KR20120094920A

KR20120094920A - 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피리미딘 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20120094920A
Application number: KR1020127010564A
Authority: KR
Inventors: 쟝-다미엥 샤리에; 스티븐 두란트; 마이클 오도넬
Original assignee: 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2009-09-25
Filing date: 2010-09-24
Publication date: 2012-08-27
Also published as: BR112012006652A2; RU2012116525A; ES2567280T3; CN102548994A; MX2012003484A; ZA201201977B; US20120271045A1; JP2015129176A; CA2773742C; EP2480550A1; JP2016190858A; IL218790A0; NZ599356A; SG179206A1; AU2010299579A1; US8592577B2; CA2773742A1; EP2480550B1; JP2013505927A; WO2011036566A1

Abstract

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법은, a) 화학식 A의 화합물을 적합한 조건하에 HNR¹R⁷과 반응시켜 화학식 B의 화합물을 형성하는 단계; 및 b) i) R¹²가 -NO₂이고, R¹¹이 -OR¹⁴인 경우: 1) 상기 화학식 B의 화합물을 적합한 환화 조건하에 환화시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계; 및 2) 임의로, 상기 화학식 II의 화합물을 R⁹-LG₂(여기서, LG₂는 적합한 이탈 그룹이다)와 반응시켜, R⁸이 R⁹인 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 또는 ii) R¹²가 할로겐이고, R¹¹이 -NHR¹³인 경우: 1) 적합한 환화 조건하에 상기 화학식 B의 화합물을 환화시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및 2) 임의로, R¹³이 -H인 경우, 단계 b), ii), 1)에서 형성된 화합물을 R⁹-LG₂(여기서, LG₂는 적합한 이탈 그룹이다)와 반응시켜, R⁸이 R⁹인 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
화학식 I 화학식 A 화학식 B 화학식 II

Description

단백질 키나제 억제제로서 유용한 피리미딘 유도체의 제조 방법 {Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors}

상호 참조

본 출원은 2009년 9월 25일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/245,773호를 우선권으로 주장한다. 상기 출원의 전문이 본 명세서에 포함된다.

신규 치료제에 대한 연구는 최근 수년간 질환과 관련된 효소 및 기타 생체분자들의 구조를 더욱 잘 이해함으로써 큰 도움을 받았다. 집중적인 연구의 대상이 되는 효소 중의 하나의 중요한 부류는 단백질 키나제이다.

단백질 키나제는 세포 내의 각종 신호 전달 과정의 제어를 담당하는, 구조적으로 관련된 거대 효소계를 구성한다(참조: Hardie, G and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book , I and II, Academic Press, San Diego, CA, 1995). 단백질 키나제는, 이의 구조 및 촉매 기능의 보존으로 인해 공통의 조상 유전자로부터 진화한 것으로 사료된다. 거의 모든 키나제는 유사한 250 내지 300개의 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 상기 키나제는 이들이 인산화시키는 기질에 의해 여러 계(family)로 분류될 수 있다(예를 들면, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등). 서열 모티프는 이들 키나제계 각각에 일반적으로 상응하는 것으로 확인되었다(참조: Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell, 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J 1994, 13, 2352-2361).

일반적으로, 단백질 키나제는 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 단백질 수용체(이는 신호전달 경로에 관련된다)로의 포스포릴 전달을 실시함으로써, 세포간 신호전달을 매개한다. 이들 인산화 사건은, 표적 단백질의 생물학적 기능을 조정(modulation) 또는 조절(regulation)할 수 있는 분자 온/오프 스위치로서 작용한다. 이들 인산화 사건은 궁극적으로 각종 세포외 자극 및 기타 자극에 반응하여 촉진된다. 이러한 자극의 예에는, 환경 및 화학적 스트레스 신호(예를 들면, 쇼크, 열 쇼크, 자외선 조사, 박테리아 내독소, 및 H₂O₂), 시토카인(예를 들면, 인터류킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 알파(TNF-α) 및 성장 인자(예를 들면, 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF) 및 섬유모세포 성장 인자(FGF))가 포함된다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬의 분비, 전사 인자의 활성화, 근 수축, 글루코스 대사, 단백질 합성의 제어, 생존 및 세포 주기의 조절과 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 미칠 수 있다.

많은 질환들이 위에 기재된 바와 같은 단백질 키나제 매개된 사건에 의해 촉진되는 비정상적 세포 반응과 관련된다. 이들 질환에는 암, 자가면역 질환, 염증 질환, 골 질환, 대사성 질환, 신경 및 신경변성 질환, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 및 호르몬 관련 질환이 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다. 따라서, 의약 화학 분야에서는, 치료제로서 효과적인 단백질 키나제 억제제를 발견하기 위해 실질적으로 노력하고 있다.

폴로-유사 키나제(Plk)는 효모부터 인간에 이르는 종들 간에 고도로 보존된 세린/트레오닌 키나제계에 속한다(문헌[참조: Lowery DM et al., Oncogene 2005, 24, 248-259]에서 검토된다). Plk 키나제는, 유사분열로의 진입 및 유사분열을 통한 진행의 제어를 비롯한, 세포 주기에서의 다수의 역할을 담당한다. Plk1은 Plk계 구성원(family member)들의 특징이 가장 잘 규명되어 있다. Plk1은 광범위하게 발현되고, 높은 유사분열 지수를 갖는 조직에서 가장 풍부하다. Plk1의 단백질 수준은 증가하여 유사분열에서 최고가 된다(참조: Hamanaka, R et al., J Biol Chem 1995, 270, 21086-21091). Plk1의 보고된 기질은 유사분열로의 진입 및 유사분열을 통한 진행을 조절하는 것으로 공지된 모든 분자이고, CDC25C, 사이클린 B, p53, APC, BRCA2 및 프로테아좀을 포함한다. Plk1은 다수의 암 유형에서 상향조절되고, 발현 수준은 질환의 중증도와 관련된다(참조: Macmillan, JC et al., Ann Surg Oncol 2001, 8, 729-740). Plk1은 암유전자이고 NIH-3T3 세포를 변형시킬 수 있다(참조: Smith, MR et al., Biochem Biophys Res Commun 1997, 234, 397-405). siRNA, 안티센스, 항체의 미세주입, 또는 Plk1의 우성의 음성 구조물(dominant negative construct)의 세포로의 형질감염에 의한 Plk1의 고갈 또는 억제는, 시험관내 종양 세포의 증식 및 생존력을 감소시킨다(참조: Guan, R et al., Cancer Res 2005, 65, 2698-2704; Liu, X et al., Proc Nat'l Acad Sci USA, 2003, 100, 5789-5794; Fan, Y et al., World J Gastroenterol 2005, 11, 4596-4599; Lane, HA et al., J Cell Biol 1996, 135, 1701-1713). Plk1이 고갈된 종양 세포는 방추사 형성에서의 방추사 체크포인트 및 결함, 염색체 정렬 및 분리 및 세포질 분열을 활성화시켰다. 생존력의 손실은 아폽토시스 유도의 결과인 것으로 보고되었다. 반대로, 정상 세포는 Plk1의 고갈 시에도 생존력을 유지하는 것으로 보고되었다. siRNA에 의한 또는 우성의 음성 구조물의 사용에 의한 Plk1의 생체내 넉다운(knock down)은 이종이식 모델에서 종양의 성장을 억제하거나 또는 퇴화시킨다.

Plk2는 세포 주기의 G1 단계 동안 주로 발현되고, 간기 세포에서 중심체에 국한된다. Plk2 넉아웃 마우스는 정상적으로 발달하고, 번식 가능하고, 정상적인 생존율을 가지나, 야생형 마우스보다 약 20％ 더 작다. 상기 넉아웃 동물로부터의 세포는 정상 마우스에서보다 세포 주기가 더욱 천천히 진행된다(참조: Ma, S et al., Mol Cell Biol 2003, 23, 6936-6943). siRNA에 의한 Plk2의 고갈, 또는 키나제 비활성 돌연변이체의 세포로의 형질 감염은 중심소체의 복제를 차단한다. Plk2의 하향조절은 또한 종양 세포를 탁솔에 민감하게 하고, 부분적으로는 p53 반응의 억제에 의해 유사분열 대변동을 촉진한다(참조: Burns, TF et al., Mol Cell Biol 2003, 23, 5556-5571).

Plk3은 세포 주기에 걸쳐 발현되고, G1으로부터 유사분열까지 증가한다. 발현은 고도로 증식하는 난소 종양 및 유방암에서 상향조절되고, 악화된 예후와 관련된다(참조: Weichert, W et al., Br J Cancer 2004, 90, 815-821; Weichert, W et al., Virchows Arch 2005, 446, 442-450). 유사분열의 조절 이외에도, Plk3은 세포 주기 동안의 골지 단편화(Golgi fragmentation) 및 DNA-손상 반응에 관련이 있는 것으로 여겨진다. 우성의 음성 발현에 의한 Plk3의 억제는, DNA 손상 후 p53-비의존성 아폽토시스를 촉진하고, 종양 세포에 의한 콜로니 형성을 억제하는 것으로 보고되어 왔다(참조: Li, Z et al., J Biol Chem 2005, 280, 16843-16850).

Plk4는 기타 Plk계 구성원들보다 구조적으로 더욱 다양하다. 이러한 키나제의 고갈은 암 세포의 아폽토시스를 야기한다(참조: Li, J et al., Neoplasia 2005, 7, 312-323). Plk4 넉아웃 마우스는 유사분열에서 고분획의 세포 및 부분적으로 분리된 염색체가 있는 E7.5에서 정지된다(참조: Hudson, J W et al., Current Biology 2001, 11, 441-446참조: ).

단백질 키나제계의 분자는 종양 세포의 성장, 증식 및 생존에 관련되어 왔다. 따라서, 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물의 개발이 크게 요구된다. Plk 키나제가 세포 분열에 필수적인 것이라는 증거는 확실하다. 세포 주기의 차단은 종양 세포의 증식 및 생존력을 억제하기 위한 임상적으로 유효한 시도이다.

다수의 Plk 키나제 억제제가 당업계에 보고되어 왔다. 예를 들면, US 제2009/0062292호, US 제2008/0167289호, US 제2006/004014호, US 제6,806,272호, US 제6,861,422호, WO 제2009/040556호, WO 제2009/042711호 및 WO 제2006/058876호를 참조할 수 있다. 전술된 질환들 중의 하나 이상을 치료하기 위한 이러한 Plk 키나제 억제제의 잠재성을 고려하여, 이러한 억제제 및 이들 유도체에 대한 새롭고 유효한 합성 방법을 개발하는 것이 바람직할 것이다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R¹은 -H, C₁ _-6 지방족, C₃ _-10사이클로지방족, C₆ _-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 여기서, R¹로 표시되는 상기 지방족, 사이클로지방족, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 각각, J¹의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환되며;

각각의 R², R³, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 -H, 할로겐, 시아노, C₁ _-6 지방족, 또는 C_3-10사이클로지방족이고, 여기서, 각각 R², R³, R⁴ 및 R⁵로 표시되는 상기 지방족 및 사이클로지방족 그룹은, 각각, J², J³, J⁴ 및 J⁵ 각각의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환되며;

임의로, R² 및 R³은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족 환을 형성하며;

임의로, R³ 및 R⁴는, 이들이 부착된 탄소 원자들과 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족 환을 형성하며;

임의로, R⁴ 및 R⁵는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족 환을 형성하며;

R⁶은 -H, C₁ _-6지방족, C₃ _-10 사이클로지방족, C₆ _-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 여기서, R⁶으로 표시되는 상기 지방족, 사이클로지방족, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 각각, J⁶의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환되며;

R⁷은 -H, J^A의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족, 또는 J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₃ _-8 사이클로지방족이거나; 또는 임의로 R⁷은, R¹ 및 이것이 부착된 상기 질소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;

R⁸은 -H 또는 R⁹이며;

R⁹는 C₁ _-6 지방족 또는 C₃ _-8 사이클로지방족이고, 여기서, 상기 지방족 그룹은 J^A의 예 하나 이상으로 독립적으로 임의로 치환되며, 상기 사이클로지방족 그룹은 J^B의 예 하나 이상으로 독립적으로 임의로 치환되며;

각각의 J¹은 독립적으로 T, 또는 T의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6지방족이며;

각각의 J², J³, J⁴, J⁵ 및 J⁶은 독립적으로 M, 또는 M의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6지방족이며;

각각의 T는 독립적으로 할로겐, 옥소, -NO₂, -CN, Q¹, -Z¹-H 또는 -Z²-Q²이며;

각각의 Z¹은 독립적으로 -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)- 및 -SO₂N(R)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 이루어진 단위이며;

각각의 Z²는 독립적으로 -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -S(O)- 및 -S(O)₂-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 이루어진 단위이며;

각각의 Q¹은 독립적으로 C₃ _-10 사이클로지방족, C₆ _-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 여기서, 각각의 Q¹은 J^Q의 예 하나 이상으로 독립적으로 임의로 치환되며;

각각의 Q²는 독립적으로 C₁ _-6지방족, C₃ _-10 사이클로지방족, C₆ _-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 또는 Q¹-Q¹이고, 여기서, 각각의 Q²는 각각 J^Q의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환되거나; 또는 각각의 Q²는, R 및 이것이 부착된 상기 질소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 임의로 형성하며;

각각의 J^Q는 독립적으로 M, 또는 M의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6지방족이며;

각각의 M은 독립적으로 할로겐, 옥소, -NO₂, -CN, -OR', -SR', -N(R')₂, -COR', -CO₂R', -CONR'₂, -OCOR", -OCON(R')₂, -NRCOR', -NRCO₂R', -NRCON(R')₂, -S(O)R", -SO₂R", -SO₂N(R')₂, -NRSO₂R", -NRSO₂N(R')₂, C₃ _-10 사이클로지방족, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C₆ _-10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서, M으로 표시되는 상기 사이클로지방족, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 각각 J^B의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환되며;

각각의 R은 독립적으로 -H 또는 C₁ _-6 지방족이거나, 또는 각각의 R은, Q² 및 이것이 부착된 상기 질소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 임의로 형성하며;

각각의 R'는 독립적으로 -H, 또는 J^A의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족이거나; 또는 2개의 R' 그룹은, 이들이 부착된 상기 질소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;

각각의 R"는 독립적으로 J^A의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄지방족이며;

각각의 J^A는 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬), -O(C₁-C₄ 알킬), C₃ _-7 사이클로알킬 및 C₃ _-7 사이클로(할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

각각의 J^B는 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬), -O(C₁-C₄ 알킬) 및 C₁-C₄ 지방족(이는 J^A의 예 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

q는 0 또는 1이다.

상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:

a) 화학식 A의 화합물을 적합한 조건하에 HNR¹R⁷과 반응시켜 화학식 B의 화합물을 형성하는 단계:

화학식 A

화학식 B

(상기 화학식 A 및 B에서, R¹¹은 -NHR¹³이고 R¹²는 할로겐이거나; 또는 R¹¹은 -OR¹⁴이고 R¹²는 -NO₂이며; R¹³은 -H 또는 R⁹이고; R¹⁴는 C₁ _-6 알킬이고; LG₁은 적합한 이탈 그룹이다); 및

b) i) R¹²가 -NO₂이고, R¹¹이 -OR¹⁴인 경우:

1) 상기 화학식 B의 화합물을 적합한 환화(cyclization) 조건하에 환화시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계; 및

화학식 II

2) 임의로, 상기 화학식 II의 화합물을 R⁹-LG₂(여기서, LG₂는 적합한 이탈 그룹이다)와 반응시켜, R⁸이 -H가 아닌 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 또는

ii) R¹²가 할로겐이고 R¹¹이 -NHR¹³인 경우:

1) 적합한 환화 조건하에 상기 화학식 B의 화합물을 환화시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및

2) 임의로, R¹³이 -H인 경우, 단계 b), ii), 1)에서 형성된 화합물을 R⁹-LG₂(여기서, LG₂는 적합한 이탈 그룹이다)와 반응시켜, R⁸이 -H가 아닌 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계.

화학식 I의 화합물은 단백질 키나제, 예를 들면 Plk 키나제(예를 들면, Plk1, Plk2, Plk3 및/또는 Plk4)를 억제할 수 있다. 예를 들면, US 제2009/0062292호 및 US 제2008/0167289호를 참조할 수 있다. 본 발명은 단백질 키나제 억제제, 특히 Plk 억제제로서 유용한 상기 화합물을 제조하기 위한 유효한 합성 방법의 제공에 관한 것이다.

본 발명의 방법은 일반적으로, 환화 단계 전에 -NR¹R⁷을 화학식 I의 피리미딘 환에 도입시켜, 피리미딘 환에 융합된 환(예를 들면, 페페라진-2-온 또는 디아제핀-5-온)을 형성하는 것을 이용한다. 특정 이론에 한정되는 것은 아니지만, 상기 환화 전의 특히 아릴 및 헤테로아릴 아민, 예를 들면 아닐린의 조기 아미노화는, 최종 화합물의 정제 과정에서의 편리성 때문에 유리할 수 있다. 일반적으로, 아민, 특히 아릴 및 헤테로아릴 아민은 잠재적으로 해롭다. 이러한 물질이 제조 라인의 후기 단계(예를 들면, 환화 후의 아닐린화)에서 사용되는 경우, 이들로부터 최종 생성물의 정제는 특히 대규모 제조 라인에서 번거로우며 비용이 들 수 있다. 예를 들면, 정제 과정 동안의 몇몇 중간 물질의 손실은, 몇몇 최종 생성물의 손실에서보다 더욱 허용가능할 수 있다. 본 발명의 방법의 특정 양태가 하기의 반응식 및 제조 실시예에 기재되어 있다. 별도의 언급이 없는 한, 하기 반응식에서의 모든 변수는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 방법은 a) 화학식 A의 화합물을 적합한 조건하에 HNR¹R⁷과 반응시켜 화학식 B의 화합물을 형성하는 단계:

화학식 A

화학식 B

(상기 화학식 A 및 B에서, R¹¹은 -NHR¹³이고 R¹²는 할로겐이거나; 또는 R¹¹은 -OR¹⁴이고 R¹²는 -NO₂이며; R¹³은 -H 또는 R⁹이고; R¹⁴는 C₁ _-6 알킬이고; LG₁은 적합한 이탈 그룹이다)를 사용한다. R¹²가 -NO₂이고 R¹¹이 -OR¹⁴인 경우, 상기 방법은 화학식 B의 화합물을 적합한 환화 조건하에 환화시켜 화학식 II의 화합물 (

) 을 형성하는 단계를 추가로 포함하며, 화학식 II의 화합물을 R⁹-LG₂(여기서, LG₂는 적합한 이탈 그룹이다)와 반응시켜, R⁸이 -H가 아닌 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 임의로 추가로 포함한다. R¹²가 할로겐이고 R¹¹이 -NHR¹³인 경우, 상기 방법은 적합한 환화 조건하에 화학식 B의 화합물을 환화시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하며; R¹³이 -H인 경우, 앞의 환화 단계에서 형성된 화합물을 R⁹-LG₂와 반응시켜, R⁸이 -H가 아닌 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 임의로 추가로 포함한다.

-NR¹R⁷ 잔기를 피리미딘 환에 도입하는 아미노화 단계 a)에 대한 적합한 조건은 당해 기술분야, 예를 들면 문헌(참조: Cywin et al., "Discovery of potent and selective PKC-theta inhibitors," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17(1), 225-230 (2007)) 및 WO 제2006/108103호에서 찾을 수 있다. 예를 들면, 아미노화 단계는 염기(예를 들면, 유기 또는 무기 염기), 예를 들면 NaHC0₃, NaCO₃ 또는 3급 아민(예를 들면, DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재하에, 임의의 적합한 용매 시스템, 예를 들면 석유 에테르 및 디클로로메탄(DCM) 또는 이들의 혼합물에서 실시할 수 있다. 또는, R¹¹이 -OR¹⁴이고 R¹²가 -NO₂인 경우, 아미노화 단계는 염기 부재하의 가열에 의해 간단하게 실시할 수 있다.

본 발명에서 LG₁ 및 LG₂ 각각을 위해, 당업계에 공지된 임의의 적합한 이탈 그룹을 사용할 수 있다. 각각의 LG₁ 및 LG₂에 대한 하나의 적합한 예는 할로겐, 예를 들면 -Cl, -Br 또는 -I이다. LG₁의 다른 적합한 예에는 트리플레이트(-OSO₂CF₃), 토실레이트(O-(p-톨루엔설포닐)), 메실레이트(-OSO₂(CH₃)), 저급 알킬 설폰, 예를 들면 메틸설폰(-SO₂Me) 등이 포함된다. 하나의 특정 양태에서, LG₁은 -Cl이고 LG₂는 -Cl, -Br 또는 -I이다.

피리미딘 환에 융합된 환(예를 들면, 페페라진-2-온 또는 디아제핀-5-온)을 형성하기 위한 R¹¹과 R¹² 사이의 환화는 당업계에 공지된 임의의 적합한 조건하에 실시될 수 있다. 예를 들면, (R¹²가 -NO₂이고 R¹¹이 -OR¹⁴인 경우) 니트로와 에스테르 그룹 사이의 환원성 환화에 대한 적합한 반응 조건은 US 제2008/0167289호, US 제2009/0062292호, US 제2006/004014호, US 제6,861,422호, US 제6,806,272호 및 US 제2008/0009482호에서 볼 수 있다. 예를 들면, 할로겐과 아미드 그룹(R¹²가 할로겐이고, R¹¹이 -NHR¹³이다) 사이의 환화에 대한 적합한 반응 조건은 US 제2008/0009482호에서 볼 수 있다.

하나의 양태에서, R¹²는 -N0₂이고 R¹¹은 -OR¹⁴이다. 이러한 양태에서, 화학식 B의 화합물에서 니트로와 에스테르 그룹 사이의 환원성 환화가 실시되어 화학식 II의 화합물을 형성한다. 당업계에 공지된 니트로와 에스테르 그룹 사이의 임의의 적합한 환원성 환화 조건을 본 발명에서 사용할 수 있다. 하나의 특정 양태에서, 환원성 환화는 하기 반응식 1에 도시된 바에 따라 실시된다.

[반응식 1]

제1 단계는 적합한 환원 조건, 예를 들면 철 분말, SnCl₂, 아연 분말, 인듐/HCl 또는 H₂/Pd하에 니트로 그룹을 환원시켜 화학식 L1의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 제2 단계는 화학식 L1의 아민과 에스테르 그룹 사이에서 사이클로-축합 반응을 실시하여 화학식 II의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 사이클로-축합 반응은 전형적으로 산 또는 염기의 존재하에 일어난다. 몇몇 양태에서, 이러한 2단계 공정은 동일 반응계에서 일어난다. 동일 반응계 조건의 하나의 예는 니트로 화합물(화학식 B1의 화합물)을 빙초산 중에서 철 분말로 처리하는 것을 포함한다.

임의로, 반응식 2에 도시된 바와 같이, 화학식 II의 화합물을 R⁹-LG₂(여기서, LG₂는 적합한 이탈 그룹이다)와 추가로 반응시켜 R⁸이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.

[반응식 2]

또는, 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이, 화학식 L1의 화합물을 먼저 관능화시켜 화학식 L2의 화합물을 형성하고 이어서 환화시켜, R⁸이 H가 아닌 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.

[반응식 3]

또 다른 양태에서, R¹²는 할로겐, 예를 들면 -Br 또는 -I이고, R¹¹은 -NHR¹³이다. 이러한 양태에서, 반응식 4에 도시된 바와 같이, 화학식 B의 화합물(예를 들면, 반응식 4에서 화학식 B2의 화합물)에서 할로겐(예를 들면, 반응식 4에서 -Br로 예시된다)과 아미드 그룹 사이에 환화를 실시하여 화학식 I의 화합물을 형성한다.

[반응식 4]

당업계에 공지된 할로겐(예를 들면, -Br 또는 -I)과 아미드 그룹 사이의 임의의 적합한 환화 조건을 본 발명에서 사용할 수 있다. 하나의 양태에서, 예를 들면 적합한 팔라듐 촉매(예를 들면, Pd₂(dba)₃, 여기서, "dba"는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이다)를 사용하는 팔라듐 촉매 및 적합한 염기(예를 들면, 잔트포스)하에 환화를 실시한다.

임의로, R¹³이 -H일 때, R¹³이 -H인 화학식 I의 화합물을 R⁹에 대한 적합한 공급원(들), 예를 들어 R⁹-LG₂(여기서, LG²는 적합한 이탈 그룹이다)와 추가로 반응시켜, R⁸이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.

화학식 A의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 하나의 양태에서, 화학식 A의 화합물은, 화학식 C의 화합물을 화학식 D의 화합물(여기서, LG₃은 적합한 이탈 그룹이다)과 반응시켜 화학식 A의 화합물을 형성함으로써 제조될 수 있다.

화학식 C

화학식 D

LG₃을 위해 본 발명에서 당업계에 공지된 임의의 적합한 이탈 그룹을 사용할 수 있다. LG₃에 대한 하나의 적합한 예는 할로겐, 예를 들면 -Cl, -Br 또는 -I이다. LG₃의 다른 적합한 예에는 트리플레이트(-OSO₂CF₃), 토실레이트(O-(p-톨루엔설포닐)), 메실레이트(-OSO₂(CH₃)), 저급 알킬 설폰, 예를 들면 메틸설폰(-SO₂Me) 등이 포함된다. 하나의 특정 양태에서, LG₃은 -Cl, -Br 또는 -I이다. 또 다른 특정 양태에서, LG₃은 -Cl이다.

화학식 A의 화합물을 형성하기 위한 화학식 C의 화합물과 화학식 D의 화합물의 반응에 대한 적합한 조건은 당업계, 예를 들면 US 제2008/0062292호, US 제2008/0009482호 및 US 제2008/0167289호에서 볼 수 있다. 하나의 양태에서, 반응식 5에 도시된 바와 같이, 화학식 D1의 5-니트로-2,4-디클로로피리미딘을 화학식 C1의 아민과 반응시켜 화학식 A1의 화합물을 형성한다. 이러한 반응에 대한 적합한 조건은 당업계, 예를 들면 US 제2008/0167289호 및 US 제2008/0009482호에서 볼 수 있다. 하나의 예에서, 화학식 C1의 화합물은 염기(예를 들면, 유기 또는 무기 염기), 예를 들면 NaHC0₃, NaCO₃ 또는 3급 아민(예를 들면, DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재하에 임의의 적합한 용매 시스템(예를 들면, 석유 에테르, 디클로로메탄(DCM), 아세톤 또는 이들의 혼합물) 중에서 임의로 가열하에 5-니트로-2,4-디클로로피리미딘과 반응한다.

[반응식 5]

또 다른 양태에서, 반응식 6에 도시된 바와 같이, 화학식 D2의 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘을 화학식 C2의 아민과 반응시켜 화학식 A2의 화합물을 형성한다. 이러한 반응에 대한 적합한 조건은 당업계, 예를 들면 US 제2008/0167289호 및 제2008/0009482호에서 볼 수 있다. 예를 들면, 상기 반응은 극성 유기 용매, 예를 들면 아세토니트틸 또는 에탄올 중에서 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재하에 가열시킴으로써 실시된다.

[반응식 6]

US 제2008/0009482호에 기술된 바와 같이, 화학식 C1의 화합물은 또한 적절하게 치환된 3-아미노-프로판산의 에스테르(F1)(

)를 적합한 환원제, 예를 들면 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 케톤 또는 알데히드와 반응시켜 수득할 수 있다. US 제2008/0009482호에 기술된 바와 같이, 화학식 C2의 화합물은 또한 프로펜산의 아미드(G1)(

)를 적합한 아민과 반응시켜 수득할 수 있다.

위에 기술된 바와 같이, 비-수소 R⁶ 그룹은 일반적으로 화학식 A의 화합물과 화학식 B의 화합물(화학식 B1 및 B2의 화합물 포함한다)을 제조하는 동안 도입될 수 있다. 또는, 비-수소 R⁶ 그룹은, 원하는 바에 따라, 피리미딘 환에 융합된 환(예를 들면, 페페라진-2-온 또는 디아제핀-5-온)을 형성하기 위해 환화 단계 후에 도입될 수 있다. 예를 들면, 반응식 7에 도시된 바와 같이, 화학식 H의 화합물은 비-수소 R⁶ 그룹에 대한 공급원으로서 당업계에 공지된 적합한 시약(예를 들면, X가 할라이드인 원하는 R⁶X, 예를 들면 R⁶Br, R⁶C1 등)과 반응하여 화학식 K의 화합물을 형성할 수 있다.

[반응식 7]

하나의 특정 양태에서, 본 발명의 방법은 반응식 8의 단계 A1 내지 C1 및 임의로 단계 D1을 포함한다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 방법은 반응식 9의 단계 A2 내지 C2 및 임의의 단계 D2를 포함한다. 단계 A1 및 A2는 각각 반응식 5 및 6에서 기술된 바와 같다. 단계 B1 및 B2는 독립적으로 아미노화 단계 a)에서 기술된 바와 같다. 단계 C1 및 임의의 단계 D1은 각각 독립적으로 반응식 1에서 기술된 바와 같다. 단계 C2 및 임의의 단계 D2는 각각 독립적으로 반응식 4에서 기술된 바와 같다.

[반응식 8]

[반응식 9]

하나의 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 사용될 수 있으며, 여기서, 화학식 I의 변수들의 의미는 아래에 기술되는 바와 같다.

화학식 I의 변수의 제1 세트는 다음과 같다:

R¹은 -H, C₁ _-6 지방족, C₃ _-10사이클로지방족, C₆ _-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 여기서, R¹로 표시된 상기 지방족, 사이클로지방족, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 각각 J¹의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환된다. 특히, R¹은 임의로 치환되는 C₁ _-6지방족, 임의로 치환되는 C₆ _-10아릴, 또는 임의로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 특히, R¹은 임의로 치환되는 C₆ _-10 아릴, 또는 임의로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 더욱 특히, R¹은 임의로 치환되는 C₆ _-10 아릴, 또는 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 더욱 특히, R¹은 임의로 치환되는 페닐, 또는 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 더욱 특히, R¹은 임의로 치환되는 페닐이다.

각각의 R², R³, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 -H, 할로겐, 시아노, C₁ _-6 지방족, 또는 C_3-10사이클로지방족이고, 여기서, 각각 R², R³, R⁴ 및 R⁵로 표시된 상기 지방족 및 사이클로지방족 그룹은, 각각, 각각의 J², J³, J⁴ 및 J⁵의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환된다. 임의로, R² 및 R³은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족 환을 형성한다. 임의로, R³ 및 R⁴는, 이들이 부착된 탄소 원자들과 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족 환을 형성한다. 임의로, R⁴ 및 R⁵는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족 환을 형성한다.

특히, 각각의 R², R³, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 -H, 할로겐, 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족, 또는 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족이거나; 또는 임의로 R²와 R³, R³과 R⁴, 및 R⁴와 R⁵가 각각, 이들이 결합된 원자와 함께, 독립적으로 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족 환을 형성한다. 특히, 각각의 R², R³, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 -H, 할로겐, 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족이거나; 또는 임의로 R² 및 R³은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환되는 C₃ _-6 사이클로알킬 환을 형성한다. 특히, 각각의 R², R³, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 -H, 또는 임의로 치환되는 C₁ _-6 알킬이거나; 또는 임의로 R²및 R³은, 이들이 결합된 원자와 함께, 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로알킬 환을 형성한다. 특히, 각각의 R², R³, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 -H, 또는 임의로 치환되는 C₁ _-6 알킬이거나; 또는 임의로 R² 및 R³은, 이들이 결합된 원자와 함께, 임의로 치환되는 C₃ _-6 사이클로알킬 환을 형성한다. 더욱 특히, R²는 -H 또는 C₁ _-3 알킬이고, R³은 C₁ _-3 알킬이고, R⁴는 -H 또는 C₁ _-3 알킬이고, R⁵는 -H 또는 C₁ _-3 알킬이다. 더욱 특히, R² 및 R³은, 이들이 결합된 원자와 함께, C₃ _-7 사이클로알킬 환을 형성하고, R⁴는 -H 또는 C_1-3 알킬이고, R⁵는 -H 또는 C₁ _-3 알킬이다. 더욱 특히, R²는 -H 또는 C₁ _-3 알킬이고, R³은 C₁ _-3 알킬이고, R⁴는 -H이고, R⁵는 -H이다. 더욱 특히, R² 및 R³은, 이들이 결합된 원자와 함께, C₃ _-7 사이클로알킬 환을 형성하고, R⁴는 -H이고, R⁵는 -H이다.

R⁶은 -H, C₁ _-6 지방족, C₃ _-10 사이클로지방족, C₆ _-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 여기서, R⁶으로 표시된 상기 지방족, 사이클로지방족, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 각각 J⁶의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환된다. 특히, R⁶은 -H, 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족, 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족, 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릴, 임의로 치환되는 페닐, 또는 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 특히, R⁶은 -H, 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족, 임의로 치환되는 C₃ _-7사이클로지방족, 또는 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릴이다. 특히, R⁶은 -H, 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족, 또는 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로알킬이다. 특히, R⁶은 -H, 임의로 치환되는 C₁ _-6 알킬, 또는 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로알킬이다. 특히, R⁶은 -H, 임의로 치환되는 C₁ _-6 알킬, 또는 임의로 치환되는 C₃ _-6 사이클로알킬이다. 더욱 특히, R⁶은 임의로 치환되는 C₃ _-6 사이클로알킬이다. 더욱 더 특히, R⁶은 사이클로펜틸이다.

R⁷은 -H, 또는 J^A의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족 또는 C₃ _-8 사이클로지방족 그룹이거나, 또는 임의로 R⁷은, R¹ 및 이것이 부착된 상기 질소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 특히, R¹ 및 R⁷로 형성된 헤테로사이클릭 환은 5 내지 6원이다. 특히, R⁷은 -H, 또는 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족이다. 더욱 특히, R⁷은 -H 또는 C₁ _-6 알킬이다. 더욱 더 특히, R⁷은 -H이다.

R⁸은 -H 또는 R⁹이다.

R⁹는 C₁ _-6 지방족 또는 C₃ _-8 사이클로지방족이고, 여기서, 상기 지방족 그룹은 J^A의 예 하나 이상으로 독립적으로 임의로 치환되며, 상기 사이클로지방족 그룹은 J^B의 예 하나 이상으로 독립적으로 임의로 치환된다. 특히 상기 지방족 및 사이클로지방족은 독립적으로 각각 알킬 및 사이클로알킬이다

특히, R⁸은 -H, 임의로 치환되는 C₁ _-6 알킬, C₃ _-7사이클로알킬 또는 C₃ _-7사이클로(할로알킬)이다. 특히, R⁸은 -H, 또는 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족이다. 특히, R⁸은 -H, 또는 임의로 치환되는 C_1-6 알킬이다. 특히, R⁸은 -H, C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-6 할로알킬이다. 특히, R⁸은 -H 또는 C₁ _-6 알킬이다.

각각의 J¹은 독립적으로 T, 또는 T의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C_1-6지방족이다.

각각의 J², J³, J⁴, J⁵ 및 J⁶은 독립적으로 M, 또는 M의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6지방족이다.

각각의 T는 독립적으로 할로겐, 옥소, -NO₂, -CN, Q¹, -Z¹-H 또는 -Z²-Q²이다. 특히, 각각의 T는 할로겐, 시아노, Q¹, -N(R)H, -OH, -CO₂H, -C(O)N(R)H, -OC(O)N(R)H, -N(R)C(O)N(R)H, -SO₂N(R)H, -N(R)SO₂N(R)H, -S(O)₂Q², -N(R)Q², -OQ², -CO₂Q², -OC(O)Q², -C(O)N(R)Q², -N(R)C(O)Q², -N(R)CO₂Q², -OC(O)N(R)Q², -C(O)N(R)CO₂Q², -N(R)C(O)N(R)Q², -SO₂N(R)Q², -N(R)SO₂Q² 또는 -N(R)SO₂N(R)Q²이다.

더욱 특히, 각각의 T는 할로겐, 시아노, -N(R)H, -OH, -CO₂H, -C(O)N(R)H, -OC(O)N(R)H, -N(R)Q², -OQ², -CO₂Q², -OC(O)Q², -C(O)N(R)Q², -N(R)C(O)Q², -N(R)CO₂Q², -OC(O)N(R)Q², -C(O)N(R)CO₂Q² 또는 -N(R)C(O)N(R)Q²이다.

각각의 M은 독립적으로 할로겐, 옥소, -NO₂, -CN, -OR', -SR', -N(R')₂, -COR', -CO₂R', -CONR'₂, -OCOR", -OCON(R')₂, -NRCOR', -NRCO₂R', -NRCON(R')₂, -S(O)R", -SO₂R", -SO₂N(R')₂, -NRSO₂R", -NRSO₂N(R')₂, C₃ _-10 사이클로지방족, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C₆ _-10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서, M으로 표시되는 상기 사이클로지방족, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 각각 J^B의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환된다.

각각의 Z¹은 독립적으로 -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)- 및 -SO₂N(R)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 4개 이하의 그룹)으로 이루어진 단위이다. 특히, 각각의 Z¹은 독립적으로 -N(R)-, -O-, -CO₂-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)CO₂-, -N(R)C(O)N(R)-, -C(O)N(R)CO₂-, -SO₂N(R)- 또는 -N(R)SO₂N(R)-이다.

각각의 Z²는 독립적으로 -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -S(O)- 및 -S(O)₂-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 이루어진 단위이다. 특히, 각각의 Z²는 독립적으로 -N(R)-, -O-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)CO₂-, -N(R)C(O)N(R)-, -C(O)N(R)CO₂-, -S(O)₂-, -SO₂N(R)-, -N(R)SO₂- 또는 -N(R)SO₂N(R)-이다.

각각의 Q¹은 독립적으로 C₃ _-10 사이클로지방족, C₆ _-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 여기서, 각각의 Q¹은 J^Q의 예 하나 이상으로 독립적으로 임의로 치환된다. 특히, 각각의 Q¹은 독립적으로 임의로 치환되는 C_3-7 사이클로알킬, 임의로 치환되는 페닐, 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릴이다. 더욱 특히, 각각의 Q¹은 독립적으로 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로알킬, 임의로 치환되는 페닐, 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릴이다.

각각의 Q²는 독립적으로 C₁ _-6지방족, C₃ _-10 사이클로지방족, C₆ _-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 또는 Q¹-Q¹이고, 여기서, 각각의 Q²는 J^Q의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환되거나; 또는 각각의 Q²는, R 및 이것이 부착된 상기 질소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 특히, 각각의 Q²는 독립적으로 임의로 치환되는 C₁ _-6알킬, 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로알킬, 임의로 치환되는 페닐, 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릴이거나, 또는 각각의 Q²는, R 및 이것이 부착된 상기 질소 원자와 함께, 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 임의로 독립적으로 형성한다.

각각의 J^Q는 독립적으로 M, 또는 M의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C_1-6지방족이다. 특히, Q¹로 표시된 C₃ _-7 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 4 내지 7원 헤테로사이클릴 그룹 각각에 대한 J^Q의 의미에는 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬), -O(C₁-C₄ 알킬), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬; C₁-C₄ 시아노알킬, C₁-C₄ 아미노알킬, C₁-C₄ 하이드록시알킬 및 C₂-C₄ 알콕시알킬이 독립적으로 포함된다. 특히, Q²로 표시된 C₁ _-6지방족(예를 들면, C₁ _-6알킬)에 대한 J^Q의 의미에는 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬) 및 -O(C₁-C₄ 알킬)이 포함된다. Q²로 표시된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹 각각에 대한 J^Q의 의미에는 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬), -O(C₁-C₄ 알킬), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬; C₁-C₄ 시아노알킬, C₁-C₄ 아미노알킬, C₁-C₄ 하이드록시알킬 및 C₂-C₄ 알콕시알킬이 독립적으로 포함된다.

각각의 R은 독립적으로 -H 또는 C₁ _-6 지방족이거나, 또는 각각의 R은, Q² 및 이것이 부착된 상기 질소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 임의로 형성한다. 특히, C₁ _-4 지방족 그룹은 C₁ _-4 알킬이다. 특히, 각각의 R은 독립적으로 -H, -CH₃ 또는 -CH₂CH₃이거나, 또는 각각의 R은, Q² 및 이것이 부착된 상기 질소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 임의로 형성한다.

각각의 R'는 독립적으로 -H, 또는 J^A의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족이거나; 또는 2개의 R' 그룹은, 이들이 부착된 상기 질소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 특히, C₁ _-4 지방족 그룹은 C₁ _-4 알킬이다.

각각의 R"는 독립적으로 J^A의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-4 지방족이다. 특히, C₁ _-4 지방족 그룹은 C₁ _-4 알킬이다.

각각의 J^A는 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄알킬), -N(C₁-C₄알킬)₂, -OCO(C₁-C₄알킬), -CO(C₁-C₄알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄알킬), -O(C₁-C₄알킬), C₃ _- ₇사이클로알킬 및 C₃ _- ₇사이클로(할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

각각의 J^B는 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬), -O(C₁-C₄ 알킬) 및 C₁-C₄ 지방족(이는 J^A의 예 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 I의 변수의 제2 세트는 다음과 같다:

R⁶은 -H, 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족, 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족, 임의로 치환되는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 임의로 치환되는 페닐, 또는 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로아릴이다.

R⁷은 -H, 또는 임의로 치환되는 C₁ _-6지방족이다.

R⁸은 -H, 또는 임의로 치환되는 C₁ _-6지방족이다.

나머지 변수들의 의미(특정 의미 포함한다)는 화학식 I의 변수의 제1 세트에서 전술된 바와 같다.

화학식 I의 변수의 제3 세트는 다음과 같다:

R¹은 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족, 임의로 치환되는 C₆ _-10아릴, 또는 임의로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴이다.

화학식 I의 변수의 제4 세트는 다음과 같다:

R⁷은 -H, 또는 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족이다.

화학식 I의 변수의 제5 세트는 다음과 같다:

R⁷은 -H, 또는 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족이다.

화학식 I의 변수의 제6 세트는 다음과 같다:

R⁶은 -H, 임의로 치환되는 C₁ _-6지방족, 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족, 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릴, 임의로 치환되는 페닐, 또는 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로아릴이다.

화학식 I의 변수의 제7 세트는 다음과 같다:

적용 가능한 모든 경우에서의 R¹ 및 R⁷의 의미는 독립적으로 화학식 I의 제2, 제3, 제4 또는 제5 세트에서 전술된 바와 같다.

R⁶은 -H, 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족, 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족, 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릴, 임의로 치환되는 페닐, 또는 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로아릴이다.

화학식 I의 변수의 제8 세트는 다음과 같다:

각각의 R², R³, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 -H, 할로겐, 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족, 또는 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족이거나; 또는 임의로 R²와 R³, R³과 R⁴, 및 R⁴와 R⁵은 각각, 이들이 결합된 원자와 함께, 독립적으로 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족 환을 형성한다.

화학식 I의 변수의 제9 세트는 다음과 같다:

적용 가능한 모든 경우에서의 R¹, R⁶ 및 R⁷의 의미는 독립적으로 화학식 I의 변수에 대한 제2, 제3, 제4, 제5, 제6 또는 제7 세트에서 전술된 바와 같다.

각각의 R², R³, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 -H, 할로겐, 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족, 또는 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족이거나; 또는 임의로 R²와 R³, R³과 R⁴, 및 R⁴와 R⁵가 각각, 이들이 결합된 원자와 함께, 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족 환을 독립적으로 형성한다.

화학식 I의 변수의 제10 세트는 다음과 같다:

R⁸은 -H, 또는 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족이다.

화학식 I의 변수의 제11 세트는 다음과 같다:

적용 가능한 모든 경우에서의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷의 의미는 독립적으로 화학식 I의 변수에 대한 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8 또는 제9 세트에서 전술된 바와 같다.

R⁸은 -H, 또는 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족이다.

화학식 I의 변수의 제12 세트는 다음과 같다:

각각의 Z¹은 독립적으로 -N(R)-, -O-, -S-, -CO₂-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)CO₂-, -N(R)C(O)N(R)-, -C(O)N(R)CO₂-, -SO₂N(R)- 또는 -N(R)SO₂N(R)-이다.

각각의 Z²는 독립적으로 -N(R)-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)CO₂-, -N(R)C(O)N(R)-, -C(O)N(R)CO₂-, -S(O)₂-, -SO₂N(R)-, -N(R)SO₂- 또는 -N(R)SO₂N(R)-이다.

화학식 I의 변수의 제13 세트는 다음과 같다:

적용 가능한 모든 경우에서의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸의 의미는 독립적으로 화학식 I의 변수에 대한 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11 또는 제12 세트에서 전술된 바와 같다.

화학식 I의 변수의 제14 세트는 다음과 같다:

R¹은 Q¹로 치환되고, 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬) 및 -O(C₁-C₄ 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 추가로 치환된, C₁ _-4 알킬이다. 또는, R¹은 C₆ _-10 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴로서, 이들 각각은 T, 및 T의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, 각각의 T는 할로겐, 시아노, Q¹, -N(R)H, -OH, -SH, -CO₂H, -C(O)N(R)H, -OC(O)N(R)H, -N(R)C(O)N(R)H, -SO₂N(R)H, -N(R)SO₂N(R)H, -S(O)₂Q², -N(R)Q², -OQ², -SQ², -CO₂Q², -OC(O)Q², -C(O)N(R)Q², -N(R)C(O)Q², -N(R)CO₂Q², -OC(O)N(R)Q², -C(O)N(R)CO₂Q², -N(R)C(O)N(R)Q², -SO₂N(R)Q², -N(R)SO₂Q² 또는 -N(R)SO₂N(R)Q²이다. 특히, R¹은 페닐이며, 상기 페닐은 T, 및 T의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 각각의 T는 할로겐, 시아노, -N(R)H, -OH, -CO₂H, -C(O)N(R)H, -OC(O)N(R)H, -N(R)Q², -OQ², -CO₂Q², -OC(O)Q², -C(O)N(R)Q², -N(R)C(O)Q², -N(R)CO₂Q², -OC(O)N(R)Q², -C(O)N(R)CO₂Q² 또는 -N(R)C(O)N(R)Q²이다.

화학식 I의 변수의 제15 세트는 다음과 같다:

R¹은, Q¹로 치환되고, 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬) 및 -O(C₁-C₄ 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 추가로 치환된, C₁ _-4 알킬이다. 또는, R¹은 C₆ _-10 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴로서, 이들 각각은 T, 및 T의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, 각각의 T는 할로겐, 시아노, Q¹, -N(R)H, -OH, -SH, -CO₂H, -C(O)N(R)H, -OC(O)N(R)H, -N(R)C(O)N(R)H, -SO₂N(R)H, -N(R)SO₂N(R)H, -S(O)₂Q², -N(R)Q², -OQ², -SQ², -CO₂Q², -OC(O)Q², -C(O)N(R)Q², -N(R)C(O)Q², -N(R)CO₂Q², -OC(O)N(R)Q², -C(O)N(R)CO₂Q², -N(R)C(O)N(R)Q², -SO₂N(R)Q², -N(R)SO₂Q²또는 -N(R)SO₂N(R)Q²이다. 특히, R¹은 페닐이며, 상기 페닐은 T, 및 T의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 각각의 T는 할로겐, 시아노, -N(R)H, -OH, -CO₂H, -C(O)N(R)H, -OC(O)N(R)H, -N(R)Q², -OQ², -CO₂Q², -OC(O)Q², -C(O)N(R)Q², -N(R)C(O)Q², -N(R)CO₂Q², -OC(O)N(R)Q², -C(O)N(R)CO₂Q² 또는 -N(R)C(O)N(R)Q²이다.

R⁷은 -H, 또는 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족이다.

화학식 I의 변수의 제16 세트는 다음과 같다:

R⁷은 -H, 또는 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족이다.

화학식 I의 변수의 제17 세트는 다음과 같다:

각각의 R², R³, R⁴ 및 R⁵은 독립적으로 -H, 할로겐, 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족, 또는 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족이거나; 또는 임의로 R²와 R³, R³과 R⁴, 및 R⁴와 R⁵는 각각, 이들이 결합된 원자와 함께, 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족 환을 독립적으로 형성한다.

R⁷은 -H, 또는 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족이다.

화학식 I의 변수의 제18 세트는 다음과 같다:

R¹은, Q¹로 치환되고, 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬) 및 -O(C₁-C₄ 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 추가로 치환된, C₁ _-4 알킬이다. 또는, R¹은 C₆ _-10 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴로서, 이들 각각은 T, 및 T의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, 각각의 T는 할로겐, 시아노, Q¹, -N(R)H, -OH, -SH, -CO₂H, -C(O)N(R)H, -OC(O)N(R)H, -N(R)C(O)N(R)H, -SO₂N(R)H, -N(R)SO₂N(R)H, -S(O)₂Q², -N(R)Q², -OQ², -SQ², -CO₂Q², -OC(O)Q², -C(O)N(R)Q², -N(R)C(O)Q², -N(R)CO₂Q², -OC(O)N(R)Q², -C(O)N(R)CO₂Q², -N(R)C(O)N(R)Q², -SO₂N(R)Q², -N(R)SO₂Q²또는 -N(R)SO₂N(R)Q²이다. 특히, R¹은 페닐이며, 상기 페닐은 T, 및 T의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 각각의 T는 할로겐, 시아노, -N(R)H, -OH, -CO₂H, -C(O)N(R)H, -OC(O)N(R)H, -N(R)Q², -OQ², -CO₂Q², -OC(O)Q², -C(O)N(R)Q², -N(R)C(O)Q², -N(R)CO₂Q², -OC(O)N(R)Q², -C(O)N(R)CO₂Q²또는 -N(R)C(O)N(R)Q²이다.

R⁷은 -H, 또는 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족이다.

R⁸은 -H, 또는 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족이다.

화학식 I의 변수의 제19 세트는 다음과 같다:

R¹은, Q¹로 치환되고, 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬) 및 -O(C₁-C₄ 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 추가로 치환된, C₁ _-4 알킬이다. 또는, R¹은 C₆ _-10 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴로서, 이들 각각은 T, 및 T의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, 각각의 T는 할로겐, 시아노, Q¹, -N(R)H, -OH, -SH, -CO₂H, -C(O)N(R)H, -OC(O)N(R)H, -N(R)C(O)N(R)H, -SO₂N(R)H, -N(R)SO₂N(R)H, -S(O)₂Q², -N(R)Q², -OQ², -SQ², -CO₂Q², -OC(O)Q², -C(O)N(R)Q², -N(R)C(O)Q², -N(R)CO₂Q², -OC(O)N(R)Q², -C(O)N(R)CO₂Q², -N(R)C(O)N(R)Q², -SO₂N(R)Q², -N(R)SO₂Q² 또는 -N(R)SO₂N(R)Q²이다. 특히, R¹은 페닐이며, 상기 페닐은 T, 및 T의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 각각의 T는 할로겐, 시아노, -N(R)H, -OH, -CO₂H, -C(O)N(R)H, -OC(O)N(R)H, -N(R)Q², -OQ², -CO₂Q², -OC(O)Q², -C(O)N(R)Q², -N(R)C(O)Q², -N(R)CO₂Q², -OC(O)N(R)Q², -C(O)N(R)CO₂Q²또는 -N(R)C(O)N(R)Q²이다.

각각의 R², R³, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 -H, 할로겐, 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족, 또는 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족이거나; 또는 임의로 R²와 R³, R³과 R⁴, 및 R⁴와 R⁵는 각각, 이들이 결합된 원자와 함께, 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족 환을 독립적으로 형성한다.

R⁷은 -H 또는 C₁ _-6 알킬이다.

화학식 I의 변수의 제20 세트는 다음과 같다:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶의 의미(특정 의미 포함한다)는 독립적으로 화학식 I의 변수의 제14 세트 내지 제19 세트 중의 임의의 세트에서 전술된 바와 같다.

R⁷은 -H이다.

화학식 I의 변수의 제21 세트는 다음과 같다:

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵의 의미(특정 의미 포함한다)는 독립적으로 화학식 I의 변수의 제14 세트 내지 제19 세트 중의 임의의 세트에서 전술된 바와 같다.

R⁶은 -H, 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬, 또는 임의로 치환되는 C₃ _- ₇사이클로알킬이다.

R⁷은 -H 또는 C₁ _-6 알킬이다. 특히, R⁷은 -H이다.

화학식 I의 변수의 제22 세트는 다음과 같다:

R⁷은 -H 또는 C₁ _-6 알킬이다. 특히, R⁷은 -H이다.

R⁸은 -H 또는 C₁ _-6 알킬이다.

화학식 I의 변수의 제23 세트는 다음과 같다:

각각의 R², R³, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 -H, 또는 임의로 치환되는 C₁ _-6 알킬이거나; 또는 임의로 R² 및 R³은, 이들이 결합된 원자와 함께, 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로알킬 환을 형성한다.

R⁷은 -H 또는 C₁ _-6 알킬이다.

R⁸은 -H 또는 C₁ _-6 알킬이다.

화학식 I의 변수의 제24 세트는 다음과 같다:

R¹은, Q¹로 치환되고, 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬) 및 -O(C₁-C₄ 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 추가로 치환된, C₁ _-4 알킬이다. 또는, R¹은 C₆ _-10 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴로서, 이들 각각은 T, 및 T의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, 각각의 T는 할로겐, 시아노, Q¹, -N(R)H, -OH, -SH, -CO₂H, -C(O)N(R)H, -OC(O)N(R)H, -N(R)C(O)N(R)H, -SO₂N(R)H, -N(R)SO₂N(R)H, -S(O)₂Q², -N(R)Q², -OQ², -SQ², -CO₂Q², -OC(O)Q², -C(O)N(R)Q², -N(R)C(O)Q², -N(R)CO₂Q², -OC(O)N(R)Q², -C(O)N(R)CO₂Q², -N(R)C(O)N(R)Q², -SO₂N(R)Q², -N(R)SO₂Q² 또는 -N(R)SO₂N(R)Q²이다. 특히, R¹은 페닐이며, 상기 페닐은 T, 및 T의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 각각의 T는 할로겐, 시아노, -N(R)H, -OH, -CO₂H, -C(O)N(R)H, -OC(O)N(R)H, -N(R)Q², -OQ², -CO₂Q², -OC(O)Q², -C(O)N(R)Q², -N(R)C(O)Q², -N(R)CO₂Q², -OC(O)N(R)Q², -C(O)N(R)CO₂Q² 또는 -N(R)C(O)N(R)Q²이다.

i) R²는 -H 또는 C₁ _- ₃알킬이고 R³은 C₁ _- ₃알킬이고 R⁴는 -H 또는 C₁ _- ₃알킬이고 R⁵는 -H 또는 C₁ _- ₃알킬이거나; 또는 ii) R² 및 R³은, 이들이 결합된 원자와 함께, C₃ _-7사이클로알킬 환을 형성하며 R⁴는 -H 또는 C₁ _-3 알킬이며 R⁵는 -H 또는 C₁ _- ₃알킬이다.

R⁷은 -H 또는 C₁ _-6 알킬이다.

R⁸은 -H 또는 C₁ _-6 알킬이다.

화학식 I의 변수의 제25 세트는 다음과 같다:

i) R²는 -H 또는 C₁ _-3 알킬이고 R³은 C₁ _-3 알킬이고 R⁴는 -H이고 R⁵는 -H이거나; 또는 ii) R² 및 R³은, 이들이 결합된 원자와 함께, C₃ _-7 사이클로알킬 환을 형성하고 R⁴는 -H이고 R⁵는 -H이다.

R⁷은 -H 또는 C₁ _-6 알킬이다.

R⁸은 -H 또는 C₁ _-6 알킬이다.

화학식 I의 변수의 제26 세트는 다음과 같다:

R¹은 페닐이며, 상기 페닐은 T, 및 T의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 각각의 T는 할로겐, 시아노, -N(R)H, -OH, -CO₂H, -C(O)N(R)H, -OC(O)N(R)H, -N(R)Q², -OQ², -CO₂Q², -OC(O)Q², -C(O)N(R)Q², -N(R)C(O)Q², -N(R)CO₂Q², -OC(O)N(R)Q², -C(O)N(R)CO₂Q² 또는 -N(R)C(O)N(R)Q²이다.

R⁷은 -H 또는 C₁ _-6 알킬이다.

R⁸은 -H 또는 C₁ _-6 알킬이다.

화학식 I의 변수의 제27 세트는 다음과 같다:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및R⁸의 의미(특정 의미 포함한다)는 독립적으로 화학식 I의 변수의 제26 세트에서 전술된 바와 같다.

R⁷은 -H이다.

화학식 I의 변수의 제28 세트는 다음과 같다:

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵의 의미(특정 의미 포함한다)는 독립적으로 화학식 I의 변수의 제26 세트에서 전술된 바와 같다.

R⁶은 임의로 치환되는 C₃ _-6 사이클로알킬이다.

R⁷은 -H이다.

화학식 I의 변수의 제29 세트는 다음과 같다:

R¹은 임의로 치환되는 아릴 또는 임의로 치환되는 헤테로아릴이다.

화학식 I의 나머지 변수들의 의미(특정 의미 포함한다)는 화학식 I의 변수의 제1 내지 제28 세트 중의 임의의 세트에서 전술된 바와 같다.

화학식 I의 변수의 제30 세트는 다음과 같다:

q는 1이다.

화학식 I의 나머지 변수들의 의미(특정 의미 포함한다)는 화학식 I의 변수의 제1 내지 제26 세트 중의 임의의 세트에서 전술된 바와 같다.

화학식 I의 변수의 제31 세트는 다음과 같다:

q는 1이다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있으며, 화학식 III의 변수의 의미는 아래에 기술된 바와 같다:

화학식 III

화학식 III의 변수의 제1 세트에서, 화학식 III의 변수의 의미(특정 의미 포함한다)는 독립적으로 화학식 I의 변수의 제1 내지 제28 세트 중의 임의의 세트에서 전술된 바와 같다.

화학식 III의 변수의 제2 세트는 다음과 같다:

R⁶은 -H, C₁ _- ₆지방족, 또는 C₃ _- ₇사이클로지방족이고, 여기서, 상기 C₁ _- ₆지방족 및 C₃ _- ₇사이클로지방족 그룹은 각각 J⁶의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환된다.

화학식 III의 변수의 의미(특정 의미 포함한다)는 독립적으로 화학식 I의 변수의 제1 세트에서 전술된 바와 같다.

화학식 III의 변수의 제3 세트는 다음과 같다:

R¹은 임의로 치환되는 C₆ _-10아릴, 또는 임의로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴이다.

각각의 Z²는 독립적으로 -N(R)-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)CO₂-, -N(R)C(O)N(R)-, -C(O)N(R)CO₂-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SO₂N(R)-, -N(R)SO₂- 또는 -N(R)SO₂N(R)-이다.

각각의 Q¹은 독립적으로 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로알킬, 임의로 치환되는 페닐, 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릴이다.

각각의 R² 및 R³은 독립적으로 -H, 할로겐, 시아노 또는 C₁ _-6 지방족이거나, 또는 임의로 R² 및 R³은, 이들이 결합된 탄소 원자(들)와 함께, C₃ _-7사이클로알킬 환을 독립적으로 형성하고, 여기서, 상기 지방족 및 사이클로알킬 환은 각각 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬) 및 -O(C₁-C₄ 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된다.

R⁶은 -H, C₁ _-6 지방족, 또는 C₃ _-7사이클로지방족이고, 이들 각각은 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬) 및 -O(C₁-C₄ 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환된다.

각각의 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 -H, 또는 C₁ _-6 알킬이다.

화학식 I의 나머지 변수들의 의미(특정 의미 포함한다)는 화학식 I의 변수의 제1 세트에서 전술된 바와 같다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있으며, 화학식 IV의 변수의 의미는 다음과 같다:

화학식 IV

화학식 IV의 변수의 제1 세트에서, 화학식 IV의 변수의 의미(특정 의미 포함한다)는 독립적으로 화학식 I의 변수의 제1 내지 제26 세트 중의 임의의 세트에서 전술된 바와 같다.

화학식 IV의 변수의 제2 세트에서, 화학식 IV의 변수의 의미(특정 의미 포함한다)는 독립적으로 화학식 III의 변수의 제2 또는 제3 세트에서 전술된 바와 같다.

화학식 IV의 변수의 제3 세트는 다음과 같다:

페닐 환 A는 T, 및 T의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

각각의 T는 할로겐, 시아노, Q¹, -N(R)H, -OH, -CO₂H, -C(O)N(R)H, -OC(O)N(R)H, -N(R)C(O)N(R)H, -SO₂N(R)H, -N(R)SO₂N(R)H, -S(O)₂Q², -N(R)Q², -OQ², -CO₂Q², -OC(O)Q², -C(O)N(R)Q², -N(R)C(O)Q², -N(R)CO₂Q², -OC(O)N(R)Q², -C(O)N(R)CO₂Q², -N(R)C(O)N(R)Q², -SO₂N(R)Q², -N(R)SO₂Q²또는 -N(R)SO₂N(R)Q²이다.

Q¹은 C₃ _-7 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릴인데, 이들 각각은 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬), -O(C₁-C₄ 알킬), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬; C₁-C₄ 시아노알킬, C₁-C₄ 아미노알킬, C₁-C₄ 하이드록시알킬 및 C₂-C₄ 알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환된다.

각각의 Q²는 독립적으로 C₁ _-6알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릴이거나, 또는 각각의 Q²는, R과 함께, 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 임의로 독립적으로 형성하며; 여기서, Q²로 표시되는 상기 C₁ _-6알킬은 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬) 및 -O(C₁-C₄ 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며; Q²로 표시되는 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 각각, 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬), -O(C₁-C₄ 알킬), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬; C₁-C₄ 시아노알킬, C₁-C₄ 아미노알킬, C₁-C₄ 하이드록시알킬 및 C₂-C₄ 알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환된다.

각각의 R² 및 R³은 독립적으로 -H, 할로겐, 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족이거나; 또는 임의로 R² 및 R³은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환되는 C₃ _-6 사이클로알킬 환을 형성한다.

R⁶은 임의로 치환되는 -H, 임의로 치환되는 C₁ _-6 알킬, 또는 임의로 치환되는 C₃ _-6 사이클로알킬이다.

각각의 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 -H, 또는 C₁ _-6 알킬이다.

화학식 IV의 변수의 제4 세트는 다음과 같다:

페닐 환 A는 -C(O)N(R)H, -C(O)N(R)Q², -N(R)C(O)Q², -CO₂H, -CO₂Q², -OC(O)Q², -N(R)CO₂Q², -OC(O)N(R)Q² 및 -N(R)C(O)N(R)Q²로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 할로겐, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -O(C₁-C₄ 알킬), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬; C₁-C₄ 시아노알킬, C₁-C₄ 아미노알킬, C₁-C₄ 하이드록시알킬 및 C₂-C₄ 알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 추가로 치환된다.

각각의 R² 및 R³은 독립적으로 -H, 할로겐, 임의로 치환되는 C₁ _- ₆지방족이거나; 또는 임의로 R² 및 R³은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환되는 C₃ _- ₆사이클로알킬 환을 형성한다.

각각의 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 -H, 또는 C₁ _-6 알킬이다.

화학식 IV의 변수의 제5 세트는 다음과 같다:

페닐 환 A는 -OC(O)Q², -C(O)N(R)Q² 또는 -N(R)C(O)Q²로 치환되며, 할로겐, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -O(C₁-C₄ 알킬), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬; C₁-C₄ 시아노알킬, C₁-C₄ 아미노알킬, C₁-C₄ 하이드록시알킬 및 C₂-C₄ 알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 추가로 치환된다.

각각의 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 -H, 또는 C₁ _-6 알킬이다.

화학식 IV의 변수의 제6 세트는 다음과 같다:

R⁶은 C₅ _-6사이클로알킬이다.

화학식 IV의 나머지 변수들의 의미(특정 의미 포함한다)는 독립적으로 화학식 IV의 변수의 제2, 3 또는 4 세트에서 전술된 바와 같다.

화학식 IV의 변수의 제7 세트는 다음과 같다:

R²는 -H 또는 C₁ _-3 알킬이고, R³은 C₁ _-3 알킬이거나; 또는 R² 및 R³은, 이들이 결합된 원자와 함께, C₃ _-6 사이클로알킬 환을 형성한다.

R⁶은 C₅ _-6사이클로알킬이다.

화학식 IV의 나머지 변수들의 의미(특정 의미 포함한다)는 독립적으로 화학식 IV의 변수의 제2, 3 또는 4 세트에서 기술된 바와 같다.

여전히 또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식들 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 사용될 수 있다:

여전히 또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 사용될 수 있다.

여전히 또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식

본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 화합물의 추가의 예는 US 제2008/0167289호, US 제2008/0009492호, US 제 2006/004014호, US 제6,806,272호, US 제6,861,422호, WO 제2009/040556호, WO 제2009/042711호 및 WO 제2006/058876호에 기술되어 있다.

몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 적합한 조건하에 화학식 C의 화합물(

)을 화학식 D의 화합물(

)과 반응시켜 화학식 A의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. LG₃은 할로겐과 같은 적합한 이탈 그룹이다. 특히, LG₃은 -Cl이다. 이러한 반응에 대한 상세한 설명은 위에 기술된 바와 같다.

본 발명의 방법에서, 출발 시약 또는 중간 화합물 중의 특정 관능 그룹, 예를 들면 하이드록실 또는 아미노 그룹은 보호 그룹에 의해 보호될 필요가 있다는 것을 당업자들은 이해할 것이다. 따라서, 전술된 화합물의 제조에는 여러 단계에서 하나 이상의 보호 그룹을 첨가하고 제거하는 것을 포함할 수 있다. 관능 그룹의 보호 및 탈보호는 문헌(참조: "Protective Groups in Organic Chemistry." edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973); "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley Interscience; and" Protecting Groups," 3rd edition, P. J. Kocienski, Thieme (2005))에 기재되어 있다.

본 발명의 목적에 있어서, 화학 원소들은 원소 주기율표(참조: CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)에 따라 식별된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌(참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito (1999); "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001)에 기재되어 있으며 이들 문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 인용된다.

본 명세서에 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 아래에 일반적으로 설명되는 바와 같이 또는 위에 기술된 화합물의 특정 부류, 하위부류 및 종에 의해 예시된 바와 같이 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 어구 "임의로 치환되는"은 어구 "치환되는 또는 치환되지 않는"과 상호교환적으로 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 일반적으로, 용어 "치환되는"은 용어 "임의로"가 앞에 있든지 또는 그렇지 않든지 간에, 제시된 구조에 있는 하나 이상의 수소 라디칼을 특정된 치환체의 라디칼로 대체하는 것을 의미한다. 다르게 지시되지 않는 한, 임의로 치환되는 그룹은 상기 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에 치환체를 가질 수 있다. 제시된 구조의 하나 초과의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 1개 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환체는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 용어 "임의로 치환되는"이 어떤 목록 앞에 있는 경우, 상기 용어는 해당 목록 중에서 후속의 치환 가능한 그룹 모두를 의미한다. 치환체 라디칼 또는 구조가 "임의로 치환되는" 것으로 확인 또는 한정되지 않는 경우, 상기 치환체 라디칼 또는 구조는 치환되지 않는다. 예를 들면, X가 임의로 치환되는 C₁ _-C₃ 알킬 또는 페닐인 경우, X는 임의로 치환되는 C₁ _-C₃ 알킬 또는 임의로 치환되는 페닐일 수 있다. 유사하게, 용어 "임의로 치환되는"이 어떤 목록 뒤에 있는 경우, 다르게 지시되지 않는 한, 상기 용어는 앞의 목록 중의 치환 가능한 그룹 모두를 또한 의미한다. 예를 들면, X가 C₁ _-C₃ 알킬 또는 페닐이고, 여기서, X가 J^X에 의해 임의로 독립적으로 치환되는 경우, C₁ _-C₃ 알킬 및 페닐 둘 다는 J^X에 의해 임의로 치환될 수 있다. 당업자에게 분명한 바와 같이, H, 할로겐, NO₂, CN, NH₂, OH 또는 OCF₃과 같은 그룹은 치환 가능한 그룹일 수 없을 것이다.

본 명세서에 사용되는 어구 "이하(up to)"는 0 또는 상기 어구 뒤의 수와 동일하거나 이보다 작은 임의의 정수를 의미한다. 예를 들면, "3 이하"는 0, 1, 2 및 3 중의 어느 하나를 의미한다. 본 명세서에서 기술된 바와 같이, 원자들의 특정 수치 범위는 본 명세서에서 임의의 정수를 포함한다. 예를 들면, 1 내지 4개의 원자들을 갖는 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 가질 수 있다.

본 발명에서 고려되는 치환체 및 치환체의 조합의 선택은 안정하거나 또는 화학적으로 가능한 화합물을 형성하는 치환체들이다. 본 명세서에 사용된 용어 "안정한"은 화합물의 생성, 검출, 및 특히, 이의 회수, 정제 및 본 명세서에 기재된 하나 이상의 목적을 위한 용도에 대해 허용되는 조건으로 처리하는 경우 실질적으로 변하지 않는 화합물을 의미한다. 몇몇 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 가능한 화합물은, 수분 또는 기타 화학적 반응 조건의 부재하에 적어도 1주일 동안 40℃ 이하의 온도에서 유지되는 경우 실질적으로 변하지 않는 화합물이다. 안정한 구조를 형성하는 치환체의 선택 및 조합만이 고려된다. 이러한 선택 및 조합은 당업자들에게 분명하며 과도한 실험없이 결정될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"는 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 비방향족인 직쇄형(즉, 비분지형) 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 다르게 명시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 지방족 그룹은 직쇄형 또는 분지형, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹일 수 있다. 특정 예에는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 2급-부틸, 비닐, n-부테닐, 에티닐, 및 3급-부틸 및 아세틸렌이 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 포화 직쇄형 또는 분지형 쇄 탄화수소를 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지형 쇄 탄화수소를 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지형 쇄 탄화수소를 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 "알킬", "알케닐" 또는 "알키닐"은 각각 아래에 기술되는 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 몇몇 양태에서, "알킬"은 C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₄ 알킬이다. 몇몇 양태에서, "알케닐"은 C₂-C₆ 알케닐 또는 C₂-C₄ 알케닐이다. 몇몇 양태에서, "알키닐"은 C₂-C₆ 알키닐 또는 C₂-C₄ 알키닐이다.

용어 "사이클로지방족"(또는 "카보사이클" 또는 "카보사이클릴" 또는 "카보사이클릭")은 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있고 3 내지 14개의 환 탄소 원자를 갖는 환 시스템만을 함유하는 비방향족 탄소를 의미한다. 몇몇 양태에서, 탄소 원자의 수는 3 내지 10이다. 다른 양태에서, 탄소 원자의 수는 4 내지 7이다. 여전히 다른 양태에서, 탄소 원자의 수는 5 또는 6이다. 이 용어에는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 폴리사이클릭, 융합, 스피로 또는 가교(bridged) 카보사이클릭 환 시스템이 포함된다. 상기 용어에는 또한 카보사이클릭 환이 하나 이상의 비방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 또는 하나 이상의 방향족 환 또는 이들의 조합에 "융합"될 수 있는 폴리사이클릭 환 시스템이 포함되며, 이때 부착 라디칼 또는 부착 지점은 상기 카보사이클릭 환 상에 있다. "융합된" 비사이클릭 환 시스템은 2개의 이웃하는 환 원자를 공유하는 2개의 환을 포함한다. 가교 비사이클릭 그룹은 3개 또는 4개의 이웃하는 환 원자를 공유하는 2개의 환을 포함한다. 스피로 비사이클릭 환 시스템은 하나의 환 원자를 공유한다. 사이클로지방족 그룹의 예에는 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹이 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다. 특정 예에는 사이클로헥실, 사이클로프로페닐 및 사이클로부틸이 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클"(또는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭" 또는 "비방향족 헤테로사이클")은 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있고 3 내지 14개의 환 원자를 갖는 비방향족 환 시스템을 의미하며, 이때 하나 이상의 환 탄소는 N, S 또는 O과 같은 헤테로원자에 의해 대체되며, 상기 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 구성원을 함유한다. 몇몇 양태에서, 비방향족 헤테로사이클릭 환은 N, S 및 O로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 환 내에 포함한다. 다른 양태에서, 비방향족 헤테로사이클릭 환은 N, S 및 O로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 환 시스템 내에 포함한다. 여전히 다른 양태에서, 비방향족 헤테로사이클릭 환은 N 및 O로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 환 시스템 내에 포함한다. 상기 용어에는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 폴리사이클릭, 융합, 스피로 또는 가교 헤테로사이클릭 환 시스템이 포함된다. 상기 용어에는 또한 헤테로사이클릭 환이 하나 이상의 비방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 또는 하나 이상의 방향족 환 또는 이들의 조합에 융합될 수 있는 폴리사이클릭 환 시스템이 포함되며, 이때 부착 라디칼 또는 지점은 상기 헤테로사이클릭 환 상에 있다. 헤테로사이클의 예에는 피페리디닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 트리아제파닐, 아조카닐, 디아조카닐, 트리아조카닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사조카닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 티아조카닐, 벤즈이미다졸로닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 모르폴리노, 예를 들면 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올라닐, 벤조디티아닐, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-오닐 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-오닐이 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다.

단독으로, 또는 "아르알킬", "아르알콕시", "아릴옥시알킬" 또는 "헤테로아릴"에서와 같이 더 큰 잔기의 일부로 사용되는 용어 "아릴"(또는 "아릴 환" 또는 "아릴 그룹")은 카보사이클릭 방향족 환 시스템을 의미한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환" 또는 "아릴 그룹"과 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. "카보사이클릭 방향족 환" 그룹은 탄소 환 원자(전형적으로 6 내지 14개)만을 갖고, 모노사이클릭 방향족 환, 예를 들면 페닐 및 융합된 폴리사이클릭 방향족 환 시스템을 포함하며, 이때 2개 이상의 카보사이클릭 방향족 환은 서로 융합된다. 이들 예에는 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실이 포함된다. 또한, 본 명세서에 사용된 용어 "카보사이클릭 방향족 환" 또는 "카보사이클릭 방향족"의 범위에는 방향족 환이 하나 이상의 비방향족 환(카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭)에 "융합된" 그룹, 예를 들면 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸이 포함되며, 이때 부착 라디칼 또는 지점은 상기 방향족 환 상에 있다.

단독으로 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 잔기의 일부로 사용되는 용어 "헤테로아릴", "헤테로방향족", "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹", "방향족 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족 그룹"은 5개 내지 14개의 구성원을 갖는 헤테로방향족 환 그룹을 의미하며, 이때 하나 이상의 환 탄소는 N, S 또는 O와 같은 헤테로원자에 의해 대체된다. 몇몇 양태에서, 헤테로아릴 환은 N, S 및 O로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 환 내에 포함한다. 다른 양태에서, 헤테로아릴 환은 N, S 및 O로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 환 시스템 내에 포함한다. 여전히 다른 양태에서, 헤테로아릴 환은 N 및 O로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 환 시스템 내에 포함한다. 헤테로아릴 환에는 모노사이클릭 방향족 환이 하나 이상의 다른 방향족 환에 융합된 모노사이클릭 헤테로방향족 환 및 폴리사이클릭 방향족 환이 포함된다. 또한, 본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로아릴"의 범위에는, 방향족 환이 하나 이상의 비방향족 환(카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭)에 "융합된" 그룹이 포함되며, 이때 부착 라디칼 또는 지점은 상기 방향족 환 상에 있다. 예를 들면, 본 명세서에 사용되는, 비사이클릭 6,5-헤테로방향족 환은 제2의 5원 환에 융합된 6원 헤테로방향족 환이며, 이때 부착 라디칼 또는 지점은 상기 6원 환 상에 있다. 헤테로아릴 그룹의 예에는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 티아디아졸릴, 예를 들면 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 아크리디닐, 벤즈이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐(예를 들면, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐(예를 들면, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "사이클로", "사이클릭", "사이클릭 그룹" 또는 "사이클릭 잔기"에는 이미 정의된 바와 있는 사이클로지방족, 헤테로사이클로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 모노-, 비- 및 트리-사이클릭 환 시스템이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "비사이클릭 환 시스템"에는 공통으로 하나 이상의 원자(예를 들면, 공통으로 2개의 원자)를 갖는 2개의 환을 형성하는 8 내지 12(예를 들면, 9, 10 또는 11)원 구조가 포함된다. 비사이클릭 환 시스템에는 비사이클로지방족(예를 들면, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐), 비사이클로헤테로지방족, 비사이클릭 아릴 및 비사이클릭 헤테로아릴이 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 "가교 비사이클릭 환 시스템"은 환이 가교된 비사이클릭 헤테로사이클로지방족 환 시스템 또는 비사이클릭 사이클로지방족 환 시스템을 의미한다. 가교 비사이클릭 환 시스템의 예에는 아다만타닐, 노르보르나닐, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.3.1]노닐, 비사이클로[3.2.3]노닐, 2-옥사-비사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸 및 2,6-디옥사-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐이 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다. 가교 비사이클릭 환 시스템은 알킬(카복시알킬, 하이드록시알킬, 및 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬 포함한다), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소 또는 카르바모일과 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "가교(bridge)"는 분자의 2개의 상이한 부분들을 연결하는 결합 또는 원자 또는 원자의 비분지쇄를 의미한다. 가교를 통해 연결되는 2개의 원자(일반적으로 항상은 아니지만 2개의 3급 탄소 원자)는 "브릿지헤드(bridehead)"로서 지칭된다.

본 명세서에 사용된 용어 "스피로"는 2개의 환 사이에 단지 공통의 원자로서 하나의 원자(일반적으로 4급 탄소)를 갖는 환 시스템을 의미한다.

용어 "환 원자"는 방향족 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 환 중에 있는, C, N, O 또는 S와 같은 원자이다.

방향족 그룹에서 "치환 가능한 환 원자"는 수소 원자에 결합된 환 탄소 또는 질소 원자이다. 수소는 적합한 치환체 그룹으로 임의로 치환될 수 있다. 따라서, 용어 "치환 가능한 환 원자"는 2개의 환이 융합될 때 공유되는 환 질소 또는 탄소 원자를 포함하지 않는다. 또한, "치환 가능한 환 원자"는 환 탄소 또는 질소 원자가 수소 이외의 잔기에 이미 부착된 구조를 도시할 때에는 환 탄소 또는 질소 원자를 포함하지 않는다.

용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화 형태; 임의의 염기성 질소의 4급화 형태; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들면 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR⁺(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함한다)를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는, 임의로 치환되는 아르알킬은 알킬 및 아릴 부위 둘 다 상에서 치환될 수 있다. 다르게 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는, 임의로 치환되는 아르알킬은 아릴 부위 상에서 임의로 치환된다.

몇몇 양태에서, 지방족 그룹 및 헤테로사이클릭 환은 독립적으로 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소 상의 적합한 치환체는 예를 들면 J^A 및 J^B의 정의에서의 전술된 것들로부터 선택된다. 다른 적합한 치환체에는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 적합한 것으로 열거된 것들이 포함되며, 추가로 다음이 포함된다: =O, =S, =NNHR^*, =NN(R^*)₂, =NNHC(O)R^*, =NNHCO₂(알킬), =NNHSO₂(알킬) 또는 =NR^*(여기서, 각각의 R^*은 수소 또는 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된다). R^*의 지방족 그룹 상의 임의의 치환체는 NH₂, NH(C₁ _-4지방족), N(C₁ _-4지방족)₂, 할로겐, C₁ _-4지방족, OH, O(C₁ _-4지방족), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C₁ _-4지방족), O(할로 C₁ _-4지방족) 또는 할로(C_1-4지방족)으로부터 선택되며, 여기서, R^*의 전술된 C₁ _-4지방족 그룹은 각각 치환되지 않는다.

몇몇 양태에서, 헤테로사이클릭 환의 질소 상의 임의의 치환체에는 위에 기술된 것들이 포함된다. 이러한 적합한 치환체의 예에는 -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬), -O(C₁-C₄ 알킬) 및 C₁-C₄ 지방족(이는 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬), -O(C₁-C₄ 알킬), C₃ _-7 사이클로알킬 및 C₃ _-7 사이클로(할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)이 포함된다. 다른 적합한 치환체에는 -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(O)R⁺, -CO₂R⁺, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -SO₂R⁺, -SO₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂ 또는 -NR⁺SO₂R⁺이 포함되는데; 여기서, R⁺는 수소, 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족, 임의로 치환되는 페닐, 임의로 치환되는 -O(Ph), 임의로 치환되는 -CH₂(Ph), 임의로 치환되는 -(CH₂)₂(Ph); 임의로 치환되는 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 또는, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상에서, R⁺의 2개의 독립적인 경우는, 각각의 R⁺ 그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. R⁺의 지방족 그룹 또는 페닐 환 상의 임의의 치환체는 NH₂, NH(C₁ _-4 지방족), N(C₁ _-4 지방족)₂, 할로겐, C₁ _-4 지방족, OH, O(C₁ _-4 지방족), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C₁ _-4 지방족), O(할로 C₁ _-4 지방족) 또는 할로(C₁ _- ₄ 지방족)으로부터 선택되며, 이때 R⁺의 전술된 C₁ _-4지방족 그룹들은 각각 치환되지 않는다.

몇몇 양태에서, 아릴(이는 아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함한다) 또는 헤테로아릴(이는 헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함한다) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화된 탄소 원자 상의 적합한 치환체는 전술된 것들로부터 선택된다. 특정 예에는 할로겐, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬), -O(C₁-C₄ 알킬) 및 C₁-C₄ 지방족(이는 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬), -O(C₁-C₄ 알킬), C₃ _-7 사이클로알킬 및 C₃ _-7 사이클로(할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)이 포함된다. 다른 적합한 치환체에는 할로겐; -R°; -OR°; -SR°; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; R°로 임의로 치환되는 페닐(Ph); R°로 임의로 치환되는 -O(Ph); R°로 임의로 치환되는 -(CH₂)_1-2(Ph); R°로 임의로 치환되는 -CH=CH(Ph); -N0₂; -CN; -N(R°)₂; -NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(0)N(R°)₂; -NR°C(S)N(R°)₂; -NR°C0₂R°; -NR°NR°C(0)R°; -NR°NR°C(0)N(R°)₂; -NR°NR°C0₂R°; -C(0)C(0)R°; -C(0)CH₂C(0)R°; -C0₂R°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C(0)N(R°)₂; -C(S)N(R°)₂; -OC(0)N(R°)₂; -OC(0)R°; -C(0)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(0)₂R°; -S(0)₃R°; -S0₂N(R°)₂; -S(0)R°; -NR°S0₂N(R°)₂; -NR°S0₂R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)₂; 또는 -(CH₂)_0-2NHC(O)R°이 포함되며, 이때 R°의 각각의 독립적인 경우는 수소, 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족, 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 또는 -CH₂(Ph)로부터 선택되거나, 또는 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상에서, R°의 2개의 독립적인 경우는, 각각의 R°그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 이때 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. R°의 지방족 그룹 상의 임의의 치환체는 NH₂, NH(C₁ _-4지방족), N(C₁ _-4지방족)₂, 할로겐, C₁ _-4지방족, OH, O(C₁ _-4지방족), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C₁ _-4지방족), O(할로C_1-4 지방족) 또는 할로C₁ _-4지방족, CHO, N(CO)(C₁ _-4지방족), C(O)N(C_1-4지방족)으로부터 선택되며, 이때 R°의 전술된 C₁ _-4지방족 그룹들 각각은 치환되지 않는다.

환 질소 상에 치환되고, 환 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착된 비방향족 질소 함유 헤테로사이클릭 환은 N 치환됨을 의미한다. 예를 들면, N 알킬 피페리디닐 그룹은 상기 피페리디닐 환의 2, 3 또는 4 위치에서 상기 분자의 나머지에 부착되고, 환 질소에서 알킬 그룹으로 치환된다. 환 질소 상에서 치환되고, 제2 환 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착된, 피라지닐과 같은 비방향족 질소 함유 헤테로사이클릭 환은 N' 치환된-N-헤테로사이클임을 의미한다. 예를 들면, N' 아실 N-피라지닐 그룹은 하나의 환 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착되고, 제2 환 질소 원자에서 아실 그룹으로 치환된다.

본 명세서에 사용된 용어 "불포화"는 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.

위에서 상세하게 기술된 바와 같이, 몇몇 양태에서, R°의 2개의 독립적인 경우(또는 R⁺, 또는 본 명세서에서 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)는, 이들 변수 각각이 결합된 원자(들)와 함께, 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성할 수 있다. R°의 2개의 독립적인 경우(또는 R⁺, 또는 본 명세서에서 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)가 이들 변수 각각이 결합된 원자(들)와 함께 취해지는 경우 형성되는 예시적인 환에는, a) 동일한 원자에 결합되고 상기 원자와 함께 R°의 2개의 독립적인 경우(또는 R⁺, 또는 본 명세서에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)가 형성하는 환, 예를 들면 N(R°)₂(여기서, R°는 둘 다, 질소 원자와 함께, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성한다); 및 b) 상이한 원자들에 결합되고 상기 원자들 둘 다와 함께 R°의 2개의 독립적인 경우(또는 R⁺, 또는 본 명세서에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)가 형성하는 환, 예를 들면 페닐 그룹이 OR°

의 2개의 경우로 치환된, 2개의 R°이, 이들이 결합된 산소 원자와 함께 형성된 융합된 6원 산소 함유 환

이 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다. R°의 2개의 독립적인 경우(또는 R⁺, 또는 본 명세서에서 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)가 이들 변수 각각이 결합된 원자(들)과 함께 취해지는 경우 각종 다른 환들을 형성할 수 있으며, 위에 기술된 예로 한정됨을 의도하지 않는다는 것을 인식할 것이다.

본 명세서에서 사용되는 "아미노" 그룹은 -NH₂를 의미한다.

용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시" 또는 "알코올 잔기"는 -OH를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "옥소"는 =0를 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "알킬티오"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 산소 원자를 통해 분자에 부착되는 전술된 알킬 그룹("알콕시", 예를 들면, -O-알킬) 또는 황 원자를 통해 분자에 부착되는 전술된 알킬 그룹("알킬티오", 예를 들면, -S-알킬)을 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "할로겐", "할로" 및 "hal"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "시아노" 또는 "니트릴"은 -CN 또는 -C≡N을 의미한다.

용어 "알콕시알킬", "알콕시알케닐", "알콕시지방족" 및 "알콕시알콕시"는, 경우에 따라, 하나 이상의 알콕시 그룹으로 치환된 알킬, 알케닐, 지방족, 또는 알콕시를 의미한다.

용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로지방족" 및 "할로알콕시"는, 경우에 따라, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐, 지방족, 또는 알콕시를 의미한다. 이러한 용어에는 과불화된 알킬 그룹, 예를 들면 -CF₃ 및 -CF₂CF₃이 포함된다.

용어 "시아노알킬", "시아노알케닐", "시아노지방족" 및 "시아노알콕시"는, 경우에 따라, 하나 이상의 시아노 그룹으로 치환된 알킬, 알케닐, 지방족, 또는 알콕시를 의미한다. 몇몇 양태에서, 시아노알킬은 (NC)-알킬-이다.

용어 "아미노알킬", "아미노알케닐", "아미노지방족" 및 "아미노알콕시"는, 경우에 따라, 전술된 하나 이상의 아미노 그룹으로 치환된 알킬, 알케닐, 지방족, 또는 알콕시를 의미한다.

용어 "하이드록시알킬", "하이드록시지방족" 및 "하이드록시알콕시"는, 경우에 따라, 하나 이상의 -OH 그룹으로 치환된 알킬, 지방족 또는 알콕시를 의미한다.

용어 "알콕시알킬", "알콕시지방족" 및 "알콕시알콕시"는, 경우에 따라, 하나 이상의 알콕시 그룹으로 치환된 알킬, 지방족, 또는 알콕시를 의미한다. 예를 들면, "알콕시알킬"은 (알킬-O)-알킬-과 같은 알킬 그룹을 의미하며, 여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.

본 명세서에 사용된 용어 "보호 그룹" 및 "보호성 그룹"은 상호교환 가능할 수 있으며, 다수의 반응성 자리를 갖는 화합물에서 하나 이상의 원하는 관능 그룹을 일시적으로 봉쇄하는 제제를 지칭한다. 특정 양태에서, 보호 그룹은 하기 특징들 중의 하나 이상 또는 특히 모두를 갖는다: a) 관능 그룹에 높은 수율로 선택적으로 첨가되어 보호된 기질을 제공하고, b) 보호된 기질은 하나 이상의 다른 반응성 자리에서 일어나는 반응에 대해 안정하고; c) 재생성되고 탈보호된 관능 그룹을 공격하지 않는 시약에 의해 높은 수율로 선택적으로 제거될 수 있다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 몇몇 경우, 상기 시약은 상기 화합물에서 다른 반응성 그룹을 공격하지 않는다. 다른 경우, 상기 시약은 상기 화합물에서 다른 반응성 그룹과 또한 반응할 수 있다. 보호 그룹의 예는 문헌[참조: Greene, T. W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999](및 상기 문헌의 기타 판)에 기술되어 있고 상기 문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 인용된다. 본 명세서에 사용된 용어 "질소 보호 그룹"은 다관능 화합물에서 하나 이상의 원하는 질소 반응성 자리를 일시적으로 봉쇄하는데 사용되는 제제를 의미한다. 바람직한 질소 보호 그룹은 또한 상기 보호 그룹에 대해 예시된 특징을 갖고, 특정 질소 보호 그룹의 예는 또한 문헌[참조: Chapter 7 in Greene, T. W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 기술되어 있고 상기 문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 인용된다.

본 명세서에 사용된 용어 "치환 가능한 잔기" 또는 "이탈 그룹"은 본 명세서에서 정의된 지방족, 또는 방향족 그룹과 관련되고, 친핵제에 의한 친핵 공격에 의해 치환되기 쉬운 그룹을 의미한다.

다르게 지시되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조들은 또한 상기 구조들의 모든 이성체(예를 들면, 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 시스-트랜스 이성체, 배좌 이성체 및 회전 이성체) 형태를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 이성체들 중의 단지 하나가 특별하게 도시되지 않는 한, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체, 및 (Z) 및 (E) 배좌 이성체가 본 발명에 포함된다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 치환체는 임의의 회전 가능한 결합 주위에서 자유롭게 회전할 수 있다. 예를 들면,

로 도시된 치환체는 또한

로도 나타낼 수 있다.

따라서, 본 발명 화합물의 단일의 입체화학 이성체 뿐만 아니라 거울상 이성체, 부분입체이성체, 시스/트랜스 이성체, 배좌 이성체 및 회전 이성체의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.

다르게 명시하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태도 본 발명의 범위 내에 포함된다.

추가로, 다르게 명시하지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조들은 또한, 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자가 존재한다는 점만이 상이한 화합물들을 포함함을 의미한다. 예를 들면, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하거나, 또는 탄소를 ¹³C- 또는 ¹⁴C-풍부한 탄소로 대체하는 것을 제외하고는, 본 발명의 구조를 갖는 화합물들도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 화합물들은 예를 들면 생물학적 검정에서 분석용 도구 또는 탐침으로서 유용하다. 이러한 화합물, 특히 중수소 유사물이 또한 치료학적으로 유용하다.

용어 "결합" 및 "부재"는 그룹이 부재함을 지시하기 위해 상호교환적으로 사용된다.

본 발명의 화합물들은 본 명세서에서 이들의 화학 구조 및/또는 화합물명으로 정의된다. 화합물이 화학 구조 또는 화합물명 둘 다에 의해 지칭되고, 화학 구조 및 화합물명이 충돌하는 경우, 화학 구조가 화합물의 식별시에 결정적이다.

본 명세서에 기술된 화합물들은 유리 형태 또는 적절하다면 염으로서 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 이러한 염들은, 이들이 의학적 목적을 위해 위에 기술된 화합물을 투여하는데 유용하기 때문에 특히 중요하다. 약제학적으로 허용되지 않는 염은 제조 공정에 유용하고, 단리 및 정제 목적을 위해 유용하고, 몇몇 경우에서는 본 발명의 화합물 또는 이의 중간물질의 입체이성체 형태의 분리에서의 사용에 유용하다.

본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 부작용, 예들 들어 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 사람 및 하위 동물에게 사용하기에 적합하며, 합리적인 유익/유해 비율을 갖는 화합물의 염을 의미한다.

약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]은 약제학적으로 허용되는 염이 상세하게 기재되어 있고 상기 문헌은 본 명세서에 참고로 인용된다. 본 명세서에 기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 산, 유기 산, 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일계 내에서 제조될 수 있다.

본 명세서에 기술된 화합물이 염기성 그룹 또는 충분한 염기성인 생등입체물(bioisostere)을 함유하는 경우, 산 부가염은 1) 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키고 2) 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 사실상, 산 부가염이 사용하기에 더욱 편리한 형태이며, 염의 사용량은 유리 염기 형태의 사용량에 대응한다.

약제학적으로 허용되는 비독성의 산 부가염의 예는 무기 산, 예를 들면 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예를 들면 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나, 또는 당업계에서 사용되는 다른 방법, 예를 들면 이온 교환법을 이용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 약제학적으로 허용되는 다른 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 중황산염, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 질산염, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 인산염, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아르산염, 석시네이트, 황산염, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다.

본 명세서에 기술된 화합물이 카복시 그룹 또는 충분하게 산성인 생등입체물을 함유하는 경우, 염기 부가염은 1) 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시키고 2) 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 사실상, 염기 부가염의 사용이 더욱 편리하며, 염 형태의 사용량은 본질적으로 유리산 형태의 사용량에 대응한다. 적절한 염기로부터 유래된 염에는 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨, 리튬 및 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들면, 마그네슘 및 칼슘), 암모늄 및 N⁺(C₁ _-4알킬)₄ 염이 포함된다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화도 고려한다. 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물은 이러한 4급화에 의해 수득될 수 있다.

염기성 부가 염에는 약제학적으로 허용되는 금속 및 아민 염이 포함된다. 적합한 금속염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄이 포함된다. 나트륨 및 칼륨 염이 일반적으로 바람직하다. 또한, 약제학적으로 허용되는 염에는 적절한 경우 카운터이온, 예를 들면 할라이드, 수산화물, 카복실레이트, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온이 포함된다. 적합한 무기 염기 부가 염은, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연 등을 포함하는 금속 염기로부터 제조된다. 적합한 아민 염기 부가염은 의약적 용도로서의 낮은 독성과 허용성 때문에 의약 화학 분야에서 자주 사용되는 아민으로부터 제조된다. 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노 산, 디사이클로헥실아민 등이 포함된다.

그 자체가 약제학적으로 허용되는 것은 아니라도 할지라도, 다른 산 및 염기가 본 명세서에 기술된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염을 제조하기 위한 중간물질로서 유용한 염을 제조하는데 사용될 수 있다.

본 발명에는 약제학적으로 허용되는 상이한 염의 혼합물/병용물 및 또한 유리 형태의 화합물과 약제학적으로 허용되는 염의 혼합물/병용물이 포함됨을 이해해야 한다.

본 명세서에 기술된 화합물 이외에도, 본 발명의 방법은 약제학적으로 허용되는 용매화물(예를 들면, 수화물) 및 이러한 화합물의 포접 화합물(clathrate)을 제조하는데 사용될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 용매화물"은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자를 본 명세서에 기술된 화합물 중의 하나와 결합시켜 형성된 용매화물이다. 상기 용어 "용매화물"에는 수화물(예를 들면, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)이 포함된다.

본 명세서에 사용된 용어 "수화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 명세서에 기술된 화합물 또는 이의 염을 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "포접 화합물"은 게스트 분자(예를 들면, 용매 또는 물)가 포획된 공간(예를 들면, 채널)을 함유한 결정 격자 형태의 본 명세서에 기술된 화합물 또는 이의 염을 의미한다.

본 명세서에 기술된 화합물 이외에도, 본 발명의 방법은 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 이들 화합물의 전구약물을 제조하는데 사용될 수 있다.

"약제학적으로 허용되는 유도체 또는 전구약물"은, 복용자에 투여시, 본 명세서에 기술된 화합물 또는 이의 억제 활성 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본 명세서에 기술된 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 에스테르의 염 또는 이들의 다른 유도체 또는 염을 포함한다. 특히 유리한 유도체 또는 전구약물은 상기 화합물이 환자에게 투여되는 경우에 상기 화합물의 생체이용률을 증가시키거나(예를 들면, 경구 투여된 화합물이 혈액 내에 보다 쉽게 흡수되도록 함으로써), 또는 모 화합물 종에 비해 생물학적 구획(예를 들면, 뇌 또는 림프계)으로의 모 화합물의 전달을 개선시키는 것들이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 그리고 다르게 지시되지 않는 한, 용어 "전구약물"은 본 명세서에 기술된 화합물을 제공하기 위해 생물학적 조건(시험관내 또는 생체내에서)에서 가수분해, 산화 또는 그렇지 않으면 반응할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물은 생물학적 조건하에 상기 반응시 활성이 될 수 있거나, 또는 비반응 형태에서 활성을 가질 수 있다. 본 발명에서 고려되는 전구약물의 예에는, 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카바메이트, 생가수분해성 탄산염, 생가수분해성 우레이드 및 생가수분해성 인산염 유사물과 같은 생가수분해성 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물의 유사물 또는 유도체가 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다. 전구약물의 다른 예에는 -NO, -NO₂, -ONO 또는 -ONO₂ 잔기를 포함하는, 본 명세서에 기술된 화합물의 유도체가 포함된다. 전구약물은 전형적으로 널리 공지된 방법, 예를 들면 문헌[참조: BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)]에 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

"약제학적으로 허용되는 유도체"는 필요한 환자에게 투여시 본 명세서에 별도로 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 부가물 또는 유도체이다. 약제학적으로 허용되는 유도체의 예에는 에스테르 및 상기 에스테르의 염이 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다.

위에 기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물은 에스테르, 아미노산 에스테르, 인산염 에스테르, 금속 염 및 설포네이트 에스테르를 비제한적으로 포함한다.

위에 기술된 화합물들은 단백질 키나제 억제제, 예를 들면 Plk(Plk1, Plk2, Plk3 및/또는 Plk4) 억제제로서 유용하다. 따라서, 이러한 화합물은 환자에게서 상기 단백질 키나제의 활성을 억제할 수 있다. 일반적으로, 이러한 단백질 키나제 활성의 억제는 자가면역 질환, 염증 질환, 증식 및 과증식성 질환, 면역학적 매개된 질환, 골 질환, 대사성 질환, 신경 및 신경변성 질환, 심혈관 질환, 호르몬 관련 질환, 알레르기, 천식 및 알츠하이머병으로부터 선택된 상태를 치료 또는 예방할 수 있다.

특히, 위에 기술된 화합물들은 과도한 세포 증식 또는 비정상 세포 증식을 특징으로 하는 질환, 장애 및 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환에는 증식성 또는 과증식성 질환 및 신경변성 질환이 포함된다. 증식성 및 과증식성 질환의 예에는 암이 비제한적으로 포함된다.

용어 "암"에는 하기 암이 포함되지만 이것으로 제한되지 않는다: 유방; 난소; 자궁경부; 전립선; 고환, 비뇨생식관; 식도; 후두, 교모세포종; 신경모세포종; 위; 피부, 각화극세포종; 폐, 표피양 암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐 선암종; 골; 결장; 결직장; 선종; 췌장, 선암종; 갑상선, 여포 암종, 미분화 암종, 유두상 암종; 정상피종; 흑색종; 육종; 방광 암종; 간 암종 및 담도; 신장 암종; 골수 장애; 림프계 장애, 호지킨, 모발상 세포; 협강(buccal cavity) 및 인두(경구), 입술, 혀, 구강, 인두; 소장; 결장-직장, 대장, 직장; 뇌 및 중추신경계; 만성 골수성 백혈병(CML); 백혈병. 용어 "암"에는 골수종, 림프종 또는 위암, 신장암으로부터 선택된 암, 및 두경부암, 구인두암, 비-소세포 폐암(NSCLC), 자궁내막암, 간암종, 비-호지킨 림프종 및 폐암이 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다.

용어 "암"에는 또한 다음과 같은 암이 포함되지만 이것으로 제한되지 않는다: 표피양 경구: 협강, 입술, 혀, 구강, 인두; 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종(편평 세포 또는 표피양, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포(기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장관: 식도(편평 세포 암종, 후두, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(췌관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 또는 작은 창자(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 또는 큰 창자(선암종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장-직장, 결직장; 직장, 비뇨생식관: 신장(선암종, 윌름 종양[신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종양 종양, 지방종); 간: 간종양(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종, 담도; 골: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거세포 종양 척삭종, 골연골종(외골연성), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골혼합성 섬유종, 유골양 골종 및 거세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌막(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌(성상세포종, 수질모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아세포종[송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천적 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁(자궁내막 암종), 자궁경부(자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성), 난소(난소 암종[장액성 낭성암종, 점액성 낭성암종, 미분류 암종], 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 외음부(편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상양 육종(배아성 횡문근육종), 난관(암종), 유방; 혈액학: 혈액(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종[악성 림프종] 모발상 세포; 림프계 장애; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 각화극세포종, 점 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부 섬유종, 켈로이드, 건선; 갑상선: 유두상 갑상선 암종, 여포성 갑상선 암종; 수질 갑상선 암종, 미분화 갑상선암, 다발성 내분비 신형성 2A형, 다발성 내분비 신형성 2B형, 가족성 수질 갑상선암, 크롬친화세포종, 부신경절종; 및 부신: 신경모세포종. 본 명세서에 제공되는 용어 "암 세포"는 위에 기술된 상태 중의 임의의 하나에 의해 고통받는 세포를 포함한다.

더욱 특히, 위에 기술된 화합물은 암, 예를 들면 결직장암, 갑상선암, 유방암 및 폐암; 및 골수증식성 장애, 예를 들면, 진성 적혈구증가증, 혈소판 증가증, 골수섬유증을 가진 골수양 화생, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 과호산구 증후군, 소아성 골수단구성 백혈병 및 전신성 비만 세포 질환의 치료에 유용하다. 본 명세서에 기술된 화합물 및 이들의 조성물이 유용한 질환 및 상태의 특정 예에는 조혈 장애, 특히 급성-골수성 백혈병(AML), 만성-골수성 백혈병(CML), 급성-전골수구성 백혈병(APL) 및 급성 림프구성 백혈병(ALL)이 포함된다. 신경변성 질환의 예에는 알츠하이머병이 비제한적으로 포함된다.

위에 기술된 화합물은 단백질 키나제 매개된 질환, 예를 들면 Plk 매개된 질환을 치료하는데 유용하다. 본 명세서에 사용되는 용어 "단백질 키나제 매개된 상태"는 단백질 키나제가 작용을 하는 임의의 질환 또는 다른 유해 상태를 의미한다. 이러한 상태에는 자가면역 질환, 염증 질환, 증식성 및 과증식성 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 골 질환, 대사성 질환, 신경 및 신경변성 질환, 심혈관 질환, 호르몬 관련 질환, 알레르기, 천식 및 알츠하이머병이 비제한적으로 포함된다. 본 명세서에 사용된 용어 "Plk 매개된 상태"는 Plk가 작용을 하는 임의의 질환 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 이러한 상태에는 증식 또는 과증식성 질환 또는 신경변성 질환이 비제한적으로 포함된다.

본 명세서에 사용되는 "환자"는 동물, 바람직하게는 사람을 의미한다.

단백질 키나제 매개된 질환/상태(예를 들면, Plk 매개된 질환/상태)를 치료 또는 예방하기 위한 화합물의 "유효량"은 상기 질환/상태를 치료하는데 효과적인 양이다. 위에 기술된 화합물은 상기 질환의 중증도를 치료 또는 완화하는데 효과적인 임의의 투여량 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 0.01 내지 100mg/kg 체중/일의 투여량으로 투여될 수 있다.

또한, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 계획은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이 상태, 투여 시간, 배설 속도, 약물 병용, 및 치료하는 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 비롯한 각종 인자에 따라 달라진다는 것을 또한 이해해야 한다. 상기 화합물의 양은 조성물 중의 특정 화합물에 따라 또한 달라질 것이다.

치료되거나 예방될 특정 단백질 키나제 매개된 상태에 따라, 상기 상태를 치료 또는 예방하기 위해 일반적으로 투여되는 부가 약물이 본 명세서에 기술된 프로테아제 억제제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 증식성 질환을 치료하기 위해 화학요법제 또는 다른 항증식성 약제가 본 발명의 단백질 키나제 억제제와 병용될 수 있다.

이러한 추가의 약제는 단백질 키나제 억제제-함유 화합물 또는 조성물과 별도로, 다중 투여 계획의 일부로서 투여될 수 있다. 또는, 이러한 약제는, 단일 조성물에서 단백질 키나제 억제제와 함께 혼합된, 단일 투여형의 일부일 수 있다.

공지된 화학요법제의 예에는 글리벡(Gleevec™), 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론 및 백금 유도체가 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다. 본 발명의 억제제와 또한 병용될 수 있는 약제의 다른 예에는 알츠하이머병의 치료제, 예를 들면 아리셉트(Aricept^®) 및 엑셀론(Excelon^®); 파킨슨병의 치료제, 예를 들면 L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘; 다발 경화증(MS) 치료제, 예를 들면 베타 인터페론(예를 들면, 아보넥스(Avonex^®) 및 레비프(Rebif^®)), 코팍손(Copaxone^®)및 미토산트론; 천식 치료제, 예를 들면 알부테롤 및 싱귤레어(Singulair^®); 정신분열증 치료제, 예를 들면 지프렉사, 리스페르달, 세로켈 및 할로페리돌; 소염제, 예를 들면 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진; 면역조절제 및 면역억제제, 예를 들면 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 향신경성 인자, 예를 들면 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨제; 심혈관 질환 치료제, 예를 들면 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간질환 치료제, 예를 들면 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제; 혈액 장애 치료제, 예를 들면 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자; 및 면역결핍 장애 치료제, 예를 들면 감마 글로불린이 비제한적으로 포함된다.

단백질 키나제의 억제제로서, 위에 기술된 화합물은 또한 생물학적 샘플에 유용하다. 예를 들면, 상기 화합물은 생물학적 샘플에서 단백질 키나제 활성을 억제하는데 유용하다. 본 명세서에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유 동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이들의 추출물을 비제한적으로 포함하는, 시험관내 또는 생체외 샘플을 의미한다.

생물학적 샘플에서 단백질 키나제 활성의 억제는 당업자에게 공지된 각종 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예에는 수혈, 장기 이식 및 생물학적 시험편 저장이 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다.

위에 기술된 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서의 단백질 키나제의 연구; 이러한 단백질 키나제로 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 신규 단백질 키나제 억제제의 비교 평가에 유용하다. 이러한 용도의 예에는 생물학적 검정, 예를 들면 효소 검정 및 세포-기저화 검정이 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다.

단백질 키나제 억제제로서의 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정할 수 있다. 시험관내 검정에는 키나제 활성 또는 활성화된 키나제의 ATPase 활성의 억제를 측정하는 검정이 포함된다. 다른 시험관내 검정은 단백질 키나제에 결합하는 억제제의 능력을 정량하며, 결합 전에 억제제를 방사표지하고, 억제제/키나제 복합체를 단리하고, 결합된 방사표지의 양을 결정하거나, 또는 신규 억제제를 공지된 방사리간드에 결합된 키나제와 함께 항온배양하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정할 수 있다. 단백질 키나제 억제 검정은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, Plk1, Plk2, Plk3 및 Plk4의 상세한 조건은 US 제2008/0167289호 및 US 제2009/0062292호에 기술되어 있다.

위에 기술된 하나 이상의 상태/질환을 치료 또는 예방하는데 있어서, 위에 기술된 화합물들은 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 임의로 추가로 포함하는 약제학적으로 허용되는 제형으로 제형화될 수 있다.

본 명세서에 기재된 바와 같이, 약제학적으로 허용되는 조성물은 위에 기술된 화합물을 효과적인 양으로 포함하며, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하며, 이것에는, 원하는 특정 투여형에 적합한 임의의 및 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등이 포함된다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]은 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형화에 사용되는 각종 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 개시하고 있다. 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 해로운 방식으로 상호작용하는 것과 같이, 임의의 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 비혼화성인 경우를 제외하면, 이의 용도는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 예상된다. 본 명세서에서 사용되는 어구 "부작용(side effect)"은 치료(예를 들면, 예방제 또는 치료제)의 원하지 않는 역효과(adverse effect)를 포함한다. 상기 부작용은 항상 원하는 것은 아니지만, 원하지 않는 효과가 반드시 역효과인 것은 아니다. 치료(예를 들면, 예방제 또는 치료제)으로부터의 역효과는 해로울 수 있거나 편하지 않거나 또는 위험할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 담체는 상기 화합물의 생물학적 활성을 부당하게 억제하지 않는 불활성 성분을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 개체에게 투여시 생혼합성, 예를 들면 비독성, 비염증성, 비면역성이어야 하며, 다른 바람직하지 않은 반응 또는 부작용이 없어야 한다. 표준 약제학적 제형 기술이 사용될 수 있다.

약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예에는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예를 들면, 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예를 들면, 트윈(twin) 80, 인산염, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트), 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨 또는 아연 염), 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 양모 지방, 당, 예를 들면 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들면 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참깨유; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원이 없는(pyrogen-free) 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올 및 인산염 완충 용액 뿐만 아니라 다른 비독성 혼화성 윤활제, 예를 들면 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트가 포함되지만 이것으로 한정되지 않으며, 또한 제조자의 판단에 따라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 상기 조성물 중에 또한 존재할 수 있다.

위에 기술된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료 대상 감염의 중증도에 따라 사람 및 다른 동물에게 경구 투여, 직장 투여, 비경구 투여, 뇌조내 투여, 질내 투여, 복강내 투여, 국소 투여(분말제, 연고제 또는 점적제에 의해), 협강 투여, 경구 투여 또는 비내 스프레이제로서 등으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "비경구"에는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수관내, 간내, 병변내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 특히, 상기 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다.

캡슐, 정제, 수성 현택액 또는 용액을 포함하지만 이것으로 한정되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여형을 경구 투여를 위해 사용할 수 있다. 경구 용 정제의 경우, 주로 사용되는 담체에는 락토스 및 옥수수 전분이 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 있어서, 유용한 희석제에는 락토스 및 무수 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액이 경구용으로 요구되는 경우, 활성 성분이 유화 및 현탁제와 병용된다. 필요하다면, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 투여형에는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함되지만 이것으로 한정되지 않는다. 활성 화합물(전술된 화합물) 이외에도, 액체 투여형은 당업계에 주로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.

경구 투여용 고체 투여형에는 캡슐, 정제, 환제, 분말제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예를 들면 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아; c) 습윤제, 예를 들면 글리세롤; d) 붕해제, 예를 들면 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; e) 용해 지연제, 예를 들면 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예를 들면 4급 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예를 들면 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제, 예를 들면 카올린 및 벤토나이트 점토; 및 i) 윤활제, 예를 들면 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 상기 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.

또한, 유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예를 들면 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립제의 고체 투여형은 코팅제 및 쉘, 예를 들면 장용 코팅제 및 약제학적 제형 분야에 널리 공지된 다른 코팅제를 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부위에서 임의로 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 함입 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 부형제, 예를 들면 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.

활성 화합물은 또한 상기한 바와 같은 하나 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립제의 고체 투여형은 코팅제 및 쉘, 예를 들면 장용 코팅제, 방출 제어 코팅제 및 약제학적 제형화 분야에 널리 공지된 다른 코팅제를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은 또한 통상의 관행에 따라 불활성 희석제 이외의 부가의 물질, 예를 들면 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 및 마이크로결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 상기 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부위에서 임의로 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 함입 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.

주사 가능한 제제, 예를 들면 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제형화될 수 있다. 주사 가능한 멸균 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.

주사 가능한 제형은, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매질 중에 용해하거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써, 멸균될 수 있다.

멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균 주사 가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들면 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사제의 제조에 유용하며, 약제학적으로 허용되는 천연 오일, 예를 들면 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 버전이 있다. 또한, 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 에멀젼 및 현탁액를 비롯한 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형화에 통상적으로 사용되는 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사 분산제를 함유할 수 있다. 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예를 들면 트윈(Tween), 스판(Span) 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여형의 제조시에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증진제가 상기 제형화 목적을 위해 사용될 수 있다.

투여되는 활성 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 상기 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 종종 바람직할 수 있다. 이것은 수용해도가 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 따라서, 상기 화합물의 흡수율은 이의 용해 속도에 따라 좌우되고, 이것은 다시 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 또는, 비경구 투여된 화합물 형태의 흡수 지연은, 상기 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시켜 달성된다. 주사 가능한 데포 형태(depot form)는 생분해성 중합체, 예를 들면 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 제조된다. 중합체에 대한 화합물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도가 제어될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 또한, 주사 가능한 데포 제형은, 상기 화합물을 신체 조직과 혼화성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 포획하여 제조된다.

직장 또는 질 투여용 조성물은 특히, 적합한 비자극성 부형제 또는 담체(예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스)와 활성 화합물을 혼합하여 제조될 수 있으며, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장강 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제이다.

국소 또는 경피 투여용 투여형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제 용액제, 스프레이제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 요구에 따라 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 점이제 및 점안제도 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 신체로의 화합물의 제어 전달을 제공하는 부가의 이점을 갖는 경피 패치제가 또한 사용될 수 있다. 이러한 투여형은 상기 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시켜 제조할 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 흡수 증진제를 또한 사용할 수 있다. 상기 속도는 속도 제어 막을 제공하거나, 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜 제어할 수 있다.

또는, 위에 기술된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비측 에어로졸 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증가시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로 제조될 수 있다.

위에 기술된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 단위 투여형으로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여형"은 치료 대상 개체에게 단일화된 투여로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하는 것으로, 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 산출하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 임의로 적합한 약제학적 담체와 결합하여 함유한다. 단위 투여형은 단일 1일 투여, 또는 다중 1일 투여 중의 하나(예를 들면, 1일당 약 1 내지 4회 또는 이 이상)일 수 있다. 다중 1일 투여가 사용되는 경우, 단위 투여형은 각각의 투여시 동일하거나 상이할 수 있다. 단위 투여형 중의 활성 화합물의 양은 예를 들면 치료된 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 예를 들면 체중 1kg당 0.01mg/day 내지 100mg/day일 것이다.

실시예

실시예 1: 메틸 4-(9- 사이클로펜틸 -5,7,7- 트리메틸 -6-옥소-6,7,8,9- 테트라하이드로-5 H - 피리미도[4,5- b ][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-3- 메톡시벤조에이트

방법 A: 메틸 3-( 사이클로펜틸아미노 )-2,2- 디메틸프로파노에이트 하이드로클로라이드

DCM(1L) 중의 1,3,5-트리사이클로펜틸-1,3,5-트리아지난(112.9g, 387.3mmol) 및 (1-메톡시-2-메틸-프로프-1-엔옥시)-트리메틸-실란(202.6g, 1.162 mol)을 0℃에서 교반한 후, 트리플루오로메탄설폰산(4mL, 45mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 중탄산염 수용액으로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층들을 합하고 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과하고 용매를 제거하여 적색 유동성 오일을 남기고, 이것을 0 내지 5% MeOH:EtOAc로 용출시키는 실리카 플러그(800mL 실리카)를 통해 여과시켰다.

0℃로 냉각시킨 에테르(500mL)에 상기 유동성 적색 오일을 용해시킨 후, 에테르 중에서 HCl을 천천히 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 석유 에테르(500mL)를 첨가하고, 핑크색 고체를 여과에 의해 단리시켰다(160.62g). 모액을 농축하고, 에테르 중에서의 HCl의 첨가를 반복하고, 핑크색 고체를 위에 기재한 바와 같이 단리시켰다. 고체 물질을 합하여 메틸 3-(사이클로펜틸아미노)-2,2-디메틸프로파노에이트 하이드로클로라이드를 약간의 핑크색 고체로서 수득하였다(255.35g, 92%).

방법 B: 3급-부틸 3-( 사이클로펜틸아미노 )-2,2- 디메틸프로파노에이트

메틸 3-(사이클로펜틸아미노)-2,2-디메틸-프로파노에이트 하이드로클로라이드(3g, 12.73mmol)를 DCM에 용해시키고, 수성 중탄산염 용액 및 이어서 염수로 세척하고, 오일로 농축하였다. 상기 오일을 THF(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 THF 중의 1M 포타슘 부톡사이드 용액(1M 12.73mL, 12.73mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물은 진한 페이스트로 변하였으며, THF(20mL)로 희석하고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 2mL의 1M 부톡사이드를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 페이스트로 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 물(×2), 염수로 세척하고, 농축시켜 3급-부틸 3-(사이클로펜틸아미노)-2,2-디메틸프로파노에이트를 오일로서 수득하였다(2.6g, 85%).

방법 C: 3급-부틸 3-((2- 클로로 -5- 니트로피리미딘 -4-일)( 사이클로펜틸 )아미노)-2,2- 디메틸프로파노에이트

3급-부틸 3-(사이클로펜틸아미노)-2,2-디메틸-프로파노에이트(21.44g, 76.39mmol)를 석유 에테르(296.4mL)에 현탁시키고, DCM(118.6mL)에 현탁시키고, 중탄산나트륨(25.67g, 305.6mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘(14.82g, 76.39mmol)을 분획으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하여 무기 물질을 제거하고, 농축시켜 점성질의 황색 오일을 수득하고, 5% 에틸 아세테이트:페트롤(petrol)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피(800mL 실리카)에 의해 정제하였다. 이렇게 수득된 오일을 에테르에 용해시키고 석유 에테르로 연화시켜 3급-부틸 3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(사이클로펜틸)아미노)-2,2-디메틸프로파노에이트를 황색 결정질 고체로서 수득하였다(24.4g, 80%).

방법 D: 메틸 4-(4-((3-3급- 부톡시 -2,2-디메틸-3- 옥소프로필 )( 사이클로펜틸 )아미노)-5- 니트로피리딘 -2- 일아미노 )-3- 메톡시벤조에이트

4-메틸펜탄-2-올 중의 3급-부틸 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-사이클로펜틸-아미노]-2,2-디메틸-프로파노에이트(1.5g, 3.760mmol), 메틸 4-아미노-3-메톡시-벤조에이트(817.5mg, 4.512mmol) 및 DIPEA(728.9mg, 982.3㎕, 5.640mmol)를 140℃에서 2시간 동안 마이크로파하에 처리하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하되, 5% 에틸아세테이트/페테르(petether)로 용출시켜 불순물을 제거하고, 이어서 10% 에틸아세테이트/페테르로 용출시켜 생성물을 용리하여 메틸 4-(4-((3-3급-부톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)(사이클로펜틸)아미노)-5-니트로피리딘-2-일아미노)-3-메톡시벤조에이트를 황색 오일로서 수득하였다(1.25g, 61%).

방법 E: 메틸 4-(9- 사이클로펜틸 -7,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5 H -피 리미도[4,5- b ][1,4]디아 제핀-2- 일아미노 -3- 메톡시벤조에이트

DCM(15mL) 중의 메틸 4-(4-((3-3급-부톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)(사이클로펜틸)아미노)-5-니트로피리딘-2-일아미노)-3-메톡시벤조에이트(1.2g, 2.207mmol)를 TFA(5.033g, 3.401mL, 44.14mmol)의 적가 첨가로 처리하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 오일로 농축하고, DCM에 재용해시킨 후 농축하였다. 황색 고체가 수득될 때까지 상기 과정을 반복하였다. 상기 고체를 아세트산(20mL)에 현탁시키고, Fe(184.8mg, 3.310mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하되 2% 메탄올/DCM으로 용출시켜 불순물을 제거하고 이어서 15% 메탄올/DCM으로 용출시켜 메틸 4-(9-사이클로펜틸-7,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노-3-메톡시벤조에이트를 담황색 고체로서 수득하였다(650mg, 67%).

방법 F: 메틸 4-(9- 사이클로펜틸 -5,7,7- 트리메틸 -6-옥소-6,7,8,9- 테트라하이드로-5 H - 피리미도[4,5- b ][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-3- 메톡시벤조에이트

메틸 4-(9-사이클로펜틸-7,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노-3-메톡시벤조에이트 및 탄산이세슘(118.6mg, 0.3640mmol)을 DMF에서 혼합시켰다. 이어서, MeI(103.3mg, 45.31㎕, 0.7280mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 작은 패드의 셀라이트를 통해 여과하고, 물로 2회 세척하고 황색 고체로 건조 및 농축하였다. 1% 메탄올/DCM으로 용출시키는 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조에이트를 담황색 고체로서 수득하였다(47mg, 56%).

방법 G: 3-( 사이클로펜틸아미노 )-N,2,2,2- 트리메틸프로판아미드

메틸 3-(사이클로펜틸아미노)-2,2-디메틸-프로파노에이트 하이드로클로라이드(3g, 12.73mmol)를 메탄아민(EtOH(15mL) 중의 33 중량%)에 용해시키고, 밀봉관에서 밤새 90℃로 가열하였다. 상기 반응을 주변 온도로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 상기 조악한 생성물을 칼럼 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/EtOAc + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(1.18g, 47%).

ES (-) 관찰되지 않음.

방법 H: 3-[(5- 브로모 -2- 클로로 -피리미딘-4-일)- 사이클로펜틸 -아미노]-N,2,2-트리메틸- 프로판아미드

3-(사이클로펜틸아미노)-N,2,2-트리메틸-프로판아미드(665mg, 3.353mmol) 및 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘(666mg, 373.7㎕, 2.921mmol)을 EtOH(10mL)에 용해시키고, DIPEA(511.4mg, 691.9㎕, 3.957mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 진공하에 제거하였다. 조악한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(266mg, 23%).

방법 I: 메틸 4-(5- 브로모 -4-(사이클로펜틸(2,2-디메틸-3-( 메틸아미노 )-3- 옥소프로필 )아미노)피리미딘-2- 일아미노 )-3- 메톡시벤조에이트

3-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-사이클로펜틸-아미노]-N,2,2-트리메틸-프로판아미드(266mg, 0.6825mmol) 및 메틸 4-아미노-3-메톡시-벤조에이트(185.5mg, 1.024mmol)를 EtOH(2mL) 및 물(8mL)에 용해시키고, HCl(134.5㎕, 37 중량/부피%, 1.365mmol)로 처리하였다. 90℃에서 밤새 가열하였다. 주변 온도로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc/NaHCO₃로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과한 후 농축하였다. 상기 조악한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 오일로서 수득하였다(84mg, 23%).

방법 J: 메틸 4-[(9- 사이클로펜틸 -5,7,7- 트리메틸 -6-옥소-8H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2-일)아미노]-3- 메톡시 - 벤조에이트

메틸 4-(5-브로모-4-(사이클로펜틸(2,2-디메틸-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시벤조에이트(84mg, 0.1572mmol) 및 Cs₂CO₃(74.25mg, 0.2279mmol)를 디옥산(2mL)에 용해시키고 Pd₂(dba)₃(4.319mg, 0.004716mmol) 및 잔트포스(7.279mg, 0.01258mmol)를 첨가하였다. 밤새 100℃로 가열하였다. 잔트포스 및 Pd₂(dba)₃를 보충하고, 반응을 마이크로파 조건(120℃에서 30분 동안)에서 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조악한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다(42mg, 59%).

본 명세서에 제시된 모든 참조 문헌들은 이의 전문을 참조로서 인용하고 있다. 본 명세서에서 사용되는 모든 약어, 심볼 및 규약은 현대 과학 문헌에서 사용되는 것들과 일치한다. 예를 들면, 문헌[참조: Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide : A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997]을 참조할 수 있다.

본 발명을 상세한 설명에서 상세하게 기술하였지만, 전술된 기술 내용은 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니며, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해 한정됨을 이해해야 한다. 다른 양상, 이점 및 변형은 하기 특허청구범위 내에 속한다.

Claims

a) 화학식 A의 화합물을 적합한 조건하에 HNR¹R⁷과 반응시켜 화학식 B의 화합물을 형성하는 단계; 및
b) i) R¹²가 -NO₂이고 R¹¹이 -OR¹⁴인 경우:
1) 상기 화학식 B의 화합물을 적합한 환화 조건하에 환화시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계; 및
2) 임의로, 상기 화학식 II의 화합물을 R⁹-LG₂(여기서, LG₂는 적합한 이탈 그룹이다)와 반응시켜, R⁸이 -H가 아닌 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 또는
ii) R¹²가 할로겐이고 R¹¹이 -NHR¹³인 경우:
1) 적합한 환화 조건하에 상기 화학식 B의 화합물을 환화시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
2) 임의로, R¹³이 -H인 경우, 단계 b), ii), 1)에서 형성된 화합물을 R⁹-LG₂(여기서, LG₂는 적합한 이탈 그룹이다)와 반응시켜, R⁸이 -H가 아닌 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
화학식 I

화학식 A

화학식 B

화학식 II

상기 화학식 I, A, B 및 II에서,
R¹은 -H, C₁ _-6 지방족, C₃ _-10사이클로지방족, C₆ _-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 여기서, R¹로 표시되는 상기 지방족, 사이클로지방족, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 각각, J¹의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환되며;
각각의 R², R³, R⁴ 및 R⁵은 독립적으로 -H, 할로겐, 시아노, C₁ _-6 지방족, 또는 C₃ _-10사이클로지방족이고, 여기서, 각각 R², R³, R⁴ 및 R⁵로 표시되는 상기 지방족 및 사이클로지방족 그룹은, 각각, 각각의 J², J³, J⁴ 및 J⁵의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환되며;
임의로, R² 및 R³은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족 환을 형성하며;
임의로, R³ 및 R⁴는, 이들이 부착된 탄소 원자들과 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족 환을 형성하며;
임의로, R⁴ 및 R⁵는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족 환을 형성하며;
R⁶은 -H, C₁ _-6지방족, C₃ _-10 사이클로지방족, C₆ _-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 여기서, R⁶으로 표시되는 상기 지방족, 사이클로지방족, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 각각, J⁶의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환되며;
R⁷은 -H, J^A의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족, 또는 J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₃ _-8 사이클로지방족이거나; 또는 임의로 R⁷은, R¹ 및 이것이 부착된 상기 질소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
R⁸은 -H 또는 R⁹이며;
R⁹는 C₁ _-6 지방족 또는 C₃ _-8 사이클로지방족이고, 여기서, 상기 지방족 그룹은 J^A의 예 하나 이상으로 독립적으로 임의로 치환되며, 상기 사이클로지방족 그룹은 J^B의 예 하나 이상으로 독립적으로 임의로 치환되며;
각각의 J¹은 독립적으로 T, 또는 T의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C_1-6지방족이며;
각각의 J², J³, J⁴, J⁵ 및 J⁶은 독립적으로 M, 또는 M의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6지방족이며;
각각의 T는 독립적으로 할로겐, 옥소, -NO₂, -CN, Q¹, -Z¹-H 또는 -Z²-Q²이며;
각각의 Z¹은 독립적으로 -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)- 및 -SO₂N(R)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 이루어진 단위이며;
각각의 Z²는 독립적으로 -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -S(O)- 및 -S(O)₂-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 이루어진 단위이며;
각각의 Q¹은 독립적으로 C₃ _-10 사이클로지방족, C₆ _-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 여기서, 각각의 Q¹은 J^Q의 예 하나 이상으로 독립적으로 임의로 치환되며;
각각의 Q²는 독립적으로 C₁ _-6지방족, C₃ _-10 사이클로지방족, C₆ _-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 또는 Q¹-Q¹이고, 여기서, 이들 각각은 각각 J^Q의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환되거나; 또는 각각의 Q²는, R 및 이것이 부착된 상기 질소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 임의로 형성하며;
각각의 J^Q은 독립적으로 M, 또는 M의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6지방족이며;
각각의 M은 독립적으로 할로겐, 옥소, -NO₂, -CN, -OR', -SR', -N(R')₂, -COR', -CO₂R', -CONR'₂, -OCOR", -OCON(R')₂, -NRCOR', -NRCO₂R', -NRCON(R')₂, -S(O)R", -SO₂R", -SO₂N(R')₂, -NRSO₂R", -NRSO₂N(R')₂, C₃ _-10 사이클로지방족, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C₆ _-10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서, M으로 표시되는 상기 사이클로지방족, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 각각 J^B의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환되며;
각각의 R은 독립적으로 -H 또는 C₁ _-6 지방족이거나, 또는 각각의 R은, Q² 및 이것이 부착된 상기 질소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 임의로 형성하며;
각각의 R'는 독립적으로 -H, 또는 J^A의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족이거나; 또는 2개의 R' 그룹은, 이들이 부착된 상기 질소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
각각의 R"는 독립적으로 J^A의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-4 지방족이며;
각각의 J^A는 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄알킬), -N(C₁-C₄알킬)₂, -OCO(C₁-C₄알킬), -CO(C₁-C₄알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄알킬), -O(C₁-C₄알킬), C₃ _- ₇사이클로알킬 및 C₃ _- ₇사이클로(할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 J^B는 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬), -O(C₁-C₄ 알킬) 및 C₁-C₄ 지방족(이는 J^A의 예 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
q는 0 또는 1이며;
R¹¹은 -NHR¹³이고 R¹²는 할로겐이거나; 또는 R¹¹은 -OR¹⁴이고 R¹²는 -NO₂이며;
R¹³은 -H 또는 R⁹이며;
R¹⁴는 C₁ _-6 알킬이며;
LG₁은 적합한 이탈 그룹이다.
제1항에 있어서, R¹이 임의로 치환되는 C₁ _-6지방족, 임의로 치환되는 C₆ _-10아릴, 또는 임의로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴인, 방법.
제2항에 있어서, R⁷이 -H, 또는 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족인, 방법.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R⁶이 -H, 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족, 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족, 임의로 치환되는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 임의로 치환되는 페닐, 또는 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로아릴인, 방법.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 R², R³, R⁴ 및 R⁵가 독립적으로 -H, 할로겐, 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족, 또는 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족이거나; 또는 임의로 R²와 R³, R³과 R⁴, 및 R⁴와 R⁵가 각각, 이들이 결합된 원자와 함께, 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족 환을 독립적으로 형성하는, 방법.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R⁸이 -H, 또는 임의로 치환되는 C_1-6지방족인, 방법.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 C의 화합물(
)을 화학식 D의 화합물(
)(여기서, LG₃는 적합한 이탈 그룹이다)과 반응시켜 상기 화학식 A의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제7항에 있어서, 각각의 LG₁ 및 LG₂가 독립적으로 할로겐인, 방법.
제8항에 있어서, LG₁ 및 LG₂가 둘 다 -Cl인, 방법.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹²가 -NO₂이고 R¹¹이 -OR¹⁴인, 방법.
제10항에 있어서, R¹⁴가 C₁ _-6 알킬인, 방법.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹²가 할로겐이고 R¹¹이 -NHR¹³인, 방법.
제12항에 있어서, R¹²가 -Br 또는 -I이고 R¹³이 C₁ _-6 알킬인, 방법.
제13항에 있어서, R¹²가 -Br인, 방법.
제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서,
각각의 Z¹이 독립적으로 -N(R)-, -O-, -S-, -CO₂-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)CO₂-, -N(R)C(O)N(R)-, -C(O)N(R)CO₂-, -SO₂N(R)- 또는 -N(R)SO₂N(R)-이며;
각각의 Z²가 독립적으로 -N(R)-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)CO₂-, -N(R)C(O)N(R)-, -C(O)N(R)CO₂-, -S(O)₂-, -SO₂N(R)-, -N(R)SO₂- 또는 -N(R)SO₂N(R)-인, 방법.
제15항에 있어서, R¹이, Q¹로 치환되고 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬) 및 -O(C₁-C₄ 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 추가로 치환된 C₁ _-4 알킬인, 방법.
제15항에 있어서, R¹이 C₆ _-10 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각이, T, 및 T의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며; 여기서, 각각의 T는 할로겐, 시아노, Q¹, -N(R)H, -OH, -SH, -CO₂H, -C(O)N(R)H, -OC(O)N(R)H, -N(R)C(O)N(R)H, -SO₂N(R)H, -N(R)SO₂N(R)H, -S(O)₂Q², -N(R)Q², -OQ², -SQ², -CO₂Q², -OC(O)Q², -C(O)N(R)Q², -N(R)C(O)Q², -N(R)CO₂Q², -OC(O)N(R)Q², -C(O)N(R)CO₂Q², -N(R)C(O)N(R)Q², -SO₂N(R)Q², -N(R)SO₂Q² 또는 -N(R)SO₂N(R)Q²인, 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서, R⁷이 -H 또는 C₁ _-6 알킬인, 방법.
제18항에 있어서, R⁶이 -H, 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬, 또는 임의로 치환되는 C₃ _- ₇사이클로알킬인, 방법.
제19항에 있어서, R⁸이 -H 또는 C₁ _-6 알킬인, 방법.
제20항에 있어서, 각각의 R², R³, R⁴ 및 R⁵가 독립적으로 -H, 또는 임의로 치환되는 C₁ _-6 알킬이거나; 또는 임의로 R² 및 R³이, 이들이 결합된 원자와 함께, 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로알킬 환을 형성하는, 방법.
제21항에 있어서,
i) R²가 -H 또는 C₁ _-3 알킬이며 R³이 C₁ _-3 알킬이며 R⁴가 -H 또는 C₁ _-3 알킬이며 R⁵가 -H 또는 C₁ _-3 알킬이거나; 또는
ii) R² 및 R³이, 이들이 결합된 원자와 함께, C₃ _-7 사이클로알킬 환을 형성하며 R⁴가 -H 또는 C₁ _-3 알킬이며 R⁵가 -H 또는 C₁ _-3 알킬인, 방법.
제22항에 있어서, R⁴ 및 R⁵가 둘 다 -H인, 방법.
제17항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹이 T, 및 T의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 페닐이며; 여기서, 각각의 T는 할로겐, 시아노, -N(R)H, -OH, -CO₂H, -C(O)N(R)H, -OC(O)N(R)H, -N(R)Q², -OQ², -CO₂Q², -OC(O)Q², -C(O)N(R)Q², -N(R)C(O)Q², -N(R)CO₂Q², -OC(O)N(R)Q², -C(O)N(R)CO₂Q² 또는 -N(R)C(O)N(R)Q²인, 방법.
제24항에 있어서, R⁷이 -H인, 방법.
제25항에 있어서, R⁶이 임의로 치환되는 C₃ _-6 사이클로알킬인, 방법.
제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹이 임의로 치환되는 아릴 또는 임의로 치환되는 헤테로아릴인, 방법.
제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, q가 1인, 방법.
a) 화학식 A의 화합물을 적합한 조건하에 HNR¹R⁷과 반응시켜 화학식 B의 화합물을 형성하는 단계; 및
b) i) R¹²가 -NO₂이고 R¹¹이 -OR¹⁴인 경우:
1) 상기 화학식 B의 화합물을 적합한 환화 조건하에 환화시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계; 및
2) 임의로, 상기 화학식 II의 화합물을 R⁹-LG₂(여기서, LG₂는 적합한 이탈 그룹이다)와 반응시켜, R⁸이 R⁹인 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 또는
ii) R¹²가 할로겐이고 R¹¹이 -NHR¹³인 경우:
1) 적합한 환화 조건하에 상기 화학식 B의 화합물을 환화시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
2) 임의로, R¹³이 -H인 경우, 단계 b), ii), 1)에서 형성된 화합물을 R⁹-LG₂(여기서, LG₂는 적합한 이탈 그룹이다)와 반응시켜, R⁸이 R⁹인 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는,
화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
화학식 III

화학식 A

화학식 B

화학식 II

상기 화학식 III, A, B 및 II에서,
R¹은 -H, C₁ _-6 지방족, C₃ _-10사이클로지방족, C₆ _-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 여기서, R¹로 표시되는 상기 지방족, 사이클로지방족, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 각각, J¹의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환되며;
각각의 R², R³, R⁴ 및 R⁵은 독립적으로 -H, 할로겐, 시아노, C₁ _-6지방족, 또는 C_3-10사이클로지방족이고, 여기서, 각각 R², R³, R⁴ 및 R⁵로 표시되는 상기 지방족 및 사이클로지방족 그룹은, 각각, 각각의 J², J³, J⁴ 및 J⁵의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환되며;
임의로, R² 및 R³은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족 환을 형성하며;
임의로, R³ 및 R⁴는, 이들이 부착된 탄소 원자들과 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족 환을 형성하며;
임의로, R⁴ 및 R⁵는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로지방족 환을 형성하며;
R⁶은 -H, C₁ _-6 지방족, 또는 C₃ _-10 사이클로지방족이고, 여기서, R⁶으로 표시되는 상기 지방족 및 사이클로지방족 그룹은 각각 J⁶의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환되며;
R⁷은 -H, J^A의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족, 또는 J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₃ _-8 사이클로지방족이거나; 또는 임의로 R⁷은, R¹ 및 이것이 부착된 상기 질소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
R⁸은 -H 또는 R⁹이며;
R⁹는 C₁ _-6 지방족, 또는 C₃ _-8 사이클로지방족이고, 여기서, 상기 지방족 그룹은 J^A의 예 하나 이상으로 독립적으로 임의로 치환되며, 상기 사이클로지방족 그룹은 J^B의 예 하나 이상으로 독립적으로 임의로 치환되며;
각각의 J¹은 독립적으로 T, 또는 T의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6지방족이며;
각각의 J², J³, J⁴, J⁵ 및 J⁶은 독립적으로 M, 또는 M의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6지방족이며;
각각의 T는 독립적으로 할로겐, 옥소, -NO₂, -CN, Q¹, -Z¹-H 또는 -Z²-Q²이며;
각각의 Z¹은 독립적으로 -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)- 및 -SO₂N(R)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 이루어진 단위이며;
각각의 Z²는 독립적으로 -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -S(O)- 및 -S(O)₂-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 이루어진 단위이며;
각각의 Q¹은 독립적으로 C₃ _-10 사이클로지방족, C₆ _-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 여기서, 각각의 Q¹은 J^Q의 예 하나 이상으로 독립적으로 임의로 치환되며;
각각의 Q²는 독립적으로 C₁ _-6지방족, C₃ _-10 사이클로지방족, C₆ _-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 또는 Q¹-Q¹이고, 여기서, 이들 각각은 J^Q의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환되거나; 또는 Q²는 각각, 이것이 부착된 R 및 상기 질소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 임의로 형성하며;
각각의 J^Q은 독립적으로 M, 또는 M의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C_1-6지방족이며;
각각의 M은 독립적으로 할로겐, 옥소, -NO₂, -CN, -OR', -SR', -N(R')₂, -COR', -CO₂R', -CONR'₂, -OCOR", -OCON(R')₂, -NRCOR', -NRCO₂R', -NRCON(R')₂, -S(O)R", -SO₂R", -SO₂N(R')₂, -NRSO₂R", -NRSO₂N(R')₂, C₃ _-10 사이클로지방족, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C₆ _-10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서, M으로 표시되는 상기 사이클로지방족, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 각각 J^B의 예 하나 이상으로 임의로 독립적으로 치환되며;
각각의 R은 독립적으로 -H 또는 C₁ _-6 지방족이거나, 또는 각각의 R은, Q² 및 이것이 부착된 상기 질소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 임의로 형성하며;
각각의 R'는 독립적으로 -H, 또는 J^A의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족이거나; 또는 2개의 R' 그룹은, 이들이 부착된 상기 질소 원자와 함께, J^B의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
각각의 R"는 독립적으로 J^A의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-4지방족이며;
각각의 J^A는 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄알킬), -N(C₁-C₄알킬)₂, -OCO(C₁-C₄알킬), -CO(C₁-C₄알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄알킬), -O(C₁-C₄알킬), C₃ _- ₇사이클로알킬 및 C₃ _- ₇사이클로(할로알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 J^B는 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬), -O(C₁-C₄ 알킬) 및 C₁-C₄ 지방족(이는 J^A의 예 하나 이상으로 임의로 치환된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
q는 1이며;
R¹¹은 -NHR¹³이며 R¹²는 할로겐이거나; 또는 R¹¹은 -OR¹⁴이고 R¹²는 -NO₂이며;
R¹³은 -H 또는 R⁹이며;
R¹⁴는 C₁ _-6 알킬이며;
LG₁은 적합한 이탈 그룹이다.
제29항에 있어서,
R¹이 임의로 치환되는 C₆ _-10아릴, 또는 임의로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴이며;
각각의 Z¹이 독립적으로 -N(R)-, -O-, -S-, -CO₂-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)CO₂-, -N(R)C(O)N(R)-, -C(O)N(R)CO₂-, -SO₂N(R)- 또는 -N(R)SO₂N(R)-이며;
각각의 Z²가 독립적으로 -N(R)-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)CO₂-, -N(R)C(O)N(R)-, -C(O)N(R)CO₂-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SO₂N(R)-, -N(R)SO₂- 또는 -N(R)SO₂N(R)-이며;
각각의 Q¹이 독립적으로 임의로 치환되는 C₃ _-7 사이클로알킬, 임의로 치환되는 페닐, 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릴이며;
각각의 R² 및 R³, R⁴ 및 R⁵가 독립적으로 -H, 할로겐, 시아노 또는 C₁ _-6 지방족이거나, 또는 임의로 R²와 R³, R³과 R⁴, 및 R⁴와 R⁵가, 각각, 이들이 결합된 탄소 원자(들)와 함께, C₃ _-7사이클로알킬 환을 독립적으로 형성하며, 여기서, 상기 지방족 및 사이클로알킬 환은 각각 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬) 및 -O(C₁-C₄ 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환되며;
R⁶이 -H, C₁ _-6 지방족, 또는 C₃ _-7사이클로지방족이고, 이들 각각은 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬) 및 -O(C₁-C₄ 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며;
각각의 R⁷ 및 R⁸이 독립적으로 -H, 또는 C₁ _-6 알킬인, 방법.
제30항에 있어서, 상기 방법에 의해 제조된 상기 화합물이 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
화학식 IV

상기 화학식 IV에서,
페닐 환 A는 T, 및 T의 예 하나 이상으로 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
각각의 T는 할로겐, 시아노, Q¹, -N(R)H, -OH, -CO₂H, -C(O)N(R)H, -OC(O)N(R)H, -N(R)C(O)N(R)H, -SO₂N(R)H, -N(R)SO₂N(R)H, -S(O)₂Q², -N(R)Q², -OQ², -CO₂Q², -OC(O)Q², -C(O)N(R)Q², -N(R)C(O)Q², -N(R)CO₂Q², -OC(O)N(R)Q², -C(O)N(R)CO₂Q², -N(R)C(O)N(R)Q², -SO₂N(R)Q², -N(R)SO₂Q²또는 -N(R)SO₂N(R)Q²이며;
Q¹은 C₃ _-7 사이클로알킬, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릴로서, 이들 각각은, 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬), -O(C₁-C₄ 알킬), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬; C₁-C₄ 시아노알킬, C₁-C₄ 아미노알킬, C₁-C₄ 하이드록시알킬 및 C₂-C₄ 알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며;
각각의 Q²는 독립적으로 C₁ _-6알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, C₆ _-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 4 내지 7원 헤테로사이클릴이거나, 또는 각각의 Q²는, R과 함께, 임의로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 임의로 독립적으로 형성하며; 여기서, Q²로 표시되는 상기 C₁ _-6알킬은 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬) 및 -O(C₁-C₄ 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며; Q²로 표시되는 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 각각, 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -OCO(C₁-C₄ 알킬), -CO(C₁-C₄ 알킬), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄ 알킬), -O(C₁-C₄ 알킬), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬; C₁-C₄ 시아노알킬, C₁-C₄ 아미노알킬, C₁-C₄ 하이드록시알킬 및 C₂-C₄ 알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며;
각각의 R² 및 R³은 독립적으로 -H, 할로겐, 임의로 치환되는 C₁ _-6 지방족이거나; 또는 임의로 R² 및 R³은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환되는 C₃ _-6 사이클로알킬 환을 형성하며;
R⁶은 임의로 치환되는 -H, 임의로 치환되는 C₁ _-6 알킬, 또는 임의로 치환되는 C₃ _-6 사이클로알킬이다.
제31항에 있어서, R⁶이 C₅ _-6사이클로알킬인, 방법.
제32항에 있어서,
i) R²가 -H 또는 C₁ _-3알킬이고 R³이 C₁ _-3 알킬이거나; 또는
ii) R² 및 R³이, 이들이 결합된 원자와 함께, C₃ _-6 사이클로알킬 환을 형성하는, 방법.
제31항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, 페닐 환 A가 -C(O)N(R)H, -C(O)N(R)Q², -N(R)C(O)Q², -CO₂H, -CO₂Q², -OC(O)Q², -N(R)CO₂Q², -OC(O)N(R)Q² 및 -N(R)C(O)N(R)Q²로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; 할로겐, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -O(C₁-C₄ 알킬), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬; C₁-C₄ 시아노알킬, C₁-C₄ 아미노알킬, C₁-C₄ 하이드록시알킬 및 C₂-C₄ 알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 추가로 치환되는, 방법.
제34항에 있어서, 페닐 환 A가 -OC(O)Q², -C(O)N(R)Q² 또는 -N(R)C(O)Q²로 치환되며, 할로겐, -CN, -OH, -NH₂, -NH(C₁-C₄ 알킬), -N(C₁-C₄ 알킬)₂, -O(C₁-C₄ 알킬), C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬; C₁-C₄ 시아노알킬, C₁-C₄ 아미노알킬, C₁-C₄ 하이드록시알킬 및 C₂-C₄ 알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 추가로 치환되는, 방법.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식들 중의 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식들 중의 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:
제1항에 있어서, 상기 방법에 의해 제조된 상기 화합물이 하기 화학식들 중의 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:
제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식
로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식
로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.