KR20200058443A - Cxcr4 저해제로서 헤테로아릴 화합물, 그 조성물 및 이용 방법 - Google Patents

Cxcr4 저해제로서 헤테로아릴 화합물, 그 조성물 및 이용 방법 Download PDF

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샤오후 장
지웨 정
하이쿼 마
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쑤저우 운씨엔 이야오 커지 요씨엔 공시
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Abstract

본 발명은 식 (I)의 헤테로아릴 화합물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 CXCR4 경로로부터 기원하거나 또는 관련된 질환 및 장애의 치료에 있어 이의 용도를 제공한다.
Figure pct00457

Description

CXCR4 저해제로서 헤테로아릴 화합물, 그 조성물 및 이용 방법
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 9월 25일자 중국 특허 출원 201710875041.9, 2018년 3월 28일자 중국 특허 출원 201810265417.9, 2018년 7월 2일자 중국 특허 출원 201810710340.1, 및 2018년 9월 5일자 중국 특허 출원 201811034891.7에 대해 우선권을 주장하며, 이들 문헌들 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 일반적으로 헤테로아릴 화합물, 보다 상세하게는 C-X-C 케모카인 수용체 타입 4 (CXCR4) 저해제를 타겟팅하는 요법에 이용가능한 새로운 헤테로아릴 화합물, 및 감염성 질환, 염증 질환, 종양 및 암의 치료학적 개입을 위한 CXCR4 저해제의 용도에 관한 것이다.
C-X-C 케모카인 수용체 타입 4 (CXCR4)는 G-단백질-커플링된 수용체에 속하는 막관통 단백질로서, 조혈 및 면역 시스템의 생리학적 프로세스에 참여한다. 연구들에서, CXCR4는 림프 조직, 흉선, 뇌, 비장, 위 및 소장 등의 조직들에서 발현되는 것으로, 확인되었다. CXCR4는 신호를 천연적인 케모카인 리간드 기질 세포-유래 인자 (SDF)-1α로부터 G-단백질을 경유해 세포내 생물학적 경로로 전달한다. CXCR4와 SDF-1α 간의 상호작용은, 예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염, 암, 종양 및 염증, 그리고 류마티스 관절염 및 알레르기성 천식 등의 자가면역 질환을 비롯한, 다수의 질환들에 대한 다양한 치료학적 치료에서 타겟이 되었다. CXCR4 길항제, 플레릭사포르 (Plerixafor)는 조혈 줄기 세포 동원 (mobilization) 용도로 2008년 FDA로부터 허가되었다. Cho W.T.. et al., J. Med . Chem . 2011; 55: 977-94; Debnath B. et al., Theranostics 2013, 3 (1): 47-75를 참조한다.
본원은 CXCR4 저해제로서 헤테로아릴 화합물 및 이의 조성물과 용도를 제공한다. 본원에 개시된 헤테로아릴 화합물, 및 이의 조성물과 용도는 괴사를 효과적으로 저해할 수 있으며, 따라서, 예를 들어, 염증, 종양, 대사 질환 및 뇌 허혈증, 뇌졸중 등의 신경퇴행성 질환을 비롯한, 괴사 경로-관련 질환 및 장애를 치료하는데 용도를 가진다.
본 발명의 일 측면은 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
Ar은 N 원자 1개와 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 부가적인 이종원자 1-3개를 포함하는 5-10원성 헤테로아릴이고, Ar은 비-치환되거나 또는 1-4개의 R31으로 치환되며;
W는
Figure pct00002
이되, 각각의 X는 독립적으로 결합, CR32R33, O, NR34, S, S(=O) 또는 S(=O)2이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; o 및 p는 0 또는 1의 서로 다른 정수이고; o가 0이면, p는 1이고, B1은 CR11이고, B2는 N이고, B1은 Ar과 결합하고; o가 1이면, p는 0이고, B1은 N이고, B2는 CR11이고, R'5 및 R'6를 가진 탄소는 Ar과 결합하거나; 또는
W는
Figure pct00003
이되, R5 및 R6와 결합된 탄소는 Y와 결합된 고리 탄소와 연결되고;
Y는
Figure pct00004
이되, R3와 결합된 탄소는 R2와 결합된 탄소와 결합되거나; 또는 Y는
Figure pct00005
이고;
U는
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이고;
Q는 결합 또는 CR29R30이고;
각각의 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -NHS(=O)2(C1-6 알킬), -S(=O)2(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는
R4는 이것이 부착된 원자와 함께 카보사이클릭, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, -CN, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는
R5와 R6는 함께
Figure pct00008
를 형성하고, D3는 R4와 결합하여,
1) D3가 N 또는 CR'4이고 D1이 NR'4, O, S 또는 C(R'4)2인,
Figure pct00009
,
2) D3가 N 또는 CR'4이고, D1이 NR'4, O, S 또는 C(R'4)2이고, D2가 NR'4 또는 C(R'4)2인,
Figure pct00010
, 또는
3) D3가 N 또는 CR'4이고, D1이 N 또는 CR'4이고, D2가 N 또는 CR'4인,
Figure pct00011
을 형성하며,
여기서, 각각의 R'4는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되며;
R7은 H, 중수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, 아미노, -OH, 아실, -CN, C1-6 알콕시, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -C(=O)O(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -S(=O)2(C1-6 알킬) 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 중수소, -CN, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R7과 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는
R8과 R9은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
각각의 R'5, R'6, R'7, R'8, R'9, R'10, R11, R32 및 R33는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, C1-6 알킬, -C(=O)O(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 -OSi(C1-6 알킬)3로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHS(=O)2(C1-6 알킬) 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬), C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R213과 R23는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R19과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R19과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21 및 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
R23는 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
R24는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
R31은 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알키닐, C2-6 알케닐, -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아릴, 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로아릴 및 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R34는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, -C(=O)(C1-8 알킬), -S(=O)2(C1-8 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C1-8 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하거나; 또는 R과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 Ia에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다
Figure pct00012
상기 식에서,
Ar은 비-치환되거나 또는 R31 기 1-4개로 치환되고, Ar은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
;
각각의 X는 독립적으로 결합, CR32R33, O 또는 NR34이고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R19과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
각각의 R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
R31은 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알키닐, C2-6 알케닐, -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아릴, 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로아릴 및 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 Ib에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00016
상기 식에서,
Ar은 비-치환되거나, 또는 R31 기 1-4개로 치환되고, Ar은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
각각의 X는 독립적으로 결합, CR32R33, O 또는 NR34이고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R19과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
각각의 R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
R31은 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알키닐, C2-6 알케닐, -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아릴, 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로아릴 및 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 Ic에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00020
상기 식에서,
각각의 Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 O 및 CR41R42로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
각각의 R41 및 R42는 독립적으로 H, 중수소, 할라이드 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 다음과 같이 정의되는 화합물을 개시한다:
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
각각의 R 및 R'은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 II에 따른 화합물이다:
Figure pct00029
상기 식에서,
W1은 D1, D1-D2 또는 D1=D2이고, D1은 피리딘 고리와 결합하고;
각각의 R1, R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R7은 H, 중수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, 아미노, -OH, 아실, -CN, C1-6 알콕시, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -C(=O)O(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -S(=O)2(C1-6 알킬) 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R23는 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R19과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
각각의 R 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 IIa에 따른 화합물, 또는 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00030
상기 식에서,
Ar은 비-치환되거나, 또는 R31 기 1-4개로 치환되고, Ar은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
각각의 R1, R2, R3 및 R43는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 IIb에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00035
상기 식에서,
각각의 D1, D2 및 D3는 독립적으로 N 및 CR'4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ar은 비-치환되거나, 또는 R31 기 1-4개로 치환되고, Ar은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
;
각각의 R1, R2, R3 및 R'4는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 다음과 같이 정의된다:
R23는 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R21과 R23는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
각각의 R 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 개시한다:
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 III에 따른 화합물이다:
Figure pct00052
상기 식에서,
각각의 A1, A2 및 A3는 독립적으로 N 및 CR44로 이루어진 군으로부터 선택되고, A1, A2 및 A3 중 하나 이상이 N이고;
W2는
Figure pct00053
또는
Figure pct00054
이고;
각각의 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -NHS(=O)2(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-8 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, -CN, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R5는 O 또는 CR45R46이고, R4와 R5는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
R7은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, C3-6 사이클로알킬 및 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 중수소, -CN, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R7과 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는
R8과 R9은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
R44는 H, 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -S(C1-6 알킬), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 4-7원성 헤테로사이클, 아릴 및 5-6원성 헤테로아릴이고, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R23는 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R19과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
각각의 R 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하거나; 또는 R 및 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
각각의 R45 및 R46는 독립적으로 H, 중수소, 할라이드, C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R45와 R46는 이들에 부착된 원자들과 함께 고리를 형성한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 IIIa 또는 IIIb의 화합물이다:
Figure pct00055
Figure pct00056
상기 식에서,
각각의 E1, E2 및 E3는 독립적으로 O 및 CR45R46로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
각각의 R45 및 R46는 독립적으로 H, 중수소, 할라이드, C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R45 및 R46는 이들에 부착된 원자들과 함께 고리를 형성한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 IIIa 및 IIIb에 따른 화합물이며, 각각의 E1, E2 및 E3는 독립적으로 CH2, O 및
Figure pct00057
로 이루어진 군으로부터 선택되고; E1, E2 및 E3 중 하나 이상이
Figure pct00058
이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 IIIa 및 IIIb에 따른 화합물이며,
A3는 CR44이고;
각각의 A1 및 A2는 독립적으로 N 및 CR44로 이루어진 군으로부터 선택되고, A1 및 A2 중 하나 이상이 N이고;
W2는
Figure pct00059
이다.
본 발명의 일부 구현예에서, -C(R5R6)W2는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00060
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
본 발명의 일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, IIb, III, IIIa 및 IIIb의 화합물, 또는 본원에 개시된 기타 화합물에서, U는 비-치환되거나, 또는 중수소, 할라이드, -OH, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고, U는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
.
본 발명의 다른 측면은, 치료학적 유효량의 식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, IIb, III, IIIa 및 IIIb의 화합물 또는 본원에 개시된 다른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보강제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은
(a) 식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, IIb, III, IIIa 및 IIIb의 화합물 또는 본원에 개시된 다른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체; 및
(b) 항-종양제, 항-암제, 항-세균제, 항-바이러스제, 중추 신경계 제제 (central nervous system agent), 및 항-당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 화합물
을 포함하는, 조합 조성물 (combination composition)을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, CXCR4 경로를 길항함으로써, 질환 치료, 줄기 세포 동원 (mobilizing) 및 손상 또는 화상 피부를 치료하기 위한, 식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, IIb, III, IIIa 및 IIIb의 화합물 또는 본원에 개시된 다른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 제공하며, 질환은 HIV 감염, 심근경색, 조혈 (hematopoiesis) 관련 질환, 염증, 알레르기성 질환, 천식, 알레르기성 폐렴, 간질성 폐 질환, 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 전신 경화증, 다발성 근염, 류마티스 관절염, 중증 근무력증, 소아 당뇨병, 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 이식편 거부 반응, 염증성 장 질환, 크론질환, 궤양성 대장염, 경피증, 건선, 피부염, 망막 색소변성증, 증식성 유리체망막병증, 베스트 난황형 황반 변성 (Best's vitelliform macular degeneration), 습진, 두드러기, 혈관염, 호산성 근막염, 습성 및 건성 노인성 황반 변성 (ARMD), 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증 (ROP), 당뇨병성 황반 부종, 포도막염, 망막 정맥 폐쇄, 낭포성 황반 부종, 녹내장, 분지 정맥 폐쇄 (vein branch occlusion), 유방암, 폐암, 방광암, 췌장암, 간암, 두경부 편평 세포암, 갑상선암, 육종, 골육종, 피부섬유종, 흑색종, 전립선암, 결장직장암, 난소암, 자궁경부암, 식도암, 위암, 골수종, 림프종, 맨틀 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 만성 및 비-진행성 빈혈, 자발성 또는 일차성 혈소판 증가증, 특발성 골수섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 간경변, 당뇨병성 망막증, 마크로글로불린혈증 (macroglobulinemia), 백혈병, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애, 뇌종양, 성상세포종, 수모세포종, 신경초종, 원시 신경외배엽 종양 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 본원의 부가적인 측면 및 이점들은 후술한 상세 설명으로부터 쉽게 이해할 수 있을 것이며, 상세한 설명은 본 발명의 예시적인 구현예를 기술 및 설명하기 위한 것에 불과하다. 알 수 있는 바와 같이, 본원은 다른 여러가지 실시예들이 가능하며, 몇몇 상세 내용은 본 발명을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 명백한 측면들에서 수정될 수 있다. 따라서, 도면 및 설명은 사실상 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 제한적인 것으로 간주되어서는 안된다.
도 1은 화합물 A42의 12G5 분석을 나타낸 것이다.
도 2는 화합물 A43의 12G5 분석을 나타낸 것이다.
도 3은 화합물 A78의 12G5 분석을 나타낸 것이다.
도 4는 화합물 A83의 12G5 분석을 나타낸 것이다.
상세한 설명을 기술하기에 앞서, 후술한 상세한 설명은 사실상 예시적인 것이며, 본 발명 또는 이의 적용 및 사용을 제한하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 이에, 본원은 설명의 편의성을 위해 일부 예시적인 구현예로 나타낸 바와 같이 기술 및 설명되지만, 다른 다양한 타입의 구현예 및 등가의 형태로, 다양한 다른 시스템 및 환경에서도 구현될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 또한, 전술한 배경 기술 또는 후술한 상세한 설명에 제시된 임의의 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니다.
원용에 의한 참조
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 원용에 의해 포함되는 바와 동일한 수준으로 원용에 의해 포함된다.
본 발명의 다양한 구현예들이 본원에 기술되고 설명되었지만, 당해 기술 분야의 당업자라면, 이러한 구현예들이 단순 예로 제공됨은 자명할 것이다. 당해 기술 분야의 당업자는 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 수많은 변형, 변화 및 치환을 행할 수 있다. 본원에 기술된 본 발명의 구현예에 대한 다양한 대안들도 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
정의
화합물은 일반적으로 표준 명명법으로 본원에 언급된다. 비대칭 센터를 가진 화합물의 경우, (달리 언급되지 않은 한) 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물이 망라되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 탄소-탄소 이중 결합을 가진 화합물은 Z-형태 및 E-형태를 형성할 수 있으며, 달리 언급되지 않은 한 화합물의 모든 이성질체 형태들이 본 발명에 포함된다. 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재한다면, 언급된 화합물은 임의의 한가지 특정 호변이성질체로 제한되는 것이 아니라 모든 호변이성질체 형태를 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에서, 단수 형태 ("a," "an" 및 "the")는 문맥상 달리 명확하게 표현되지 않은 한 복수의 언급을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "분자"는 이 분자의 복수를 포괄한다.
본원에서, 용어 "약" 또는 "거의"는 일반적으로 명시된 양에 대해 +/- 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 이내를 의미한다.
화합물은 일반적으로 표준 명명법으로 본원에 언급된다. 비대칭 센터를 가진 화합물의 경우, (달리 언급되지 않은 한) 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물이 망라되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 탄소-탄소 이중 결합을 가진 화합물은 Z-형태 및 E-형태로 형성될 수 있으며, 달리 언급되지 않은 한 화합물의 모든 이성질체 형태들이 본 발명에 포함된다. 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재한다면, 언급된 화합물은 임의의 한가지 특정 호변이성질체로 제한되는 것이 아니라 모든 호변이성질체 형태를 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에서, 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형의 포화 지방족 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알킬 기는 1-8개의 탄소 원자 (C1-C8 알킬), 1-6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬) 및 1-4 개의 탄소 원자 (C1-C4 알킬)를 가진 기들을 포함하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸 등이 있다. 일부 예로, 알킬 기의 치환기가 구체적으로 기술된다. 예를 들어, "시아노알킬"은 하나 이상의 시아노 치환기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서, 용어 "알케닐"은 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 쇄의 알켄 기를 지칭한다. 알케닐 기는 각각 2-8, 2-6 또는 2-4개의 탄소 원자를 가진 C2-C8 알케닐, C2-C6 알케닐 및 C2-C4 알케닐 기를 포함하며, 예를 들어, 에테닐, 알릴 또는 이소프로페닐 등이 있다. 본원에서, 용어 "알키닐"은 일반적으로 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 가지며 이 중 하나 이상이 삼중 결합인 선형 또는 분지형 쇄의 알킨 기를 지칭한다. 알키닐 기는 2-8, 2-6 또는 2-4개의 탄소 원자를 가진 각각 C2-C8 알키닐, C2-C6 알키닐 및 C2-C4 알키닐 기를 포함한다.
본원에서, 용어 "사이클로알킬"은 일반적으로 고리를 구성하는 원소가 모두 탄소인 하나 이상의 포화 고리를 포함하는 기를 지칭하며, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 아다만틸 등이 있다. 사이클로알킬 기는 방향족 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 포함하지 않는다. 예를 들어, 일부 사이클로알킬은, 사이클로알킬 기가 모두 탄소인 3-7개의 고리 구성원을 가진, C3-C7 사이클로알킬이다. 본원에서, 용어 "사이클로알케닐"은 일반적으로 모든 고리 구성원이 탄소이고 하나 이상의 불포화 고리를 포함하는 기를 지칭한다.
본원에서, 용어 "알콕시"는 일반적으로 전술한 알킬 기에 산소 브릿지가 연결된 것을 의미한다. 알콕시 기는 1-6 또는 1-4개의 탄소 원자를 각각 가진 C1-C6 알콕시 및 C1-C4 알콕시 기를 포함한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시 및 3-메틸펜톡시이다.
본원에서, 용어 "알킬아미노"는 일반적으로 R1 및 R2가 독립적으로 알킬, 사이클로알킬 및 (사이클로알킬)알킬 기로부터 선택되는 일반 구조식 -NH-R1 또는 -N(R1)(R2)의 2차 또는 3차 아민을 지칭한다. 이러한 기는, 비-제한적으로, 예를 들어, 각각의 C1-C6 알킬이 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있는 모노- 및 다이-(C1-C6 알킬)아미노 기를 포함한다. 용어 "알킬아미노"에서 "알킬"에 대한 정의는, 사이클로알킬 및 (사이클로알킬)알킬 기를 포함하여, 다른 모든 알킬-함유 기에서 사용되는 "알킬"에 대한 정의와는 다른 것으로 이해될 것이다.
본원에서, 용어 "알킬티오"는 일반적으로 알킬-치환된 티오 기를 지칭하며, 여기서 용어 알킬은 상기와 같이 정의된다.
본원에서, 용어 "할로겐" 또는 "할라이드"는 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 본원에서, 용어 "할로알킬"은 독립적으로 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다 (예, "C1-C6 할로알킬" 기는 1-6개의 탄소 원자와 하나 이상의 할로겐을 가짐). 할로알킬 기의 예는, 비-제한적으로, 모노-, 다이- 또는 트리-플루오로메틸; 모노-, 다이- 또는 트리-클로로메틸; 모노-, 다이-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-플루오로에틸; 모노-, 다이-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-클로로에틸; 및 1,2,2,2-테트라플루오로-l-트리플루오로메틸-에틸을 포함한다.
본원에서, 용어 "헤테로아릴"은 일반적으로 하나 이상의 방향족 고리가 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴은, 예를 들어, 5-12원성 헤테로아릴을 포함한다. 그 예로는, 비-제한적으로, 이미다졸, 푸란, 푸라잔, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사다이아졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 테트라졸, 티아졸 및 티오펜을 포함한다.
본원에서, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 일반적으로 하나 이상의 고리 원자가 탄소이고 하나 이상의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 선택되는 이종원자인, 3-12개의 고리 원자를 포함하는 고리 구조를 지칭한다. 그 예로는, 비-제한적으로, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로티오펜 등이 있다.
본원에서, 용어 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"은 일반적으로 하나 이상의 고리 원자가 탄소이고 하나 이상의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 선택되는 이종원자인, 3-12개의 고리 원자를 포함하는 고리 구조를 지칭한다. 헤테로사이클릭 기는 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 피페리딘 및 옥세탄이 비-방향족 헤테로사이클의 비-제한적인 예이다. 티아졸 및 피리딘은 방향족 헤테로사이클의 비-제한적인 예이다.
본원에서, 용어 "치환기" 및 "치환된다"는 일반적으로 분자 모이어티가 대상 분자에서 원자와 공유 결합하는 것을 의미한다. 예를 들어, 고리 치환기는 할로겐, 알킬 기, 할로알킬 기 또는 그외 고리 구성원인 원자 (바람직하게는, 탄소 또는 질소 원자)에 공유 결합되는 기타 기와 같은 모이어티일 수 있다. 방향족 기의 치환기는 일반적으로 고리 탄소 원자에 공유 결합된다. 직쇄 치환기는 할로겐, 알킬 기, 할로알킬 기 또는 그외 직쇄의 구성원 원자 (바람직하게는, 탄소 또는 질소 원자)에 공유 결합된 기타 기와 같은 모이어티일 수 있다.
본원에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 일반적으로 개체에 투여하기에 안전한 화합물 형태를 의미한다. 예를 들어, 미국 식의약청 (FDA)과 같은 정부 기관 또는 규제 기관으로부터 포유류에 대해 경구 섭취 또는 임의의 다른 투여 경로에 의한 사용이 허가된 식 I의 화합물의 유리 염기 (free base), 염 형태, 용매화물, 수화물, 프로드럭 또는 유도체 형태는 약제학적으로 허용가능하다.
식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, IIb, III, IIIa 및 IIIb의 화합물에는, 유리-염기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 본원에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 일반적으로 규제 기관으로부터 허가된, 알칼리 금속 염을 형성하고 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 형성하는데 일반적으로 사용되는, 염을 지칭한다. 염은 이온 결합 (ionic association), 전하-전하 상호작용, 공유 결합, 착물 형성, 배위 등으로 형성된다. 염이 약제학적으로 허용가능한 한, 그 성질은 중요하지 않다.
일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, IIb, III, IIIa 및 IIIb의 화합물(들)은 화합물(들)을 약학적 조성물로서 투여함으로써 개체를 치료하기 위해 사용된다. 이를 위해, 화합물(들)은, 일 구현예에서, 담체, 희석제 또는 보강제 등의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여, 본원에서 보다 상세히 설명되는 적절한 조성물을 형성한다.
본원에서, 용어 "부형제"는 일반적으로 임의의 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 담체, 보강제 또는 전형적으로 제형화 및/또는 투여 목적으로 포함되는 약제학적 활성 성분 (API) 이외의 다른 적절한 성분을 지칭한다.
본원에서, 용어 "희석제"는 일반적으로 원하는 조성물의 부피 또는 중량을 달성하기 위해 충전제로서 사용되는 물질을 지칭한다. 희석제는 단일 화합물 형태로 또는 화합물 혼합물의 형태로 과립제 내 약학적 조성물에 존재할 수 있다. 희석제에 대한 비-제한적인 예로는 락토스, 전분, 전호화 전분 (pregelatinized starch), 미세결정 셀룰로스, 규화 셀룰로스 미세결정 (silicified microcrystalline cellulose), 셀룰로스 아세테이트, 덱스트로스, 만니톨, 소듐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 프럭토스, 말토스, 소르비톨 또는 슈크로스를 포함한다.
본원에서, 용어 "보강제"는 일반적으로 보강제가 본원에 개시된 화합물과 함께 사용되었을 때 타겟에 대한 본원의 개시된 화합물의 효능 또는 효력을 증가시키는 임의 물질 또는 물질들의 혼합물을 지칭한다. 그러나, 보강제가 단독으로 사용되는 경우에는, 동일한 타겟에 대한 약리학적 효과가 관찰되지 않는다.
본원에서, 용어 "치료한다", "치료하는", "치료" 및 "요법 (therapy)"은 일반적으로 비-제한적으로 치유 요법 (curative therapy), 예방학적 요법 (prophylactic therapy) 및 예방 요법 (preventative therapy) 등의 요법을 지칭한다.
본원에서, 표현 "유효량"은, 전형적으로 대체 요법과 관련있는 유해한 부작용을 회피하면서 장애의 중증도 개선 및 제제 자체의 처치 기간 동안의 발병 빈도 개선 목적을 달성하는, 각 제제의 양을 정량적으로 지칭하는 것이다. 일 구현예에서, 유효량은 1회 투약 형태로 또는 다회 투약 형태로 투여된다.
선택 투여 경로와 무관하게, 적절한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 투약 형태로 또는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 기타 통례적인 방법에 의해 제형화된다.
본 발명의 약학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 범위는, 환자에게 유해하지 않게, 개별 환자에서 요망되는 치료학적 반응, 조성물 및 투여 방식을 달성하도록 활성 성분의 유효량을 달성하기 위해, 달라질 수 있다.
선택되는 투여량 수준은 사용되는 본 발명의 구체적인 화합물의 활성, 투여 방식, 투여 시간, 사용 중인 특정 화합물의 배출율, 치료 기간, 사용되는 특정 헤지호그 저해제 (hedgehog inhibitor)와 조합하여 사용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료 중인 환자의 나이, 성별, 체중, 상태, 전체 건강 및 이전 병력 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자 등의 다양한 인자들에 따라 결정될 것이다.
당해 기술 분야의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 약학적 조성물의 유효량을 쉽게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 약학적 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량을 원하는 치료학적 효과를 달성하기 위해 필요한 양 보다 적은 수준에서 시작하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적정 1일 투여량 (daily dose)은, 치료 효과를 발휘하는데 효과적인 최소 투여량인 화합물의 함량일 것이다. 이러한 유효량은 일반적으로 전술한 인자에 따라 결정될 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 정맥내, 뇌실내 및 피하 투여량은 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.0001 내지 약 100 mg 범위일 것이다. 투여 방식이 투여량에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 국소 전달 경로에 더 많은 투여량이 사용될 수 있다.
필요한 경우, 활성 화합물의 효과적인 1일 투여량은 하루 동안에 선택적으로 단위 투약 형태로 적절한 간격으로 분리하여 2, 3, 4, 5, 6개 이상으로 분할된 양으로 투여될 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 투여량 수준이 특정 화합물, 증상의 중증도 및 환자의 부작용 감수성에 따라 달라질 수 있음을, 쉽게 알 것이다. 본원에 개시된 해당 화합물의 투여량은 다양한 수단에 의해 당해 기술 분야의 당업자가 쉽게 결정할 수 있다.
약학적 조성물/제형
일 구현예는 식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 약학적 조성물로 제형화된다. 약학적 조성물은, 활성 화합물을 약제학적으로 이용할 수 있는 제제로 쉽게 가공할 수 있게 하는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비활성 성분을 사용해 통례적인 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 따라 결정된다. 본원에 기술된 약학적 조성물에 대한 요약은, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed., Easton, Pa.: Mack Publishing Company (1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y. (1980); 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed., Lippincott Williams & Wilkins (1999)에서 찾아볼 수 있으며, 이들 문헌의 개시 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본원에서, 약학적 조성물은, 식 I의 화합물과, 다른 화학 성분 (즉, 약제학적으로 허용가능한 비활성 성분), 예를 들어, 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁화제, 착향제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 용해제, 보습제, 가소제, 안정제, 침투 촉진제 (penetration enhancer), 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제 또는 이들의 하나 이상의 조합의, 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 화합물의 유기체로의 투여를 쉽게 해준다. 본원에 제공되는 치료 또는 이용 방법을 실시함에 있어, 본원에 기술된 화합물의 치료학적 유효량은 치료할 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 포유류에게 약학적 조성물 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 포유류는 인간이다. 치료학적 유효량은 질환의 중증도, 개체의 나이와 상대적인 건강 상태, 사용되는 화합물의 효력 및 기타 인자들에 따라 크게 달라질 수 있다. 화합물은 혼합물의 구성 성분으로서 단독으로 또는 하나 이상의 치료학적 물질과 조합하여 사용될 수 있다.
본원에 기술된 약학적 제형은, 비-제한적인 예로, 경구, 비경구 (예, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 볼, 국소, 직장 또는 경피 등의, 적절한 투여 경로에 의해 개체에 투여된다. 본원에 기술된 약학적 제형은, 비-제한적으로, 수성 분산액, 자가-유화성 분산제 (self-emulsifying dispersion), 고용체 (solid solution), 리포좀 분산제, 에어로졸, 고체 투약 형태, 산제, 즉시 방출 제형, 제어 방출형 제형 (controlled release formulation), 신속 용융 제형 (fast melt formulation), 정제, 캡슐제, 환제, 지연 방출 제형 (delayed release formulation), 연장 방출 제형 (extended release formulation), 박동 방출 제형 (pulsatile release formulation), 멀티-미립자 제형 (multiparticulate formulation) 및 즉시 방출 및 제어 방출 혼성 제형 (mixed immediate and controlled release formulation)을 포함한다.
경구 투여용 제형들 모두 이러한 투여에 적합한 도세지 (dosage)로 존재한다. 이러한 투약 단위의 예는 정제 또는 캡슐제이다. 일부 구현예에서, 이는 활성 성분을 약 1 내지 2000 mg, 유익하게는 약 1 내지 500 mg, 전형적으로 약 5 내지 150 mg의 함량으로 포함한다. 인간 또는 기타 포유류에 적합한 1일 투여량은 환자의 상태 및 기타 인자들에 따라 크게 달라지며, 일반적인 방법 및 실무를 이용해 다시 결정될 수 있다.
통상적인 제형화 기술은, 예를 들어, (1) 건식 혼합, (2) 직접 타정법, (3) 밀링, (4) 건조 또는 비-수성 조립, (5) 습식 조립, 또는 (6) 융합 (fusion) 중 한가지 방법 또는 이들의 조합 방법을 포함한다. 그외 방법으로는, 예를 들어, 분무 건조, 팬 코팅, 용융 조립 (melt granulation), 조립, 유동층 분무 건조 (fluidized bed spray drying) 또는 코팅 (예, 워스터 코팅 (wurster coating)), 접선 코팅 (tangential coating), 탑 분무 (top spraying), 타정 (tableting), 압출 (extruding) 등을 포함한다.
합성 방법
본 발명의 방법은, 다양한 범위의 세포, 조직 및 장기의 회복 및/또는 기능적인 성능의 조절에서 괴사를 저해하고, 신경 조직, 뼈 및 연골 형성 및 복구의 조절, 정자발생 (spermatogenesis)의 조절, 평활근의 조절, 폐, 간 및 원시 창자 (primitive gut)로부터 기원한 기타 장기의 조절, 조혈 기능의 조절, 피부 및 체모 생장의 조절 등에 이르는 치료학적 및 코스메틱 활용성을 가진, 식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, IIb, III, IIIa 및 IIIb의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함할 수 있다. 이에, 본 발명의 방법 및 조성물은 괴사의 저해제가 관련될 수 있는 이러한 모든 활용에 대한 대상 저해제의 용도를 포함한다. 아울러, 본 방법은 배양으로 (시험관내) 제공된 세포 또는 동물 전신의 세포 (생체내)에 대해 수행될 수 있다.
아래에 제시된 실시예들과 제조예는 본원에 기술된 화합물과 이러한 화합물의 제조 방법을 예시하고 설명한다. 일반적으로, 본원에 기술된 화합물은 일반적인 화학 기술 분야에 공지된 공정으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상업적으로 이용가능한 물질을 출발 물질로 하여 다양한 합성 경로를 이용해 제조할 수 있다. 본 발명의 출발 물질은 공지되어 있거나, 상업적으로 구입가능하거나, 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 또는 유사한 방법으로 합성할 수 있다. 공지된 공정에 따라 다수의 출발 물질을 제조할 수 있으며, 특히 실시예에 기술된 공정을 이용해 제조할 수 있다. 출발 물질 합성시, 일부 경우에, 필요에 따라서는 적절한 보호기를 사용해 관능기를 보호한다. 관능성 기는 당해 기술 분야에 공지된 공정에 따라 제거할 수 있다.
보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체 및 이의 제거 반응 (통상적으로 "탈보호"로 지칭됨)은, 예를 들어, J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York (1973), in T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), in The Peptides, Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer editors, Academic Press, London and New York (1981) 등의 표준 문헌에 기술되어 있다.
본원에 기술된 모든 합성 공정은 공지된 반응 조건으로, 유익하게는 본원에 기술된 조건하에, 용매 또는 희석제의 부재 또는 (일반적으로) 존재하에 수행될 수 있다.
본 발명은, 최종적으로 원하는 화합물을 수득하기 전, 분리 유무에 관계없이, 기술된 합성 공정으로부터 합성된 구조체를 비롯하여, "중간산물" 화합물을 추가로 포함한다. 일시적인 출발 물질에서부터 단계들을 수행하여 제조되는 구조체, 임의 단계에서 기술된 방법(들)으로부터 갈라져 나와 제조되는 구조체, 및 반응 조건에서 출발 물질을 형성하는 구조체는 모두 본 발명에 "중간산물"로 포함된다. 나아가, 출발 물질을 반응성 유도체 또는 염의 형태로 사용해 제조되는 구조체 또는 본 발명에 따른 공정을 이용해 수득가능한 화합물에 의해 제조되는 구조체, 및 본 발명의 화합물을 인 시추로 가공하여 제조되는 구조체 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
새로운 출발 물질 및/또는 중간산물뿐 아니라 이의 제조 방법 역시 본 발명의 대상이다. 선택 구현예에서, 이러한 출발 물질이 사용되며, 원하는 화합물(들)을 수득하기 위해 선택된 반응 조건이 사용된다.
본 발명의 출발 물질은, 공지되어 있거나, 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 또는 유사한 방법으로 합성할 수 있다. 다수의 출발 물질들이 공지된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 특히 실시예에 기술된 공정으로 제조할 수 있다. 출발 물질 합성시, 일부 경우 필요에 따라 관능기는 적절한 보호기로 보호된다. 보호기, 이의 도입과 제거는 상기에 기술되어 있다.
모든 시약 및 용매는 달리 언급되지 않은 한 상업적으로 구입하였다. 모든 시판 시약 및 용매는 달리 언급되지 않은 한 정제하지 않고 사용한다. 필요한 경우, 일부 시약 및 용매는 표준 기술에 의해 정제하였으며, 예를 들어 테트라하이드로푸란은 소듐으로부터 증류에 의해 정제할 수 있다. 모든 박막 크로마토그래피 (TLC, GF254) 분석과 컬럼 정제 (100-200 mesh)는 실리카 겔 (Qingdao Haiyang Chemical Co. Ltd. 또는 Yantai Chemical Co. Ltd.)에서 페트롤륨 에테르 (b.p. 60-90℃)/에틸 아세테이트 (v/v)를 용리제로 사용해 수행하였으며, 254 nm에서 UV 가시화 및 I2 증기 또는 포스포몰리브덴 산에 의해 스팟을 가시화하였다. 추출 후 모든 유기층은 달리 언급되지 않은 한 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 모든 핵 자기 공명 스펙트럼은 Bruck-400 분광기에서 내부 표준물질로서 TMS를 사용하여 400 MHz에서 기록하였다. LC-MS는 LC-MSDTrap 기록기, 검출 파장 214 nm 및 254 nm를 이용한 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 ESI 소스를 이용한 Agilent 1100 시스템에서 수행하였다. HPCL 컬럼은 Agela Durashell C18 3.5 ㎛ 4.6x50 mm 컬럼이었다. 농도구배는 0.1 NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 지정된 운영 시간 (예, 5분) 동안 5/95 -> 95/5의 구배로 사용하여 진행하였으며, 유속은 1.8 mL/min이었다.
합성 방법의 크기 및 규모는 최종 산물의 원하는 양에 따라 달라질 것이다. 구체적인 시약 및 함량이 실시예에 제시되지만, 당해 기술 분야의 당업자라면 동일한 화합물을 제조할 수 있는 다른 대안적이고 동일하게 실현가능한 반응물 세트를 알 것이다. 따라서, 다양한 특성 (비-양성자성, 비-극성, 극성 등)의 일반적인 산화제, 환원제, 용매가 사용되는 경우, 등가물들이 당해 기술 분야에 공지되어 있을 것이며, 본 방법에서 사용되는 것으로 고려된다.
후술한 다수의 단계들은 반응 종료 후 다양한 워크-업을 기술한다. 워크-업은 일반적으로 임의의 남아있는 촉매 활성을 종료하기 위한 반응 및 출발 시약의 퀀칭을 포함한다. 이후, 일반적으로, 유기 용매 첨가 및 유기층으로부터 수층 분리를 수행한다. 산물은 전형적으로 유기층으로 수득되고, 미사용 반응물 및 기타 스퓨리어스 (spurious) 부산물 및 원치않는 화학제는 일반적으로 수층에서 포집되며, 폐기된다. 문헌들에서 확인되는 표준 유기 합성 공정에서 워크-업은 일반적으로 무수 Na2SO4와 같은 건조제에 노출시켜 산물을 건조하여, 임의의 과잉의 물 또는 유기층에 일부 용해되어 남아있는 수성 부산물을 제거하고, 남아있는 유기층을 농축한다. 용매에 용해된 산물의 농축은 가압 증발, 승온 및 가압 증발 등의 임의의 공지된 수단에 의해 달성할 수 있다. 이러한 농축은 회전-증발기 증류 등과 같은 표준 실험 장치를 사용해 달성할 수 있다. 이후, 선택적으로, 비-제한적으로, 플래시 컬럼 크로마토그래피, 다양한 매질을 통한 여과 및/또는 당해 기술 분야에 공지된 기타 분취 방법, 및/또는 결정화/재결정화 등을 포함할 수 있는 하나 이상의 정제 단계를 후속적으로 수행한다 (예, Addison Ault, "Techniques and Experiments for Organic Chemistry," 6th Ed., University Science Books, Sausalito, Calif., 1998, Ann B. McGuire, Ed., pp. 45-59).
일반 합성 경로
후술한 방법 및 실시예들은 본원에 기술된 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법들을 기술 및 예시한다. 일반적으로, 본원에 기술된 화합물은 일반 화학 기술 분야에 공지된 공정에 의해 제조할 수 있다. 아래 방법들은 식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, IIb, III, IIIa 및 IIIb의 화합물로 이어지는 일부 일반적인 합성 경로에 대한 구현예들이다. 각 방법에 대한 구체적인 반응 조건들은 후술한 실시예에서 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 하기 방법 A-N, BA-BS 및 AA-AT에 기술된 방법 등의 다양한 합성 경로를 이용해, 상업적으로 이용가능한 물질로부터 시작하여 제조할 수 있다. 본 발명의 출발 물질은 공지되어 있거나, 상업적으로 구입가능하거나, 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 또는 유사한 방법으로 합성할 수 있다. 다수의 출발 물질들을 공지된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 특히 방법 및 실시예에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있다. 출발 물질 합성시, 일부 경우 필요에 따라서는 관능기가 적절한 보호기로 보호된다. 관능기는 당해 기술 분야에 공지된 공정에 따라 제거할 수 있다.
방법 A:
Figure pct00075
(6-클로로피리미딘-4-일)메탄올을 SOCl2로 처리하여 4-클로로-6클로로메틸)피리미딘으로 변환할 수 있다 (단계 a).
방법 B:
Figure pct00076
치환된 4-클로로-3-옥소부타노에이트를 아미딘 및 카보네이트와 반응시켜 피리미딘 중간산물을 제조할 수 있다 (단계 a). 하이드록시피리미딘에서 클로로피리미딘으로의 변환은 POCl3를 사용해 달성할 수 있다 (단계 b).
방법 C, D:
Figure pct00077
치환된 4-클로로-3-옥소부타노에이트를 아미딘 및 DBU와 또한 반응시켜 피리미딘 중간산물을 제조할 수 있다 (단계 a). 하이드록시피리미딘에서 클로로피리미딘으로의 변환은 POCl3를 사용해 달성할 수 있다 (단계 b). 메틸 아민 치환 (단계 c) 후 하이드록시피리미딘과 1-메틸피페라진을 축합하여 (단계 d), 4-아미노피리미딘 코어를 합성할 수 있다.
방법 E
Figure pct00078
피리미딘 코어로의 고리화 반응 (단계 a)과 이후 하이드록시피리미딘과 대응되는 아민의 축합 반응 (단계 b) 및 가수분해 (단계 c)를 통해 피리미딘-4-카르브알데하이드 코어를 합성할 수 있다.
방법 F, G, H
Figure pct00079
주요 중간산물 4-(다이메톡시메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘은, 고리화 반응 후 6-(다이메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-올과 1-메틸피페라진의 축합 (단계 b)을 통해 제조할 수 있다. 그런 후, 2-치환된 피리미딘-4-카르브알데하이드를, 순차적으로, 메틸 설파이드의 메틸설포닐으로의 산화 (단계 c), 대응되는 알코올 또는 아민 (단계 d)과의 치환 (단계 f) 반응, 그리고 가수분해 (단계 e, g)에 의해 합성할 수 있거나, 또는 스즈키 커플링 (단계 h) 및 이후의 가수분해 (단계 i) 반응을 통해 합성할 수 있다.
방법 I
Figure pct00080
타겟 화합물은, 고리화 반응 (단계 a) 후 하이드록시피리미딘과 1-메틸피페라진의 축합 반응 (단계 b), 후속적으로 대응되는 아민과의 치환 반응 (단계 c)을 통해 합성할 수 있다.
방법 J
Figure pct00081
4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘 코어는, 아미노산과 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온의 축합 반응 후 탈카르복시화 (단계 a); 후속적인 고리화 반응 (단계 b), 하이드록시피리미딘과 1-메틸피페라진의 축합 반응 (단계 c), 마지막으로 Boc 탈보호 반응 (단계 c)을 통해 달성할 수 있다.
방법 K
Figure pct00082
피리딘-2-온 코어는 피리딘 리튬 시약에 N-Boc 락탐 (n = 0, 1, 2)을 처리하여 제조할 수 있다.
방법 L
Figure pct00083
헤테로방향족 코어는 NBS 및 유리 라디칼 개시제를 처리하여 브롬으로 치환할 수 있다.
방법 M
Figure pct00084
2-메틸-5-시아노피리미딘 코어는, 순차적으로, 고리화 반응 (단계 a), 하이드록시피리미딘과 대응되는 아민의 축합 반응 (단계 b), 염소화 (단계 c) 및 대응되는 아민과의 치환 반응 (단계 d)을 통해 달성할 수 있다.
방법 N
Figure pct00085
5-브로모-2-(브로모메틸)이미다조[1,2-a]피리딘은, 순차적으로, 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트를 이용한 6-브로모피리딘-2-아민의 고리화 반응 (단계 a), NaBH4를 이용한 환원 반응 (단계 b) 및 PBr3를 이용한 브롬화 반응 (단계 c)을 통해 합성할 수 있다.
방법 BA, BB
Figure pct00086
타겟 코어는, 케톤을 이용한 환원적 아민화 (단계 a, b) 또는 다시 알데하이드를 이용한 환원적 아민화 (단계 c), 및 이후 TFA를 처리한 탈보호 반응 (단계 d)을 통해 합성할 수 있다.
방법 BC
Figure pct00087
타겟 코어는 TCCA를 이용한 염소화 (단계 a) 및 대응되는 아민과의 치환 반응 (단계 b)을 통해 달성할 수 있다.
방법 BD
Figure pct00088
6,7-다이하이드로퀴놀린-8(5H)-온을 NaH와 반응시킨 후 1,2-다이브로모에탄을 첨가하여, 5',6'-다이하이드로-8'H-스피로[사이클로프로판-1,7'-퀴놀린]-8'-온 (단계 a)을 제조하였다.
방법 BE
Figure pct00089
스피로[2.5]옥탄-6-온을 프로프-2-yn-1-아민과 NaAuCl4의 존재 하에 반응시켜, 7',8'-다이하이드로-5'H-스피로[사이클로프로판-1,6'-퀴놀린을 제조하였다 (단계 a).
방법 BF, BG
Figure pct00090
중간산물 1-(3-아미노피리딘-2-일)에탄-1-온은, 순차적으로, (4-메톡시페닐)메탄아민과의 치환 반응 (단계 a), CH3MgCl을 이용한 그리냐르 반응 (단계 b), 및 TFA를 이용한 PMB 기 제거 반응 (단계 c)을 통해, 합성할 수 있다. 타겟 화합물은 아실화 (단계 c) 또는 메실화 (단계 d)에 의해 수득할 수 있다.
방법 BH, BI
Figure pct00091
2-(피롤리딘-2-일)피리딘(S/R)은, 순차적으로, 피콜리노니트릴과의 그리냐르 반응과 가수분해 (단계 a), (4-메톡시페닐)에탄-1-아민 (R/S)을 이용한 환원성 아민화 (단계 b, d), 및 TFA를 이용한 보호기 제거 반응 (단계 c, e)을 통해, 제조할 수 있다.
방법 BJ
Figure pct00092
라세믹 2-(3-메틸피롤리딘-2-일)피리딘은, 순차적으로, TsOH에 의한 이미드화 촉매 반응 (단계 a), 에틸 (E)-but-2-에노에이트 처리에 의한 마이클 첨가 반응 (단계 b), con. HCl과의 락탐 형성 반응 (단계 c) 및 LiAlH4를 이용한 환원 반응 (단계 d)을 통해, 수득할 수 있다.
방법 BK
Figure pct00093
피콜린알데하이드를 아미노아세토니트릴과 반응시켜 쉬프 염기를 합성할 수 있다. 피롤 고리는 [3 + 2] 고리화 반응을 통해 형성할 수 있다. 시아노 기는 일련의 환원 반응을 통해 넉아웃할 수 있다.
방법 BL
Figure pct00094
치환된 8-니트로퀴놀린은 글리세린에 2-니트로아닐린 처리에 의한 고리화 반응 (단계 a)을 통해 합성할 수 있으며, 이후 치환된 8-니트로퀴놀린은 Pd/C를 사용해 8-아미노퀴놀린 코어로 환원하였다 (단계 b).
방법 BM
Figure pct00095
8-아미노퀴놀린 코어는 메틸 아이오다이드를 이용해 메틸화할 수 있다.
방법 BN
Figure pct00096
퀴놀린 함유 코어는 글리세린에 2-플루오로아닐린 처리에 의한 고리화 반응 (단계 a) 및 대응되는 아민과의 치환 반응 (단계 b)을 통해 합성할 수 있다.
방법 BO
Figure pct00097
PMB 보호기는 산성 조건에서 제거할 수 있다.
방법 BP
Figure pct00098
8-클로로-1,7-나프티리딘은 고리화 반응 (단계 a) 및 이후의 샌드마이어 반응을 통한 염소화 (단계 b)를 통해 합성할 수 있다.
방법 BQ
Figure pct00099
8-브로모-1,6-나프티리딘은 고리화 반응 (단계 a) 및 이후의 브롬을 이용한 브롬화 반응을 통해 합성할 수 있다.
방법 BR
Figure pct00100
4-클로로-1,5-나프티리딘은 mCPBA를 이용한 산화 (단계 a) 및 이후의 POCl3 처리에 의한 염소화 반응 (단계 b)을 통해 수득할 수 있다.
방법 BS
Figure pct00101
2-(피리딘-2-일)프로판-2-아민은 포르밀화 (단계 a) 후 알킬화와 가수분해 (단계 b)를 거쳐 원하는 타겟 화합물로 수득할 수 있다.
방법 AA
Figure pct00102
최종 타겟 화합물은 4-클로로-6-(클로로메틸)피리미딘의 염소를 대응되는 아민으로 각각 치환하여 수득할 수 있다 (단계 a, b).
방법 AB
Figure pct00103
최종 타겟 화합물은, 4-클로로피리미드 코어의 염소를 N-Boc-피페라진으로 치환 (단계 a)한 다음 산 처리에 의한 Boc 기 제거 (단계 b), 및 후속적인 아크릴로니트릴 처리에 의한 마이클 첨가 반응 (단계 c)을 통해, 수득할 수 있다.
방법 AC
Figure pct00104
최종 타겟 화합물은 NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN을 이용한 환원성 아민화 (단계 a)에 의해 합성할 수 있다.
방법 AD
Figure pct00105
최종 타겟 화합물은 산성 조건에서의 Boc 기 제거 반응 (단계 a) 및 이후의 NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN을 이용한 환원성 아민화 (단계 b)에 의해 합성할 수 있다.
방법 AE
Figure pct00106
최종 타겟 화합물은, 먼저 대응되는 아민을 이용한 4-(브로모메틸)-6-클로로피리미딘의 브롬 치환 반응 (단계 a) 및 이후의 6-클로로피리미딘의 염소의 대응되는 아민과의 치환 반응 (단계 b)을 통해 수득할 수 있다.
방법 AF
Figure pct00107
헤테로방향족 유도체는 환원성 아민화 (단계 a) 및 대응되는 아민과의 치환 반응 (단계 b)을 통해 합성할 수 있다.
방법 AG
Figure pct00108
피리미딘 코어의 염소를 Pd/C 조건하에 제거하여, N-메틸-N-(피리미딘-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민을 제조하였다.
방법 AH
Figure pct00109
타겟 화합물이 함유된 (2-메틸피리미딘-5-일)메탄올을 2-메틸피리미딘-4,6-다이올로부터 합성할 수 있다. 순차적으로, DMF 및 POCl3와의 빌스마이어-하크 (Vilsmeier-Haack) 반응 (단계 a), 이후 NaBH4를 이용한 알데하이드의 알코올로의 환원 (단계 a); TBSCl에 의한 알코올 기 보호 (단계 b), 및 트리플루오로보레이트와의 헥크 반응 (단계 c). 오존 처리에 의한 알데하이드 이중 결합의 산화 (단계 c); 환원성 아민화 (단계 d), 및 이후 피리미딘 염소의 대응되는 아민으로의 치환 (단계 e).
방법 AI
Figure pct00110
TBS 보호기는 산성 조건에서 제거할 수 있다.
방법 AJ
Figure pct00111
퀴놀린 코어의 메틸 에스테르는 NaBH4 또는 LiAlH4에 의해 알코올로 환원할 수 있다.
방법 AK
Figure pct00112
최종 타겟 화합물은, 먼저 5-브로모-2-(브로모메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 브롬과 대응되는 아민의 치환 반응 (단계 a), 이후의 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 코어의 브롬의 1-메틸피페라진으로의 치환 반응 (단계 b), 이후의 이미다조[1,2-a]피리딘 코어의 3번 위치에 포름알데하이드 조건 하 하이드록시메틸 기의 도입 (단계 c)를 통해, 수득할 수 있다.
방법 AL
Figure pct00113
최종 타겟 화합물은, 시판 6,7-다이하이드로퀴놀린-8(5H)-온의 셀렉트플루오로 (selectfluoro)를 이용한 플루오르화 (단계 a), 케톤의 메틸아민을 이용한 환원성 아민화 (단계 b), 4-클로로-6-(클로로메틸)-2-메틸피리미딘을 이용한 알킬화 (단계 c), 및 마지막으로 1-메틸피페라진과의 치환 반응 (단계 d)을 통해 합성할 수 있다.
방법 AM
Figure pct00114
최종 타겟 화합물은 NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN을 이용한 대응되는 알데하이드와의 환원성 아민화 (단계 a)를 통해 합성할 수 있다.
방법 AN
Figure pct00115
최종 타겟 화합물은 염기, 고온 조건에서의 아릴 할로겐과의 치환 반응 (단계 a)을 통해 합성할 수 있다.
방법 AO
Figure pct00116
최종 타겟 화합물은 아릴 할로겐 Pd2(dba)3, BINAP, Cs2CO3 조건에서 버치왈드 (Buchwald) 커플링 반응 (단계 a)을 통해 합성할 수 있다.
방법 AP
Figure pct00117
최종 타겟 화합물은 산성 조건에서의 Boc-기 제거 반응 (단계 a) 및 이후의 HATU를 이용한 축합 반응 (단계 b)을 통해 합성할 수 있다.
방법 AQ
Figure pct00118
퀴놀린 코어의 할로겐은 Pd(PPh3)4, dppf 및 아연 시아니드 또는 Pd2(dba)3, dppf 및 아연 시아니드의 조건에서 시아노 기로 변환할 수 있다.
방법 AR
Figure pct00119
퀴놀린 코어의 할로겐은 소듐 메탄설피네이트, L-프롤린 및 CuI 존재하에 메틸설포닐 기로 변환할 수 있다.
방법 AS
Figure pct00120
최종 타겟 화합물은 8-플루오로퀴놀린으로부터 합성할 수 있다. HNO3 처리에 의한 질산화 (nitrification)(단계 a), 이후의 아릴 불소의 대응되는 아민과의 치환 반응 (단계 b). 니트로 기는 SnCl2 처리로 아미노 기로 환원 (단계 c)한 다음 MsCl로 메실화 (단계 d)할 수 있다.
방법 AT
Figure pct00121
최종 타겟 화합물은 MsCl 및 TEA 조건하에 합성할 수 있다.
실시예
일반적인 반응의 진행을 실리카 겔 HSGF254 사전-코팅된 플레이트에서 수행되는 분석용 박막 크로마토그래피에 의해 모니터링하였다. 유기 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 1H NMR을 400 MHz (Varian) 분광기에서 수득하였다. 화학적 쉬프트를 내부 물질로서 테트라메틸실란을 사용해 ppm으로 기록하였다. 질량 스펙트럼은 Agilent 1100 LC/MSD Trap SL 버전의 질량 분광측정기를 사용해 수득하였다. 최종 화합물은 실리카 겔 100-200 메쉬를 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 A
4-클로로-6-(클로로메틸)피리미딘의 제조
Figure pct00122
단계 a. 4-클로로-6-(클로로메틸)피리미딘: 다이클로로메탄 (10 mL) 중의 (6-클로로피리미딘-4-일)메탄올 (280 mg, 1.9 mmol, WO2016128529 참조) 용액에 SOCl2 (280 mg, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (50 mL)으로 퀀칭하고, 다이클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 브린으로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조한 다음 농축하여 원하는 산물을 노란색 오일로서 수득하였다 (180 mg, 58%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.62 (s, 2H).
방법 B
4-클로로-6-(클로로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘의 제조
Figure pct00123
단계 a. 6-(클로로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-올: 물 (200 mL) 중의 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (13 g, 79 mmol) 및 메틸 카르밤이미도티오에이트설페이트 (20 g, 72 mmol) 용액에, 소듐 카보네이트 (11.5 g, 108 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 6M HCl 수용액을 첨가하여 산성 pH로 퀀칭하고, 여과하였다. 여과 케이크를 건조하여, 원하는 산물 (11.1 g, 73%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.91 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
단계 b. 4-클로로-6-(클로로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘: POCl3 (10 mL) 중의 6-(클로로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-올 (2.8 g, 14.7 mmol) 용액을 100℃까지 가열하고, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, NaHCO3 포화 수용액 (100 mL)을 첨가한 다음 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 100/3), 원하는 산물 (2.4 g, 80%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.58 (s, 3H).
방법 C
4-클로로-6-(클로로메틸)-2-메틸피리미딘의 제조
Figure pct00124
단계 a. 6-(클로로메틸)-2-메틸피리미딘-4-올: 에탄올 (150 mL) 중의 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (16.5 g, 100 mmol) 및 아세트아미딘 하이드로클로라이드 (10 g, 106 mmol) 용액에 DBU (30.4 g, 200 mmol)를 4℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 다이클로로메탄 (120 mL)에 용해한 다음, 브린 (30 mL x 3)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 다음 농축하여 원하는 산물 (7.93 g, 50%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.01 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).
단계 b. 4-클로로-6-(클로로메틸)-2-메틸피리미딘: POCl3 (20 mL) 중의 6-(클로로메틸)-2-메틸피리미딘-4-올 (7.93 g, 50 mmol) 용액을 110℃까지 가열하고, 30분간 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해한 다음 이 용액을 빙수 (100 mL)에 부은 후 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 다음 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1), 원하는 산물 (4.0 g, 23%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.71 (s, 3H).
방법 D
N-메틸-1-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메탄아민의 제조
Figure pct00125
단계 c. 2-메틸-6-((메틸아미노)메틸)피리미딘-4-올: CH3CN (50 mL) 중의 6-(클로로메틸)-2-메틸피리미딘-4-올 (1.7 g, 11 mmol), 메틸아민 용액 (30 wt%/무수에탄올, 3 g), KI (183 mg, 1.1 mmol) 및 DIPEA (7.1 g, 55 mmol) 용액을 밀봉된 튜브에 넣고, 60℃까지 가열하였다. 반응물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄 /메탄올 = 10/1), 원하는 산물 (600 mg, 35%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.36 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 2H).
단계 d. N-메틸-1-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메탄아민: CH3CN (20 mL) 중의 2-메틸-6-((메틸아미노)메틸)피리미딘-4-올 (300 mg, 1.96 mmol), TEA (1.9 g, 19.6 mmol) 및 N-메틸피페라진 (980 mg, 9.8 mmol) 용액에 PyBOP (1.1 g, 2.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄 /메탄올 = 20/1), 원하는 산물 (300 mg, 65%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.38 (s,1H), 3.67-3.63 (m, 6H), 2.47-2.45 (m, 10H), 2.32 (s, 3H).
방법 E
2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카르브알데하이드의 제조
Figure pct00126
단계 a. 6-(다이메톡시메틸)-2-메틸피리미딘-4-올: 물 (10 mL) 중의 메틸 4,4-다이메톡시-3-옥소부타노에이트 (300 mg, 1.7 mmol) 및 아세트아미딘 하이드로클로라이드 (320 mg, 3.4 mmol) 용액에 K2CO3 (940 mg, 6.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 AcOH로 산성 pH로 퀀칭하고, 다이클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 50/1), 원하는 산물 (110 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 b. 4-(다이메톡시메틸)-2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘: CH3CN (10 mL) 중의 6-(다이메톡시메틸)-2-메틸피리미딘-4-올 (110 mg, 0.6 mmol), TEA (600 mg, 6 mmol) 및 N-메틸피페라진 (90 mg, 0.9 mmol) 용액에 PyBOP (340 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 증발시켜 대부분의 CH3CN을 제거하고, NaHCO3 포화 수용액 (100 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올= 100/3), 원하는 산물 (140 mg, 88%)을 노란색 오일로서 수득하였다.
단계 c. 2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카르브알데하이드: 4-(다이메톡시메틸)-2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘 (140 mg, 0.5 mmol) 및 황산 (20 wt% / 물, 5 mL) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여 pH를 염기성으로 조절한 후 다이클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 조산물 (110 mg, 97%)을 노란색 오일로서 수득하였다.
방법 F
2-(다이메틸아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카르브알데하이드의 제조
Figure pct00127
단계 a. 6-(다이메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-올: 물 (100 mL) 중의 메틸 4,4-다이메톡시-3-옥소부타노에이트 (3 g, 17 mmol) 및 메틸 카르밤이미도티오에이트설페이트 (9.5 g, 34 mmol) 용액에 K2CO3 (17.6 g, 76.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 AcOH로 pH 산성으로 조정하여 퀀칭하고, 다이클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 100/1), 원하는 산물 (3.4 g, 92%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.80 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.40 (s, 6H), 2.60 (s, 3H).
단계 b. 4-(다이메톡시메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘: CH3CN (100 mL) 중의 6-(다이메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-올 (3.4 g, 16 mmol), TEA (16 g, 160 mmol) 및 N-메틸피페라진 (2.4 g, 40 mmol) 용액에 PyBOP (9g, 17.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 증발시켜 CH3CN을 제거하고, 포화 NaHCO3 수용액 (200 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올= 100/3), 원하는 산물 (2.8 g, 59%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.45 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.40 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.47 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H).
단계 c. 4-(다이메톡시메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸설포닐)피리미딘: THF (90 mL) 및 물 (4.5 mL) 중의 4-(다이메톡시메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘 (2.8 g, 9.4 mmol) 용액에 옥손 (7 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 후, 반응물에 포화 NaHCO3 수용액 (200 mL)을 첨가한 다음 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 산물 (2.4 g, 78%)을 노란색 오일로서 수득하였다.
단계 d. 4-(다이메톡시메틸)- N,N-다이메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민: 밀봉된 시험관에서, THF (5 mL) 중의 4-(다이메톡시메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸설포닐)피리미딘 (340 mg, 1 mmol) 용액에 다이메틸아민 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1 -> 100/3/1), 원하는 산물 (260 mg, 88%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.06 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.39 (s, 6H), 3.11 (s, 6H), 2.42 (s, 4H), 2.30 (s, 3H).
단계 e. 2-(다이메틸아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카르브알데하이드: 4-(다이메톡시메틸)-N,N-다이메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 (260 mg, 1.3 mmol) 및 황산(20 wt% / 물, 5 mL) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH를 염기성으로 조정하고, 다이클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 조산물 (210 mg, 65%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.18 (s, 6H), 2.45 (s, 4H), 2.33 (s, 3H).
방법 G
2-에톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카르브알데하이드의 제조
Figure pct00128
단계 f. 4-(다이메톡시메틸)-2-에톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘: 에탄올 (5 mL) 중의 4-(다이메톡시메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸설포닐)피리미딘 (200 mg, 0.61 mmol) 용액에 소듐 에탄올레이트 (206 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1 -> 100/3/1), 원하는 산물 (160 mg, 89%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.42 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.40 (s, 6H), 2.45 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 g. 2-에톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카르브알데하이드: 4-(다이메톡시메틸)-2-에톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘 (160 mg, 0.5 mmol) 및 황산 (20 wt% / 물, 5 mL) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH를 염기성으로 조정한 다음 다이클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 조산물 (100 mg, 80%)을 노란색 고체로 수득하였다.
방법 H
6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-카르브알데하이드의 제조
Figure pct00129
단계 h. 4-(다이메톡시메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘: THF (20 mL) 중의 4-(다이메톡시메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘 (298 mg, 1 mmol), 페닐보론산 (244 mg, 2 mmol), 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트 (497 mg, 2.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.1 mmol) 혼합물을 밤새 N2 분위기 하에 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 100/1.5), 원하는 산물 (240 mg, 73%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.44-7.43 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.47 (s, 6H), 2.53-2.52 (m, 4H), 2.37 (s, 3H).
단계 i. 6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-카르브알데하이드: 4-(다이메톡시메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘 (240 mg, 0.73 mmol) 및 황산 (20 wt% / 물, 10 mL) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 다이에틸 에테르 (10 mL)로 헹구었다. 수층에 6M NaOH 수용액을 첨가하여 pH 10으로 조정한 후 다이클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 100/2), 원하는 산물 (170 mg, 82%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 8.50-8.45 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 3.95-3.80 (m, 4H), 2.63-2.47 (m, 4H), 2.37 (s, 3H).
방법 I
1-(5-플루오로-2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-N-메틸메탄아민의 제조
Figure pct00130
단계 a. 에틸 2,4-다이플루오로-3-옥소부타노에이트: 다이에틸 에테르 (50 mL) 중의 NaH (60 wt% / 오일, 936 mg, 23.4 mmol) 용액에 에틸 2-플루오로아세테이트 (5 g, 47.2 mmol)를 실온에서 점적 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2M 황산 수용액 (15 mL)에 부었다. 혼합물을 다이에틸 에테르 (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 -> 2/1), 원하는 산물 (2 g, 25%)을 노란색 오일로서 수득하였다.
단계 b. 5-플루오로-6-(플루오로메틸)-2-메틸피리미딘-4-올: 에탄올 (40 mL) 중의 메틸 4,4-다이메톡시-3-옥소부타노에이트 (1.9 g, 11.4 mmol) 및 아세트아미딘 하이드로클로라이드 (2.2 g, 22.8 mmol) 용액에 EtONa (2.3 g, 34.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 6M HCl 수용액 (2 mL)을 첨가한 다음 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 -> 1/1), 원하는 산물 (800 mg, 43%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.07 (br s, 1H), 5.35 (d, J = 46.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H).
단계 c. 5-플루오로-4-(플루오로메틸)-2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘: CH3CN (10 mL) 중의 5-플루오로-6-(플루오로메틸)-2-메틸피리미딘-4-올 (800 mg, 5 mmol), TEA (1.5 g, 15 mmol) 및 N-메틸피페라진 (750 mg, 7.5 mmol) 용액에 PyBOP (2.9 g, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 증발시켜 대부분의 CH3CN을 제거하고, 다이클로로메탄 (100 mL)을 첨가하여 희석한 다음 포화 NaCl 수용액 (50 mL x 3)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (순수한 에틸 아세테이트), 원하는 산물 (1.0 g, 90%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (d, J = 47.2 Hz, 2H), 3.87-3.73 (m, 4H), 2.57-2.50 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
단계 d. 1-(5-플루오로-2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-N-메틸메탄아민: 밀봉된 시험관에서, 물 (15 mL) 및 i-프로판올 (15 mL) 중의 5-플루오로-4-(플루오로메틸)-2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘 (1.0 g, 4.1 mmol) 및 2M 메틸 아민 (메탄올에 용해, 6 mL) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응 용액을 증발시켜 대부분의 i-프로판올을 제거하고, 다이클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 400/10/1 -> 200/10/1), 원하는 산물 (800 mg, 76%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.74 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 2.48 -2.46 (m, 4H), 2.44 (s, 6H), 2.31 (s, 3H).
방법 J
(S)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸티오)-6-(피롤리딘-2-일)피리미딘의 제조
Figure pct00131
단계 a. (S)-tert-부틸 2-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피롤리딘-1-카르복실레이트: 다이클로로메탄 (70 mL) 중의 Boc-L-프롤린-OH (5 g, 23 mmol), 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (3.4 g, 23 mmol) 및 DMAP (5.7 g, 46 mmol) 혼합물에 DCC (4.8 g, 23 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 교반한 다음 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물에 1M HCl 수용액 (100 mL)을 첨가한 다음 수층을 다이클로로메탄 (200 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 노란색 오일, 약 7.5 g을 수득하였다. 잔사를 EtOH (100 mL)로 희석하고, 2시간 동안 환류 교반하였다. 수득된 용액을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1), 원하는 산물 (4.0 g, 60%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41-4.23 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 2H), 3.59-3.39 (m, 4H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 9H), 1.31-1.23 (m, 3H).
단계 b. (S)-tert-부틸 2-(6-하이드록시-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트: 물 (25 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.8 mmol) 및 메틸 카르밤이미도티오에이트설페이트 (1.0 g, 3.6 mmol) 용액에 K2CO3 (1.1 g, 8.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl 수용액으로 산성 pH로 퀀칭하고, 다이클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 20/1), 원하는 산물 (200 mg, 37%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.09-6.05 (m, 1H), 4.75-4.50 (m, 1H), 3.59-3.39 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.51-1.32 (m, 9H).
단계 c. (S)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸티오)-6-(피롤리딘-2-일)피리미딘: CH3CN (5 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-(6-하이드록시-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.64 mmol), TEA (650 mg, 6.4 mmol) 및 N-메틸피페라진 (100 mg, 0.96 mmol) 용액에 PyBOP (510 mg, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 증발시켜 대부분의 CH3CN을 제거하고, 다이클로로메탄 (100 mL)을 첨가하여 희석한 다음, 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 100/1), 중간산물 조산물 (150 mg)을 노란색 오일로서 수득하였다. 그런 후, 에틸 아세테이트 (3 mL)로 희석하고, 3M HCl/ 에틸 아세테이트 (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 증발시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 산물 (100 mg, 53%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.29 (s, 1H), 3.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 4H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 1H).
방법 K
tert-부틸 5-옥소-5-(피리딘-2-일)펜틸카바메이트의 제조
Figure pct00132
단계 a. tert-부틸 5-옥소-5-(피리딘-2-일)펜틸카바메이트: 상업적으로 구입가능한 2-브로모피리딘 (1.4 g, 9 mmol) 및 N,N,N '-N'-테트라메틸 에틸렌 다이아민 (960 mg, 6.5 mmol)의 THF 용액 (30 mL)에, 2.5M n-부틸 리튬의 헥산 용액 (3 mL, 7.5 mmol)을 -78℃에서 점적 첨가하고, 수득한 용액을 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에, tert-부틸 2-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 5 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 수득한 용액을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 물 (10 mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1), 원하는 산물 (670 mg, 48%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
방법 L
2-(브로모메틸)-4-클로로피리미딘의 제조
Figure pct00133
단계 a. 2-(브로모메틸)-4-클로로피리미딘: CCl4 (10 mL) 중의 4-클로로-2-메틸피리미딘 (370 mg, 2.9 mmol), NBS (566 mg, 3.2 mmol) 및 AIBN (50 mg, 0.3 mmol) 용액을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1), 원하는 산물 (130 mg, 22%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H).
방법 M
tert-부틸 4-(5-시아노-2-메틸-6-((메틸(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00134
단계 a. 4-하이드록시-2,6-다이메틸피리미딘-5-카르보니트릴: 에탄올 (80 mL) 중의 메틸 (Z)-에틸 2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (5.0 g, 27 mmol) 및 아세트아미딘 하이드로클로라이드 (3.9 g, 41 mmol) 용액에 K2CO3 (11.3 g, 82 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 3M HCl 수용액을 첨가하여 pH 5로 적정한 다음 n-부탄올 (50 mL x 6)로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켜, 원하는 산물 (3.5 g, 87%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.30 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
단계 b. tert-부틸 4-(5-시아노-2,6-다이메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트: CH3CN (60 mL) 중의 4-하이드록시-2,6-다이메틸피리미딘-5-카르보니트릴 (2.5 g, 16.8 mmol), TEA (5.1 g, 50.4 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (4.7 g, 25.2 mmol) 용액에 PyBOP (9.6 g, 18.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 -> 3/1), 원하는 산물 (4.3 g, 81%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 4H), 3.55 (s, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
단계 c. tert-부틸 4-(6-(클로로메틸)-5-시아노-2-메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트: DCM (100 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-시아노-2,6-다이메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (10 g, 60 4.0 g, 12.6 mmol) 혼합물에 TCCA (2.9 g, 12.6 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 수득한 용액을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다, 그런 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 Na2S2O3 수용액으로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 다이클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 브린으로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 -> 5/1), 원하는 산물 (2.4 g, 54%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 4H), 3.55 (s, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)
단계 d. tert-부틸 4-(5-시아노-2-메틸-6-((메틸(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트: CH3CN (10 mL) 중의 N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (421 mg, 2.6 mmol, WO2006026703 참조), tert-부틸 4-(6-(클로로메틸)-5-시아노-2-메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.8 mmol), KI (45 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA (671 mg, 5.2 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1), 원하는 산물 (800 mg, 64%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 4H), 3.02-2.93 (m, 4H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.76 (s, 10H).
방법 N
5-브로모-2-(브로모메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
Figure pct00135
단계 a. 에틸 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트: 에탄올 (80 mL) 중의 메틸 6-브로모피리딘-2-아민 (1.7 g，10 mmol) 및 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (2.3 g，12 mmol) 용액을 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과 케이크를 오일 펌프에 의해 건조하여 원하는 조산물 (2.8 g)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (q, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 b. (5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올: 에탄올 (20 mL) 중의 에틸 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (1.5 g，5.6 mmol) 용액에 NaBH4 (1.0 g，28 mmol)를 첨가하여, 밤새 환류 교반하였다. 반응 용액을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 40/1), 원하는 산물 (500 mg，39%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 5.27 (br s, 1H), 4.64 (s, 2H).
단계 c. 5-브로모-2-(브로모메틸)이미다조[1,2-a]피리딘: 다이클로로메탄 (50 mL) 중의 (5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (400 mg，1.76 mmol) 용액에 PBr3 (475 mg，1.73 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)을 첨가하여 pH 8로 적정하였다. 수층을 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 40/1), 원하는 산물 (260 mg，50%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.67 (s, 2H).
방법 BA
N-메틸-1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄아민의 제조
Figure pct00136
단계 a. N-메틸-1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄아민: THF (10 mL) 중의 1-(3-메틸피리딘-2-일)에타논 (500 mg, 3.7 mmol) 용액에 메틸아민 용액 (30 wt% / 무수 에탄올, 14.8 mL) 및 Ti(OEt)4 (1.7 g, 7.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 다음 NaBH4 (563 mg, 14.8 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)을 첨가한 다음, 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/ 암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1), 원하는 산물 (300 mg, 54%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 3.95 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
방법 BB
(S)-N-메틸-1-(피리딘-2-일)에탄아민의 제조
Figure pct00137
단계 b. (S)-1-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-(피리딘-2-일)에틸)에탄아민 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)-N-((R)-1-(피리딘-2-일)에틸)에탄아민: 다이클로로메탄 (30 mL) 중의 1-(피리딘-2-일)에타논 (605 mg, 5 mmol) 용액에 NaBH(OAc)3 (2.12 mg, 10 mmol) 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민 (755 mg, 5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/아세톤/암모늄 하이드록사이드 = 200/5/2), 원하는 산물 (S)-1-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-(피리딘-2-일)에틸)에탄아민 (1.0 g, 78%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.66-7.54 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 3H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 6H). 그리고, (S)-1-(4-메톡시페닐)-N-((R)-1-(피리딘-2-일)에틸)에탄아민 (70 mg, 6%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 1H), 7.26-7.11 (m, 4H), 6.81(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 4H), 1.42-1.30 (m, 6H).
단계 c. (S)-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-N-((S)-1-(피리딘-2-일)에틸)에탄아민: 다이클로로메탄 (20 mL) 중의 (S)-1-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-(피리딘-2-일)에틸)에탄아민 (500 mg, 2 mmol) 및 포름알데하이드 (37 wt% / 물, 1 mL) 용액에 NaBH(OAc)3 (636 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 100/1), 원하는 산물 (400 mg, 70%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.74-7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.39-1.25 (m, 6H).
단계 d. (S)-N-메틸-1-(피리딘-2-일)에탄아민: 다이클로로메탄 (10 mL) 중의 (S)-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-N-((S)-1-(피리딘-2-일)에틸)에탄아민 (400 mg, 1.48 mmol) 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 1M HCl 수용액 (15 mL)을 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 헹구었다. 그런 후, 1M NaOH 수용액을 첨가하여 pH = 9로 적정한 다음 다이클로로메탄 (10 mL x 4)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 산물 (90 mg, 45%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 2.31(s, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
방법 BC
N-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민의 제조
Figure pct00138
단계 a. 8-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린: DCM (200 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 (10 g, 60 mmol) 혼합물에 TCCA (21 g, 90 mmol)를 첨가하고, 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 용액에 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 -> 5/1), 원하는 산물 (8.6 g, 86%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.91-1.89 (m, 1H).
단계 b. N-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: 에틸아민/에탄올 (10 mL) 중의 8-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 (500 mg, 3 mmol) 용액을 밀봉된 시험관에서 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 농축하고, 포화 NaHCO3 수용액 (5 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 조산물 (960 mg)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.35 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 3.89-3.72 (m, 1H), 2.86-2.71 (m, 4H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
방법 BD
5'H-스피로[사이클로프로판-1,7'-퀴놀린]-8'(6'H)-온의 제조
Figure pct00139
단계 a. 5'H-스피로[사이클로프로판-1,7'-퀴놀린]-8'(6'H)-온: DMF (50 mL) 중의 NaH (60 wt%/오일, 420 mg, 10.5 mmol) 용액에 6,7-다이하이드로퀴놀린-8(5H)-온 (441 mg, 3.0 mmol) 및 1,2-다이브로모에탄 (1.95g, 10.5 mmol) / DMF (5 mL)을 연속적으로 0℃에서 N2 분위기 하에 점적 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 브린 포화 용액 (40 mL)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 10/3), 원하는 산물 (110 mg, 21%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.04 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 2H), 0.89 (s, 2H).
방법 BE
7',8'-다이하이드로-5'H-스피로[사이클로프로판-1,6'-퀴놀린]의 제조
Figure pct00140
단계 a. 7',8'-다이하이드로-5'H-스피로[사이클로프로판-1,6'-퀴놀린]: 에탄올 (25 mL) 중의 스피로[2.5]옥탄-6-온 (667 mg, 6 mmol) 용액에 프로프-2-yn-1-아민 (1.3 g, 24 mmol) 및 NaAuCl4 (60 mg, 0.15 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 하룻동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석한 다음 포화 NaHCO3 수용액 (15 mL) 및 브린 포화 용액 (15 mL)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 12/1), 원하는 산물 (118 mg, 12%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37(s, 1H), 7.30(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 3.00(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64(s, 2H), 1.69(t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.43(d, J = 10.0 Hz, 4H).
방법 BF
N-(2-아세틸피리딘-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00141
단계 a. 3-(4-메톡시벤질아미노)피콜리노니트릴: DMF (50 mL) 중의 3-플루오로피콜리노니트릴 (10 g, 82 mmol), (4-메톡시페닐)메탄아민 (16.8 g, 123 mmol) 및 Cs2CO3 (40 g, 123 mmol) 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석한 다음 브린 포화 용액 (20 mL x 3)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1), 원하는 산물 (11 g, 56%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
단계 b. 1-(3-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-2-일)에타논: THF (200 mL) 중의 3-(4-메톡시벤질아미노)피콜리노니트릴 (11 g, 46 mmol) 용액에 3M CH3MgCl/Et2O 용액 (77 mL, 230 mmol)을 0℃에서 점적 첨가하고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 브린 포화 수용액 브린 (50 mL)으로 퀀칭한 다음 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1), 원하는 산물 (4 g, 34%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.03-7.90 (m, 1H), 7.28-7.15 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 1H), 6.93-6.83 (m, 2H), 4.50-4.30 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
단계 c. N-(2-아세틸피리딘-3-일)아세트아미드: TFA (5 mL) 중의 1-(3-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-2-일)에타논 (1.5 g, 5.8 mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 8로 적정한 다음 다이클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 아세테이트 산 (10 mL)에 용해하고, Ac2O (20 mL)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH 8로 적정한 다음 다이클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 산물 (1 g, 97%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.54 (s, 1H), 9.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
방법 BG
N-(2-아세틸피리딘-3-일)메탄설폰아미드의 제조
Figure pct00142
단계 d. N-(2-아세틸피리딘-3-일)메탄설폰아미드: TFA (7 mL) 중의 1-(3-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-2-일)에타논 (1.3 g, 5.1 mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 NaHCO3를 첨가하여 pH 8로 적정한 다음, 다이클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 (15 mL)에 용해하고, TEA (1.5 g, 15.3 mmol) 및 MsCl (1.3 g, 11.2 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 THF (10 mL)에 용해하였다. 1M NaOH 수용액 (5 mL)을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 1M HCl 수용액을 첨가하여 pH 8로 적정한 다음, 다이클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 산물 (800 mg, 73%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.13 (s, 1H), 8.45-8.32 (m, 1H), 8.15-8.03 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.79 (s, 3H).
방법 BH
(S)-2-(피롤리딘-2-일)피리딘의 제조
Figure pct00143
단계 a. 4-옥소-4-(피리딘-2-일)부타날: THF (15 mL) 중의 Mg 분말 (1.06 g, 44 mmol) 및 I2 (20 mg, 0.08 mmol) 용액에, THF (15 mL) 중의 2-(2-브로모에틸)-1,3-다이옥솔란 (7.16 g, 40 mmol) 용액을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그런 후, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 피콜리노니트릴 (2.08 g, 20 mmol) 함유 THF (10 mL)에 0℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였으며, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 브린 포화 용액 (30 mL x 2)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 잔사를 무색 오일로서 수득하였다 (1.3 g). 잔사를 아세톤 (15 mL)에 용해하고, 3M HCl 수용액 (10 mL)을 첨가한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH 9로 적정하였다. 아세톤을 농축하고, 남아있는 수상을 다이클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1), 원하는 산물 (800 mg, 82%)을 약간 녹색을 띠는 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
단계 b. 2-((S)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-일)피리딘: 다이클로로메탄 (20 mL) 중의 4-옥소-4-(피리딘-2-일)부타날 (490 mg, 3 mmol) 용액에 NaBH(OAc)3 (1.9 g, 9 mmol) 및 AcOH (20 mg, 0.33 mmol)를 -70℃에서 첨가하였다. 제조된 현탁액을 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응물을 0℃로 승온시키고, (R)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민 (500 mg, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1/10), 원하는 산물 (410 mg, 48%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.80-3.71 (m, 4H), 3.11 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.35 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
단계 c. (S)-2-(피롤리딘-2-일)피리딘: TFA (5 mL) 중의 2-((S)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-일)피리딘 (400 mg, 1.48 mmol) 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 1M HCl 수용액 (15 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 다이클로로메탄 (5 mL x 3)으로 헹구었다. 그런 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH 9로 적정한 다음 다이클로로메탄 (10 mL x 5)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 산물 (110 mg, 50%)을 무색 오일로서 수득하였다.
방법 BI
(R)-2-(피롤리딘-2-일)피리딘의 제조
Figure pct00144
단계 d. 2-((R)-1-((S)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-일)피리딘: 다이클로로메탄 (15 mL) 중의 4-옥소-4-(피리딘-2-일)부타날 (326 mg, 2 mmol) 용액에 NaBH(OAc)3 (1.27 g, 6 mmol) 및 HOAc (20 mg, 0.33 mmol)를 -70℃에서 첨가하였다. 제조된 현탁액을 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응물을 0℃로 승온시키고, (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민 (332 mg, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1/10), 원하는 산물 (400 mg, 71%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.58-7.45 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.09 (s, 1H), 3.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.34 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
단계 e. (R)-2-(피롤리딘-2-일)피리딘: TFA (5 mL) 중의 2-((R)-1-((S)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-일)피리딘 (400 mg, 1.48 mmol) 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 1M HCl 수용액 (15 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 다이클로로메탄 (5 mL x 3)으로 헹구었다. 그런 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH 9로 적정한 다음 다이클로로메탄 (10 mL x 5)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 산물 (100 mg, 45%)을 무색 오일로서 수득하였다.
방법 BJ
2-(3-메틸피롤리딘-2-일)피리딘의 제조
Figure pct00145
단계 a. N-(다이페닐메틸렌)-1-(피리딘-2-일)메탄아민: 톨루엔 (50 mL) 중의 피리딘-2-일메탄아민 (3.97g, 37 mmol) 및 벤조페논 (6.69 g, 37 mmol) 용액에 p-TsOH (10 mg, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액 (30 mL x 2)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 조산물 (10 g)을 노란색 오일로서 수득하였다.
단계 b. 에틸 4-(다이페닐메틸렌아미노)-3-메틸-4-(피리딘-2-일)부타노에이트: 아세토니트릴 (50 mL) 중의 조산물 N-(다이페닐메틸렌)-1-(피리딘-2-일)메탄아민 (1.5 g), NaOH 용액 (50 wt% / 물, 110 mg, 2.75 mmol) 및 BnEt3NCl (60 mg, 0.3 mmol) 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 후, (E)-에틸부트-2-에노에이트 (630 mg, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 다이클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1/10), 원하는 조산물 (1.3 g,)을 노란색 오일로서 수득하였다.
단계 c. 4-메틸-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-온: 아세토니트릴 (15 mL) 중의 조산물 에틸 4-(다이페닐메틸렌아미노)-3-메틸-4-(피리딘-2-일)부타노에이트 (1.3 g) 용액에 농축 HCl 수용액 (3 mL)을 점적 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 다이클로로메탄 (10 mL x 2)으로 헹구었다. 수층을 아세토니트릴 (15 mL)로 희석하고, 암모니아 수 (5 mL)를 점적 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 다이클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올= 100/1), 원하는 산물 (360 mg, 62%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.27-1.26 (m, 3H).
단계 d. 2-(3-메틸피롤리딘-2-일)피리딘: THF (5 mL) 중의 4-메틸-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (200 mg, 1.1 mmol) 용액에 LiAlH4 (174 mg, 4.5 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 물 (1 mL), NaOH 용액 (10 wt% / 물, 1 mL) 및 물 (1 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜, 원하는 산물 (89 mg, 50%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.37-1.33 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
방법 BK
cis-에틸 2-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00146
단계 a. (E)-2-(피리딘-2-일메틸렌아미노)아세토니트릴: 에탄올 (250 mL) 중의 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드 (5.09 g, 55 mmol) 및 TEA (9.09 g, 90 mmol) 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 후, 피콜린알데하이드 (5.36 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축한 다음 Et2O (200 mL)에 용해하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜, 원하는 조산물 (4.8 g)을 노란색 오일로서 수득하였다.
단계 b. cis-에틸 5-시아노-2-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트: 톨루엔 (120 mL) 중의 조산물 (E)-2-(피리딘-2-일메틸렌아미노)아세토니트릴 (4.8 g, 33 mmol) 용액에 AgOAc (550 mg, 3.3 mmol) 및 Cs2CO3 (2.15 g, 66 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 5분간 교반하였다. 그런 후, 에틸 아크릴레이트 (3.31 g, 66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올= 50/1), 원하는 조산물 (2.0 g, 25%)을 노란색 오일로서 수득하였다.
단계 c. cis-에틸 2-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트: THF (5 mL) 중의 조산물 cis-에틸 5-시아노-2-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트 (245 mg, 1 mmol) 용액에 1M BH3/THF 용액 (2 mL, 2 mmol)을 첨가하여, 20분간 교반하였다. 그런 후, 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (76 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반한 다음 실온 밤새 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시키고, 잔류물을 에탄올 (20 mL)에 용해하였다. 이 용액에 Pd/C (10 wt%, 0.2 g)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올= 10/1), 원하는 산물 (88 mg, 40%)을 노란색 오일로서 수득하였다.
방법 BL
6-메틸퀴놀린-8-아민의 제조
Figure pct00147
단계 a. 6-메틸-8-니트로퀴놀린: 순수한 글리세롤 (5.0 g, 54 mmol)을 30분간 150℃까지 가열하였다. 그런 후, 이를 110℃로 냉각시키고, 4-메틸-2-니트로아닐린 (3.0 g, 20 mmol) 및 NaI (60 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 150℃까지 가열한 다음 진한 황산 (4.51 g, 46 mmol)을 첨가하였다. 제조된 현탁액을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 수상을 다이클로로메탄 (20 mL x 4)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1), 원하는 산물 (960 mg, 26%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02-8.99 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 2.61 (s, 3H).
단계 b. 6-메틸퀴놀린-8-아민: 메탄올 (30 mL) 중의 6-메틸-8-니트로퀴놀린 (350 mg, 1.86 mmol) 용액에 Pd/C (10 wt%, 0.2 g)를 첨가하고, 실온에서 N2 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜, 원하는 조산물 (250 mg, 85%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
방법 BM
N,6-다이메틸퀴놀린-8-아민 하이드로아이오다이드의 제조
Figure pct00148
단계 a. N,6-다이메틸퀴놀린-8-아민 하이드로아이오다이드: 밀봉된 시험관에서 에탄올 (10 mL) 중의 6-메틸퀴놀린-8-아민 (250 mg, 1.58 mmol) 용액에 CH3I (337 mg, 2.37 mmol)를 첨가하여, 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과 케이크를 다이에틸 에테르 (10 mL)로 헹구고, 수득한 여과 케이크를 오일 펌프에 의해 건조하여 원하는 조산물 하이드로아이오다이드 (200 mg, 42%)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
방법 BN
5,6-다이플루오로-N-메틸퀴놀린-8-아민의 제조
Figure pct00149
단계 a. 5,6,8-트리플루오로퀴놀린: 물 (6 mL)로 희석한 진한 황산 (18 mL) 용액에 2,4,5-트리플루오로아닐린 (3.68 g, 25 mmol), 글리세롤 (4.60 g, 50 mmol) 및 소듐 3-니트로벤젠설포네이트 (6.75 g, 30 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 제조된 현탁액을 140℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 7로 적정한 다음, 다이클로로메탄 (200 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1), 원하는 산물 (3.5 g, 76%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H).
단계 b. 5,6-다이플루오로-N-메틸퀴놀린-8-아민: 밀봉된 시험관에서, DMSO (3 mL) 중의 5,6,8-트리플루오로퀴놀린 (436 mg, 2.38 mmol) 및 K2CO3 (657 mg, 4.76 mmol) 용액에 MeNH2 용액 (30 wt% / 에탄올, 3 mL)을 첨가하였다. 제조된 현탁액을 120℃에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 추출하였다. 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1), 원하는 산물 (200 mg, 43%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 6.40-6.35 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.00 (s, 3H).
방법 BO
7-플루오로퀴놀린-8-아민의 제조
Figure pct00150
단계 a. 7-플루오로퀴놀린-8-아민: 7-플루오로-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-8-아민 (480 mg, 1.7 mmol) 및 HBr 용액 (48 wt% / 물, 15 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 8로 적정한 다음, 다이클로로메탄 (30 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1), 원하는 산물 (232 mg, 84%)을 노란색 오일로서 수득하였다. MS (ESI/APCI) m/z 163.0 [M + H]+.
방법 BP
8-클로로-1,7-나프티리딘의 제조
Figure pct00151
단계 a. 1,7-나프티리딘-8-아민: 물 (15 mL)로 희석한 진한 황산 (15 mL) 용액에 피리딘-2,3-다이아민 (1.09 g, 10 mmol), 글리세롤 (4.1g, 33.6 mmol) 및 소듐 3-니트로벤젠설포네이트 (4.5 g, 20.1 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 제조된 현탁액을 125℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaOH 수용액을 첨가하여 pH 8로 적정한 다음, 다이클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올= 50/1), 원하는 산물 (295 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s,1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H).
단계 b. 8-클로로-1,7-나프티리딘: 진한 HCl 수용액 (5 mL) 중의 1,7-나프티리딘-8-아민 (290 mg, 2.0 mmol) 용액에 NaNO2 (1.38 g, 20 mmol) 및 CuCl (238 mg, 33.6mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 8로 적정한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1), 원하는 산물 (85 mg, 26%)을 옅은색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
방법 BQ
8-브로모-1,6-나프티리딘의 제조
Figure pct00152
단계 a. 1,6-나프티리딘: 물 (20 mL)로 희석한 진한 황산 (30 mL) 용액에 피리딘-4-아민 (3.76 g, 40.0 mmol), 글리세롤 (12.52 g, 136 mmol) 및 소듐 3-니트로벤젠설포네이트 (19.8 g, 88.0 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 제조된 현탁액을 130℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaOH 수용액을 첨가하여 pH 10으로 적정한 다음, 다이클로로메탄 (200 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1), 원하는 산물 (900 mg, 69%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s,1H), 9.12 (s,1H), 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62-7.48 (m, 1H).
단계 b. 8-브로모-1,6-나프티리딘: HOAc (5 mL) 중의 1,6-나프티리딘 (830 mg, 6.38 mmol) 용액에 다이브로민 (612 mg, 3.83 mmol)을 점적 첨가하였다. 제조된 현탁액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 8로 적정한 다음, 다이클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1), 원하는 산물 (700 mg, 68%)을 옅은색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H).
방법 BR
4-클로로-1,5-나프티리딘의 제조
Figure pct00153
단계 a. 1,5-나프티리딘 1-옥사이드: 1,5-나프티리딘 (3.0 g, 23.1 mmol) 용액에 mCPBA (3.6 g, 20.9 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올= 50/1), 원하는 산물 (3.0 g, 89%)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H).
단계 b. 4-클로로-1,5-나프티리딘: POCl3 (30 mL) 중의 1,5-나프티리딘 1-옥사이드 (3.0 g, 20.5 mmol) 용액을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 다이클로로메탄 (100 mL)으로 희석하였다. 이 용액에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 8로 적정하였다. 여과하고, 여과물을 분할하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1), 원하는 산물 (930 mg, 27%)을 옅은색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H). MS (ESI/APCI) m/z 164.9 [M+H] +.
방법 BS
N-메틸-2-(피리딘-2-일)프로판-2-아민의 제조
Figure pct00154
단계 a. N-(2-(피리딘-2-일)프로판-2-일)포름아미드: 톨루엔(10 mL) 중의 2-(피리딘-2-일)프로판-2-아민 (350 mg, 2.6 mmol) 용액에 포름산 (237 mg, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 제조된 현탁액을 6시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 수층을 다이클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1 -> 100/3/1), 원하는 산물 (300 mg, 70%)을 약간 노란색을 띠는 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56-8.49 (m, 1H), 8.40-8.25 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.65(m, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 1.75 (d, J = 28.0 Hz, 6H).
단계 b. N-메틸-2-(피리딘-2-일)프로판-2-아민: THF (10 mL) 중의 N-(2-(피리딘-2-일)프로판-2-일)포름아미드 (300 mg, 1.8 mmol) 용액에 NaH (60 wt% / 오일, 222 mg, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 15분간 교반하였다. 그런 후, CH3I (390 mg, 2.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중의 NaOH (252 mg, 6.12 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1), 원하는 산물 (250 mg, 90%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).
실시예 1
N-메틸-N-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (A1)의 제조
Figure pct00155
방법 AA-단계 a. N-((6-클로로피리미딘-4-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: CH3CN (10 mL) 중의 N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (160 mg, 1 mmol, WO2006026703 참조), 4-클로로-6-(클로로메틸)피리미딘 (170 mg, 1.05 mmol), KI (16 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (320 mg, 2.5 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 증발시켜 대부분의 CH3CN을 제거한 다음 물 (50 mL)로 희석하여 다이클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올= 100/1 -> 50/1), 원하는 산물 (200 mg, 69%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 1H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.72-1.71 (m, 1H).
방법 AA-단계 b. N-메틸-N-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: 에탄올 (4 mL) 중의 N-((6-클로로피리미딘-4-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (100 mg, 0.35 mmol), TEA (350 mg, 3.5 mmol) 및 N-메틸피페라진 (40 mg, 0.38 mmol) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 50/1), 원하는 산물 (98 mg, 80%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 2H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (s, 4.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.44 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.67 (s, 1H). HRMS (ESI): 계산치 C20H29N6 [M+H]+ 353.2448, 실측치 353.2451.
실시예 2
N-메틸-N-((6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (A7) 및 3-(4-(6-((메틸(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아미노)메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판니트릴 (A8)의 제조
Figure pct00156
방법 AB-단계 a. tert-부틸-4-(6-((메틸(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아미노)메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트: 에탄올 (10 mL) 중의 N-((6-클로로피리미딘-4-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (200 mg, 0.7 mmol), TEA (700 mg, 7 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.77 mmol) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 50/1 -> 25/1), 원하는 산물 (290 mg, 94%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.50 (s, 4H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.49 (s, 9H). MS (ESI/APCI) m/z 438.8 [M + H]+.
방법 AB-단계 b. N-메틸-N-((6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: 다이클로로메탄 (5 mL) 중의 tert-부틸-4-(6-((메틸(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아미노)메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (270 mg, 0.6 mmol) 용액에 3M HCl/ 에틸 아세테이트 (5 mL)를 점적 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여 pH = 9로 적정한 다음 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 50/1 -> 25/1), 원하는 산물 (180 mg, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.48 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 6H), 2.93 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 2H). MS (ESI/APCI) m/z 338.9 [M + H]+
방법 AB-단계 c. 3-(4-(6-((메틸(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아미노)메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판니트릴: 메탄올 (2 mL) 중의 N-메틸-N-((6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (50 mg, 0.13 mmol) 용액에 TEA (15 mg, 0.13 mmol) 및 아크릴로니트릴 (20 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3 포화 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 50/1 -> 25/1), 원하는 산물 (40 mg, 78%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.47 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.09-3.97 (m, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.16-2.08 (s, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H).
실시예 3
N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (A9)의 제조
Figure pct00157
방법 AC-단계 a. N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: 1,2-다이클로로에탄 (5 mL) 중의 N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (37 mg, 0.23 mmol, WO2006026703 참조), 2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카르브알데하이드 (46 mg, 0.21 mmol) 및 AcOH (13 mg, 0.21 mmol) 혼합물을 10분간 교반하였다. 이후 반응 용액에 NaBH(OAc)3 (66 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1 -> 50/1/1), 원하는 산물 (30 mg, 39%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 4.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 7H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 1H).
실시예 4
(S)-N-((6-((R)-2,4-다이메틸피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (A63)의 제조
Figure pct00158
방법 AD-단계 a. (S)-N-메틸-N-((2-메틸-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: 에틸 아세테이트 (2 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-메틸-4-(2-메틸-6-((메틸((S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아미노)메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.11 mmol) 용액에 3M HCl/ 에틸 아세테이트 (3 mL)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 산물 (26 mg, 65%)을 무색 오일로서 수득하였다.
방법 AD-단계 b. (S)-N-((6-((R)-2,4-다이메틸피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: 1,2-다이클로로에탄 (4 mL) 중의 (S)-N-메틸-N-((2-메틸-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (26 mg, 0.07 mmol) 및 포름알데하이드 (37 wt% / 물, 30 mg, 0.36 mmol) 혼합물에 NaBH(OAc)3 (30 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1), 원하는 산물 (10 mg, 38%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-6.92 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.74-3.49 (m, 2H), 3.23-3.08 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.42-2.36 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 3H).
실시예 5
N-메틸-N-((4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (A50)의 제조
Figure pct00159
방법 AE-단계 a. N-((4-클로로피리미딘-2-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: MeCN (10 mL) 중의 2-(브로모메틸)-4-클로로피리미딘(94 mg, 0.58 mmol), N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (130 mg, 0.6 mmol, WO2006026703 참조), KI (10 mg, 0.06 mmol) 및 DIPEA (740 mg, 5.8 mmol) 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 증발시켜 대부분의 MeCN을 제거하고, 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1), 원하는 산물 (140 mg, 84%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.25-2.24 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 1H).
방법 AE-단계 b. N-메틸-N-((4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: NMP (2 mL) 중의 N-((4-클로로피리미딘-2-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (50 mg, 0.17 mmol), DIPEA (244 mg, 1.7 mmol) 및 1-메틸피페라진 (87 mg, 0.85 mmol) 혼합물을 200℃에서 마이크로웨이브 조사하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석한 다음 브린 (50 mL)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1), 원하는 산물 (34 mg, 57%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.65 (s, 4H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.65-2.44 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H). HRMS (ESI): 계산치 C20H29N6 [M+H]+353.2448, 실측치 353.2448.
실시예 6
N-메틸-N-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (B6)의 제조
Figure pct00160
방법 AF-단계 a. N-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: 1,2-다이클로로에탄 (10 mL) 중의 6-브로모피콜린알데하이드 (162 mg, 0.68 mmol), N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (100 mg, 0.62 mmol, WO2006026703 참조), AcOH (48 mg, 0.62 mmol) 혼합물을 15분간 교반하였다. 그런 후, NaBH(OAc)3 (252 mg, 0.93 mmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 100/1), 원하는 산물 (180 mg, 87%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.12 (s, 1H), 2.01(s, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.71 (s, 1H).
방법 AF-단계 b. N-메틸-N-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: NMP (2 mL) 중의 N-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (50 mg, 0.15 mmol), DIPEA (193 mg, 1.5 mmol) 및 1-메틸피페라진 (73 mg, 0.75 mmol) 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 브린 (30 mL x 5)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 100/1), 원하는 산물 (12 mg, 23%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.64 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 4H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.50 (t, J = 4.4 Hz, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 2.02-2.98 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.65 (s, 1H). HRMS (ESI): 계산치 C21H30N5 [M+H]+ 352.2496, 실측치 352.2514.
실시예 7
N-메틸-N-(피리미딘-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (B2)의 제조
Figure pct00161
방법 AG-단계 a. N-메틸-N-(피리미딘-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: 메탄올 5 mL 중의 N-((6-클로로피리미딘-4-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (70 mg, 0.24 mmol) 및 Pd/C (5 %, 15 mg) 혼합물을 50℃에서 H2 (1 atm)하에 밤새 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올= 100/1), 원하는 산물 (50 mg, 82%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.72 (s, 1H). MS (ESI/APCI) m/z 254.9 [M + H]+.
실시예 8
(S)-(2-메틸-4-((메틸(1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메탄올 (A85)의 제조
Figure pct00162
방법 AH-단계 a. (4,6-다이클로로-2-메틸피리미딘-5-일)메탄올: POCl3 (60.6 g, 396.5 mmol)에 DMF (9.8 g, 134.8 mmol)를 0℃에서 점적 첨가하였다. 제조된 현탁액을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 후, 2-메틸피리미딘-4,6-다이올 (10 g, 79.3 mmol)을 나누어 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 105℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 차가운 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 이 용액을 빙수에 점적 첨가한 다음 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 노란색 오일 (10 g)을 수득하였다. 이 오일을 THF (50 mL) 및 물 (10 mL)에 용해하고, NaBH4 (4 g, 104.7 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 제조된 현탁액을 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1), 원하는 산물 (2 g, 20%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.91 (s, 2H), 2.69 (s, 3H).
방법 AH-단계 b. 5-((tert-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)-4,6-다이클로로-2-메틸피리미딘: 다이클로로메탄 (20 mL) 중의 (4,6-다이클로로-2-메틸피리미딘-5-일)메탄올 (2 g, 10.3 mmol) 및 이미다졸 (770 mg, 11.3 mmol) 용액에 TBSCl (1.7 g, 11.3 mmol)을 나누어 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 다이클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1), 원하는 산물 (2.6 g, 84%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.85 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 0.91 (s, 9 H), 0.14 (s, 6H).
방법 AH-단계 c. 5-((tert -부틸다이메틸실릴옥시)메틸)-6-클로로-2-메틸피리미딘-4-카르브알데하이드: 1,4-다이옥산 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중의 5-((tert-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)-4,6-다이클로로-2-메틸피리미딘 (1.5 g, 4.8 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (655 mg, 4.88 mmol), Cs2CO3 (2.4 g, 7.32 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (566 mg, 0.49 mmol) 용액을 밤새 N2 분위기하에 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1), 조산물 오일을 수득하였다 (900 mg). 수득된 오일에 메탄올 (30 mL)과 다이클로로메탄 (7 mL)을 첨가하여 용해하였다. 그런 후, 이 반응 용액에 O3을 -65℃에서 첨가하고, 이 온도에서 4시간 교반한 다음 다이메틸 설파이드를 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 용매를 농축하고, 물 (20 mL)을 첨가한 다음, 다이클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 조산물 (610 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
방법 AH-단계 d. (S)-(4-클로로-2-메틸-6-((메틸(1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)메틸)피리미딘-5-일)메탄올: 다이클로로메탄 (10 mL) 중의 (S)-N-메틸-1-(피리딘-2-일)에탄아민 (544 mg, 4.0 mmol), 5-((tert -부틸다이메틸실릴옥시)메틸)-6-클로로-2-메틸피리미딘-4-카르브알데하이드 (610 mg, 2.0 mmol) 및 AcOH (360 mg, 6.0 mmol) 혼합물을 1시간 교반하였다. NaBH(OAc)3 (1.3 g, 6.0 mmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (10 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 100/1 -> 50/1), 원하는 산물 (480 mg, 80%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66-8.55 (m, 1H), 7.82-7.65 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.15-3.85 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
방법 AH-단계 e. (S)-(2-메틸-4-((메틸(1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메탄올: 에탄올 (5 mL) 중의 (S)-(4-클로로-2-메틸-6-((메틸(1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)메틸)피리미딘-5-일)메탄올 (50 mg, 0.16 mmol), TEA (80 mg, 0.8 mmol) 및 1-메틸피페라진 (48 mg, 0.48 mmol) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응 용액을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1 -> 100/2/1), 원하는 산물 (26 mg, 80%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62-8.56 (m, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.92 (q, J = 6.8 Hz,1H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 9
(3R,5R)-5-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-1-((S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)피롤리딘-3-올 (C16)의 제조
Figure pct00163
방법 AI-단계 a. (3R,5R)-5-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-1-((S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)피롤리딘-3-올: 2M HCl 수용액 (5 mL) 중의 (S)-8-((2R,4R)-4-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-2-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 (50 mg, 0.1 mmol) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 산물 (35 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.03 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.55-3.38 (m, 4H), 3.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 7H), 2.33 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.62-1.51 (m, 3H).
실시예 10
(8-(메틸((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)아미노)퀴놀린-6-일)메탄올 (D55)의 제조
Figure pct00164
방법 AJ-단계 a. (8-(메틸((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)아미노)퀴놀린-6-일)메탄올: THF (3 mL) 중의 메틸 8-(메틸((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)아미노)퀴놀린-6-카르복실레이트 (105 mg, 0.25 mmol) 용액에 LiAlH4 (19 mg, 0.5 mmol)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 20분간 교반하였다. 물과 NaOH 수용액 (15wt%/물)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1), 원하는 산물 (60 mg, 61%)을 약간 노란색을 띠는 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
실시예 11
(S)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((2-(3-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (C38) 및 (S)-(5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((2-(3-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올 (C39)의 제조
Figure pct00165
방법 AK-단계 a. (S)-5-브로모-2-((2-(3-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘: MeCN (15 mL) 중의 5-브로모-2-(브로모메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(48 mg, 0.17mmol), (S)-3-메틸-2-(피롤리딘-2-일)피리딘 (30 mg，0.12 mmol), KI (3 mg, 0.017 mmol) 및 K2CO3 (46 mg，0.34 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 50/1), 원하는 산물 (40 mg, 78%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H),7.61 (s,1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 3H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.74 (s,1H), 3.43 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.21-1.95 (m, 4H).
방법 AK-단계 b. (S)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((2-(3-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘: 1-메틸피페라진 (3 mL) 중의 (S)-5-브로모-2-((2-(3-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (40 mg，0.11 mmol) 혼합물을 170℃에서 마이크로웨이브 조사하에 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 60/1), 원하는 산물 (20 mg，48%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67(d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 4H), 2.64 (s, 4H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H).
방법 AK-단계 c. (S)-(5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((2-(3-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올: 밀봉된 시험관에서, (S)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((2-(3-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (46 mg，0.12 mmol) 및 포름알데하이드 (37 wt% / 물, 5 mL) 혼합물을 50℃에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 50/1), 원하는 산물 (35 mg，71%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.19 (brs, 1H), 5.27 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 3.01-2.91 (m, 3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 3H), 2.41(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.91-1.82(m, 3H).
실시예 12
7-플루오로-N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6-다이하이드로퀴놀린-8-아민 (D1)의 제조
Figure pct00166
방법 AL-단계 a. 7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로퀴놀린-8(5H)-온: THF (20 mL) 중의 NaH (60 wt% / 오일, 511 mg, 12.8 mmol) 용액에 6,7-다이하이드로퀴놀린-8(5H)-온 (588 mg, 4 mmol)이 포함된 THF 용액 (5 mL)을 0℃에서 점적 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분간 교반한 다음 셀렉트플루오르 (3.0 g, 8.4 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 수층을 다이에틸 에테르 (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1), 원하는 산물 (380 mg, 52%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.45 (m, 1H), 3.26-3.08 (m, 2H), 2.76-2.51 (m, 2H).
방법 AL-단계 b. 7,7-다이플루오로-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: 1,2-다이클로로에탄 (2 mL) 중의 7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로퀴놀린-8(5H)-온 (18.3 mg, 0.1 mmol), MeNH2 용액 (30 wt% / 에탄올, 1 mL) 및 HOAc (5 mg, 0.083 mmol) 용액에 NaBH3CN (13 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 150/1), 원하는 산물 (15 mg, 75%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 3.89 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.61-2.41 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H).
방법 AL-단계 c. 7-플루오로-N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6-다이하이드로퀴놀린-8-아민: CH3CN (10 mL) 중의 4-클로로-6-(클로로메틸)-2-메틸피리미딘 (54 mg, 0.31 mmol), 7,7-다이플루오로-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (55 mg, 0.28 mmol), KI (5 mg, 0.028 mmol) 및 DIPEA (90 mg, 0.7 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 증발시켜 대부분의 CH3CN을 제거한 다음, 다이클로로메탄 (15 mL)으로 희석하고, 브린 포화 용액 (10 mL)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 에탄올 (10 mL)에 용해하였다. TEA (252 mg, 2.5 mmol) 및 N-메틸피페라진 (125 mg, 1.25 mmol)을 첨가하여 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 50/1/1), 원하는 산물 (15 mg, 15%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 4H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 382.9 [M+H]+.
실시예 13
N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)퀴놀린-8-아민 (D2)의 제조
Figure pct00167
방법 AM-단계 a. N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)퀴놀린-8-아민: 메탄올 (3 mL) 중의 N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)퀴놀린-8-아민 (75 mg, 0.26 mmol) 및 포름알데하이드 (37 wt% / 물, 42 mg, 0.52 mmol) 혼합물에 NaBH3CN (25 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 수층을 다이에틸 에테르 (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1), 원하는 산물 (37 mg, 39%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H).
실시예 14
N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-1,7-나프티리딘-8-아민 (D21)의 제조
Figure pct00168
방법 AN-단계 a. N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-1,7-나프티리딘-8-아민: DMSO (3 mL) 중의 8-클로로-1,7-나프티리딘 (56 mg, 0.34 mmol) 및 N-메틸-1-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메탄아민 (80 mg, 0.34 mmol) 용액에 K2CO3 (140 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 10/1/1), 원하는 산물 (17 mg, 11%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.45-2.34 (m, 4H), 2.29 (s, 3H).
실시예 15
N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-1,6-나프티리딘-8-아민 (D22)의 제조
Figure pct00169
방법 AO-단계 a. N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-1,6-나프티리딘-8-아민: 톨루엔 (5 mL) 중의 8-브로모-1,6-나프티리딘 (41 mg, 0.20 mmol), N-메틸-1-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메탄아민 (99 mg,0.42 mmol), BINAP (13 mg, 0.02 mmol), Cs2CO3(152 mg, 0.46 mol) 및 Pd2(dba)3 (9 mg, 0.01 mmol) 혼합물을 100℃에서 밤새 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1), 원하는 산물 (20 mg, 28%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.37-8.13 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 4H), 2.31 (s, 3H).
실시예 16
4-(((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)(퀴놀린-8-일)아미노)부탄산 (D30) 및 4-(((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)(퀴놀린-8-일)아미노)부탄아미드 (D31)의 제조
Figure pct00170
방법 AP-단계 a. 4-(((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)(퀴놀린-8-일)아미노)부탄산: 진한 HCl 수용액 (6 mL) 중의 tert-부틸 4-(((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)(퀴놀린-8-일)아미노)부타노에이트 (55 mg, 0.112 mmol) 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜, 원하는 산물 하이드로클로라이드 (535 mg, 96%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.68-3.46 (m, 4H), 3.41-3.12 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.61 (s, 2H).
방법 AP-단계 b. 4-(((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)(퀴놀린-8-일)아미노)부탄아미드: DMF (3 mL) 중의 4-(((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)(퀴놀린-8-일)아미노)부탄산 (50 mg, 0.098 mmol), NH4Cl (27 mg, 0.51 mmol), HATU (47 mg, 0.122 mmol) 및 DIPEA (131 mg, 1.02 mmol) 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 20/1/0.1), 원하는 산물 (25 mg, 58%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.30-7.29 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.50-2.48 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-1.97 (m, 2H).
실시예 17
8-(메틸((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)아미노)퀴놀린-7-카르보니트릴 (D50)의 제조
Figure pct00171
방법 AQ-단계 a. 8-(메틸((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)아미노)퀴놀린-7-카르보니트릴: DMAc (8 mL) 중의 7-브로모-N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)퀴놀린-8-아민 (210 mg, 0.48 mmol), ZnCN2 (112 mg, 0.95 mmol), dppf (53 mg, 0.1 mmol), Pd(PPh3)4(110 mg, 0.1 mmol) 및 Pd2(dba)3 (44 mg, 0.05 mmol) 혼합물을 150℃에서 2일간 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/0.5), 조산물을 수득하였다 (80 mg). 조산물을 Combi-Flash-C18 (MeCN/물, MeCN 농도 구배 30% -> 60 부피%, 30분간)에 의해 추가적으로 정제하여, 원하는 산물 (13 mg, 7%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.49 (s, 7H), 2.34 (s, 3H).
실시예 18
N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5-(메틸설포닐)퀴놀린-8-아민 (D43)의 제조
Figure pct00172
방법 AR-단계 a. N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5-(메틸설포닐)퀴놀린-8-아민: DMSO (2 mL) 중의 5-브로모-N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)퀴놀린-8-아민 (150 mg, 0.34 mmol), 소듐 메탄설피네이트 (70 mg, 0.68 mmol), L-프롤린 (47 mg, 0.41 mmol), K2CO3 (28 mg, 0.2 mmol) 및 CuI (40 mg, 0.2 mmol) 혼합물을 100℃에서 2일간 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄 (20 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 20/1/0.1), 조산물을 수득하였다 (50 mg). 조산물을 Combi-Flash-C18 (MeCN/물, MeCN 농도구배 30% -> 70 부피%, 30분간)에 의해 추가적으로 정제하여, 원하는 산물 (15 mg, 10%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.68-3.55 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.46-2.38 (m, 4H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 441.2 [M+H]+.
실시예 19
N-(8-(메틸((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아미드(D57)의 제조
Figure pct00173
방법 AS-단계 a. 8-플루오로-5-니트로퀴놀린: 진한 질산 (1 mL)으로 희석한 진한 황산 (2 mL) 용액에 8-플루오로퀴놀린 (3.76 g, 40.0 mmol)을 0℃에서 점적 첨가하였다. 제조된 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 여과하였다. 여과 케이크에 포화 Na2CO3 수용액을 첨가하여 pH 7로 적정한 다음 다이클로로메탄 (20 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1), 원하는 산물 (330 mg, 61%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.56-8.42 (m, 1H), 7.78-7.74(m, 1H), 7.53-7.48(m, 1H).
방법 AS-단계 b. N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5-니트로퀴놀린-8-아민: DMSO (3 mL) 중의 8-플루오로-5-니트로퀴놀린 (80 mg, 0.42 mmol) 및 N-메틸-1-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메탄아민 (100 mg, 0.42 mmol) 용액에 K2CO3 (58 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 50/1/0.5), 원하는 산물 (80 mg, 47%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.70-3.60 (s, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.55 (s, 7H).
방법 AS-단계 c. N 8-메틸-N 8-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)퀴놀린-5,8-다이아민: 에탄올 (4 mL) 중의 N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5-니트로퀴놀린-8-아민 (80 mg, 0.2 mmol) 용액에 SnCl2 (135 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 50/1/0.5), 원하는 산물 (19 mg, 25%)을 노란색 고체로 수득하였다. MS (ESI/APCI) m/z 377.8 [M+H]+.
방법 AS-단계 d. N-(8-(메틸((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아미드: 피리딘 (3 mL) 중의 N 8-메틸-N 8-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)퀴놀린-5,8-다이아민 (19 mg, 0.05 mmol) 용액에 MsCl (10 mg, 0.09 mmol)을 0℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 7로 적정한 다음 다이클로로메탄 (20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 증발시켰다. 잔사를 분취용 TLC (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 30/1/0.3)로 정제하여, 원하는 산물 (12 mg, 53%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.61 (s, 7H), 2.43 (s, 3H).MS (ESI/APCI) m/z 455.9 [M+H]+.
실시예 20
N-(8-(메틸((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)아미노)퀴놀린-6-일)메탄설폰아미드(D58)의 제조
Figure pct00174
방법 AT-단계 a. N-(8-(메틸((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)아미노)퀴놀린-6-일)메탄설폰아미드: 다이클로로메탄 (10 mL) 중의 N 8-메틸-N 8-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)퀴놀린-6,8-다이아민 (조산물 100 mg, 0.1 mmol) 및 TEA (101 mg, 1 mmol) 용액에 MsCl (23 mg, 0.2 mmol)을 0℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2M NaOH 수용액을 첨가하여 pH 11로 적정한 다음 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분할하고, 수층에 6M HCl 수용액을 첨가하여 pH 5로 적정하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 8로 적정한 다음 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 20/1/0.05), 원하는 산물 (10 mg, 22%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.77 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 4H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 455.7 [M+H]+.
실시예 21
(S)-N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민 (A75)의 제조
Figure pct00175
방법 AA-단계 a. (S)-N-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-N-메틸-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민: CH3CN (20 mL) 중의 (S)-N-메틸-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민 (150 mg, 1.1 mmol), 4-클로로-6-(클로로메틸)피리미딘 (195 mg, 1.1 mmol), KI (16 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (426 mg, 3.3 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 증발시켜 대부분의 CH3CN을 제거하였다. 잔사에 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가한 다음 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 200/1/0.5), 원하는 산물 (280 mg, 92%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.67(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
방법 AA-단계 b. (S)-N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민: 에탄올 (10 mL) 중의 (S)-N-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-N-메틸-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민 (90 mg, 0.33 mmol), TEA (333 mg, 3.3mmol) 및 N-메틸피페라진 (163 mg, 1.6 mmol) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/2/1), 원하는 산물 (70 mg, 63%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.69-7.58 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.64(s, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.55-2.40 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.47(d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 22
(S)-N-메틸-N-((5-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민 (A95) 및 (S)-(2-((메틸(1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올 (A96)의 제조
Figure pct00176
방법 AK-단계 a. (S)-N-((5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-메틸-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민: MeCN (10 mL) 중의 5-브로모-2-(브로모메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (127 mg, 0.4 mmol), (S)-N-메틸-1-(피리딘-2-일)에탄아민 (55 mg，0.4 mmol), KI (7 mg, 0.04 mmol) 및 DIPEA (130 mg，1 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 100/1), 원하는 산물 (100 mg, 72%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.92 (s, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.62-7.52(m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.13-7.01 (m, 2H), 4.17-4.05 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.64-1.59 (m, 3H).
방법 AK-단계 b. (S)-N-메틸-N-((5-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민: N-메틸피페라진 (3 mL) 중의 (S)-N-((5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-메틸-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민 (100 mg，0.29 mmol) 혼합물을 190℃에서 마이크로웨이브 조사하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 50/1), 원하는 산물 (60 mg, 57%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97-3.81 (m, 2H), 3.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
방법 AK-단계 c. (S)-(2-((메틸(1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올: 밀봉된 시험관에서, (S)-N-메틸-N-((5-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민 (43 mg, 0.12 mmol) 및 포름알데하이드 (37 wt% / 물, 10 mL) 혼합물을 50℃에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 50/1), 원하는 산물 (25 mg，50%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.73-7.58 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.24-5.11 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.73-3.62 (m,1H), 3.42-3.29 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 4H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
표 1은 상기에서 상세히 기술되고 표의 3번째 칸에 언급된 방법에 따라 제조한 선택 화합물을 열거한다.
표 1. 본 발명의 선택 화합물 (A1-A100, B1-B8, C1-C39 및 D1-D59)
화합물 번호 구조 방법 1HNMR 및 MS
A1
Figure pct00177
 A, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 2H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (s, 4.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.44 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.67 (s, 1H).HRMS (ESI): 계산치 C20H29N6 [M+H]+353.2448, 실측치 353.2451.
A2
Figure pct00178
 A, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.81-2.80 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.10-2.09 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 1H).MS (ESI/APCI) m/z 354.9 [M + H]+.
A3
Figure pct00179
 B, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.47-2.43 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.65 (s, 1H).
A4
Figure pct00180
 A, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.90 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.54-2.45 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
A5
Figure pct00181
 A, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 2H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.71-3.65 (m, 8H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.70-1.68 (m, 1H). HRMS (ESI): 계산치 C21H31N6O [M+H]+383.2554, 실측치 383.2555.
A6
Figure pct00182
 A, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.47 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.55 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H).
A7
Figure pct00183
 A, AB 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 2H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.05-4.04 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 6H), 3.02-2.98 (m, 4H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H). MS (ESI/APCI) m/z 338.9 [M + H]+.
A8
Figure pct00184
 A, AB 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.47 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.09-3.97 (m, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.16-2.08 (s, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H).
A9
Figure pct00185
 E, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 4.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 7H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 1H).
A10
Figure pct00186
 E, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.44 (t, J = 5.6Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 1H).
A11
Figure pct00187
 E, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15-1.94 (m, 4H),.1.74-1.64 (m, 1H), 1.04-1.00 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H).
A12
Figure pct00188
 F, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.55-.49 (m, 2H), 3.11 (s, 6H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H).
A13
Figure pct00189
 F, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.58-3.48 (m, 6H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.43 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 5H), 1.70-1.64 (m, 1H).
A14
Figure pct00190
 F, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 8H), 3.64 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H).
A15
Figure pct00191
 F, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.69-3.63 (m, 6H), 3.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.72-2.64 (s, 1H), 2.45-2.41 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H).
A16
Figure pct00192
 F, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H).
A17
Figure pct00193
 H, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.37-8.32 (m, 2H), 742 -7.40 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.17-4.02 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.52-2.50 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.16-2.14 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 1H).
A18
Figure pct00194
 F, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.12-.02 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.50 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13-1.04 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H).
A19
Figure pct00195
 F, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.49 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.43 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.72-1.64 (s, 1H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
A20
Figure pct00196
 F, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.65 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.43 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13-2.05 (s, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
A21
Figure pct00197
 H, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.10 - 4.09 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77- 3.75 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 1H).
A22
Figure pct00198
 A, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 2H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 4.04 -4.01 (m, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.94-1.89 (m, 4H), 1.72 (s, 1H).MS (ESI/APCI) m/z 366.9 [M + H]+.
A23
Figure pct00199
 A, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 2H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.50 (s, 4H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 366.9 [M + H]+.
A24
Figure pct00200
 A, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.47 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.57 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI/APCI) m/z 380.9 [M + H]+.
A25
Figure pct00201
 A, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.47 (m, 2H), 7.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.72-3.71 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.90-2.84 (m, 3H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.38 (s, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.10 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.43 (t, J = 11.0 Hz, 2H). MS (ESI/APCI) m/z 380.9 [M + H]+
A26
Figure pct00202
 A, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.68 (s, 1H). HRMS (ESI): 계산치 C21H31N6 [M+H]+383.2554, 실측치 383.2553.
A27
Figure pct00203
 E, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09- 7.02 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 4H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 7H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.96-1.88 (s, 1H), 1.75-1.64 (m, 1H).
A28
Figure pct00204
 E, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 3H), 2.46 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
A29
Figure pct00205
 E, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 4.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.94 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 15.8, 4.6 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 14.2, 7.8 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.93 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 6H).
A30
Figure pct00206
 G, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.00 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
A31
Figure pct00207
 G, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.25-5.12 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
A32
Figure pct00208
 J, BC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10-6.98 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.18-4.03 (m, 2H), 3.74-3.63 (m, 4H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.33 (s,3H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
A33
Figure pct00209
 J, BC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.46 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.71 (s, 4H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.44-2.36 (m, 4H), 2.30 (s,3H), 2.21 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
A34
Figure pct00210
 J, BC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.16-4.00 (m, 2H), 3.74-3.63 (m, 4H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.34 (s,3H), 2.14 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
A35
Figure pct00211
 J, BC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 4H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.47-2.37 (m, 4H), 2.31 (s,3H), 2.22 (s, 3H), 2.15-1.85 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
A36
Figure pct00212
 K, BA, B, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70-7.61 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.75-3.65 (m, 5H), 3.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.13-3.00 (m, 2H), 2.54-2.43 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.33-1.27 (m, 1H), 1.22-1.12 (m, 1H).
A37
Figure pct00213
 K, BA, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 5H), 3.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.42 (s, 10H).
A38
Figure pct00214
 K, BA, C, AA, AD 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 3H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.06-4.50 (m, 3H), 4.25 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81-3.45 (m, 4H), 3.25-3.11 (m, 2H), 2.79 (s, 5H), 2.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.38-2.21 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.41-1.29 (m, 1H).
A39
Figure pct00215
 A, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 2H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.23 (s, 1H), 2.10 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.69 (s, 1H). MS (ESI/APCI) m/z 366.9 [M + H]+.
A40
Figure pct00216
 BD, BA, E, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.08(m, 1H), 6.46(s, 1H), 3.79-3.46(m, 6H), 2.99(s, 2H), 2.61-2.60(m, 1H), 2.47-2.33(m, 14H), 1.11-1.09(m, 1H), 0.92-0.89(m, 1H), 0.64-0.62(m, 1H), 0.23-0.21(m, 2H).
A41
Figure pct00217
 BD, BA, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.43(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.15-7.04 (m, 1H), 6.63(s, 1H), 3.88-3.58(m, 6H), 3.01(s, 1H), 2.95-2.80(m, 1H), 2.48-2.35(m, 14H), 1.15-1.10(t, J = 4.0,1Hz), 0.94-0.88(t, J = 4.0,1Hz), 0.66(t, J = 4.0 Hz, 1H), 0.23(t, J = 4.8 Hz, 2H).
A42
Figure pct00218
 BB, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 4.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 7H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.04-1.98(m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H).
A43
Figure pct00219
 BB, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.46 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.53-2.42 (m, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
A44
Figure pct00220
 BD, BA, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 7.36(d, J = 6.8 Hz), 7.05(s, 1H), 6.75(s, 1H), 3.66(s, 4H), 3.60(s, 2H), 3.47(s, 1H), 3.15-3.07(m, 1H), 2.90-2.86(m, 1H), 2.8-2.70(m, 2H), 2.48(s, 4H), 2.42(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.10-2.04(m, 1H), 1.28-1.20(m, 1H), 1.01(t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89-0.82(m, 1H), 0.51-0.46(m, 1H), 0.42-0.38(m, 1H), 0.27-0.23(m, 1H).
A45
Figure pct00221
 BD, BA, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 7.42(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11(d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 3.86-3.56(m, 6H), 3.00(s, 2H), 2.86-2.83(m, 1H), 2.50-2.36(m, 12H), 1.15-1.11 (m, 4H), 0.93-0.88(m, 1H), 0.68-0.60(m, 1H), 0.28-0.19(m, 1H).
A46
Figure pct00222
 BE, BC, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51(s, 1H), 7.30(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07-7.01(m, 2H), 4.17-4.13(m, 1H), 3.71(s, 4H), 3.60(d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23(d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.47(s, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.26-2.17(m, 1H), 2.01(d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.52-1.45(m, 1H), 0.57-0.48(m, 2H), 0.37-0.30(m, 2H).
A47
Figure pct00223
 BB, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H), 0.51-0.43 (m, 4H).
A48
Figure pct00224
 E, BB, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 4H), 3.72-3.60 (m, 2H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.53-2.42 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s,3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 1H).
A49
Figure pct00225
 BB, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 4.713-4.60 (m, 4H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.55-3.46 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.713-2.673 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 7H), 2.20-2.07 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H).
A50
Figure pct00226
 L, AE 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.65 (s, 4H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.65-2.44 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H).
A51
Figure pct00227
 I, BC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 4H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 4H), 2.46-2.42 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.76-1.680 (m, 1H).
A52
Figure pct00228
 C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.90 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 5.0 Hz, 7H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
A53
Figure pct00229
 BA, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.48-2.40 (m, 10H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
A54
Figure pct00230
 BA, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 4H), 3.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.50-2.45 (m, 7H), 2.36-2.32 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
A55
Figure pct00231
 BA, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.50-2.46 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
A56
Figure pct00232
 BA, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56-7.48 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.83 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.47 (d, J = 6.4 Hz, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
A57
Figure pct00233
 C, BC, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, , 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.64-3.45 (m, 2H), 2.90-2.60(m, 4H), 2.55-2.40 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.10-0.98 (m, 3H).
A58
Figure pct00234
 BB, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.64-3.48 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 4H), 2.53-2.39(m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.20-2.03 (s, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.10-0.94 (m, 3H).
A59
Figure pct00235
 C, BC, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 6H), 2.85-2.52 (m, 4H), 2.52-2.40 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 2H), 0.90-0.78 (m, 1H), 0.45-0.30 (m, 2H), 0.12-0.03 (m, 2H).
A60
Figure pct00236
 A, E, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.46 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12-7.03 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.59 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.76-1.741 (m, 1H), 0.94-0.84 (m, 1H), 0.60-0.50 (m, 2H), 0.17-0.06 (m, 2H). MS (ESI/APCI) m/z 392.9 [M + H]+.
A61
Figure pct00237
 E, BB, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.39-3.25 (m, 4H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.51 (s, 7H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 3H), 1.74-1.63 (m, 1H).
A62
Figure pct00238
 C, BS, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.51 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.48 (s, 6H).
A63
Figure pct00239
 BB, C, AA，AD 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-6.92 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.74-3.49 (m, 2H), 3.23-3.08 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.42-2.36 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 3H).
A64
Figure pct00240
 BB, C, AA，AD 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.44 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 7.02-6.89 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.21 -3.10 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
A65
Figure pct00241
 BB, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.47 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.14- 3.03 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.17-1.09 (m, 3H).
A66
Figure pct00242
 BB, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.16-1.10 (m, 3H).
A67
Figure pct00243
 BB, C, AA，AD 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.18 (t, J = 6.0 Hz, 6H).
A68
Figure pct00244
 BB, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.48 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 4.75-4.35 (m, 2H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.74-2.57 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.23-1.83 (m, 9H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 1H).
A69
Figure pct00245
 BB, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 4.68-4.37 (m, 2H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.17-3.07 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28-2.06 (m, 3H), 2.04-1.82 (m, 6H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 1H).
A70
Figure pct00246
 BB, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12-7.02 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.13-3.95 (m, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 9H), 2.38 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H).
A71
Figure pct00247
 BB, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.48 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.46 (s, 7H), 2.38 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H).
A72
Figure pct00248
 BB, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.47 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.88-2.76 (m, 3H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.56 (s, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.15-1.96 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 3H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 2H).
A73
Figure pct00249
 C, BB, AA，AD 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.45 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.115-7.04 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.08-3.83 (m, 3H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.45 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.38 (d, J = 14.0Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H).
A74
Figure pct00250
 BB, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 4.59 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.90-2.75 (m, 3H), 2.71-2.55 (m, 5H), 2.54-2.43 (m, 7H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s,3H), 2.17-1.84 (m, 7H), 1.56-1.40 (m, 2H).
A75
Figure pct00251
 BB, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.59-3.42 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.47(d, J = 6.4 Hz, 3H).
A76
Figure pct00252
 BB, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70-7.56 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 1H), 6.64(s, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.59-3.42 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.47(d, J = 6.4 Hz, 3H).
A77
Figure pct00253
 M, AD 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.08-3.93 (m, 6H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 7H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08-1.90 (m, 3H), 1.77-1.64 (m, 1H).
A78
Figure pct00254
 BB, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.63-4.50 (m, 1H), 4.46-4.30 (m, 1H), 3.89 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.17-3.07 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.00-1.71 (m, 4H), 1.54-1.39 (m, 4H).
A79
Figure pct00255
 BB, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.63-4.50 (m, 1H), 4.46-4.30 (m, 1H), 3.91 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.19-3.10 (m, 2H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.26-2.13 (m, 2H), 2.03-1.76 (m, 4H), 1.57-1.42 (m, 4H).
A80
Figure pct00256
 BB, C, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.68-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 5H), 3.54 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 7H), 2.33 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.03 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
A81
Figure pct00257
 E, BB, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 4H), 3.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.55-2.42 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 356.9 [M+H]+.
A82
Figure pct00258
 E, BB, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.58-4.42 (m, 3H), 4.41-4.26 (m, 1H), 3.98-3.72 (m, 2H), 3.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.08-2.95 (m, 3H), 2.71-2.56 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.98-1.72 (m, 4H), 1.51-1.47 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 382.9 [M+H]+.
A83
Figure pct00259
 F, BB, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.68-7.58 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.95-3.76 (m, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.44 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
A84
Figure pct00260
 C, BB, AA, AD 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.80-7.60 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.05 (m, 2H), 4.66-4.27 (m, 2H), 4.10-3.88 (m, 3H), 3.87-3.60 (m, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 2.49 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 4H) , 2.20-2.10 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 3H).
A85
Figure pct00261
 BB, AH 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62-8.56 (m, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.92 (q, J = 6.8 Hz,1H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
A86
Figure pct00262
 BB, AH 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.81 (br s, 1H), 4.48-4.32 (m, 3H), 4.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.00-3.83 (m, 2H), 3.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.79 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1 H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
A87
Figure pct00263
 BB, AH 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.80 (br s, 1H), 4.43-4.35 (m, 3H), 4.28 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.25-3.05 (m, 3H), 2.79 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1 H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
A88
Figure pct00264
 BB, AH 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.21-4.13 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.28-3.16 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.41-2.35 (m, 1 H), 2.33 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
A89
Figure pct00265
 BB, AH 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.74-7.64 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.16 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.42-2.36 (m, 1 H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
A90
Figure pct00266
 D, BC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.81-3.60 (m, 6H), 2.55-2.40 (m, 7H), 2.38 (s, 3H),2.33(s, 3H), 2.26 (s, 1H), 2.13 (s, 1H).
A91
Figure pct00267
 C, BB, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.75-3.63 (m, 6H), 2.47 (s, 7H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H).
A92
Figure pct00268
 C, BB, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.50--4.46 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.46 (s, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.47-1.45 (m, 3H).
A93
Figure pct00269
 C, BF, BB, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.18 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 5H), 2.54-2.42 (m, 7H), 2.38-2.26 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 398.1 [M+H]+.
A94
Figure pct00270
 C, BG, BB, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H)，6.39 (s, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 4H), 3.52(s, 2H), 2.98(s, 3H), 2.50-2.37 (m, 7H), 2.28(s, 3H), 2.16(s, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
A95
Figure pct00271
 N, BB, AK 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97-3.81 (m, 2H), 3.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
A96
Figure pct00272
 N, BB, AK 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.73-7.58 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.12-7.04 m, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.24-5.11 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.73-3.62 (m,1H), 3.42-3.29 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 4H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
A97
Figure pct00273
 N, BB, AK 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.45-3.37(m, 1H), 3.22-3.11 (m, 2H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.70-2.48 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 5H), 1.93-1.75 (m, 3H), 1.58-1.40 (m, 4H).
A98
Figure pct00274
 N, BB, AK 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 3.93-3.81 (m, 3H), 3.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 5H), 1.93-1.76 (m, 3H), 1.57-1.44 (m, 4H).
A99
Figure pct00275
 N, BB, AK 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.80-7.60 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.45-6.30(m, 1H), 6.00 (brs, 1H), 5.36-5.00 (m, 2H), 4.00-3.70 (m, 3H), 3.55-3.35 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.97-2.80 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.34-2.21 (m, 2H), 2.15 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.95-1.70 (m, 3H), 1.56-1.40 (m, 4H).
A100
Figure pct00276
 N, BB, AK 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.30-5.07 (m, 2H), 3.99-3.72 (m, 3H), 3.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.25-3.09 (s, 2H), 3.00-2.83 (m, 1H), 2.71-2.53 (m, 2H), 2.47-2.26 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.03-1.84 (m, 3H), 1.60-1.45 (m, 4H).
B1
Figure pct00277
 A, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.00-3.82 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 4H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.48 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H).
B2
Figure pct00278
 A, AA, AG 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.72 (s, 1H). MS (ESI/APCI) m/z 254.9 [M + H]+.
B3
Figure pct00279
 A, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.81 (s, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 1H), 1.69 (s, 1H).
B4
Figure pct00280
 L, AE 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.82 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.59 (q, J = 13.8 Hz, 2H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.45 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 1H).
B5
Figure pct00281
 AF 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ㉧ 8.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.56 (s, 4H), 3.52-3.48 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.51 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.73-1.69 (m, 1H).
B6
Figure pct00282
 AF 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.64 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 4H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.50 (t, J = 4.4 Hz, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 2.02-2.98 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.65 (s, 1H).
B7
Figure pct00283
 WO2009121063 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.75-3.59 (m, 2H), 3.49-3.32 (m, 3H), 3.24 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.13 (s, 6H), 2.86-2.68 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
B8
Figure pct00284
 WO2009121063 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.27 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.40 (s, 3H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.86-3.72 (m, 3H), 3.21 (s, 6H), 3.10 (s, 2H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H).
C1
Figure pct00285
 J, BC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 4H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 1H),2.48 (s, 3H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 4H).
C2
Figure pct00286
 J, BC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 4H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.66-1.55 (m, 1H).
C3
Figure pct00287
 J, BC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.67 (s, 4H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.72 (s, 3H).
C4
Figure pct00288
 J, BC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.68 (s, 4H), 2.96 (s, 1H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 4H), 2.32 (s, 5H), 2.11-2.01 (s, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 3H).
C5
Figure pct00289
 J, BA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02-6.92 (m, 1H), 4.06-3.92 (m, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.03-2.89 (m, 1H), 2.81-2.62 (m, 3H), 2.45 (s, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 3H), 2.00-1.87 (m, 3H), 1.71-1.60 (m, 1H).
C6
Figure pct00290
 J, BC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.47 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.58 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 4H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.97-1.85 (m, 4H), 1.83-1.56 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 1H).
C7
Figure pct00291
 J, BC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.48-2.44 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.67-1.44 (m, 4H), 1.38-1.28 (m, 1H).
C8
Figure pct00292
 J, BC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.88-3.61 (m, 5H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 2.08-1.92 (m, 4H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 1H).
C9
Figure pct00293
 J, BC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.53 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 1H).
C10
Figure pct00294
 E, AC 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.50-3.42 (m,2H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 7H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 1.90-1.25 (m, 5H).
C11
Figure pct00295
 E, AC

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.73-3.64 (m, 6H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.47-1.95 (m, 15H).
C12
Figure pct00296
 C, AA

1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H ), 7.65-7.54 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.63(s, 4H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 8H), 2.34-2.29 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H).
C13
Figure pct00297
 J, BA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.90-6.81 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.66 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 4H), 3.13 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 4H), 2.34-2.30 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H).
C14
Figure pct00298
 J, BA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.81 (s, 1H),4.25 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.75 -2.62 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.49-2.43 (m, 4H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H).
C15
Figure pct00299
 J, BA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.66 (s, 4H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H), 0.79 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
C16
Figure pct00300
 J, BA, AI 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.03 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.55-3.38 (m, 4H), 3.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 7H), 2.33 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.62-1.51 (m, 3H).
C17
Figure pct00301
 J, AI, BA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.43 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.48 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 1H).
C18
Figure pct00302
 C, AA
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.51 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.06 (s, 4H), 1.86 (t, J = 16.0 Hz, 2H)
C19
Figure pct00303
 J, BA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 4.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.41-3.23 (m, 1H), 3.23-3.06 (m, 1H), 2.83-2.62 (m, 4H), 2.49-2.43 (m, 7H), 2.33 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.75-1.58 (m, 1H).
C20
Figure pct00304
 J, BA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.46-2.41 (m, 4H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 1H).
C21
Figure pct00305
 J, BA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.938-2.82 (m, 1H), 2.80-2.57 (m, 4H), 2.46-2.43 (m, 7H), 2.35-2.28 (m, 4H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H).
C22
Figure pct00306
 J, BA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58-8.42 (m, 1H), 7.68-7.40 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 1H), 7.18-6.98 (m, 1H), 6.82-6.45 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.78-2.2 (m, 1H), 2.51-2.48 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.38-2.30 (m, 3H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 3H).
C23
Figure pct00307
 C, BH, AA
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H ), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.71-3.67 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 8H), 2.40-2.31 (m, 4H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 2H).
C24
Figure pct00308
 C, BI, AA
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H ), 7.65-7.54 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 8H), 2.40-2.31 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 2H).
C25
Figure pct00309
 C, BH, AA
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.71-3.48 (m, 5H), 3.41-3.29 (m, 2H), 2.43(s, 8H), 2.33(d, J = 7.6 Hz, 6H), 2.25-1.83 (m, 4H).
C26
Figure pct00310
 C, BH, AA
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.74-3.54 (m, 6H), 3.41-3.27 (m, 2H), 2.57-2.38 (m, 8H), 2.38-2.32 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 4H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H).
C27
Figure pct00311
 C, BH, AA
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.71-3.54 (m, 6H), 3.37-3.25 (m, 2H), 2.54-2.38 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 4H), 2.07-1.94 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H).
C28
Figure pct00312
 C, BH, AA
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.44 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1H), 3.74-3.55 (m, 6 H), 3.38-3.15 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.49-2.30 (m, 8H), 2.30-2.26 (m, 4H), 1.99-1.75 (m, 3H).
C29
Figure pct00313
 C, BJ, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.65-3.61 (m, 5H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.47-2.43 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.05 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
C30
Figure pct00314
 C, BK, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.75-3.66 (m, 5H), 3.56-3.38 (m, 4H), 2.54-2.48 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 424.8 [M+H]+.
C31
Figure pct00315
 C, BK, AA, AJ 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 6H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.50-2.48 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H).MS (ESI/APCI) m/z 382.9 [M+H]+.
C32
Figure pct00316
 C, BK, AA
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.46-7.31 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.33-6.22 (m, 1H), 4.59-4.29 (m, 2H), 3.92-3.40 (m, 9H), 3.04-2.84 (m, 1H), 2.49-2.30 (m, 11H), 0.91-0.80 (m, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 450.1 [M+H]+.
C33
Figure pct00317
 BH, I
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.03-3.65 (m, 6H), 3.62-3.43 (m, 1H), 3.41-3.24 (m, 1H), 2.67-2.45 (m, 5H), 2.39 (s, 6H), 2.33(s, 3H), 2.26-2.12 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 2H).
C34
Figure pct00318
 M, BH, AD 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.11-3.93 (m, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.49 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H).
C35
Figure pct00319
 C, BH, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.44-3.19 (m, 4H), 2.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 4H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H).
C36
Figure pct00320
 C, BH, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.83-3.87 (m, 3H), 3.63-3.66 (m ,3H), 3.35 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.53 (s 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 2.17-2.19 (m, 1H),1.96-2.06 (m, 6H).
C37
Figure pct00321
 C, BH, AA
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.09-6.95 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.47-3.28 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.55-2.40 (m, 5H), 2.40-2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.40 (s, 2H).
C38
Figure pct00322
 N, BH, AK 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67(d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 4H), 2.64 (s, 4H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H).
C39
Figure pct00323
 N, BH, AK 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.29(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 14.0 Hz ,1H), 5.07 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J =12.8 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.91-3.01 (m, 3H), 2.83 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.46-2.51 (m, 3H), 2.41(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.24(s, 1H), 1.84-1.91 (m, 3H).
D1
Figure pct00324
 C, AL 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 4H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 382.9 [M+H]+.
D2
Figure pct00325
 C, AA, AM 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H).
D3
Figure pct00326
 C, BM, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.10 -3.22 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.50-2.42(m, 7H), 2.30 (s, 3H), 1.82 (s, 2H).
D4
Figure pct00327
 C, BM, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.03-2.17(m, 1H), 1.08 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
D5
Figure pct00328
 C, BM, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.75-2.45 (m, 10H).
D6
Figure pct00329
 C, BM, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.37( s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.76 ( s, 2H), 2.52 (s, 4H), 2.34 (s, 6H), 1.86 (s, 2H), 1.49-1.30 (m, 2H).
D7
Figure pct00330
 C, BM, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.44-7.29 (m, 3H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.20-3.10 (m, 4H ), 3.08 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.80 (s, 1H).
D8
Figure pct00331
 C, BM, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.50 (m, 4H ), 3.06 (s, 3H), 2.59 (s, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.59 (s, 1H), 0.46-0.43 (m, 4H).
D9
Figure pct00332
 C, BM, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
D10
Figure pct00333
 C, BM, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.42 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.42 (s, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.10 (s, 2H), 1.00 (s, 2H).
D11
Figure pct00334
 F, AC, AM
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.13 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.75-3.27 (m, 4H), 3.08 (s, 9H), 2.44 (s, 4H), 2.33 (s, 3H).
D12
Figure pct00335
 B, BM, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 4H), 2.30 (s, 3H).
D13
Figure pct00336
 G, AC, AM 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.39(s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.55 (s, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.37 (s, 4H), 2.29 (s, 3H).
D14
Figure pct00337
 C, BL, BM, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92-8.90 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 7H), 2.39 (s, 3H).
D15
Figure pct00338
 C, BL, BM, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.38 (m, 4H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 377.0 [M+H]+.
D16
Figure pct00339
 C, BN, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.075-7.03 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.59-3.58 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.41-2.39 (m, 4H), 2.30 (s, 3H).
D17
Figure pct00340
 C, BN, BO, AA, AM 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.23-7.13 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.96-3.94 (m, 4H), 3.73-3.69 (m, 4H), 3.63-3.61 (m, 6H), 2.53 (s, 3H).
D18
Figure pct00341
 C, BN, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (s, 4H), 2.31 (s, 3H).
D19
Figure pct00342
 C, BN, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.42-2.40 (m, 4H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 381.0 [M+H] +.
D20
Figure pct00343
 C, BN, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.39-8.35 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 7H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 399.2 [M+H] +.
D21
Figure pct00344
 D, BP, AN 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.45-2.34 (m, 4H), 2.29 (s, 3H).
D22
Figure pct00345
 D, BQ, AO 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.37-8.13 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 4H), 2.31 (s, 3H).
D23
Figure pct00346
 D, BR, AN 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 6.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 4H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 364.2 [M+H] +.
D24
Figure pct00347
 D, AN 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 2H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.55 (s, 7H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (s, 4H), 2.28 (s, 3H).
D25
Figure pct00348
 C, AA, AM 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.65 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (s, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
D26
Figure pct00349
 C, AO, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.44k (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.44 (s, 4H), 2.81 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (s, 4H), 2.29 (s, 3H), 0.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 0.68 (s, 2H).
D27
Figure pct00350
 C, AO, AA
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.37 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.62 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.47 (s, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 4H), 1.63 (s, 2H), 1.40 (s, 11H).
D28
Figure pct00351
 C, AO, AA, AD
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 4H), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.68-1.60 (m, 4H), , 1.42- 1.40 (m, 2H).
D29
Figure pct00352
 C, AO, AA
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84-8.82 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 3H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.58-3.53 (m, 6H), 2.50 (s, 3H),2.38-2.35 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
D30
Figure pct00353
 C, AO, AA, AP 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.68-3.46 (m, 4H), 3.41-3.12 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.61 (s, 2H).
D31
Figure pct00354
 C, AO, AA, AP 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.30-7.29 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.50-2.48 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-1.97 (m, 2H).
D32
Figure pct00355
 C, BL, AA, AM 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.74-3.55 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
D33
Figure pct00356
 E, AC, AM 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 3H), 7.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.24 (s, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.47 (s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
D34
Figure pct00357
 I, BM 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.40 (s,7H), 2.29 (s, 3H).
D35
Figure pct00358
 B, BM, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.49 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
D36
Figure pct00359
 M, BM, AD 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.87 (s, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.46 (s, 7H), 2.31 (s, 3H).
D37
Figure pct00360
 AH, AM
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.31 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.38-3.96 (m, 4H), 3.36-3.11 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 392.8 [M+H]+.
D38
Figure pct00361
 N, BM, AK
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.19 (d, J
= 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.14(s, 3H), 3.03 (s, 4H), 2.56 (s，4H), 2.42 (s, 3H).
D39
Figure pct00362
 N, BM, AK
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.44 (d, J = 11.2 Hz, 2H），2.99-2.91 (m, 7H), 2.53-2.49 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
D40
Figure pct00363
 D, BN 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.46-2.37 (m, 4H), 2.30 (s, 3H).
D41
Figure pct00364
 C, BN, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81-8.79 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.58-3.55 (s, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.38 (s, 4H), 2.29 (s, 3H).
D42
Figure pct00365
 C, BN, AA, AQ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.61-3.52 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.43-2.37 (m, 4H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 388.2 [M+H]+.
D43
Figure pct00366
 C, BN, AA, AR 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.68-3.55 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.46-2.38 (m, 4H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 441.2 [M+H]+.
D44
Figure pct00367
 D, BN
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 4H), 2.30 (s, 3H).
D45
Figure pct00368
 C, BN, AA
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (s, 4H), 2.35 (s, 3H).
D46
Figure pct00369
 C, BN, AA, AQ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.67-3.54 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.46-2.40 (m, 4H), 2.31 (s, 3H).
D47
Figure pct00370
 C, BN, AA, AR 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.67-3.58 (m, 4H), 3.12 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 4H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 441.1 [M+H]+.
D48
Figure pct00371
 D, BN 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.49 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.61-2.58 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
D49
Figure pct00372
 C, BN, AA
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (s, 1H)，8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H)，7.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41(s, 2H)，4.68 (s, 2H), 3.74(s, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.49 (s, 7H), 2.35 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 441.1 [M+H]+.
D50
Figure pct00373
 C, BN, AA, AQ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.49 (s, 7H), 2.34 (s, 3H).
D51
Figure pct00374
 C, BN, AA, AR 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.15 (brs, 1H), 4.21 (brs, 1H), 3.86-3.70 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.57-2.42 (m, 7H), 2.35 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 441.2 [M+H]+.
D52
Figure pct00375
 C, BN, AA 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-8.32 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.13-2.95 (m, 4H), 2.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.38-2.20 (m, 5H).
D53
Figure pct00376
 C, BN, AA, AD 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.70 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.10-3.88 (m, 3H), 3.42 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.35-2.24 (m, 4H), 2.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H).
D54
Figure pct00377
 E, AC, AM
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.86 (br s, 1H), 3.68-3.51 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.47-2.35 (m, 4H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z378.9 [M+H]+.
D55
Figure pct00378
 D, BN, AO, AJ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
D56
Figure pct00379
 D, BN, AN, AJ

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.70-4.20 (m, 3H), 3.69 (s, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.48 (s, 4H), 2.34 (s, 3H).
D57
Figure pct00380
 D, AS 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.61 (s, 7H), 2.43 (s, 3H).MS (ESI/APCI) m/z 455.9 [M+H]+.
D58
Figure pct00381
 C, BN, AA, AO, BO, AT 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.77 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 4H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 455.7 [M+H]+.
D59
Figure pct00382
 C, BN, AA, AO, BO, AT 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.61-4.34 (m, 1H), 4.24-3.98 (m, 1H), 3.77 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.56-2.49 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 455.7 [M+H]+.
생물학적 활성
실시예 22: HPB-ALL CXCR4 경쟁적인 결합 분석
HPB-ALL 세포를 10% FBS (Hyclone)가 보충된 RPMI-1640 (Gibico)에서 유지시켰다. APC-접합된 항-인간 CXCR4는 Sungene 사에서 구입하였다. 먼저, CXCR4의 12G5 결합성에 대한 EC80을 구하였다. 그런 후, 시험 화합물을 96웰 플레이트에 1:3의 비율로 연속 희석하였다. 세포를 차가운 분석 완충제 (DPBS+2% HI-FBS)로 1회 헹군 다음 동일한 완충제에 최종 농도 1 x 106/mL로 재현탁하였다. 세포 현탁액을 이후 웰에 넣고, APC-접합된 항-인간 CXCR4 클론 12G5를 결정된 EC80으로 첨가하엿다. 세포, 화합물 및 APC-접합된 항-인간 CXCR4 클론 12G5의 혼합물을 3시간 동안 4℃에서 인큐베이션한 다음 4% PFA 100 ㎕를 첨가하였다. 이후, 세포를 분석 완충제로 1회 헹군 다음 재현탁하고, FACS로 분석하였다. 화합물의 각 농도에서 효과 퍼센트 (%)를 각 분석 플레이트에 함유된 양성 대조군 웰과 음성 대조군 웰에서 생성된 칼슘의 양에 대해 계산하였다. 시험 화합물의 농도 및 효과 %로 그래프를 작성하고, 50% 효과 (IC50)를 위해 필요한 화합물의 농도를 구하여, 표 2에 본원에 기술된 선택 화합물들에 대한 CXCR4 경쟁적인 결합 분석 결과들을 요약 개시하였다. 표 3에는 대조군 화합물에 대한 CXCR4 경쟁적인 결합 분석 결과를 요약 개시하였다. 도 1-2는 화합물 A42 및 A43의 IC50 그래프이다.
표 2. 본 발명의 선택 화합물의 12G5 결합 분석 결과
화합물 번호 IC50（nM） 화합물 번호 IC50（nM） 화합물 번호 IC50（nM）
A1 45 A2 228 A3 19
A4 229 A5 113 A6 1138
A7 393 A8 242 A9 14
A10 23 A11 26 A12 8000
A13 8000 A14 2253 A15 606
A16 17 A17 2689 A18 43
A19 67 A20 210 A21 790
A22 32 A23 34 A24 42
A25 100 A26 41 A27 7.9
A28 21 A29 78 A30 65
A31 77 A32 22 A33 268
A34 47 A35 106 A36 5735
A37 4432 A38 6940 A39 94
A40 110 A41 97 A42 9.8
A43 11 A44 296 A45 886
A46 161 A47 58 A48 240
A49 123 A50 211 A51 16
A52 27 A53 33 A54 356
A55 44 A56 131 A57 21
A58 19 A59 63 A60 464
A61 8.8 A62 2288 A63 29
A64 21 A65 13 A66 20
A67 12 A68 46 A69 27
A70 54 A71 90 A72 146
A73 32 A74 100 A75 15
A76 220 A77 9 C1 93
C2 9000 C3 9000 C4 2324
C5 20 C6 3235 C7 9000
C8 6957 C9 9000 C10 248
C11 142 C12 165 C13 62
C14 8105 C15 500 C16 7.74
C17 9000 C18 429 C19 1709
C20 9000 C21 82 C22 9000
C23 144 C24 9000 C25 68
C26 206 C27 279 C28 2283
C29 1200 C30 9000 C31 9000
C32 9000 D1 18 D2 65
D4 55 D14 57 D20 675
D25 151 D28 338 D30 3822
D36 1171
표 3. 선택 대조군 화합물의 12G5 결합 분석 결과
화합물 번호 IC50（nM) 화합물 번호 IC50（nM） 화합물 번호 IC50（nM）
B1 >10000 B2 >10000 B3 >10000
B4 >10000 B5 >10000 B6 >10000
B7 >10000 B8 >10000
실시예 23: FLIPR 테트라 칼슘 동원성 분석 (mobilization assay)
FLIPR 테트라 칼슘 동원성 분석을 HD Bioscience에서 수행하였다. 간략하게는, 본 분석에 The Molecular Devices, Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR) Tetra를 사용하였다. 장치에서 LED의 독특한 배치를 통해 여기를 달성하였으며, CCD 카메라 (FI의 경우 EMCCD 카메라, 발광의 경우 ICCD 카메라)를 사용해 방출을 포착하였다. Molecular Devices 사의 동종의 FLIPR 칼슘 4 분석 키트를 형광성 물질로 사용하였다. 화합물을 100% 다이메틸 설폭사이드 (DMSO)에 30 mM 농도로 용해하였다. 최고 농도 4 mM에서 최저 농도 0.01 μM에 이르는 일련의 10포인트, 4배, 중간 희석물을 100% DMSO 중에 준비하였다. 100% DMSO 중의 각 화합물 희석액 1 ㎕를 Greiner#781201 플레이트로 옮겨, 화합물 희석 플레이트로부터 ddNARP (near assay ready, direct dilution plate)를 준비하였다. 또한, 각각의 ddNARP 플레이트에는 분석 신호의 상한 및 하한을 정하기 위해 양성 대조군 웰과 음성 대조군 웰을 포함시켰다. 화합물의 최종 분석 농도 범위는 0.5% DMSO 중의 10 μM 내지 0.035 nM이다. 인간 CD4+ T-세포를 인간 전혈로부터 분리한 다음 CD3/CD28 증폭 키트 (Life Technologies)를 사용해 활성화 및 증폭시켰다. 세포를 10% 다이메틸 설폭사이드 (DMSO) 및 10% 소 태아 혈청 (FBS) (ThermoFisher Catalog No. 10100147)이 함유된 ThermoFisher-제형화된 회수 세포 배양 냉동 매질 중에 동결하였다. 사용시, 세포는 실온에서 1X HBSS/20 mM HEPES/0.005% P-104 분석 완충제에 재현탁하였으며, 세포 농도 2.5 x 106 세포/mL이 되도록 현탁물의 부피를 조정하였다. 2X 칼슘 4 염료 (20 ㎕/웰)를 첨가하고, 혼합물은 잠시 (~10초) 원심분리하여, 1000 rpm에 도달하면 정지시켰다. 플레이트에 화합물과 CXCL12를 첨가하기 전에 화합물을 평형화하였다. 원 데이터를 Abase를 사용해 분석하였다. 화합물의 각 농도에서 효과 퍼센트 (%)를 Abase를 사용해 계산하고, 각 분석 플레이트에 포함된 양성 대조군 웰 및 음성 대조군 웰에서의 칼슘 생성량을 토대로 상대적으로 계산하였다. 시험 화합물의 농도 및 효과 %를 Abase를 사용해 그래프로 작성하고, 효과의 50% (IC50)를 달성하기 위해 필요한 화합물의 농도를 4-매개변수 로지스틱 농도 반응 식으로 구하였다. 표 4는 칼슘 동원성 분석에서의 선택 화합물의 결과를 요약 개시한다. 도 3 및 4는 칼슘 동원성 분석에서 화합물 A78 및 A83의 결과를 요약 개시한다.
표 4. 칼슘 동원성 분석에서의 본 발명의 선택 화합물의 결과
화합물 번호 IC50（nM） 화합물 번호 IC50 (nM) 화합물 번호 IC50（nM）
A1 4.5 A22 3.4 A42 0.021
A61 0.024 A75 0.090 A78 0.062
A79 0.22 A80 0.18 A81 4.5
A82 2.5 A83 0.93 A84 3.0
A85 0.99 A86 0.13 A87 0.18
A88 0.30 A89 0.13 A90 0.046
A91 0.032 A92 118 A93 20000
A94 20000 A95 0.13 A96 0.086
A97 0.25 A98 0.15 A99 0.39
A100 0.29 C33 1.1 C34 1.8
C35 2.7 C36 0.5 C37 12
C38 0.2 C39 0.1 D1 1.2
D2 0.24 D3 0.63 D4 0.14
D5 2.1 D6 2.4 D7 0.75
D8 1.4 D9 0.59 D10 2.9
D11 1700 D12 0.61 D13 2.9
D14 0.3 D15 0.4 D16 2.7
D17 74 D18 0.79 D19 0.4
D20 3.1 D21 1581 D22 965
D23 20000 D24 12400 D25 016
D26 2.3 D27 1.7 D28 0.21
D29 12.7 D30 9.3 D31 1.25
D32 0.53 D33 0.51 D34 0.83
D35 1.2 D36 3.6 D37 0.95
D38 0.18 D39 0.088 D40 2850
D41 6.3 D42 96 D43 3380
D44 104 D45 3.0 D46 53
D47 13 D48 928 D49 4.5
D50 14 D51 2087 D52 4.5
D53 6.7 D54 7.2 D55 39
D56 5.5 D57 2880 D58 55
D59 450

Claims (21)

  1. 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
    Figure pct00383

    상기 식에서,
    Ar은 N 원자 1개와 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 부가적인 이종원자 1-3개를 포함하는 5-10원성 헤테로아릴이고, Ar은 비-치환되거나, 또는 R31 1-4개로 치환되며;
    W는
    Figure pct00384
    이되, 각각의 X는 독립적으로 결합, CR32R33, O, NR34, S, S(=O) 또는 S(=O)2이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; o 및 p는 0 또는 1의 서로 다른 정수이고; o가 0이면, p는 1이고, B1은 CR11이고, B2는 N이고, B1은 Ar과 결합하고; o가 1이면, p는 0이고, B1은 N이고, B2는 CR11이고, R'5 및 R'6를 가진 탄소는 Ar과 결합하거나; 또는
    W는
    Figure pct00385
    이되, R5 및 R6와 결합된 탄소는 Y와 결합된 고리 탄소와 연결되고;
    Y는
    Figure pct00386
    이되, R3와 결합된 탄소는 R2와 결합된 탄소와 결합하거나; 또는
    Y는
    Figure pct00387
    이고;
    U는
    Figure pct00388
    또는
    Figure pct00389
    이고;
    Q는 결합 또는 CR29R30이고;
    각각의 R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -NHS(=O)2(C1-6 알킬), -S(=O)2(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는
    R4는 이에 부착된 원자와 함께 카보사이클릭, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, -CN, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는
    R5와 R6는 함께
    Figure pct00390
    를 형성하고, D3는 R4와 결합하여:
    1) D3가 N 또는 CR'4이고, D1이 NR'4, O, S 또는 C(R'4)2인,
    Figure pct00391
    ,
    2) D3가 N 또는 CR'4이고, D1이 NR'4, O, S 또는 C(R'4)2이고, D2가 NR'4 또는 C(R'4)2인,
    Figure pct00392
    , 또는
    3) D3가 N 또는 CR'4이고, D1이 N 또는 CR'4이고, D2가 N 또는 CR'4인,
    Figure pct00393
    를 형성하며,
    각각의 R'4는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되며;
    R7은 H, 중수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, 아미노, -OH, 아실, -CN, C1-6 알콕시, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -C(=O)O(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -S(=O)2(C1-6 알킬) 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되며;
    각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 중수소, -CN, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는
    R8 및 R9은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
    각각의 R'5, R'6, R'7, R'8, R'9, R'10, R11, R32 및 R33는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, C1-6 알킬, -C(=O)O(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 -OSi(C1-6 알킬)3로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHS(=O)2(C1-6 알킬) 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
    각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬), C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R21과 R23는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R19과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R19과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
    R23는 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
    R24는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
    R31은 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알키닐, C2-6 알케닐, -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아릴, 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로아릴 및 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
    R34는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, -C(=O)(C1-8 알킬), -S(=O)2(C1-8 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C1-8 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
    R은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하거나; 또는 R과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
    R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성함.
  2. 제1항에 있어서,
    식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인, 화합물:
    Figure pct00394

    상기 식에서,
    Ar은 비-치환되거나, 또는 R31 기 1-4개로 치환되고, Ar은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00395

    Figure pct00396

    Figure pct00397

    각각의 X는 독립적으로 결합, CR32R33, O 또는 NR34이고;
    각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R19과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
    각각의 R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
    R31은 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알키닐, C2-6 알케닐, -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아릴, 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로아릴 및 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
    R은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
    R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성함.
  3. 제1항에 있어서,
    식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인, 화합물:
    Figure pct00398

    상기 식에서,
    Ar은 비-치환되거나, 또는 R31 기 1-4개로 치환되고, Ar은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00399

    Figure pct00400

    Figure pct00401

    각각의 X는 독립적으로 결합, CR32R33, O 또는 NR34이고;
    각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R19과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
    각각의 R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
    R31은 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알키닐, C2-6 알케닐, -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아릴, 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로아릴 및 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
    R은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
    R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성함.
  4. 제2항에 있어서,
    식 Ic의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인, 화합물:
    Figure pct00402

    상기 식에서,
    각각의 Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 O 및 CR41R42로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    각각의 R41 및 R42는 독립적으로 H, 중수소, 할라이드 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  5. 제1항에 있어서,
    식 II의 화합물인, 화합물:
    Figure pct00403

    상기 식에서,
    W1은 D1, D1-D2 또는 D1=D2이고, D1은 피리딘 고리와 결합하고;
    각각의 R1, R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
    R7은 H, 중수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, 아미노, -OH, 아실, -CN, C1-6 알콕시, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -C(=O)O(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -S(=O)2(C1-6 알킬) 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
    R23는 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
    각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R19과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
    각각의 R 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
    R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성함.
  6. 제5항에 있어서,
    식 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인, 화합물:
    Figure pct00404

    상기 식에서,
    Ar은 비-치환되거나, 또는 R31 기 1-4개로 치환되고, Ar은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00405

    Figure pct00406

    Figure pct00407

    Figure pct00408
    ;
    각각의 R1, R2, R3 및 R43는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환됨.
  7. 제5항에 있어서,
    식 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인, 화합물:
    Figure pct00409

    상기 식에서,
    각각의 D1, D2 및 D3는 독립적으로 N 및 CR'4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ar은 비-치환되거나, 또는 R31 기 1-4개로 치환되고, Ar은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00410

    Figure pct00411

    Figure pct00412

    Figure pct00413
    ;
    각각의 R1, R2, R3 및 R'4는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환됨.
  8. 제1항에 있어서,
    식 III의 화합물인, 화합물:
    Figure pct00414

    상기 식에서,
    각각의 A1, A2 및 A3는 독립적으로 N 및 CR44로 이루어진 군으로부터 선택되고, A1, A2 및 A3 중 하나 이상은 N이고;
    W2는
    Figure pct00415
    또는
    Figure pct00416
    이고;
    각각의 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -NHS(=O)2(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-8 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
    각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, -CN, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R5는 O 또는 CR45R46이고, R4와 R5는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
    R7은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, C3-6 사이클로알킬 및 0를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
    각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 중수소, -CN, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R7과 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는
    R8과 R9은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
    R44는 H, 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -S(C1-6 알킬), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 4-7원성 헤테로사이클, 아릴 또는 5-6원성 헤테로아릴이고, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
    R23는 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
    각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R19과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
    각각의 R 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하거나; 또는 R과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
    R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
    각각의 R45 및 R46는 독립적으로 H, 중수소, 할라이드, C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R45와 R46는 이들에 부착된 원자들과 함께 고리를 형성함.
  9. 제8항에 있어서,
    식 IIIa 또는 IIIb의 화합물인, 화합물:
    Figure pct00417

    Figure pct00418

    상기 식에서,
    각각의 E1, E2 및 E3는 독립적으로 O 및 CR45R46로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    각각의 R45 및 R46는 독립적으로 H, 중수소, 할라이드, C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R45와 R46는 이들에 부착된 원자들과 함께 고리를 형성함.
  10. 제9항에 있어서,
    각각의 E1, E2 및 E3가 독립적으로 CH2, O 및
    Figure pct00419
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; E1, E2 및 E3 중 하나 이상이
    Figure pct00420
    인, 화합물.
  11. 제8항에 있어서,
    A3가 CR44이고;
    각각의 A1 및 A2가 독립적으로 N 및 CR44로 이루어진 군으로부터 선택되고, A1 및 A2 중 하나 이상이 N이고;
    W2가
    Figure pct00421
    인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30가 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
    각각의 R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
    각각의 R 및 R'은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00422

    Figure pct00423

    Figure pct00424

    Figure pct00425

    Figure pct00426

    Figure pct00427

    Figure pct00428

    Figure pct00429
  14. 제1항 또는 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R23는 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
    각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R21과 R23는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
    각각의 R 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
    R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
  15. 제1항 또는 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00430

    Figure pct00431

    Figure pct00432

    Figure pct00433

    Figure pct00434

    Figure pct00435

    Figure pct00436

    Figure pct00437

    Figure pct00438

    Figure pct00439

    Figure pct00440

    Figure pct00441
  16. 제1항 또는 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    -C(R5R6)W2가 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00442
  17. 제1항 또는 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00443

    Figure pct00444

    Figure pct00445

    Figure pct00446

    Figure pct00447

    Figure pct00448

    Figure pct00449

    Figure pct00450
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    U는 비-치환되거나, 또는 중수소, 할라이드, -OH, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고, U는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00451

    Figure pct00452

    Figure pct00453

    Figure pct00454

    Figure pct00455

    Figure pct00456
  19. 치료학적 유효량의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 다른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 및
    약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보강제 또는 부형제
    를 포함하는, 약학적 조성물.
  20. (a) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 다른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체; 및
    (b) 항-종양제, 항-암제, 항-세균제, 항-바이러스제, 중추 신경계 제제 (central nervous system agent) 및 항-당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 화합물
    을 포함하는, 조합 조성물 (combination composition).
  21. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 CXCR4 경로를 길항함으로써 질환을 치료하고, 줄기 세포를 동원 (mobilizing)하고, 손상된 또는 화상 피부를 치료하기 위한 것이며,
    상기 질환이 HIV 감염, 심근경색, 조혈 관련 질환, 염증, 알레르기성 질환, 천식, 알레르기성 폐렴, 간질성 폐 질환, 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 전신 경화증, 다발성 근염, 류마티스 관절염, 중증 근무력증, 소아 당뇨병, 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 이식편 거부 반응, 염증성 장 질환, 크론질환, 궤양성 대장염, 경피증, 건선, 피부염, 망막 색소변성증, 증식성 유리체망막병증, 베스트 난황형 황반 변성, 습진, 두드러기, 혈관염, 호산성 근막염, 습성 및 건성 노인성 황반 변성 (ARMD), 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증 (ROP), 당뇨병성 황반 부종, 포도막염, 망막 정맥 폐쇄, 낭포성 황반 부종, 녹내장, 분지 정맥 폐쇄, 유방암, 폐암, 방광암, 췌장암, 간암, 두경부 편평 세포암, 갑상선암, 육종, 골육종, 피부섬유종, 흑색종, 전립선암, 결장직장암, 난소암, 자궁경부암, 식도암, 위암, 골수종, 림프종, 맨틀 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 만성 및 비-진행성 빈혈, 자발성 또는 일차성 혈소판 증가증, 특발성 골수섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 간경변, 당뇨병성 망막증, 마크로글로불린혈증, 백혈병, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애, 뇌종양, 성상세포종, 수모세포종, 신경초종, 원시 신경외배엽 종양 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
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