KR20190092429A - 다이아제핀 유도체의 제조 방법 - Google Patents

다이아제핀 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20190092429A
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    • C07D333/36—Nitrogen atoms

Abstract

본 발명은 발명의 설명 및 청구범위에서 정의된 다이아제핀 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

다이아제핀 유도체의 제조 방법
본 발명은 다이아제핀 유도체의 제조에 관한 것이다.
특히, 본 발명은
(a) 70:30 이상의 거울상 이성질체 비를 갖는 하기 화학식 II의 화합물을 산과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계; 및
(b) 단계 a에서 수득된 화학식 I의 화합물을 이소프로필 아세테이트로부터 결정화시키는 단계
를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 알킬이다.
R1은 유리하게는 t-부틸이다.
단계 a에서, 상기 정의된 화학식 II의 화합물의 거울상 이성질체 비는 약 70:30 내지 약 100:0이다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 추가로 포함하는 방법에 관한 것이다:
(c) 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 다이에틸 클로로포스페이트, 다이페닐 클로로포스페이트 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀 클로라이드 및 염기와 반응시키는 단계;
(d) 단계 c의 생성물을 아세틸 하이드라지드와 반응시킨 후, 실온 초과로 가열하여 하기 화학식 I-d의 화합물을 생성하는 단계; 및
(e) 하기 화학식 I-d의 화합물의 카복시 기를 탈보호시켜 하기 화학식 I-e의 화합물을 생성하는 단계:
[화학식 I-d]
Figure pct00003
[화학식 I-e]
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
상기 화학식 I-e의 화합물은 생물 활성 화합물의 합성에 유용한 구성 요소이다(EP 0 989 131 B1; US 5712274A; WO 2015/131113 Al; 및 문헌[P. Filippakopoulos at al, Nature 2010, 468, 1067] 참고). 그러나, 화학식 I의 화합물의 이용가능한 제조 방법은 만족스럽지 못하다(EP 0 989 131 B1; 및 문헌[테트라hedron Letters 2015, 56, 3454-3457] 참고). 특히, 라세미화가 몇몇 단계에서 나타나 고전적인 분별(resolution)이 강제되고, 이에 따라 수율 손실이 발생한다. 또한, 화학식 I-e의 화합물에 대한 기지의 키랄 분별제는 신코니딘인데, 이는 고비용이고 기술적 규모 상으로 용이하게 이용가능하지 않으며 독성학적인 문제를 나타낸다.
따라서, 화학식 I-e의 화합물의 효율적인 고수율성 제조 방법이 필요하다.
놀랍게도 상기 과제는 화학식 I의 화합물, 이에 이어서 화학식 I-e의 화합물을 거울상 이성질체적으로 순수한 형태로 제공하는 본 발명의 방법에 의해 해결되었다.
본 발명에 따른 방법은 고비용 구성 요소의 키랄 정보의 손실을 최소화시키고, 생성되었으나 원치않는 임의의 거울상 이성질체의 제거를 결정화에 의해 가능하게 하고, 이에 따라 신코니딘에 의한 고전적 분별을 회피한다.
본 발명은 92:8 이상의 거울상 이성질체 비를 갖는 화학식 I-e의 화합물의 제조 방법을 과정 전체 중 키랄 분별 없이 가능하게 한다. 또한, 본 발명은 출발 물질(화학식 I의 화합물)이 거울상 이성질체적으로 순수할 때, 키랄 분별 없이 거울상 이성질체적으로 순수한 형태의 화학식 I-e의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다. 따라서, 본 발명은 과정 전체 중 키랄 분별 없이 92:8 내지 100:0의 거울상 이성질체 비를 갖는 화학식 I-e의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
놀랍게도, 단계 b에서, 화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물이 결정화 동안 용액에 잔류하고, 거울상 이성질체적으로 순수한 화학식 I의 화합물이 결정화되어 여과에 의해 단리될 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 전구체 화합물이 단지 보통의 거울상 이성질체 순도를 가질 때에도 거울상 이성질체적으로 순수한 형태로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 70:30 이상의 거울상 이성질체 비를 갖는 화학식 I의 화합을 이소프로필 아세테이트로부터 결정화시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 정제 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에서, 화학식 I의 정제된 화합물이 용액으로부터 결정화된다. 라세미체는 용액에 잔류하고, 모액으로 옮겨짐으로써 제거된다. 화학식 I의 정제된 화합물은 여과에 의해 수집될 수 있다.
본 설명에서, 용어 "알킬"은 단독 또는 조합으로 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 보다 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸이다. 알킬의 특정한 예는 t-부틸이다.
용어 "펩티드 커플링제"는, 예를 들어 펩티드 커플링 화학에서, 카복시산으로부터 활성 에스터를 생성하는데 사용되는 시약을 지칭한다. 펩티드 커플링제의 예는 DCC, DIC, EDC, BOP, PyBOP, PyAOP, PyBrOP, BOP-Cl, HATU, HBTU, HCTU, TATU, TBTU, HCTU, TOTU, COMU, TDBTU, TSTU, TNTU, TPTU, TSTU, TNTU, TPTU, DEPBT, CDI, 및 하기 언급되는 것들이다. 상기 두문자어(acronym)들의 정의는 당업자에게 주지되어 있다.
용어 "보호 기"는 후속의 화학 반응에서 화학 선택성(chemoselectivity)을 갖도록, 작용기의 화학적 개질에 의해 분자에 도입된 기를 지칭한다.
출발 물질들 중 하나 또는 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호 기(예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York]에 기재됨)가 당업자에게 주지되어 있는 방법을 중요도가 높은 단계에 적용하기 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호 기는 합성의 후기 단계에서 문헌에 기재되어 있는 표준적인 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
용어 "아민 보호 기" 또는 "아미노 보호 기"는 아미노 기의 보호 기를 지칭한다. 아민 보호 기의 예는 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 알릴 카바메이트(Alloc), t-부틸 카바메이트(Boc), 포름아미드, 아세트아미드(또는 다양하게 치환된 아세트아미드, 예컨대 클로로아세틸, 트라이플루오로아세틸 또는 페닐아세틸), 아릴아미드, 실릴, 다이벤질 및 다양하게 치환된 알킬설폰아미드이다. Fmoc는 아미노 기의 특정한 보호 기이다. 적합한 아민 보호 기, 및 이의 생성 및 절단 방법은 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999, and 2nd edition, 1991]에 기재되어 있다. 특정한 아민 보호 기는 Fmoc이다.
"실온"은 예를 들어 약 20℃일 수 있다.
하기 약어가 본 명세서에 사용된다. DCM은 다이클로로메탄이고; EA는 에틸 아세테이트이고; THF는 테트라하이드로퓨란이고; DMF는 다이메틸포름아미드이고; t-Boc는 t-부틸옥시카보닐이고; Fmoc는 9-플루오렌메틸옥시카보닐이다.
본 발명에 따른 방법은 거울상 이성질체적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
단계 a의 반응 중 생성된 물은 증류에 의해 반응 혼합물로부터 제거될 수 있고, 제거된 용매/물 혼합물은 신선한 용매, 특히 이소프로필 아세테이트로 대체될 수 있다.
단계 a에서 물의 제거는 딘 스타크(Dean Stark) 장치, 또는 용매의 공비 증류 및 신선한 용매의 보충에 의해 수행될 수 있다.
유리하게는, 물의 제거는 반응 a의 반응이 완결되도록 촉진한다.
화학식 II의 화합물은 단계 a의 시작시 염, 예를 들어 산에 의해 생성된 염으로서 사용될 수 있다. 산에 의한 염이 사용되는 경우, 단계 a에 앞서, 화학식 II의 화합물의 염을 염기, 예를 들어 K2CO3으로 처리하여 화학식 II의 유리 염기 화합물을 생성하는 것이 선행된다.
단계 a의 산은, 예를 들어 아세트산, 포름산 또는 메탄 설폰산, 유리하게는 아세트산일 수 있다.
단계 a의 반응은 유리하게는 톨루엔 및 이소프로필 아세테이트, 특히 이소프로필 아세테이트로부터 선택되는 용매 중에서 수행될 수 있다.
단계 b의 결정화는 유리하게는 이소프로필 아세테이트로부터 수행될 수 있다.
단계 a의 반응 및 후속 단계 b의 결정화는 유리하게는 용매로서 이소프로필 아세테이트 중에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 특히 거울상 이성질체적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물은 결정화된 후 여과에 의해 단리되고, 원치않는 라세미 혼합물로서 거울상 이성질체는 모액으로 옮겨짐으로써 제거된다.
단계 c의 반응은 하기 화학식 I-c의 화합물을 생성한다:
[화학식 I-c]
Figure pct00005
상기 식에서,
X는 -OEt, -OPh 또는
Figure pct00006
이고,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
단계 d는 하기 화학식 I-d'의 중간체 또는 하기 화학식 I-d"의 호변 이성질체를 통해 화학식 I-d의 화합물을 생성한다:
[화학식 I-d']
Figure pct00007
[화학식 I-d"]
Figure pct00008
상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I-d' 및/또는 I-d"의 화합물은 고온, 즉 실온 초과의 온도에서 화학식 I-d의 화합물로 고리화되는 식별가능한 중간체이다.
단계 c는, 예를 들어 -78℃ 내지 상온에서 라세미화가 관찰됨 없이 수행될 수 있다.
단계 d에서, 단계 c의 생성물과 아세틸 하이드라지드의 반응은 유리하게는 -78 내지 20℃의 온도에서 수행될 수 있다.
실온 초과로 단계 d의 가열은 유리하게는 25 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 이는 반응이 완결되도록 촉진한다.
단계 c의 생성물은 단계 d에서 미정제 생성물로서 사용될 수 있다.
단계 d의 생성물은 단계 e에서 미정제 생성물로서 사용될 수 있다.
화학식 I-e의 화합물은 유리하게는 단계 c 및 d 이후 생성되는 중간체 생성물을 단리하거나 정제함으로써 수득될 수 있다.
단계 c의 염기는 유리하게는 칼륨 t-펜톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 하이드라이드, 리튬 t-펜톡사이드, 리튬 t-부톡사이드, 나트륨 t-펜톡사이드 또는 나트륨 t-부톡사이드, 보다 특히 칼륨 t-펜톡시이드일 수 있다.
단계 e에서, 화학식 I-d의 화합물의 카복시 기의 탈보호는 R1을 수소 원자로 전환시키는 것이다.
단계 e는 단계 d의 생성물을 산 또는 염기와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
단계 e의 산은 유리하게는 트라이플루오로아세트산(특히 R1이 t-부틸일 때)일 수 있다.
단계 e의 염기는, 특히 용매, 예컨대 메탄올 또는 메탄올/물 혼합물 중 유리하게는 나트륨 하이드록사이드일 수 있다.
LiOH 및 Cs2CO3도 단계 e에 사용될 수 있다.
단계 e는, 예를 들어 유리하게는 물과 메탄올의 혼합물에서 단계 d의 생성물을 나트륨 하이드록사이드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
화학식 I-e의 화합물은 단계 e 이후 이소프로판올과 n-헵탄의 혼합물로부터 결정화에 의해 단리될 수 있다.
놀랍게도, 당업계에 설명되어 왔던 바와는 반대로, 단계 c의 반응은 수반되는 라세미화가 거의 내지는 전혀 없이 -10℃ 초과의 온도에서 수행될 수 있다. 심지어 20℃의 온도에서도, 라세미화가 거의 또는 전혀 관찰되지 않았다. 따라서, 단계 c는 -10℃ 미만 또는 실온 미만으로의 냉각 없이, 특히 예를 들어 20℃ 미만으로의 냉각 없이 수행될 수 있다. 따라서, 단계 c는 약 -78 내지 약 25℃, 특히 약 0 내지 약 20℃, 특히 실온에서 수행될 수 있다.
단계 c의 온도는 유리하게는 실온, 예를 들어 약 20℃ 또는 약 25℃일 수 있다.
또한, 단계 d 및 e에서도 라세미화가 관찰되지 않는다.
또한, 본 발명은
(f) 하기 화학식 III의 화합물의 아미노 기 R2-NH-를 탈보호시키는 단계
에 의해 화학식 II의 화합물을 제조하는, 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 III]
Figure pct00009
상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같고;
R2는 아민 보호 기이다.
R2는 유리하게는 Fmoc이다.
Fmoc가 아민 보호 기로서 사용되는 경우, 화학식 III의 화합물의 아미노 기 R2-NH-는 유리하게는 화학식 III의 화합물과 2차 아민, 특히 피페라진, 피페리딘, 모르폴린 또는 피롤리딘, 보다 특히 피페라진의 반응에 의해 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은
(g) 펩티드 커플링제 및 임의적으로 염기의 존재하에, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계
에 의해 화학식 III의 화합물을 제조하는, 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 IV]
Figure pct00010
[화학식 V]
Figure pct00011
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물은 유리하게는 단리되지 않는다.
단계 g의 펩티드 커플링제는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-5-클로로벤조트라이아졸륨 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HCTU); 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-5-클로로벤조트라이아졸륨 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HCTU) 및 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt); N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU); N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt); 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU); 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt); (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP); (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 및 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt); 또는 프로판 포스폰산 무수물(T3P), 특히 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-5-클로로벤조트라이아졸륨 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HCTU) 또는 프로판 포스폰산 무수물(T3P)일 수 있다.
단계 g의 염기는 유리하게는 다이이소프로필에틸아민, N-메틸 모르폴린, 트라이에틸아민, 루티딘 또는 피리딘, 특히 피리딘이다.
단계 g에 대한 커플링 조건의 예는 HCTU/THF, HCTU/HOBt/THF, HBTU/HOBt/DCM, HBTU/HOBt/THF, HBTU/DCM, HATU/DMF, HATU/THF, HATU/HOBt/DMF, PyBOP/HOBt/DCM, PyBOP/DMF 또는 T3P/피리딘/EA일 수 있다.
단계 g의 반응은 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 다이메틸포름아미드 및 아틸 아세테이트, 특히 에틸 아세테이트로부터 선택되는 용매 중에서 수행될 수 있다.
단계 g의 반응에서, 펩티드 커플링제는 보다 유리하게는 프로판 포스폰산 무수물(T3P)이고, 염기는 유리하게는 피리딘이고, 용매는 유리하게는 에틸 아세테이트이다.
단계 g의 반응에서, 펩티드 커플링제는 유리하게는 프로판 포스폰산 무수물(T3P)이고, 염기는 유리하게는 피리딘이다.
단계 g의 반응에서, 펩티드 커플링제는 유리하게는 HCTU이고, 염기는 유리하게는 피리딘이다.
단계 g의 반응에서, 펩티드 커플링제는 유리하게는 HCTU이고, 염기는 유리하게는 피리딘이고, 용매는 유리하게는 에틸 아세테이트이다.
놀랍게도, 단계 g의 커플링제 T3P 또는 HCTU, 특히 T3P 화학식 IV의 화합물에 있어서 최고의 거울상 이성질체 순도를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
또한, 본 발명은
(h) 부탄-2-온, 황 및 염기의 존재하에 3-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 생성하는 단계;
(i) 화학식 IV의 화합물의 옥살레이트 염을 생성하는 단계; 및
(j) 화학식 IV의 화합물의 옥살레이트 염을 결정화시키는 단계
에 의해 화학식 IV의 화합물을 제조하는 제조 방법에 관한 것이다.
단계 h의 염기는 유리하게는 모르폴린, 다이에틸아민 또는 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 특히 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)이다.
DMAP는 0.2 내지 2 당량, 보다 바람직하게는 아화학량론적 양, 즉 1 당량 미만의 양으로 사용될 수 있다.
화학식 IV의 화합물의 옥살레이트 화합물은 다양한 용매, 예컨대 물, 알콜(예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 에스터(예를 들어 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, t-부틸 아세테이트), 아세토니트릴, 다이클로로메탄, 클로로벤젠, 특히 아세토니트릴로부터 결정화될 수 있다.
놀랍게도, 화학식 IV의 화합물의 옥살레이트 염의 생성 및 이의 결정화가 반응에서 불가피하게 생성되는 하기 화학식 IV-a의 게발트(Gewald) 에틸 이성질체의 제거를 가능하게 함이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 제조 방법은 화학식 IV의 화합물을 고순도로 제조함을 가능하게 한다.
[화학식 IV-a]
Figure pct00012
또한, 본 발명은 화학식 IV의 화합물의 옥살레이트 염을 생성하는 단계 및 상기 염을 결정화시키는 단계를 포함하는 상기 정의된 화학식 IV의 화합물의 정제 방법에 관한 것이다.
화학식 IV의 화합물의 옥살레이트 염의 전술된 결정화 조건이 편리하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은
펩티드 커플링제 및 임의적으로 염기의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하되, 상기 펩티드 커플링제가 프로판 포스폰산 무수물(T3P)인, 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 III]
Figure pct00013
[화학식 IV]
Figure pct00014
[화학식 V]
Figure pct00015
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
단계 g의 염기는 유리하게는 피리딘이다.
단계 g의 용매는 유리하게는 에틸 아세테이트이다.
또한, 본 발명은
(h) 부탄-2-온, 황 및 염기의 존재하에 3-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 생성하는 단계;
(i) 화학식 IV의 화합물의 옥살레이트 염을 생성하는 단계; 및
(j) 화학식 IV의 화합물의 옥살레이트 염을 결정화시키는 단계
를 포함하는 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 IV]
Figure pct00016
또한, 본 발명은
(h) 부탄-2-온, 황 및 DMAP의 존재하에 3-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 IV]
Figure pct00017
또한, 본 발명은, 특히
(c1) 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 다이에틸 클로로포스페이트, 다이페닐 클로로포스페이트 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀 클로라이드 및 염기와 -10℃ 초과의 온도에서 반응시키는 단계;
(c2) 화학식 II의 화합물을 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀 클로라이드 및 염기와 반응시키는 단계;
(c3) 92:8의 거울상 이성질체 비를 갖는 화학식 II의 화합물을 다이에틸 크롤로포스페이트, 다이페닐 클로로포스페이트 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀 클로라이드 및 염기와 반응시키는 단계;
(d) 단계 c1 내지 c3 중 어느 한 단계의 생성물을 아세틸 하이드라지드와 반응시킨 후, 임의적으로, 실온 초과로 가열하여 상기 정의된 화학식 I-d의 화합물을 생성하는 단계; 및
(e) 화학식 I-d의 화합물의 카복시 기를 탈보호시켜 상기 정의된 화학식 I-e의 화합물을 생성하는 단계
를 포함하는 상기 정의된 화학식 I-e의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 하기 반응식에 따라 수행될 수 있다:
[반응식 1]
Figure pct00018
상기 반응식 1에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
이후로, 본 발명은 한정적 특징을 갖지 않는 하기 실시예에 의해 설명될 것이다.
실시예
단계 1: (2-아미노-4,5- 다이메틸 -3- 티에닐 )-(4- 클로로페닐 ) 메탄온의 제조
Figure pct00019
실시예 1.1: 모르폴린 사용
본 물질은 활성화 파트너(activating partner)로서 모르폴린을 사용하거나(예를 들어 WO 2015/156601, WO 2015/131113, 문헌[Angewandte Chemie, International Edition (2013), 52, 14060-14064], 문헌[Journal of Biological Chemistry (2012), 287, 28840-28851], WO 2011/143660, 문헌[Nature (2010), 468, 1067-1073] 및 US 6323214 참고) 다이에틸아민에 의해(WO 2009/063301 참고) 제조되어 왔다. 모든 보고들에서, 생성물은 크로마토그래피 및 후속의 재결정화에 의해 정제되었고, 그 어디에도 부산물로서 에틸 이성질체로에 대한 언급은 기록되어 있지 않다.
옥살레이트 염을 통한 정제
미정제 아미노티오펜(5.0 g, 19 mmol) 및 옥살산(1.7 g, 1 당량)을 메탄올(50 mL)에 넣었다. 연주황색의 현탁액을 가열하여 환류시켜 암적색 용액을 생성한 후, 이를 주위 온도까지 냉각하였다. 형성된 갈색의 현탁액을 회전식 증발기(rotovap)에서 45℃/250 내지 25 mbar로 증발시키고, 미정제 옥살레이트 염을 4시간 동안 45℃/25 mbar에서 건조시켜 황색 내지는 주황색의 결정질 고체(6.2 g, GC: 87% 생성물, 13% 에틸 이성질체)를 생성하였다.
(a) 상기 옥살레이트 염(3.0 g)을 아세토니트릴(30 mL, 10x v/w)에 넣고, 갈색 현탁액을 가열하여 환류시켰다. 생성된 적색 용액을 냉각하고 25℃/1시간으로 교반하였다. 갈색 현탁액이 나타났고, 이를 여과하고, 정제된 생성물을 다이클로로메탄(4 mL)으로 세척하였다. 회수된 염을 45℃/25 mbar에서 3시간 동안 건조시키고, 여과물을 증발시켰다.
수율: 1.4 g 황색 고체 GC(면적): 99% 생성물, 1% 에틸 이성질체.
여과물: 1.6 g 갈색 고체 GC(면적): 71% 생성물, 25% 에틸 이성질체. 상기 여과물로부터의 물질을 아세토니트릴(15 mL)에 재현탁시키고 가열하여 환류시켰다. 25℃까지 냉각 후, 적색 용액을 상기로부터 정제된 염으로 시딩(seeding)하고 0 내지 5℃까지 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 다이클로로메탄(3 mL)으로 세척하고, 단리된 물질을 45℃/25 mbar에서 3시간 동안 건조시켰다. 여과물을 증발시켰다.
수율: 0.2 g 황색 고체 GC(면적): 97% 생성물, 3% 에틸 이성질체.
여과물: 1.3 g 갈색 고체 GC(면적): 58% 생성물, 26% 에틸 이성질체.
먼저 정제된 염을 에틸 아세테이트(25 mL)와 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드(25 mL) 사이에 구획화시켰다. 유기 상을 분리하고 물(25 mL)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 45℃/25 mbar에서 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시켰다.
수율: 1.2 g 황색 고체 GC(면적): 99% 생성물, 1% 에틸 이성질체(40 내지 45% 평균 회수율).
(b) 다르게는 상기 옥살레이트 염(3.2 g)을 아세토니트릴(48 mL, 15x v/w)에 넣고 현탁액을 가열하여 환류시켰다. 생성된 용액을 냉각하고 25℃/1시간으로 교반하고 0.5시간 동안 0 내지 5℃에서 추가로 교반하였다. 생성물을 여과하고 다이클로로메탄(5 mL)으로 세척하였다. 염을 3시간 동안 45℃/25 mbar에서 건조시켰다. 여과물을 증발시켰다.
수율: 1.7 g 황색 고체 GC(면적): 약 100% 생성물, 미량(0.5% 미만)의 에틸 이성질체.
여과물: 1.4 g 갈색 고체 GC(면적): 약 67% 생성물, 28% 에틸 이성질체.
먼저 정제된 염을 에틸 아세테이트(25 mL)와 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드(25 mL) 사이에 구획화시켰다. 유기 상을 분리하고 물(25 mL)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 45℃/25 mbar에서 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시켰다.
수율: 1.5 g 황색 고체 GC(면적): 99.5% 초과의 생성물, 0.5% 미만의 에틸 이성질체(45 내지 50% 평균 회수율).
실시예 1.2: DMAP 사용
에탄올(48.0 kg) 중 2-부탄온(3.2 kg)에 4-클로로벤조일아세토니트릴(6.0 kg), 4-다이메틸아미노피리딘(1.0 kg) 및 황(1.20 kg)을 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 25℃에서 3시간 동안에 이어서 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 활성탄(0.3 kg)을 암색 용액에 첨가하고 5시간 동안 교반한 후, 뜨거운 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에탄올(5.0 kg)로 세척하고, 여과물을 물(90.0 kg)에 붓고 20 내지 30℃에서 유지시켜 생성물을 침전시켰다. 교반을 2시간 동안 5℃에서 지속한 후, 현탁액을 여과하였다. 여과 케이크를 물(12.0 kg)로 희석된 에탄올(5.0 kg)의 혼합물로 2회 세척하고 70℃에서 30 mbar로 16시간 동안 건조시켰다. HPLC 분석은 약 75%의 순도, 약 14%의 에틸 이성질체 및 약 1%의 출발 니트릴을 나타냈다.
미정제 생성물을 아세토니트릴(28.8 kg)에 넣고 옥살산(3.5 kg)으로 처리하고, 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 5℃/2시간에서 결정화의 완결 후, 옥살레이트 염을 여과하고 차가운(5℃) 아세토니트릴(5.8 kg)로 세척하고 45℃에서 30 mbar로 16시간 동안 건조시켰다.
염(6.7 kg)을 물(13.4 kg)로 희선된 에탄올(10.9 kg)의 혼합물에서 5% 수성 칼륨 카보네이트(56.8 kg)를 첨가함으로써 방출시켰다. 슬러리를 25℃에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 생성물을 물(20.0 kg)로 세척한 후, 65℃에서 30 mbar로 16시간 동안 건조시켰다. HPLC 분석은 약 93%의 순도 및 약 3%의 에틸 이질체(50 내지 55% 평균 회수율)를 나타냈다.
단계 2: Fmoc로 보호되는 t-부틸 (3S)-3-아미노-4-[[3-(4- 클로로벤조일 )-4,5-다이메틸-2-티에닐]아미노]-4-옥소-부타노에이트의 제조
Figure pct00020
실시예 2.1: 2-(6- 클로로 -1H- 벤조트라이아졸 -1-일)-1,1,3,3- 테트라메틸아미 늄 헥사플루오로포스페이트(HCTU)/피리딘을 커플링 보조제로서 사용.
(2-아미노-4,5-다이메틸-3-티에닐)-(4-클로로페닐)메탄온(3.0 kg, 단계 1에서 수득) 및 (S)-2-[(9H-플루오렌-9-일메틸)-아미노]-숙신산 4-t-부틸 에스터(6.9 kg)에 HCTU(9.3 kg) 및 피리딘(7.2 kg)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 질소 대기하에 18시간 동안 교반한 후, 이소프로필 아세테이트(26.2 kg)로 희석한 후 5% 수성 염산(38.0 kg)으로 처리하였다.
2개의 상을 갖는 용액(pH 3 내지 4)을 25℃에서 0.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고 10% 수성 칼륨 카보네이트 용액(15.0 kg)으로 2회 세척하였다. 수성 상을 이소프로필 아세테이트(13.0 kg)로 역추출하고, 합친 유기 추출물을 3% 수성 나트륨 클로라이드 용액(15.0 kg)으로 세척하였다. 유기 추출물을 감압하에 45℃에서 2 내지 3 부피 농도까지 농축시킨 후, 이소프로필 아세테이트(8.8 kg)를 더 첨가하고, 상기 과정을 반복하여 상기 용액을 공비 건조시켰다. 농축물을 이소프로필 아세테이트(6.6 kg)로 희석하고, 상기 용액을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
건조 증발된 샘플은 약 85%의 수율 및 97%의 거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess, ee)을 나타냈다.
실시예 2.2: 2,4,6- 트라이프로필 -1,3,5,2,4,6- 트라이옥사트라이포스포리난 -2,4,6-트라이옥사이드(T3P)/피리딘을 사용.
에틸 아세테이트(60 mL) 중 (2-아미노-4,5-다이메틸-3-티에닐)-(4-클로로페닐)메탄온(30.0 g, 단계 1에서 수득됨) 및 (S)-2-[(9H-플루오렌-9-일메틸)-아미노]-숙신산 4-t-부틸 에스터(69.7 g)에 에틸 아세테이트(143.6 g) 중 50% T3P에 이어 피리딘(35.8 g)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 질소 대기하에 18시간 동안 교반한 후, 이소프로필 아세테이트(300 mL)로 희석하고 2.5 N 수성 염산(200 mL)으로 처리하였다.
2개의 상을 갖는 용액(pH 3 내지 4)을 25℃에서 0.5시간 동안 격렬히 교반한 후, 유기 층을 분리하고 3% 수성 칼륨 카보네이트 용액(150 mL)으로 세척하였다. 합친 수성 상을 이소프로필 아세테이트(120 mL)로 역추출하고, 합친 유기 추출물을 감압하에 40℃에서 2 내지 3 부피 농도까지 농축시켰다. 이소프로필 아세테이트(180 mL)를 더 첨가하고, 상기 과정을 반복하여 상기 용액을 공비 건조시켰다. 농축물을 이소프로필 아세테이트(180 mL)로 희석하고, 상기 용액을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
건조 증발된 샘플은 약 90%의 수율 및 99% ee를 나타냈다.
실시예 2.3
몇몇 반응 조건 및 시약을 시험하였다. 결과를 하기 표에 나타냈다.
배치 커플링 조건 Fmoc-AA:커플링 시약: 염기: 석출물의 비 반응 시간 생성물(%)
(HPLC)		 석출물(%
(HPLC)		 S : R
1 HCTU/THF 2:2:4:1 20시간 68.40 0.96 74.4:25.6
2 HCTU/HOBt/THF 2:2:4:1 18시간 77.60 20.56 75.9:24.1
3 HBTU/HOBt/DCM 1:1:3.5:1 17시간 40.13 32.09 82.0:18.0
2:2:4:1 22시간 66.76 19.57 87.4:12.6
4 HBTU/HOBt/DCM 2:2:4:1 18시간 69.38 22.05 67.9:32.1
47시간 81.18 11.14 73.0:27.0
5 HBTU/HOBt/THF 2:2:4:1 18시간 25.19 57.37 61.4:38.6
6 HBTU/HOBt/THF 2:2:4:1 18시간 33.29 58.89 60.8:39.2
7 HBTU/DCM 2:2:4:1 18시간 62.58 1.29 67.2:32.8
배치 커플링 조건 Fmoc-AA:커플링 시약: 염기: 석출물의 비 반응 시간 생성물(%)
(HPLC)		 석출물(%)
(HPLC)		 S : R
8 HATU/DMF 2:2:4.4:1 22시간 38.81 7.79 80.4:19.6
9 HATU/THF 2:2:4.4:1 22시간 35.92 11.97 80.0:20.0
10 HATU/HOBt/DMF 2:2:4:1 18시간 46.52 42.30 82.8:17.2
11 PyBOP/HOBt/DCM 2:2:4:1 47시간 53.41 10.62 69.5:30.5
12 PyBOP/DMF 2:2:5.5:1 46시간 30.59 11.20 78.5:21.5
배치 커플링 조건 Fmoc-AA:커플링 시약: 염기: 석출물의 비 반응 시간 생성물(%)
(HPLC)		 석출물(%)
(HPLC)		 S : R
13 T3P/피리딘/EA 2:2:4:1 20시간 81.36 12.71 99.3:0.7
65시간 86.45 7.56 99.3:0.7
14 T3P/피리딘/EA 2:2:4:1 18시간 78.06 18.06 99.5:0.5
24시간 78.86 16.67 99.5:0.5
42시간 85.43 8.92 99.6:0.4
66시간 89.15 6.50 99.6:0.4
단계 3: t-부틸 (3S)-3-아미노-4-[[3-(4- 클로로벤조일 )-4,5-다이메 틸 -2-티에닐]아미노]-4-옥소-부타노에이트의 토실레이트 염의 제조
Figure pct00021
실시예 3
단계 2에서 수득된 용액(실시예 2.1에 기재된 바와 같이 제조됨)을 추가의 이소프로필 아세테이트(16.5 kg)로 희석하고, 피페라진(1.65 kg)을 첨가하고, 혼합물을 25℃로 16시간 동안 교반하였다. 슬러리를 이소프로필 아세테이트(2x 9.5 kg)를 이용하여 셀라이트(1.6 kg)를 통해 여과하고, 여과물을 5% 수성 염산(19.0 kg)으로 처리하고, 2개의 상을 갖는 용액(pH 3 내지 4)을 25℃에서 0.5시간 동안 격렬히 교반하였다.
유기 층을 분리한 후, 10% 수성 칼륨 카보네이트 용액(31.6 kg) 및 3% 수성 나트륨 클로라이드 용액(31.6 kg)으로 세척하였다. 수성 상을 이소프로필 아세테이트(6.4 kg)에 의해 순서대로 역추출하고, 잔류하는 물을 분리한 후, 합친 유기 추출물에 p-톨루엔설폰산 일수화물(1.82 kg) 및 t-부틸메틸에터(35.4 kg)를 둘 다 3분할로 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 25℃에서 6시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 잔류물을 t-부틸메틸에터(4x 6.3 kg)로 세척하고 60℃에서 30 mbar로 16시간 동안 건조시켰다.
약 80%의 평균 수율 및 98% ee를 몇회의 실행에 걸쳐 얻었다.
단계 4: t-부틸 2-[(3S)-5-(4- 클로로페닐 )-6,7- 다이메틸 -2-옥소-1,3- 다이하이드로티에노[2,3-e][1,4]다이아제핀 -3-일]아세테이트의 제조
Figure pct00022
실시예 4.1: 높은 거울상 이성질체 순도를 갖는 물질을 사용.
단계 3에서 수득된(98% ee) 토실레이트 염(2.0 kg)을 이소프로필 아세테이트(10.6 kg)에 넣고 10% 수성 칼륨 카보네이트 용액(13.1 kg)으로 처리하였다. 혼합물을 25℃로 2시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 잔류물을 이소프로필 아세테이트(2x 2.0 kg)로 헹구고, 여과물을 물(2.7 kg)로 세척하였다. 수성 상을 이소프로필 아세테이트(4.7 kg)에 의해 순서대로 역추출하고, 합친 유기 추출물에 아세트산(0.2 kg)을 첨가하였다.
용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하여 물을 공비 제거하였다. 70℃까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 예열된(70℃) 10% 수성 칼륨 카보네이트 용액(2x 4 kg) 및 물(2.7 kg)로 세척하였다. 수성 상을 이소프로필 아세테이트(4.0 kg)에 의해 순서대로 역추출하고, 합친 유기 추출물을 공비 증류에 의해 90℃에서 건조시켰다. 뜨거운 용액을 여과하고, 잔류물을 이소프로필 아세테이트(2.0 kg)로 세척하였다. 90℃에서 증류를 약 3 부피 농도에 도달할 때까지 지속한 후, 결정화를 20℃에서 4시간 동안 수행하여 완결하였다. 생성물을 여과하고, 이소프로필 아세테이트(2.0 kg)로 세척하고 60℃에서 30 mbar로 10시간 동안 세척하였다.
약 70%의 평균 수율 및 100% ee를 몇회의 실행에 걸쳐 얻었다.
실시에 4.2: 낮은 거울상 이성질체 순도의 물질을 사용.
이소프로필 아세테이트(480 mL)에 현탁된 단계 3에서 수득된 토실레이트 염(80.0 g)(73:27의 거울상 이성질체 비를 나타냄)에 10% 수성 칼륨 카보네이트 용액(480 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고 물(100 mL)로 세척하고 아세트산(7.9 g)으로 처리하였다.
용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하여 물을 공비 제거하였다. 추가의 이소프로필 아세테이트(320 mL)를 첨가하고, 용액을 40℃까지 냉각하고 따뜻한 10% 수성 칼륨 카보네이트 용액(2x 200 mL) 및 물(100 mL)로 세척하였다. 용매를 공비 증류에 의해 90℃에서 건조시켰다. 20℃까지 냉각 후, 결정화를 4시간에 걸쳐 수행하였다. 생성물을 여과하고 이소프로필 아세테이트(100 mL)로 분할 세척하고 60℃에서 30 mbar로 10시간 동안 건조시켜 약 40%의 수율 및 100% ee를 얻었다.
단계 5: t-부틸 [(S)-4-(4- 클로로 -페닐)-2,3,9- 트라이메틸 -6H-1- 티아 -5,7,8,9a-테트라아자-사이클로펜타[e]아줄렌-6-일]-아세테이트의 제조
Figure pct00023
실시예 5.1: 활성화를 위해 염기로서 칼륨 아밀레이트 및 다이페닐 클로로 포스페이트를 사용.
테트라하이드로 퓨란(320 mL) 중 단계 4에서 수득된 생성물의 용액(20.0 g)을 40℃까지 냉각하고 1시간에 걸쳐 칼륨 아밀레이트(27.3 g)의 25% 톨루엔 용액으로 적하식 처리하였다. -40℃에서 1시간 동안 교반 후, 테트라하이드로퓨란 중 다이페닐 클로로포스페이트(16.8 g)를 0.3시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃까지 1.5시간에 걸쳐 가온하고 상기 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다.
톨루엔(30 mL) 중 아세틸 하이드라지드(5.1 g)의 현탁액을 추가의 톨루엔(30 mL)을 이용하여 첨가하고, 혼합물을 0.5시간에 걸쳐 20℃까지 가온하였다. 교반을 1시간 동안 지속하고, 톨루엔(200 mL)을 더 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다.
용매를 약 400 mL의 잔류 부피까지 감압하에 제거하고, 물(80 mL)을 첨가하고, 2개의 상을 갖는 혼합물을 20℃에서 0.3시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 0.1 N 수성 황산, 5% 수성 나트륨 카보네이트(80 mL) 및 물(80 mL)로 세척한 후, 감압하에 증발시켜 단계 5의 미정제 생성물(약 25 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
탈보호는 칼륨 t-부톡사이드에 의하고/거나 20℃ 이하의 온도에서 수율 또는 거울상 이성질체 순도의 본질적인 저하 없이 수행될 수도 있다.
실시예 5.2: 활성화를 위해 염기로서 나트륨 하이드라이드 및 비스(2-옥소- 3-옥사졸리딘일)포스핀 클로라이드를 사용.
0 내지 5℃까지 냉각된 건성 테트라하이드로퓨란(1 mL) 중 나트륨 하이드라이드(오일 중 60%, 30 mg, 0.75 mmol)의 현탁액에 건성 테트라하이드로퓨란(1.5 mL) 중 단계 4에서 수득된 생성물의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 황색의 용액을 5분 동안 교반하고, 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)-포스핀 클로라이드(197 mg, 0.75 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 황색의 현탁액을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다.
HPLC(면적): 93%의 이미노포스페이트 중간체 및 1% 출발 물질.
아세틸 하이드라지드(82 mg, 1 mmol)를 한번에 첨가하고, 생성된 연갈색 현탁액을 1.25시간 동안 20℃에서 교반하였다.
HPLC(면적): 0%의 이미노포스페이트 중간체, 76% 이미노하이드라지드 중간체, 4%의 트라이아졸 생성물 및 2%의 출발 물질. 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열하여 폐환 단계를 완결하였다.
현탁액을 에틸 아세테이트(10 mL)와 물(10 mL) 사이에 구획화하였다. 유기 층을 분리하고 물(10 mL)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(10 mL)로 역추출하고, 합친 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시켰다.
수율: 230 mg의 연갈색 시럽(약 100%). HPLC(면적%) 분석은 약 93%의 순도 및 2%의 잔류 출발 물질을 나타냈다.
단계 6: [(S)-4-(4- 클로로 -페닐)-2,3,9- 트라이메틸 -6H-1- 티아 -5,7,8,9a- 테 트라아자-사이클로펜타[e]아줄렌-6-일]-아세트산의 제조
Figure pct00024
실시예 6.1: 트라이플루오로아세트산을 사용.
단계 5에서 수득된 생성물(24.6 g, 실시예 5.1에 설명된 바와 같이 제조됨)을 트라이플루오로아세트산(80 mL)에 용해시키고, 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔(200 mL)에 넣었다. 과량의 트라이플루오로아세트산을 감압하에 농축을 통해 제거하였다.
트라이플루오로아세테이트 염으로서 미정제 생성물을 물(200 mL)에 넣고 28% 수성 나트륨 하이드록사이드(35 g)로 처리하여 pH를 약 10으로 조절하였다. t-부틸 메틸 에터(200 mL)를 첨가하고, 수성 상의 pH를 5% 수성 황산(50 g)에 의해 7.3 내지 7.5까지 조정하였다. 2개의 상을 갖는 혼합물을 0.3시간 동안 격렬히 교반한 후, 유기 층을 분리하고, 생성물을 함유하는 수성 상에 t-부틸 메틸 에터(200 mL)를 첨가하였다. 수성 상의 pH를 5% 수성 황산(10 g)에 의해 6.4 내지 6.6의 pH로 추가 조정하고, 혼합물을 0.3시간 동안 교반하였다. 잔류하는 단계 4의 탈보호된 생성물 산을 함유하는 유기 층을 분리하고, 생성물을 함유하는 수성 상을, 수성 층 중 오염성 산의 수준이 HPLC에 의한 0.5 면적% 미만이 될 때까지 t-부틸 메틸 에터로 추출하였다(약 6회). 다이클로로메탄(160 mL)을 수성 상에 첨가하고, pH를 5.8 내지 6.0까지 5% 수성 황산(25 mL)에 의해 낮추고, 혼합물을 0.3시간 동안 교반하였다. 수성 상을 다이클로로메탄(100 mL)으로 역추출하고, 합친 유기 추출물을 감압하에 증발시켰다.
생성물을 이소프로판올(60 mL)에 현탁시키고, 잔류하는 다이클로로메탄을 40℃/40 mbar에서 농축시킴으로써 제거하고, 잔사를 이소프로판올(60 mL)에 재현탁시켰다. 혼합물을 65℃까지 가열하고 투명해질 때까지 교반하고, 주황색 용액을 수득한 후, 생성물이 부분 침전될 때까지 20℃까지 냉각시켰다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고 1시간 동안 n-헵탄(120 mL)으로 희석하고 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 생성물을 여과하고 헵탄(50 mL) 중 10% 이소프로판올로 세척하고 60℃/10 mbar에서 16시간 동안 건조시키고 단계 6의 생성물(0.4 g, 2개의 단계에 걸쳐 약 55%, 100% ee)을 담황색 분말로서 수득하였다.
실시예 6.2: 수성 나트륨 하이드록사이드를 사용.
단계 5에서 수득된 생성물(21.8 g)을 40℃에서 메탄올(65 mL)에 용해시키고 28% 수성 나트륨 하이드록사이드(10.4 mL)로 처리하였다. 용액을 물(7 mL)로 여과하고 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시킨 후, 물(175 mL)과 t-부틸 메틸 에터(220 mL) 사이에 구획화하였다. 수성 상의 pH를 물(55 mL)에 희석된 황산(1.5 mL)으로 약 10까지 조정하였다. 0.2시간 동안 교반 후, 분리된 수성 층의 pH를 물(55 mL)에 희석된 황산(1.5 mL)으로 약 7.5까지 낮추고, 상기 상을 t-부틸 메틸 에터(220 mL)로 추출하였다. pH를 물(20 mL)에 희석된 황산(0.1 mL)으로 6.5까지 추가로 조정하고 t-부틸 메틸 에터(220 mL)로 추출을 반복하였다. 동일한 방법으로 pH를 6.5로 유지하면서, t-부틸 메틸 에터로 추출을 2회 더 수행하였다. 최종적으로, 물(5 mL)에 희석된 황산(0.8 mL)으로 pH를 5.9로 고정시키고, 생성물을 다이클로로메탄(220 mL)에 추출하였다. 수성 황산을 조심스럽게 첨가함을 통해 pH를 5.9로 유지하는 동안, 다이클로로메탄에 의한 분리된 수성 상의 추출을 반복한 후, 합친 유기 추출물을 감압하에 증발시켰다.
생성물을 이소프로판올(400 mL)에 넣고 여과하고, 잔류하는 다이클로로메탄을 50℃/60 mbar에서 농축시킴으로써 제거하고, 잔사를 이소프로판올(33 mL)에 재용해시켰다. n-헵탄(15 mL)을 적가하고, 혼합물을 시딩하고 교반을 16시간 동안 20℃에서 지속하였다. 추가의 n-헵탄(40 mL)을 0.5 시간에 걸쳐 첨가한 후, 20℃에서 추가의 5시간 동안 교반하고, 현탁액을 여과하였다. 잔사를 헵탄(40 mL) 중 65% 이소프로판올 및 헵탄(20 mL)으로 세척한 후, 60℃/10 mbar에서 16시간 동안 건조시켜 단계 6의 생성물(9.3 g, 2개의 단계에 걸쳐 약 50%, 100% ee)을 담황색 분말로서 수득하였다.

Claims (21)

  1. (a) 70:30 이상의 거울상 이성질체 비를 갖는 하기 화학식 II의 화합물을 산과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계; 및
    (b) 단계 a에서 수득된 화학식 I의 화합물을 이소프로필 아세테이트로부터 결정화시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00025

    [화학식 II]
    Figure pct00026

    상기 식에서,
    R1은 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    단계 a의 반응이 톨루엔 또는 이소프로필 아세테이트, 특히 이소프로필 아세테이트 중에서 수행되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    단계 a의 반응 중 생성되는 물이 반응 혼합물로부터 제거되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 a의 산이 아세트산, 포름산 또는 메탄 설폰산, 특히 아세트산인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    (c) 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 다이에틸 클로로포스페이트, 다이페닐 클로로포스페이트 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀 클로라이드 및 염기와 반응시키는 단계;
    (d) 단계 c의 생성물을 아세틸 하이드라지드와 반응시킨 후, 실온 초과로 가열하여 하기 화학식 I-d의 화합물을 생성하는 단계; 및
    (e) 하기 화학식 I-d의 화합물의 카복시 기를 탈보호시켜 하기 화학식 I-e의 화합물을 생성하는 단계
    를 추가로 포함하는, 방법:
    [화학식 I-d]
    Figure pct00027

    [화학식 I-e]
    Figure pct00028

    상기 식에서,
    R1은 제1항에 정의된 바와 같다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    (f) 하기 화학식 III의 화합물의 아미노 기 R2-NH-를 탈보호시키는 단계
    에 의해 제1항에 정의된 화학식 II의 화합물을 제조하는, 방법:
    [화학식 III]
    Figure pct00029

    상기 식에서,
    R1은 제1항에서 정의된 바와 같고;
    R2는 아민 보호 기이다.
  7. 제6항에 있어서,
    (g) 펩티드 커플링제 및 임의적으로 염기의 존재하에, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계
    에 의해 제6항에 정의된 화학식 III의 화합물을 제조하는, 방법:
    [화학식 IV]
    Figure pct00030

    [화학식 V]
    Figure pct00031

    상기 식에서,
    R1은 제1항에 정의된 바와 같고;
    R2는 제6항에 정의된 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서,
    펩티드 커플링제가 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-5-클로로벤조트라이아졸륨 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HCTU); 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-5-클로로벤조트라이아졸륨 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HCTU) 및 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt); N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU); N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt); 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU); 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt); (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP); (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 및 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt); 또는 프로판 포스폰산 무수물(T3P), 특히 프로판 포스폰산 무수물(T3P)인, 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    단계 g의 염기가 다이이소프로필에틸아민, N-메틸 모르폴린, 트라이에틸아민, 루티딘 또는 피리딘, 특히 피리딘인, 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    (h) 부탄-2-온, 황 및 염기의 존재하에 3-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 생성하는 단계;
    (i) 화학식 IV의 화합물의 옥살레이트 염을 생성하는 단계; 및
    (j) 화학식 IV의 화합물의 옥살레이트 염을 결정화시키는 단계
    에 의해 제7항에 정의된 화학식 IV의 화합물을 제조하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    염기가 모르폴린, 다이에틸아민 또는 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 특히 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)인, 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    제7항에 정의된 화학식 IV의 화합물의 옥살레이트 염이 물; 알콜, 특히 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올; 에스터, 특히 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트 또는 t-부틸 아세테이트; 아세토니트릴; 다이클로로메탄; 또는 클로로벤젠, 특히 아세토니트릴로부터 결정화되는, 방법.
  13. (g) 펩티드 커플링제 및 임의적으로 염기의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하되, 상기 펩티드 커플링제가 프로판 포스폰산 무수물(T3P)인, 제6항에 정의된 화학식 III의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 IV]
    Figure pct00032

    [화학식 V]
    Figure pct00033

    상기 식에서,
    R1은 제1항에 정의된 바와 같고;
    R2는 제6항에 정의된 바와 같다.
  14. (h) 부탄-2-온, 황 및 염기의 존재하에 3-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 생성하는 단계;
    (i) 화학식 IV의 화합물의 옥살레이트 염을 생성하는 단계; 및
    (j) 화학식 IV의 화합물의 옥살레이트 염을 결정화시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 IV]
    Figure pct00034
    .
  15. (h) 부탄-2-온, 황 및 DMAP의 존재하에 3-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴을 반응시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 IV]
    Figure pct00035
    .
  16. 화학식 V의 화합물의 옥살레이트 염을 생성하는 단계; 및
    상기 염을 결정화시키는 단계
    를 포함하는 제7항에 정의된 화학식 IV의 화합물의 정제 방법.
  17. 70:30 이상의 비를 갖는 화학식 I의 화합물을 이소프로필 아세테이트로부터 결정화시키는 단계를 포함하는 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 정제 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 t-부틸인, 방법.
  19. 제6항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 Fmoc인, 방법.
  20. 제1항 내지 제 19항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  21. 전술된 본 발명.
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