KR20120016634A

KR20120016634A - 올로파타딘 제조 방법

Info

Publication number: KR20120016634A
Application number: KR1020117027455A
Authority: KR
Inventors: 안드레아 카스텔린; 클락 페라리; 마르코 갈바그니
Original assignee: 에프.아이.에스. 파브리카 이탈리아나 신테티치 에스.피.에이.
Priority date: 2009-04-21
Filing date: 2010-03-23
Publication date: 2012-02-24
Also published as: ITMI20090659A1; JP2012524740A; US8980939B2; EP2421843B1; IT1397503B1; JP5819284B2; US20140024704A1; WO2010121877A3; US20110065936A1; US8871953B2; EP2421843A2; ES2474574T3; WO2010121877A2

Abstract

본 발명은 진보된 중간체로부터 출발하는 올로파타딘 하이드로클로라이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

올로파타딘 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF OLOPATADINE}

본 발명은 신규한 올로파타딘 하이드로클로라이드(olopatadine hydrochloride) 제조 방법에 관한 것이다.

화학식 (I)의 화학명 디벤조[b,e]옥세핀-2-아세틱 애시드, 11-[3-(디메틸아미노)프로필리덴]-6,11-디하이드로 하이드로클로라이드, (11Z)(dibenzo[b,e]oxepin-2-acetic acid, 11-[3-(dimethylamino)propylidene]-6,11-dihydro hydrochloride, (11Z))인 올로파타딘 하이드로클로라이드는 Allelock？이라는 명칭으로 Kyowa Hakko사에 의해 판매되는 신규한 항히스타민제이다. 보다 상세하게는, 올로파타딘은, 기관지, 심혈관계, 중추신경계 및 내장에 주로 분포하는 히스타민 H1 수용체에 대해 선택적이다.

경구 투여 제형으로서, 올로파타딘은 알레르기성 비염, 두드러기(urticaria) 및 피부염 증상의 경구 치료에 사용된다.

안과용 제형(ophthalmic formulation)(Patanol？)(Pataday？ 또는 Patanol Plus？) 및 비내 스프레이(nasal spray) 제형 모두 알려져 있다.

반면에, 항천식제(an antiasthmatic)로서의 올로파타딘의 용도는 여전히 임상 II상 진행 중에 있다.

올로파타딘은 최초로 글락소스미스클라인(EP 214779) 및 이어서 교와(Kyowa)(EP 235796)에 의해 개시되었고, 이의 결막염에 대한 용도는 Alon 및 Kyowa에 의해 공개되었다(EP 799044).

올로파타딘의 제조와 관련하여, 상기 제품 특허에 기재된 합성 방법은 이소제팍(isoxepac)(즉, dibenz[b,e]oxepin-2-acetic acid, 6,11-dihycro-11-oxo)을 진보된 중간체(advanced intermediate)로서 사용한다.

그러나 이소제팍의 합성으로 이루어진 공지된 올로파타딘 제조 방법은 최종 제품의 수율이 제한적이라는 단점을 갖는다. 또한, 이렇게 얻은 제품은 순도의 측면에서 만족스럽지 않기 때문에, 약학적으로 허용가능한 활성 물질을 얻기 위해서 상기 방법이 더 길어지고, 더 복잡하며 더 비용이 들게 된다.

올로파타딘 발명자는 Journal of Medicianl Chemistry, 1992, 35, pp.2074-2084에서 이소제팍으로부터 출발하는 단계를 채택하는 동일한 비티히 반응(Wittig reaction) 조건을 사용하여 올로파타딘 에스테르(olopatadine ester) 및 유사체(analog)를 제조하려는 시도를 기재하고 있지만, 이소제팍 에스테르(isoxepac ester) 및 유사체로부터 출발하는 경우에는 출발 물질을 회복하는 결과가 되고 이는 기질들 간에 반응이 일어나지 않는다는 것을 의미한다.

본 발명의 하나의 목적은 올로파타딘 및 이의 하이드로클로라이드 염의 제조를 위하여, 공지된 방법과 비교하여 더 높은 수율 및 더 높은 순도를 갖는, 도 1 및 도 2의 반응식들에 나타난 바와 같은 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적 외에도, 본 발명의 방법은, 약학적 활성 물질로서 예측할 수 없을 정도로 유리한, (Z) 배열(configuration)을 갖는 입체이성질체 비율(stereoisomeric ratio)을 달성할 수 있게 한다.

상세하게는, 본 발명은 화학식 (V)의 중간체 제조 단계를 포함하는 올로파타딘 제조 방법에 관한 것이고:

위 화학식 (V)에서 R은 선형 또는 분지형 C1 - C4 포화 알킬이며, 상기 방법은:

a) 화학식 (IV)의 이소제팍을

화학식 (IVa)의 에스테르로 변환하는 단계;

b) 상기 a) 단계에서 얻은 화학식 (IVa)의 이소제팍 에스테르를 비티히 반응을 통하여 화학식 (V)의 화합물로 변환시키는 단계;

c) 상기 화학식 (V)의 화합물을 올로파타딘 유리 염기(olopatadine free base)로 변환시키는 단계를 포함한다.

보다 상세하게는, 본 발명은 올로파타딘 및 이의 하이드로클로라이드 염의 제조 방법에 관한 것으로서, 화학식 (V)의 올로파타딘 에스테르를 제조하는 단계를 포함하며,

위 화학식 (V)에서 R은 선형 또는 분지형(branched) C1 - C4 알킬이다.

상세하게는, 상기 방법은, 아래의 반응식 1에 따라, 이소제팍 (IV)을 산성 분위기 하에서 알콜(R-OH)로 에스테르화하여 화학식 (IVa)의 이소제팍 에스테르를 제조하는 단계를 포함하는 제1 단계를 포함하고, 여기에서 R은 선형 또는 분지형 C1-C4 포화알킬이다.

[반응식 1]

하나의 실시 태양에서, 상기 에스테르(IVa)를 얻은 후에, 탄소를 첨가한 후 여과함으로써 이 화합물을 정제하고, 선형 또는 분지형 C1-C4 알콜 또는 바람직하게는 반응 알콜(reaction alcohol)을 사용하여 세척한 후, 결정화하고 이렇게 얻은 결정을 진공하의 실온에서 건조한다.

본 발명에 따른 방법의 제2 단계에서, 아래의 반응식 2에 따라, 상기 이소제팍 (IVa)을 적절한 용매 내에서 비티히 반응을 통하여 적절한 포스포러스 일라이드(phosphorous ylide)와 반응시키고, 이어서 이렇게 얻은 화합물을 염기성 환경하에서 처리하여 올로파타딘 에스테르 (V)를 생성한다.

[반응식 2]

하나의 실시 태양에서, 상기 반응을 종결한 후, 상기 올로파타딘 에스테르를 가수분해하기 위하여 혼합물을 냉각하고 pH가 염기성이 될 때까지 정제수와 소듐 하이드록사이드를 첨가하고, 유리 염기(free base)로서 올로파타딘을 얻는다. 이 대신에, 상기 가수분해는, 예를 들어 포타슘 하이드록사이드와 같은 다른 무기염기를 사용하여 수행할 수 있다.

선택적으로, 올로파타딘 유리-염기는, 이후에 pH 12-14로부터 pH 3.3-3.4로 산처리함으로써, 올로파타딘 하이드로브로마이드와 같은 올로파타딘 염으로 전환될 수 있다. 이어서, 아세톤 및 이의 동종 화합물 그리고 선형 또는 분지형 C1-C4 알콜, 바람직하게는 n-부탄올로부터, 또는 반응 알콜(reaction alcohol)을 사용하는 결정화 단계 및 감압하에서 상기 미정제(crude) 올로파타딘 염 결정의 건조 단계가 뒤따른다.

이후, 정제수(purified water) 및 아세톤 또는 이의 동종 화합물 그리고 선형 또는 분지형 C1-C4 포화알콜, 바람직하게는 n-부탄올, 또는 반응 알콜로 이루어진 혼합물에 용해시킴으로써 정제 단계가 수행된 후, 냉각시킨다. 이렇게 얻은 순수한(정제된) 올로파타딘 염 결정을, 0℃ 내지 5℃로 미리 냉각된 선형 또는 분지형 C1-C4 알콜, 바람직하게는 n-부탄올, 또는 반응 알콜을 사용하여 한 번 더 세척하고, 감압하에서 건조한다.

또 다른 실시 태양에 따라, 예를 들어, 상기 결정을 아세톤을 함유하는 정제수 용액으로 처리한 후 활성탄(acticarbon) 및 톨루엔을 첨가하여 올로파타딘 유리-염기를 얻는다. 이어서, 이렇게 얻은 수상(aqueous phase)에 pH가 12를 초과할 때까지 소듐 하이드록사이드를 첨가한다.

앞에서 언급한 상기 올로파타딘 유리-염기를 올로파타딘 하이드로브로마이드와 같은 올로파타딘 염으로 전환하는 선택적 단계를 수행하지 아니하는 경우에는, pH가 2.5 내지 3.0이 될 때까지 상기 올로파타딘 유리-염기를 함유하는 수상에 염산을 첨가한다.

톨루엔으로 상기 수상을 3회 세척하여 유기 불순물을 제거한 후, 30% 소듐 하이드록사이드를 첨가하여 pH를 6.8 내지 7.2로 만든 다음, 아세톤 일부를 증류한다. 이렇게 얻은 현탁액(suspension)을 냉각 및 여과하고, 이렇게 얻은 결정을 정제수로 세척한 후 진공하에서 건조한다. 올로파타딘 유리-염기는 약 4 부피의 디메틸포름아미드를 사용하여 용이하게 재결정할 수 있다.

본 발명의 최종 단계에서, 아래 반응식 3에 따라, 올로파타딘 유리-염기를 아세톤 내에서 염산으로 처리하여 올로파타딘 염산(olopatadine hydrochloride)을 생성한다.

[반응식 3]

상기 최종 생성물을 여과하고, 아세톤으로 1회 더 세척한 후, 감압하에서 건조한다.

본 발명의 방법에서, 상기 출발 물질, 즉 이소제팍은 상업적으로 이용가능하거나, 아니면, 문헌에서 알려져 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.

다음으로, 이소제팍(IV) 에스테르화 반응은, 당업자에게 알려져 있는 방법에 따라, 산, 예를 들면, 황산 또는 p-톨루엔설포닉 애시드의 존재하에서 수행된다(예를 들어, March's Advanced Organic Chemistry, 제6판, 1414 페이지 또는 미합중국 특허 제4,0882,850에 개시된 내용 참조, 이 내용을 언급(참조)함으로써 본 명세서에 포함된다).

이미 언급한 바와 같이, 상기 에스테르화 반응에 사용되는 알콜은 화학식 R-OH이고, 상기 R은 선형 또는 분지형 C1-C4 포화 알킬이며, 바람직하게는, 메탄올, 이소프로판올 및 노르말-부탄올이고, 노르말 부탄올이 가장 바람직하기 때문에, 화학식 IVb의 이소제팍 부틸 에스테르를 생성한다.

포스포러스 일라이드(phosphorus ylide)와 이소제팍 에스테르(IVa) 간의 비티히 반응에 관하여, 이 반응은 아래에 나타난 화학식의 3-디메틸아미노프로필트리페닐포스포늄 하이드로브로마이드를 사용하여 수행되는데,

이 화합물은 상업적으로 이용가능한 제품이며, 이 대신에, 디메틸아민 및 (3-브로모프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 얻을 수 있고, (3-브로모프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드는 구매하거나, 아래의 반응식 4에 따라, 1,3-디브로모프로판 및 트리페닐포스핀으로부터 제조될 수 있다.

[반응식 4]

상세하게는, 이 반응을 위해 약 1.5, 바람직하게는 1.2의 당량 비율의 포스포러스 일라이드/이소제팍 에스테르가 사용된다. 더욱이, 상기 비티히 반응은, 예를 들어 메틸테트라하이드로퓨란 또는, 예를 들어 터부틸에테르(terbutylether), 디이소프로필에테르 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 다른 유사한 에테르와 같이 적절한 용매 내에서 바람직하고 유리하게 수행된다. 이 대신에, 위에서 언급한 에테르와 지방족 또는 방향족 탄화수소와의 혼합물을 사용할 수 있다.

반면에, 올로파타딘 에스테르(V)의 가수분해로부터 얻은 올로파타딘의 염화(salification)에 대하여, 이것은 하이드로브로믹 애시드(hydrobromic acid)를 사용하여 처리함으로써 얻을 수 있고, 따라서 올로파타딘의 하이드로브로마이드 염을 생성하거나, 염산을 사용함으로써 올로파타딘의 하이드로클로라이드 염을 생성한다(예를 들어, 도 1 및 도 2에 나타난 다이아그램 참조).

최종 올로파타딘 하이드로클로라이드 생성물 내의 브롬 이온의 함량은 본 발명의 또 다른 측면이다.

브롬 이온은 공정 불순물을 의미하고; 이는 식욕 저하, 구역질/구토, 혼수, 낮 동안의 수면 성향(propensity to sleep) 및 두통을 유발하며; 따라서 최종 생성물에 이러한 이온 불순물의 함량을 최소로 줄이는 것이 바람직하다.

올로파타딘 하이드로클로라이드 내의 브롬 이온의 함량은 실시예 6의 방법에 따라 이온 크로마토그래피(ion chromatography (IC))에 의해 정량화할 수 있다.

WO 2007/119120는 1000 ppm 미만의 브롬 이온을 함유하는 올로파타딘 하이드로클로라이드를 제조하는 다른 방법을 개시하고 있다. 실시예에서 600 - 800 ppm의 브롬 함량을 보인다. 약학적 제품에서의 브롬 함량은, 본 발명자들의 분석에 따르면, 약 1100 - 1150 ppm이다.

본 발명에 따른 방법은 300 ppm 미만, 바람직하게는 실시예에서 개시된 이온 크로마토그래피의 검출 한계인 30 ppm 미만의 브롬 함량을 갖는 올로파타딘 하이드로클로라이드를 제공한다.

본 발명의 방법에 따라 제조된 킬로랩 샘플(kilolab sample)은 브롬 이온을 함유하지 아니하는 것으로 나타난다(항상 30 ppm 미만, 종종 0 ppm).

따라서 본 발명의 또 다른 측면은 공정 유기 불순물 함량의 측면에서 최종 생성물의 순도에 의해 표현된다. 본 발명의 방법에 의해, 각각의 단일 분순물이 0.05%(HPLC 면적%) 미만이고(European Pharmacopoeia, General Chapter <2034> 참조) HPLC 분석(%w/w)이 99% 내지 101%의 범위에 있으며, HPLC 순도가 99.90% 이상인 올로파타딘 하이드로클로라이드를 제조할 수 있다.

본 발명의 방법 개발 도중에, 공정 불순물을 생성물로부터 제거하는 것이 특이 어렵기 때문에 총불순물이 0.05%(HPLC 면적%) 미만인 생성물을 얻는 것이 어렵다는 것을 발견하였다.

LC/MS 및 NMR 연구에 의해 상기 불순물의 구조를 밝혔고, 도 3의 반응식에 따라 상기 불순물 및 이의 전구체의 형성 메커니즘을 규명하였다.

따라서 상기 불순물의 n-부틸 에스테르 (3-{2-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인덴-3-일}-4-n-부틸옥시페닐)아세틱 애시드((3-{2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-inden-3-yl}-4-n-butyloxyphenyl)acetic acid)는 상기 비티히 반응 단계 도중에 생성된 후, 가수분해되어 올로파타딘 에스테르의 올로파타딘으로의 가수분해 단계에서 유리산(free-acid) 형태가 된다.

놀랍게도, 이소제팍 에스테르를 함유하는 용액을 포스포러스 일라이드를 함유하는 용액에 첨가하는 대신에 포스포러스 일라이드를 함유하는 용액을 화학식 (IVa)의 이소제팍 에스테르를 함유하는 용액에 첨가한 결과, 올로파타딘 하이드로클로라이드 내의 상기 불순물 (3-{2-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인덴-3-일}-4-n-부틸옥시페닐)아세틱 애시드의 양이 0.05%(HPLC 면적%) 미만이 된다는 점을 발견하였다.

상기 포스포러스 일라이드 용액의 첨가는 10℃ 내지 60℃의 범위 및 30분 내지 120분의 범위에서 수행된다. 바람직하게는, 이러한 첨가는 30℃ 내지 60℃의 범위에서 60분간, 보다 바람직하게는, 38℃ 내지 42℃의 범위에서 60분간 수행된다.

더욱이, 상기 순서가 바뀐(reversed) 첨가에 의해 도 4의 반응식에 예시된 부반응을 회피하면서 본 발명의 방법의 수율이 향상된다.

당업자라면, 본 발명의 방법에 의해 유리(free) 올로파타딘 및 이의 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드 염 모두를 고수율 및 고순도로 제조할 수 있고, 올로파타딘 에스테르 중간체, 바람직하게는 올로파타딘의 부틸 에스테르, 보다 바람직하게는 올로파타딘의 노르말-부틸 에스테르의 분리가 가능하여 이차생성물의 저감 또는 배제가 가능하고, 따라서 최종 생성물에서 불순물을 감소시키거나 없앨 수 있다는 점을 이해할 수 있다.

더욱이, 포스포러스 일라이드 및 소듐 하이드라이드의 양을 보다 적게 요구하는 비티히 반응 자체에 의해 비용이 현저히 절감된다.

따라서 본 발명의 방법이 실험실 규모 및 산업적 규모 모두에 적용하기에 특히 유리하다는 점이 명백하다.

본 발명의 방법은 브롬 이온을 포함하지 않고 A형 결정이며 약학적으로 허용가능한 등급의 올로파타딘 하이드로클로라이드를 제공한다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 올로파타딘 하이드로클로라이드는, 약제(medicament)로서, 특히 항히스타민제 또는 항알레르기제로서 사용되도록 약학적으로 허용가능한 부형제를 적어도 하나 포함하는 약학 조성물로 용이하게 제형화될 수 있다.

도 1 및 도 2는 본 발명에 따라 올로파타딘 및 이의 하이드로클로라이드 염을 제조하는 방법을 보여 준다.
도 3 및 도 4는 본 명세서에 개시된 바와 같이, 공정 불순물의 형성 메커니즘을 보여 준다.

실시예 1

a) 이소제팍 부틸 에스테르의 제조

온도계, 교반기, 응축기 및 딘-스타크 장치(Dean-Stark apparatus)를 갖춘 3 L 플라스크 내에 100 g의 이소제팍(11-옥소-6,11-디하이드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일)아세틱 애시드(11-oxo-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-yl)acetic acid)), 1600 mL의 n-부탄올, 0.2 mL의 황산을 첨가하였다. 끓는 온도(약 115℃)까지 가열한고 상기 온도에서 적어도 2 시간 동안 교반하였다.

2 시간 동안 교반한 후, 500 mL의 용매를 대기압에서 증류하였다. T=20/25℃까지 냉각하였고, 상기 반응 혼합물에 10 g의 탄소(carbon)를 첨가한 후, T=20/25℃에서 10분간 교반하였으며, 다이카라이트(dicalite)를 통하여 여과하였고, 100 mL의 n-부탄올로 세척하였다. 진공하에서 농축하여 오일상의 잔류물(oily residue)을 얻었고 350 mL의 헵탄 이성질체(heptane isomer)를 첨가하였다. T=-15/-20℃으로 냉각하여 생성물을 결정화시켰다. T=-15/-20℃에서 1 시간 동안 교반하였고 여과하였으며, T=-15/-20℃에서 90 mL의 헵탄 이성질체를 사용하여 얻은 결정을 세척하였다. 25℃의 진공하에서 적어도 8 시간 동안 상기 생성물을 건조하였다. 수율: 112.5 g, 93%; HPLC에 의한 적정농도(titre) >99.5%, HPLC에 의한 순도 >99.5%.

NMR (DMSO d ₆ ): 0.84 (s, 3H), 1.29 (dd,2H), 1.53 (dd,2H), 3.71 (d,2H), 4.03 (dd,2H), 5.28 (d,2H), 7.07 (d,1H), 7.54 (m, 4H),7.78 (s,1H), 8.00 (s,1H)).

b) 올로파타딘 하이드로브로마이드(미정제(crude))의 제조

미네랄 오일(mineral oil)에 녹인 29.6 g의 60% 소듐 하이드라이드(4.0 당량), 164.85 g의 (3-디메틸아미노프로필)트리페닐포스핀 브로마이드-HBr(1.75 당량) 및 360 mL의 THF(6 V)를 플라스크 내에 채웠다. T=0/5℃에서 30분간 교반한 후, 상기 혼합물을 T=60℃까지 서서히 가열하였고 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 0 - 5℃로 냉각하고 60 g의 이소제팍 부틸 에스테르를 201 mL의 THF에 녹인 혼합물을 분자체(molecular seive)(3.5V)를 통하여 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 T=27-30℃까지 가열하였고 상기 온도에서 최소한 15 시간 동안 교반하였다.

상기 반응이 완결된 것을 확인한 후, T=0-5℃까지 냉각하였고 80 mL의 정제수를 첨가한 후 35 mL의 30% NaOH를 첨가하였다.

상기 반응 혼합물을 T=55-60℃까지 가열하였고 상기 온도에서 최소한 4 시간 동안 교반하였다. T=20-25℃까지 냉각하였고 300 mL의 정제수를 첨가하였다. 상기 혼합물의 pH가 염기성인 것을 확이하고 진공하에서 농축하여 600 mL의 용매를 얻었다. 상기 증류 공정이 완료된 후, 240 mL의 정제수와 360 mL의 톨루엔을 첨가하였다. T=20-25℃에서 최소한 20분간 교반한 후 상분리를 하고 유기상을 버렸다. 생성물을 포함하는 수상(acqueous phase)을 360 mL의 톨루엔으로 한 번 더 세척하였다. 이후, 상기 수상을 보존하기 위해 유의하면서, 상기 수상을 360 mL의 메틸렌 클로라이드로 3회 세척하였다. 200 mL의 유출물(distillate)이 수집될 때까지, 최대 진공(maximum vacuum)하 및 70℃의 T_max에서 증류하였다. 500 mL의 메틸 THF와 100 mL의 이소프로판올을 사용하여 준비된 이소프로판올/메틸 THF 혼합물을 상기 수상에 첨가하였다. T=20-25℃에서 70 mL의 60% 하이드로브로믹 애시드(hydrobromic acid) 용액을 첨가함으로써, 상기 수상의 pH를 12-14로부터 3.3 내지 3.4로 조정하였다. T=20-25℃에서 최소한 20분간 교반한 후 상을 분리하여 유기상을 보존하였다. 500 mL의 메틸 THF와 100 mL의 이소프로판올로 이루어진 혼합물을 사용하여 상기 수상을 2회 더 추출하였다. 상기 유기상을 모은 후, 진공하에서 상기 용액을 농축하여 오일상의 잔류물(oily residue)을 얻었다. 상기 오일을 500 mL의 n-부탄올에 첨가한 후 진공하에서 한 번 더 농축하여(수조(bath) T_max=45℃) 한 번 더 오일을 얻고 모든 물을 공비적으로(azeotropically) 제거하였다. 이후, 이렇게 얻은 오일에 480 mL의 n-부탄올을 첨가하였다. 상기 혼합물을 가열하여 생성물을 용해시켰다(T=70-80℃). T=50℃로 냉각하고, 선택적으로 올로파타딘-HBr을 가하여 결정화를 촉진시켰다. 이후, T=20-25℃로 냉각하였고 상기 온도에서 최소 15 시간 동안 교반하였다. 결정 생성물을 96 mL의 n-부탄올로 주의 깊게 세척하면서, 상기 생성물을 여과하였다. T=80℃ 에서 감압하여 최소 12 시간 동안 건조하였다.

수율: 47 g, 61%; HPLC에 의한 적정농도(titre) >90%, HPLC에 의한 순도 >95%.

NMR( DMSO d ₆ ): 2.74 (s, 6H), 3.39 (br, 6H), 5.19 (br, 2H), 5.61 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.24-7.43 (m,4H), 10.80 (s, 1H), 12.34 (s,1H)).

c) 올로파타딘 하이드로브로마이드 RIXX의 제조

45 g의 미정제(crude) 올로파타딘-HBr, 270 mL의 n-부탄올 및 4.5 mL의 정제수를 플라스크 내에 채웠다. 생성물이 용해될 때까지 상기 혼합물을 가열하였다(T=70-80℃). 이후, T=0-5℃로 서서히 냉각하였고 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 결정을 여과하고, 미리 T=0-5℃로 냉각한 65 mL의 n-부탄올로 세척하였다. T=80℃에서 감압하여 최소 8 시간 동안 건조하였다.

수율: 36 g, 80%; HPLC에 의한 적정농도(titre) >98%, HPLC에 의한 순도 >95%.

d) 올로파타딘 유리-염기의 제조

100 g의 정제된 올로파타딘-HBr, 1600 mL의 정제수(16 V) 및 650 mL의 아세톤(6.5 V)을 플라스크 내에 채웠다. 생성물이 용해될 때까지 상기 혼합물을 T=35-45℃까지 가열하였다. 7.5 g의 활성탄(acticarbon)을 가하고, 온도를 T=35-45℃로 유지하면서 15분 동안 교반하였다. 미리 T=35-45℃로 가열한 75 mL의 정제수(0.75 V) 및 40 mL의 아세톤(0.4 V)를 함유하는 혼합물로 상기 활성탄을 조심스럽게 세척하면서 상기 활성탄을 다이카라이트(dicalite) 판넬 상에서 여과하였다. 이후, 600 mL의 톨루엔(6 V)을, T=35/45℃로 유지 상기 여과된 용액에 가하고, 상분리를 하기 전에 T=35-45℃에서 최소 10분 동안 교반하였다. 유기상을 버렸다.

수상을 T=20-25℃로 냉각하고 30% NaOH를 첨가하여 pH>12로 만들었다. 이후, T=20-25℃로 유지하면서 이렇게 얻은 용액에 600 mL의 톨루엔(6 V)을 가하고, 10분간 교반한 후, 상을 분리하였으며, 유기상을 버렸다.

이후, T=20-25℃로 유지하면서 이렇게 얻은 수상에 30% HCl을 첨가하여 pH를 6.8 내지 7.2로 조절하였다. 내부 T_max를 50℃ 미만으로 유지하면서 진공하에서 증류하여 850 mL의 잔류물(residual)을 얻었고, 모든 아세톤을 제거하였으며 생성물을 결정화하였다. 이후, 현탁액(suspension)을 T=15-20℃로 냉각하였다. 생성물을 여과하였고 300 mL의 정제수(3 부피)로 세척하였다. T=50℃에서 감압하여 최소 12 시간 동안 건조하였다.

수율: 73 g, 90%; HPLC에 의한 적정농도(titre) >99.5%, HPLC에 의한 순도 >99.5% (면적 %).

NMR( DMSO d ₆ ): 2.20 (s, 6H), 2.55 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 5.18 (br, 2H), 5.63 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.24-7.43 (m, 4H).

e) 올로파타딘 하이드로클로라이드의 제조

100 g의 올로파타딘 유리-염기 및 140 mL의 정제수(1.4 V)를 플라스크에 첨가하였다. T=20-25℃로 유지하면서, 상기 유리-염기가 용해될 때까지 58.2 mL의 HCl(2.0 당량)을 한 방울씩 첨가한 후, T=20-25℃로 유지하면서 2100 mL의 아세톤(21 V)을 첨가하였다. T=20-25℃에서 최소 1 시간 동안 교반하였고, T=0-5℃로 냉각한 후 상기 온도에서 최소 2 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 525 mL의 아세톤(5.25 V)으로 세척하였다. T=50℃에서 감압하여 최소 12 시간 동안 건조하였다.

수율: 70 g, 63%; HPLC에 의한 적정농도(titre) >99.9%, HPLC에 의한 순도 >99.8%; (DMSO d ₆ ): 2.70 (s, 6H), 2.79 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.54 (s, 2H), 5.18 (br, 2H), 5.63 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.24-7.43 (m, 4H), 10.80 (s, 1H), 12.34 (s, 1H)).

m.p. (DSC Onset): 253℃ (polymorphic form A).

이렇게, A형 결정 형태(crystalline form A)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 등급을 얻었다.

실시예 2.

실시예 1의 방법을 반복하였지만, 아래에 기술한 바와 같이, b) 단계에서 올로파타딘 부틸 에스테르 중간체를 분리하였다.

미네랄 오일(4.0 당량)에 녹인 60% 소듐 하이드라이드 29.6 g, 164.85 g(1.75 당량)의 (3-디메틸아미노프로필)트리페닐포스핀 브로마이드-HBr 및 360 mL의 THF(6 V)을 플라스크에 채웠다. T=0/5℃에서 30분간 교반한 후, 상기 혼합물을 T=60℃까지 서서히 가열하였고 상기 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 0-5℃로 냉각하였고 210 mL의 THF에 60 g의 이소제팍 부틸 에스테르(3.5 V)를 녹인 혼합물을 분자체를 통하여 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 T=27-30℃까지 가열하였고 상기 온도에서 최소 15 시간 동안 교반하였다.

상기 반응이 완결된 것을 확인한 후, T=0-5℃까지 냉각하였고, 80 mL의 정제수를 첨가한 후 pH 7이 될 때까지 32% HCl을 가하여 중화하였다.

모든 THF(최소 550 mL)를 회수할 때까지 진공하에서 증류를 하였다. 400 mL의 톨루엔 및 200 mL의 정제수를 첨가하였다. 교반한 후 상을 분리하였다.

상기 톨루엔 상(phase)에 300 mL의 헵탄을 첨가하고 최소 1 시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 포스핀을 여과하였고 올로파타딘 부틸 에스테르 이성질체를 함유하는 유기상을 농축하였다.

이렇게 얻은 오일(oil)을 150 mL의 n-부탄올을 사용하여 회수하고, T=-10/-15℃로 냉각하며 생성물이 결정화될 때까지 1 시간 동안 교반하였다. 20 mL의 n-부탄올을 사용하여 여과하고 세척한 뒤 T=-15℃까지 냉각하였다.

이렇게 얻은 올로파타딘 부틸 에스테르는 다음과 같은 NMR 스펙트럼을 보인다:

( DMSO d ₆ ): 0.90 (t, 3H), 1.32 (sest., 2H), 1.60 (quint., 2H), 2.23 (s, 6H), 2.45 (t, 2H), 2.6 (q., 2H), 3.51 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 5.40 (sb, 2H), 5.7 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.06 (dd, 2H), 7.30 (m, 4H).

이후, 상기 올로파타딘 부틸 에스테르를 소듐 하이드록사이드로 처리한 후 하이드로브로믹 애시드로 처리하여 미정제 형태(crude form)의 올로파타딘 하이드로브로마이드를 얻었고, 이를 정제하거나 이후의 공정 단계(c)단계 내지 e)단계)에서 사용하였다.

실시예 3

올로파타딘 유리 염기의 제조

질소 버블링(bubbling)으로 이미 가스를 제거한 분자체를 통하여, 60% 소듐 하이드라이드를 녹인 미네랄 오일 19.6 g(2.76 몰당량), 117.7 g의 (3-디메틸아미노프로필)트리페닐포스핀 브로마이드 하이드로브로마이드(1.3 몰당량) 및 300 mL의 메틸-THF를 RBF에 채웠다.

T=0/5℃에서 30분 동안 교반한 후 상기 혼합물을 T=40℃에서 약 1 시간 동안 가열하였다.

상기 혼합물을 환류 온도(약 80-82℃)에서 약 30분 동안 가열하였고 최소한 6 시간 동안 교반하였다.

약 30분에 걸쳐 T=38-42℃로 냉각하였고 상기 온도를 1 시간 동안 유지하였다.

약 60분에 걸쳐 온도를 T=38/42℃로 유지하면서 앞에서 준비한 용액을, 질소 버블링으로 미리 가스를 제거한 분자체를 통하여 210 mL의 메틸-THF에 녹인 60 g의 이소제팍 부틸 에스테르를 함유하는 용액에 첨가하였다.

상기 용액을 T=38-42℃에서 최소한 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 종료하였을 때, 상기 혼합물을 약 1 시간에 걸쳐 T=0/5℃로 냉각하였고 약 1 시간에 걸쳐 250 mL의 정제수를 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 T=10/15℃로 가열하였고 상을 분리하였다.

220 mL의 정제수에 35 g의 소듐 클로라이드를 녹인 용액을 사용하여 상기 유기상을 2회 세척하였다. 올로파타딘 노르말-부틸 에스테르를 함유하는 유기상을 T_max=50℃의 진공하에서 증류하여 상기 용매를 제거한 후, 잔류물에 810 mL의 메탄올 및 450 mL의 정제수를 첨가하였다.

상기 혼합물을 T=5/10℃로 냉각하고 온도를 T=5/10℃로 유지하면서 약 30분 동안 8.8 g의 KOH 및 79.5 mL의 정제수로 이루어진 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 30분 간에 걸쳐 T=60/70℃로 가열하고 상기 온도에서 최소한 3 시간 동안 유지하였다. 에스테르 가수분해 반응이 완료되었을 때, 상기 혼합물을 T=20-25℃로 약 30분에 걸쳐 냉각한 후, T_max=60℃로 유지하면서, 900 mL의 용매가 회수될 때까지 상기 혼합물을 증류하였다. 7.4 mL의 30%(w/w) NaOH 및 450 mL의 톨루엔으로 이루어진 용액을 상기 혼합물에 첨가하였고, T=20/25℃에서 최소 20 분 동안 교반한 후, 상을 분리하였다. 매번 T=20/25℃에서 360 mL의 톨루엔을 사용하여 수상을 추출한 후, 250 mL의 아세톤 및 32%(w/w)의 염산(약 35 mL)을 첨가하여 pH=2.5-3.0으로 만들었다. 상기 혼합물에 활성탄 SA189를 3 g 첨가하고 최소한 15분 동안 T=20-25℃에서 교반하였다. 40 mL의 정제수 및 18 mL의 아세톤의 혼합물을 사용하여 세척한 셀라이트(celite) 필터를 통하여 상기 혼합물을 여과하였다. 상기 혼합물에 250 mL의 톨루엔을 첨가하고, T=35-45℃로 가열한 후, 상을 분리하였다. 수상에 30% NaOH 수용액(약 18.5 mL)을 첨가하여 pH를 6.8-7.2로 만들었다. 최종 부피가 280 mL가 될 때까지 상기 혼합물을 T_max=60℃의 진공하에서 농축한 후, T=20/25℃로 냉각하였으며, 상기 온도에서 최소한 6 시간 동안 교반하여 올로파타딘 유리 염기를 침전시켰다. (만일 2 시간 후에 생성물이 결정화하지 아니하면, 상기 혼합물에 올로파타딘 유리 염기를 첨가한다(seed)). 상기 슬러리(slurry)를 T=15-20℃로 냉각하고 최소한 1 시간 동안 교반한 후, 여과하고 80 mL의 정제수로 케익(cake)을 세척하였다. 생성물인 올로파타딘 유리 염기를 T=60℃에서 최소한 8 시간 동안 건조하여 28.8 g(몰 수율=46.1%)을 얻었다.

실시예 4

올로파타딘 유리 염기의 재결정(recrystallization)

50 g의 올로파타딘 유리 염기(실시예 3에서 얻은 것) 및 200 mL의 DMF(dimethylformamide)를 RBF에 채우고 생성물이 용해될 때까지 T=95-105℃로 가열하였다. 상기 용액을 2 시간에 걸쳐 T=0-5℃로 냉각하였고 3 시간 동안 교반하였다. 상기 슬러리를 여과한 후 생성물을 T=0/5℃에서 85 mL의 DMF로 세척하였다. 상기 생성물을 T=60℃에서 최소한 8 시간 동안 건조하여 45.0 g을 얻었다(수율=90%).

실시예 5

100 g의 올로파타딘 유리 염기(실시예 4에서 얻은 것), 60 mL의 정제수, 100 mL의 아세톤을 RBF에 채우고, T=20-25℃를 유지하면서, 10-15분에 걸쳐 44 mL의 32%(w/w) 염산을 첨가하였다. T=20-25℃를 유지하면서, 상기 혼합물에 약 30분에 걸쳐 1800 mL의 아세톤을 첨가하였다. 상기 슬러리를 환류 온도(약 60℃)에서 약 30분 동안 가열하였고 최소한 30분 동안 교반하였다. 상기 슬러리를 T=20-25℃로 냉각하고 최소한 1 시간 동안 교반한 후 약 1 시간 동안 T=0-5℃로 냉각하였으며 최소한 2 시간 동안 교반하였다. 상기 슬러리를 여과하였고 케익을, 미리 T=0-5℃로 냉각한 400 mL의 아세톤으로 세척하였다. 생성물인 올로파타딘 하이드로클로라이드를 T=50℃에서 최소한 6 시간 동안 전공하에서 건조하여 90.0 g을 얻었다(몰 수율=81.2%).

HPLC 순도: 99.94% (면적 %) 및 모든 불순물은 0.05% 미만(HPLC 면적 %) (실시예 7의 HPLC 방법에 따라 분석하였음). 브롬 이온=미검출(0 ppm) (실시예 6의 IC 방법에 따라 분석하였음). m.p.=253℃ (DSC Onset).

A형 결정 형태가 없는 올로파타딘 하이드로클로라이드 브로마이드 및 약학적으로 허용가능한 등급을 이렇게 얻었다.

실시예 6

브롬 함량 - 이온 크로마토그래피법

장치: Dionex ICS-1500 Ion Chromatography System;

서프레서(Suppressor): AAES Anion Atlas electrolytic Suppressor;

칼럼: Ionpak AS 14° 250 x 4mm;

프리칼럼: Ionpak AS 14° 50 x 4mm;

칼럼 온도 콜로나(Column Temperature colonna): 30℃;

오토샘플러(Autosampler): AS 50 Autosampler;

주입 부피(Injection Volume): 25 /L;

유동상(Mobile Phase): Buffer Na2CO3 8 mM e NaHCO3 1 mM in water;

유량: 1.0 mL/min;

검출기(Detector): 전도도(conductivity), ICS 1500 55mA*;

분석 시간: ~20 분;

분석용 용매: 물.

실시예 7

올로파타딘 하이드로클로라이드 순도(면적 %) 분석을 위한 HPLC 방법

크로마토그래피 조건:

칼럼: YMC ODS Aq 250 x 4,6 mm, 3μm

칼럼 온도: 20℃

A 상: HClO₄ 0.1 % in H₂O

B 상: ACN

구배(gradient): 시간(분) %A %B

0 80 20

27 55 45

42 10 90

45 10 90

평형 시간(Equilibrium Time): 10 분.

유량: 1.1 mL/min

검출기: UV 210 nm, bw 4 nm

주입 부피: 5 μL

희석제(Diluent): H₃PO₄ 0.1 % in H₂O /ACN (8/2)

분석 시간: 45 분

Claims

a) 하기 화학식 (IV)의 이소제팍을 하기 화학식 (IVa)의 에스테르로 전환시키는 단계;

b) 비티히 반응에 의하여 상기 a)단계에서 얻은 이소제팍 에스테르 (IVa)를 하기 화학식 (V)의 화합물로 전화시키는 단계;

c) 상기 화학식 (V)의 화합물을 가수분해하여 올로파타딘 유리-염기를 얻는 단계를 포함하는,
상기 화학식 (V)의 중간체 제조를 포함하는 올로파타딘 제조 방법:
상기 화학식 (V)에서 R은 선형 또는 분지형 C1-C4 포화 알킬이다.
제1항에 있어서, 상기 a)단계는 화학식 R-OH의 알콜 및 적절한 산 촉매의 존재하에서 진행되는 것을 특징으로 하고, 상기 R은 선형 또는 분지형 C1-C4 포화 알킬인 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제2항에 있어서, 상기 산 촉매는 황산 또는 파라톨루엔설포닉 애시드(paratoluenesulphonic acid)인 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b)단계에서 상기 화학식 (IVa)의 이소제팍 에스테르가 적절한 용매 내에서 소듐 하이드라이드의 존재 하에 적절한 포스포러스 일라이드와 반응하여 상기 화학식 (V)의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R은 노르말-부틸인 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포스포러스 일라이드는 3-메틸아미노프로필트리페닐-포스포늄 하이드로브로마이드인 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제7항에 있어서, 상기 포스포러스 일라이드는 포스포러스 일라이드/이소제팍 에스테르의 노르말 농도 비율(normality ratio)이 1 내지 3, 바람직하게는 1.5, 보다 바람직하게는 1.2로 사용되는 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용되는 용매는 메틸테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합물과, 터셔리부틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르와 같은 에테르와 함께 사용되는 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 c)단계의 가수분해는 소듐 하이드록사이드를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
d) 적절한 산을 사용하여 상기 올로파타딘 유리-염기를 염화하여 미정제 형태의 올로파타딘 염을 얻는 단계를 추가로 포함하는 올로파타딘 제조 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b)단계에서 얻은 올로파타딘 에스테르 (V)가 중간체로서 분리되는 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제12항에 있어서, 상기 분리된 중간체는 올로파타딘 에스테르인 것을 특징으로 하고, R은 노르말-부틸인 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제11항에 있어서, 상기 염화를 위해 사용되는 산은 pH가 대략 3.3 내지 3.4가 될 때까지 첨가되는 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제11항에 있어서, 상기 d)단계에서 염화를 위해 사용되는 산은 하이드로브로믹 애시드 또는 염산이고, 각각 미정제 형태의 올로파타딘의 하이드로클로라이드 염을 생성하는 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 d)단계에서 얻은 올로파타딘 염은 적절한 용매로부터 결정화되어 정제되는 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제16항에 있어서, 정제된 올로파타딘 염이 n-부탄올로부터 결정화되어 얻는 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 올로파타딘 하이드로브로마이드 염이 적절한 용매 내에서 소듐 하이드록사이드로 처리되어 올로파타딘 유리-염기로 전환되는 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제18항에 있어서, 상기 소듐 하이드록사이드는 pH가 12를 초과할 때까지 첨가되는 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 용매는 톨루엔인 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올로파타딘 유리-염기를 적절한 용매 내에서 염산으로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제21항에 있어서, 상기 용매는 아세톤인 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 디메틸포름아미드를 사용하여 상기 올로파타딘 유리 염기를 재결정하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제4항에 있어서, 상기 b)단계에서 적절한 용매에 녹인 포스포러스 일라이드를 포함하는 용액을 상기 화학식 (IVa)의 이소제팍 에스테르를 포함하는 용액에 첨가하는 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
제24항에 있어서, 상기 포스포러스 일라이드 용액의 첨가는 10℃ 내지 60℃의 온도 범위 및 30분 내지 120분의 시간 동안, 바람직하게는 30℃ 내지 50℃의 온도 범위 및 60분의 시간 동안, 그리고 보다 바람직하게는 38℃ 내지 42℃의 온도 범위 및 60분의 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 올로파타딘 제조 방법.
하기 화학식 (Va)의 올로파타딘 n-부틸 에스테르 및 이의 염.
a) 하기 화학식 (IV)의 이소제팍을 하기 화학식 (IVa)의 에스테르로 전환시키는 단계;

b) 비티히 반응에 의하여 상기 a)단계에서 얻은 이소제팍 에스테르 (IVa)를 하기 화학식 (V)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는,

상기 화학식 (V)의 올포파타딘 에스테르 제조 방법:
상기 화학식 (V)에서 R은 선형 또는 분지형 C1-C4 포화 알킬이다.
제27항에 있어서, 상기 b)단계에서 적절한 용매 내에 녹인 포스포러스 일라이드를 포함하는 용액을 상기 화학식 (IVa)의 이소제팍 에스테르를 포함하는 용액에 첨가하는 것을 특징으로 하는 올포파타딘 에스테르 제조 방법.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 R은 노르말 부틸인 것을 특징으로 하는 올포파타딘 에스테르 제조 방법.
300 ppm 미만의 브롬 이온, 바람직하게는 30 ppm 미만의 브롬 이온을 함유하는 올로파타딘 하이드로클로라이드.
제30항에 있어서, HPLC 순도가 99.90% 이상(면적 %)이고 각 불순물의 함량이 0.05% 미만(HPLC 면적 %)인 것을 특징으로 하는 올포파타딘 하이드로클로라이드.
제30항 또는 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 올로파타딘 제조 방법에 의해 얻을 수 있는 올로파타딘 하이드로클로라이드.