에 따르면 2016년에 미국에서 대략 550만명의 사람들이 알츠하이머병에 걸렸으며, 그 수는 인구가 나이가 들어감에 따라 앞으로 몇년 동안 빠르게 증가할 것으로 예상된다. 감소된 글루타메이트 흡수 수송체는 알츠하이머병을 갖는 개체의 사후 뇌 조직에서 보고되었고, 글루타메이트 수송체 감소 수준은 인지 손상 뿐만 아니라 시냅스 밀도 및 신경퇴행의 마커와 상관관계가 있다.

AD가 환자, 가족 구성원 및 사회에 미치는 정서적 및 재정적 부담은 막대하며, 연구 연령 중위수가 증가함에 따라 기하급수적으로 성장할 것으로 예측된다. AD로 인한 인지 저하 위험이 높은 성인의 인지 능력을 보존하거나 심지어 개선하는 잠재력은 명확하게 영향을 받은 개체, 뿐만 아니라 장기적인 간병의 사회적 및 재정적 부담을 지탱하는 지원 시스템에도 중요한 영향을 미친다.

현재 AD의 증상 치료용으로 승인된 약제가 있지만, 효과 크기가 작고 일반적으로 임상적 이점이 제한적이다. 그의 진행 단계 전에 질환을 저지하거나 되돌릴 수 있는 AD에 대한 효과적인 치료법을 찾아야 하는 긴급한 필요성이 존재한다. 시냅스 및 시냅스외 글루타메이트 수준을 복구하는 것을 목표로 하는 치료 전략은 AD, 인지, 뿐만 아니라 시냅스의 신경보호에서 잠재적 치료 이점을 제공하여, 질환 변형에 대한 잠재력을 부여한다. 이 전임상 검증된 시냅스 표적을 대상으로 한 임상 연구의 유의성은 2003년 이래로 증상 및 질환-변형 치료에서 치료 진행이 부족하다는 점을 감안할 때 아무리 강조해도 지나치지 않는다.

FDA는 원래 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 환자의 치료를 위해 1일 2회 릴루졸 (릴루텍®) 50 mg (NDA #20-599)을 승인하였다. 릴루졸은 ALS만을 적응증으로 하고, 그의 임상적 사용을 제한하는 다수의 바람직하지 않은 속성을 갖는다.

릴루졸 정제는 간에서의 높은 초회-통과 대사로 인해 60% 생체이용률을 갖는다. 이는 이질적으로 발현된 CYP1A2 효소에 의한 대사와 관련된 것으로 생각되며, 이는 또한 릴루졸과 연관된 높은 PK 변동성을 설명한다 (Carlsson, 2000; Pittenger, 2015a, 2015b). 또한, 릴루졸은 식사와 함께 복용할 때 노출 감소 (즉 부정적인 음식 효과)와 연관이 있으며, 결과적으로 3시간 금식 (식전 1시간 또는 식후 2시간) 이내에 릴루졸을 복용하도록 안내한다.

또한, 릴루졸은 1일 2회 투여되고, 간 기능 시험에서 용량-의존적 효과를 가지며, 약물 물질 자체는 매우 낮은 수용해도, 불량한 구강 기호성, pH 의존적 화학적 안정성 및 구강 점막에 직접 투여되는 경우 강한 구강 무감각을 포함하여 다른 내재적 한계를 갖는다.

따라서, 질환을 앓고 있는 환자에게 이점을 제공할 수 있는 새로운 화합물, 제약 조성물 및 방법이 알츠하이머병 치료를 위해 요구된다.

<발명의 요약>

본 발명은 알츠하이머병을 릴루졸의 전구약물로 치료하는 것에 관한 것이다. 본 발명에 의해, 보다 효과적인 AD 치료를 환자에게 제공하는 것이 이제 가능할 수 있다. 환자는 예를 들어, 전체 생존, 삶의 질, 전체 반응률, 반응 지속시간, 발병 지연, 또는 환자 보고 결과를 포함하여 하나 이상의 영역에서의 개선된 반응을 경험할 수 있다.

본 발명의 한 측면에서, AD 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 릴루졸 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, AD 치료를 필요로 하는 환자에서 AD를 치료하는 방법이 제공된다.

한 측면에서, 릴루졸 전구약물은 하기 화학식 및 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다:

상기 식에서:

R₂₃은 H, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH₂CCH, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, CH(CH₃)CH₂CH₃, CH₂OH, CH₂OCH₂Ph, CH₂CH₂OCH₂Ph, CH(OH)CH₃, CH₂Ph, CH₂(시클로헥실), CH₂(4-OH-Ph), (CH₂)₄NH₂, (CH₂)₃NHC(NH₂)NH, CH₂(3-인돌), CH₂(5-이미다졸), CH₂CO₂H, CH₂CH₂CO₂H, CH₂CONH₂, 및 CH₂CH₂CONH₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 측면에서, 릴루졸 전구약물은 하기 화학식을 갖는다:

한 측면에서, 릴루졸 전구약물은 1일 당 약 100 내지 400 mg의 투여량으로 환자에게 투여된다.

한 측면에서, 릴루졸 전구약물은 1일 당 약 110, 또는 140, 또는 150, 또는 210, 또는 280, 또는 350 mg의 투여량으로 환자에게 투여된다.

한 측면에서, 릴루졸 전구약물은 1일 1회 280 mg의 투여량으로 환자에게 투여된다.

한 측면에서, 릴루졸 전구약물은 1일 2회 140 mg의 투여량으로 환자에게 투여된다.

한 측면에서, 릴루졸 전구약물은 1일 1회 환자에게 투여된다.

한 측면에서, 릴루졸 전구약물은 1일 2회 환자에게 투여된다.

한 측면에서, 릴루졸 전구약물은 캡슐 형태로 환자에게 투여된다.

한 측면에서, 릴루졸 전구약물은 정제 형태로 환자에게 투여된다.

한 측면에서, 릴루졸 전구약물은 약 8주 내지 48주의 지속시간 동안 환자에게 투여된다. 한 측면에서, 릴루졸 전구약물은 치료 개시로부터 환자의 수명이 끝날 때까지의 지속시간 동안 환자에게 투여된다.

본 발명의 한 측면에서, 반응 개선을 필요로 하는 AD를 앓고 있는 환자에게 유효량의 릴루졸 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, AD를 앓고 있는 환자에서 반응을 개선하는 방법이 제공된다.

한 측면에서, 개선된 반응은 전체 생존, 삶의 질, 전체 반응률, 반응 지속시간, 발병 지연, 또는 환자 보고 결과 중 하나 이상이다.

본 발명의 한 측면에서,

(a) 릴루졸 전구약물; 및

(b) 본 발명의 방법으로 릴루졸 전구약물을 투여하는 것에 대한 지침서

를 포함하는, AD를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 키트가 제공된다.

본 발명의 한 측면에서, 활성 성분으로서

(트로릴루졸), 및 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 히드록시프로필 셀룰로스, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘으로부터 선택된 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 캡슐 형태의 제약 조성물이 제공된다.

본 발명의 한 측면에서, 캡슐은 약 40-50% 트로릴루졸, 15-20% 만니톨, 3-15% 미세결정질 셀룰로스, 3-15% 인산이칼슘, 5-10% 히드록시프로필 셀룰로스, 5-10% 크로스포비돈, 0.1 - 1% 콜로이드성 이산화규소 및 0.1 -1% 스테아르산마그네슘을 포함한다. 백분율은 중량 퍼센트로 표시된다.

본 발명의 한 측면에서, 캡슐은 약 70 - 280 mg의 트로릴루졸, 바람직하게는 140 mg의 트로릴루졸, 60-90 mg의 만니톨, 30-60 mg의 미세결정질 셀룰로스, 5-20 mg의 인산이칼슘, 5-10 mg의 히드록시프로필 셀룰로스, 5-20 mg의 크로스포비돈, 0.5-5 mg의 콜로이드성 이산화규소 및 0.5-5 mg의 스테아르산마그네슘을 포함한다.

<발명의 상세한 설명>

다음의 상세한 설명은 본 발명을 실시함에 있어 관련 기술분야의 통상의 기술자를 돕기 위해 제공된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 본원에 기재된 실시양태에서 변형 및 변경을 만들 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속한 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 설명에서 사용되는 용어는 오직 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 것이 아니다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 본원에서 달리 명시적으로 제공된 경우를 제외하고, 다음 용어 각각은 하기 기재된 의미를 가질 수 있다. 추가 정의는 본 출원 전반에 걸쳐 기재되어 있다. 용어가 본원에서 구체적으로 정의되지 않은 경우, 그 용어는 본 발명을 설명하는데 사용되는 것과 관련하여 그 용어를 적용하는 통상의 기술자가 관련 기술분야에서 인식하는 의미를 부여받는다.

"하나"는 문맥이 달리 명확하게 언급하지 않는 한 대상의 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)의 문법적 대상을 지칭한다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.

용어 "약"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정 값 또는 조성에 대한 허용가능한 오차 범위 내에 있는 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 값 또는 조성이 측정되거나 결정되는 방법, 즉, 측정 시스템의 한계에 부분적으로 좌우될 것이다. 예를 들어, "약"은 관련 기술분야의 실시에 대해 1 또는 1 초과의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 최대 10% 또는 20% (즉, ±10% 또는 ±20%)의 범위를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3 mg은 2.7 mg 내지 3.3 mg (10%의 경우) 또는 2.4 mg 내지 3.6 mg (20%의 경우) 사이의 임의의 수를 포함할 수 있다. 더욱이, 특히 생물학적 시스템 또는 프로세스와 관련하여, 용어는 값의 최대 10배 또는 최대 5배를 의미할 수 있다. 특정 값 또는 조성이 본 출원 및 청구범위에 제공된 경우, 달리 언급되지 않는 한, "약"의 의미는 해당 특정 값 또는 조성에 대한 허용가능한 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.

용어 "투여"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 치료제를 포함하는 조성물을 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 릴루졸 전구약물에 대한 전형적인 투여 경로는 예를 들어, 캡슐 또는 정제에 의한 경구 투여를 포함한다. 투여는 또한 예를 들어, 1회, 복수 회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있으며, 치료 유효 용량 또는 치료 이하의 용량일 수 있다.

용어 "AUC" (곡선하면적)는 대상체에게 흡수되거나 노출된 약물의 총량을 지칭한다. 일반적으로, AUC는 농도가 무시가능할 때까지 시간 경과에 따라 대상체에서 약물 농도 플롯에서 수학적 방법으로부터 얻을 수 있다. 용어 "AUC" (곡선하면적)는 또한 특정된 시간 간격에서 부분 AUC를 지칭할 수 있다.

용어 "Cmax"는 제1 용량의 투여 및 제2 용량의 투여 사이에 대상체의 혈액, 혈청, 특정된 구획 또는 시험 구역에서 약물의 최대 농도를 지칭한다. 용어 Cmax는 또한 특정된 경우 용량 정규화 비율을 지칭할 수 있다.

용어 "투여 간격"은 대상체에게 투여될 본원에 개시된 제형의 다중 용량 사이에 경과하는 시간의 양을 지칭한다. 그러므로 투여 간격은 범위로 표시될 수 있다.

용어 "투여 빈도"는 주어진 시간에 본원에 개시된 제형의 용량의 투여 빈도를 지칭한다. 투여 빈도는 주어진 시간 당 용량 횟수로 표시될 수 있다 (예를 들어, 1주에 1회 또는 2주에 1회).

용어 "유효량"은 의도된 결과를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다. 유효량은 치료될 대상체 및 질환 상태, 고통의 중증도 및 투여 방식에 따라 달라질 것이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.

용어 "와 조합하여" 및 "와 함께"는 또 다른 치료 양식에 추가하여 하나의 치료 양식의 투여를 지칭한다. 이와 같이, "와 조합하여" 또는 "와 함께"는 대상체에게 다른 치료 양식의 투여 전에, 동안 또는 후에 하나의 치료 양식의 투여를 지칭한다.

용어 "제약상 허용되는 염"은 화합물의 용해 및 생체이용률을 촉진하기 위해 환자의 위장관의 위액 또는 위장액에서 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 제공되는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 전구약물의 염 형태를 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 적용가능한 경우 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유래된 것을 포함한다. 적합한 염은 예를 들어, 제약 분야에 널리 공지된 수많은 다른 산 및 염기 중에서 알칼리 금속, 예컨대 칼륨 및 나트륨, 알칼리 토금속 예컨대 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염으로부터 유래된 것을 포함한다.

용어 "전구약물"은 변경되거나 덜 활성인 형태로 투여될 수 있는 약물의 전구체를 지칭한다. 전구약물은 가수분해 또는 다른 대사 경로에 의해 생리학적 환경에서 활성 약물 형태로 전환될 수 있다. 전구약물의 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공된다.

용어 "대상체" 및 "환자"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다. 용어 "비인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 및 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니피그를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

용어 작용제 (때로는 본원에서 "약물"이라고도 함)의 "치료 유효량", "치료 유효 투여량" 및 "치료 유효 용량"은 단독으로 또는 또 다른 작용제와 조합하여 사용될 때, 질환의 발병으로부터 대상체를 보호하거나, 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속시간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 예방으로 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 작용제의 임의의 양을 지칭한다. 작용제의 치료 유효량은 숙련된 의사에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.

용어 "Tmax"는 대상체의 혈액, 혈청, 특정된 구획 또는 시험 구역에서 최대 농도 (Cmax)에 도달될 때 약물의 투여 후 시간 또는 기간을 지칭한다.

용어 "치료"는 대상체에서 상태 또는 질환의 임의의 치료를 지칭하며, 다음을 포함할 수 있다: (i) 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 질환을 갖는 것으로 아직 진단되지 않은 대상체에서 질환 또는 상태가 발생하는 것을 방지하는 것; (ii) 질환 또는 상태의 억제, 즉, 그의 발병의 저지; 질환 또는 상태의 완화, 즉, 상태의 퇴행의 유발; 또는 (iii) 질환에 의해 야기되는 상태, 즉, 질환의 증상의 호전 또는 완화. 치료는 다른 표준 요법과 조합하여 또는 단독으로 사용될 수 있다. 대상체의 치료 또는 "요법"은 또한 질환과 연관된 증상, 합병증 또는 상태 또는 생화학적 표시의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발의 반전, 경감, 호전, 억제, 둔화 또는 예방을 목적으로 대상체에게 수행되거나 대상체에게 작용제의 투여시 임의의 유형의 개입 또는 프로세스를 포함한다.

릴루졸은 릴루텍^® (릴루졸)이 미국 뉴저지주 브리지워터 소재의 사노피-아벤티스로부터 입수가능하기 때문에 현재 시장에서 입수가능하고 하기 표시된 구조를 갖는다.

6-(트리플루오로메톡시)벤조티아졸-2-아민.

거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염, 및 이의 복합체를 포함하는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 특정 바람직한 릴루졸 전구약물은 하기 구조를 갖는다:

R₂₃은 H, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH₂CCH, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, CH(CH₃)CH₂CH₃, CH₂OH, CH₂OCH₂Ph, CH₂CH₂OCH₂Ph, CH(OH)CH₃, CH₂Ph, CH₂(시클로헥실), CH₂(4-OH-Ph), (CH₂)₄NH₂, (CH₂)₃NHC(NH₂)NH, CH₂(3-인돌), CH₂(5-이미다졸), CH₂CO₂H, CH₂CH₂CO₂H, CH₂CONH₂, 및 CH₂CH₂CONH₂로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 작용제는 본 발명의 조합의 일부로서 유용할 수 있다.

하나의 특히 바람직한 릴루졸 전구약물인 트로릴루졸은 하기 화학식을 갖는다:

릴루졸의 전구약물은 예를 들어 2017년 8월 8일에 허여된 미국 특허 일련 번호 9,725,427, 2014년 12월 23일에 출원된 미국 특허 출원 번호 14/410,647, 2017년 8월 5일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 15/549154, 2016년 2월 26일에 출원된 PCT 출원 일련 번호 PCT/US2016/019773, 및 2016년 2월 26일에 출원된 PCT 출원 일련 번호 PCT/US2016/019787에 기재되어 있다.

릴루졸 전구약물은 본원에 상세히 설명된 화합물의 동위원소 표지된 형태로 존재할 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 제공된 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, ²H (중수소, D), ³H (삼중수소), ⁿC, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ³¹P, ³²P, ³⁵S, CI 및 I를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 ³H, ¹³C 및 ¹⁴C가 혼입된 화합물이 제공된다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 양전자 방출 단층촬영법 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영법 (SPECT) 또는 대상체 (예를 들어 인간)의 방사성 치료에 유용할 수 있다. 본원에 기재된 동위원소 표지된 화합물에 대해 경우에 따라 임의의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이 또한 제공된다.

일부 변경에서, 본원에 개시된 화합물은 탄소 원자에 부착된 1 내지 "n"개의 수소가 중수소로 대체되도록 변경될 수 있으며, 여기서 "n"은 분자 내 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 저항성을 나타낼 수 있고, 그러므로 대상체에게 투여될 때 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용하여 합성된다.

본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료용 화합물은 흡수, 분포, 대사 및 배설 (ADME)과 관련된 개선된 약물 대사 및 약동학 (DMPK) 특성을 가질 수 있다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요구사항 및/또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정 치료 장점을 제공할 수 있다. ¹⁸F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 본원에 제공된 화합물에서 치환체로서 간주되는 것으로 이해된다.

이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서 특정 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 구체적으로 "H" 또는 "수소"로 지정된 경우, 위치는 그의 천연 풍부 동위원소 조성으로 수소를 갖는 것으로 이해된다.

본 발명의 릴루졸 전구약물은 경구로, 설하로, 비강내로, 협측으로, 피하로 또는 임의의 다른 적합한 전달 수단으로 제공될 수 있다.

투여되는 릴루졸 전구약물의 용량은 연령, 성별, 체중 및 일반적인 건강 상태를 포함하는 치료될 대상체에 따라 달라질 수 있다. 이와 관련하여, 투여를 위한 작용제(들)의 정확한 양은 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 치료에서 투여되는 릴루졸 전구약물의 유효량의 결정 또는 증상 및 장애와 연관된 상태의 감소에서, 의사는 증상 중증도 또는 장애 진행을 포함하는 임상적 인자를 평가할 수 있다. 치료의 유효량은 치료될 대상체 및 질환 상태, 고통의 중증도 및 투여 방식에 따라 달라질 것이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.

AD 또는 증상을 치료하기 위한 릴루졸 전구약물은 치료될 특정 환자에 대해 존재하는 경우 허용가능한 양의 부작용으로 AD를 치료하는데 효과적인 임의의 용량으로 투여될 수 있다. 릴루졸 전구약물에 대한 전형적인 투여 빈도는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 격일에 1회, 1주 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회, 2주에 1회, 1개월에 1회 또는 2회 등을 포함한다. 투여량의 예는 약 400 mg/일 이하, 약 300 mg/일 이하, 약 150 mg/일 이하, 약 100 mg/일 이하, 약 70 mg/일 이하, 약 60 mg/일 이하, 약 50 mg/일 이하, 약 42.5 mg/일 이하, 약 37.5 mg/일 이하, 약 35 mg/일 이하, 약 20 mg/일 이하, 약 17.5 mg/일 이하, 약 15 mg/일 이하, 약 10 mg/일 이하, 약 5 mg/일 이하, 또는 약 1 mg/일 이하를 포함한다. 한 측면에서, 릴루졸 전구약물은 1일 당 약 110, 또는 140, 또는 150, 또는 210, 또는 280, 또는 350 mg의 투여량으로 환자에게 투여된다. 한 측면에서, 릴루졸 전구약물은 1일 1회 280 mg의 투여량으로 환자에게 투여된다. 또 다른 측면에서, 릴루졸 전구약물은 1일 2회 140 mg의 투여량으로 환자에게 투여된다.

릴루졸 전구약물을 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 또한 다른 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제, 예컨대 결합제, 윤활제, 희석제, 코팅제, 붕해제, 장벽 층 성분, 활택제, 착색제, 용해도 증강제, 겔화제, 충전제, 단백질, 보조인자, 유화제, 가용화제, 현탁화제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제가 본 발명에 따른 제형에 포함될 수 있는 것을 알 것이다. 부형제의 선택은 조성물의 특징 및 제형에서 다른 약리학적으로 활성인 화합물의 성질에 따라 달라진다. 적절한 부형제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며 (문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, fifth edition, 2005 edited by Rowe et al., McGraw Hill] 참조), 예상치 못한 특성을 갖는 신규 설하 제형을 생성하는데 이용되어 왔다.

본 발명의 제약 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체의 예는 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 활석, 황산칼슘, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 포스페이트 완충 용액, 유화제, 등장성 염수, 발열원-무함유 물 및 이들의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 원하는 경우, 붕해제가 또한 조합될 수 있으며, 예시적인 붕해제는 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 약학 방법에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법은 하나 이상의 필요한 성분을 구성하는 담체와 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 화학 작용제를 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 제약 조성물은 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획, 동결건조 공정 등에 의해 관련 기술분야에 공지된 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명의 한 측면에서, 릴루졸 전구약물은 설하 투여를 위한 경구 용해 또는 붕해 정제 (ODT)의 형태로 제공된다. 일반적으로, 만니톨 및 젤라틴을 포함하는 부형제를 블렌딩하고 물에 가용화하고 탈기한 후, 별도로 밀링된 활성 제약 성분 (API)과 혼합한다. API의 입자 크기 (D50)는 바람직하게는 약 2 마이크로미터 미만이다. 혼합물은 속성 동결에 의해 동결건조된 후 동결-건조된다. 치료 유효 용량을 성취하기 위해 본 발명에 유용한 설하 제형에 대한 릴루졸 전구약물의 유효량은 경구로 투여되는 작용제보다 적을 수 있다. 예를 들어, 릴루졸 전구약물의 설하 제형의 유효 용량은 기존 정제 또는 캡슐 중 경구로 투여되는 작용제의 약 1 내지 95%, 바람직하게는 50 내지 90%, 보다 바람직하게는 70 내지 85% 및 가장 바람직하게는 약 80%일 수 있다. 본 발명의 한 측면에서, 제약 조성물은 2015년 11월 24일에 허여된 미국 특허 번호 9192580에 기재된 바와 같이 ODT 형태로 제조된다. ODT 투여 형태는 담체로서 어류 젤라틴을 사용하여 그레고리(Gregory) 등의 영국 특허 번호 1,548,022에 추가로 기재되어 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 어류 젤라틴은 상업적으로 입수가능하다.

전형적으로, ODT 투여 형태는 유체와 접촉된 후 1 내지 60초, 바람직하게는 1 내지 30초, 보다 바람직하게는 1 내지 10초 및 특히 2 내지 8초 내에 붕해 또는 분산된다. 유체는 바람직하게는 경구 투여에서와 같이 구강, 즉, 타액에서 발견되는 것이다.

본 발명에 따른 ODT 조성물은 또한 활성 성분 및 어류 젤라틴 담체 이외에, 다른 매트릭스 형성제 및 2차 성분을 함유할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 매트릭스 형성제는 동물성 또는 식물성 단백질로부터 유래된 물질, 예컨대 다른 젤라틴, 덱스트린 및 대두, 밀 및 차전자 단백질; 검, 예컨대 아카시아, 구아, 한천, 및 10 크산탄; 다당류; 알기네이트; 카르복시메틸셀룰로스; 카라기난; 덱스트란; 펙틴; 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 및 폴리펩티드/단백질 또는 다당류 복합체, 예컨대 젤라틴-아카시아 복합체를 포함한다.

본 발명의 ODT 조성물에 또한 혼입될 수 있는 다른 물질은 당, 예컨대 만니톨, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스, 및 트레할로스; 고리형 당, 예컨대 시클로덱스트린; 무기 염, 예컨대 인산나트륨, 염화나트륨 및 규산알루미늄; 및 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아미노산, 예컨대 글리신, L-알라닌, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-히드록시프롤린, L-이소류신, L-류신 및 L-페닐알라닌을 포함한다. 하나 이상의 매트릭스 형성제는 고체화 (동결) 전에 용액 또는 현탁액에 혼입될 수 있다. 매트릭스 형성제는 계면활성제에 추가하여 또는 계면활성제를 배제하여 존재할 수 있다. 매트릭스 형성 이외에, 매트릭스 형성제는 현탁액의 용액 내에 임의의 활성 성분의 분산을 유지하는 것을 도울 수 있다. 이는 물에 충분히 용해되지 않고 그러므로 용해되기 보다는 현탁되어야 하는 활성제의 경우 특히 도움이 된다. 2차 성분, 예컨대 보존제, 항산화제, 계면활성제, 점도 향상제, 착색제, 향미제, pH 조절제, 감미료 또는 미각-차폐제가 또한 급속-용해 조성물에 혼입될 수 있다. 적합한 착색제는 적색, 흑색 및 황색 산화철 및 엘리스 & 에버라드(Ellis & Everard)로부터 이용가능한 FD & C 염료, 예컨대 FD&C 블루 No. 2 및 FD&C 레드 No. 40을 포함한다. 적합한 향미제는 민트, 라즈베리, 감초, 오렌지, 레몬, 자몽, 캐러멜, 바닐라, 체리 및 포도 향 및 이들의 조합을 포함한다. 적합한 pH 조절제는 식용 산 및 염기, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 인산, 염산, 말레산 및 수산화나트륨을 포함한다. 적합한 감미료는 예를 들어, 수크랄로스, 아스파르탐, 아세술팜 K 및 타우마틴을 포함한다. 적합한 미각-차폐제는 예를 들어, 중탄산나트륨, 이온 교환 수지, 시클로덱스트린 포접 화합물, 흡착물 또는 마이크로캡슐화된 활성제를 포함한다.

본 발명의 바람직한 측면에서, ODT 조성물은 약 50-70 wt% 릴루졸 전구약물, 약 10-30 wt% 어류 젤라틴, 약 10-20 wt%의 하나 이상의 충전제, 및 0.1-5.0 wt%의 하나 이상의 향미제를 포함한다.

ODT를 제조하는 다른 방법이 제한 없이 사용될 수 있으며, 그 일반적인 방법의 상세한 설명은 예를 들어, 미국 특허 번호 5,631,023; 5,837,287; 6,149,938; 6,212,791; 6,284,270; 6,316,029; 6,465,010; 6,471,992; 6,471,992; 6,509,040; 6,814,978; 6,908,626; 6,908,626; 6,982,25l; 7,282,217; 7,425,341; 7,939,105; 7,993,674; 8,048,449; 8,127,516; 8,158,152; 8,221,480; 8,256,233; 및 8,313,768에 개시되어 있다.

본 발명의 바람직한 측면에서, 활성 성분으로서

(트로릴루졸), 및 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 히드록시프로필 셀룰로스, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘으로부터 선택된 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 캡슐 형태의 제약 조성물이 제공된다. 본 발명의 한 측면에서, 캡슐은 약 40-50% 트로릴루졸, 15-20% 만니톨, 3-15% 미세결정질 셀룰로스, 3-15% 인산이칼슘, 5-10% 히드록시프로필 셀룰로스, 5-10% 크로스포비돈, 0.1 - 1% 콜로이드성 이산화규소 및 0.1 -1% 스테아르산마그네슘을 포함한다. 백분율은 중량 퍼센트로 표시된다. 본 발명의 한 측면에서, 캡슐은 약 70 - 280 mg의 트로릴루졸, 바람직하게는 140 mg의 트로릴루졸, 60-90 mg의 만니톨, 30-60 mg의 미세결정질 셀룰로스, 5-20 mg의 인산이칼슘, 5-10 mg의 히드록시프로필 셀룰로스, 5-20 mg의 크로스포비돈, 0.5-5 mg의 콜로이드성 이산화규소 및 0.5-5 mg의 스테아르산마그네슘을 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 캡슐을 제조하는 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.

치료 용도를 위한 릴루졸 전구약물 (예를 들어, 트로릴루졸)을 포함하는 키트가 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 키트는 전형적으로 키트의 내용물의 의도된 용도를 나타내는 라벨 및 사용에 대한 지침서를 포함한다. 용어 라벨은 키트에 또는 키트와 함께 제공되거나 달리 키트와 동반되는 임의의 서면 또는 기록된 자료를 포함한다.

<실시예>

다음 실시예는 본 발명을 예시하며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.

실시예 1

임상 연구를 하기 파라미터로 수행하였다. 추가 정보에 대해, ClinicalTrials.gov 식별자 NCT03605667, www.clinicaltrials.gov를 참조한다.

연구 설명

간단한 요약:

전임상 모델은 BHV-4157의 활성 대사물질인 릴루졸이 AD-관련 병리 및 인지 기능장애로부터 보호할 수 있음을 시사한다. 280 mg으로 적정된 용량의 BHV-4157, 또는 위약을 경구로 1일 1회 복용하였다. 치료 지속시간은 48주였다. 또한 최대 42일의 스크리닝 기간; 및 4-주 치료후 관찰 기간이 있었다.

연구 설계

부문 및 개입

결과 측정

1차 결과 측정 :

1. BHV-4157 치료 그룹 및 위약 그룹 사이의 기준선에서 제48주까지의 알츠하이머병 평가 척도 인지 하위척도 (ADAS-Cog 11)의 변화 [시간 프레임: 기준선에서 제48주까지]

알츠하이머병 평가 척도 인지 하위척도 (ADAS-Cog 11)

ADAS-Cog 11은 기억 (단어 회상, 단어 인식), 추론 (명령어 따르기), 언어 (이름 지정, 이해력), 방향감, 관념적 실행 (봉투에 편지 넣기) 및 구성적 실행 (기하학적 디자인 복사)을 평가한다. 구어, 언어 이해력, 단어 찾기 어려움, 및 시험 지침을 기억하는 능력의 등급을 또한 수득한다. 시험은 오차의 면에서 스코어링되며, 스코어가 높을수록 수행이 불량하고 손상이 커진다. 스코어는 0 (최상) 내지 70 (나쁨)의 범위일 수 있다.

적격성 기준

기준

핵심 포함 기준:

· 스크리닝시 50세 내지 85세 (포함)

· 가능성 있는 알츠하이머병 치매로 진단됨: NIA/알츠하이머 협회 가이드라인에 따른 코어 임상 기준.

· 지역 사회 생활 (생활 보조 시설을 포함하지만, 장기간 요양 간호 시설을 제외함).

· 보행가능, 또는 보조 장치, 예컨대 지팡이 또는 보행기를 사용하여 걸을 수 있음.

· 참가자는 그들과 빈번한 상호작용을 갖는 연구 파트너를 가져야 하고 (주 당 대략 >3-4회), 모든 클리닉 방문에 참석하고, 연구 절차 준수를 도울 수 있다.

· 알츠하이머병 진단과 일치하는 스크리닝 6개월 이내에 뇌 MRI 스캔.

· 참가자는 스크리닝전 적어도 3개월 동안 FDA-승인된 AD 약제 (아세틸콜린에스테라제 억제제 (AchEI) 및/또는 메만틴)의 안정적 투여량 요법으로 치료받아야 한다. 참가자는 시험 지속시간 동안 이들 약제의 안정적 투여량 요법을 유지할 것으로 예상되어야 한다.

· 스크리닝시 FDA-승인된 AD 약제로 치료받고 있지 않은 참가자 (이들이 이들 약제에 대한 금기사항을 갖기 때문에, 또는 이들이 이전에 이들 약제로 치료에 실패한 적이 있기 때문에)는 시험 지속시간 동안 이들 약제로 치료되지 않을 것으로 예상되는 경우에, 또한 포함되기에 적격하다.

핵심 제외 기준:

· A의 차일드-푸 클래스 또는 그 이상의 중증 간 손상으로서 정의된 간 손상.

· 파킨슨병 및 헌팅턴병, 혈관성 치매, CJD (크로이츠펠트-야콥병), LBD (루이 소체 치매), PSP (진행성 핵상 마비), AIDS (후천성 면역결핍 증후군), 또는 NPH (정상 압력 수두증)를 포함하는 다른 신경퇴행성 질환 및 치매 원인.

· 스크리닝 후 6개월 이내에 주요 우울 삽화의 병력.

· 인슐린 의존성 당뇨병 또는 HbA1c 값 >8.0%인 조절되지 않는 당뇨병.

· 지난 3년 이내의 암 또는 악성 종양 (>3년 동안 재발의 증거 없이 잠재적인 치료 요법을 받은 환자 제외). 안정적 전립선암 또는 비-흑색종 피부암을 갖는 환자는 제외되지 않는다.

· 연구용 작용제에 대한 또 다른 임상 시험에 참여하고, 스크리닝전 12주 이내에 위약을 복용한 것으로 확인되지 않는 한 적어도 하나의 용량의 연구 약제를 복용함. 이전 조사 시험의 종료는 연구용 작용제의 마지막 투여 날짜로서 정의된다.

실시예 2

임상 연구를 하기 파라미터로 수행하였다.

연구 요약

약어 목록

1 연구 설계

이는 경증 내지 중등도 알츠하이머병을 갖는 환자에서의 2상 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약-대조, 병렬 그룹 연구이다.

참가자를 두 그룹: 280 mg의 BHV-4157 또는 위약 중 하나로 무작위화하였다. 섹션 1.8에 요약된 증거를 기반으로 현재 연구에서 평가를 위해 280 mg의 BHV-4157 치료 용량을 선택하였다. 치료 지속시간은 48주 (12개월)였다. 최대 42일의 스크리닝 기간 및 4-주 치료후 관찰 기간이 있었다.

각 부문에서 처음 50명의 무작위 참가자로 이루어진 감시 코호트가 연구에서 24주 이상의 치료를 받은 경우 무용성에 대한 중간 분석을 수행하였다 (완성자만 분석). 중간 분석은 대리 1차 종점 (ADAS-Cog 11) 및 해마 부피 변화를 포함한 두 측정치의 기준선에서 제24주까지의 변화를 기반으로 하였다.

2 목표

2.1 1차 목표

1차 목표는 ADAS-Cog 11에 의해 측정된 바와 같이 BHV-4157의 효능을 평가하는 것이었다.

2.2 2차 목표

2차 목표는 하기 요약된 바와 같이 BHV-4157의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하는 것이었다.

2.2.1 효능

BHV-4157의 효능을 다음 측정에 의해 평가하였다:

· CDR-박스 합계 (핵심 2차 목표),

· 용적 MRI (Quarc 양측 해마 부피, 양측 측뇌실, 및 전체 뇌 부피),

· 신경정신학적 인벤토리 (NPI),

· 알츠하이머병 협력 연구 (ADCS)-일상 생활 활동 (ADCS-ADL),

· 신경심리학적 시험 배터리 (크래프트 스토리 21 회상 (즉각적인 & 지연된), 벤슨 복합 도형(Benson Complex Figure) (복사 & 지연된 회상), 다국어 이름 지정 시험 (MINT), 글자 & 범주 유창성, 기호 잇기 시험 A & B, 숫자 순서대로 및 거꾸로 말하기),

· 간이-정신 상태 검사 (MMSE), 및

· 몬트리올 인지 평가 (MoCA).

2.2.2 안전성 및 내약성

BHV-4157의 안전성 및 내약성을 다음 측정에 의해 평가하였다:

· 사망률,

· 심각한 유해 사건 비율,

· 유해 사건,

· 임상 안전성 실험실,

· 활력 징후,

· 신체 검사,

· ECG, 및

· 병용 약제 사용.

3 종점

3.1 1차 종점

1차 효능 종점은 치료 그룹 및 위약 그룹 간에 비교하여 기준선에서 제48주까지 ADAS-Cog 11의 참가자내 변화였다.

3.2 2차 종점

2차 종점은 하기 요약된 바와 같이 BHV-4157의 효능 및 안전성 및 내약성을 측정하는 것이었다.

3.2.1 효능

다음과 같이 치료 그룹 및 위약 그룹 간에 비교하여 기준선에서 제48주까지 참가자내 변화에 의해 BHV-4157의 효능을 평가하였다:

· CDR-박스 합계 (핵심 2차 종점),

· 용적 MRI (Quarc 양측 해마 부피, 양측 측뇌실, 및 전체 뇌 부피)

· 신경정신학적 인벤토리 (NPI) 스코어

· 알츠하이머병 협력 연구 (ADCS)-일상 생활 활동 (ADCS-ADL) 스코어

· 신경심리학적 시험 배터리 스코어 (크래프트 스토리 21 회상 (즉각적인 & 지연된), 벤슨 복합 도형 (복사 & 지연된 회상), 다국어 이름 지정 시험 (MINT), 글자 & 범주 유창성, 기호 잇기 시험 A & B, 숫자 순서대로 및 거꾸로 말하기),

· 간이-정신 상태 검사 (MMSE) 스코어, 및

· 몬트리올 인지 평가 (MoCA) 스코어.

3.2.2 안전성 및 내약성

하기 안전성 및 내약성 측정을 치료 그룹 및 위약 그룹 간에 차이에 대해 평가하였다:

· 사망 사건의 발생,

· 심각한 유해 사건 (SAE)의 발생,

· 유해 사건 (AE)의 발생,

· 임상 실험실 시험,

· 활력 징후,

· 신체 검사,

· ECG, 및

· 병용 약제 사용.

4 연구 약물

4.1 연구 약제

연구 약제를 다음 중 하나로 제공하였다:

· BHV-4157, 배정된 용량에 따라 각각 140 mg의 1 또는 2개의 캡슐 (크기 1)

· 1 또는 2개 캡슐의 매칭 위약

연구 약제 캡슐은 열면 안된다.

연구 약제를 다른 약물과 별도로 라벨에 특정된 조건에 따라 연구 현장에서 안전하게 저장하였다. 연구 약제는 이 연구 이외의 임의의 목적으로 사용할 수 없었다.

4.2 맹검

이는 이중-맹검 위약-대조 시험이었다. 치료는 연구 전반에 걸쳐 참가자 및 연구 담당자에게 맹검으로 처리되었다. 치료 맹검은 매칭 위약 약제의 사용에 의해 유지하였다.

응급상황의 경우에만, 참가자가 연구용 제품을 받았는지 여부에 대한 지식이 참가자의 임상 관리 또는 복지에 필요적인 경우, 조사자는 참가자의 치료 배정을 맹검 해제할 수 있었다. 응급상황 맹검 해제 절차는 ADCS 의료 모니터에 연락함으로써 개시되었다.

5 환자 선택

5.1 포함 기준

참가자는 등록에 적격한 하기 포함 기준 모두를 충족해야 한다:

1. 스크리닝시 50세 내지 85세 (포함)

2. 가능성 있는 알츠하이머병 치매로 진단됨: NIA/알츠하이머 협회 가이드라인에 따른 코어 임상 기준.

3. 지역 사회 생활 (생활 보조 시설을 포함하지만, 장기간 요양 간호 시설을 제외함).

4. 보행가능, 또는 보조 장치, 예컨대 지팡이 또는 보행기를 사용하여 걸을 수 있음.

5. 참가자는 그들과 빈번한 상호작용을 갖는 연구 파트너를 가져야 하고 (주 당 대략 >3-4회), 모든 클리닉 방문에 참석하고, 연구 절차 준수를 도울 수 있다.

6. 여성 환자는 적어도 연속 2년 동안 폐경기 이후 또는 스크리닝전 적어도 6개월 동안 외과적으로 불임상태 (양측 난관 결찰, 자궁절제술 또는 양측 난소적출술)이어야 한다.

7. 스크리닝시 4 이하의 변형된 하친스키(Hachinski) 스코어.

8. 스크리닝시 14 내지 24 (포함)의 MMSE 스코어.

9. 알츠하이머병 진단과 일치하는 스크리닝 6개월 이내에 뇌 MRI 스캔.

10. 스크리닝시 체질량지수 (BMI) ≤ 35 kg/㎡.

11. 참가자는 스크리닝전 적어도 3개월 동안 FDA-승인된 AD 약제 (아세틸콜린에스테라제 억제제 (AchEI) 및/또는 메만틴)의 안정적 투여량 요법으로 치료받아야 한다. 참가자는 시험 지속시간 동안 이들 약제의 안정적 투여량 요법을 유지할 것으로 예상되어야 한다.

a. 스크리닝시 FDA-승인된 AD 약제로 치료받고 있지 않은 참가자 (이들이 이들 약제에 대한 금기사항을 갖기 때문에, 또는 이들이 이전에 이들 약제로 치료에 실패한 적이 있기 때문에)는 시험 지속시간 동안 이들 약제로 치료되지 않을 것으로 예상되는 경우에, 또한 포함되기에 적격하다.

12. 인지 시험 및 연구 방문 절차 준수를 보장하기 위해 영어 또는 스페인어를 읽고 말하고 이해할 수 있는 능력 (환자 및 그의 연구 파트너).

13. 참가자 (또는 동의서를 제공할 수 없는 경우 참가자의 법적 위임 대리인 (LAR)) 및 연구 파트너로부터의 사전 동의서의 제공.

5.2 vMRI 평가

뇌 구조적 변화는 정상적인 노화에서 보이지만, AD를 포함한 신경퇴행성 질환에서 가속화된다. AD에서 위축은 내후각 피질에서 시작되는 뉴런 및 시냅스 손실에서 발생한다. 그 후, 병리는 해마 형성을 포함하여 측두엽의 변연 영역 전체에 퍼진다. 후속적으로, 뉴런 손실 및 위축은 측두엽, 두정엽 및 전두엽에서 신피질 연관 구역 전체에서 관찰된다.

vMRI는 뇌 구조 부피의 생체내 평가를 허용하고, 위축률의 측정을 제공한다. vMRI 연구로부터의 결과는 질환의 병리학적 진행을 반영하는 AD에서 위축 패턴을 시간에 따라 확실하게 검출하고 추적할 수 있음을 시사한다. 해마 및 내후각 피질을 포함한 내측 측두엽의 위축은 AD의 vMRI 연구에서 오랫동안 설명되어 왔다. MRI로부터 유래된 해마 부피는 조직학적 해마 부피 및 뉴런 손실 정도 및 AD 병리학과 상관관계가 있으며, 내후각 피질 두께 변화는 AD와 연관된 신경퇴행의 초기 및 민감성 지표인 것으로 보인다 (Holland et al., 2009; Jack et al., 2004). 국소 및 전체 뇌 용적 변화의 종단 MRI 측정은 일시적인 증상 개선에 의해 영향을 받지 않는다는 점에서 인지 측정에 대한 귀중한 보완을 제공하며, 표적 기관에 도달하고 AD-관련 위축에 대한 효과를 갖는 연구 약물의 능력의 초기 지표를 제공한다.

참가자는 BHV-4157을 사용한 치료로 인한 임상적 변화와 연관될 수 있는 뇌 부피의 변화에 대해 평가하기 위해 스크리닝, 제24주 및 제48주에서 뇌의 vMRI 스캔을 받았다.

용적 MRI 스캔은 동일한 영상화 프로토콜을 사용하며, 이는 로컬라이저 스캔, 3D T1-가중치 시상 획득 (MPRAGE 또는 IR-SPGR), T2-가중치 FLAIR 축 획득, 자성 감수성에 대한 T2* 기울기 회상된 에코 축 획득, 및 제한된 확산을 평가하기 위한 확산 가중치 축 획득을 포함하였다.

이미지를 이미지 품질 및 스캐닝 프로토콜 준수에 대해 체크하였다. 품질 체크를 통과한 3D T1- 가중치 데이터세트를 공간 왜곡 및 세기 변동에 대해 수정하였다. 각 참가자에 대한 스크리닝 및 추적조사 데이터세트를 강체 등록을 사용하여 서로 공간적으로 등록한 다음, 비선형 등록 및 신경해부학적 분류로 환자별 기준으로 전체 뇌 및 부분 용적 변화를 정량화하였다.

국소 MRI 결과는 시험에서 각 참가자에 대한 적격성을 결정하였다. MRI 검토 후 이 결정을 내리고 현지 보고서에 서명하고 날짜를 기입하여 검토를 인정하고, MRI 결과가 AD와 일치하고 제외 기준을 충족하지 않음을 확인하는 것은 PI의 책임이었다. PI는 지역 신경방사선전문의와 상담할 자유가 있지만, 신경방사선전문의로부터의 공식 MRI를 읽을 필요는 없었다. ADCS 의료 안전 팀, 또는 ADCS 영상화 코어는 MRI 적격성에 관한 임의의 질문을 해결하기 위해 이용가능하였다. 이 MRI에서 안전성 문제가 확인되면, PI는 참가자의 주치의와 의사소통하고 ADCS 의료 모니터, ADCS 책임자, 및 ADCS 영상화 코어와 상의해야 하였다.

전체 뇌 부피 (WBV, 소뇌 제외), 양측 심실 부피 및 양측 해마 부피를 측정하였다. 정량적 해부학적 영역 변화 (Quarc)를 전산 MR 이미지 프로세싱 애플리케이션으로 사용하였다. 통계적 계산에 대한 세부사항을 통계적 분석 계획 (SAP)에 제공하였다.

요추 천자와 동일한 날에 수행하는 경우, vMRI는 요추 천자 전에 수행해야 하였다. 그렇지 않으면, vMRI 및 요추 천자 사이에 적어도 3-일 창이 필요하였다. 연구의 검증 절차를 통과한 스캐너를 사용하였다. 참가자를 연구 전반에 걸쳐 동일한 스캐너에 의해 스캔해야 하였다.

스크리닝시 MRI에 대한 금기사항을 갖는 참가자는 이 연구에 참여할 자격이 없는 것으로 간주되었다. 참가자는 이미 무작위화되었지만 연구 과정 동안 MRI에 대한 금기사항이 있는 경우 연구에 계속 참여할 수 있었다.

5.3 CSF, 혈청 및 혈장 하위연구 평가

CSF, 혈청 및 혈장을 스크리닝시, 연구 약물의 제1 용량 전 14일 이내에 및 제24주 및 제48주 전 14일 이내에 취하여, 바이오마커 (Aß42, Aß42/40 비율, 총 타우, p-타우, 뉴로그라닌, NfL, YKL-40, VILIP, SNAP-25, sTREM2)를 측정하였다.

하루 중 아침 (8 내지 10AM 사이) 또는 오후 (1 내지 3PM 사이)의 동일한 시간에 CSF 샘플을 수집해야 하였다. 첫 번째 요추 천자는 연구 약물의 개시 전에 수행해야 하였다. 요추 천자시 PK용 혈장 샘플을 채취해야 하였다. 요추 천자 당일 및 전날에 투여 날짜 및 시간은 EDC 시스템에 들어가기 위해 사례 보고 서식으로 수집해야 하였다.

무용성 분석을 위한 연구 샘플을 구성하는 감시 코호트 내에 있는 추정된 100명의 참가자 (n=50 활성, n=50 위약)는 또한 CSF, 혈청, 및 혈장 하위연구에 참여할 기회를 갖게 되었으며, 샘플을 스크리닝 기간 및 제24주에 채취하고, 제48주에 제3 샘플링 시점을 선택할 수 있었다.

감시 하위연구 참가자 이외에, 다른 동의한 시험 참가자가 접근하여 혈액 채취를 받고 혈청 및 혈장 바이오마커를 제공하였다. CSF의 경우, 동의한 참가자는 CSF 바이오마커를 측정하기 위해 스크리닝시, 연구 약물의 제1 용량 전 14일 이내에 및 제48주 전 14일 이내에 요추 천자를 받았다.

항혈소판 및 항응고제 약제 및 요추 천자는 상기 금지된 병용 약제에서 다룬다. 항응고제 또는 이중 항혈소판 약물을 복용하는 참가자는 CSF 하위연구에서 제외하였다.

CSF 샘플링의 세부사항은 연구 절차 매뉴얼에 포함되어 있다.

CSF의 미사용 부분은 향후 연구를 위해 미국 국립 알츠하이머병 세포 저장소(National Cell Repository for Alzheimer's Disease)(NCRAD)로 이전될 수 있었다. 참가자는 이러한 샘플 보유 및 CSF 추가 조사를 허용할 수 있는 선택권을 제공받았다.

6 연구-특이적 도구

6.1 인지 측정

6.1.1 알츠하이머병 평가 척도 인지 하위척도 (ADAS-Cog 11)

ADAS-Cog 11 (Rosen, Mohs, & Davis, 1984)은 기억 (단어 회상, 단어 인식), 추론 (명령어 따르기), 언어 (이름 지정, 이해력), 방향감, 관념적 실행 (봉투에 편지 넣기) 및 구성적 실행 (기하학적 디자인 복사)을 평가하는 구조적 척도이다. 구어, 언어 이해력, 단어 찾기 어려움, 및 시험 지침을 기억하는 능력의 등급을 또한 수득한다. 시험은 오차의 면에서 스코어링되며, 더 높은 스코어는 더 불량한 수행 및 더 큰 손상을 반영한다. 스코어는 0 (최상) 내지 70 (나쁨)의 범위일 수 있다.

6.1.2 간이-정신 상태 검사 (MMSE)

MMSE는 알츠하이머병 약물 시험에 빈번하게 사용되는 스크리닝 도구이다. 이는 방향감, 기억력, 주의력, 집중력, 이름 지정, 반복, 이해력, 및 문장을 만들고 두 개의 교차하는 오각형을 복사하는 능력을 평가한다 (Folstein, Folstein, & McHugh, 1975). 더 낮은 스코어는 더 많은 인지 손상을 나타낸다. 최고 (최상) 스코어는 30이다.

6.1.3 몬트리올 인지 평가 (MoCA)

MoCA는 MMSE보다 경증 인지 손상 및 초기 치매에 더 민감하도록 설계된 간단한 정신 상태 검사이다 (Nasreddine et al., 2005). 이는 주의력 및 집중력, 실행 기능, 기억력, 언어, 시각 구성 기술, 개념적 사고, 계산, 및 방향감을 포함한 수많은 인지 도메인을 평가한다. MMSE와 마찬가지로, 최고 (최상) 스코어는 30이다. 이 시험에서 MoCA 및 MMSE를 모두 투여하면 임상 시험 설정 내에서 유용성의 비교를 허용할 것이다.

6.1.4 신경심리학적 시험 배터리 (NTB)

미국 국립 알츠하이머 공동연구센터 (NACC) (Weintraub et al., 2009)의 균일한 데이터 세트 (v3.0 - 서식 C2)로부터의 신경심리학적 배터리는 인지의 보다 자세한 평가를 제공하기 위해 투여될 것이다. 배터리는 주의력, 처리 속도, 실행 기능, 에피소드 기억, 및 언어의 간단한 측정을 포함한다. 탐색적 분석은 기준선에서 신경심리학적 시험 배터리에 대한 수행 패턴을 기반으로 참가자를 전형적인 (즉, 현저한 기억 손상) 또는 비전형적인 (즉, 상대적 기억 절약)으로 분류할 것이다. 시험 투여 및 스코어링 (버전 3.0, 2015년 3월)에 대한 매뉴얼에 기재된 바와 같이, NACC UDS 배터리의 서식 C2는 다음 측정을 포함한다:

6.1.4.1 크래프트 스토리 21 회상 (즉각적인 및 지연된)

이는 언어적 에피소드 기억의 측정이다 (Craft et al., 1996). 참가자에게 간단한 스토리를 읽은 다음 즉시 기억으로부터 다시 말해달라고 요청한다. 수행의 1차 측정은 회상되는 스토리 단위의 수이다. 스토리의 지연된 회상을 즉각적인 회상 후 20분에 평가한다. 다른 신경심리학적 측정은 지연 간격 (범위: 각 회상 시험에 대해 0-25) 동안 시행된다.

6.1.4.2 벤슨 복합 도형 복사 & 회상

이 시험은 레이-오스테리스(Rey-Osterrieth) 복합 도형의 단순화된 형태이다 (Possin, Laluz, Alcantar, Miller, & Kramer, 2011). 목적은 시각 구성 및 시각적 기억 기능을 평가하는 것이다. 이 시험에서, 참가자에게 기하학적 형상으로 구성된 도형을 제공한다. 그 후, 참가자는 동일한 페이지 상의 도형을 재생성 (즉 복사)하도록 요청받는다. 각 형상의 정확성 및 그의 배치를 기록한다. 수행의 1차 측정은 도형 복사에 대한 총 스코어이다 (범위: 0-17). 참가자가 도형을 복사한 후 대략 10-15분에, 참가자에게 기억으로부터 블랭크 페이지에 도형을 다시 그리도록 요청하여 시각적 기억을 평가한다. 각 형상의 정확성 및 그의 배치를 기록한다. 수행의 1차 측정은 벤슨 도형의 지연된 그림에 대한 총 스코어이다 (범위: 0-17).

6.1.4.3 다국어 이름 지정 시험 (MINT)

MINT는 시각적 대립 이름 지정 시험이다 (Ivanova, Salmon, & Gollan, 2013). 참가자에게 물체의 라인 그림을 확인 (즉 명명)하도록 요청한다. 초기 반응이 부정확하면, 의미론적 및/또는 음소적 단서를 적절하게 제공한다. 의미론적 단서 (범위: 0-32)에 따라 자발적으로 이름이 지정되면 항목이 올바른 것으로 간주된다.

6.1.4.4 기호 잇기 시험 (트레일 A 및 B)

기호 잇기 시험은 처리 속도 및 실행 기능의 시험이다. 트레일 A는 흰색 종이 시트 위에 분포된 1 내지 25로 넘버링된 25개의 원으로 이루어진다. 참가자는 가능한 한 빨리 (최대 150초) 오름차순으로 원을 연결하는 선을 그리도록 지시를 받는다. 트레일 B는 페이지에 무작위로 분포된 숫자 (1 내지 13) 또는 글자 (A 내지 L)를 함유하는 25개의 원으로 이루어지며, 참가자는 원을 번갈아 가며 오름차순으로 연결하도록 지시를 받는다 (예를 들어, 1을 A로; 2를 B로). 수행을 각 시험을 완료하는데 걸리는 시간으로 판단한다. 트레일 B를 완료하는데 걸리는 시간 (최대 300초)은 작업의 감각운동 요구를 제어하기 위해 트레일 A를 완료하는데 걸리는 시간으로 조정되며, 이는 실행 기능 및 작업 기억의 민감성 측정이다.

6.1.4.5 언어적 유창성 - 범주 유창성

범주 유창성은 참가자가 주어진 의미론적 범주의 많은 상이한 예시를 가능한 한 빠르게 이름 지정하는 의미론적 기억 및 언어 유창성을 평가한다. 참가자는 두 범주: 동물 및 식물 각각에 대한 예시를 이름 지정하는데 60초를 제공받는다.

6.1.4.6 언어적 유창성 - 음소적 유창성

음소적 유창성은 우세한 전두엽에서 기능장애에 민감할 수 있는 단어 생성의 측정이다. 참가자는 두 글자: F 및 L 각각으로 시작하는 예시를 이름 지정하는데 60초를 제공받는다.

6.1.4.7 숫자 순서대로 및 거꾸로 말하기

숫자 말하기는 두 가지 상이한 작업 기억 구조를 평가한다: 숫자 순서대로 말하기는 정보를 정확하게 반복할 목적으로 매우 간략하게 정보를 보유하는 능력을 측정하는 반면, 숫자 거꾸로 말하기는 정보를 보유할 뿐만 아니라 숫자를 정신적으로 조작하고 역순으로 암송하는 능력을 측정한다. 순서대로 및 거꾸로 둘 다로의 숫자 말하기 시험은 2 내지 9 숫자 범위의 순서로 표시된다. 각 순서 길이에서 두 시험을 시행한다. 각 작업에 대해 두 스코어가 보고된다: 동일한 길이의 2개의 연속 시험을 실패하기 전에 올바르게 반복된 올바른 시험 횟수 및 가장 긴 순서.

6.2 행동적 및 기능적 측정

6.2.1 임상 치매 등급 (CDR) 척도 - 박스 합계 (SOB)

CDR-SOB (Hughes, Berg, Danziger, Coben, & Martin, 1982)는 정보제공자 입력 및 수행의 직접적인 평가를 모두 통합하는 종단 AD 연구에서 사용되는 인지 및 일상 기능의 검증된 종합 등급이다. 이는 반 구조화된 인터뷰를 통해 기억력, 방향감, 및 판단/문제 해결을 포함하는 3개의 인지 도메인 및 지역사회 문제, 가정 및 취미, 및 개인 관리를 포함하는 3개의 일상 기능적 도메인을 평가한다. 없음 CDR=0에서 중증 CDR=3까지의 5개의 수준의 손상이 있다. 개별 도메인 스코어를 추가하여 박스 스코어의 합계를 생성한다.

6.2.2 ADCS-일상 생활 활동 (ADL) 척도

ADCS-ADL 척도는 AD를 갖는 참가자에서 기능적 성능을 평가하기 위해 ADCS에 의해 개발된 설문지이다 (Galasko et al., 1997). 스코어는 0 내지 75의 범위이며, 스코어가 높을수록 더 나은 기능을 나타낸다.

6.2.3 신경정신학적 인벤토리 (NPI)

NPI는 연구 파트너와의 인터뷰 결과를 기반으로 AD 치매에서 정신병리를 평가하기 위한 잘 검증되고 신뢰할 수 있는 다중-항목 도구이다 (Cummings, 1997). NPI는 망상, 환각, 초조/공격성, 불쾌감, 불안, 행복감, 무관심, 탈억제, 과민성 및 불안정성, 및 비정상적인 운동 행동을 포함하는 10개의 신경정신학적 특징의 빈도 및 중증도를 모두 평가할 뿐만 아니라 수면 및 식욕/섭식 장애를 평가한다. 빈도 평가는 1 (가끔, 1주에 1회 미만)에서 4 (매우 빈번하게, 1일에 1회 이상 또는 연속적으로)까지의 범위이다. 중증도 평가는 1 (경증)에서 3 (중증)까지의 범위이다. 각 하위척도에 대한 스코어는 중증도와 빈도의 곱이고, 총 스코어는 모든 하위척도의 합계이다.

6.3 변형된 하친스키

임상의가 수행한 이 간단한 설문지는 연구 파트너가 보고한 뇌졸중의 병력, 인지 증상 및 특징에 관한 정보, 뿐만 아니라 신경학적 검사, 및 신경영상화 연구를 통합한다 (Rosen, Terry, Fuld, Katzman, & Peck, 1980).

6.4 시한(Sheehan) 자살경향성 추적 척도 (시한 STS)

시한 STS (S-STS)는 치료-발생 자살 생각 및 행동을 모두 추적하기 위한 16개의 질문을 포함하는 전향적, 환자 자기-보고 또는 임상의 시행 등급 척도이다 (Sheehan, Alphs, et al., 2014; Sheehan, Giddens, & Sheehan, 2014). S-STS는 현장에서 종이 서식으로 완료될 것이다. 스크리닝 방문시, S-STS를 완료하기 위한 회상 기간은 이전 12개월; 다른 모든 방문에서, S-STS를 완료하기 위한 회상 기간은 마지막 방문 이후이다. S-STS 스코어 > 0을 갖는 대상체는 조사자에 의해 평가되어야 한다. 조사자가 대상체가 자살 또는 자해의 위험에 있다고 결정하는 경우, 대상체의 안전성을 보장하고 정신 건강 평가를 받기 위한 적절한 조치를 이행해야 한다. 대상체는 즉시 연구를 중단해야 한다. 사건은 조사자가 결정한 바와 같이 AE 또는 SAE로서 기록되어야 하며, 24시간 이내에 스폰서에게 보고되어야 한다.

실시예 3

실시예 1 및 실시예 2에 기재된 연구에서 사용하기 위한 140 mg의 트로릴루졸을 함유하는 캡슐을 하기 비율로 제조하였다.

트로릴루졸 캡슐, 140 mg의 조성

1 미세결정질 셀룰로스 및 무수 인산이칼슘의 75:25 혼합물로서 제공된다.

본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 간행물은 저자 이름 및 날짜, 또는 특허 번호 또는 특허 공개 번호로 참조된다. 이들 간행물의 개시내용은 본원에 설명되고 청구된 본 발명의 날짜에 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 기술 상태를 보다 완전하게 설명하기 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 그러나, 본원에서 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술이라는 인정으로 해석되서는 안된다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 특정 절차에 대한 수많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되며, 다음의 청구범위에 포함된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 릴루졸 전구약물 및 다른 치료제를 사용하는 조합 요법은 운동실조 및 다른 연관 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있는 것으로 의도된다. 또한, 본원의 설명 및 실시예에 구체적으로 개시된 것 이외의 릴루졸 전구약물이 사용될 수 있다. 더욱이, 항목 목록 내의 특정 항목, 또는 더 큰 항목 그룹 내의 항목의 하위세트 그룹은 이러한 조합을 확인하는 본원의 특정 개시내용이 있는지 여부에 관계 없이 다른 특정 항목, 항목의 하위세트 그룹 또는 더 큰 항목 그룹과 조합될 수 있는 것으로 의도된다.

Claims (17)

1. 알츠하이머병 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 릴루졸 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병 치료를 필요로 하는 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 릴루졸 전구약물이 하기 화학식 및 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 것인 방법:
   

   

   
   상기 식에서:
   R₂₃은 H, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH₂CCH, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, CH(CH₃)CH₂CH₃, CH₂OH, CH₂OCH₂Ph, CH₂CH₂OCH₂Ph, CH(OH)CH₃, CH₂Ph, CH₂(시클로헥실), CH₂(4-OH-Ph), (CH₂)₄NH₂, (CH₂)₃NHC(NH₂)NH, CH₂(3-인돌), CH₂(5-이미다졸), CH₂CO₂H, CH₂CH₂CO₂H, CH₂CONH₂, 및 CH₂CH₂CONH₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.
3. 제2항에 있어서, 릴루졸 전구약물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법:
   

   

   .
4. 제1항에 있어서, 릴루졸 전구약물이 1일 당 약 100 내지 400 mg의 투여량으로 환자에게 투여되는 것인 방법.
5. 제4항에 있어서, 릴루졸 전구약물이 1일 당 약 110, 또는 140, 또는 150, 또는 210, 또는 280, 또는 350 mg의 투여량으로 환자에게 투여되는 것인 방법.
6. 제5항에 있어서, 릴루졸 전구약물이 1일 1회 280 mg의 투여량으로 환자에게 투여되는 것인 방법.
7. 제6항에 있어서, 릴루졸 전구약물이 1일 2회 140 mg의 투여량으로 환자에게 투여되는 것인 방법.
8. 제1항에 있어서, 릴루졸 전구약물이 1일 1회 환자에게 투여되는 것인 방법.
9. 제1항에 있어서, 릴루졸 전구약물이 1일 2회 환자에게 투여되는 것인 방법.
10. 제1항에 있어서, 릴루졸 전구약물이 캡슐 형태로 환자에게 투여되는 것인 방법.
11. 제1항에 있어서, 릴루졸 전구약물이 정제 형태로 환자에게 투여되는 것인 방법.
12. 제1항에 있어서, 릴루졸 전구약물이 약 8주 내지 48주의 지속시간 동안 환자에게 투여되는 것인 방법.
13. 제1항에 있어서, 릴루졸 전구약물이 치료 개시로부터 환자의 수명이 끝날 때까지의 지속시간 동안 환자에게 투여되는 것인 방법.
14. 반응 개선을 필요로 하는 알츠하이머병을 앓고 있는 환자에게 유효량의 릴루졸 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 앓고 있는 환자에서 반응을 개선하는 방법.
15. 제14항에 있어서, 개선된 반응이 전체 생존, 삶의 질, 전체 반응률, 반응 지속시간, 발병 지연, 또는 환자 보고 결과 중 하나 이상인 방법.
16. (a) 릴루졸 전구약물; 및
    (b) 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 방법으로 릴루졸 전구약물을 투여하는 것에 대한 지침서
    를 포함하는, 알츠하이머병을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 키트.
17. 제16항에 있어서, 전구약물이 하기 화학식을 갖는 것인 키트:
    

    

    .