KR20140025326A

KR20140025326A - 신규 인돌, 인다졸 유도체 또는 그 염

Info

Publication number: KR20140025326A
Application number: KR1020137017451A
Authority: KR
Inventors: 마코토 기타데; 슈이치 오쿠보; 지호코 요시무라
Original assignee: 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date: 2011-01-07
Filing date: 2012-01-06
Publication date: 2014-03-04
Also published as: MX2013007937A; AU2012204650A1; EP2662367A4; WO2012093707A1; EP2662367A1; HK1189384A1; RU2013136861A; TW201309672A; US9120780B2; CN103402995A; CN103402995B; EP2662367B1; ES2589557T3; CA2834101A1; US20130289072A1; BR112013017416A2; JP5865844B2; JPWO2012093707A1

Abstract

HSP90 저해 작용을 갖고, 또한 세포 증식 억제 효과를 갖는 신규 인다졸 화합물을 제공하는 것에 있다. 또한 본 발명의 다른 과제는 HSP90 저해 작용에 기초하여, 그 HSP90 이 관여하는 질환, 특히 암의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약을 제공한다.
하기 일반식 (I)

(식 중, X, Y¹ ∼ Y⁴, A, B, R¹ ∼ R⁸ 은 본원 청구항에 기재된 바와 같다) 로 나타내는 화합물 또는 그 염.

Description

신규 인돌, 인다졸 유도체 또는 그 염{NOVEL INDOLE OR INDAZOLE DERIVATIVE OR SALT THEREOF}

본 발명은 신규 인돌, 인다졸 유도체 또는 그 염, 및 이것을 함유하는 의약, 특히 HSP90 저해 작용에 기초하는 암 등의 예방제 및/또는 치료제에 관한 것이다.

분자 샤프론이라고 불리는 1 군의 단백질은, 다른 단백질의 기능적인 구조의 형성 촉진이나 유지, 올바른 회합의 촉진, 불필요한 응집의 억제, 분해로부터의 보호, 분비의 촉진 등 다면적으로 기능한다 (비특허문헌 1). HSP90 은 세포 내 전체 가용성 단백질의 약 1 ∼ 2 ％ 로 풍부하게 존재하는 분자 샤프론이지만, 다른 샤프론 단백질과 달리, 대부분의 폴리펩티드의 생합성에 필요로 하지 않는다 (비특허문헌 1). HSP90 에 상호 작용하고 그 구조 형성이나 안정성이 제어되는 주된 클라이언트 단백질로는, 시그널 전달 관련 인자 (예를 들어 ERBB1/EGFR, ERBB2/HER2, MET, IGF1R, KDR/VEGFR, FLT3, ZAP70, KIT, CHUK/IKK, BRAF, RAF1, SRC, AKT), 세포 주기 제어 인자 (예를 들어 CDK4, CDK6, Cyclin D, PLK1, BIRC5), 전사 제어 인자 (예를 들어 HIF-1α, p53, androgen receptor, estrogen receptor, progesterone receptor) 가 알려져 있다 (비특허문헌 2, 3). HSP90 은 이들 단백질의 정상적인 기능을 유지함으로써, 세포의 증식, 생존에 깊게 관련되어 있다. 또한 암화나 암의 악화를 일으키는 돌연변이형 혹은 키메라형의 인자 (예를 들어 BCR-ABL, NPM-ALK) 는 그 정상적인 기능에 HSP90 을 필요로 하는 점에서, 특히 암화, 암의 생존, 증식, 악화, 전이 등의 과정에 있어서의 HSP90 의 중요성이 나타나 있다 (비특허문헌 2).

HSP90 의 샤프론 기능을 겔다나마이신 등의 특이적 저해제로 억제하면, 클라이언트 단백질의 불활성화 및 불안정화와 분해가 일어나, 그 결과로서 세포의 증식 정지나 아포토시스가 유도된다 (비특허문헌 4). HSP90 의 생리적 기능 상, HSP90 저해제는 암의 생존, 증식에 관련되는 복수의 시그널 전달 경로를 동시에 저해시킬 수 있다는 특징을 갖는 점에서, HSP90 저해제는 광범위하게 또한 효과적인 항암 작용을 갖는 약제가 될 수 있다. 또한, 암 세포 유래의 HSP90 은 정상 세포 유래의 HSP90 에 비하여 활성이 높고 ATP 나 저해제에 대한 친화성이 높다는 지견으로부터, HSP90 저해제는 암 선택성이 높은 약제가 될 것이 기대되고 있다 (비특허문헌 5).

현재, 항암제로서 복수의 HSP90 저해제의 임상 개발이 진행되고 있고, 가장 선행되어 있는 겔다나마이신의 유도체 17-allylamino-17-desmethoxygeldanamycin (17-AAG) 은 단제로의 개발에 더하여 각종 항암제와의 병용 시험도 실시되어 있다 (비특허문헌 3, 4). 그러나, 17-AAG 는 난용성, 용액 중에서의 불안정성, 경구 흡수의 낮음, 간 독성 등의 문제도 지적되어 있어 (비특허문헌 4, 5), 새로운 타입의 HSP90 저해제가 요구되고 있다. 또한, 항암 작용뿐만 아니라, HSP90 저해제는 자기 면역 질환, 염증성 질환, 파킨슨병·알츠하이머병·헌팅턴병과 같은 중추 신경계 질환, 바이러스 감염성 질환, 순환기 질환 등에 대한 치료제가 될 수 있는 것도 보고되어 있다 (비특허문헌 2, 비특허문헌 6).

국제 공개 WO2007/035620호 국제 공개 WO2008/024978호

Nature Reviews Cancer 5, 761-772 (2005) TRENDS in Molecular Medicine 6, 17-27 (2004) Clin Can Res 15, 9-14 (2009) Current Opinion in Pharmacology 8, 370-374 (2008) Drug Resistance Updates 12, 17-27 (2009) BMC Neuroscience 9 (Suppl 2), 2008

본 발명의 과제는 HSP90 저해 작용을 갖고, 또한 암 세포 증식 억제 효과를 갖는 신규 인다졸 화합물을 제공하는 것에 있다. 또한 본 발명의 다른 과제는 HSP90 저해 작용에 기초하여, 그 HSP90 이 관여하는 질환, 특히 암의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, HSP90 저해 작용을 갖는 화합물에 대하여 예의 연구를 실시한 결과, 일반식 (I) 중의 인돌 고리/인다졸 고리의 4 위치에 2 개의 불포화 복소 고리기를 갖는 하기 일반식 (I) 로 나타내는 신규 화합물이, HSP90 에 대하여 매우 우수한 저해 작용을 갖고, 또한 암 세포에 대한 우수한 증식 억제 효과를 갖고, HSP90 이 관여하는 질환의 예방 또는 치료, 특히 항암제로서 유용한 것을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은, 하기 일반식 (I)

[화학식 1]

(식 중, X 는 CH 또는 N 을 나타내고 ;

Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴ 는 어느 1 개 또는 2 개가 C-R³ 또는 N 이고, 다른 것이 CH 를 나타내고 ;

A 및 B 는 동일 또는 상이하고, 치환기를 갖고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성의 불포화 복소 고리기를 나타내고 ;

R¹ 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐기를 나타내고 ;

R² 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, -CO-R⁴ 를 나타내고 ;

R³ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, -CO-R⁵, -N(R⁶)(R⁷), 또는 -S-R⁸ 을 나타내고 ;

R⁴ 및 R⁵ 는 동일 또는 상이하고, 하이드록실기, 아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기를 나타내고 ;

R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 하이드록실기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 방향족 탄화수소기, 포화 복소 고리기, 또는 불포화 복소 고리기를 나타내거나, R⁶ 과 R⁷ 은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 하나가 되어 포화 복소 고리기를 형성해도 되고 ;

R⁸ 은 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기를 나타낸다)

로 나타내는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 HSP90 이 관여하는 질환, 특히 암을 예방 또는 치료하기 위한, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염의, HSP90 이 관여하는 질환, 특히 암의 예방 또는 치료약 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.

나아가, 본 발명은 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 HSP90 이 관여하는 질환, 특히 암의 예방 또는 치료법을 제공하는 것이다.

본 발명에 의하면, HSP90 저해제로서 유용한 상기 일반식 (I) 로 나타내는 신규 화합물 또는 그 염이 제공된다.

본 발명 화합물 또는 그 염은, 우수한 HSP90 저해 활성을 갖고, 또한 암 세포에 대한 증식 억제 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 또한, 본 발명 화합물 또는 그 염은, 심독성의 부작용의 지표가 되는 hERG 채널 저해 작용이 약하기 때문에 안전성도 높다. 따라서, 본 발명 화합물 또는 그 염은, 그 우수한 HSP90 저해 작용에 기초하여, HSP90 이 관여하는 질환, 예를 들어 암의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다.

도 1 은 본 발명 화합물의 in vivo 항 종양 효과를 나타내는 도면이다.
도 2 는 본 발명 화합물을 투여한 마우스의 체중 추이를 나타내는 도면이다.

본 발명의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 일반식 (I) 중의 인돌 고리/인다졸 고리의 4 위치에 A 및 B 로 나타내는 2 개의 불포화 복소 고리기를 갖는 것을 특징으로 하는 인돌, 인다졸 화합물이고, 상기의 어느 선행 기술 문헌에도 기재되어 있지 않은 신규 화합물이다.

본원 명세서에 있어서 「치환기」 로는, 예를 들어, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 아미노기, 니트로기, 옥소기, 카르복실기, 카르바모일기, 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 아실기, 아실옥시기, 알콕시카르보닐기, 포화 복소 고리기, 불포화 복소 고리기, 방향족 탄화수소기, 할로게노알킬기, 아르알킬기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 아르알킬옥시기 등을 들 수 있고, 상기 치환기가 존재하는 경우, 그 개수는 전형적으로는 1 ∼ 3 개이다.

상기 치환기에 있어서, 할로겐 원자로는 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.

상기 치환기에 있어서, 알킬기로는 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있다.

상기 치환기에 있어서, 시클로알킬기로는 바람직하게는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기이고, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다.

상기 치환기에 있어서, 알케닐기로는 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는, 바람직하게는 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐기를 나타내고, 비닐기, 알릴기, 메틸비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.

상기 치환기에 있어서, 알키닐기로는 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는, 바람직하게는 탄소수 2 ∼ 6 의 알키닐기를 나타내고, 에티닐기, 프로파르길기 등을 들 수 있다.

상기 치환기에 있어서, 알콕시기로는 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알콕시기를 나타내고, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기 등을 들 수 있다.

상기 치환기에 있어서, 아실기로는 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 알카노일기 또는 탄소수 7 ∼ 12 의 아로일기를 나타내고, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, n-부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 벤조일기 등을 들 수 있다.

상기 치환기에 있어서, 아실옥시기로는 상기의 아실기로 치환된 옥시기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 알카노일기 또는 탄소수 7 ∼ 12 의 아로일기로 치환된 옥시기이고, 예를 들어 포르밀옥시기, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, n-부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 발레릴옥시기, 이소발레릴옥시기, 피발로일옥시기, 벤조일옥시기 등을 들 수 있다.

상기 치환기에 있어서, 알콕시카르보닐기로는 상기의 알콕시기로 치환된 카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기로 치환된 카르보닐기이고, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.

상기 치환기에 있어서, 포화 복소 고리기로는, 바람직하게는 N, S, O 중 어느 것의 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 5 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리기를 나타내고, 예를 들어 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페라지닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 디하이드로벤조푸라닐기 등을 들 수 있다.

상기 치환기에 있어서, 불포화 복소 고리기로는, 바람직하게는 N, S, O 중 어느 것의 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 5 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리기를 나타내고, 예를 들어 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살릴기 등을 들 수 있다.

상기 치환기에 있어서, 방향족 탄화수소기로는, 바람직하게는 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기를 나타내고, 예를 들어 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.

상기 치환기에 있어서, 할로게노알킬기로는 상기 알킬기의 1 개 ∼ 모든 수소 원자가 상기 할로겐 원자로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기의 1 개 ∼ 모든 수소 원자가 상기 할로겐 원자로 치환된 기 예를 들어 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 등을 들 수 있다.

상기 치환기에 있어서, 아르알킬기로는, 바람직하게는 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기로 치환된 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기를 나타내고, 예를 들어 벤질기, 페닐에틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기 등을 들 수 있다.

상기 치환기에 있어서, 포화 복소 고리 알킬기로는 상기의 포화 복소 고리로 치환된 상기 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 N, S, O 중 어느 것의 헤테로 원자를 1 개 또는 2 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 7 원자의 불포화 복소 고리기로 치환된 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기이고, 예를 들어 모르폴리노메틸기, 피페리디닐에틸기 등을 들 수 있다.

상기 치환기에 있어서, 알킬아미노기로는 상기의 알킬기에 의해 모노 치환 또는 디 치환된 아미노기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기에 의해 모노 치환 또는 디 치환된 아미노기로, 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 시클로부틸메틸아미노기, 디메틸아미노메틸기, 2-하이드록시에틸(메틸)아미노메틸기 등을 들 수 있다.

상기 치환기에 있어서, 아실아미노기로는 상기의 아실기로 치환된 아미노기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 알카노일기 또는 탄소수 7 ∼ 12 의 아로일기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기, 2-메틸프로피오닐아미노기, 피발로일아미노기, 펜타노일아미노기, 3-메틸부티릴아미노기, 헥사노일아미노기 등을 들 수 있다.

상기 치환기에 있어서, 아르알킬옥시기로는 상기의 아르알킬기를 갖는 옥시기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기가 결합된 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 혹은 분지형의 알킬기로 치환된 옥시기이고, 예를 들어 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 페닐프로필옥시기, 나프틸메틸옥시기, 나프틸에틸옥시기 등을 들 수 있다.

일반식 (I) 중, X 는 CH 또는 N 이고, 바람직하게는 X 는 N 이다.

일반식 (I) 중, A 및 B 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성의 불포화 복소 고리기」 의 「N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성의 불포화 복소 고리기」 로는, N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기가 바람직하다. 당해 불포화 복소 고리기로는 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 트리아질기 등을 들 수 있다.

A 로 나타내는 당해 불포화 복소 고리기로는 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피롤릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 트리아질기 등의 함질소 5 ∼ 6 원자 고리가 바람직하고, 피라졸릴기, 피리딜기가 특히 바람직하다.

B 로 나타내는 당해 불포화 복소 고리기로는 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피롤릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 트리아질기 등의 함질소 5 ∼ 6 원자 고리가 바람직하고, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피롤릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기 등의 함질소 5 원자 고리가 더욱 바람직하고, 이미다졸릴기가 특히 바람직하다.

일반식 (I) 중, A 및 B 로 나타내는 상기 불포화 복소 고리기 상의 「치환기」 로는 상기의 치환기가 예시되고, 그 개수는 1 ∼ 3 개이다. 바람직하게는 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기이고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기이고, 특히 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이다.

A 및 B 로 나타내는 불포화 복소 고리 상에 치환할 수 있는 할로겐 원자로는 상기의 할로겐 원자가 예시된다.

A 및 B 로 나타내는 불포화 복소 고리 상에 치환할 수 있는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기로는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기가 예시되고, 보다 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기가 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.

A 및 B 로 나타내는 불포화 복소 고리 상에 치환할 수 있는 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기로는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기가 예시되고, 보다 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기가 바람직하다.

A 및 B 로 나타내는 불포화 복소 고리 상에 치환할 수 있는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기로는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기가 예시되고, 보다 구체적으로는 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 시클로부틸메틸아미노기 등이 바람직하다.

A 및 B 로 나타내는 불포화 복소 고리 상에 치환할 수 있는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기로는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기가 예시되고, 보다 구체적으로는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등이 바람직하다.

A 및 B 로 나타내는 불포화 복소 고리 상에 치환할 수 있는 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기로는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기가 예시되고, 보다 구체적으로는 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기가 바람직하다.

A 로는 치환기를 갖고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기가 바람직하고,

할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기 및 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기가 더욱 바람직하고,

탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 갖고 있어도 되는, N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기가 더욱 바람직하고,

탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 갖고 있어도 되는, N 을 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기가 더욱 바람직하고,

탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 갖고 있어도 되는, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피롤릴기, 트리아졸릴기, 피라질기, 피리미디닐기가 더욱 바람직하고,

탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 갖고 있어도 되는, 피라졸릴기 또는 피리딜기가 더욱 바람직하다.

구체적인 바람직한 A 로는 1-메틸-1H-피라졸-4-일기, 피리딘-3-일기를 들 수 있다.

B 로는 치환기를 갖고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기가 바람직하고,

할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 카르바모일기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기가 더욱 바람직하고,

N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기가 더욱 바람직하고,

N 을 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기가 더욱 바람직하고,

N 을 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 원자의 불포화 복소 고리기가 더욱 바람직하고,

이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피롤릴기, 트리아졸릴기가 더욱 바람직하고,

이미다졸릴기가 더욱 바람직하다.

구체적인 바람직한 B 로는 1H-이미다졸-1-일기를 들 수 있다.

일반식 (I) 중, R¹ 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」 로는 상기의 치환기를 갖고 있어도 되는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기가 예시되고, 바람직하게는 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이다. 보다 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기가 바람직하다.

일반식 (I) 중, R¹ 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기」 로는 상기의 치환기를 갖고 있어도 되는 상기의 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기가 예시되고, 바람직하게는 무치환의 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기이다. 보다 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기가 바람직하고, 시클로프로필기가 보다 바람직하다.

일반식 (I) 중, R¹ 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐기」 로는 상기의 치환기를 갖고 있어도 되는 상기의 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐기가 예시되고, 바람직하게는 무치환의 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐기이다. 보다 구체적으로는 비닐기, 알릴기, 프로페닐기가 바람직하고, 비닐기가 보다 바람직하다.

R¹ 로는 수소 원자 ; 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ; 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기가 바람직하고, 수소 원자 ; 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기가 특히 바람직하다.

Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴ 는 어느 1 개 또는 2 개가 C-R³ 또는 N 이고, 다른 것이 CH 를 나타낸다. 이 중, Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴ 중, 어느 1 개가 C-R³ 또는 N 이고, 다른 것이 CH 인 경우가 바람직하고, Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴ 중, 어느 1 개가 C-R³ 이고, 다른 것이 CH 인 경우가 보다 바람직하다. 이들의 바람직한 양태를 구조식으로 나타내면, 다음과 같다.

[화학식 2]

(식 중, R³ 및 R⁴ 는 상기와 동일하다)

상기 중, (a1) 및 (a2) 의 구조의 경우가 보다 바람직하고, (a1) 의 구조의 경우가 특히 바람직하다.

일반식 (I) 중, R² 로 나타내는 「할로겐 원자」 로는 상기의 할로겐 원자가 예시된다.

R² 로는 수소 원자, 시아노기 또는 -CO-R⁴ 가 바람직하고, 시아노기 또는 -CO-R⁴ 가 보다 바람직하고, -CO-R⁴ 가 더욱 바람직하다.

일반식 (I) 중, R⁴ 로 나타내는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기로는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기가 예시된다.

R⁴ 로는 하이드록실기 또는 아미노기가 보다 바람직하고, 아미노기가 특히 바람직하다.

일반식 (I) 중, R³ 으로 나타내는 「할로겐 원자」로는 상기의 할로겐 원자가 예시되고, 바람직하게는 염소 원자이다.

일반식 (I) 중, R³ 으로 나타내는 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」 로는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기가 예시되고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기이다.

일반식 (I) 중, R³ 으로 나타내는 「탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기」 로는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기가 예시되고, 바람직하게는 메톡시기이다.

R³ 으로는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 또는 -N(R⁶)(R⁷) 이 바람직하고, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 -N(R⁶)(R⁷) 이 더욱 바람직하고, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 -N(R⁶)(R⁷) 이 특히 바람직하다.

일반식 (I) 중, R⁵ 로 나타내는 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기」로는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기가 예시된다.

R⁵ 로는 아미노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기가 바람직하고, 아미노기가 특히 바람직하다.

일반식 (I) 중, R⁶, R⁷ 로 나타내는 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」 로는 상기의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기가 예시되고, 보다 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기가 바람직하다.

일반식 (I) 중, R⁶, R⁷ 로 나타내는 「탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기」로는 상기의 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기가 예시되고, 보다 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기가 바람직하다.

일반식 (I) 중, R⁶, R⁷ 로 나타내는 「방향족 탄화수소기」 로는 상기의 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기가 예시되고, 보다 구체적으로는 페닐기, 나프틸기가 바람직하다.

일반식 (I) 중, R⁶, R⁷ 로 나타내는 「포화 복소 고리기」 로는 상기의 N, S, O 중 어느 것의 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 5 ∼ 10 원자의 포화 복소 고리기가 예시된다.

일반식 (I) 중, R⁶, R⁷ 로 나타내는 「불포화 복소 고리기」 로는 상기의 N, S, O 중 어느 것의 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 5 ∼ 10 원자의 불포화 복소 고리기가 예시된다.

일반식 (I) 중, R⁶ 및 R⁷ 이, 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 하나가 되어 형성되어 있어도 되는 「포화 복소 고리기」 는 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 중 어느 것의 원자를, 바람직하게는 1 ∼ 4 개 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 포화 복소 고리기를 나타내고, 예를 들어 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페라지닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로피라닐기를 나타낸다.

R⁶ 및 R⁷ 로는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 하이드록실기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 방향족 탄화수소기, 포화 복소 고리기, 또는 불포화 복소 고리기가 바람직하고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 하이드록실기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기가 보다 바람직하고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기가 특히 바람직하다.

일반식 (I) 중, R⁶ 과 R⁷ 의 조합으로는, R⁶ 이 수소 원자이고, R⁷ 이 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 하이드록실기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기인 경우가 바람직하고, R⁶ 이 수소 원자이고, R⁷ 이 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기인 경우가 보다 바람직하다.

일반식 (I) 중, R⁸ 로 나타내는 「탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기」 로는 상기의 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기가 예시된다. 당해 시클로알킬기의 치환기로는 상기의 치환기가 예시된다.

일반식 (I) 중, R⁸ 로 나타내는 「방향족 탄화수소기」 로는 상기의 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기가 예시된다. 당해 방향족 탄화수소기의 치환기로는 상기의 치환기가 예시된다.

R⁸ 로는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기 또는 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기가 바람직하다.

본 발명 화합물로는 일반식 (I) 중, X 가 CH 또는 N 이고, Y⁴ 가 C-R³ 또는 N, Y¹ ∼ Y³ 이 CH 이거나, 또는 Y² ∼ Y⁴ 가 CH, Y¹ 이 C-R³ 이고, A 및 B 가 동일 또는 상이하고, 치환기를 갖고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성의 불포화 복소 고리기이고, R¹ 이 수소 원자 ; 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ; 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기이고, R² 가 시아노기 또는 -CO-R⁴ 이고, R⁴ 가 아미노기이고, R³ 이 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 또는 -N(R⁶)(R⁷) 이고, R⁶ 및 R⁷ 이 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 하이드록실기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 방향족 탄화수소기, 포화 복소 고리기, 또는 불포화 복소 고리기인 화합물이 바람직하고,

일반식 (I) 중, X 가 CH 또는 N 이고, Y⁴ 가 C-R³ 또는 N, Y¹ ∼ Y³ 이 CH 이거나, 또는 Y² ∼ Y⁴ 가 CH, Y¹ 이 C-R³ 이고, A 및 B 가 동일 또는 상이하고, 치환기를 갖고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성의 불포화 복소 고리기이고, R¹ 이 수소 원자 ; 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이고, R² 가 -CO-R⁴ 이고, R⁴ 가 아미노기이고, R³ 이 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 -N(R⁶)(R⁷) 이고, R⁶ 이 수소 원자이고, R⁷ 이 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기인 화합물이 보다 바람직하고,

일반식 (I) 중, X 가 CH 또는 N 이고, Y⁴ 가 C-R³ 또는 N, Y¹ ∼ Y³ 이 CH 이거나, 또는 Y² ∼ Y⁴ 가 CH, Y¹ 이 C-R³ 이고, A 가 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 갖고 있어도 되는, N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기이고, B 가 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소 고리기이고, R¹ 이 수소 원자 ; 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이고, R² 가 -CO-R⁴ 이고, R⁴ 가 아미노기이고, R³ 이 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 -N(R⁶)(R⁷) 이고, R⁶ 이 수소 원자이고, R⁷ 이 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기인 화합물이 특히 바람직하다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기 반응 공정식에 따라 제조할 수 있다.

[화학식 3]

상기 반응 공정식 1 에 있어서, Z¹ 은 할로겐 원자, Z² 는 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 나타내고, X, R¹, A, B 는 상기와 동일한 의미이다.

<공정 1>

용이하게 입수 가능한 일반식 (1) 로 나타내는 화합물에, 리튬 시약 등의 금속 시약을 반응시킨 후, R¹ 에 대응하는 카르보닐기를 도입하는 공정이다.

사용하는 염기로는 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘비스(트리메틸실릴)아미드 등이 예시되고, 바람직하게는 리튬디이소프로필아미드이고, 1 ∼ 2 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도로는 -78 ∼ 0 ℃ 가 바람직하고, 반응 시간은 10 분 ∼ 2 시간이 바람직하다. 반응 용매로는 테트라하이드로푸란 (THF), 디에틸에테르 등의 에테르계 용매나, 벤젠, 톨루엔 등의 비극성 용매를 사용할 수 있다.

이어서, R¹ 의 에스테르체, 아미드체, 혹은 알데하이드체를 반응시킴으로써, R¹ 에 대응하는 카르보닐기를 도입할 수 있다. R¹ 의 알데하이드체를 사용한 경우에는 얻어진 하이드록실체를 통상적으로 공지된 방법, 예를 들어 활성 이산화망간 등을 이용하여 산화 반응시킴으로써, 일반식 (2) 로 나타내는 카르보닐 화합물을 제조할 수 있다.

<공정 2>

일반식 (2) 로 나타내는 화합물에 히드라진류를 반응시켜, 일반식 (3) 으로 나타내는 인다졸 화합물을 제조하는 공정이다.

히드라진류로는 히드라진, 히드라진 수화물, 히드라진 염산염 중 어느 것이어도 되고, 1 ∼ 30 당량 사용할 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ ∼ 용매의 비점이 바람직하고, 반응 시간은 30 분 ∼ 50 시간이 바람직하다. 반응 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올계 용매, 테트라하이드로푸란, 디이소프로필에테르 등의 에테르계 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤성 고극성 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.

<공정 3>

일반식 (3) 으로 나타내는 인돌 화합물 또는 인다졸 화합물에, -B-A 기를 도입하고, 일반식 (4) 로 나타내는 인돌 화합물 또는 인다졸 화합물을 제조하는 공정이다.

Z² 로 나타내는 할로겐 원자를 갖는 일반식 (3) 으로 나타내는 화합물에, 스즈키 커플링법, 혹은 방향족 아민을 이용하여, 일반식 (4) 로 나타내는 인돌 화합물 또는 인다졸 화합물을 제조할 수 있다.

스즈키 커플링법은 Chemical Review, 1995, 95, 2457-2483. 에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있고, -B-A 기에 대응하는 보론산 혹은 보론산에스테르는 통상적으로 공지된 방법에 의해 합성 가능하다. -B-A 기에 대응하는 할로겐 화합물이 용이하게 입수 가능한 경우에는, 일반식 (3) 으로 나타내는 화합물을 보론산 혹은 보론산에스테르로 한 후, 동일하게 하여 스즈키 커플링법에 의해, 일반식 (4) 로 나타내는 인돌 화합물 또는 인다졸 화합물을 제조할 수 있다.

또한 방향족 아민과의 반응은, 이미다졸, 트리아졸 등의 방향족 아민과 일반식 (3) 으로 나타내는 할로겐 치환 인다졸에 구핵 부가 반응을 실시함으로써 합성할 수 있다. 통상적으로, 염기 존재하, 구핵제를 1 ∼ 10 당량 이용하고, 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 30 분 ∼ 50 시간으로 실시할 수 있다. 또한, 팔라듐, 구리 등의 금속을 첨가하여, 반응을 실시할 수도 있다.

사용되는 용매로는 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤성 고극성 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.

[화학식 4]

상기 반응 공정식 1 에 있어서, Z² 는 수소 원자, 또는 할로겐 원자, Z³ 은 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기를 나타내고, X, R¹, A, B 는 상기와 동일한 의미이다.

<공정 4>

일반식 (5) 로 나타내는 인돌 화합물 또는 인다졸 화합물의 3 위치 카르보닐기를 알킬기 혹은 알케닐기로 변환하는 공정이다.

환원제를 이용하여 카르보닐기 또는 알케닐기를 메틸렌으로 환원을 실시하는 것이나, Wittig 반응을 이용하여 카르보닐기를 알케닐기로 유도함으로써, 일반식 (3) 으로 나타낸 인돌 화합물 또는 인다졸 화합물을 제조할 수 있다.

카르보닐기의 환원제로는 수소화리튬알루미늄이 바람직하고, 3 ∼ 4 당량이 바람직하다. 반응 온도가 25 ℃ ∼ 100 ℃ 가 바람직하고, 반응 용매는 테트라하이드로푸란 (THF), 디에틸에테르 등의 에테르계 용매를 사용할 수 있다. 올레핀의 환원제에는 팔라듐, 니켈 등의 촉매를 사용한 수소 첨가 반응이 바람직하고, 환원제는 수소, 포름산, 시클로헥센 등을 사용할 수 있다. 반응 용매는 메탄올, 에탄올 등의 알코올 용매가 바람직하고, 반응 온도는 25 ℃ ∼ 100 ℃ 가 바람직하다. 반응 시간은 10 분 내지 2 시간이 바람직하다.

또한, Witting 반응은 Chemical Reviews, 1989, 89, 863-927 에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.

[화학식 5]

상기 반응 공정식 3 에 있어서, Z¹ 은 할로겐 원자 등의 탈리성 관능기를 나타내고, X, R¹, R², Y¹, Y², Y³, Y⁴, A, B 는 상기와 동일한 의미이다.

<공정 5>

일반식 (4) 로 나타내는 인돌 화합물 또는 인다졸 화합물의 1 위치의 질소 원자와, 일반식 (6) 으로 나타내는 할로 치환 페닐 혹은 할로 치환 피리딘, 할로 치환 피리미딘 등을 반응시켜, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정이다.

본 공정에 있어서, 일반식 (6) 으로 나타내는 화합물의 Z¹ 은, 탈리성 관능기이면 어느 것이어도 되고, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메틸술포닐기 등을 들 수 있다. 또한 R² 로는 전자 흡인성기가 바람직하고, 예를 들어 니트릴기, 에스테르기, 니트로기 등을 들 수 있다. 일반식 (6) 으로 나타내는 화합물은 용이하게 입수 가능하거나, 예를 들어 Synthesis 1975, 502., J. Med. Chem. 1985, 1387-93. 에 기재된 방법에 준하여 합성할 수 있다.

일반식 (4) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여 0.5 ∼ 10 몰, 바람직하게는 0.8 ∼ 2 몰의 일반식 (6) 으로 나타내는 화합물을 이용하여, 0.5 ∼ 10 몰, 바람직하게는 0.8 ∼ 2 몰의 염기 존재하에서, 적당한 용매 중, 0 ∼ 180 ℃, 바람직하게는 20 ∼ 150 ℃ 에서 반응시킴으로써, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.

사용하는 용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있고, 그들을 단독으로 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 염기로는 무기 염기, 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등, 및 유기 염기, 예를 들어, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등을 사용할 수 있다.

식 중 일반식 (I) 의 Y², Y⁴ 가 할로겐 원자를 갖는 탄소 원자인 경우에, 할로겐 원자에 아민이나 티올 등을 이용하여 반응을 실시함으로써, 아민이나 티오에테르 등으로 변환하는 것도 가능하다.

R² 로 나타내는 니트릴기, 에스테르기, 니트로기 등의 치환기, 혹은 Y¹, Y², Y³, Y⁴ 중 어느 것이 갖는 R³ 에 대하여, 통상적으로 공지된 방법에 의해 원하는 화합물을 제조할 수 있다.

예를 들어, R² 가 니트릴기인 경우에는, 통상적으로 공지된 가수 분해법에 의해 카르복사미드 화합물을 제조할 수 있다. 또한 R² 가 에스테르기인 경우에는 가수 분해하여 카르복실산 화합물을 제조할 수 있고, 추가로 아민을 반응시킴으로써 원하는 아미드 화합물을 제조할 수 있다. R² 가 니트로기인 경우에는 접촉 환원 등에 의해 아민 화합물을 제조할 수 있고, 추가로 카르복실산이나 이소시아네이트 등을 반응시켜, 원하는 아미드 화합물, 우레아 화합물 등을 얻을 수 있다.

또한 예를 들어, R³ 이 할로겐 원자인 경우에는, 원하는 아민 화합물, 티오에테르 화합물을 제조할 수 있다.

또한 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물은, 일반식 (3) 으로 나타내는 화합물과 일반식 (6) 으로 나타내는 화합물을 <공정 5> 방법에 준하여 반응시킨 후에, <공정 3> 의 방법에 준하여, Z² 로 나타내는 할로겐 원자를 방향족 아민으로 변환함으로써, 일반식 (I) 을 얻을 수도 있다.

이들 <공정 1> ∼ <공정 5> 에 있어서, 치환기의 도입이나 관능기 변환을 실시하는 데에 있어서, 목적 이외의 반응이 일어나는 반응성 치환기가 존재하는 경우에는, 필요에 따라 자체 공지된 수단에 의해 그 반응성 치환기에 사전에 보호기를 도입하고, 목적으로 하는 반응을 실시한 후 그 보호기를 공지된 수단에 의해 제거하여 화합물을 제조할 수도 있다. 반응 종료 후, 이들 각 공정의 목적 화합물은, 통상적인 방법에 따라, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화시키고, 또한, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 반응액을 톨루엔, 아세트산에틸, 클로로포름과 같은 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 추출하고, 물 등으로 세정 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 감압하 농축하고, 용제를 증류 제거함으로써 목적 화합물이 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은 필요에 따라, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 통상적인 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법 (예를 들어, 실리카 겔, 알루미나, 마그네슘-실리카 겔계의 플로리실과 같은 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피, 세파덱스 LH-20 (파마시아사 제조), 앰버라이트 XAD-11 (롬·앤드·하스사 제조), 다이아 이온 HP-20 (미츠비시 화학사 제조) 과 같은 담체를 사용한 분배 칼럼 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피 또는 실리카 겔 혹은 알킬화 실리카 겔에 의한 순상·역상 칼럼 크로마토그래피, 바람직하게는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피이다) 에 의해 분리, 정제할 수 있다. 화합물 (I) 이 유리체로 얻어진 경우에는 자체 공지된 방법 혹은 거기에 준하는 방법에 의해 그 약리학적으로 허용되는 염으로 변환할 수 있고, 반대로 염으로 얻어진 경우에는 자체 공지된 방법 혹은 거기에 준하는 방법에 의해, 유리체 또는 목적으로 하는 다른 염으로 변환할 수 있다.

화합물 (I) 이, 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체, 회전 이성체 등의 이성체를 갖는 경우에는, 어느 일방의 이성체도 혼합물도 화합물 (I) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (I) 에 광학 이성체가 존재하는 경우에는 라세미체로부터 분할된 광학 이성체도 화합물 (I) 에 포함된다. 이들 이성체는 자체 공지된 합성 수법, 분리 수법 (농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등) 에 의해 각각을 단품으로 얻을 수 있다.

화합물 (I) 은 결정이어도 되고, 결정형이 단일이든 다형 혼합물이든 화합물 (I) 에 포함된다. 결정은, 자체 공지된 결정화법을 적용하여, 결정화함으로써 제조할 수 있다. 화합물 (I) 은 용매화물 (예를 들어, 수화물 등) 이어도 되고, 무용매화물이어도 되고, 모두 화합물 (I) 에 포함된다.

동위 원소 (예를 들어, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 등으로 표지된 화합물도 화합물 (I) 에 포함된다.

화합물 (I) 또는 그 염 (이하, 화합물 (I) 이라고 약기한다) 의 프로드러그는 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 화합물 (I) 로 변환하는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수 분해 등을 일으켜 화합물 (I) 로 변화하는 화합물, 위산 등에 의해 가수 분해 등을 일으켜 화합물 (I) 로 변화하는 화합물을 말한다. 또한, 화합물 (I) 의 프로드러그는 히로카와 서점 1990년 간행 「의약품의 개발」 제 7 권 분자 설계 163 페이지 내지 198 페이지에 기재되어 있는 것과 같은 생리적 조건으로 화합물 (I) 로 변화하는 것이어도 된다.

본 발명 화합물 (I) 은, 우수한 HSP90 저해 활성을 갖고, 우수한 암 세포 증식 저해 활성을 갖고, 또한 심독성의 지표가 되는 hERG 저해 작용이 약하고 안전성도 높기 때문에, 항암제 등의 의약으로서 유용하다. 또한, 본 발명 화합물 (I) 은 수용성이 높고, 또한 경구 투여 가능한 점에서, 경구 투여 가능한 항암제 등의 의약으로서 유용하다. 예를 들어 악성 종양의 경우, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 담낭·담관암, 담도암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁 경부암, 자궁체암, 신장암, 방광암, 전립선암, 정소 종양, 골·연부 육종, 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양, 중피종 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물 (I) 은 의약으로서 사용하는 데에 있어서는, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체와 배합하고, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태의 의약 조성물이 채용 가능하고, 그 형태로는 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첩부제 등의 어느 것이어도 되고, 바람직하게는 경구제가 채용된다. 이들 투여 형태는 각각 당업자에게 공지 관용인 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.

약학적으로 허용되는 담체로는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 혹은 무기 담체 물질이 이용되고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또한, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.

경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미 (矯味)·교취 (矯臭) 제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.

주사제를 조제하는 경우에는 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다.

상기의 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 하는 본 발명 화합물의 양은, 이것을 적용해야 하는 환자의 증상에 따라, 혹은 그 제형 등에 따라 일정하지는 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제에서는 약 0.05 ∼ 1000 ㎎, 주사제에서는 약 0.01 ∼ 500 ㎎, 좌제에서는 약 1 ∼ 1000 ㎎ 으로 하는 것이 바람직하다.

또한, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1 일당 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이하여 일률적으로는 결정할 수 없지만, 통상적으로 성인 (체중 50 ㎏) 1 일당 약 0.05 ∼ 5000 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000 ㎎ 으로 하면 되고, 이것을 1 일 1 회 또는 2 ∼ 3 회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.

실시예

이하에 실시예, 시험예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들은 예시의 목적으로 기재되어 있는 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

또한 ¹H-NMR 스펙트럼은, TMS (테트라메틸실란) 를 내부 표준으로 하여 측정하고, δ 치 (ppm) 로 화학 시프트를 나타냈다. 화학 시프트는 괄호 안에 프로톤 수, 흡수 패턴, 커플링 상수 (J 치) 를 나타냈다.

또한 흡수 패턴에 관해서, 다음의 기호를 사용한다. s = 싱글렛, d = 더블렛, t = 트리플렛, q = 콰르텟, dd = 더블더블렛, ddd = 더블더블더블렛, dt = 더블트리플렛, m = 멀티플렛, br = 브로드, br s = 브로드싱글렛.

또한 화합물의 구조식에 관해서, 다음의 기호를 사용하는 경우가 있다. Me = 메틸, Et = 에틸, tBu = tert-부틸, Ph = 페닐, Ac = 아세틸, Boc = tert-부톡시카르보닐, TFA = 트리플루오로아세트산, MsOH = 메탄술폰산, DMF = 디메틸포름아미드, THF = 테트라하이드로푸란, NMP = N-메틸피롤리디논, CDI = 카르보닐디이미다졸.

실시예 1

2-( tert - 부틸아미노 )-4-(3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일) 벤즈아미드 (1)

실시예 1a

3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 (1a)

디이소프로필아민 (9.64 ㎖) 의 THF (170 ㎖) 용액을 -78 ℃ 로 냉각시킨 후에 질소 분위기하, n-부틸리튬 (23 ㎖) 을 적하하였다. 20 분 후, 1-브로모-3-플루오로벤젠 (10 g) 의 THF (85 ㎖) 용액을 동 온도에서 적하하고, 1 시간 교반하였다. 그 후, 이소부티르산 무수물 (18 ㎖) 을 첨가하였다. 15 분 후, 내온을 0 ℃ 까지 승온시키고, 히드라진-1 수화물 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 용매를 증류 제거시키고 에틸렌글리콜 (200 ㎖) 로 다시 바르고, 100 ℃ 에서 하룻밤 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 투입하고, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

그 무색 유상 물질 (3 g) 을 이용하고, N,N-디메틸포름아미드 (이하 DMF, 41 ㎖) 에 첨가하였다. 이것을 0 ℃ 까지 냉각시키고, 질소 분위기하, 수소화나트륨 (602 ㎎) 을 첨가하였다. 동 온도에서 30 분간 교반한 후, 4-메톡시벤질클로라이드 (2.05 ㎖) 를 첨가하여 1 시간 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

그 무색 유상 물질 (4-브로모-3-(이소프로필)-1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸) (2.4 g), 3-(1H-이미다졸-4-일)피리딘염산염 (1.75 g), 산화구리 (I) (96 ㎎), 폴리(에틸렌글리콜) (1.34 g), 8-퀴놀리놀 (194 ㎎) 및 탄산세슘 (8.7 g) 의 DMSO (22 ㎖) 용액을 125 ℃ 에서 하룻밤 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 방랭하고, 반응액을 여과 후, 여과액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 중성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/아세트산에틸/메탄올) 에 의해 정제하고, 3-이소프로필-1-(4-메톡시벤질-4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-인다졸 (710 ㎎, 수율 25 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.

그 황색 유상 물질 (710 ㎎) 의 트리플루오로아세트산 (5.58 ㎖) 과 아니솔 (0.55 ㎖) 용액을 100 ℃ 에서 5 시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후 방랭하고, 용매를 증류 제거시켜 잔류물을 클로로포름과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 아세토니트릴로 슬러리 세정함으로써, 화합물 (1a) (397 ㎎, 수율 78 ％) 를 유백색 고체로서 얻었다.

실시예 1b

2-( tert - 부틸아미노 )-4-(3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일) 벤조니트릴 (1b)

화합물 (1a) (200 ㎎), 요오드화구리 (I) (50 ㎎), 탄산세슘 (430 ㎎), 4-브로모-2-(tert-부틸아미노)벤조니트릴 (250 ㎎) 및 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.11 ㎖) 의 1,4-디옥산 (3.3 ㎖) 용액을 150 ℃ 에서 하룻밤 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 방랭하고, 반응액을 여과 후, 여과액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 중성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/아세트산에틸/메탄올) 로 정제하고, 화합물 (1b) (146 ㎎, 수율 47 ％) 를 백색 포상 물질로서 얻었다.

실시예 1c

화합물 (1b) 의 DMSO (4.41 ㎖) 용액에 4 N 수산화나트륨 수용액 (160 ㎕) 과 30 ％ 과산화수소수 (60 ㎕) 를 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 투입하고, 석출된 고체를 여과 채취하여, 화합물 (1) (150 ㎎, 수율 96 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 2

5-(3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일)-2- 피리딘카르복시아미드 (2)

실시예 1b 에 준하여, 4-브로모-2-(tert-부틸아미노)벤조니트릴 대신에 5-브로모-2-피리딘카르보니트릴을 사용함으로써, 5-(3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-피리딘카르보니트릴 (수율 16 ％) 을 백색 포상 물질로서 얻었다.

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 5-(3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-인다졸-1-일)-2-피리딘카르보니트릴을 사용함으로써, 화합물 (2) (수율 63 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 3

3- 클로로 -4-(3-이소프로필-4-(4-피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일) 벤즈아미드 (3)

실시예 3a

3- 클로로 -4-(3-이소프로필-4-(4-피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일) 벤조니트릴 (3a)

화합물 (1a) (200 ㎎) 의 DMF (3.3 ㎖) 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 질소 분위기하 수소화나트륨 (32 ㎎) 을 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 그 후, 3-클로로-4-플루오로-벤조니트릴 (133 ㎎) 을 투입하고, 50 ℃ 로 승온하여 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 방랭한 후, 반응액에 물을 투입하고, 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 중성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/아세트산에틸) 로 정제하고, 화합물 (3a) (246 ㎎, 수율 85 ％) 를 백색 포상 물질로서 얻었다.

실시예 3b

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 화합물 (3a) (246 ㎎) 를 사용함으로써, 화합물 (3) (133 ㎎, 수율 52 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 4

4-(3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일)-3- 메틸벤즈아미드 (4)

실시예 4a

4-(3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일)-3- 메틸벤조니트릴 (4a)

실시예 1b 에 준하여, 4-브로모-2-(tert-부틸아미노)벤조니트릴 대신에 4-브로모-3-메틸벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (4a) (수율 50 ％) 를 백색 포상 물질로서 얻었다.

실시예 4b

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 화합물 (4a) 를 사용함으로써, 화합물 (4) (수율 85 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 5

3- 클로로 -4-(3-이소프로필-4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일) 벤즈아미드 (5)

실시예 5a

3-이소프로필-4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 (5a)

실시예 1a 에 준하여, 3-(1H-이미다졸-4-일)피리딘염산염 대신에 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염을 사용함으로써, 화합물 (5a) (3 단계 수율, 19 ％) 를 유백색 고체로서 얻었다.

실시예 5b

3- 클로로 -4-(3-이소프로필-4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일) 벤조니트릴 (5b)

실시예 3a 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 화합물 (5a) 를 사용함으로써, 화합물 (5b) (수율 90 ％) 를 백색 포상 물질로서 얻었다.

실시예 5c

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 화합물 (5b) 를 사용함으로써, 화합물 (5) (수율 37 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 6

3-에틸-4-(3-이소프로필-4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일) 벤즈아미드 (6)

실시예 6a

3-에틸-4-(3-이소프로필-4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일) 벤조니트릴 (6a)

화합물 (5a) (200 ㎎) 의 DMSO (2.2 ㎖) 용액에 탄산세슘 (850 ㎎) 을 첨가하고, 130 ℃ 로 가열하였다. 10 분간 교반한 후, 3-에틸-4-플루오로벤조니트릴 (292 ㎎) 을 첨가하고, 동 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 방랭하고, 반응액에 물을 투입하고, 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 중성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/아세트산에틸/메탄올) 로 정제하고, 화합물 (6a) (151.8 ㎎, 수율 54 ％) 를 백색 포상 물질로서 얻었다.

실시예 6b

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 화합물 (6a) 를 사용함으로써, 화합물 (6) (수율 48 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 7

5-(3-이소프로필-4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일)-2- 피리딘카르복시아미드 (7)

실시예 7a

5-(3-이소프로필-4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일)-2- 피리딘카르보니트릴 (7a)

실시예 1b 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 화합물 (5a) 를 이용하고, 4-브로모-2-(tert-부틸아미노)벤조니트릴 대신에 5-브로모-2-피리딘카르보니트릴을 사용함으로써, 화합물 (7a) (수율 30 ％) 를 백색 포상 물질로서 얻었다.

실시예 7b

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 화합물 (7a) 를 사용함으로써, 화합물 (7) (수율 45 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 8

4-(3-이소프로필-4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일)-3- 메틸벤즈아미드 (8)

실시예 8a

4-(3-이소프로필-4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일)-3- 메틸벤조니트릴 (8a)

실시예 1b 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 화합물 (5a) 를 이용하고, 4-브로모-2-(tert-부틸아미노)벤조니트릴 대신에 4-브로모-3-메틸벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (8a) (수율 30 ％) 를 백색 포상 물질로서 얻었다.

실시예 8b

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 화합물 (8a) 를 사용함으로써, 화합물 (8) (수율 69 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 9

2-( tert - 부틸아미노 )-4-(3-이소프로필-4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일) 벤즈아미드 (9)

실시예 9a

2-( tert - 부틸아미노 )-4-(3-이소프로필-4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일) 벤조니트릴 (9a)

실시예 1b 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 화합물 (5a) 를 사용함으로써, 화합물 (9a) (수율 99 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 9b

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 화합물 (9a) 를 사용함으로써, 화합물 (9) (수율 57 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 10

4-(3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일)-3-( 이소프로필아미노 ) 벤즈아미드 (10)

실시예 10a

4-(3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일)-3- 니트로벤조니트릴 (10a)

화합물 (1a) (500 ㎎) 의 아세토니트릴 (5.5 ㎖) 용액에, 4-클로로-3-니트로벤조니트릴 (331 ㎎) 과 탄산세슘 (700 ㎎) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 4 시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 방랭하고, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 슬러리 세정 (아세토니트릴/메탄올) 함으로써 화합물 (10a) (470 ㎎, 수율 64 ％) 를 유백색 고체로서 얻었다.

실시예 10b

3-아미노-4-(3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일) 벤조니트릴 (10b)

화합물 (10a) (470 ㎎), 철분 (584 ㎎) 및 염화암모늄 (470 ㎎) 의 THF (3.5 ㎖), 메탄올 (3.5 ㎖) 및 물 (3.5 ㎖) 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후 방랭하고, 반응액을 여과 후, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여, 석출된 고체를 여과 채취, 건조시켜 화합물 (10b) (390 ㎎, 수율 89 ％) 를 유백색 고체로서 얻었다.

실시예 10c

4-(3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일)-3-( 이소프로필아미노 ) 벤조니트릴 (10c)

화합물 (10b) (190 ㎎) 의 디클로로메탄 (2.7 ㎖) 용액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (192 ㎎) 을 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 그 후, 트리플루오로아세트산 (0.45 ㎖) 과 아세톤 (67 ㎕) 을 첨가하고, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 중성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하고, 화합물 (10c) (208.6 ㎎, 99 ％) 를 백색 포상 물질로서 얻었다.

실시예 10d

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 화합물 (10c) 를 사용함으로써, 화합물 (10) (수율 75 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 11

3-( 시클로부틸아미노 )-4-(3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일) 벤즈아미드 (11)

실시예 11a

3-( 시클로부틸아미노 )-4-(3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일) 벤조니트릴 (11a)

실시예 10c 에 준하여, 아세톤 대신에 시클로부타논을 사용함으로써, 화합물 (11a) (수율 95 ％) 를 백색 포상 물질로서 얻었다.

실시예 11b

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 화합물 (11a) 를 사용함으로써, 화합물 (11) (수율 93 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 12

4-(3-이소프로필-4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일)-3-( 이소프로필아미노 ) 벤즈아미드 (12)

실시예 12a

4-(3-이소프로필-4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일)-3-( 이소프로필아미노 ) 벤조니트릴 (12a)

실시예 10a 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 화합물 (5a) 를 사용함으로써, 4-(3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-인다졸-1-일)-3-니트로벤조니트릴 (수율 61 ％) 을 유백색 고체로서 얻었다.

실시예 10b 에 준하여, 화합물 (10a) 대신에 4-(3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-인다졸-1-일)-3-니트로벤조니트릴을 사용함으로써, 3-아미노-4-(3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴 (수율 93 ％) 을 유백색 고체로서 얻었다.

실시예 10c 에 준하여, 화합물 (10b) 대신에 3-아미노-4-(3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 사용함으로써, 4-(3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-인다졸-1-일)-3-(이소프로필아미노)벤조니트릴 (수율 84 ％) 을 백색 포상 물질로서 얻었다.

실시예 12b

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 화합물 (12c) 를 사용함으로써, 화합물 (12) (수율 81 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 13

3-( 시클로부틸아미노 )-4-(3-이소프로필-4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-1H- 인다졸 -1-일) 벤즈아미드 (13)

실시예 12a 에 준하여, 아세톤 대신에 시클로부타논을 사용함으로써, 3-(시클로부틸아미노)-4-(3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴 (수율 88 ％) 을 백색 포상 물질로서 얻었다.

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 3-(시클로부틸아미노)-4-(3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (13) (수율 82 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 14

2-( tert - 부틸아미노 )-4-(4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 인다졸 -1-일) 벤즈아미드 (14)

실시예 14a

4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 인다졸 (14a)

디이소프로필아민 (15.4 ㎖) 의 THF (130 ㎖) 용액을 -78 ℃ 로 냉각시킨 후에 질소 분위기하, n-부틸리튬 (38 ㎖) 을 적하하였다. 20 분 후, 1-브로모-3-플루오로벤젠 (15.4 g) 의 THF (80 ㎖) 용액을 동 온도에서 적하하고, 1 시간 교반하였다. 그 후, 트리플루오로아세트산에틸 (12.6 ㎖) 의 THF (50 ㎖) 용액을 첨가하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 투입하고, 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

그 무색 유상 물질의 에탄올 (250 ㎖) 용액에 히드라진 1 수화물 (25 ㎖) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 하룻밤 과열 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 투입하고, 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

그 무색 유상 물질 (2.27 g) 의 DMF (25.6 ㎖) 용액에 질소 분위기하, 수소화나트륨 (485 ㎎) 을 첨가하고, 동 온도에서 15 분 교반하였다. 그 후, 4-메톡시벤질클로라이드 (1.34 ㎖) 첨가하고, 실온으로 승온하여 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 중성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하고, 4-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸 (3.1 g, 75 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다. 실시예 1a 에 준하여, 4-브로모-3-(이소프로필)-1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸 대신에 4-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸을 이용하고, 3-(1H-이미다졸-4-일)피리딘염산염 대신에 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염을 사용함으로써, 화합물 (14a) (400 ㎎, 3 단계 수율, 15 ％) 를 유백색 고체로서 얻었다.

실시예 14b

실시예 1b 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 화합물 (14a) 를 사용함으로써, 화합물 (14b) 를 유백색 고체로서 얻었다. 그 유백색 고체를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 화합물 (14b) 를 사용함으로써, 화합물 (14) (2 단계 수율, 76 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 15

2-( 에틸아미노 )-4-(4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 인다졸 -1-일) 벤즈아미드 (15)

실시예 1b 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 화합물 (14a) 를 이용하고, 4-브로모-2-(tert-부틸아미노)벤조니트릴 대신에 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 2-(에틸아미노)-4-(4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 유백색 고체로서 얻었다. 그 유백색 고체를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 2-(에틸아미노)-4-(4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (15) (2 단계 수율, 92 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 16

2-( tert - 부틸아미노 )-4-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 인다졸 -1-일) 벤즈아미드 (16)

실시예 16a

4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 인다졸 (16a)

실시예 14a 에 준하여, 4-(1H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-피라졸염산염 대신에 3-(1H-이미다졸-4-일)피리딘염산염을 사용함으로써, 화합물 (16a) (2 단계 수율, 7 ％) 를 유백색 고체로서 얻었다.

실시예 16b

실시예 1b 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 화합물 (16a) 를 사용함으로써, 2-(tert-부틸아미노)-4-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 유백색 고체로서 얻었다. 그 유백색 고체를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 2-(tert-부틸아미노)-4-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (16) (2 단계 수율, 99 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 17

3- 메틸 -4-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 인다졸 -1-일) 벤즈아미드 (17)

실시예 1b 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 화합물 (16a) 를 이용하고, 4-브로모-2-(tert-부틸아미노)벤조니트릴 대신에 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴을 사용함으로써, 3-메틸-4-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 유백색 고체로서 얻었다. 그 유백색 고체를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 3-메틸-4-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (17) (2 단계 수율, 36 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 18

3-에틸-4-(4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 인다졸 -1-일) 벤즈아미드 (18)

실시예 1b 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 화합물 (14a) 를 이용하고, 4-브로모-2-(tert-부틸아미노)벤조니트릴 대신에 3-에틸-4-플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 3-에틸-4-(4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 유백색 고체로서 얻었다. 그 유백색 고체를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 3-에틸-4-(4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (18) (2 단계 수율, 19 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 19

3-에틸-4-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 인다졸 -1-일) 벤즈아미드 (19)

실시예 1b 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 화합물 (16a) 를 이용하고, 4-브로모-2-(tert-부틸아미노)벤조니트릴 대신에 3-에틸-4-플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 3-에틸-4-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 유백색 고체로서 얻었다. 그 유백색 고체를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 3-에틸-4-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (19) (2 단계 수율, 23 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 20

3-( 이소프로필아미노 )-4-(4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 인다졸 -1-일) 벤즈아미드 (20)

실시예 20a

3-아미노-4-(4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 인다졸 -1-일) 벤조니트릴 (20a)

실시예 10a 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 화합물 (14a) 를 사용함으로써, 4-(4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)-3-니트로벤조니트릴 (수율 90 ％) 을 유백색 고체로서 얻었다.

실시예 10b 에 준하여, 화합물 (10a) 대신에 4-(4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)-3-니트로벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (20a) (수율 93 ％) 를 유백색 고체로서 얻었다.

실시예 20b

실시예 10c 에 준하여, 화합물 (10b) 대신에 화합물 (20b) 를 사용함으로써, 3-(이소프로필아미노)-4-(4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 유백색 고체로서 얻었다. 그 유백색 고체를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 3-(이소프로필아미노)-4-(4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (20) (2 단계 수율, 94 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 21

3-( 시클로부틸아미노 )-4-(4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 인다졸 -1-일) 벤즈아미드 (21)

실시예 10c 에 준하여, 화합물 (10b) 대신에 화합물 (20b) 를 이용하고, 아세톤 대신에 시클로부타논을 사용함으로써, 3-(시클로부틸아미노)-4-(4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 유백색 고체로서 얻었다. 그 유백색 고체를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 3-(시클로부틸아미노)-4-(4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (21) (2 단계 수율, 96 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 22

3-( 이소프로필아미노 )-4-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 인다졸 -1-일) 벤즈아미드 (22)

실시예 22a

3-아미노-4-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 인다졸 -1-일) 벤조니트릴 (22a)

실시예 10a 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 화합물 (16a) 를 사용함으로써, 3-니트로-4-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 유백색 고체로서 얻었다. 그 유백색 고체를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

실시예 10b 에 준하여, 화합물 (10a) 대신에 3-니트로-4-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (22b) (2 단계 수율, 88 ％) 를 유백색 고체로서 얻었다.

실시예 22b

실시예 10c 에 준하여, 화합물 (10b) 대신에 화합물 (22b) 를 사용함으로써, 3-(이소프로필아미노)-4-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 유백색 고체로서 얻었다. 그 유백색 고체를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 3-(이소프로필아미노)-4-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (22) (2 단계 수율, 96 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 23

3-( 시클로부틸아미노 )-4-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 인다졸 -1-일) 벤즈아미드 (23)

실시예 10c 에 준하여, 화합물 (10b) 대신에 화합물 (22a) 를 이용하고, 아세톤 대신에 시클로부타논을 사용함으로써, 3-(시클로부틸아미노)-4-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 유백색 고체로서 얻었다. 그 유백색 고체를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용한 실시예 1c 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 3-(시클로부틸아미노)-4-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-1-일)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (23) (수율 93 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 24

3-아미노-4-(4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 인다졸 -1-일) 벤즈아미드 (24)

화합물 (20a) (50 ㎎) 의 DMSO (0.5 ㎖) 용매에, 4 N 수산화나트륨 수용액 (56 ㎕) 과 과산화수소수 (25 ㎕) 를 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시켰다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 아세토니트릴을 이용하여 슬러리 세정을 실시하였다. 석출된 고체를 여과 채취, 건조시켜 화합물 (24) (33 ㎎, 수율 63 ％) 를 유백색 고체로서 얻었다.

실시예 25

3-아미노-4-(4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 인다졸 -1-일) 벤즈아미드 (25)

실시예 24 에 준하여, 화합물 (20a) 대신에 화합물 (22a) 를 사용함으로써, 화합물 (25) (수율 65 ％) 를 유백색 고체로서 얻었다.

실시예 26

3- 메틸 -4-{4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일}벤즈아미드 (26)

실시예 26a

4- 브로모 -1-{(2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 }-1H-인돌 (26a)

4-브로모-1H-인돌 (5.25 g) 을 디메틸포름아미드 (75 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (1.40 g) 을 빙랭하 첨가하였다. 0 ℃ 에서 15 분 교반한 후에, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드 (5.17 ㎖) 를 첨가하였다. 반응 용액을 70 ℃ 에서 30 분간 가열 교반한 후에, 아세트산에틸과 포화 중조수로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 중성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 화합물 (26a) (7.74 g, 89 ％) 를 무색 유상 물질로서 얻었다.

실시예 26b

4-{4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일}-1H-인돌 (26b)

화합물 (26a) (4.00 g) 와 4-(1-메틸-1H-피로졸로-4-일)-1H-이미다졸 2 염산염 (2.72 g), 산화구리 (I) (44 ㎎), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (97 ㎕), 탄산세슘 (10.4 g), 폴리에틸렌글리콜 (2.45 g) 을 디메틸술폭사이드 (12.5 ㎖) 에 현탁시키고, 150 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액으로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 4-{4-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-1H-이미다졸로-1-일}-1-{(2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시}-1H-인돌을 얻어, 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다. 4-{4-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-1H-이미다졸로-1-일}-1-{(2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시}-1H-인돌을 테트라부틸암모늄플루리드 (1.0 M THF 용액) (25 ㎖) 에 용해시키고, 48 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액으로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 중성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 화합물 (26b) (1.00 g, 31 ％) 를 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 26c

3- 메틸 -4-{4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (26)

화합물 (26b) (50 ㎎) 와 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 (38 ㎎), 탄산세슘 (123 ㎎) 을 디메틸술폭사이드 (1.0 ㎖) 에 용해시키고, 120 ℃ 에서 3 시간 교반한 후에, 실온하에서 반응 용액에 4 M 수산화나트륨 수용액 (70 ㎕) 과 30 ％ 과산화수소수를 첨가하여 30 분간 교반한다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 물로 2 회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 중성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (26) (35 ㎎, 47 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 27

3-에틸-4-{4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (27)

실시예 26c 에 준하여, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에 3-에틸-4-플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (27) (58 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 28

3- 플루오로 -4-{4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (28)

실시예 26c 에 준하여, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에 3,4-디플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (28) (66 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 29

3- 클로로 -4-{4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (29)

실시예 26c 에 준하여, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (29) (42 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 30

3- 브로모 -4-{4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (30)

실시예 26c 에 준하여, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에 3-브로모-4-플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (30) (38 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 31

3-아미노-4-{4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (31)

실시예 31a

3-아미노-4-{4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤조니트 릴 (31a)

화합물 (26b) (200 ㎎) 와 4-클로로-3-니트로벤조니트릴 (166 ㎎), 탄산칼륨 (210 ㎎) 을 디메틸술폭사이드 (2.3 ㎖) 에 용해시키고, 80 ℃ 에서 1 시간 교반한 후에, 반응 용액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 물로 2 회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-1H-이미다졸로-1-일}-1H-인돌-1-일)-3-니트로벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 얻어진 4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-1H-이미다졸로-1-일}-1H-인돌-1-일)-3-니트로-벤조니트릴을 테트라하이드로푸란 (1.5 ㎖), 메탄올 (1.5 ㎖), 2 M 염산 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 철분 (215 ㎎) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 물로 2 회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 중성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (31a) (108 ㎎, 37 ％) 를 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 31b

화합물 (31a) (30 ㎎) 를 디메틸술폭사이드 (0.4 ㎖) 에 용해시키고, 4 M 수산화나트륨 수용액 (40 ㎕) 과 30 ％ 과산화수소수 (14 ㎕) 를 첨가하여 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 물로 2 회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 중성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (31) (13 ㎎, 41 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 32

3-( 에틸아미노 )-4-{4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (32)

화합물 (31a) (40 ㎎) 와 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (44 ㎎) 을 THF (0.52 ㎖) 에 현탁시키고, 아세트알데하이드 (12 ㎕) 와 아세트산 (0.1 ㎖) 을 첨가하여 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 메탄올을 첨가한 후에, 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 물로 2 회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 디메틸술폭사이드 (0.4 ㎖) 에 용해시키고, 4 M 수산화나트륨 수용액 (40 ㎕) 과 30 ％ 과산화수소수 (14 ㎕) 를 첨가하여 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 물로 2 회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 중성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (32) (21 ㎎, 47 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 33

3-( 이소프로필아미노 )-4-{4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (33)

실시예 32 에 준하여, 아세트알데하이드 대신에 아세톤을 사용함으로써, 화합물 (33) (65 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 34

2-( 에틸아미노 )-4-{4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (34)

화합물 (26b) (50 ㎎) 와 요오드화구리 (15 ㎎), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (32 ㎕), 탄산세슘 (155 ㎎), 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 (51 ㎎) 을 1,4-디옥산 (1.0 ㎖) 에 현탁시키고, 150 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 디메틸술폭사이드 (1.0 ㎖) 에 용해시키고, 4 M 수산화나트륨 수용액 (70 ㎕) 과 30 ％ 과산화수소수 (64 ㎕) 를 첨가하여 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 물로 2 회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 중성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하여, 화합물 (34) (33 ㎎, 40 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 35

2-( tert - 부틸아미노 )-4-{4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (35)

실시예 34 에 준하여, 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 대신에 4-브로모-2-(tert-부틸아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (35) (54 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 36

3- 메틸 -4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (36)

실시예 36a

4-{4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸로 -1-일}-1H-인돌 (36a)

실시예 26b 에 준하여, 4-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-1H-이미다졸 2 염산염 대신에, 4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸 2 염산염을 사용함으로써, 화합물 (36a) (18 ％) 를 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 36b

화합물 (36a) (40 ㎎) 와 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 (25 ㎎), 탄산칼륨 (52 ㎎) 을 디메틸술폭사이드 (1.0 ㎖) 에 용해시키고, 120 ℃ 에서 3 시간 교반한 후에, 실온하에서 반응 용액에 4 M 수산화나트륨 수용액 (70 ㎕) 과 30 ％ 과산화수소수 (35 ㎕) 를 첨가하여 30 분간 교반한다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 물로 2 회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 중성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (36) (57 ㎎, 95 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 37

3-에틸-4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (37)

실시예 36b 에 준하여, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에 3-에틸-4-플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (37) (80 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 38

3- 플루오로 -4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (38)

실시예 36b 에 준하여, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에 3,4-디플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (38) (94 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 39

3- 클로로 -4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (39)

실시예 36b 에 준하여, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (39) (98 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 40

3-아미노-4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈 아미드 (40)

실시예 40a

3-아미노-4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤조니트릴 (40a)

실시예 31a 에 준하여, 화합물 (26b) 대신에 화합물 (36a) 를 사용함으로써, 화합물 (40a) (89 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 40b

3-아미노-4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (40)

실시예 31b 에 준하여, 화합물 (31a) 대신에 화합물 (40a) 를 사용함으로써, 화합물 (40) (29 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 41

3-( 에틸아미노 )-4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (41)

실시예 32 에 준하여, 화합물 (31a) 대신에 화합물 (40a) 를 사용함으로써, 화합물 (41) (29 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 42

3-( 이소프로필아미노 )-4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (42)

실시예 33 에 준하여, 화합물 (31a) 대신에 화합물 (40a) 를 사용함으로써, 화합물 (42) (71 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 43

2-( 에틸아미노 )-4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (43)

실시예 34 에 준하여, 화합물 (26b) 대신에 화합물 (36a) 를 사용함으로써, 화합물 (43) (89 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 44

2-( tert - 부틸아미노 )-4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (44)

실시예 35 에 준하여, 화합물 (26b) 대신에 화합물 (36a) 를 사용함으로써, 화합물 (44) (86 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 45

3-에틸-4-{3- 메틸 -4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (45)

실시예 45a

4- 브로모 -1-(4-메톡시벤질)-3- 메틸 -1H-인돌 (45a)

4-브로모-3-메틸-1H-인돌 (1.33 g) 을 디메틸포름아미드 (20 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (0.33 g) 을 빙랭하 첨가하였다. 0 ℃ 에서 15 분 교반한 후에, p-메톡시벤질클로라이드 (0.95 ㎖) 를 첨가하였다. 반응 용액을 70 ℃ 에서 30 분간 가열 교반한 후에, 아세트산에틸과 1 M 염산 수용액으로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 중성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 화합물 (45a) (2.09 g, 99 ％) 를 무색 유상 물질로서 얻었다.

실시예 45b

3- 메틸 -4-{4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일}-1H-인돌 (45b)

화합물 (45a) (1.04 g) 와 4-(1-메틸-1H-피로졸로-4-일)-1H-이미다졸 2 염산염 (1.04 g), 산화구리 (I) (45 ㎎), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (101 ㎕), 탄산세슘 (5.13 g) 을 디메틸술폭사이드 (6.3 ㎖) 에 현탁시키고, 150 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액으로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 3-메틸-4-{4-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-1H-이미다졸로-1-일}-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌을 얻어, 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다. 3-메틸-4-{4-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-1H-이미다졸로-1-일}-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌을 아니솔 (2.0 ㎖) 과 트리플루오로아세트산 (3.7 ㎖) 에 용해시키고, 48 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 2 M 염산 수용액으로 분배하고, 수층을 5 M 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 아세토니트릴을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하여, 화합물 (45b) (0.2 g, 23 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 45c

실시예 27 에 준하여, 화합물 (26b) 대신에 화합물 (45b) 를 사용함으로써, 화합물 (45) (60 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 46

2-( tert - 부틸아미노 )-4-{3- 메틸 -4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (46)

실시예 35 에 준하여, 화합물 (26b) 대신에 화합물 (45b) 를 사용함으로써, 화합물 (46) (77 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 47

2-( tert - 부틸아미노 )-4-{3- 메틸 -4-(4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (47)

실시예 47a

4-{4-(피리딘-3-일)-1H- 이미다졸로 -1-일}-1H-인돌 (47a)

실시예 45b 에 준하여, 4-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-1H-이미다졸 2 염산염 대신에 4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸 2 염산염을 사용함으로써, 화합물 (47a) (28 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 47b

실시예 35 에 준하여, 화합물 (26b) 대신에 화합물 (47a) 를 사용함으로써, 화합물 (47) (9 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 48

2-( tert - 부틸아미노 )-4-{3-에틸-4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미 다졸로-1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (48)

실시예 48a

4- 브로모 -1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-3- 카르보알데하이드 (48a)

실시예 45a 에 준하여, 4-브로모-3-메틸-1H-인돌 대신에 4-브로모-1H-인돌-3-카르보알데하이드를 사용함으로써, 화합물 (48a) (87 ％) 를 유상 물질로서 얻었다.

실시예 48b

4- 브로모 -1-(4-메톡시벤질)-3-비닐-1H-인돌 (48b)

메틸트리페닐포스포늄브로마이드 (1.14 g) 를 테트라하이드로푸란 (6.0 ㎖) 에 현탁시키고, n-부틸리튬 (1.16 ㎖ 2.64 M 헥산 용액) 을 -78 ℃ 에서 첨가한다. 0 ℃ 에서 1 시간 교반한 후에 화합물 (48a) (0.91 g) 의 테트라하이드로푸란 (2.0 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후에, 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거한 후에, 잔류물을 중성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 화합물 (48b) (0.864 g, 95 ％) 를 무색 유상 물질로서 얻었다.

실시예 48c

3-에틸-4-{4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일}-1H-인돌 (48c)

화합물 (48b) (0.86 g) 와 4-(1-메틸-1H-피로졸로-4-일)-1H-이미다졸 2 염산염 (0.83 g), 산화구리 (I) (36 ㎎), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (66 ㎕), 탄산세슘 (4.09 g) 을 디메틸술폭사이드 (5.0 ㎖) 에 현탁시키고, 150 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액으로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 4-{4-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-1H-이미다졸로-1-일}-1-(4-메톡시벤질)-3-비닐-1H-인돌을 얻어, 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다. 4-{4-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-1H-이미다졸로-1-일}-1-(4-메톡시벤질)-3-비닐-1H-인돌과 수산화팔라듐 (450 ㎎) 을 시클로헥센 (2.0 ㎖) 과 에탄올 (4.0 ㎖) 에 현탁시키고, 5 시간 환류하였다. 반응 용액을 여과하여, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 아니솔 (2.0 ㎖) 과 트리플루오로아세트산 (3.7 ㎖) 에 용해시키고, 48 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 2 M 염산 수용액으로 분배하고, 수층을 5 M 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 아세토니트릴을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하여, 화합물 (48c) (0.05 g, 7 ％) 를 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 48d

2-( tert - 부틸아미노 )-4-{3-에틸-4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (48)

실시예 35 에 준하여, 화합물 (26b) 대신에 화합물 (48c) 를 사용함으로써, 화합물 48 (63 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 49

3-에틸-4-{4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-3-프로필-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (49)

실시예 49a

(E)/(Z)-4- 브로모 -1-(4-메톡시벤질)-3-( 프로페 -1- 에닐 )-1H-인돌 (49a)

실시예 48b 에 준하여, 메틸트리페닐포스포늄브로마이드 대신에 에틸트리페닐포스포늄브로마이드를 사용함으로써, 화합물 (49a) (90 ％) 를 무색 유상 물질로서 얻었다.

실시예 49b

4-{4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일}-3-프로필-1H-인돌 (49b)

실시예 48c 에 준하여, 화합물 (48b) 대신에 화합물 (49a) 를 사용함으로써, 화합물 (49b) (43 ％) 를 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 49c

실시예 27 에 준하여, 화합물 (26b) 대신에 화합물 (49b) 를 사용함으로써, 화합물 49 (58 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

실시예 50

2-( tert - 부틸아미노 )-4-{4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-3-프로필-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (50)

실시예 35 에 준하여, 화합물 (26b) 대신에 화합물 (49b) 를 사용함으로써, 화합물 (50) (79 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 51

3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (51)

실시예 51a

1-(4- 브로모 -1-(4-메톡시벤질)-1H-인도-3-일) 에타논 (51a)

실시예 45a 에 준하여, 4-브로모-3-메틸-1H-인돌 대신에 1-(4-브로모-1H-인도-3-일)에타논을 사용함으로써, 화합물 (51a) (85 ％) 를 무색 유상 물질로서 얻었다.

실시예 51b

4- 브로모 -1-(4-메톡시벤질)-3-( 프로페 -1-엔-2-일)-1H-인돌 (51b)

실시예 48b 에 준하여, 화합물 (48a) 대신에 화합물 (51a) 를 사용함으로써, 화합물 (51b) (90 ％) 를 무색 유상 물질로서 얻었다.

실시예 51c

3-이소프로필-4-{4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일}-1H-인돌 (51c)

실시예 48c 에 준하여, 화합물 (48b) 대신에 화합물 (51b) 를 사용함으로써, 화합물 (51c) (10 ％) 를 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 51d

실시예 27 에 준하여, 화합물 (26b) 대신에 화합물 (51c) 를 사용함으로써, 화합물 (51) (57 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 52

2-( tert - 부틸아미노 )-4-{3-이소프로필-4-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸로 -4-일)-1H- 이미다졸로 -1-일)-1H-인돌-1-일} 벤즈아미드 (52)

실시예 35 에 준하여, 화합물 (26b) 대신에 화합물 (51c) 를 사용함으로써, 화합물 (52) (64 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.

또한, 이하의 표에 상기 실시예에서 합성한 화합물의 구조식 및 물성치를 나타낸다.

시험예1 HSP90 결합 활성의 측정

먼저, 정제 HSP90 용액을 이하와 같이 조제하였다. 인간 HSP90 alpha 단백질 (NCBI Reference Sequences 등록 번호 NP_005339, 전체 길이 732 아미노산) 의 제 2 아미노산 내지 제 236 아미노산에 상당하는 인간 HSP90 alpha 유전자 (NCBI Reference Sequences 등록 번호 NM_005348) 영역을 pET-19b (Novagen) 에 삽입함으로써, N 발단에 His 태그를 갖는 HSP90 N 말단 단백질을 발현하는 플라스미드 pET-HSP90N 을 구축하였다. pET-HSP90N 을 대장균 (BL21 (DE3), Stratagene) 에 도입 후, 0.5 mM isopropyl-beta-D-thiogalactopyranoside (Sigma-Aldrich) 존재하에서 37 ℃, 4 시간 배양하고, 회수한 대장균을 Lysis buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 200 mM NaCl) 에 현탁하고 초음파 파쇄하였다. 파쇄한 세포 용액은 원심 분리하고 (40,000×g, 20 분간), 상청을 미정제 추출액으로 하였다. 당 미정제 추출액을 Ni Sepharose High Performance (GE 헬스케어 바이오사이언스 주식회사) 크로마토그래피, HiLoad 26/60 Superdex 75 pg (GE 헬스케어 바이오사이언스 주식회사) 에 의해 분획 후, HSP90 단백질이 농축된 획분을, 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 20 ％ glycerol 용액이 되도록 조제하고, 정제 HSP90 용액으로 하였다. 정제 HSP90 용액은 분할하여, 사용시까지 -80 ℃ 에서 보존하였다.

HSP90 결합 활성은, AlphaScreen 경합 아세이계에 의해 측정하였다. 정제 HSP90 용액을, Binding buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.1 ％ Triton-X100, 1 mM DTT, 0.1 ％ BSA) 로 희석하고, 피검 물질을 포함하는 384 웰 플레이트 (＃3673, CORNING) 에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 반응시킨 후, 비오틴 표지 겔다나마이신을 40 nM 가 되도록 첨가하고, 추가로 1 시간 반응하였다. Detection mix (20 mM HEPES-KOH (pH 7.5), 0.5 ％ BSA, 0.04 ㎎/㎖ Nickel Chelate Acceptor beads, 0.04 ㎎/㎖ Streptavidin-coated Donor beads) (＃6760619C, Perkin Elmer) 를 반응 용액과 등량 각 웰에 첨가하고, 어두운 곳, 실온에서 1 시간 반응한 후, 멀티 라벨 플레이트 리더 EnVision (Perkin Elmer) 으로 형광 강도를 측정하였다. 피검 물질 미첨가군 (컨트롤) 의 형광 시그널을 대조로 하여, 하기 식을 이용하여 본 발명 화합물에 의한 비오틴 표지 겔다나마이신의 결합 저해율 (％) 을 구하였다. 각 화합물의 첨가에 의해 비오틴 표지 겔다나마이신의 결합이 컨트롤의 50 ％ 까지 억제되는 농도를 구하여 (IC₅₀ (μM)), HSP90 결합의 상대적인 지표로 하였다.

억제율 (％) = (C-T)/C×100

T : 피험 물질을 첨가한 웰의 시그널

C : 피험 물질을 첨가하지 않은 웰의 시그널

그 결과, 본 발명 화합물은, 매우 양호한 HSP90 결합 활성을 나타낸 데에 반하여, 비교 화합물은 모두 HSP90 결합 활성을 나타내지 않았다 (표 1 ∼ 표 9).

시험예 2 세포 증식 저해의 측정

Crystal violet 염색법에 의해, 세포 증식의 측정을 실시하였다. American Type Culture Collection 에서 구입한 SK-BR-3 세포 (HTB-30) 를, 96 웰 플레이트 (＃353075, BD Biosciences) 에 1 웰당 5,000 개가 되도록 파종하였다. 37 ℃, 5 ％ CO₂ 인큐베이터로 24 시간 배양 후에 피검 물질을 첨가하고, 추가로 72 시간 배양하였다. 25 ％ 글루타르알데하이드액 (＃17025-25, 나칼라이 테스크 주식회사) 을, 200 ㎕ 의 배지당 20 ㎕ 각 웰에 첨가하고, 실온, 20 분간 가만히 정지시켜 세포를 고정시켰다. 플레이트를 수세하고 건조시킨 후, 0.05 ％ crystal violet (＃038-17792, 와코 쥰야쿠 주식회사)/20 ％ 메탄올 용액을 각 웰 100 ㎕ 첨가하고, 실온, 20 분간 가만히 정지시켜 세포를 염색하였다. 플레이트를 수세하고 건조시켜, 0.05 M NaH₂PO₄ 와 에탄올의 혼합액 (등량을 혼합) 을 각 웰에 100 ㎕ 첨가하였다. 마이크로 플레이트 리더 (MTP-450, 코로나 전기 주식회사) 로 540 ㎚ 의 흡광도를 측정하고, 각 웰의 세포수의 지표로 하였다. 약제 미처리군 (컨트롤) 의 흡광도를 대조로 하여, 하기 식을 이용하여 본 발명 화합물에 의한 세포 증식의 억제율 (％) 을 구하였다. 각 화합물의 첨가에 의해 세포수가 컨트롤의 50 ％ 까지 억제되는 농도를 구하였다 (IC₅₀ (μM)).

억제율 (％) = (C-T)/C×100

T : 피험 물질을 첨가한 웰의 흡광도

C : 피험 물질을 첨가하지 않은 웰의 흡광도

그 결과, 본 발명 화합물은, 유방암 세포 SK-BR-3 의 증식을 저해한 데에 반하여, 비교 화합물은 모두 SK-BR-3 의 증식을 저해하지 않았다 (표 20).

특허문헌 2 실시예에 기재된 화합물을 비교 화합물로 하여, 본 발명 화합물의 HSP90 에 대한 결합 시험 및 암 세포주 SK-BR-3 에 대한 증식 억제 효과 시험으로 비교 시험을 실시하였다. 비교 화합물은 고농도에서도 모든 시험에 있어서 저해 활성을 거의 나타내지 않았다. 또한 비교 화합물은 특허문헌 2 에 기재된 방법에 준하여 합성하였다 (표 21).

시험예 3 hERG 결합 활성의 측정

hERG 결합 활성은, Predictor hERG Fluorescence Polarization Assay Kit (PV5365, Invitrogen) 를 이용하여 첨부 문서에 따라 측정하였다. hERG 채널을 발현한 지질막의 현탁액과 형광 표지한 hERG 결합성 물질을, 피검 물질을 포함하는 384 웰 플레이트 (코닝사 제조 ＃3677) 에 첨가하였다. 실온에서 4 시간 반응시킨 후, 멀티 라벨 플레이트 리더 EnVision (Perkin Elmer) 으로 형광 편광을 측정하였다. 피검 물질 미첨가군 (컨트롤) 의 형광 편광 시그널을 대조로 하여, 하기 식을 이용하여 본 발명 화합물에 의한 형광 표지한 hERG 결합성 물질의 결합 저해율 (％) 을 구하였다. 각 화합물의 첨가에 의해 형광 표지한 hERG 결합성 물질의 결합이 컨트롤의 50 ％ 까지 억제되는 농도를 구하여 (IC₅₀ (μM)), hERG 결합 활성의 상대적인 지표로 하였다.

억제율 (％) = (C-T)/C×100

T : 피험 물질을 첨가한 웰의 시그널

C : 피험 물질을 첨가하지 않은 웰의 시그널

그 결과, 본 발명 화합물은, IC₅₀ 치가 30 μM 를 초과하고 있고 hERG 저해 활성이 확인되지 않아, 심독성의 부작용이 발생하는 리스크가 낮고 안전성이 높은 것으로 생각되었다.

시험예 4 인간 위암 세포주 (NCI-N87) 피하 이식 모델을 사용한 항 종양 효과의 평가 (in vivo)

인간 위암 세포 (NCI-N87) (ATCC 로부터 입수) 을 누드 마우스의 피하에 이식하고, 종양이 생착된 누드 마우스의 종양 체적이 140 ∼ 210 ㎣ 정도가 된 시점에서, 각 군의 종양 체적의 평균이 균일해 지도록 무작위 층별화에 의해 1 군 6 마리를 할당하고 (군 분류 ; 0 일째), 본 발명 화합물의 화합물 1, 6, 9 및 비교 화합물 6 (WO 2010/106290 의 실시예 21 화합물), 7 (WO 2010/106290 의 실시예 1 화합물) 을 1 일째부터 14 일간, 1 일 1 회 연일 경구 투여하였다. 또한 비교 화합물은 WO 2010/106290 에 기재된 방법에 준하여 합성하였다 (표 22).

투여 용량은, 비교 화합물 6, 7 에서는 2 ㎎/㎏/day 및 10 ㎎/㎏/day 를, 본 발명 화합물의 실시예 1, 6, 9 에서는 2 ㎎/㎏/day 를 사용하였다.

각 피험 화합물 투여에 있어서의 종양의 시간 경과적 증식 추이를 비교하기 위해서, 종양의 증식 비율로서 군을 분류한 날의 종양 체적을 1 로 한 상대 종양 체적 (Relative tumor volume ; RTV) 을 이하의 식에 따라 산출하고, 각 개체의 RTV 의 평균치의 추이를 도 1 에 나타냈다.

(수학식 1)

RTV = (종양 체적 계측일의 종양 체적)/(군 분류시의 종양 체적)

아울러, 각 개체의 체중을 측정하고, 군을 분류한 날의 체중으로부터의 변화율 (Body Weight Change ; BWC (％)) 을 이하의 식에 따라 산출하고, 각 개체의 BWC 의 평균치의 추이를 도 2 에 나타냈다.

(수학식 2)

BWC = (종양 체적 계측일의 체중)/(군 분류시의 체중)×100

최종 평가일 (투여 개시로부터 15 일째) 의 본 발명 화합물의 실시예 투여군의 평균 RTV 치가, 비교 화합물 6 및 7 의 투여군의 평균 RTV 치보다 작고, 또한 비교 화합물 6 및 7 의 양방에 대하여 통계적 유의차 (Student-t 검정) 를 나타낸 경우에, 본 발명 화합물의 실시예는 비교 화합물보다 유의하게 유효한 것으로 판정하고, 도 1 에 * 표시로 나타냈다.

도 1 에 나타내는 바와 같이, 각각 2 ㎎/㎏/day 의 투여량으로 비교하면, 본 발명 화합물의 화합물 1, 6, 9 는 모두, 투여 개시 1 주일 이내부터 종양 증식을 억제하고, 투여 개시로부터 15 일째에는 비교 화합물 6 및 7 모두보다 유의하게 강한 항 종양 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 또한, 비교 화합물 6 및 7 만 투여량을 10 ㎎/㎏/day 로 올려서 비교해도, 본 발명 화합물의 실시예 1, 6, 9 는 모두, 비교 화합물 6 및 7 모두보다 유의하게 강한 항 종양 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 이 때, 도 2 에 나타내는 바와 같이, 본 발명 화합물의 실시예를 투여한 누드 마우스의 체중 감소는 거의 볼 수 없어, 체중 독성이 발현하지 않는 용량으로 시험이 실시된 것도 확인되었다.

이상과 같이, 본 발명 화합물은 인다졸 고리의 4 위치의 1 개의 불포화 복소 고리기를 갖는 화합물과 비교하여 유의하게 강한 종양 증식 억제를 일으켜, 우수한 항 종양 효과를 나타냈다.

Claims

하기 일반식 (I)
[화학식 1]

(식 중, X 는 CH 또는 N 을 나타내고 ;
Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴ 는 어느 1 개 또는 2 개가 C-R³ 또는 N 이고, 다른 것이 CH 를 나타내고 ;
A 및 B 는 동일 또는 상이하고, 치환기를 갖고 있어도 되는, N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성의 불포화 복소고리기를 나타내고 ;
R¹ 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2 ∼ 6 의 알케닐기를 나타내고 ;
R² 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, -CO-R⁴ 를 나타내고 ;
R³ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, -CO-R⁵, -N(R⁶)(R⁷), 또는 -S-R⁸ 을 나타내고 ;
R⁴ 및 R⁵ 는 동일 또는 상이하고, 하이드록실기, 아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬아미노기를 나타내고 ;
R⁶ 및 R⁷ 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 하이드록실기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 방향족 탄화수소기, 포화 복소고리기, 또는 불포화 복소고리기를 나타내거나, R⁶ 과 R⁷ 은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 하나가 되어 포화 복소고리기를 형성해도 되고 ;
R⁸ 은 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서,
A 및 B 가 동일 또는 상이하고, 치환기를 갖고 있어도 되는, N, S 및 O 에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소고리기인 화합물 또는 그 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R¹ 이 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기인 화합물 또는 그 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 가 시아노기 또는 -CO-R⁴ 이고, R⁴ 가 아미노기인 화합물 또는 그 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 이 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 -N(R⁶)(R⁷) 이고 ; R⁶ 이 수소 원자이고, R⁷ 이 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 또는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기인 화합물 또는 그 염.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
Y⁴ 가 C-R³ 또는 N, Y¹ ∼ Y³ 이 CH 이거나, 또는 Y² ∼ Y⁴ 가 CH, Y¹ 이 C-R³ 인 화합물 또는 그 염.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
A 가 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 갖고 있어도 되는, N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소고리기이고, B 가 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 갖는 단고리성의 5 ∼ 6 원자의 불포화 복소고리기인 화합물 또는 그 염.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 HSP90 이 관여하는 질환의 예방 또는 치료약.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 항암제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
HSP90 이 관여하는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 화합물 또는 그 염.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
암을 예방 또는 치료하기 위한 화합물 또는 그 염.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의, HSP90 이 관여하는 질환의 예방 또는 치료약 제조를 위한 사용.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의, 암의 예방 또는 치료약 제조를 위한 사용.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 HSP90 이 관여하는 질환의 예방 또는 치료법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료법.