KR20100134693A - 2-아미노퀴나졸린 유도체 - Google Patents

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KR20100134693A
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하지메 가시마
도모유키 니시카와
유스케 야마다
도시히로 세이케
요시스케 나카사토
히로시 우메하라
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교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 목적으로 한다:
Figure pct00049

상기 식에서 R1은 수소 원자 등을 나타내고, R2는 수소 원자를 나타내며, R3은 화학식 II[식 중, A1은 화학식 III 등을 나타내고, R8은 저급 알킬 등을 나타내며, R9는 치환기를 가져도 좋은 아릴 등을 나타냄]를 나타내고, R4는 히드록시 등을 나타내며, R5는 치환기를 가져도 좋은 아릴 등을 나타낸다:
Figure pct00050
Figure pct00051

Description

2-아미노퀴나졸린 유도체{2-AMINOQUINAZOLINE DERIVATIVE}
본 발명은 Tie-2 키나아제 저해 작용을 갖는 2-아미노퀴나졸린 유도체 등에 관한 것이다.
Tie-2 키나아제(TEK라고도 칭해짐)는 수용체 티로신 키나아제(RTK) 패밀리의 멤버로서, 주로 내피세포 및 초기 조혈세포에 발현되고, 맥관형성 및 혈관신생의 과정에서 중요한 역할을 수행하고 있다. 성장인자인 안지오포이에틴 패밀리는 작동성 및 길항성 세포외 리간드의 조합을 통해 Tie-2 키나아제 활성을 조절한다. Tie-2 키나아제의 리간드, 안지오포이에틴 (Ang)-1 또는 Ang-4의 결합은 자기인산화를 유도하여 수용체 의존성 시그널 전달의 증가를 가져오는 한편, Ang-2 및 Ang-3으로의 결합은 수용체 활성의 다운 레귤레이션을 발생시킨다. Tie-2 키나아제를 통한 Ang-1 시그널 전달은 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호 작용을 조절함으로써 혈관발생 후의 단계를 용이하게 하여 새롭게 형성되는 혈관의 생존과 안정화를 가져온다[네이처 리뷰즈 분자 세포 생물학(Nature Reviews Molecular Cell Biology), 제2권, 257페이지(2001년)].
종양 혈관의 진행에는, 기존의 혈관으로부터 종양 내로의 새로운 혈관의 보충이 필요하게 된다. Tie-2 키나아제의 발현은, 난소암, 유방암, 신장암, 전립선암, 폐암, 갑상선암, 골수성백혈병, 혈관종, 흑색종(melanoma), 성상세포종 및 교아세포종을 포함한 광범위한 종양에서 확인되며, 이들 종양에 관련된 것이 알려져 있다[인터내셔널 저널 오브 캔서(International Journal of Cancer), 제99권, 821페이지(2002년) 외]. Tie-2 키나아제 활성화는, 인간에 있어서의 혈관 형태 형성의 가장 일반적인 형태인 정맥 선천성 이상(VM)에 관련되어 있다.
또한, Tie-2 키나아제 활성화는 건선 및 폐성 고혈압에도 관련되어 있는 것이 알려져 있다.
또한, Tie-2 키나아제 저해제인 피리디닐이미다졸 유도체가 종양 증식을 억제하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1 참조).
이상으로부터, Tie-2 키나아제 저해제는 암이나 맥관형성 및 혈관신생에 관련된 질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다고 생각된다.
한편, 2-아미노퀴나졸린 유도체를 포함한 강압제(특허문헌 1 참조), 포스포디에스테라제(PDE) 저해제(특허문헌 2 참조), PDE-IV 저해제(특허문헌 3 참조), 세린/트레오닌 프로틴 키나아제 조정제(특허문헌 4 참조), 항균제(특허문헌 5 및 8 참조), 뉴로 펩티드 리간드(특허문헌 6 참조), 현상액 조성물(특허문헌 7 참조), 살충제(특허문헌 9 참조), 키나아제 저해제(특허문헌 10 및 11 참조), 사이클린 의존성 키나아제 저해제(특허문헌 12 참조), 당뇨병 치료제(특허문헌 13 참조), p38 MAP 키나아제 저해제(특허문헌 14 참조), PDK1 저해제(특허문헌 15 참조) 등이 알려져 있다.
[특허문헌]
[특허문헌 1] 일본 특허 공고 소화 제39-25050호 공보
[특허문헌 2] 국제 공개 제93/07124호 팜플렛
[특허문헌 3] 국제 공개 제93/22460호 팜플렛
[특허문헌 4] 국제 공개 제98/50370호 팜플렛
[특허문헌 5] 미국 특허 제6156758호 명세서
[특허문헌 6] 국제 공개 제2003/26667호 팜플렛
[특허문헌 7] 일본 특허 공개 평성 제6-324437호 공보
[특허문헌 8] 국제 공개 제2004/098494호 팜플렛
[특허문헌 9] 국제 공개 제2005/087742호 팜플렛
[특허문헌 10] 국제 공개 제2006/015859호 팜플렛
[특허문헌 11] 국제 공개 제2006/039718호 팜플렛
[특허문헌 12] 국제 공개 제01/38315호 팜플렛
[특허문헌 13] 국제 공개 제2006/071095호 팜플렛
[특허문헌 14] 국제 공개 제2006/118256호 팜플렛
[특허문헌 15] 국제 공개 제2007/117607호 팜프렛
[비특허문헌]
바이오 오가닉 앤드 메디시날 케미스트리 레터즈(Bioorg. Med. Chem. Lett.), 2007년, 제17권, p. 4756-4760
본 발명의 목적은, Tie-2 키나아제 저해 작용을 갖는 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 등을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 이하의 (1) 내지 (25)에 관한 것이다.
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00001
화학식 I에서 R1은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 시클로알케닐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬카르보닐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가져도 좋은 아릴, 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환기 또는 -C(=O)NR6R7(식 중, R6 및 R7은 각각 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬을 나타냄)을 나타내고, R2는 수소 원자를 나타내며, R3은 하기 화학식 II를 나타내며,
Figure pct00002
상기 화학식 II에서 A1은 하기 화학식 III 또는 화학식 IV를 나타내고,
Figure pct00003
Figure pct00004
R8은 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬을 나타내며, R9는 치환기를 가져도 좋은 아릴 또는 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환기를 나타내고,
R4는 히드록시 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시를 나타내고,
R5는 치환기를 가져도 좋은 아릴 또는 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환기를 나타낸다.
(2) R1이 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 시클로알케닐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬카르보닐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 -C(=O)NR6R7(식 중, R6 및 R7은 각각 상기와 동일함)인 (1)에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(3) R1이 수소 원자인 (1)에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(4) R1이 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬, 치환기를 가져도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬카르보닐 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐인 (1)에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(5) R1이 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 아릴, 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환기 또는 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환기인 (1)에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(6) R4가 히드록시 또는 메톡시인 (1) 내지 (5) 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(7) R8이 메틸인 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(8) R9가 하기 화학식 V로 표시되는 기인 (1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00005
상기 식에서 X1, X2, X3 및 X4는 각각 동일하거나 또는 상이하여, CH, C-A2{식 중, A2는 할로겐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬, 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환 옥시, 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환 옥시, 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환 메틸, 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환 메틸, CH2NR10R11(식 중, R10 및 R11은 각각 동일하거나 또는 상이하여, 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬을 나타냄) 또는 NR12R13[식 중, R12는 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬을 나타내고, R13은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬, 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환기 또는 -NR10AR11A(식 중, R10A 및 R11A는 각각 상기 R10 및 R11과 동일함)를 나타냄]을 나타냄} 또는 질소 원자를 나타낸다.
(9) X1, X2, X3 및 X4가 동일하거나 또는 상이하여, CH 또는 질소 원자인 (8)에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(10) A2가 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환기, NR12R13(식 중, R12 및 R13은 각각 상기와 동일함), 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환 옥시, 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환 메틸, 또는 CH2NR10R11(식 중, R10 및 R11은 각각 상기와 동일함)인 (8)에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(11) A2가 NR12R13이며, 또한, 이 R12가 수소 원자이고, 이 R13이 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬인 (8)에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(12) X1, X2, X3 및 X4 중 어느 하나가 질소 원자이고, 나머지가 동일하거나 또는 상이하여, CH 또는 C-A2(식 중, A2는 상기와 동일함)인 (8)에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(13) X1, X2, X3 및 X4 중, X1, X2 또는 X4 중 어느 하나가 질소 원자이며, 나머지 3개가 동일하거나 또는 상이하여, CH 또는 C-A2(식 중, A2는 상기와 동일함)인 (8)에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(14) X1, X2 및 X3이 동일하거나 또는 상이하여, CH 또는 C-A2(식 중, A2는 상기와 동일함)이며, X4가 질소 원자인 (8)에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(15) X1, X2, X3 및 X4 중 어느 2개가 질소 원자이고, 나머지 2개가 동일하거나 또는 상이하여, CH 또는 C-A2(식 중, A2는 상기와 동일함)인 (8)에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(16) X1, X2, X3 및 X4 중 X1 및 X4 또는 X2 및 X4가 질소 원자이며, 나머지 2개가 동일하거나 또는 상이하여, CH 또는 C-A2(식 중, A2는 상기와 동일함)인 (8)에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(17) A1이 하기 화학식 III을 나타내는 (1) 내지 (16) 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00006
(18) (1) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 Tie-2 키나아제 저해제.
(19) (1) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 Tie-2 키나아제가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제.
(20) (1) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 공정을 포함하는 Tie-2 키나아제 저해 방법.
(21) (1) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 공정을 포함하는 Tie-2 키나아제가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
(22) Tie-2 키나아제 저해제의 제조를 위한 (1) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도.
(23) Tie-2 키나아제가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한(1) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도.
(24) Tie-2 키나아제의 저해에 사용하기 위한 (1) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염.
(25) Tie-2 키나아제가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 (1) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염.
본 발명에 의해, Tie-2 키나아제 저해 작용을 갖는 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염 등이 제공된다. 이 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염은 Tie-2 키나아제가 관여하는 질환(예컨대, 난소암, 유방암, 신장암, 전립선암, 폐암, 갑상선암, 골수성백혈병, 혈관종, 흑색종, 성상세포종, 교아세포종, 건선 또는 폐성 고혈압 등)의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다.
이하, 화학식 I로 표시되는 화합물을 화합물 I이라 한다. 다른 식 번호의 화합물에 대해서도 동일하다.
화학식 I의 각 기의 정의에 있어서,
(i) 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐 및 저급 알콕시의 저급 알킬 부분으로서는, 예컨대 직쇄 또는 분지쇄형의 탄소수 1∼10의 알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다.
(ii) 저급 알카노일로서는, 예컨대 직쇄 또는 분지쇄형의 탄소수 2∼11의 알카노일을 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일 등을 들 수 있다.
(iii) 저급 알케닐로서는, 예컨대 직쇄 또는 분지쇄형의 탄소수 2∼10의 알케닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 들 수 있다.
(iv) 저급 알키닐로서는, 예컨대 직쇄 또는 분지쇄형의 탄소수 2∼10의 알키닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등을 들 수 있다.
(v) 시클로알킬 및 시클로알킬카르보닐의 시클로알킬부분으로서는, 예컨대 탄소수 3∼8의 시클로알킬, 탄소수 4∼8의 가교 시클로알킬 또는 탄소수 3∼8의 시클로알킬이 스피로 결합한 2환성 또는 3환성의 스피로시클로알킬 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 노르아다만틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 스피로[4.5]데카닐 등을 들 수 있다.
(vi) 시클로알케닐로서는, 예컨대 탄소수 3∼8의 시클로알케닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등을 들 수 있다.
(vii) 아릴로서는, 예컨대 탄소수 6∼14의 아릴을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 페닐, 나프틸, 아줄레닐, 안트릴 등을 들 수 있다.
(viii) 지방족 복소환기 및 지방족 복소환 옥시 및 지방족 복소환 메틸의 지방족 복소환기 부분으로서는, 예컨대 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기, 3∼8원의 고리가 축합된 2환 또는 3환성의 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 축환성 지방족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리디닐, 아제파닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피라졸리닐, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐(테트라히드로피라닐), 5,6-디히드로-2H-피라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 2H-옥사졸릴, 2H-티옥사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤조이미다졸리디닐, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조디옥솔리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로-2H-크로마닐, 디옥세파닐, 디히드로-1H-크로마닐, 디히드로-2H-티오크로마닐, 디히드로-1H-티오크로마닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 디히드로벤조디옥사닐 등을 들 수 있다.
(ix) 방향족 복소환기, 방향족 복소환기 옥시 및 방향족 복소환기 메틸의 방향족 복소환기 부분으로서는, 예컨대 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기, 3∼8원의 고리가 축합된 2환 또는 3환성의 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 축환성 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리딘 1-옥사이드-2-일, 피리딘 1-옥사이드-3-일, 피리딘 1-옥사이드-4-일, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다조릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피롤롤피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐 등을 들 수 있다.
(x) 할로겐은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자의 각 원자를 의미한다.
(xi) 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시 및 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐에 있어서의 치환기로서는, 동일하거나 또는 상이하여, 예컨대 치환수 1∼3의, 할로겐, 히드록시, 설파닐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C3-8 시클로알킬, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, C1-10 알콕시, C3-8 시클로알콕시, C6-14 아릴옥시, C7-16 아랄킬옥시, C2-11 알카노일옥시, C7-15 아로일옥시, C1-10 알킬설파닐, -NRXRY[식 중, RX 및 RY는 각각 동일하거나 또는 상이하여, 수소 원자; 히드록시, C1-10 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노 및 디 C1-10 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C1-10 알킬; C3-8 시클로알킬; C6-14 아릴; 방향족 복소환기; 방향족 복소환 알킬, 지방족 복소환 알킬; C7-16 아랄킬; C2-11 알카노일; C7-15 아로일; C1-10 알콕시카르보닐 또는 C7-16 아랄킬옥시카르보닐을 나타냄], C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C6-14 아릴옥시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일 및 디 C1-10 알킬카르바모일로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 등을 들 수 있다.
(xii) 치환기를 가져도 좋은 아릴, 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환 옥시 및 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환 메틸에 있어서의 치환기로서는, 동일하거나 또는 상이하여 예컨대 치환수 1∼3의, 할로겐; 히드록시; 설파닐; 니트로; 시아노; 카르복시; 카르바모일; 히드록시, C1-10 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노 및 디 C1-10 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C1-10 알킬; 트리플루오로메틸; C3-8 시클로알킬; C6-14 아릴; 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환기; 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환 알킬; 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환 옥시; 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환기; 치환기를 가져도 좋은 C1-10 알콕시; C3-8 시클로알콕시; C6-14 아릴옥시; C7-16 아랄킬옥시; C2-11 알카노일옥시; C7-15 아로일옥시; C1-10 알킬설파닐; -NRX1RY1(식 중, RX1 및 RY1은 각각 상기 RX 및 RY와 동일함); C2-11 알카노일; C7-15 아로일; C1-10 알콕시카르보닐; C6-14 아릴옥시카르보닐; C1-10 알킬카르바모일; 및 디 C1-10 알킬카르바모일로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 등을 들 수 있다.
여기서 나타낸 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환 알킬, 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환 옥시 및 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환기에 있어서의 치환기 (xii-1)로서는, 동일하거나 또는 상이하여, 예컨대 치환수 1∼3의, 옥소, 할로겐, 히드록시, 설파닐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C1-10 알킬, 히드록시 C1-10 알킬, 트리플루오로메틸, C3-8 시클로알킬, C6-14 아릴, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, C1-10 알콕시, C3-8 시클로알콕시, C6-14 아릴옥시, C7-16 아랄킬옥시, C2-11 알카노일옥시, C7-15 아로일옥시, C1-10 알킬설파닐, -NRX3RY3(식 중, RX3 및 RY3은 각각 상기 RX 및 RY와 동일함), C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C6-14 아릴옥시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일 및 디 C1-10 알킬카르바모일로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 등을 들 수 있고, 치환기를 가져도 좋은 C1-10 알콕시에 있어서의 치환기 (xii-2)로서는, 상기 (xi) 치환 저급 알킬 등의 치환기로서 든 기가 예시된다.
(xiii) 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 시클로알케닐, 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬카르보닐, 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환 옥시 및 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환 메틸에 있어서의 치환기로서는, 동일하거나 또는 상이하여, 예컨대 치환수 1∼3의, 옥소, 할로겐, 히드록시, 설파닐, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 1∼2개의 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 C1-10 알킬, 트리플루오로메틸, C3-8 시클로알킬, C6-14 아릴, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, C1-10 알콕시, C3-8 시클로알콕시, C6-14 아릴옥시, C7-16 아랄킬옥시, C2-11 알카노일옥시, C7-15 아로일옥시, C1-10 알킬설파닐, -NRX4RY4(식 중, RX4 및 RY4는 각각 상기 RX 및 RY와 동일함), C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C6-14 아릴옥시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일 및 디 C1-10 알킬카르바모일로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 등을 들 수 있다.
상기 (xi)∼(xiii)로 나타낸 C1-10 알킬 및 C1-10 알콕시, C2-11 알카노일옥시, C1-10 알킬설파닐, C2-11 알카노일, C1-10 알콕시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일 및 디 C1-10 알킬카르바모일의 C1-10 알킬 부분에서는, 예컨대 상기 (i) 저급 알킬의 예로서 든 기 등이 예시된다. 디 C1-10 알킬아미노 C1-10 알킬 및 디 C1-10 알킬카르바모일에 있어서의 2개의 C1-10 알킬은 동일하여도 좋고, 상이하여도 좋다.
C3-8 시클로알킬 및 C3-8 시클로알콕시의 시클로알킬 부분으로서는, 예컨대 상기 (v) 시클로알킬의 예로서 든 기 등이 예시된다.
C6-14 아릴 및 C6-14 아릴옥시, C7-15 아로일, C7-15 아로일옥시 및 C6-14 아릴옥시카르보닐의 아릴 부분으로서는, 예컨대 상기 (vii) 아릴의 예로서 든 기 등이 예시된다.
C7-16 아랄킬 및 C7-16 아랄킬옥시 및 C7-16 아랄킬옥시카르보닐의 아랄킬 부분으로서는, 예컨대 탄소수 7∼16의 아랄킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐펜틸, 페닐헥실, 페닐헵틸, 페닐옥틸, 페닐노닐, 페닐데실, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 나프틸프로필, 나프틸부틸, 나프틸펜틸, 나프틸헥실, 안트릴메틸, 안트릴에틸 등이 예시된다.
지방족 복소환기 및 지방족 복소환 알킬 및 지방족 복소환 옥시의 지방족 복소환기 부분은, 예컨대 상기 (viii) 지방족 복소환기의 예시로 든 기 등이 예시되며, 방향족 복소환기 및 방향족 복소환 알킬의 방향족 복소환기 부분은, 예컨대 상기 (ix) 방향족 복소환기의 예로서 든 기 등이 예시된다. 또한, 지방족 복소환 알킬 및 방향족 복소환 알킬의 알킬 부분은, 상기 (i) 저급 알킬의 예시로 든 기로부터 수소 원자를 하나 제거한 기 등이 예시된다. 할로겐은 상기 (x) 할로겐으로 든 원자가 예시된다. 설파닐은 -SH를 의미한다.
상기 (1) 내지 (17)에 부가하여 화합물 (I)의 각 기에 있어서, R1로서는, 예컨대, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 시클로알케닐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬카르보닐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환기 또는 -C(=O)NR6R7(식 중, R6 및 R7은 각각 동일하거나 또는 상이한 것 등이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 예컨대, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬, 치환기를 가져도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬카르보닐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환기가 보다 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 예컨대, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬, 시클로알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐 등을 들 수 있다.
R3의 정의에 있어서의 화학식 II의 A1로서는, 예컨대, 하기 화학식 III 등이 바람직하다:
Figure pct00007
또한, R8로서는, 예컨대, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬 등이 바람직하고, 메틸 등이 보다 바람직하다.
또한, R9로서는, 예컨대, 치환 아릴, 치환 방향족 복소환기 등이 바람직하다. 이 치환 아릴의 아릴 부분으로서는, 예컨대, 페닐 등이 바람직하고, 이 치환 아릴의 치환기로서는, 예컨대, 트리플루오로메틸 등이 바람직하다. 즉, 이 치환 아릴로서는, 예컨대, m-트리플루오로메틸페닐 등이 바람직하다. 또한, 이 치환 방향족 복소환기의 방향족 복소환기 부분으로서는, 예컨대, 피리딜, 피리딘 1-옥사이드-2-일, 피리딘 1-옥사이드-3-일, 피리딘 1-옥사이드-4-일, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 옥사디아졸릴 등이 바람직하고, 피리딜, 피리미디닐 등이 보다 바람직하다. 구체적으로는, 화학식 V로 정의된 기에 있어서, X1 및 X4가 질소 원자이고, X2 및 X3 중 한쪽이 C-A2이며, 다른 것이 CH인 기; X2 및 X4가 질소 원자이고, X1 및 X3 중 한쪽이 C-A2이며, 다른 것이 CH인 기; X1, X2 및 X3 중 적어도 하나가 C-A2이고, 다른 것은 CH이며, X4가 질소 원자인 기; 로 표시되는 방향족 복소환기 등이 바람직하다. 상기 치환 방향족 복소환기의 치환기로서는, 예컨대, 상기 (xii)로 든 치환기 중, 할로겐; 트리플루오로메틸; -NRX1RY1(식 중, RX1 및 RY1은 각각 상기와 동일함); 히드록시, C1-10 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노 및 디 C1-10 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C1-10 알킬; 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환기; 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환기; 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환 옥시 등이 바람직하고, 트리플루오로메틸 등이 보다 바람직하다.
R4로서는, 예컨대, 히드록시, 메톡시 등이 바람직하다.
R5에 있어서의 치환기를 가져도 좋은 아릴의 아릴 부분으로서는, 예컨대, 페닐 등이 바람직하고, 이 아릴의 치환기로서는, 예컨대, 상기 (xii)로 든 치환기 중, 할로겐; 시아노; 히드록시; C1-10 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노 및 디 C1-10 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C1-10 알킬; 치환기를 가져도 좋은 C1-10 알콕시; 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환기; -NRX1RY1(식 중, RX1 및 RY1은 각각 상기와 동일함) 등이 바람직하다. 또한, 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환기의 방향족 복소환기 부분으로서는, 예컨대, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 등이 바람직하고, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라지닐 등이 보다 바람직하다. 이 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환기의 치환기로서는, 예컨대, 상기 (xii)로 든 치환기 중의 할로겐; 히드록시, C1-10 알콕시, 아미노, C1-10 알킬아미노 및 디 C1-10 알킬아미노로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C1-10 알킬; 치환기를 가져도 좋은 C1-10 알콕시; 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환기; -NRX1RY1(식 중, RX1 및 RY1은 각각 상기와 동일함) 등이 바람직하다.
화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 염은, 예컨대 약학적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다. 화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 산 부가염으로서는, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 안식향산염, 메탄설폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 금속염으로서는, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있으며, 약학적으로 허용되는 암모늄염으로서는, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 유기 아민 부가염으로서는, 예컨대 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있으며, 약학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로서는, 예컨대 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 부가염을 들 수 있다.
다음에 화합물 (I)의 제조법에 대해서 설명한다.
또한, 이하에 나타내는 제조법에 있어서, 정의한 기가 이 제조법의 조건 하에서 변화되거나 또는 이 제조법을 실시하는 데 부적절한 경우, 유기 합성 화학에서 상용되는 보호기의 도입 및 제거 방법[예컨대, 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스 제3판(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition), 그린(T. W. Greene) 지음, John Wiley & Sons Inc.(1999년) 등에 기재된 방법] 등을 이용함으로써, 목적 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라 치환기 도입 등의 반응 공정의 순서를 바꿀 수도 있다.
화합물 (I)은 예컨대 이하의 제조법 1 내지 제조법 5에 의해 제조할 수 있다.
제조법 1
Figure pct00008
상기 식에서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 상기와 동일하며, Bu는 부틸을 나타낸다.
공정 1-1
화합물 (a-2)는 화합물 (a-1)을 용매 중, 1∼20 당량의 브롬과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
용매로서는, 예컨대, 아세트산, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란(THF), 아세트산에틸 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 아세트산을 이용할 수 있다.
반응은 0℃∼이용하는 용매의 비점 사이의 온도, 바람직하게는 60℃에 있어서 5분∼48시간 정도로 완료한다.
브롬 대신에 예컨대 N-브로모호박산이미드, 피롤리돈트리브로마이드, 브롬화제1구리, 피리디늄트리브로마이드 등을 이용할 수도 있다. 이 경우, 용매로서는, 예컨대 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디옥산, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, N,N-디메틸이미다졸리디논, N-메틸피롤리돈(NMP), 설포란 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 DMF를 이용할 수 있다.
화합물 (a-1)은 시판품으로서, 또는 플루오로벤젠 유도체로부터, 공지의 방법{플루오로벤젠 유도체를, 리티오화[예컨대, 케미컬 리뷰(Chemical Reviews), 90권, 879페이지(1990년) 등 참조] 계속해서 포르밀화[예컨대, 실험화학 강좌, 제21권, 30페이지(1991년) 등 참조]로 처리하는 방법 등} 혹은 그것에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
공정 1-2
화합물 (a-4)는, 공지의 방법[예컨대, 저널 오브 헤테로사이클릭 케미스트리(Journal of Heterocyclic Chemistry), 34권, 385페이지(1997년) 참조] 또는 그것에 준한 방법에 의해 화합물 (a-2)를 용매 중, 1∼20 당량의 염기 존재 하, 1∼20 당량의 화합물 (a-3)과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
용매로서는, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드(DMA), DMF, NMP, 디메틸설폭시드(DMSO) 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 DMA를 이용할 수 있다.
염기로서는, 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘, 나트륨메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 이용할 수 있다.
반응은 실온∼180℃ 사이의 온도, 바람직하게는 160℃에 있어서, 5분∼48시간 정도로 완료한다.
화합물 (a-3)은 시판품으로서, 또는 공지의 방법[예컨대, 저널 오브 오가닉 케미스트리(Journal of Organic Chemistry), 57권, 2497페이지(1992년) 참조] 혹은 그것에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
공정 1-3
화합물 (I)은, 화합물 (a-4)를 용매 중, 0.1∼10 당량의 염기 및 0.001∼1 당량의 팔라듐 촉매 존재 하, 1∼20 당량의 화합물 (a-5) 또는 (a-6)과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
용매로서는, 예컨대 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, DMA, DMF, 디옥산, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, N,N-디메틸이미다졸리디논, NMP, 설포란 등을 이용할 수 있고, 이들로부터 선택되는 적어도 하나의 용매와 물을 100:1∼1:100까지 사이의 적절한 비율로 혼합한 혼합 용매 등을 이용할 수도 있는, 바람직하게는 물과 디옥산의 1:2 혼합 용매를 이용할 수 있다.
염기로서는, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 피페리딘, 피페라진, 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 인산칼륨, 나트륨 tert-부톡시드, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU), 디이소프로필에틸아민 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 탄산나트륨을 이용할 수 있다. 또한, 화합물 (a-6)을 이용하는 경우는, 염기를 이용하지 않아도 좋다.
팔라듐 촉매로서는, 팔라듐과 적당한 배위자로 이루어지는 촉매를 들 수 있고, 이 팔라듐 촉매의 팔라듐원으로서는, 예컨대 아세트산팔라듐, 트리플루오로아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 그 클로로포름 부가물 등을 이용할 수 있고, 배위자로서는, 예컨대 트리페닐포스핀, 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센, o-톨릴포스핀, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-(비스디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 디-tert-부틸디페닐포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 등을 이용할 수 있으며, 이들 배위자를 팔라듐에 대하여 1∼10 당량 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐·디클로로메탄 1:1 부가물 등의, 반응을 행하는 데 적절한 배위자가 미리 팔라듐에 배위한 시판 시약을 이용할 수도 있다.
반응은, 실온∼이용하는 용매의 비점 사이의 온도, 바람직하게는 100℃에 있어서, 5분∼48시간 정도로 완료한다.
화합물 (a-5) 및 화합물 (a-6)은 시판품으로서, 또는 공지의 방법[예컨대, 실험화학 강좌, 24권, 일본화학회(1992년) 등 참조] 혹은 그것에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
제조법 2
화합물 (I) 중, R4가 히드록시인 화합물 (I-1)은 예컨대 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00009
상기 식에서 R1, R2, R3 및 R5는 각각 상기와 동일하며, R14는 벤질 또는 메틸 등을 나타낸다.
공정 2-1
화합물 (I-1)은 제조법 1, 제조법 3 또는 제조법 4 등에 준하여 얻어지는 화합물 (b-1)을, 1∼100 당량의 티올 화합물, 산, 요오드화트리메틸실릴 또는 황화나트륨으로, 용매 중, -30℃∼이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간∼72시간 동안 처리함으로써 얻을 수 있다.
티올 화합물로서는, 예컨대 티오페놀, 메탄티올, 에탄티올 등을 이용할 수 있고, 이들 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨티오페녹시드, 나트륨티오메톡시드 또는 나트륨티오에톡시드 등도 이용할 수 있다.
산으로서는, 예컨대 브롬화수소/아세트산, 염화피리디늄, 삼불화붕소, 삼브롬화붕소, 삼염화붕소, 브롬화알루미늄 또는 염화알루미늄 등을 이용할 수 있다.
용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, DMF, NMP, 디에틸에테르, THF 등을 이용할 수 있거나 또는 이들의 혼합 용매 등을 이용할 수도 있다.
화합물 (b-1)의 R14가 벤질인 경우, 화합물 (I-1)은 화합물 (b-1)을 용매 중, 수소 분위기 하 또는 수소원의 존재 하에서, 적당한 촉매의 존재 하, -20℃∼이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 상압 또는 가압 하에서, 5분간∼72시간 동안 처리함으로써 얻을 수도 있다.
촉매로서는, 예컨대 팔라듐탄소, 팔라듐, 수산화팔라듐, 아세트산팔라듐, 팔라듐 블랙 등을 이용할 수 있고, 이들은 화합물 (b-1)에 대하여 바람직하게는 0.01∼50 중량% 이용된다.
수소원으로서는, 예컨대 포름산, 포름산암모늄, 포름산나트륨, 시클로헥사디엔, 히드라진 등을 이용할 수 있고, 이들은 바람직하게는 2당량∼대과잉량 이용된다.
용매로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, 1,2-디메톡시에탄(DME), 디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 이용할 수 있거나 또는 이들의 혼합 용매 등을 이용할 수도 있다.
제조법 3
Figure pct00010
상기 식에서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 상기와 동일하며, L1은 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.
공정 3-1
화합물 (c-2)는 화합물 (c-1)을 잔드마이어 반응으로 처리함으로써 합성할 수 있다.
즉, 화합물 (c-2)는, 예컨대, 제조법 1 등에 준하여 얻어지는 화합물 (c-1)을, 1∼100 당량의 아질산 화합물과 필요에 따라 1∼1000 당량의 산, 1∼1000 당량의 할로겐원의 존재 하, 용매 중 또는 무용매에서, -30℃∼이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간∼100시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
아질산화합물로서는, 예컨대 아질산, 아질산나트륨 등의 아질산염, 염화니트로실 등의 할로겐화니트로실, 아질산 tert-부틸, 아질산이소아밀 등의 아질산알킬을 이용할 수 있다.
산으로서는, 예컨대 요오드화수소산, 브롬화수소산, 염산 등을 이용할 수 있다.
할로겐원으로서는, 예컨대, 염화구리(I), 브롬화구리(I), 요오드화구리(I), 염화구리(II), 브롬화구리(II), 요오드화구리(II), 요오드화칼륨, 디요오도메탄 등을 이용할 수 있다.
용매로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, THF, 디옥산 등의 에테르류, 아세톤, DMSO, DMF, 물 등을 이용할 수 있거나 또는 이들의 혼합 용매 등을 이용할 수도 있다.
공정 3-2
화합물 (I)은 화합물 (c-2)와 1∼1000 당량의 아민(c-3)을 용매 중 또는 무용매에서, 필요에 따라 1∼100 당량의 염기의 존재 하, 0℃∼이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 0℃∼100℃에서 5분간∼48시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
또한, 필요에 따라, 0.0001∼2 당량, 바람직하게는 0.01∼0.1 당량의 팔라듐 착체의 존재 하에서 반응을 행할 수도 있다.
팔라듐 착체로서는, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, [비스(1,2-디페닐포스피노)에탄]디클로로팔라듐, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 등을 이용할 수 있지만, 팔라듐전구체와 포스핀 화합물을 조합하여 이용하여, 반응계 내에서 팔라듐 착체를 형성시키고 있는 반응을 행할 수도 있다.
팔라듐 전구체로서는, 예컨대 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐탄소 등을 이용할 수 있다.
포스핀 화합물로서는, 예컨대 트리페닐포스핀, 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센, 비스(1,2-디페닐포스피노)에탄, 비스(1,3-디페닐포스피노)프로판, 비스(1,4-디페닐포스피노)부탄, 2,2’-비스(디페닐포스피노)-1,1’-비나프틸, 비스(1,4-디시클로헥실포스피노)부탄 등을 이용할 수 있다.
염기로서는, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화칼륨, 아세트산칼륨 등의 무기염기, 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기를 이용할 수 있다.
용매로서는, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알코올계 용매, 테트랄린, 디페닐에테르, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 사염화탄소, 피리딘, 아세토니트릴, DMF, DMA, NMP, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, DMSO, 설포란, 디메틸설폰, THF, 디옥산, 디메톡시에탄 등을 이용할 수 있거나 또는 이들의 혼합 용매 등을 이용할 수도 있다.
화합물 (c-3)은, 시판품으로서, 또는 공지의 방법[예컨대, 실험화학 강좌, 20권, 279페이지, 마루젠(1992년) 등에 기재한 방법] 혹은 참고예에 기재한 방법에 의해 얻을 수 있다.
제조법 4
화합물 (I)은 예컨대 이하의 공정에 따라 제조할 수도 있다.
Figure pct00011
상기 식에서 Bu, R1, R2, R3, R3, R5 및 L1은 각각 상기와 동일하다.
공정 4-1
화합물 (d-2)는 예컨대 제조법 1에 준하여 얻어지는 화합물 (d-1)을 이용하고, L1이 브롬 원자인 경우는, 제조법 1의 공정 1-1에 준하여 합성할 수 있으며, L1이 요오드 원자인 경우는, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 용매 중, 아염소산나트륨 존재 하, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기 및 요오드화나트륨을 작용시킴으로써 합성할 수 있고, L1이 염소 원자인 경우는, 예컨대 클로로포름, 사염화탄소 등의 용매 중, 염소 또는 N-클로로호박산이미드를 작용시킴으로써 얻을 수 있다.
공정 4-2
화합물 (I)은 제조법 1의 공정 1-3에 준하여 합성할 수 있다.
화합물 (d-3) 및 (d-4)는 시판품으로서 얻을 수 있다. 또한, 화합물 (d-3) 및 (d-4)는 공지의 방법 「예컨대, 실험화학 강좌, 24권, 일본화학회(1992년) 등 참조」 혹은 그것에 준한 방법에 의해 얻을 수도 있다.
제조법 5
R1이, 치환기를 가져도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬카르보닐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 -C(=O)NR6R7(식 중, R6 및 R7은 각각 상기와 동일함)인 화합물 (I-2)는 예컨대 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00012
상기 식에서 R3, R4 및 R5는 각각 상기와 동일하며, R1A는 R6의 정의 중 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬을 나타내고, R1B는 R1의 정의 중 치환기를 가져도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬카르보닐 및 -C(=O)NR6R7(식 중, R6 및 R7은 각각 상기와 동일함)에 있어서의 저급 알킬 부분, 시클로알킬 부분 또는-NR6R7(식 중, R6 및 R7은 각각 상기와 동일함) 부분을 각각 나타내며, R1C는 R1의 정의 중 치환기를 가져도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐 및 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬카르보닐에 있어서의 저급 알킬 부분 또는 시클로알킬 부분을 나타내고, R1D는, R1의 정의 중 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐에 있어서의 저급 알킬 부분을 나타낸다.
공정 5
화합물 (I-2)는, 예컨대 제조법 1에 준하여 얻어지는 화합물 (e-1)을 용매 중 또는 무용매에서, 필요에 따라 1∼100 당량의 염기의 존재 하, 1∼1000 당량의 이소시아네이트(e-2), 산클로라이드(e-3), 산 무수물(e-4) 또는 알콕시카르보닐클로라이드(e-5)를 작용시킴으로써, 0℃∼이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 0℃∼100℃에서 5분간∼48시간 동안 반응시킴으로써, 얻을 수 있다.
또한, 필요에 따라, 0.0001∼2 당량, 바람직하게는 0.01∼0.1 당량의 염기 존재 하에서 반응을 행할 수도 있다.
염기로서는, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화칼륨, 아세트산칼륨 등의 무기염기, 피리딘, 트리에틸아민, DBU 등의 유기염기를 이용할 수 있다.
용매로서는, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, 테트랄린, 디페닐에테르, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 사염화탄소, 피리딘, 아세토니트릴, DMF, DMA, NMP, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, DMSO, 설포란, 디메틸설폰, THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 물 등을 이용할 수 있거나 또는 이들의 혼합 용매 등을 이용할 수도 있다.
상기한 방법을 적절하게 조합하여 실시함으로써, 원하는 위치에 원하는 작용기를 갖는 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
상기 각 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은, 유기 합성 화학에서 상용되는 분리 정제법, 예컨대, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등으로 처리하여 단리 정제할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는 특별히 정제하지 않고 다음 반응에 제공하는 것도 가능하다.
화합물 (I) 중에는 기하이성체, 광학이성체 등의 입체이성체, 호변이성체 등의 이성체가 존재할 수 있는 것도 있지만, 본 발명은, 이들을 포함하여, 모든 가능한 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화합물 (I)의 염을 취득하고 싶을 때, 화합물 (I)이 염의 형태로 얻어질 때에는 그대로 정제하면 되고, 또한, 유리된 형태로 얻어질 때에는 화합물 (I)을 적당한 용매에 용해 또는 현탁시켜, 산 또는 염기를 가하여 단리, 정제하면 된다.
또한, 화합물 (I) 및 그 약학적으로 허용되는 염은, 물 혹은 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있지만, 이들의 부가물도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 의해 얻어지는 화합물 (I)의 구체예를 표 1∼표 24에 나타낸다. 단, 본 발명의 화합물은 이들에 한정되지 않는다.
표 중, Me는 메틸을 나타내고, Et는 에틸을 나타내며, i-Pr은 이소프로필을 나타내고, t-Bu는 tert-부틸을 나타내며, Ac는 아세틸을 나타낸다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
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Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
다음에, 대표적인 화합물의 약리 작용에 대해서 시험예에 의해 구체적으로 설명한다.
시험예 1: Tie-2 효소 저해 활성
Tie-2 효소 저해 활성을 측정하기 위해서 이하의 방법을 이용하였다. Tie-2 효소는, 인간 Tie-2의 기능 도메인(771-1124end 아미노산)(카르나바이오사이언스사, 카탈로그 번호 08-285)을 사용하였다. 뉴트로아비딘(피어스사, 카탈로그 번호 31000)을 코팅한 96웰 플레이트에 기질이 되는 비오틴화 폴리글루타민산티로신펩티드(CisBio사, 카탈로그 번호 61GT0BLA)를 고상화한 후, 0.25%의 젤라틴(바이오래드사 카탈로그 번호 170-6537)으로 블로킹하여 키나아제 반응 측정용 플레이트로서 이용하였다. 60 ㎕의 용량으로 각 시약 각각의 최종 농도가, Tie-2: 83 ng/㎖, Tris·Cl(pH 7.5): 20 mmol/ℓ, β-글리세로포스페이트: 5 mmol/ℓ, 디티오트레이톨: 2 mmol/ℓ, Na3VO4: 0.1 mmol/ℓ, MnCl2: 10 mmol/ℓ, ATP: 50 μmol/ℓ, 소 혈청 알부민(Albumin bovine serum)(BSA; 시그마사, 카탈로그 번호 A4503): 0.1%, 디메틸설폭시드(DMSO): 0.1%가 되도록 하고, 시험 화합물이 적당한 농도가 되도록 조제하여 키나아제 반응 측정용 플레이트의 웰에 첨가하여 효소 반응을 30℃에서 40분간 행하였다. 플레이트를 TBS-T[10 mmol/ℓ Tris·Cl(pH 7.5), 150 mmol/ℓ NaCl 및 0.05% Tween 20(바이오래드사, 카탈로그 번호 170-6531)]로 3회 세정한 후, 유로퓸 표지 항 포스포티로신 항체(퍼킨엘머사, 카탈로그 번호 AD0160)와 실온에서 60분간 반응시키고, TBS-T로 3회 더 세정하여 DELFIA Enhancement Solution(퍼킨엘머사, 카탈로그 번호 1244-105)을 첨가하여 시간 분해 형광(여기 파장 340 ㎚, 측정 파장 615 ㎚)을 측정하였다. 0.1% DMSO를 첨가한 효소의 웰의 값을 100%, 효소를 미첨가한 웰의 값을 0%로 하여 시험 화합물을 첨가한 웰의 상대 활성(%)을 산출하고, 그 값을 100에서 뺀 값을 시험 화합물의 Tie-2 저해율(%)로 하였다. 즉, 0.1% DMSO를 첨가한 효소의 웰의 값을 A, 효소를 미첨가한 웰의 값을 B 및 시험 화합물을 첨가한 웰의 값을 C로 하여 Tie-2 저해율(%)을 하기 수학식 1에 의해 구하였다.
[수학식 1]
Figure pct00041
그리고, 그것을 바탕으로 모든 화합물에 관하여 IC50값을 산출하였다.
본 시험에 있어서, 화합물 4, 5, 6, 12, 14, 16, 18, 19, 22, 25, 32, 33, 34, 36, 46, 50, 51, 54, 59, 60, 62, 69, 75, 78, 79, 81, 82, 85, 91, 98, 100, 105, 109, 110, 111, 114, 117, 126, 128, 130, 134, 137, 144, 148, 150, 158, 163, 171, 173, 179, 186, 190, 199, 218, 226, 233, 235 및 화합물 239∼275는 IC50값이 20 nM 이하인 값을 나타내었다.
상기 시험의 결과로부터, 화합물 (I) 및 그 약학적으로 허용되는 염은, Tie-2 효소, 즉 Tie-2 키나아제 저해 활성을 갖고 있고, Tie-2 키나아제가 관여하는 질환(예컨대, 난소암, 유방암, 신장암, 전립선암, 폐암, 갑상선암, 골수성백혈병, 혈관종, 흑색종, 성상세포종, 교아세포종, 건선 또는 폐성 고혈압 등)의 치료 및/또는 예방에 유효하다고 생각되었다.
시험예 2: KDR 효소 저해 활성
KDR 효소 저해 활성을 측정하기 위해서 이하의 방법을 이용하였다. KDR은, 인간 KDR의 기능 도메인(790 아미노산-end)의 N 말단에 His(히스티딘) 태그를 융합한 단백질을 사용하였다(Upstate사, 카탈로그 번호 14-630). 뉴트로아비딘(피어스사, 카탈로그 번호 31000)을 코팅한 96웰 플레이트에 기질이 되는 비오틴화 폴리글루타민산티로신 기질 펩티드(CisBio사, 카탈로그 번호 61GT0BLA)를 고상화한 후, 0.25%의 젤라틴(바이오래드사 카탈로그 번호 170-6537)으로 블로킹하여 키나아제 반응 측정용 플레이트로서 이용하였다. 60 ㎕의 용량으로 각 시약 각각의 최종 농도가, His 태그 융합 KDR 단백: 33 ng/㎖, Tris·Cl(pH 7.5): 20 mmol/ℓ, β-글리세로포스페이트: 5 mmol/ℓ, 디티오트레이톨: 2 mmol/ℓ, Na3VO4: 0.1 mmol/ℓ, MnCl2: 10 mmol/ℓ, ATP : 10 μmol/ℓ, 소혈청 알부민(BSA; 시그마사, 카탈로그 번호 A4503): 0.1 %, 디메틸설폭시드(DMSO): 0.1%가 되도록 조제하여 키나아제 반응 측정용 플레이트의 웰에 첨가하여 효소 반응을 25℃에서 60분간 행하였다. 플레이트를 TBS-T[10 mM Tris·Cl(pH 7.5), 150 mmol/ℓ NaCl 및 0.05% Tween 20(바이오래드사, 카탈로그 번호 170-6531)]으로 3회 세정한 후, 유로퓸 표지 항 포스포티로신 항체(퍼킨엘머사 카탈로그 번호 AD0160)와 실온에서 60분간 반응시키고, TBS-T로 3회 더 세정하여 DELFIA Enhancement Solution(퍼킨엘머사 카탈로그 번호 1244-105)을 첨가하여 시간 분해 형광(여기 파장 340 ㎚, 측정 파장 615 ㎚)을 측정하였다. 0.1% DMSO를 첨가한 효소의 웰의 값을 100%, 효소를 미첨가한 웰의 값을 0%로 하여 시험 화합물을 첨가한 웰의 상대 활성(%)을 산출하고, 그 값을 100에서 뺀 값을 시험 화합물의 KDR 저해율(%)로 하였다. 즉, 0.1% DMSO를 첨가한 효소의 웰의 값을 A1, 효소를 미첨가한 웰의 값을 B1로 하고, 시험 화합물을 첨가한 웰의 값을 C1로 하여 KDR 저해율(%)을 하기 수학식 2에 의해 구하였다. 그리고, 그것을 바탕으로 모든 화합물에 관하여 IC50값을 산출하였다.
[수학식 2]
Figure pct00042
그 결과, 화합물 4, 12, 14, 16, 18, 22, 25, 34, 46, 50, 54, 59, 60, 62, 69, 75, 78, 79, 98, 100, 105, 110, 111, 114, 126, 128, 134, 144, 148, 150, 158, 163, 173, 179, 186, 199, 218, 226, 233, 235 및 화합물 239∼275에 있어서의 KDR IC50/Tie-2 IC50의 비는 모두 20 이상이고, Tie-2 키나아제에 대한 고선택적인 키나아제 저해 활성을 나타내었다.
화합물 (I) 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 그대로 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상 각종 의약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 의약 제제는 동물 또는 사람에게 사용되는 것이다.
본 발명에 관계되는 의약 제제는, 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료를 위한 유효 성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한, 이들 의약 제제는 활성 성분을 약학적으로 허용되는 1종 또는 그 이상의 담체(예컨대, 희석제, 용제, 부형제 등)와 함께 혼합하고, 제제학의 기술 분야에서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
투여 경로로서는, 치료시에 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는, 예컨대 정맥 내 등의 비경구를 들 수 있다.
투여 형태로서는, 예컨대 정제, 주사제 등을 들 수 있다.
경구 투여에 적당한, 예컨대 정제 등은, 젖당 등의 부형제, 전분 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제 등을 이용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적당한, 예컨대 주사제 등은, 염 용액, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합액 등의 희석제 또는 용제 등을 이용하여 제조할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 치료해야 할 증상의 성질 혹은 중증도 등에 따라 다르지만, 통상 경구의 경우, 성인 1인당, 0.01∼1000 ㎎, 바람직하게는 0.05∼100 ㎎의 범위에서, 1일 1회∼수회 투여한다. 정맥내 투여 등의 비경구 투여의 경우, 성인 1인당 0.001∼1000 ㎎, 바람직하게는 0.01∼100 ㎎을 1일 1회∼수회 투여한다. 그러나, 이들 투여량 및 투여 횟수에 관해서는, 전술한 여러 가지 조건에 따라 변동한다.
참고예 1: 5-브로모-2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(화합물 A1)
브롬화칼륨(193 g, 1.62 mol) 및 브롬(33.0 ㎖, 649 mmol)을 물(1000 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하, 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(50.0 g, 324 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 결정을 여과하여 취하고, 화합물 A1(72.2 g, 95%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 3.98(s, 3H), 6.78(d, J=11.7Hz, 1H), 8.06(d, J=7.7Hz, 1H), 10.17(s, 1H).
참고예 2: 2-아미노-6-브로모-7-메톡시퀴나졸린(화합물 A2)
화합물 A1(20.0 g, 85.8 mmol)을 DMA(300 ㎖)에 용해하고, 탄산구아니딘(30.9 g, 172 mmol)을 첨가한 후, 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 첨가한 후, 생긴 결정을 여과하여 취하고, 화합물 A2(16.4 g, 75%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 4.00(s, 3H), 5.24(br s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.88(s, 1H), 8.82(s, 1H).
참고예 3: 6-브로모-2-이소프로필아미노-7-메톡시퀴나졸린(화합물 A3)
화합물 A2(6.0 g, 23.6 mmol)를 DMF(230 ㎖)에 용해하고, 0℃로 냉각시킨 후, 수소화나트륨(오일 중 60%, 2.80 g, 64.9 mmol)을 첨가하여 아르곤 분위기 하에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 요오드화이소프로필(4.7 ㎖, 47.2 mmol)을 첨가하여 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 수소화나트륨(오일 중 60%, 2.80 g, 64.9 mmol)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 요오드화이소프로필(4.7 ㎖, 47.2 mmol)을 첨가하여 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부어 실온에서 교반하고, 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 화합물 A3(7.35 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.19(d, J=6.6Hz, 6H), 3.96(s, 3H), 4.11-4.23(m, 1H), 6.93(s, 1H), 7.27(br s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.90(s, 1H).
참고예 4: 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)아닐=린(화합물 A4)
3-요오드-4-메틸아닐린(1.97 g, 8.45 mmol) 및 비스(피나콜레이트)디보란(2.32 g, 9.13 mmol)을 DMSO(23 ㎖)에 용해시키고, 아세트산칼륨(2.87 g, 29.2 mmol) 및 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(345 ㎎, 0.423 mmol)을 첨가하여 아르곤 분위기 하, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 불용물을 셀라이트로 여과 분별한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=6/1)로 정제하여 화합물 A4(1.36 g, 69%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.33(s, 12H), 2.42(s, 3H), 3.51(br s, 2H), 6.68(dd, J=8.1, 2.7Hz, 1H), 6.97(d, J=8.1Hz, 1H), 7.11(d, J=2.7Hz, 1H).
참고예 5: N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(화합물 A5)
화합물 A4(0.50 g, 2.04 mmol)를 디클로로메탄(21 ㎖)에 용해하고, 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민(0.387 ㎖, 2.78 mmol) 및 3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드(0.339 ㎖, 2.25 mmol)를 첨가하여 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 화합물 A5(0.80 g, 91%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.35(s, 12H), 2.53(s, 3H), 7.22(d, J=6.6Hz, 1H), 7.58-7.68(m, 2H), 7.74-7.84(m, 2H), 7.93-8.00(m, 1H), 8.05(d, J=7.5Hz, 1H), 8.12(s, 1H).
참고예 6: 2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]퀴나졸린(화합물 A6)
화합물 A2(1.82 g, 7.16 mmol)를 디옥산(36 ㎖) 및 물(36 ㎖)에 용해하고, 화합물 A5(3.48 g, 8.59 mmol), 탄산나트륨(1.52 g, 14.3 mmol) 및 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(292 ㎎, 0.358 mmol)을 첨가한 후, 가열 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써, 화합물 A6(2.4 g, 74%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.12(s, 3H), 3.88(s, 3H), 5.15(s, 2H), 6.98(s, 1H), 7.29(d, J=8.1Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.50(d, J=2.1Hz, 1H), 7.58-7.63(m, 2H), 7.78-7.86(m, 2H), 8.05(d, J=7.8Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 8.87(s, 1H).
참고예 7: 2-아미노-8-브로모-7-메톡시-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]퀴나졸린(화합물 A7)
화합물 A6(2.40 g, 5.30 mmol)을 클로로포름(27 ㎖) 및 아세트산(27 ㎖)에 용해하고, N-브로모호박산이미드(1.03 g, 5.83 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/1)로 정제함으로써, 화합물 A7(2.18 g, 78%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.19(s, 3H), 3.57(s, 3H), 5.46(s, 2H), 7.33(d, J=9.0Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.58-7.68(m, 3H), 7.78-7.90(m, 2H), 8.07(d, J=7.5Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.94(s, 1H).
참고예 8: 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)안식향산(화합물 A8)
3-요오드-4-메틸안식향산(26.2 g, 100 mmol)을 DMF(300 ㎖)에 용해하고, 비스(피나콜레이트)디보란(38.1 g, 150 mmol), [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(8.17 g, 10.0 mmol) 및 아세트산칼륨(49.0 g, 500 mmol)을 첨가하여 아르곤 분위기 하, 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 mol/ℓ 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 활성탄(1 g)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 후, 아세트산에틸로 세정하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 결정을 이소프로필에테르로 재결정한 후, 여과함으로써, 화합물 A8(18.5 g, 71%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.36(s, 12H), 2.61(s, 3H), 7.26(d, J=8.1Hz, 1H), 8.02(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 8.49(d, J=1.8Hz, 1H).
참고예 9: 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드(화합물 A9)
화합물 A8(7.13 g, 27.2 mmol)을 염화티오닐(57 ㎖)에 용해하고, 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 염화티오닐을 증류 제거하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(136 ㎖)에 용해하고, 3-트리플루오로메틸아닐린(4.0 ㎖, 32.6 mmol) 및 트리에틸아민(5.31 ㎖, 38.1 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 시클로헥산으로 리슬러리함으로써, 화합물 A9(9.32 g, 85%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.38(s, 12H), 2.61(s, 3H), 7.31(d, J=8.0Hz, 1H), 7.39(d, J=7.9Hz, 1H), 7.49(t, J=7.9Hz, 1H), 7.85-8.03(m, 4H), 8.17(d, J=2.0Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+406.
참고예 10: 2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A10)
화합물 A2 및 A9를 이용하여 참고예 6과 동일한 방법으로 화합물 A10을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.21(s, 3H), 3.88(s, 3H), 5.16(s, 2H), 7.00(s, 1H), 7.35-7.53(m, 4H), 7.72(d, J=1.9Hz, 1H), 7.85-8.05(m, 4H), 8.87(s, 1H).
참고예 11: 2-아미노-8-브로모-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A11)
화합물 A10을 이용하여 참고예 7과 동일한 방법으로 화합물 A11을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.27(s, 3H), 3.53(s, 3H), 5.51(s, 2H), 7.37-7.55(m, 3H), 7.51(s, 1H), 7.84-7.96(m, 3H), 7.99(br s, 1H), 8.15(br s, 1H), 8.92(s, 1H).
참고예 12: 2-플루오로-N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페닐]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(화합물 A12)
화합물 A4 및 2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤조일클로라이드를 이용하여 참고예 5와 동일한 방법으로 화합물 A12를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.36(s, 12H), 2.53(s, 3H), 7.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28-7.36(m, 1H), 7.69(d, J=2.4Hz, 1H), 7.74-7.82(m, 1H), 7.92(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 8.28-8.42(m, 1H), 8.48-8.54(m, 1H).
참고예 13: 2-아미노-8-브로모-7-메톡시-6-[2-메틸-5-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]퀴나졸린(화합물 A13)
화합물 A2 및 A12를 이용하여 참고예 6 및 참고예 7과 동일한 방법으로 화합물 A13을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.19(s, 3H), 3.58(s, 3H), 5.71(s, 2H), 7.28-7.38(m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.58-7.67(m, 2H), 7.74-7.84(m, 1H), 8.40-8.52(m, 2H), 8.94(s, 1H).
참고예 14: 2-아세틸아미노-6-브로모-7-메톡시퀴나졸린(화합물 A14)
화합물 A2(2.00 g, 7.87 mmol)를 피리딘(10 ㎖)에 현탁하고, 무수 아세트산(3.7 ㎖, 39.4 mmol)을 첨가한 후, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가한 후, 생긴 결정을 여과하여 취하고, 화합물 A14(1.80 g, 77%)를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.27(s, 3H), 4.04(s, 3H), 7.24(s, 1H), 8.36(s, 1H), 9.26(s, 1H), 10.62(s, 1H).
참고예 15: 6-브로모-7-메톡시-2-(메틸아미노)퀴나졸린(화합물 A15)
화합물 A14(1.80 g, 6.08 mmol)를 DMF(15 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(2.52 g, 18.2 mmol) 및 요오드화메틸(0.95 ㎖, 17.0 mmol)을 첨가한 후, 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하여 생긴 결정을 여과하여 취하고, 메탄올(16 ㎖)에 용해한 후, 탄산칼륨(1.59 g, 11.5 mmol)을 첨가하여 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가한 후, 생긴 결정을 여과하여 취하고, 화합물 A15(1.51 g, 93%)를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 3.10(d, J=5.1Hz, 3H), 4.01(s, 3H), 5.26(br s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.84(s, 1H), 8.75(s, 1H).
참고예 16: 8-브로모-7-메톡시-2-메틸아미노-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A16)
화합물 A15 및 A9를 이용하여 참고예 6 및 참고예 7과 동일한 방법으로 화합물 A16을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.29(s, 3H), 3.22(d, J=4.9Hz, 3H), 3.55(s, 3H), 5.42-5.55(m, 1H), 7.38-7.56(m, 4H), 7.80-7.98(m, 5 H), 8.89(s, 1H).
참고예 17: 3-(2-아미노-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-메틸안식향산(화합물 A17)
화합물 A2(35.0 g, 138 mmol)를 디옥산(415 ㎖) 및 물(210 ㎖)에 용해하고, 화합물 A8(43.4 g, 166 mmol), 탄산나트륨(29.3 g, 276 mmol) 및 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(5.6 g, 6.9 mmol)을 첨가한 후, 가열 환류 하, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리하고, 수층에 2 mol/ℓ 염산을 첨가하여 pH 5 정도로 조절한 후, 생긴 결정을 여과하여 취하고, 화합물 A17(42 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.21(s, 3H), 3.81(s, 3H), 6.73(s, 2H), 6.89(s, 1H), 7.37(d, J=8.1Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.68(d, J=1.6Hz, 1H), 7.82(dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H), 8.92(s, 1H).
참고예 18: 3-(2-아미노? 8-브로모-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-메틸안식향산(화합물 A18)
화합물 A17(37.1 g, 120 mmol)을 아세트산(600 ㎖)에 용해하고, N-브로모호박산이미드(25.6 g, 144 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후, 6 mol/ℓ 염산을 첨가하여 pH 4 정도로 조절하였다. 생긴 결정을 여과하여 취하고, 메탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 A18(35.6 g, 76%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.19(s, 3H), 3.40(s, 3H), 7.24(s, 2H), 7.47(d, J=8.1Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.83(d, J=2.1Hz, 1H), 7.91(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 9.08(s, 1H), 11.06(br s, 1H).
참고예 19: 8-브로모-2-이소프로필아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A19)
화합물 A3 및 화합물 A9를 이용하여 참고예 6 및 참고예 7과 동일한 방법으로 화합물 A19를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.36(d, J=6.4Hz, 6H), 2.28(s, 3H), 3.53(s, 3H), 4.34-4.45(m, 1H), 5.36(s, 1H), 7.39-7.53(m, 4H), 7.81-7.90(m, 3H), 7.95-7.96(m, 2H), 8.87(s, 1H).
참고예 20: 2-아미노-8-브로모-6-(5-N-{2-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-5-트리플루오로메틸페닐}카르바모일-2-메틸페닐)-7-메톡시퀴나졸린(화합물 A20)
화합물 A18(0.50 g, 1.29 mmol)을 염화티오닐(4.1 ㎖)에 용해하고, 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 염화티오닐을 증류 제거하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(9 ㎖)에 용해하고, 2-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-5-트리플루오로메틸아닐린(WO06/039718)(0.43 g, 1.55 mmol) 및 트리에틸아민(0.25 ㎖, 1.80 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=95/5)로 정제함으로써, 화합물 A20(0.25 g, 30%)을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.60-1.74(m, 2H), 2.13(s, 6H), 2.27(s, 3H), 2.28-2.34(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.99(t, J=7.3Hz, 2H), 3.54(s, 3H), 5.62(s, 2H), 7.28-7.38(m, 2H), 7.44(d, J=7.8Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.80-7.86(m, 1H), 7.90-7.94(m, 1H), 8.84-8.90(m, 1H), 8.94(s, 1H), 9.49(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+645.
참고예 21: 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸-5-트리플루오로메틸아닐린(화합물 A21)
3-니트로-5-트리플루오로메틸안식향산 및 N-메틸피페라진을 이용하여 WO06/039718에 기재한 방법에 따라 화합물 A21을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.29(s, 3H), 2.34-2.60(br m, 8H), 3.44(s, 2H), 3.81(br s, 2H), 6.78(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.95(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+274.
참고예 22: 2-아미노-8-브로모-7-메톡시-6-{2-메틸-5-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}퀴나졸린(화합물 A22)
화합물 A18 및 화합물 A21을 이용하여 참고예 20과 동일한 방법으로 화합물 A22를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.28(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.35-2.60(br m, 8H), 3.45(s, 2H), 3.52(s, 3H), 5.53(br s, 2H), 7.37(s, 1H), 7.45(d, J=8.4Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.85-7.93(m, 2H), 8.00(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.92(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 643.
참고예 23: 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-트리플루오로메틸아닐린(화합물 A23)
4-니트로-2-트리플루오로메틸안식향산을 이용하여 참고예 21과 동일한 방법으로 화합물 A23을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.28(s, 3H), 2.35-2.55(br m, 8H), 3.53(s, 2H), 3.76(br s, 2H), 6.79(dd, J=8.2, 2.4Hz, 1H), 6.92(d, J=2.6Hz, 1H), 7.47(d, J=8.4Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+274.
참고예 24: 2-아미노-8-브로모-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-{4-(4-메틸피페라진-1-일)메틸-3-트리플루오로메틸페닐}카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A24)
화합물 A18 및 화합물 A23을 이용하여 참고예 20과 동일한 방법으로 화합물 A24를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CD3OD) δ (ppm) 2.95(s, 3H), 3.01(s, 3H), 3.17(s, 5H), 4.24(s, 3H), 4.35(s, 2H), 8.06(br s, 2H), 8.32(d, J=8.3Hz, 1H), 8.49(d, J=8.6Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 8.75-8.90(m, 3H), 8.98(d, J=2.0Hz, 1H), 9.91(s, 1H), 11.23(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+643.
참고예 25: 2-아미노-8-브로모-7-메톡시-6-{2-메틸-5-N-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)옥시-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}퀴나졸린(화합물 A25)
화합물 A18 및 2-(1-메틸피페리딘-4-일)옥시-5-트리플루오로메틸아닐린(WO06/039718)을 이용하여 참고예 20과 동일한 방법으로 화합물 A25를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.82-1.98(m, 2H), 2.01-2.14(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.25-2.42(m, 5H), 2.52-2.66(m, 2H), 3.55(s, 3H), 4.50-4.61(m, 1H), 5.47(br s, 2H), 6.98(d, J=8.6Hz, 1H), 7.29-7.37(m, 1H), 7.46(d, J=8.6Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.82-7.91(m, 2H), 8.75(s, 1H), 8.90-8.98(m, 2H).
ESI m/z (M+H)+644.
참고예 26: 3-모르폴리노메틸-5-트리플루오로메틸아닐린(화합물 A26)
모르폴린을 이용하여 참고예 21과 동일한 방법으로 화합물 A26을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.30-2.38(m, 4H), 3.37(s, 2H), 3.53-3.62(m, 4H), 5.55(br s, 2H), 6.71(s, 1H), 6.73(s, 1H), 6.78(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+261.
참고예 27: 2-아미노-8-브로모-7-메톡시-6-{2-메틸-5-N-[3-(모르폴리노메틸)-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}퀴나졸린(화합물 A27)
화합물 A18 및 화합물 A26을 이용하여 참고예 20과 동일한 방법으로 화합물 A27을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.28(s, 3H), 2.40-2.50(m, 4H), 3.54(s, 3H), 3.67-3.75(m, 4H), 5.47(br s, 2H), 7.38(s, 1H), 7.46(d, J=8.1Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.80-7.95(m, 4H), 8.02(s, 1H), 8.95(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+630.
참고예 28: 3-(피롤리딘-1-일)메틸-5-트리플루오로메틸아닐린(화합물 A28)
피롤리딘을 이용하여 참고예 21과 동일한 방법으로 화합물 A28을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.76-1.83(m, 4H), 2.47-2.54(m, 4H), 3.55(s, 2H), 3.80(br s, 2H), 6.78(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.95(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+245.
참고예 29: 2-아미노-8-브로모-7-메톡시-6-{2-메틸-5-N-[3-(피롤리딘-1-일)메틸-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}퀴나졸린(화합물 A29)
화합물 A18 및 화합물 A28을 이용하여 참고예 20과 동일한 방법으로 화합물 A29를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.75-1.83(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.49-2.57(m, 4H), 3.53(s, 3H), 3.67(s, 2H), 5.50(br s, 2H), 7.37(s, 1H), 7.45(d, J=8.1Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.82-7.90(m, 2H), 8.02(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.94(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+614.
참고예 30: 3-디메틸아미노메틸-5-트리플루오로메틸아닐린(화합물 A30)
디메틸아민(51% 수용액)을 이용하여 참고예 21과 동일한 방법으로 화합물 A30을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.24(s, 6H), 3.36(s, 2H), 3.81(br s, 2H), 6.79(s, 1H), 6.82(s, 1H), 6.93(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+219.
참고예 31: 2-아미노-8-브로모-6-{5-N-[3-(디메틸아미노메틸)-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일-2-메틸페닐}-7-메톡시퀴나졸린(화합물 A31)
화합물 A18 및 화합물 A30을 이용하여 참고예 20과 동일한 방법으로 화합물 A31을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.26(s, 6H), 2.28(s, 3H), 3.48(s, 2H), 3.53(s, 3H), 5.50(br s, 2H), 7.36(s, 1H), 7.45(d, J=7.9Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.81-7.90(m, 2H), 8.02(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.95(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+588.
참고예 32: 6-브로모-2-요오드-7-메톡시퀴나졸린(화합물 A32)
화합물 A2(16.0 g, 65.3 mmol)를 THF(330 ㎖)에 용해하고, 디요오도메탄(53.0 ㎖, 658 mmol), 아질산이소아밀(26.3 ㎖, 196 mmol) 및 요오드화구리(3.73 g, 19.6 mmol)을 첨가한 후, 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 불용물을 여과 분별한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 첨가한 후, 생긴 결정을 여과하여 취함으로써 화합물 A32(13.7 g, 57%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 4.06(s, 3H), 7.48(s, 1H), 8.50(s, 1H), 9.13(s, 1H).
참고예 33: 6-브로모-7-메톡시-2-(4-테트라히드로피라닐아미노)퀴나졸린(화합물 A33)
화합물 A32(1.42 g, 3.90 mmol)를 DMF(20 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.81 ㎖, 5.85 mmol) 및 4-테트라히드로피라닐아민(473.6 ㎎, 4.68 mmol을 첨가한 후, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 생긴 결정을 여과하여 취하고, 화합물 A33(1.10 g, 84%)을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.52-1.68(m, 2H), 2.06-2.18(m, 2H), 3.52-3.64(m, 2H), 4.01(s, 3H), 3.98-4.06(m, 2H), 4.10-4.30(m, 1H), 5.12-5.24(m, 1H), 6.93(s, 1H), 7.84(s, 1H), 8.76(s, 1H).
참고예 34: 8-브로모-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-2-(4-테트라히드로피라닐아미노)퀴나졸린(화합물 A34)
화합물 A33 및 화합물 A9를 이용하여 참고예 6 및 참고예 7과 동일한 방법으로 화합물 A34를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.58-1.74(m, 2H), 2.12-2.30(m, 2H), 2.28(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.56-3.70(m, 2H), 4.00-4.11(m, 2H), 4.20-4.38(m, 1H), 5.38-5.54(m, 1H), 7.38-7.52(m, 3H), 7.50(s, 1H), 7.80-8.03(m, 5H), 8.89(s, 1H).
참고예 35: 6-브로모-7-메톡시-2-[2-(모르폴리노)에틸아미노]퀴나졸린(화합물 A35)
2-(모르폴리노)에틸아민을 이용하여 참고예 33과 동일한 방법으로 화합물 A35를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.47-2.58(m, 4H), 2.62-2.70(m, 2H), 3.56-3.66(m, 2H), 3.70-3.80(m, 4H), 4.00(s, 3H), 5.82-5.92(m, 1H), 6.95(s, 1H), 7.84(s, 1H), 8.76(s, 1H).
참고예 36: 8-브로모-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-2-[2-(모르폴리노)에틸아미노]퀴나졸린(화합물 A36)
화합물 A35 및 화합물 A9를 이용하여 참고예 6 및 참고예 7과 동일한 방법으로 화합물 A36을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.28(s, 3H), 2.54-2.66(m, 4H), 2.70-2.80(m, 2H), 3.46-3.56(m, 2H), 3.53(s, 3H), 3.70-3.84(m, 4H), 6.14-6.22(m, 1H), 7.37-7.54(m, 4H), 7.80-7.98(m, 4H), 8.13(s, 1H), 8.88(s, 1H).
참고예 37: 2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A37)
화합물 A10(5.56 g, 12.3 mmol)을 DMF(120 ㎖)에 용해하고, 칼륨 tert-부톡시드(6.89 ㎎, 61.5 mmol) 및 1-도데칸티올(14.6 ㎖, 61.5 mmol)을 첨가하여 아르곤 분위기 하, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 6 mol/ℓ 염산을 첨가하여 pH를 7로 조절한 후, 석출된 결정을 여과 분별하였다. 결정을 아세트산에틸로 리슬러리함으로써, 화합물 A37(3.41 g, 63%)을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.22(s, 3H), 6.70(br s, 2H), 6.87(s, 1H), 7.44-7.46(m, 2H), 7.56-7.62(m, 2H), 7.88-7.95(m, 3H), 8.09(d, J=8.9Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.90(s, 1H), 10.47(s, 1H).
참고예 38: 2-아미노-7-히드록시-8-요오드-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A38)
화합물 A37(3.41 g, 7.79 mmol)을 디클로로메탄(160 ㎖)에 용해하고, 비스(2,4,6-트리메틸피리딘)요오드늄(I)헥사플루오로포스페이트(4.40 g, 8.57 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 메탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 A38(3.38 g, 77%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.19(s, 3H), 7.01(br s, 2H), 7.43-7.50(m, 2H), 7.57-7.62(m, 2H), 7.90-7.97(m, 2H), 8.09(d, J=8.4Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.86(br s, 1H), 9.61(br s, 1H), 10.46(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+565.
참고예 39: 2-아미노-8-요오드-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A39)
화합물 A38(3.05 g, 5.40 mmol)을 THF(110 ㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(2.83 g, 10.8 mmol) 및 메탄올(1.09 ㎖, 27.0 mmol)을 첨가한 후, 빙냉 하, 아조디카르복실산디에틸(2.2 mol/ℓ 톨루엔 용액: 4.91 ㎖, 10.8 mmol)을 적하하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=6/4)로 정제함으로써, 화합물 A39(1.30 g, 42%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.28(s, 3H), 3.47(s, 3H), 5.46(s, 2H), 7.36-7.52(m, 3H), 7.51(s, 1H), 7.80-8.00(m, 4H), 8.11(s, 1H), 8.94(s, 1H).
참고예 40: 7-아세틸옥시-2-아미노-8-요오드-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A40)
화합물 A38(564 ㎎, 1.00 mmol)을 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.277 ㎖, 2.00 mmol) 및 무수 아세트산(0.283 ㎖, 3.00 mmol)을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리한 후, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써, 화합물 A40(470 ㎎, 78%)을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.01(s, 3H), 2.25(s, 3H), 5.57(s, 2H), 7.35-7.52(m, 3H), 7.59(s, 1H), 7.65-7.70(m, 1H), 7.83-8.00(m, 3H), 8.07(s, 1H), 8.92(s, 1H).
참고예 41: 2-아미노-8-브로모-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(2-피페리디노-5-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A41)
화합물 A18(1.94 g, 5.00 mmol)을 DMF(10 ㎖)에 용해하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(2.88 g, 15.0 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.915 g, 7.50 mmol) 및 2-피페리디노-5-트리플루오로메틸아닐린(WO06/039718)(1.46 g, 6.00 mmol)을 첨가한 후, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸/이소프로판올(5/1)로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써, 화합물 A41(0.840 g, 27%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.44-1.56(m, 2H), 1.57-1.69(m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.82-2.91(m, 4H), 3.44(s, 3H), 7.28(br s, 2H), 7.39(d, J=8.4Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H), 7.58(d, J=8.1Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.94(d, J=8.1Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 9.09(s, 1H), 9.68(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+614.
참고예 42: 2-아미노-8-브로모-7-메톡시-6-{2-메틸-5-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}퀴나졸린(화합물 A42)
2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸아닐린(WO06/039718)을 이용하여 참고예 41과 동일한 방법으로 화합물 A42를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.24(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.40-2.67(br m, 4H), 2.88-3.02(br m, 4H), 3.55(s, 3H), 5.53(br s, 2H), 7.27-7.40(m, 2H), 7.50(d, J=7.9Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.82-7.97(m, 2H), 8.90(s, 1H), 8.96(s, 1H), 9.47(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+629.
참고예 43: 2-아미노-8-브로모-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(2-모르폴리노-5-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A43)
2-모르폴리노-5-트리플루오로메틸아닐린(WO06/039718)을 이용하여 참고예 41과 동일한 방법으로 화합물 A43을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.22(s, 3H), 2.87-2.96(m, 4H), 3.43(s, 3H), 3.66-3.76(m, 4H), 7.24(br s, 2H), 7.40(d, J=8.4Hz, 1H), 7.46-7.58(m, 2H), 7.77(s, 1H), 7.85-7.96(m, 2H), 8.34(s, 1H), 9.08(s, 1H), 9.76(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+616.
참고예 44: 2-아미노-8-브로모-7-메톡시-6-{2-메틸-5-N-[2-(피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}퀴나졸린(화합물 A44)
2-(피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸아닐린(WO06/039718)을 이용하여 참고예 41과 동일한 방법으로 화합물 A44를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.92-2.01(m, 4H), 2.29(s, 3H), 3.10-3.20(m, 4H), 3.55(s, 3H), 5.53(br s, 2H), 7.15(d, J=8.6Hz, 1H), 7.35(d, J=8.3Hz, 1H), 7.46(d, J=7.6Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.80-7.89(m, 2H), 8.51(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.95(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+600.
참고예 45: 2-아미노-8-브로모-7-메톡시-6-{2-메틸-5-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}퀴나졸린(화합물 A45)
화합물 A18 및 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸아닐린을 이용하여 참고예 41과 동일한 방법으로 화합물 A45를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.25(s, 3H), 2.27(s, 3H), 3.48(s, 3H), 5.58(br s, 2H), 7.04(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.46(d, J=8.6Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.98-8.06(m, 3H), 8.22(s, 1H), 8.86(s, 1H), 9.37(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+611.
참고예 46: 2-아미노-8-브로모-6-{5-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일-2-메틸페닐}-7-메톡시퀴나졸린(화합물 A46)
화합물 A18 및 3-(1H-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸아닐린을 이용하여 참고예 41과 동일한 방법으로 화합물 A46을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.69(s, 3H), 2.28(s, 3H), 3.50(s, 3H), 5.48(br s, 2H), 7.21(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.44-7.51(m, 2H), 7.88(s, 1H), 7.94-8.02(m, 3H), 8.24-8.28(m, 1H), 8.91(s, 1H), 8.91(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+597.
참고예 47: 7-아세틸옥시-8-브로모-2-메틸아미노-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A47)
화합물 A16을 이용하여 참고예 37 및 참고예 40과 동일한 방법으로 화합물 A47을 얻었다.
ESI m/z (M+H)+573.
참고예 48: 6-브로모-2-시클로프로필아미노-7-히드록시퀴나졸린(화합물 A48)
화합물 A32 및 시클로프로필아민을 이용하여 참고예 33 및 참고예 37과 동일한 방법으로 화합물 A48을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 0.42-0.53(m, 2H), 0.63-0.75(m, 2H), 2.70-2.88(m, 1H), 6.93(s, 1H), 7.49(br s, 1H), 8.00(s, 1H), 8.85(s, 1H), 11.26(s, 1H).
참고예 49: 7-벤질옥시-6-브로모-2-시클로프로필아미노퀴나졸린(화합물 A49)
화합물 A48(0.367 g, 1.32 mmol)을 DMF(2.6 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(0.365 g, 2.64 mmol) 및 벤질브로마이드(0.24 ㎖, 2.0 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 헥산으로 리슬러리함으로써 화합물 49(0.436 g, 89%)를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ (ppm) 0.55-0.67(m, 2H), 0.84-0.95(m, 2H), 2.81-2.98(m, 1H), 5.27(s, 2H), 5.44(br s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.34-7.56(m, 5H), 7.89(s, 1H), 8.79(s, 1H).
참고예 50: 7-벤질옥시-2-시클로프로필아미노-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A50)
화합물 A49 및 A9를 이용하여 참고예 6과 동일한 방법으로 화합물 A50을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ (ppm) 0.52-0.62(m, 2H), 0.82-0.92(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.84-2.94(m, 1H), 5.17(s, 2H), 5.42(d, J=8.9Hz, 1H), 7.12-7.52(m, 10 H), 7.68-7.72(m, 1H), 7.80-7.94(m, 3H), 8.18(s, 1H), 8.80(s, 1H).
참고예 51: 2-시클로프로필아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A51)
화합물 A50(100 ㎎, 0.18 mmol)을 에탄올(1.4 ㎖) 및 DMF(1.4 ㎖)에 현탁시켰다. 아르곤 분위기 하에 포름산암모늄(164 ㎎, 2.6 mmol) 및 팔라듐탄소(50% 함수, 20 ㎎)를 순차 첨가하여 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과하고, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써 화합물 A51(90.5 ㎎, 100%)을 얻었다.
ESI m/z (M+H)+479.
참고예 52: 7-아세틸옥시-2-시클로프로필아미노-8-요오드-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A52)
화합물 A51을 이용하여 참고예 38 및 참고예 40과 동일한 방법으로 화합물 A52를 얻었다.
ESI m/z (M+H)+647.
참고예 53: 2-아미노-8-브로모-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A53)
화합물 A18(0.72 g, 1.85 mmol)을 염화티오닐(9.3 ㎖)에 용해하고, 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 염화티오닐을 증류 제거하였다. 반응 혼합물을 피리딘(9.3 ㎖)에 용해하고, 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘(0.3 g, 1.85 mmol)을 첨가한 후, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 화합물 A53(0.35 g, 36%)을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.21(s, 3H), 3.44(s, 3H), 7.25(br s, 2H), 7.46-7.57(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.98-8.08(m, 2H), 8.55(s, 1H), 8.66(d, J=5.0Hz, 1H), 9.10(s, 1H), 11.33(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+532.
참고예 54: 2-아미노-8-시아노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A54)
화합물 A11(3.0 g, 5.65 mmol)을 DMF(28 ㎖)에 용해하고, 시안화구리(0.76 g, 8.48 mmol)를 첨가하여 아르곤 기류 하, 150℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 불용물을 셀라이트로 여과 분별한 후, 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5/1)로 정제하여 화합물 A54(1.3 g, 48%)를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.21(s, 3H), 3.80(s, 3H), 7.40-7.67(m, 5H), 7.90-8.12(m, 4H), 8.22(s, 1H), 9.14(s, 1H), 10.48(s, 1H).
참고예 55: (Z)-2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린-8-(N’-히드록시카르복시이미드아미드)(화합물 A55)
화합물 A54(1.26 g, 2.64 mmol)를 에탄올(36 ㎖)에 현탁시키고, 히드록실아민·염산염(0.92 g, 8.48 mmol)을 첨가하여 가열 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5/1)로 정제하여 화합물 A55(0.61 g, 45%)를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.22(s, 3H), 3.58(s, 3H), 5.78(br s, 2H), 6.98(br s, 2H), 7.38-7.54(m, 2H), 7.54-7.65(m, 1H), 7.71(s, 1H), 7.87-8.02(m, 2H), 8.08(d, J=8.3Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 9.04(s, 1H), 9.27(s, 1H), 10.50(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+511.
참고예 56: (Z)-2-아세틸아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린-8-(N’-히드록시카르복시이미드아미드)(화합물 A56)
화합물 A55(0.20 g, 0.392 mmol)를 피리딘(2.0 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하에 염화아세틸(0.17 ㎖, 2.35 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여 화합물 A56(0.23 g, 94%)을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3, 50℃) δ (ppm) 2.15(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.53(s, 3H), 7.27-7.40(m, 3H), 7.67(s, 1H), 7.78-7.96(m, 3H), 8.03(s, 1H), 8.88-9.04(m, 2H), 9.08(s, 1H), 9.16(br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+637.
참고예 57: 2-아미노-8-브로모-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A57)
화합물 A11을 이용하여 참고예 37과 동일한 방법으로 화합물 A57을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.20(s, 3H), 6.74(br s, 2H), 7.38-7.48(m, 3H), 7.53-7.63(m, 1H), 7.82-7.98(m, 2H), 8.09(d, J=8.9Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.66(br s, 1H), 10.44(s, 1H).
참고예 58: 2-아미노-7-벤질옥시-8-브로모-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A58)
화합물 A57을 이용하여 참고예 49와 동일한 방법으로 화합물 A58을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.28(s, 3H), 4.30-4.80(m, 2H), 5.46(s, 2H), 6.87-6.99(m, 2H), 7.18-7.26(m, 3H), 7.38-7.50(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.70-7.99(m, 5H), 8.97(s, 1H).
참고예 59: 2-아미노-8-브로모-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(2-트리플루오로메틸피리딘-6-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A59)
화합물 A18 및 2-아미노-6-트리플루오로메틸피리딘을 이용하여 참고예 53과 동일한 방법으로 화합물 A59를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.21(s, 3H), 3.45(s, 3H), 7.25(br s, 2H), 7.49(d, J=7.9Hz, 1H), 7.65(d, J=7.3Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.98-8.19(m, 3H), 8.47(d, J=7.9Hz, 1H), 9.10(s, 1H), 11.21(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+532.
참고예 60: 3-(8-브로모-2-이소프로필아미노-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-메틸안식향산(화합물 A60)
화합물 A3 및 화합물 A8을 이용하여 참고예 17 및 참고예 18과 동일한 방법으로 화합물 A60을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.25(d, J=9.0Hz, 6H), 2.18(s, 3H), 3.40(s, 3H), 4.15-4.32(m, 1H), 7.46(d, J=6.0Hz, 1H), 7.58-7.68(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.89(d, J=6.0Hz, 1H), 9.04(s, 1H).
참고예 61: 8-브로모-2-이소프로필아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A61)
화합물 A60을 이용하여 참고예 53과 동일한 방법으로 화합물 A61을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.27(d, J=6.3Hz, 6H), 2.21(s, 3H), 3.45(s, 3H), 4.16-4.38(m, 1H), 7.46-7.57(m, 2H), 7.58-7.70(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.98-8.08(m, 2H), 8.55(s, 1H), 8.67(d, J=5.0Hz, 1H), 9.07(s, 1H), 11.33(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+574.
참고예 62: 2-아미노-8-브로모-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A62)
화합물 A53을 이용하여 참고예 37과 동일한 방법으로 화합물 A62를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.20(s, 3H), 7.06(br s, 2H), 7.40-7.62(m, 3H), 7.90-8.05(m, 2H), 8.54(s, 1H), 8.66(d, J=5.1Hz, 1H), 8.84(s, 1H), 11.25(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+518.
참고예 63: 2-아미노-7-벤질옥시-8-브로모-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A63)
화합물 A62를 이용하여 참고예 49와 동일한 방법으로 화합물 A63을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.61(s, 3H), 2.25(s, 2H), 5.52(br s, 2H), 6.90-7.00(m, 2H), 7.14-7.25(m, 3H), 7.28-7.33(m, 1H), 7.43(d, J=8.3Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.73(d, J=2.0Hz, 1H), 7.87-7.94(m, 1H), 8.48(d, J=5.3Hz, 1H), 8.64-8.72(m, 2H), 8.97(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+608.
참고예 64: 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸피리미딘-6-일)벤즈아미드(화합물 A64)
4-아미노-6-트리플루오로메틸피리미딘 및 화합물 A8을 이용하여 참고예 9와 동일한 방법으로 화합물 A64를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.38(s, 12H), 2.63(s, 3H), 7.35(d, J=8.4Hz, 1H), 7.95(dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 8.24(d, J=2.2Hz, 1H), 8.75(s, 1H), 8.87(s, 1H), 9.03(s, 1H).
참고예 65: 2-아미노-8-브로모-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리미딘-6-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A65)
화합물 A64 및 화합물 A2를 이용하여 참고예 6 및 참고예 7과 동일한 방법으로 화합물 A65를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.30(s, 3H), 3.54(s, 3H), 5.48(s, 2H), 7.50(d, J=7.7Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.87-7.92(m, 2H), 8.72(d, J=1.5Hz, 1H), 8.82(s, 1H), 8.96(s, 1H), 9.02(s, 1H).
참고예 66: N-[4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드(화합물 A66)
4-트리플루오로메틸-2-피콜린산 및 화합물 A4를 이용하여 참고예 5와 동일한 방법으로 화합물 A66을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.36(s, 13H), 2.54(s, 3H), 7.70(d, J=5.0Hz, 1H), 7.80(d, J=2.6Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.80(d, J=5.0Hz, 1H), 9.89(s, 1H).
참고예 67: 2-아미노-8-브로모-7-메톡시-6-[2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸 피콜린아미드)페닐]퀴나졸린(화합물 A67)
화합물 A66 및 화합물 A2를 이용하여 참고예 6 및 참고예 7과 동일한 방법으로 화합물 A67을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.20(s, 3H), 3.58(s, 3H), 5.42(s, 2H), 7.35(d, J=8.1Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.71-7.78(m, 3H), 8.53(s, 1H), 8.81(d, J=5.1Hz, 1H), 8.94(s, 1H), 9.94(s, 1H).
참고예 68: (S)-6-브로모-2-(1-히드록시프로판-2-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린(화합물 A68)
(S)-2-아미노프로판-1-올 및 화합물 A32를 이용하여 참고예 33과 동일한 방법으로 화합물 A68을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.32(d, J=6.9Hz, 3H), 3.70(dd, J=10.9, 7.2Hz, 1H), 3.83(dd, J=10.9, 2.6Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 4.19-4.28(m, 1H), 5.37(br s, 1H), 6.90(s, 1H), 7.85(s, 1H), 8.76(s, 1H).
참고예 69: 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤즈아미드(화합물 A69)
2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘 및 화합물 A8을 이용하여 참고예 9와 동일한 방법으로 화합물 A69를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.37(s, 12H), 2.62(s, 3H), 7.29(d, J=5.4Hz, 2H), 7.33(d, J=8.0Hz, 2H), 7.96(dd, J=8.0, 2.2Hz, 1H), 8.26(d, J=2.2Hz, 1H), 8.49(d, J=5.4Hz, 1H), 8.74(s, 1H), 8.79(s, 1H).
참고예 70: (S)-8-브로모-2-(1-히드록시프로판-2-일아미노)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A70)
화합물 A68 및 화합물 A69를 이용하여 참고예 6 및 참고예 7과 동일한 방법으로 화합물 A70을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.38(d, J=6.9Hz, 3H), 2.27(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.78-3.83(m, 1H), 3.89-3.96(m, 1H), 4.33-4.41(m, 1H), 5.63(d, J=6.3Hz, 1H), 7.30(d, J=4.6Hz, 1H), 7.47(d, J=8.3Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.86-7.92(m, 2H), 8.48(d, J=5.3Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.90(s, 1H).
참고예 71: 8-브로모-2-이소프로필아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A71)
화합물 A60 및 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리미딘을 이용하여 참고예 53과 동일한 방법으로 화합물 A71을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.36(d, J=6.2Hz, 6H), 2.27(s, 3H), 3.53(s, 3H), 4.30-4.50(m, 1H), 5.40(br s, 1H), 7.39(d, J=5.1Hz, 1H), 7.41-7.52(m, 2H), 7.85-7.97(m, 2H), 8.83-8.92(m, 2H), 8.98(d, J=4.8Hz, 1H).
참고예 72: 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-N-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)벤즈아미드(화합물 A72)
화합물 A8 및 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리미딘을 이용하여 참고예 9와 동일한 방법으로 화합물 A72를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.38(s, 12H), 2.62(s, 3H), 7.32(d, J=7.9Hz, 1H), 7.38(d, J=5.0Hz, 1H), 7.97-8.03(m, 1H), 8.22-8.26(m, 1H), 8.89(br s, 1H), 8.98(d, J=5.0Hz, 1H).
참고예 73: 2-아미노-8-브로모-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 A73)
화합물 A72 및 화합물 A2를 이용하여 참고예 6 및 참고예 7과 동일한 방법으로 화합물 A73을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.27(s, 3H), 3.53(s, 3H), 5.66(br s, 2H), 7.35-7.59(m, 3H), 7.87-8.01(m, 2H), 8.90-9.05(m, 3H).
실시예 1
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]-8-페닐퀴나졸린(화합물 1)
화합물 A7(49 ㎎, 0.093 mmol)를 디옥산(0.6 ㎖)및 물(0.6 ㎖)에 용해하고, 페닐보론산(13.5 ㎎, 0.111 mmol), 탄산나트륨(19.7 ㎎, 0.186 mmol) 및 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(3.8 ㎎, 0.0047 mmol)을 첨가한 후, 가열 환류 하에 5.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리하고, 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/1)로 정제하여 화합물 1(32.8 ㎎, 67%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.26(s, 3H), 3.17(s, 3H), 5.14(s, 2H), 7.26-7.70(m, 10 H), 7.79-7.86(m, 2H), 8.07(d, J=7.8Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.97(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+529.
실시예 2
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]-8-(2-피리딜)퀴나졸린(화합물 2)
화합물 A7(186 ㎎, 0.350 mmol)을 아르곤 분위기 하, DMF(1.9 ㎖)에 용해하고, 2-(트리부틸스타닐)피리딘(258 ㎎, 0.700 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(20.2 ㎎, 0.0175 mmol)을 첨가한 후, 140℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리하고, 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=4/1)로 정제하여 화합물 2(82.4 ㎎, 44%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.23(s, 3H), 3.17(s, 3H), 5.11(s, 2H), 7.28-7.37(m, 2H), 7.45-7.51(m, 2H), 7.57(s, 1H), 7.60(d, J=7.8Hz, 1H), 7.70-7.84(m, 3H), 8.07(d, J=8.1Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 8.22(br s, 1H), 8.77-8.82(m, 1H), 8.93(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+530.
융점 228℃∼230℃.
실시예 3
2-아미노-8-(4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]퀴나졸린(화합물 3)
화합물 A7 및 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 3을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.25(s, 3H), 3.16(s, 3H), 5.14(s, 2H), 7.13-7.22(m, 2H), 7.33(d, J=8.1Hz, 1H), 7.48-7.70(m, 6H), 7.78-7.85(m, 2H), 8.07(d, J=8.2Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 8.97(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+547.
융점 134℃∼138℃.
실시예 4
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]-8-(2-피리딜)퀴나졸린(화합물 4)
화합물 2(100 ㎎, 0.189 mmol)를 DMF(3.3 ㎖)에 용해하고, 칼륨 tert-부톡시드(424 ㎎, 3.78 mmol) 및 1-도데칸티올(0.91 ㎖, 3.78 mmol)을 첨가하여 아르곤 분위기 하, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 mol/ℓ 염산을 첨가하여 pH를 7로 조절한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 리슬러리함으로써, 화합물 4(81.2 ㎎, 83%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.23(s, 3H), 5.19(s, 2H), 7.26-7.36(m, 2H), 7.54(s, 1H), 7.53-7.57(m, 1H), 7.58-7.68(m, 2H), 7.76-7.85(m, 2H), 7.92-8.00(m, 1H), 8.05(d, J=7.8Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 8.38-8.43(m, 1H), 8.82(s, 1H), 9.70-9.76(m, 1H).
ESI m/z (M+H)+516.
융점 274℃∼278℃.
실시예 5
2-아미노-8-(4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 5)
화합물 A11 및 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 5를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 3.12(s, 3H), 5.14(s, 2H), 7.10-7.24(m, 2H), 7.38-7.60(m, 6H), 7.80-8.01(m, 5H), 8.98(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+547.
융점 217℃∼218℃.
실시예 6
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(2-피리딜)퀴나졸린(화합물 6)
화합물 A11(2.0 g, 3.76 mmol)을 DMF(19 ㎖)에 용해하고, 2-(트리부틸스타닐)피리딘(1.4 ㎖, 4.51 mmol), 염화리튬(478 ㎎, 11.3 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(217 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가하여 아르곤 분위기 하, 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 클로로포름/이소프로판올(5/1)을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=5/1)로 정제함으로써, 화합물 6(639 ㎎, 32%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.28(s, 3H), 3.15(s, 3H), 5.04(s, 2H), 7.28-7.44(m, 4H), 7.51(s, 1H), 7.50-7.56(m, 1H), 7.78-7.90(m, 4H), 7.96(s, 1H) 8.69(s, 1H), 8.72-8.78(m, 1H), 8.90(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+530.
융점 251℃∼253℃.
실시예 7
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]-8-(4-피리딜)퀴나졸린(화합물 7)
화합물 A7 및 4-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 7을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.25(s, 3H), 3.19(s, 3H), 5.14(s, 2H), 7.33(d, J=8.4Hz, 1H), 7.46-7.72(m, 6H), 7.82(d, J=7.8Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 8.08(d, J=7.8Hz, 1H), 8.13(s, 1H) 8.69-8.74(m, 2H), 8.99(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+530.
융점 214℃∼216℃.
실시예 8
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]-8-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]퀴나졸린(화합물 8)
화합물 A7 및 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페닐]피페라진을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 8을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.25(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.57-2.65(m, 4H), 3.17(s, 3H), 3.29-3.35(m, 4H), 5.09(s, 2H), 7.00-7.07(m, 2H), 7.32(d, J=8.1Hz, 1H), 7.45-7.50(m, 2H), 7.53(s, 1H), 7.58-7.68(m, 3H), 7.78-7.85(m, 2H), 8.07(d, J=7.5Hz, 1H), 8.13(br s, 1H), 8.95(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+627.
융점 178℃.
실시예 9
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]-8-(3-피리딜)퀴나졸린(화합물 9)
화합물 A7 및 3-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 9를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.26(s, 3H), 3.18(s, 3H), 5.12(s, 2H), 7.34(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39-7.44(m, 1H), 7.55-7.70(m, 4H), 7.79-7.86(m, 2H), 7.87-7.94(m, 1H), 8.08(d, J=7.8Hz, 1H), 8.13(br s, 1H), 8.63(dd, J=5.1, 1.8Hz, 1H), 8.80-8.83(m, 1H), 8.99(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+530.
융점 163℃∼164℃.
실시예 10
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]-8-(4-피리딜)퀴나졸린(화합물 10)
화합물 7을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 10을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.14(s, 3H), 6.61(br s, 2H), 7.28(d, J=8.6Hz, 1H), 7.41(d, J=5.9Hz, 2H), 7.57(s, 1H), 7.68-7.81(m, 3H), 7.96(d, J=7.8Hz, 1H), 8.21-8.32(m, 2H), 8.60(d, J=5.9Hz, 2H), 8.94(s, 1H), 9.00(br s, 1H), 10.44(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+516.
실시예 11
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(4-피리딜)퀴나졸린(화합물 11)
화합물 A11 및 4-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 11을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 3.14(s, 3H), 5.17(s, 2H), 7.39-7.52(m, 5H), 7.64(s, 1H), 7.80-8.10(m, 5H), 8.72(d, J=6.0Hz, 2H), 9.00(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+530.
융점 187℃∼188℃.
실시예 12
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(4-피리딜)퀴나졸린(화합물 12)
화합물 11을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 12를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.24(s, 3H), 6.65(s, 2H), 7.38-7.68(m, 6H), 7.90-8.00(m, 2H), 8.04-8.12(m, 1H), 8.23(s, 1H), 8.61(d, J=5.2Hz, 2H), 8.94(s, 1H), 9.09(br s, 1H), 10.44(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+516.
융점 281℃∼286℃.
실시예 13
2-아미노-6-[5-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤즈아미드)-2-메틸페닐]-7-메톡시-8-(4-피리딜)퀴나졸린(화합물 13)
화합물 A13 및 4-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 13을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.25(s, 3H), 3.19(s, 3H), 5.15(s, 2H), 7.29-7.38(m, 2H), 7.46-7.52(m, 2H), 7.54-7.60(m, 1H), 7.64(s, 1H), 7.70(d, J=2.4Hz, 1H), 7.74-7.84(m, 1H), 8.40-8.52(m, 2H), 8.68-8.74(m, 2H), 8.99(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+548.
융점 196℃.
실시예 14
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(3-피리딜)퀴나졸린(화합물 14)
화합물 A11 및 3-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 14를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.35(s, 3H), 3.13(s, 3H), 5.16(s, 2H), 7.38-7.54(m, 4H), 7.62(s, 1H), 7.80-7.95(m, 5H), 8.01(s, 1H), 8.60-8.72(m, 1H), 8.82(d, J=1.6Hz, 1H), 9.00(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+530.
융점 211℃.
실시예 15
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(2-피리딜)퀴나졸린(화합물 15)
화합물 6을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 15를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.31(s, 3H), 5.20(s, 2H), 7.29-7.54(m, 6H), 7.77(d, J=1.9Hz, 1H), 7.82-8.00(m, 5H), 8.38-8.44(m, 1H), 8.80(s, 1H), 9.76(d, J=8.6Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+516.
실시예 16
2-아미노-6-(5-{2-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-5-트리플루오로메틸벤즈아미드}-2-메틸페닐)-7-메톡시-8-(4-피리딜)퀴나졸린(화합물 16)
화합물 13(80 ㎎, 0.15 mmol)을 디메틸설폭시드(5.6 ㎖)에 용해하고, N-(디메틸아미노프로필)메틸아민(0.024 ㎖, 0.16 mmol)을 첨가하여 80℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제함으로써, 화합물 16(71 ㎎, 75%)을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.66-1.80(m, 2H), 2.12(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.22-2.30(m, 2H), 2.86(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.14-3.23(m, 2H), 5.15(s, 2H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39(d, J=8.1Hz, 1H), 7.45-7.53(m, 3H), 7.65(s, 1H), 7.66-7.75(m, 1H), 7.85(d, J=2.2Hz, 1H), 8.53(d, J=1.6Hz, 1H), 8.69-8.76(m, 2H), 8.99(s, 1H), 11.93(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+644.
융점 187℃∼189℃.
실시예 17
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-(2-피페리디노-5-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]-8-(4-피리딜)퀴나졸린(화합물 17)
피페리딘을 이용하여 실시예 16과 동일한 방법으로 화합물 17을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.61-1.71(m, 2H), 1.80-1.92(m, 4H), 2.25(s, 3H), 3.01-3.10(m, 4H), 3.19(s, 3H), 5.13(s, 2H), 7.28-7.40(m, 2H), 7.47-7.58(m, 3H), 7.66(s, 1H), 7.68-7.75(m, 1H), 7.94(d, J=2.2Hz, 1H), 8.51(d, J=2.2Hz, 1H), 8.69-8.74(m, 2H), 8.99(s, 1H), 11.97(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+613.
융점 154℃.
실시예 18
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(피리미딘-2-일)퀴나졸린(화합물 18)
2-(트리부틸스타닐)피리미딘을 이용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 화합물 18을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.33(s, 3H), 3.27(s, 3H), 5.07(s, 2H), 7.34-7.49(m, 4H), 7.62(s, 1H), 7.80-7.90(m, 3H), 7.98(br s, 1H), 8.17(br s, 1H), 8.92-8.98(m, 3H).
ESI m/z (M+H)+531.
실시예 19
2-아미노-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-Pyrazole-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 19)
화합물 A11 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 19를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 3.27(s, 3H), 4.01(s, 3H), 5.22(s, 2H), 7.38-7.54(m, 4H), 7.84-8.00(m, 5H), 8.27-8.29(m, 2H), 8.98(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+533.
융점 195℃.
실시예 20
2-아미노-8-(2-클로로피리딘-5-일)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 20)
화합물 A11 및 2-클로로-5-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 화합물 20을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 3.16(s, 3H), 5.17(s, 2H), 7.38-7.54(m, 4H), 7.64(s, 1H), 7.80-7.98(m, 6H), 8.62(d, J=2.2Hz, 1H), 9.01(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+564.
융점 165℃∼167℃.
실시예 21
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-[2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일]퀴나졸린(화합물 21)
화합물 A11 및 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리미딘을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 21을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.98-2.23(m, 4H), 2.33(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.60-3.76(m, 4H), 5.18(s, 2H), 7.36-7.53(m, 3H), 7.55(s, 1H), 7.80-8.08(m, 5H), 8.66(s, 2H), 8.97(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+600.
실시예 22
2-아미노-7-메톡시-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 22)
화합물 A11 및 2-메톡시-5-피리미딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 22를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 3.19(s, 3H), 4.10(s, 3H), 5.18(s, 2H), 7.39-7.52(m, 3H), 7.63(s, 1H), 7.81-7.99(m, 5H), 8.81(s, 2H), 9.01(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+561.
융점 165℃∼167℃.
실시예 23
2-아미노-7-메톡시-8-(2-메톡시피리딘-5-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 23)
화합물 A11 및 2-메톡시-5-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 23을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 3.16(s, 3H), 4.02(s, 3H), 5.16(s, 2H), 6.87(d, J=8.4Hz, 1H), 7.37-7.57(m, 3H), 7.59(s, 1H), 7.78-8.04(m, 6H), 8.41(d, J=2.2Hz, 1H), 8.99(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+560.
융점 151℃∼156℃.
실시예 24
2-아미노-8-(2-디메틸아미노피리미딘-5-일)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 24)
화합물 A11 및 2-디메틸아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리미딘을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 24를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.28(s, 6H), 5.16(s, 2H), 7.38-7.54(m, 3H), 7.56(s, 1H), 7.80-8.00(m, 5H), 8.65(s, 2H), 8.98(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+574.
융점 159℃∼161℃.
실시예 25
7-메톡시-2-메틸아미노-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(4-피리딜)퀴나졸린(화합물 25)
화합물 A16 및 4-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 25를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.27(s, 3H), 2.88(d, J=4.9Hz, 3H), 3.09(s, 3H), 5.10-5.23(m, 1H), 7.30-7.60(m, 6H), 7.70-7.95(m, 5H),8.61-8.65(m, 2H), 8.85(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+544.
융점 215℃∼216℃.
실시예 26
7-메톡시-2-메틸아미노-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(3-피리딜)퀴나졸린(화합물 26)
화합물 A16 및 3-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 26을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.27(s, 3H), 2.88(d, J=5.1Hz, 3H), 3.08(s, 3H), 5.10-5.27(m, 1H), 7.30-7.46(m, 4H), 7.51(s, 1H), 7.74-7.96(m, 6H), 8.50-8.60(m, 1H), 8.80-8.84(m, 1H), 8.86(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+544.
융점 135℃∼138℃.
실시예 27
7-메톡시-2-메틸아미노-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(2-피리딜)퀴나졸린(화합물 27)
화합물 A16 및 2-(트리부틸스타닐)피리딘을 이용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 화합물 27을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.29(s, 3H), 2.87(d, J=4.3Hz, 3H), 3.21(s, 3H), 5.10-5.23(m, 1H), 7.30-7.46(m, 4H), 7.48(s, 1H), 7.61(d, J=5.9Hz, 1H), 7.77-7.93(m, 4H), 8.00(s, 1H), 8.59(br s, 1H), 8.70-8.81(m, 1H), 8.85(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+544.
융점 144℃∼146℃.
실시예 28
2-아미노-8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 28)
화합물 A11 및 2-플루오로-5-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 28을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 3.15(s, 3H), 5.18(s, 2H), 7.06(dd, J=8.1, 2.7Hz, 1H), 7.38-7.56(m, 3H), 7.64(s, 1H), 7.80-8.07(m, 6H), 8.42-8.47(m, 1H), 9.01(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+548.
융점 144℃∼146℃.
실시예 29
2-아미노-8-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 29)
화합물 A11 및 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리미딘을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 29를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 3.21(s, 3H), 5.13(s, 2H), 5.21(s, 2H), 7.38-7.54(m, 3H), 7.59(s, 1H), 7.81-8.03(m, 5H), 8.61(s, 2H), 8.99(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+546.
융점 175℃∼178℃.
실시예 30
2-아미노-8-(2-아미노피리딘-5-일)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 30)
화합물 A11 및 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 30을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 3.17(s, 3H), 4.53(s, 2H), 5.18(s, 2H), 6.64(d, J=8.4Hz, 1H), 7.36-7.54(m, 3H), 7.55(s, 1H), 7.71(dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 7.81-8.04(m, 5H), 8.33(d, J=2.4Hz, 1H), 8.97(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+545.
융점 175℃∼178℃.
실시예 31
2-아미노-8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]퀴나졸린(화합물 31)
화합물 A7 및 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 31을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.26(s, 3H), 3.20(s, 3H), 5.14(s, 2H), 7.05(dd, J=8.4, 3.0Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.1Hz, 1H), 7.54-7.75(m, 3H), 7.64(s, 1H), 7.78-7.87(m, 2H), 7.98-8.15(m, 3H), 8.40-8.47(m, 1H), 9.00(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+548.
융점 130℃∼135℃.
실시예 32
2-아미노-8-(2-아미노피리딘-5-일)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]퀴나졸린(화합물 32)
화합물 A7 및 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 32를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.27(s, 3H), 3.21(s, 3H), 4.53(s, 2H), 5.17(s, 2H), 6.63(d, J=8.4Hz, 1H), 7.32(d, J=8.1Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.57-7.76(m, 4H), 7.81(d, J=7.5Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 8.07(d, J=7.5Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.32-8.35(m, 1H), 8.96(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+545.
융점 168℃∼172℃.
실시예 33
2-아미노-8-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]퀴나졸린(화합물 33)
화합물 A7 및 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리미딘을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 33을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.25(s, 3H), 3.26(s, 3H), 5.11(s, 2H), 5.17(s, 2H), 7.34(d, J=8.1Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.56-7.70(m, 3H), 7.79-7.90(m, 2H), 8.07(d, J=7.5Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.61(s, 2H), 8.98(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+546.
융점 168℃∼172℃.
실시예 34
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-{2-[2-(모르폴리노)에틸아미노]피리딘-5-일}퀴나졸린(화합물 34)
화합물 28(40 ㎎, 0.075 mmol)을 2-(모르폴리노)에틸아민(0.74 ㎖)에 용해하여 130℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제함으로써, 화합물 34(8.7 ㎎, 12%)을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.33(s, 3H), 2.40-2.55(m, 4H), 2.60-2.70(m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.36-3.50(m, 2H), 3.65-3.80(m, 4H), 5.19(s, 2H), 5.15-5.20(m, 1H), 6.53(dd, J=8.6, 0.5Hz, 1H), 7.36-7.96(m, 7 H), 7.52(s, 1H), 7.70(dd, J=8.6, 2.1Hz, 1H), 8.15(br s, 1H), 8.32-8.38(m, 1H), 8.95(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+658.
실시예 35
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(피리미딘-5-일)퀴나졸린(화합물 35)
화합물 A11 및 5-피리미딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 35를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.36(s, 3H), 3.18(s, 3H), 5.20(s, 2H), 7.38-7.54(m, 3H), 7.68(s, 1H), 7.80-7.98(m, 5H), 8.99-9.02(m, 3H), 9.22(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+531.
실시예 36
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(피라진-2-일)퀴나졸린(화합물 36)
화합물 A11 및 2-(트리부틸스타닐)피라진을 이용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 화합물 36을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.32(s, 3H), 3.23(s, 3H), 5.14(s, 2H), 7.38-7.50(m, 3H), 7.65(s, 1H), 7.84-7.92(m, 3H), 7.96(br s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.58(d, J=2.7Hz, 1H), 8.73-8.78(m, 1H), 8.82-8.85(m, 1H), 8.98(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+531.
실시예 37
2-아미노-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]퀴나졸린(화합물 37)
화합물 A7 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 37을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.24(s, 3H), 3.32(s, 3H), 4.01(s, 3H), 5.18(s, 2H), 7.33(d, J=9.2Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.58-7.67(m, 3H), 7.78-7.84(m, 2H), 8.07(d, J=7.3Hz, 1H), 8.13(br s, 1H), 8.23-8.30(m, 2H), 8.96(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+533.
실시예 38
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]-8-(피리미딘-5-일)퀴나졸린(화합물 38)
화합물 A7 및 5-피리미딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 38을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.26(s, 3H), 3.23(s, 3H), 5.16(s, 2H), 7.34(d, J=8.1Hz, 1H), 7.55-7.92(m, 6H), 8.08(d, J=7.6Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 9.10-9.15(m, 3H), 9.21(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+531.
실시예 39
2-아미노-8-(2-클로로피리딘-4-일)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 39)
화합물 A11 및 2-클로로-4-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 39를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 3.17(s, 3H), 5.18(s, 2H), 7.38-7.56(m, 5H), 7.66(s, 1H), 7.80-7.96(m, 5H), 8.46-8.50(m, 1H), 9.01(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+564.
실시예 40
2-이소프로필아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(2-피리딜)퀴나졸린(화합물 40)
화합물 A19 및 2-(트리부틸스타닐)피리딘을 이용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 화합물 40을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.13(d, J=6.4Hz, 6H), 2.31(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.78-3.92(m, 1H), 5.06(br d, 1H), 7.29-7.61(m, 5H), 7.63-7.70(m, 2H), 7.79-7.90(m, 3H), 7.99(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.77-8.78(m, 1H), 8.86(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+572.
실시예 41
7-메톡시-2-메틸아미노-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 41)
화합물 A16 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 41을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.33(s, 3H), 3.17(d, J=4.9Hz, 3H), 3.30(s, 3H), 4.01(s, 3H), 5.28-5.36(m, 1H), 7.38-7.54(m, 4H), 7.82-8.00(m, 5H), 8.39(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.90(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+547.
융점 218℃.
실시예 42
7-메톡시-2-메틸아미노-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(피리미딘-5-일)퀴나졸린(화합물 42)
화합물 A16 및 5-피리미딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 42를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.36(s, 3H), 2.99(d, J=4.9Hz, 3H), 3.19(s, 3H), 5.28-5.36(m, 1H), 7.38-7.54(m, 3H), 7.63(s, 1H), 7.81-8.00(m, 5H), 8.95(s, 1H), 9.08(s, 2H), 9.20(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+545.
융점 192℃.
실시예 43
2-아미노-6-(5-{2-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-5-트리플루오로메틸벤즈아미드}-2-메틸페닐)-7-메톡시-8-(피리미딘-5-일)퀴나졸린(화합물 43)
화합물 A13 및 5-피리미딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 16과 동일한 방법으로 화합물 43을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.68-1.83(m, 2H), 2.12(s, 6H), 2.25(s, 3H), 2.24-2.30(m, 2H), 2.87(s, 3H), 3.14-3.21(m, 2H), 3.24(s, 3H), 5.21(s, 2H), 7.31(d, J=8.1Hz, 1H), 7.40(d, J=8.4Hz, 1H), 7.46-7.52(m, 1H), 7.69(s, 1H), 7.68-7.75(m, 1H), 7.88(d, J=2.4Hz, 1H), 8.53(d, J=2.1Hz, 1H), 9.00(s, 2H), 9.01(s, 1H), 9.21(s, 1H), 11.96(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+645.
실시예 44
2-아미노-6-(5-{2-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-5-트리플루오로메틸벤즈아미드}-2-메틸페닐)-7-메톡시-8-(3-피리딜)퀴나졸린(화합물 44)
화합물 A13 및 3-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 16과 동일한 방법으로 화합물 44를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.68-1.81(m, 2H), 2.11(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.22-2.26(m, 2H), 2.87(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.16-3.21(m, 2H), 5.17(s, 2H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 7.35-7.45(m, 2H), 7.52(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.66-7.73(m, 1H), 7.82(d, J=2.4Hz, 1H), 7.87-7.95(m, 1H), 8.51-8.55(m, 1H), 8.62(dd, J=4.9, 1.9Hz, 1H), 8.78-8.83(m, 1H), 8.99(s, 1H), 11.90(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+644.
실시예 45
2-아미노-6-(5-{2-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-5-트리플루오로메틸벤즈아미드}-2-메틸페닐)-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린(화합물 45)
화합물 A13 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1 및 실시예 16과 동일한 방법으로 화합물 45를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.65-1.80(m, 2H), 2.11(s, 6H), 2.22(s, 3H), 2.20-2.29(m, 2H), 2.85(s, 3H), 3.13-3.21(m, 2H), 3.32(s, 3H), 4.01(s, 3H), 5.19(s, 2H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 7.37(d, J=8.6Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.51-7.58(m, 1H), 7.66-7.74(m, 1H), 7.75(d, J=2.2Hz, 1H), 8.24-8.28(m, 2H), 8.51-8.55(m, 1H), 8.96(s, 1H), 11.87(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+647.
실시예 46
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(4-모르폴리노페닐)퀴나졸린(화합물 46)
화합물 A11 및 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페닐]모르폴린을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 46을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.22-3.30(m, 4H), 3.86-3.93(m, 4H), 5.13(s, 2H), 7.01(d, J=10.8Hz, 2H), 7.37-7.53(m, 6H), 7.83-8.03(m, 5H), 8.96(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+614.
실시예 47
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)퀴나졸린(화합물 47)
화합물 A11 및 2-모르폴리노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리미딘을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 47을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.80-3.96(m, 8H), 5.18(s, 2H), 7.38-7.55(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.80-7.96(m, 5H), 8.66(s, 2H), 8.99(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+616.
실시예 48
2-아미노-6-(5-N-{2-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-5-트리플루오로메틸페닐}카르바모일-2-메틸페닐)-7-메톡시-8-(3-피리딜)퀴나졸린(화합물 48)
화합물 A20 및 3-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 48을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.57-1.70(m, 2H), 2.08(s, 6H), 2.18-2.26(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.94-3.02(m, 2H), 3.13(s, 3H), 5.20(s, 2H), 7.26-7.35(m, 2H), 7.40-7.48(m, 2H), 7.64(s, 1H), 7.80(dd, J=6.2, 1.9Hz, 1H), 7.90-7.96(m, 1H), 7.97(d, J=1.6Hz, 1H), 8.63(dd, J=5.1, 1.9Hz, 1H), 8.81-8.84(m, 1H), 8.87-8.92(m, 1H), 9.00(s, 1H), 9.51(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+644.
실시예 49
2-아미노-6-(5-N-{2-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-5-트리플루오로메틸페닐}카르바모일-2-메틸페닐)-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린(화합물 49)
화합물 A20 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 49를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.54-1.72(m, 2H), 2.07(s, 6H), 2.16-2.28(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.90-3.02(m, 2H), 3.28(s, 3H), 4.02(s, 3H), 5.25(s, 2H), 7.22-7.50(m, 4H), 7.76-7.84(m, 1H), 7.90-7.96(m, 1H), 8.27(s, 2H), 8.89(br s, 1H), 8.97(s, 1H), 9.51(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+647.
실시예 50
7-메톡시-2-메틸아미노-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-[1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일]퀴나졸린(화합물 50)
화합물 A16 및 1-(2-모르폴리노에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 50을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.33(s, 3H), 2.48-2.56(m, 4H), 2.93(t, J=5.4Hz, 2H), 3.17(d, J=5.4Hz, 3H), 3.30(s, 3H), 3.60-3.75(m, 4H), 4.35(t, J=5.4Hz, 2H), 5.31-5.37(m, 1H), 7.38-7.54(m, 4H), 7.82-7.98(m, 5H), 8.47(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.91(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+646.
실시예 51
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-[1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일]퀴나졸린(화합물 51)
화합물 A11 및 1-(2-모르폴리노에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 51을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.33(s, 3H), 2.50-2.58(m, 4H), 2.94(t, J=5.4Hz, 2H), 3.27(s, 3H), 3.68-3.74(m, 4H), 4.35(t, J=5.4Hz, 2H), 5.26(s, 2H), 7.38-7.54(m, 4H), 7.82-8.02(m, 5H), 8.29(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.97(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+632.
실시예 52
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(1H-피라졸-4-일)퀴나졸린(화합물 52)
화합물 A11 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 52를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 3.27(s, 3H), 5.39(s, 2H), 7.39-7.55(m, 5H), 7.84-8.01(m, 5H), 8.41(s, 2H), 8.99(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+519.
실시예 53
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-[1-(테트라히드로피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]퀴나졸린(화합물 53)
화합물 A11 및 1-(테트라히드로피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸(WO06/021881)을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 53을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.14-2.26(m, 4H), 2.33(s, 3H), 3.27(s, 3H), 3.52-3.64(m, 2H), 4.10-4.20(m, 2H), 4.40-4.52(m, 1H), 5.21(s, 2H), 7.38-7.52(m, 4H), 7.82-8.00(m, 5H), 8.35(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.98(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+603.
실시예 54
2-아미노-7-히드록시-6-{2-메틸-5-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}-8-(2-피리딜)퀴나졸린(화합물 54)
화합물 A22 및 2-(트리부틸스타닐)피리딘을 이용하여 실시예 6 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 54를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.14(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.27-2.44(m, 8H), 3.51(s, 2H), 7.01(br s, 2H), 7.32(s, 1H), 7.43-7.51(m, 2H), 7.67(s, 1H), 7.90-7.97(m, 2H), 8.00(s, 1H), 8.02-8.12(m, 1H), 8.17(s, 1H), 8.59(d, J=4.6Hz, 1H), 8.91(s, 1H), 9.97(d, J=8.6Hz, 1H), 10.44(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+628.
실시예 55
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-{1-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}퀴나졸린(화합물 55)
화합물 A11 및 1-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸(WO06/021884)을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 55를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.71-1.81(m, 4H), 2.33(s, 3H), 2.50-2.65(m, 4H), 3.05(t, J=5.4Hz, 2H), 3.27(s, 3H), 4.37(t, J=5.4Hz, 2H), 5.24(s, 2H), 7.38-7.55(m, 4H), 7.82-8.00(m, 5H), 8.30(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.97(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+616.
실시예 56
2-아미노-8-{1-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 56)
화합물 A11 및 1-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸(WO06/021881)을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 56을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.48(s, 9 H), 1.91-2.08(m, 2H), 2.15-2.27(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.85-3.02(m, 2H), 3.26(s, 3H), 4.20-4.42(m, 3H), 5.23(s, 2H), 7.40-7.54(m, 4H), 7.82-8.03(m, 5H), 8.34(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.98(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+702.
실시예 57
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]퀴나졸린(화합물 57)
화합물 56(62 ㎎, 0.089 mmol)을 1,4-디옥산(0.5 ㎖)에 용해하고, 4 mol/ℓ 염산/1,4-디옥산(0.7 ㎖)을 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 57(27 ㎎, 51%)을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.00-2.16(m, 2H), 2.21-2.37(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.79-2.92(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.26-3.40(m, 2H), 4.28-4.40(m, 1H), 5.23(s, 2H), 7.38-7.52(m, 4H), 7.81-8.00(m, 5H), 8.33(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.96(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+602.
실시예 58
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-[1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-일]퀴나졸린(화합물 58)
화합물 A11 및 1-(테트라히드로푸란-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸(WO06/021881)을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 58을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.33(s, 3H), 2.42-2.60(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.95-4.05(m, 1H), 4.10-4.26(m, 3H), 5.00-5.20(m, 1H), 5.22(s, 2H), 7.38-7.54(m, 4H), 7.82-8.00(m, 5H), 8.34(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.98(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+589.
실시예 59
2-아미노-7-히드록시-6-{2-메틸-5-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)메틸-3-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}-8-(2-피리딜)퀴나졸린(화합물 59)
화합물 A24 및 2-(트리부틸스타닐)피리딘을 이용하여 실시예 6 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 59를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.14(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.25-2.45(m, 8H), 3.54(s, 2H), 7.01(br s, 2H), 7.42-7.52(m, 2H), 7.63-7.72(m, 2H), 7.88-7.97(m, 2H), 8.01-8.12(m, 2H), 8.18(s, 1H), 8.57-8.63(m, 1H), 8.91(s, 1H), 9.97(d, J=8.3Hz, 1H), 10.41(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+628.
실시예 60
2-아미노-7-히드록시-6-{2-메틸-5-N-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)옥시-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}-8-(2-피리딜)퀴나졸린(화합물 60)
화합물 A25 및 2-(트리부틸스타닐)피리딘을 이용하여 실시예 6 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 60을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.65-1.87(m, 4H), 1.91(s, 3H), 2.10-2.22(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.30-2.42(m, 2H), 4.58-4.68(m, 1H), 7.01(br s, 2H), 7.30(d, J=8.6Hz, 2H), 7.43-7.52(m, 3H), 7.68(s, 1H), 7.80-7.91(m, 3H), 8.08(t, J=8.6Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.59(d, J=4.0Hz, 1H), 8.90(s, 1H), 9.43(s, 1H), 9.97(d, J=8.6Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+629.
실시예 61
2-이소프로필아미노-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 61)
화합물 A19 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 61을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 50℃)δ(ppm) 1.27(d, J=6.6Hz, 6H), 2.27(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.12-4.28(m, 1H), 7.21(d, J=7.7Hz, 1H), 7.43(d, J=8.4Hz, 1H), 7.51(d, J=8.1Hz, 1H), 7.55-7.63(m, 2H), 7.95-8.03(m, 2H), 8.08(d, J=8.4Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.47(s, 1H), 9.06(s, 1H), 10.40(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+575.
실시예 62
7-히드록시-2-이소프로필아미노-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(2-피리딜)퀴나졸린(화합물 62)
화합물 40을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 62를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 50℃)δ(ppm) 1.30(d, J=6.6Hz, 6H), 2.26(s, 3H), 4.15-4.32(m, 1H), 7.27(d, J=7.7Hz, 1H), 7.38-7.51(m, 3H), 7.53-7.61(m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.90-7.98(m, 2H), 8.05-8.15(m, 2H), 8.22(s, 1H), 8.61(d, J=3.7Hz, 1H), 8.93(s, 1H), 9.86(d, J=8.4Hz, 1H), 10.40(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+558.
실시예 63
2-아미노-7-히드록시-6-{2-메틸-5-N-[3-모르폴리노메틸-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}-8-(2-피리딜)퀴나졸린(화합물 63)
화합물 A27 및 2-(트리부틸스타닐)피리딘을 이용하여 실시예 6 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 63을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.24(s, 3H), 2.32-2.40(m, 4H), 3.52(s, 2H), 3.53-3.60(m, 4H), 7.02(br s, 2H), 7.34(s, 1H), 7.42-7.51(m, 3H), 7.67(s, 1H), 7.90-7.98(m, 3H), 8.00-8.12(m, 3H), 8.19(s, 1H), 8.60(d, J=5.1Hz, 1H), 8.91(s, 1H), 9.97(d, J=8.4Hz, 1H), 10.45(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+615.
실시예 64
2-아미노-7-히드록시-6-{2-메틸-5-N-[3-(피롤리딘-1-일)메틸-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}-8-(2-피리딜)퀴나졸린(화합물 64)
화합물 A29 및 2-(트리부틸스타닐)피리딘을 이용하여 실시예 6 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 64를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.73-1.85(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.45-2.59(m, 4H), 3.65(s, 2H), 5.20(br s, 2H), 7.27-7.37(m, 2H), 7.45(d, J=7.9Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.69-7.79(m, 2H), 7.83-7.89(m, 1H), 7.92-8.02(m, 3H), 8.42(d, J=4.0Hz, 1H), 8.84(s, 1H), 9.77(d, J=8.6Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+599.
실시예 65
2-아미노-6-{5-N-[3-(디메틸아미노메틸)-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일-2-메틸페닐}-7-히드록시-8-(2-피리딜)퀴나졸린(화합물 65)
화합물 A31 및 2-(트리부틸스타닐)피리딘을 이용하여 실시예 6 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 65를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.25(s, 6H), 2.33(s, 3H), 3.46(s, 2H), 5.20(br s, 2H), 7.25-7.40(m, 2H), 7.45(d, J=7.9Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.77(d, J=2.0Hz, 1H), 7.86(dd, J=7.9, 2.0Hz, 1H), 7.93-8.03(m, 3H), 8.42(d, J=5.0Hz, 1H), 8.84(s, 1H), 9.77(d, J=8.6Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+573.
실시예 66
2-아미노-7-메톡시-6-{2-메틸-5-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)메틸-3-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린(화합물 66)
화합물 A24 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 66을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3, 40℃)δ(ppm) 2.28(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.39-2.56(m, 8H), 3.27(s, 3H), 3.63(s, 2H), 3.99(s, 3H), 5.23(br s, 2H), 7.40-7.48(m, 2H), 7.76(d, J=8.3Hz, 1H), 7.81-7.92(m, 4H), 8.04(s, 1H), 8.24(d, J=2.6Hz, 2H), 8.95(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+645.
실시예 67
8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-2-(4-테트라히드로피라닐아미노)퀴나졸린(화합물 67)
화합물 A34 및 2-플루오로-5-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 67을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.45-1.67(m, 2H), 1.90-2.03(m, 2H), 2.34(s, 3H), 3.18(s, 3H), 3.40-3.54(m, 2H), 3.80-4.10(m, 3H), 5.24(d, J=5.4Hz, 1H), 7.04(dd, J=8.4, 3.0Hz, 1H), 7.37-7.55(m, 3H), 7.60(s, 1H), 7.80-7.98(m, 5H), 8.01-8.10(m, 1H), 8.45-8.50(m, 1H), 8.95(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+632.
실시예 68
7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-2-(4-테트라히드로피라닐아미노)퀴나졸린(화합물 68)
화합물 A34 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 68을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.60-1.75(m, 2H), 2.10-2.21(m, 2H), 2.33(s, 3H), 3.29(s, 3H), 3.58-3.69(m, 2H), 4.02(s, 3H), 4.00-4.13(m, 2H), 4.14-4.29(m, 1H), 5.30(d, J=7.8Hz, 1H), 7.39-7.52(m, 4H), 7.82-8.00(m, 5H), 8.29(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.92(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+617.
실시예 69
7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(2-피리딜)-2-(4-테트라히드로피라닐아미노)퀴나졸린(화합물 69)
화합물 A34 및 2-(트리부틸스타닐)피리딘을 이용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 화합물 69를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.40-1.60(m, 2H), 1.83-2.00(m, 2H), 2.30(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.22-3.40(m, 2H), 3.60-3.80(m, 1H), 3.88-4.00(m, 2H), 5.20(d, J=7.3Hz, 1H), 7.30-7.57(m, 6H), 7.77-7.91(m, 4H), 7.98(br s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.76-8.80(m, 1H), 8.87(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+614.
실시예 70
7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(2-피리딜)-2-(4-테트라히드로피라닐아미노)퀴나졸린(화합물 70)
화합물 69를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 70을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.60-1.80(m, 2H), 2.15-2.25(m, 2H), 2.32(s, 3H), 3.56-3.68(m, 2H), 4.05-4.15(m, 2H), 4.15-4.31(m, 1H), 5.31(d, J=8.1Hz, 1H), 7.29-7.52(m, 6H), 7.75-8.02(m, 6H), 8.41-8.46(m, 1H), 8.79(s, 1H), 9.84(d, J=8.4Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+600.
실시예 71
7-히드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-2-(4-테트라히드로피라닐아미노)퀴나졸린(화합물 71)
화합물 68을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 71을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.60-1.80(m, 2H), 2.10-2.20(m, 2H), 2.34(s, 3H), 3.58-3.66(m, 2H), 4.06(s, 3H), 4.05-4.30(m, 3H), 5.22-5.37(m, 1H), 7.41-7.57(m, 4H), 7.85-8.00(m, 4H), 8.08(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.87(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+603.
실시예 72
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-모르폴리노메틸-5-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린(화합물 72)
화합물 A27 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 72를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 2.42-2.51(m, 4H), 3.27(s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.68-3.77(m, 4H), 4.02(s, 3H), 5.23(br s, 2H), 7.38(s, 1H), 7.43-7.51(m, 2H), 7.81-7.89(m, 3H), 7.91(s, 1H), 8.01(s, 1H), 8.26(s, 2H), 8.98(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+632.
실시예 73
2-아미노-6-{5-N-[3-(디메틸아미노메틸)-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일-2-메틸페닐}-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린(화합물 73)
화합물 A31 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 73을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.26(s, 6H), 2.34(s, 3H), 3.27(s, 3H), 3.48(s, 2H), 4.02(s, 3H), 5.23(br s, 2H), 7.35(s, 1H), 7.42-7.52(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.82-7.89(m, 2H), 8.02(s, 2H), 8.27(d, J=2.6Hz, 2H), 8.98(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+590.
실시예 74
2-아미노-7-히드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 74)
화합물 19를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 74를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.21(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6.70(br s, 2H), 7.40-7.50(m, 3H), 7.52-7.63(m, 1H), 7.92-8.00(m, 2H), 8.02-8.13(m, 2H), 8.23(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.85-9.02(m, 1H), 10.46(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+519.
실시예 75
7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-2-[2-(모르폴리노)에틸아미노]퀴나졸린(화합물 77)
화합물 A36 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 75를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.32(s, 3H), 2.50-2.60(m, 4H), 2.68(t, J=5.9Hz, 2H), 3.28(s, 3H), 3.60-3.71(m, 2H), 3.71-3.80(m, 4H), 4.16(s, 3H), 5.93(br s, 1H), 7.38-7.51(m, 4H), 7.83-8.00(m, 4H), 8.12(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.90(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+646.
실시예 76
2-아미노-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-피롤리디닐메틸-5-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 76)
화합물 A29 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 76을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.76-1.84(m, 4H), 2.33(s, 3H), 2.48-2.58(m, 4H), 3.27(s, 3H), 3.67(s, 2H), 4.02(s, 3H), 5.23(br s, 2H), 7.36(s, 1H), 7.41-7.50(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.81-7.88(m, 2H), 8.01(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.26(d, J=2.9Hz, 2H), 8.98(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+616.
실시예 77
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(피리미딘-2-일)퀴나졸린(화합물 77)
화합물 18을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 77을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 50℃)δ(ppm) 2.26(s, 3H), 6.58(br s, 2H), 7.38-7.50(m, 3H), 7.54-7.61(m, 1H), 7.69(s, 1H), 7.92-7.98(m, 2H), 8.08(d, J=8.4Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.92-8.97(m, 3H), 10.40(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+517.
실시예 78
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(피라진-2-일)퀴나졸린(화합물 78)
화합물 36을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 78을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 50℃)δ(ppm) 2.25(s, 3H), 7.08(br s, 2H), 7.38-7.51(m, 2H), 7.53-7.62(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.91-7.98(m, 2H), 8.08(d, J=8.8Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.62-8.70(m, 2H), 8.96(s, 1H), 10.39(s, 1H), 10.68(br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+517.
실시예 79
2-아미노-7-메톡시-6-{2-메틸-5-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린(화합물 79)
화합물 A45 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 79를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.28(s, 3H), 2.34(s, 3H), 3.26(s, 3H), 4.00(s, 3H), 5.25(br s, 2H), 7.07(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.43-7.52(m, 2H), 7.75(s, 1H), 7.82(d, J=1.0Hz, 1H), 7.86-7.93(m, 2H), 8.21-8.29(m, 3H), 8.45(s, 1H), 8.96(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+613.
실시예 80
2-아미노-7-히드록시-6-{5-N-[3-(이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일-2-메틸페닐}-8-(2-피리딜)퀴나졸린(화합물 80)
화합물 A46 및 2-(트리부틸스타닐)피리딘을 이용하여 실시예 6 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 80을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.25(s, 3H), 7.03(br s, 2H), 7.14(s, 1H), 7.43-7.53(m, 2H), 7.68(s, 1H), 7.73-7.80(m, 2H), 7.91-8.00(m, 2H), 8.02-8.12(m, 1H), 8.22(s, 1H), 8.28-8.34(m, 2H), 8.60(d, J=4.0Hz, 1H), 8.92(s, 1H), 9.98(d, J=8.4Hz, 1H), 10.63(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+582.
실시예 81
2-아미노-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 81)
화합물 A11 및 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-2H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 81을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, 40℃)δ(ppm) 2.29(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.33(br s, 2H), 6.40(d, J=2.2Hz, 1H), 7.35-7.52(m, 3H), 7.61-7.65(m, 2H), 7.80-7.94(m, 4H), 8.09(s, 1H), 8.96(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+533.
실시예 82
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(옥사졸-2-일)퀴나졸린(화합물 82)
화합물 A39(173 ㎎, 0.30 mmol)를 DMF(3 ㎖)에 용해하고, 2-트리부틸스타닐옥사졸(0.31 ㎖, 1.5 mmol), 트리-tert-부틸포스핀·테트라플루오로보레이트(35 ㎎, 0.12 mmol), 불화세슘(137 ㎎, 0.90 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(62 ㎎, 0.060 mmol)을 첨가한 후, 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리하고, 불화암모니아수 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=97/3)로 정제하여 화합물 82(28 ㎎, 18%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, 40℃)δ(ppm) 2.26(s, 3H), 3.32(s, 3H), 5.22(br s, 2H), 7.33-7.47(m, 4H), 7.59(s, 1H), 7.80-7.84(m, 1H), 7.85-7.92(m, 3H), 7.98(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.90(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+520.
실시예 83
2-아미노-8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 83)
화합물 A40(467 ㎎, 0.77 mmol)을 디옥산(8 ㎖) 및 물(4 ㎖)에 용해하고, 2-플루오로-5-피리딘보론산(130 ㎎, 0.92 mmol), 탄산나트륨(163 ㎎, 1.54 mmol) 및[1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(32 ㎎, 0.039 mmol)을 첨가한 후, 가열 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리하고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=9/1)로 정제하여 화합물 83(300 ㎎, 73%)을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.26(s, 3H), 6.66(s, 2H), 7.27(dd, J=8.2, 2.6Hz, 1H), 7.41-7.51(m, 2H), 7.55-7.67(m, 2H), 7.93-8.03(m, 3H), 8.10(d, J=7.9Hz, 1H), 8.19-8.29(m, 2H),8.97(s, 1H), 9.20(br s, 1H), 10.47(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+534.
실시예 84
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(1H-피라졸-4-일)퀴나졸린(화합물 84)
화합물 52를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 84를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.22(s, 3H), 6.70(br s, 2H), 7.39-7.53(m, 3H), 7.54-7.64(m, 1H), 7.92-8.01(m, 2H), 8.10(d, J=8.1Hz, 1H), 8.15-8.45(m, 2H), 8.92(s, 2H), 10.47(s, 1H), 12.82(br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+505.
실시예 85
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(티아졸-2-일)퀴나졸린(화합물 85)
2-트리부틸스타닐티아졸을 이용하여 실시예 82와 동일한 방법으로 화합물 85를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, 40℃)δ(ppm) 2.28(s, 3H), 3.28(s, 3H), 5.24(br s, 2H), 7.32-7.46(m, 3H), 7.54-7.60(m, 2H), 7.83-7.91(m, 3H), 7.96-8.03(m, 2H), 8.59(s, 1H), 8.92(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+536.
실시예 86
2-아미노-7-메톡시-6-(2-메틸-5-N-{2-(1-메틸피페리딘-4-일)옥시-5-트리플루오로메틸페닐}카르바모일페닐)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린(화합물 86)
화합물 A25 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 86을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.82-1.97(m, 2H), 2.04-2.17(m, 2H), 2.16(s, 3H), 2.26-2.39(m, 5H), 2.50-2.65(m, 2H), 3.27(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.49-4.62(m, 1H), 5.23(br s, 2H), 6.97(d, J=8.6Hz, 1H), 7.28-7.36(m, 1H), 7.43-7.50(m, 2H), 7.81-7.94(m, 2H), 8.27(s, 2H), 8.76(s, 1H), 8.91-9.01(m, 2H).
ESI m/z (M+H)+646.
실시예 87
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(2-모르폴리노피리딘-4-일)퀴나졸린(화합물 87)
화합물 39(116 ㎎, 0.206 mmol)와 모르폴린(2 ㎖)을 혼합하여 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15)로 정제함으로써, 화합물 87(60 ㎎, 48%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δ(ppm) 2.24(s, 3H), 3.42-3.51(m, 4H), 3.67-3.75(m, 4H), 6.37(br s, 2H), 6.67-6.72(m, 1H), 6.78(s, 1H), 7.36-7.48(m, 2H), 7.52-7.61(m, 2H), 7.90-7.97(m, 2H), 8.07(d, J=8.4Hz, 1H), 8.15-8.22(m, 2H), 8.90(br s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+601.
실시예 88
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)퀴나졸린(화합물 88)
화합물 47을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 88을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.31(s, 3H), 3.76-3.93(m, 8H), 5.14(s, 2H), 7.39-7.54(m, 4H), 7.82-8.02(m, 5H), 8.57(s, 2H), 8.89(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+602.
실시예 89
2-아미노-7-히드록시-6-(2-메틸-5-N-{2-(1-메틸피페리딘-4-일)옥시-5-트리플루오로메틸페닐}카르바모일페닐)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린(화합물 89)
화합물 86을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 89를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.65-1.79(m, 2H), 1.80-1.95(m, 5H), 2.10-2.25(m, 5H), 2.30-2.45(m, 2H), 3.89(s, 3H), 4.57-4.70(m, 1H), 6.67(br s, 2H), 7.31(d, J=8.4Hz, 1H), 7.40-7.52(m, 3H), 7.75-7.92(m, 2H), 8.11(s, 1H), 8.27-8.41(m, 2H), 8.86(s, 1H), 9.43(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+632.
실시예 90
2-아미노-8-(2-클로로피리딘-5-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 90)
화합물 20을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 90을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 50℃)δ(ppm) 2.26(s, 3H), 6.57(br s, 2H), 7.38-7.50(m, 2H), 7.54-7.67(m, 3H), 7.84-7.90(m, 1H), 7.92-7.99(m, 2H), 8.09(d, J=8.1Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.40-8.43(m, 1H), 8.94(s, 1H), 10.39(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+550.
실시예 91
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-[2-(피롤리딘-1-일)피리딘-5-일]퀴나졸린(화합물 91)
화합물 20(220 ㎎, 0.39 mmol)을 NMP(2 ㎖)에 용해하고, 피롤리딘(0.16 ㎖, 1.95 mmol)을 첨가한 후, 마이크로파 조사 하, 130℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=85/15)로 정제함으로써, 화합물 91(57 ㎎, 25%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δ(ppm) 1.92-2.03(m, 4H), 2.25(s, 3H), 3.40-3.50(m, 4H), 6.28(br s, 2H), 6.52(d, J=8.8Hz, 1H), 7.37-7.61(m, 6H), 7.90-7.96(m, 2H), 8.04-8.10(m, 2H), 8.20(s, 1H), 8.89(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+585.
실시예 92
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-[2-(피페라진-1-일)피리딘-5-일]퀴나졸린(화합물 92)
화합물 A11 및 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-2-일]피페라진을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 92를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 50℃)δ(ppm) 2.28(s, 3H), 2.78-2.86(m, 4H), 3.10(s, 3H), 3.42-3.51(m, 4H), 6.66(br s, 2H), 6.86(d, J=8.8Hz, 1H), 7.43(d, J=7.7Hz, 1H), 7.50(d, J=7.7Hz, 1H), 7.54-7.65(m, 2H), 7.70(s, 1H), 7.94-8.03(m, 2H), 8.08(d, J=8.8Hz, 1H), 8.21(d, J=2.2Hz, 2H), 9.08(s, 1H), 10.38(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+614.
실시예 93
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-[2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일]퀴나졸린(화합물 93)
화합물 21을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 93을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δ(ppm) 1.92-2.01(m, 4H), 2.25(s, 3H), 3.52-3.61(m, 4H), 7.45(br s, 2H), 7.52-7.61(m, 2H), 7.91-7.97(m, 2H), 8.07(d, J=8.4Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.33(s, 2H), 8.91(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+586.
실시예 94
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(2-모르폴리노피리딘-5-일)퀴나졸린(화합물 94)
화합물 A11 및 2-모르폴리노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 94를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 50℃)δ(ppm) 2.28(s, 3H), 3.09(s, 3H), 3.47-3.55(m, 4H), 3.70-3.77(m, 4H), 6.67(br s, 2H), 6.91(d, J=8.8Hz, 1H), 7.43(d, J=8.4Hz, 1H), 7.50(d, J=8.1Hz, 1H), 7.54-7.62(m, 1H), 7.63-7.69(m, 1H), 7.71(s, 1H), 7.94-8.03(m, 2H), 8.08(d, J=8.4Hz, 1H), 8.19-8.26(m, 2H), 9.09(s, 1H), 10.38(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+615.
실시예 95
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-[2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]퀴나졸린(화합물 95)
화합물 39를 이용하여 실시예 91과 동일한 방법으로 화합물 95를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δ(ppm) 1.91-1.98(m, 4H), 2.24(s, 3H), 3.37-3.46(m, 4H), 6.37(br s, 2H), 6.43(s, 1H), 6.50-6.57(m, 1H), 7.36-7.48(m, 2H), 7.52-7.61(m, 2H), 7.90-7.97(m, 2H), 8.03-8.13(m, 2H), 8.20(s, 1H), 8.90(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+585.
실시예 96
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(2-모르폴리노피리딘-5-일)퀴나졸린(화합물 96)
화합물 94를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 96을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δ(ppm) 2.25(s, 3H), 3.47-3.55(m, 4H), 3.70-3.77(m, 4H), 6.30(br s, 2H), 6.88(d, J=8.4Hz, 1H), 7.37-7.48(m, 2H), 7.52-7.61(m, 3H), 7.90-7.98(m, 2H), 8.07(d, J=8.4Hz, 1H), 8.13-8.23(m, 2H), 8.60(br s, 1H), 8.91(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+601.
실시예 97
7-히드록시-2-메틸아미노-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 97)
화합물 41을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 97을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δ(ppm) 2.23(s, 3H), 2.96(d, J=4.8Hz, 3H), 3.91(s, 3H), 6.87-6.98(br m, 1H), 7.37-7.50(m, 3H), 7.52-7.60(m, 1H), 7.92-8.00(m, 2H), 8.08(d, J=7.7Hz, 1H), 8.21(s, 2H), 8.36(s, 1H), 8.67(br s, 1H), 8.90(s, 1H), 10.30(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+533.
실시예 98
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(2-피페리디노-5-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린(화합물 98)
화합물 A41 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 98을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.50-1.70(m, 2H), 1.68-1.78(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.81-2.91(m, 4H), 3.28(s, 3H), 4.02(s, 3H), 5.23(br s, 2H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.31-7.37(m, 1H), 7.45-7.52(m, 2H), 7.85-7.96(m, 2H), 8.29(s, 2H), 8.90(d, J=1.5Hz, 1H), 8.97(s, 1H), 9.52(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+616.
실시예 99
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(2-피페리디노-5-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린(화합물 99)
화합물 98을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 99를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.41-1.54(m, 2H), 1.58-1.72(m, 5H), 2.25(s, 3H), 2.82-2.92(m, 4H), 3.91(s, 3H), 6.72(br s, 2H), 7.35-7.57(m, 4H), 7.82(s, 1H), 7.90(d, J=8.3Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.49(d, J=1.7Hz, 1H), 8.89(s, 1H), 9.67(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+602.
실시예 100
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(4-모르폴리노페닐)퀴나졸린(화합물 100)
화합물 46을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 100을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δ(ppm) 2.25(s, 3H), 3.14-3.22(m, 4H), 3.72-3.80(m, 4H), 6.23(br s, 2H), 7.00(d, J=8.7Hz, 2H), 7.26(d, J=8.7Hz, 2H), 7.36-7.46(m, 2H), 7.50-7.60(m, 2H), 7.90-7.98(m, 2H), 8.04-8.10(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.90(s, 1H), 10.27(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+600.
실시예 101
2-아미노-8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(2-피페리디노-5-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 101)
화합물 A41 및 2-플루오로-5-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 101을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.55-1.66(m, 2H), 1.69-1.81(m, 4H), 2.36(s, 3H), 2.81-2.93(m, 4H), 3.16(s, 3H), 5.18(br s, 2H), 7.03-7.11(m, 1H), 7.22-7.29(m, 1H), 7.31-7.39(m, 1H), 7.49(d, J=7.9Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.84-7.92(m, 1H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.99-8.10(m, 1H), 8.45(d, J=2.3Hz, 1H), 8.90(d, J=1.7Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 9.51(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+631.
실시예 102
2-아미노-8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(2-피페리디노-5-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 102)
화합물 101을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 102를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.42-1.56(m, 2H), 1.60-1.73(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.82-2.92(m, 4H), 6.67(br s, 2H), 7.23-7.31(m, 1H), 7.37-7.58(m, 3H), 7.66(s, 1H), 7.81-8.04(m, 3H), 8.23(d, J=1.7Hz, 1H), 8.47(d, J=2.0Hz, 1H), 8.95(s, 1H), 9.24(br s, 1H), 9.66(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+617.
실시예 103
2-아미노-8-(2-히드록시피리딘-5-일)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 103)
화합물 A11 및 2-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 103을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δ(ppm) 2.27(s, 3H), 3.20(s, 3H), 6.40(d, J=9.5Hz, 1H), 6.58(br s, 2H), 7.37-7.51(m, 3H), 7.52-7.61(m, 2H), 7.68(s, 1H), 7.94-8.00(m, 2H), 8.03-8.10(m, 1H), 8.19(s, 1H), 9.07(s, 1H), 10.28(s, 1H), 11.42(br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+546.
실시예 104
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-[2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일]퀴나졸린(화합물 104)
화합물 A11 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-2-일]피페라진을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 104를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 50℃)δ(ppm) 2.28(s, 3H), 2.75-2.83(m, 4H), 3.14(s, 3H), 3.37-3.45(m, 4H), 6.65-6.69(m, 1H), 6.73(br s, 2H), 6.76(s, 1H), 7.43(d, J=8.4Hz, 1H), 7.50(d, J=7.7Hz, 1H), 7.54-7.62(m, 1H), 7.75(s, 1H), 7.94-8.02(m, 2H), 8.08(d, J=8.4Hz, 1H), 8.16(d, J=5.1Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 9.09(s, 1H), 10.39(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+614.
실시예 105
2-아미노-8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-6-{2-메틸-5-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}퀴나졸린(화합물 105)
화합물 A42 및 2-플루오로-5-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 105를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.03(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.38-2.50(m, 4H), 2.87-2.98(m, 4H), 6.63(br s, 2H), 7.21-7.30(m, 1H), 7.38-7.58(m, 3H), 7.65(s, 1H), 7.77-8.05(m, 3H), 8.23(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.92(br s, 1H), 9.67(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+632.
실시예 106
2-아미노-7-메톡시-8-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일]-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 106)
화합물 A11 및 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-2-일]피페라진을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 106을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, 40℃)δ(ppm) 2.33(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.51-2.59(m, 4H), 3.17(s, 3H), 3.60-3.68(m, 4H), 5.15(br s, 2H), 6.76(d, J=8.8Hz, 1H), 7.36-7.54(m, 4H), 7.71-7.78(m, 1H), 7.81-7.95(m, 4H), 8.03(s, 1H), 8.44(d, J=2.2Hz, 1H), 8.95(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+628.
실시예 107
2-아미노-7-메톡시-6-{2-메틸-5-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린(화합물 107)
화합물 A42 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 107을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.19(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.44-2.62(m, 4H), 2.91-3.01(m, 4H), 3.29(s, 3H), 4.02(s, 3H), 5.23(br s, 2H), 7.25-7.31(m, 1H), 7.32-7.39(m, 1H), 7.46-7.54(m, 2H), 7.87-7.96(m, 2H), 8.28(s, 2H), 8.91(d, J=1.7Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 9.47(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+631.
실시예 108
2-아미노-8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(2-모르폴리노-5-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 108)
화합물 A43 및 2-플루오로-5-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 108을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.37(s, 3H), 2.92-3.00(m, 4H), 3.15(s, 3H), 3.84-3.93(m, 4H), 5.19(br s, 2H), 7.03-7.11(m, 1H), 7.26-7.33(m, 1H), 7.35-7.43(m, 1H), 7.50(d, J=7.9Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.81-7.88(m, 1H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.99-8.10(m, 1H), 8.43-8.48(m, 1H), 8.91(d, J=1.7Hz, 1H), 9.01(s, 1H), 9.46(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+633.
실시예 109
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-{2-[2-(모르폴리노)에틸옥시]피리딘-5-일}퀴나졸린(화합물 109)
화합물 103(126 ㎎, 0.23 mmol)을 THF(5 ㎖)에 용해하고, 트리페닐포스핀(121 ㎎, 0.46 mmol) 및 2-모르폴리노에탄올(0.084 ㎖, 0.69 mmol)을 첨가한 후, 빙냉 하에 아조디카르복실산디에틸(2.2 mol/ℓ 톨루엔 용액, 0.21 ㎖, 0.46 mmol)을 적하하여 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/아세트산에틸=3/7)로 정제함으로써, 화합물 109(60 ㎎, 40%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, 50℃)δ(ppm) 2.31(s, 3H), 2.48-2.56(m, 4H), 2.79(t, J=6.4Hz, 2H), 3.25(s, 3H), 3.60-3.67(m, 4H), 4.12(t, J=6.4Hz, 2H), 5.31(br s, 2H), 6.57-6.64(m, 1H), 7.36-7.52(m, 3H), 7.53-7.63(m, 3H), 7.81-7.95(m, 4H), 8.17(s, 1H), 8.96(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+659.
실시예 110
2-아미노-8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]퀴나졸린(화합물 110)
화합물 31(121 ㎎, 0.22 mmol)을 NMP(2 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(92 ㎎, 2.2 mmol)을 첨가한 후, 마이크로파 조사 하, 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=8/2)로 정제함으로써, 화합물 110(27 ㎎, 23%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, 50℃)δ(ppm) 2.21(s, 3H), 5.08(br s, 2H), 6.98-7.05(m, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.57-7.70(m, 3H), 7.81(d, J=8.1Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.95-8.08(m, 2H), 8.11(s, 1H), 8.40(d, J=2.6Hz, 1H), 8.87(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+534.
실시예 111
2-아미노-7-히드록시-8-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일]-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 111)
화합물 106을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 111을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δ(ppm) 2.25(s, 6H), 2.40-2.47(m, 2H), 3.51-3.58(m, 4H), 6.30(br s, 2H), 6.87(d, J=8.8Hz, 1H), 7.37-7.48(m, 2H), 7.51-7.60(m, 3H), 7.90-7.97(m, 2H), 8.07(d, J=8.4Hz, 1H), 8.14(d, J=2.2Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.90(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+614.
실시예 112
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-{2-[2-(모르폴리노)에틸옥시]피리딘-5-일}퀴나졸린(화합물 114)
화합물 109를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 114를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δ(ppm) 2.25(s, 3H), 2.43-2.47(m, 4H), 2.65(t, J=6.8Hz, 2H), 3.49-3.56(m, 4H), 4.02-4.06(m, 2H), 4.04(t, J=6.8Hz, 2H), 6.38(br s, 2H), 6.43(d, J=9.2Hz, 1H), 7.37-7.48(m, 3H), 7.52-7.60(m, 2H), 7.66(d, J=2.6Hz, 1H), 7.89-7.98(m, 2H), 8.07(d, J=8.4Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.91(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+645.
실시예 113
2-아미노-7-히드록시-6-{2-메틸-5-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린(화합물 113)
화합물 107을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 113을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.98(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.34-2.45(m, 4H), 2.85-2.94(m, 4H), 3.89(s, 3H), 6.69(br s, 2H), 7.36-7.56(m, 4H), 7.80(s, 1H), 7.91(d, J=7.9Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.89(s, 1H), 9.65(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+617.
실시예 114
2-아미노-8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(2-모르폴리노-5-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 114)
화합물 108을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 114를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.27(s, 3H), 2.88-2.98(m, 4H), 3.70-3.79(m, 4H), 6.64(br s, 2H), 7.20-7.29(m, 1H), 7.38-7.56(m, 3H), 7.65(s, 1H), 7.80-8.04(m, 3H), 8.22(d, J=1.7Hz, 1H), 8.39(d, J=1.7Hz, 1H), 8.92(br s, 1H), 9.74(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+619.
실시예 115
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(2-모르폴리노-5-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린(화합물 115)
화합물 A43 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 115를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.28(s, 3H), 2.87-2.98(m, 4H), 3.22(s, 3H), 3.68-3.77(m, 4H), 3.92(s, 3H), 6.95(br s, 2H), 7.36-7.63(m, 4H), 7.88-7.96(m, 2H), 8.26-8.31(m, 1H), 8.38(d, J=1.7Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 9.05(s, 1H), 9.76(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+618.
실시예 116
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(2-모르폴리노-5-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린(화합물 116)
화합물 115를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 116을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.23(s, 3H), 2.88-2.96(m, 4H), 3.70-3.78(m, 4H), 3.89(s, 3H), 6.71(br s, 2H), 7.38-7.56(m, 4H), 7.83(s, 1H), 7.86-7.96(m, 1H), 8.10(s, 1H), 8.34-8.44(m, 2H), 8.88(s, 1H), 9.74(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+604.
실시예 117
2-아미노-7-메톡시-8-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 117)
화합물 A11 및 1-메틸-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리미딘-2-일]피페라진을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 117을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, 40℃)δ(ppm) 2.33(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.48-2.55(m, 4H), 3.22(s, 3H), 3.90-3.97(m, 4H), 5.17(br s, 2H), 7.36-7.52(m, 3H), 7.55(s, 1H), 7.80-7.95(m, 4H), 7.98(s, 1H), 8.63(s, 2H), 8.97(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+629.
실시예 118
2-아미노-8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-6-{2-메틸-5-N-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)옥시-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}퀴나졸린(화합물 118)
화합물 A25 및 2-플루오로-5-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 118을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.67-1.82(m, 2H), 1.83-1.97(m, 2H), 2.00(s, 3H), 2.15-2.32(m, 5H), 2.40-2.50(m, 18H), 4.61-4.72(m, 1H), 6.65(br s, 2H), 7.22-7.38(m, 2H), 7.49(d, J=7.9Hz, 2H), 7.64(s, 1H), 7.82-7.93(m, 2H), 7.93-8.04(m, 1H), 8.22(d, J=2.0Hz, 1H), 8.28-8.35(m, 1H), 8.92(s, 1H), 9.48(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+647.
실시예 119
2-아미노-8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-6-{2-메틸-5-N-[2-(피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}퀴나졸린(화합물 119)
화합물 A44 및 2-플루오로-5-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 119를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.78-1.88(m, 4H), 2.24(s, 3H), 3.31-3.38(m, 4H), 6.66(br s, 2H), 6.87(d, J=8.6Hz, 1H), 7.22-7.50(m, 4H), 7.64(s, 1H), 7.87-8.03(m, 3H), 8.22(d, J=1.7Hz, 1H), 8.32(s, 0H), 8.97(s, 1H), 9.18(br s, 1H), 10.01(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+603.
실시예 120
2-아미노-7-히드록시-8-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 120)
화합물 117을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 120을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 120℃)δ(ppm) 2.26(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.50-2.58(m, 4H), 3.81-3.90(m, 4H), 6.22(br s, 2H), 7.34-7.47(m, 2H), 7.50-7.59(m, 2H), 7.90-7.98(m, 2H), 8.07(d, J=8.4Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.41(s, 2H), 8.90(s, 1H), 10.17(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+615.
실시예 121
2-아미노-8-(2-디메틸아미노피리미딘-5-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 121)
화합물 24를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 121을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δ(ppm) 2.25(s, 3H), 3.19(s, 6H), 6.39(br s, 2H), 7.36-7.48(m, 2H), 7.52-7.60(m, 2H), 7.91-7.98(m, 2H), 8.07(d, J=8.4Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.35(s, 2H), 8.91(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+560.
실시예 122
2-아미노-7-히드록시-8-(2-메톡시피리딘-5-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 122)
화합물 23을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 122를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.25(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6.57(br s, 2H), 6.89(d, J=8.1Hz, 1H), 7.40-7.74(m, 5H), 7.91-7.99(m, 2H), 8.11-8.18(m, 2H), 8.25(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.90(s, 1H), 10.47(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+546.
실시예 123
2-아미노-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{2-메틸-5-N-[2-(피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}퀴나졸린(화합물 123)
화합물 A44 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 123을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.91-2.01(m, 4H), 2.34(s, 3H), 3.10-3.21(m, 4H), 3.28(s, 3H), 4.02(s, 3H), 5.23(br s, 2H), 7.15(d, J=8.3Hz, 1H), 7.30-7.38(m, 1H), 7.43-7.51(m, 2H), 7.80-7.86(m, 1H), 7.90(d, J=1.7Hz, 1H), 8.28(s, 2H), 8.55(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.97(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+602.
실시예 124
2-아미노-7-히드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-{2-메틸-5-N-[2-(피롤리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일페닐}퀴나졸린(화합물 124)
화합물 123을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 124를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.76-1.87(m, 4H), 2.19(s, 3H), 3.31-3.38(m, 4H), 3.89(s, 3H), 6.68(br s, 2H), 6.85(d, J=8.8Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.36-7.47(m, 3H), 7.85-7.96(m, 2H), 8.09(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.89(s, 1H), 10.00(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+588.
실시예 125
2-아미노-7-히드록시-8-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-5-일]-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 125)
화합물 83(102 ㎎, 0.19 mmol)을 NMP(1 ㎖)에 용해하고, 4-히드록시피페리딘(58 ㎎, 0.57 mmol)을 첨가한 후, 마이크로파 조사 하, 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=20/1)로 정제함으로써, 화합물 125(56 ㎎, 49%)를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.28-1.46(m, 2H), 1.74-1.88(m, 2H), 2.23(s, 3H), 3.00-3.15(m, 2H), 3.62-3.78(m, 1H), 4.00-4.13(m, 2H), 4.76(d, J=4.0Hz, 1H), 6.53(br s, 2H), 6.89(d, J=8.9Hz, 1H), 7.39-7.61(m, 5H), 7.88-7.96(m, 2H), 8.03-8.10(m, 2H), 8.22(s, 1H), 8.89(s, 1H), 10.46(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+615.
실시예 126
2-아미노-7-히드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]퀴나졸린(화합물 126)
화합물 37을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 126을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.12(s, 3H), 3.88(s, 3H), 6.39(br s, 2H), 7.18-7.32(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.69-7.83(m, 2H), 7.96(d, J=7.6Hz, 1H), 8.22-8.42(m, 3H), 8.50-8.76(m, 2H), 10.42(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+519.
실시예 127
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]-8-(2-피롤리디닐피리미딘-5-일)퀴나졸린(화합물 127)
화합물 A7 및 2-피롤리디닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리미딘을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 127을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.87-1.98(m, 4H), 2.14(s, 3H), 3.47-3.58(m, 4H), 7.15-7.42(m, 2H), 7.54-7.83(m, 3H), 7.96(d, J=7.6Hz, 1H), 8.21-8.45(m, 4H), 10.41(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+586.
실시예 128
2-아미노-8-(인돌-5-일)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 128)
화합물 A11 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)인돌을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 128을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.30(s, 3H), 2.99(s, 3H), 6.45(s, 1H), 6.68(br s, 2H), 7.12(d, J=8.6Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.40-7.65(m, 5H), 7.71(s, 1H), 7.92-8.14(m, 3H), 8.23(s, 1H), 9.09(s, 1H), 10.47(s, 1H), 11.09(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+568.
실시예 129
2-아미노-7-메톡시-8-(N-메틸인돌-5-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 129)
화합물 A11 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)인돌을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 129를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.36(s, 3H), 3.09(s, 3H), 3.81(s, 3H), 5.08(br s, 2H), 6.47(d, J=3.0Hz, 1H), 7.06(d, J=3.0Hz, 1H), 7.34-7.53(m, 6H), 7.75(s, 1H), 7.80-7.97(m, 4H), 8.07(s, 1H), 8.95(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+582.
실시예 130
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(퀴놀린-6-일)퀴나졸린(화합물 130)
화합물 A11 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)퀴놀린을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 130을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.38(s, 3H), 3.10(s, 3H), 5.14(br s, 2H), 7.35-7.54(m, 4H), 7.62(s, 1H), 7.81-7.96(m, 5H), 8.03(s, 2H), 8.20(d, J=8.6Hz, 2H), 8.95(d, J=2.6Hz, 1H), 9.01(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+580.
실시예 131
2-아미노-7-히드록시-8-(인돌-5-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 131)
화합물 128을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 131을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.28(s, 3H), 6.10-6.48(m, 3H), 7.04(d, J=8.6Hz, 1H), 7.27-7.63(m, 7 H), 7.83-7.99(m, 2H), 8.10(d, J=7.9Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.83(br s, 1H), 10.47(s, 1H), 11.01(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+554.
실시예 132
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(퀴놀린-6-일)퀴나졸린(화합물 132)
화합물 130을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 132를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.29(s, 3H), 6.55(br s, 2H), 7.43-7.66(m, 5H), 7.76(d, J=8.6Hz, 1H), 7.90-8.03(m, 3H), 8.04-8.15(m, 2H), 8.25(s, 1H), 8.41(d, J=7.9Hz, 1H), 8.86-9.04(m, 2H), 10.48(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+566.
실시예 133
2-아미노-8-(2-클로로피리딘-4-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 133)
화합물 39를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 133을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δ(ppm) 2.25(s, 3H), 6.47(br s, 2H), 7.36-7.52(m, 4H), 7.52-7.61(m, 1H), 7.63(s, 1H), 7.91-7.98(m, 2H), 8.07(d, J=8.4Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.43(d, J=4.8Hz, 1H), 8.92(s, 1H), 10.27(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+550.
실시예 134
2-아미노-7-히드록시-8-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-4-일]-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 134)
화합물 39를 이용하여 실시예 125와 동일한 방법으로 화합물 134를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δ(ppm) 1.34-1.52(m, 2H), 1.72-1.88(m, 2H), 2.24(s, 3H), 3.08-3.18(m, 2H), 3.65-3.78(m, 1H), 3.92-4.07(m, 2H), 4.39(s, 1H), 6.35(br s, 2H), 6.60(d, J=5.1Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 7.36-7.49(m, 2H), 7.52-7.62(m, 2H), 7.88-7.98(m, 2H), 8.04-8.23(m, 3H), 8.58(br s, 1H), 8.92(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+615.
실시예 135
8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-2-메틸아미노-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 135)
화합물 A47을 이용하여 실시예 83과 동일한 방법으로 화합물 135를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.27(s, 3H), 2.71(br s, 3H), 7.12-7.28(m, 1H), 7.25(dd, J=8.6, 3.0Hz, 1H), 7.40-7.63(m, 3H), 7.66(s, 1H), 7.93-8.00(m, 2H), 8.04-8.18(m, 2H), 8.25(br s, 1H), 8.32(br s, 1H), 8.96(s, 1H), 9.30(br s, 1H), 10.48(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+548.
실시예 136
2-아미노-7-히드록시-8-(N-메틸인돌-5-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 136)
화합물 129를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 136을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.33(s, 3H), 3.76(s, 3H), 5.01(br s, 2H), 5.99(s, 1H), 6.32(s, 1H), 7.05(d, J=3.0Hz, 1H), 7.17-7.26(m, 1H), 7.31-7.47(m, 4H), 7.63(s, 1H), 7.77-7.94(m, 4H), 8.08(s, 1H), 8.85(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+568.
실시예 137
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]-8-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)퀴나졸린(화합물 137)
화합물 A7 및 2-모르폴리노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리미딘을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 137을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.14(s, 3H), 3.65-3.80(m, 8H), 6.63(br s, 2H), 7.28(d, J=8.3Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.64-7.83(m, 3H), 7.97(d, J=7.6Hz, 1H), 8.22-8.33(m, 2H), 8.40(s, 2H), 8.93(s, 1H), 9.09(br s, 1H), 10.45(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+602.
실시예 138
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]-8-(2-모르폴리노피리딘-5-일)퀴나졸린(화합물 138)
화합물 A7 및 2-모르폴리노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 138을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.14(s, 3H), 3.41-3.52(m, 4H), 3.68-3.77(m, 4H), 6.26(br s, 2H), 6.87(d, J=8.9Hz, 1H), 7.23(d, J=8.3Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.56-7.83(m, 4H), 7.96(d, J=7.9Hz, 1H), 8.14-8.33(m, 3H), 8.71(br s, 1H), 10.42(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+601.
실시예 139
2-아미노-7-메톡시-8-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-5-일]-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 139)
화합물 20 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 139를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, 50℃)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 3.17(s, 3H), 3.96(s, 3H), 5.13(br s, 2H), 7.35-7.52(m, 3H), 7.53-7.60(m, 2H), 7.80-7.95(m, 5H), 7.95-8.02(m, 3H), 8.77(d, J=1.5Hz, 1H), 8.98(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+610.
실시예 140
2-아미노-7-메톡시-8-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일]-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 140)
화합물 39 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 140을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3, 50℃)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.94(s, 3H), 5.15(br s, 2H), 7.24-7.30(m, 1H), 7.33-7.52(m, 4H), 7.58-7.65(m, 2H), 7.79-7.97(m, 6H), 8.01(s, 1H), 8.60-8.66(m, 1H), 8.98(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+610.
실시예 141
2-아미노-7-히드록시-8-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-5-일]-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 141)
화합물 139를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 141을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃)δ(ppm) 2.27(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6.36(br s, 2H), 7.35-7.50(m, 2H), 7.51-7.79(m, 4H), 7.90-8.02(m, 3H), 8.08(d, J=8.4Hz, 1H), 8.18-8.26(m, 2H), 8.52(s, 1H), 8.83(br s, 1H), 8.94(br s, 1H), 10.29(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+596.
실시예 142
2-아미노-8-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-5-일]-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 142)
화합물 28(0.10 g, 0.183 mmol)을 NMP(0.92 ㎖)에 용해하고, 4,4-디플루오로피페리딘·염산염(0.087 g, 0.183 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.16 ㎖, 0.915 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 조사 하, 160℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 박층 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하였다. 화합물 142(0.05 g, 43%)를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.94-2.12(m, 4H), 2.25(s, 3H), 3.70-3.80(m, 4H), 6.58(br s, 2H), 7.04(d, J=8.6Hz, 1H), 7.40-7.50(m, 2H), 7.54-7.63(m, 3H), 7.90-7.99(m, 2H), 8.05-8.17(m, 2H), 8.24(s, 1H), 8.93(s, 1H), 10.47(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+635.
실시예 143
2-아세틸아미노-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 143)
화합물 19(40 ㎎, 0.075 mmol)를 피리딘(0.5 ㎖)에 현탁시키고, 무수 아세트산(0.035 ㎖, 0.36 mmol)을 첨가한 후, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가한 후, 생긴 결정을 여과하여 취하고, 화합물 143(33.3 ㎎, 77%)을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.33(s, 3H), 2.49(s, 3H), 3.34(s, 3H), 4.03(s, 3H), 7.36-7.55(m, 3H), 7.56(s, 1H), 7.85-8.00(m, 4H), 8.18(br s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.93(br s, 1H), 9.17(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+575.
실시예 144
2-시클로프로필카르보닐아미노-7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 144)
화합물 19 및 시클로프로판카르보닐클로라이드를 이용하여 실시예 143과 동일한 방법으로 화합물 144를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 0.92-1.02(m, 2H), 1.20-1.31(m, 2H), 2.12-2.28(m, 1H), 2.33(s, 3H), 3.34(s, 3H), 4.02(s, 3H), 7.37-7.53(m, 3H), 7.57(s, 1H), 7.85-8.00(m, 4H), 8.10(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.57(br s, 1H), 9.05(br s, 1H), 9.17(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+601.
실시예 145
2-아미노-7-메톡시-8-(2-메틸피리딘-5-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 145)
화합물 A11 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 145를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.15(s, 3H), 5.15(s, 2H), 7.24-7.31(m, 1H), 7.36-7.53(m, 3H), 7.60(s, 1H), 7.79-8.03(m, 6H), 8.69-8.73(m, 1H), 8.99(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+544.
실시예 146
2-아미노-8-(2-시아노피리딘-5-일)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 146)
화합물 A11 및 2-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 146을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.35(s, 3H), 3.15(s, 3H), 5.19(s, 2H), 7.39-7.54(m, 3H), 7.69(s, 1H), 7.77-7.96(m, 6H), 8.08(dd, J=7.9, 2.0Hz, 1H), 8.93-8.95(m, 1H), 9.02(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+555.
실시예 147
2-아미노-7-히드록시-8-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일]-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 147)
화합물 140을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 147을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.26(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.38(br s, 2H), 7.13-7.20(m, 1H), 7.37-7.50(m, 2H), 7.52-7.65(m, 3H), 7.90-7.99(m, 3H), 8.08(d, J=7.7Hz, 1H), 8.21(s, 2H), 8.54(d, J=5.1Hz, 1H), 8.93(br s, 1H), 10.29(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+596.
실시예 148
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-[2-(1H-피라졸-1-일)피리딘-4-일]퀴나졸린(화합물 148)
화합물 133(0.14 g, 0.25 mmol)을 NMP(1 ㎖)에 용해하고, 피라졸(0.085 g, 1.25 mmol), 요오드화구리(I)(0.010 g, 0.05 mmol) 및 탄산칼륨(0.069 g, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브 조사 하, 150℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 1 mol/ℓ 염산으로 pH 7로 조절하고, 아세트산에틸/이소프로판올(5/1)로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 화합물 148(0.043 g, 30%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.27(s, 3H), 6.42(br s, 2H), 6.52-6.58(m, 1H), 7.32-7.50(m, 3H), 7.52-7.61(m, 1H), 7.65(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.91-7.99(m, 3H), 8.08(d, J=8.1Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.49(d, J=5.1Hz, 1H), 8.64(d, J=2.6Hz, 1H), 8.94(br s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+582.
실시예 149
2-아미노-7-히드록시-8-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]피리딘-5-일}-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 149)
화합물 28 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진을 이용하여 실시예 142와 동일한 방법으로 화합물 149를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 2.40-2.59(m, 6H), 3.47-3.60(m, 6H), 4.44(t, J=5.5Hz, 1H), 6.54(br s, 2H), 6.90(d, J=8.8Hz, 1H), 7.40-7.50(m, 2H), 7.51-7.64(m, 3H), 7.91-7.98(m, 2H), 8.06-8.14(m, 2H), 8.24(s, 1H), 8.90(br s, 1H), 10.46(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+644.
실시예 150
2-아세틸아미노-7-히드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 150)
화합물 143을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 150을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.22(s, 3H), 2.22(s, 3H), 3.87(s, 3H), 7.38-7.50(m, 3H), 7.58(t, J=8.0Hz, 1H), 7.88-8.00(m, 2H), 8.10(d, J=8.9Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 8.67-8.91(m, 2H), 9.23(s, 1H), 10.30(br s, 1H), 10.46(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+561.
실시예 151
2-시클로프로필카르보닐아미노-7-히드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 151)
화합물 144를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 151을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 0.75-0.98(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.15-2.28(m, 1H), 3.85(s, 3H), 7.33-7.47(m, 3H), 7.58(t, J=7.9Hz, 1H), 7.83-7.96(m, 2H), 8.05-8.14(m, 1H), 8.26(s, 1H), 8.70-8.88(m, 2H), 9.19(s, 1H), 10.46(s, 1H), 10.56(br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+587.
실시예 152
2-아미노-7-히드록시-8-(2-메틸피리딘-5-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 152)
화합물 145를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 152를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.25(s, 3H), 2.49(s, 3H), 6.21(br s, 2H), 7.23(d, J=7.8Hz, 1H), 7.37-7.46(m, 3H), 7.58(t, J=7.9Hz, 1H), 7.71(dd, J=7.9, 2.3Hz, 1H), 7.85-7.95(m, 2H), 8.10(d, J=7.9Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.47-8.50(m, 1H), 8.69(br s, 1H), 10.46(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+530.
실시예 153
2-아미노-8-(2-시아노피리딘-5-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 153)
화합물 146을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 153을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.25(s, 3H), 5.79(br s, 1H), 7.20(br s, 1H), 7.29-7.36(m, 1H), 7.39-7.45(m, 1H), 7.52-7.61(m, 1H), 7.76-7.88(m, 3H), 8.05-8.13(m, 1H), 8.26(s, 1H), 8.30-8.42(m, 2H), 9.13(s, 1H), 10.42(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+541.
실시예 154
2-아미노-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 154)
화합물 A39(0.20 g, 0.346 mmol)를 DMF(1.7 ㎖)에 용해하고, 3-플루오로-4-(트리부틸스타닐)피리딘(0.27 g, 0.692 mmol), 비스(트리페닐포스피)팔라듐(II)디클로라이드(0.024 g, 0.0346 mmol) 및 요오드화구리(I)(0.0066 g, 0.0346 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 기류 하, 160℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 불용물을 셀라이트로 여과 분별한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하였다. 화합물 154(0.14 g, 75%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.33(s, 3H), 3.20(s, 3H), 5.19(br s, 2H), 7.34-7.56(m, 4H), 7.66(s, 1H), 7.80-7.98(m, 4H), 8.08(s, 1H), 8.44-8.64(m, 2H), 8.99(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+548.
실시예 155
2-아미노-8-(3-클로로피리딘-4-일)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 155)
화합물 A39 및 3-클로로-4-(트리부틸스타닐)피리딘을 이용하여 실시예 154와 동일한 방법으로 화합물 155를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.33(s, 3H), 3.19(s, 3H), 5.13(br s, 2H), 7.34(d, J=5.0Hz, 1H), 7.36-7.54(m, 3H), 7.68(s, 1H), 7.79-8.00(m, 5H), 8.59(d, J=5.0Hz, 1H), 8.75(s, 1H), 9.00(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+564.
실시예 156
2-아미노-8-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 156)
화합물 133 및 2,2-디플루오로피롤리딘·염산염을 이용하여 실시예 142와 동일한 방법으로 화합물 156을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 2.42-2.62(m, 2H), 3.66(t, J=7.1Hz, 2H), 3.86(t, J=13.4Hz, 2H), 6.37(br s, 2H), 6.55(s, 1H), 6.65-6.72(m, 1H), 7.35-7.49(m, 2H), 7.51-7.63(m, 2H), 7.89-7.98(m, 2H), 8.07(d, J=8.1Hz, 1H), 8.12-8.24(m, 2H), 8.63(br s, 1H), 8.92(br s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+621.
실시예 157
8-[2-(아세틸아미노)피리딘-5-일]-2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 157)
화합물 A11 및 2-아세틸아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 157을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, 50℃) δ (ppm) 2.22(br s, 3H), 2.33(s, 3H), 3.15(s, 3H), 5.18(br s, 2H), 7.34-7.53(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.80-7.97(m, 6H), 8.00(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.27(d, J=8.4Hz, 1H), 8.45-8.49(m, 1H), 8.97(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+587.
실시예 158
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-4-일]퀴나졸린(화합물 158)
화합물 133 및 1,2,4-트리아졸을 이용하여 실시예 148과 동일한 방법으로 화합물 158을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.27(s, 3H), 6.45(br s, 2H), 7.36-7.49(m, 2H), 7.50-7.61(m, 2H), 7.66(s, 1H), 7.89-7.99(m, 3H), 8.08(d, J=8.4Hz, 1H), 8.18-8.24(m, 2H), 8.57(d, J=5.1Hz, 1H), 8.95(br s, 1H), 9.34(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+583.
실시예 159
2-아세틸아미노-8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 159)
화합물 28을 이용하여 실시예 143 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 159를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.11(s, 3H), 2.27(s, 3H), 7.20-7.30(m, 1H), 7.40-7.63(m, 4H), 7.80-7.90(m, 1H), 7.92-8.03(m, 2H), 8.05-8.15(m, 2H), 8.24(s, 1H), 8.34(s, 1H), 10.48(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+576.
실시예 160
2-시클로프로필아미노-8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 160)
화합물 A52를 이용하여 실시예 83과 동일한 방법으로 화합물 160을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 0.40-0.65(m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.55-2.62(m, 1H), 7.20-7.26(m, 1H), 7.33-7.70(m, 5H), 7.90-8.20(m, 4H), 8.25(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.96(s, 1H), 9.25-9.37(m, 1H), 10.48(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+574.
실시예 161
8-(2-아세틸아미노피리딘-5-일)-2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 161)
화합물 157을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 161을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.13(s, 3H), 2.26(s, 3H), 6.35(br s, 2H), 7.37-7.49(m, 2H), 7.51-7.63(m, 2H), 7.72-7.80(m, 1H), 7.89-7.99(m, 2H), 8.02-8.14(m, 2H), 8.20(s, 1H), 8.25-8.32(m, 1H), 8.78(br s, 1H), 8.94(s, 1H), 10.20(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+573.
실시예 162
(R)-2-아미노-7-히드록시-8-[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 162)
화합물 133 및 (R)-2-히드록시피롤리딘·염산염을 이용하여 실시예 142와 동일한 방법으로 화합물 162를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 1.83-1.95(m, 1H), 1.97-2.10(m, 1H), 2.25(s, 3H), 3.29-3.37(m, 1H), 3.44-3.57(m, 3H), 4.35-4.45(m, 1H), 4.69(d, J=3.7Hz, 1H), 6.26-6.45(m, 3H), 6.49-6.56(m, 1H), 7.36-7.47(m, 2H), 7.52-7.61(m, 2H), 7.88-7.97(m, 2H), 8.03-8.12(m, 2H), 8.20(s, 1H), 8.54(br s, 1H), 8.90(br s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+601.
실시예 163
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]퀴나졸린(화합물 163)
화합물 90 및 1,2,4-트리아졸을 이용하여 실시예 148과 동일한 방법으로 화합물 163을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.27(s, 3H), 6.42(br s, 2H), 7.35-7.49(m, 2H), 7.53-7.60(m, 1H), 7.64(s, 1H), 7.90-7.99(m, 3H), 8.04-8.13(m, 2H), 8.21(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.56(d, J=1.8Hz, 1H), 8.94(s, 1H), 9.34(s, 1H), 10.29(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+583.
실시예 164
2-아미노-8-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-5-일]-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 164)
화합물 90 및3,3-디플루오로피롤리딘·염산염을 이용하여 실시예 142와 동일한 방법으로 화합물 164를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 2.47-2.64(m, 2H), 3.63-3.73(m, 2H), 3.82-3.96(m, 2H), 6.29(br s, 2H), 6.64(d, J=8.8Hz, 1H), 7.37-7.48(m, 2H), 7.50-7.61(m, 3H), 7.90-7.98(m, 2H), 8.02-8.23(m, 3H), 8.56(br s, 1H), 8.91(br s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+621.
실시예 165
2-아미노-7-메톡시-8-(2-메틸피리딘-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 165)
화합물 A11 및 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 165를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, 50℃) δ (ppm) 2.33(s, 3H), 2.63(s, 3H), 3.15(s, 3H), 5.14(br s, 2H), 7.22-7.29(m, 1H), 7.32(s, 1H), 7.36-7.53(m, 3H), 7.59(s, 1H), 7.79-8.00(m, 5H), 8.59(d, J=5.1Hz, 1H), 8.97(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+544.
실시예 166
2-아미노-7-히드록시-8-(2-메틸피리딘-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 166)
화합물 165를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 166을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 2.52(s, 3H), 6.39(br s, 2H), 7.20(d, J=4.9Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.35-7.48(m, 2H), 7.52-7.63(m, 2H), 7.90-7.98(m, 2H), 8.07(d, J=8.6Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.48(d, J=5.3Hz, 1H), 8.91(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+530.
실시예 167
2-아미노-8-(4-플루오로페닐)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 167)
화합물 5를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 167을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 1.11(s, 3H), 2.25(s, 3H), 6.28(br s, 2H), 7.16-7.27(m, 2H), 7.36-7.48(m, 4H), 7.50-7.62(m, 2H), 7.90-7.98(m, 2H), 8.07(d, J=8.2Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.92(br s, 1H), 10.27(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+533.
실시예 168
2-아미노-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 168)
화합물 154를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 168을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 6.71(br s, 2H), 7.40-7.52(m, 3H), 7.54-7.65(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.92-8.02(m, 2H), 8.10(d, J=7.9Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.45-8.51(m, 1H), 8.62(s, 1H), 8.96(br s, 1H), 9.43(br s, 1H), 10.48(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+534.
실시예 169
2-아미노-8-(3-클로로피리딘-4-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 169)
화합물 155를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 169를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 6.67(br s, 2H), 7.37-7.52(m, 3H), 7.54-7.64(m, 1H), 7.68(s, 1H), 7.92-8.00(m, 2H), 8.10(d, J=8.3Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.56(d, J=5.0Hz, 1H), 8.72(s, 1H), 8.95(br s, 1H), 9.31(br s, 1H), 10.49(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+550.
실시예 170
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-4-일]퀴나졸린(화합물 170)
화합물 133 및 1,2,3-트리아졸을 이용하여 실시예 148과 동일한 방법으로 화합물 170을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.27(s, 3H), 6.41(br s, 2H), 7.36-7.49(m, 2H), 7.52-7.60(m, 2H), 7.64(s, 1H), 7.91-7.98(m, 2H), 8.02-8.12(m, 4H), 8.21(s, 1H), 8.60(d, J=5.1Hz, 1H), 8.92(br s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+583.
실시예 171
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(피리딘-1-옥사이드-4-일)퀴나졸린(화합물 171)
화합물 A11 및 4-(트리부틸스타닐)피리딘-1-옥사이드(WO03/093273)를 이용하여 실시예 154와 동일한 방법으로 화합물 171을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.32(s, 3H), 3.15(s, 3H), 5.38(br s, 2H), 7.35-7.53(m, 3H), 7.56(d, J=7.3Hz, 2H), 7.63(s, 1H), 7.86-7.92(m, 1H), 7.93-8.01(m, 3H), 8.23(d, J=7.3Hz, 2H), 8.54(br s, 1H), 8.99(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+546.
실시예 172
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(피리딘-1-옥사이드-4-일)퀴나졸린(화합물 172)
화합물 171을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 172를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 6.71(br s, 2H), 7.40-7.52(m, 4H), 7.55-7.66(m, 2H), 7.92-7.99(m, 2H), 8.10(d, J=8.1Hz, 1H), 8.21-8.29(m, 3H), 8.95(br s, 1H), 9.35(br s, 1H), 10.49(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+532.
실시예 173
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(옥사졸-2-일)퀴나졸린(화합물 173)
화합물 82를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 173을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.23(s, 3H), 6.87(br s, 2H), 7.37-7.61(m, 4H), 7.72(s, 1H), 7.88-7.98(m, 2H), 8.06(d, J=8.8Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.92(s, 1H), 10.28(br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+506.
실시예 174
2-아미노-8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 174)
화합물 A53 및 2-플루오로-5-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 174를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.36(s, 3H), 3.14(s, 3H), 5.27(br s, 2H), 7.02-7.08(m, 1H), 7.28-7.33(m, 1H), 7.48(d, J=8.1Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.88-7.95(m, 2H), 7.99-8.08(m, 1H), 8.43-8.50(m, 2H), 8.72(s, 1H), 8.84(br s, 1H), 8.99(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+549.
실시예 175
8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-메톡시-2-메톡시카르보닐아미노-6-[2-메틸-5- N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 175)
화합물 28 및 클로로포름산메틸을 이용하여 실시예 143과 동일한 방법으로 화합물 175를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.35(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.84(s, 3H), 7.11(dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H), 7.38-7.54(m, 3H), 7.72(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.85-8.03(m, 5H), 8.14-8.24(m, 1H), 8.52(d, J=2.6Hz, 1H), 9.27(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+606.
실시예 176
2-아세틸아미노-7-히드록시-8-(2-메틸피리딘-5-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 176)
화합물 145 및 무수 아세트산을 이용하여 실시예 143 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 176을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.15(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.43(s, 3H), 7.10(d, J=8.1Hz, 1H), 7.25-7.45(m, 3H), 7.52-7.61(m, 1H), 7.96-7.90(m, 3H), 8.04-8.12(m, 1H), 8.26(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.63(s, 1H), 9.51(br s, 1H), 10.47(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+572.
실시예 177
2-아세틸아미노-7-히드록시-8-(2-메틸피리딘-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 177)
화합물 165 및 무수 아세트산을 이용하여 실시예 143 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 177을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.13(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.53(s, 3H), 7.30-7.64(m, 5H), 7.85(s, 1H), 7.94-8.02(m, 2H), 8.10(d, J=8.1Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.49(d, J=5.4Hz, 1H), 9.20(br s, 1H), 10.34(br s, 1H), 10.49(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+572.
실시예 178
2-시클로프로필카르보닐아미노-7-히드록시-8-(2-메틸피리딘-5-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 178)
화합물 145 및 시클로프로판카르보닐클로라이드를 이용하여 실시예 143 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 178을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 0.60-0.72(m, 2H), 0.75-0.83(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.40-2.50(m, 1H), 2.53(s, 3H), 7.34(d, J=8.1Hz, 1H), 7.42-7.63(m, 3H), 7.73-7.80(m, 1H), 7.89(s, 1H), 7.95-8.03(m, 2H), 8.10(d, J=8.1Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.50(s, 1H), 9.29(br s, 1H), 9.65(br s, 1H), 10.49(s, 1H), 10.53(br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+598.
실시예 179
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]퀴나졸린(화합물 179)
화합물 133(0.138 g, 0.25 mmol)을 디옥산(2.0 ㎖)과 tert-부탄올(1.0 ㎖)에 용해하고, 2-피롤리돈(0.095 ㎖, 1.25 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.026 g, 0.025 mmol), 2-디시클로헥실포스피노(N,N’-디메틸아미노)비페닐(0.020 g, 0.05 mmol) 및 탄산세슘(0.25 g, 0.75 mmol)을 첨가하여 아르곤 기류 하, 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸/이소프로판올(5/1)로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 화합물 179(0.070 g, 47%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.02-2.15(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.52-2.62(m, 2H), 4.03-4.11(m, 2H), 6.36(br s, 2H), 7.11-7.15(m, 1H), 7.37-7.48(m, 2H), 7.52-7.63(m, 2H), 7.90-7.98(m, 2H), 8.07(d, J=8.1Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.38-8.42(m, 1H), 8.82(br s, 1H), 8.92(br s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+599.
실시예 180
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(티아졸-5-일)퀴나졸린(화합물 180)
화합물 A11 및 5-(트리부틸스타닐)티아졸을 이용하여 실시예 82와 동일한 방법으로 화합물 180을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, 50℃) δ (ppm) 2.32(s, 3H), 3.30(s, 3H), 5.28(br s, 2H), 7.36-7.52(m, 3H), 7.55(s, 1H), 7.82-7.96(m, 4H), 8.05(br s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.98(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+536.
실시예 181
2-아미노-8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 181)
화합물 174를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 181을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.26(s, 3H), 6.64(br s, 2H), 7.22-7.30(m, 1H), 7.42-7.56(m, 2H), 7.66(s, 1H), 7.94-8.05(m, 3H), 8.23(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.67(d, J=5.1Hz, 1H), 8.95(br s, 1H), 8.95(br s, 1H), 11.25(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+535.
실시예 182
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(피리딘-1-옥사이드-3-일)퀴나졸린(화합물 182)
화합물 A11 및 3-(트리부틸스타닐)피리딘-1-옥사이드(WO03/093273)를 이용하여 실시예 154와 동일한 방법으로 화합물 182를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.29(s, 3H), 3.15(s, 3H), 6.97(br s, 2H), 7.39-7.62(m, 5H), 7.85(s, 1H), 7.95-8.12(m, 3H), 8.20-8.28(m, 3H), 9.14(s, 1H), 10.48(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+546.
실시예 183
2-아미노-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(피리딘-1-옥사이드-2-일)퀴나졸린(화합물 183)
화합물 A39 및 2-(트리부틸스타닐)피리딘-1-옥사이드(WO03/093273)를 이용하여 실시예 154와 동일한 방법으로 화합물 183을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3, 50℃) δ (ppm) 2.28(s, 3H), 3.31(s, 3H), 5.07(br s, 2H), 7.27-7.44(m, 7 H), 7.57(s, 1H), 7.80-7.92(m, 3H), 8.00(br s, 1H), 8.33-8.39(m, 1H), 8.86(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+546.
실시예 184
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(피리딘-1-옥사이드-3-일)퀴나졸린(화합물 184)
화합물 182를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 184를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.26(s, 3H), 6.75(br s, 2H), 7.34(d, J=7.7Hz, 1H), 7.40-7.53(m, 3H), 7.55-7.70(m, 2H), 7.92-8.00(m, 2H), 8.05-8.27(m, 4H), 8.95(s, 1H), 8.95(br s, 1H), 10.48(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+532.
실시예 185
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(피리딘-1-옥사이드-2-일)퀴나졸린(화합물 185)
화합물 183을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 185를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.23(s, 3H), 6.54(br s, 2H), 7.35-7.48(m, 2H), 7.50-7.67(m, 2H), 7.70-7.81(m, 2H), 7.86-7.96(m, 2H), 8.06(d, J=8.1Hz, 1H), 8.13-8.24(m, 2H), 8.63(d, J=6.2Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 10.29(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+532.
실시예 186
2-시클로프로필카르보닐아미노-7-히드록시-8-(2-메틸피리딘-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 186)
화합물 165 및 시클로프로판카르보닐클로라이드를 이용하여 실시예 143 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 186을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 0.55-0.70(m, 2H), 0.75-0.81(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.50-2.65(m, 1H), 7.35-7.64(m, 6H), 7.85-7.95(m, 2H), 8.10(d, J=8.6Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.33(d, J=5.3Hz, 1H), 8.83(br s, 1H), 10.16(br s, 1H), 10.47(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+598.
실시예 187
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(티아졸-5-일)퀴나졸린(화합물 187)
화합물 180을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 187을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.23(s, 3H), 6.69(br s, 2H), 7.36-7.50(m, 2H), 7.51-7.62(m, 2H), 7.91-7.99(m, 2H), 8.07(d, J=8.1Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.86(s, 1H), 9.01(s, 1H), 10.27(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+522.
실시예 188
2-아미노-8-(3-플루오로페닐)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 188)
화합물 A11 및 3-플루오로페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 188을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 6.36(br s, 2H), 7.07-7.24(m, 3H), 7.37-7.49(m, 3H), 7.52-7.61(m, 2H), 7.91-7.97(m, 2H), 8.07(d, J=8.8Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.91(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+533.
실시예 189
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-페닐퀴나졸린(화합물 189)
화합물 A11 및 페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 189를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.26(s, 3H), 6.30(br s, 2H), 7.29-7.48(m, 7 H), 7.52-7.60(m, 2H), 7.91-7.97(m, 2H), 8.08(d, J=8.8Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.91(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+515.
실시예 190
2-아미노-7-메톡시-8-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 190)
화합물 A56(0.22 g, 0.338 mmol)을 에탄올(6.8 ㎖)에 용해하고, 캄파-10-설폰산(0.24 g, 1.01 mmol)을 첨가하여 가열 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=5/1)로 정제하여 화합물 190(0.10 g, 57%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.29(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.38(s, 3H), 5.22(br s, 2H), 7.36-7.52(m, 3H), 7.65(s, 1H), 7.82-7.93(m, 3H), 7.99(s, 1H), 8.18(br s, 1H), 8.96(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+535.
실시예 191
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-[2-(1,3-옥사졸리딘-2-온-3-일)피리딘-4-일]퀴나졸린(화합물 191)
화합물 133 및 2-옥사졸리돈을 이용하여 실시예 179와 동일한 방법으로 화합물 191을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 4.20-4.29(m, 2H), 4.43-4.52(m, 2H), 6.37(br s, 2H), 7.13-7.18(m, 1H), 7.37-7.48(m, 2H), 7.52-7.65(m, 2H), 7.91-7.99(m, 2H), 8.04-8.14(m, 2H), 8.21(s, 1H), 8.37-8.42(m, 1H), 8.93(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+601.
실시예 192
2-아미노-8-(4-시아노페닐)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 192)
화합물 A11 및 4-시아노페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 192를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 6.36(br s, 2H), 7.37-7.49(m, 2H), 7.52-7.64(m, 4H), 7.80-7.87(m, 2H), 7.91-7.98(m, 2H), 8.07(d, J=8.4Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.70-9.00(m, 2H), 10.27(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+540.
실시예 193
7-히드록시-2-메틸아미노-8-(2-메틸피리딘-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 193)
화합물 A47 및 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘을 이용하여 실시예 83과 동일한 방법으로 화합물 193을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.26(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.74(br s, 3H), 7.11(br s, 1H), 7.27-7.50(m, 4H), 7.53-7.65(m, 2H), 7.93-8.00(m, 2H), 8.11(d, J=8.1Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.47(d, J=5.4Hz, 1H), 8.92(s, 1H), 10.47(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+544.
실시예 194
2-아미노-8-(2,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 194)
공정 1
화합물 A58(0.20 g, 0.33 mmol)을 디옥산(4.0 ㎖)과 물(2.0 ㎖)에 용해하고, 2,4-디플루오로페닐보론산(0.16 g, 0.99 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.034 g, 0.033 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐(0.023 g, 0.066 mmol) 및 인산칼륨(0.21 g, 0.99 mmol)을 첨가하여 아르곤 기류 하, 130℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 2-아미노-7-벤질옥시-8-(2,4-디플루오로페닐)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(0.125 g, 59%)을 얻었다.
공정 2
2-아미노-7-벤질옥시-8-(2,4-디플루오로페닐)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(0.122 g, 0.19 mmol)을 에탄올(2.0 ㎖) 및 DMF(0.5 ㎖)에 현탁시켰다. 아르곤 분위기 하, 포름산암모늄(10 mol/ℓ 수용액 0.19 ㎖, 1.9 mmol) 및 팔라듐탄소(50% 함수, 24 ㎎)를 순차 첨가하여 60℃에서 20분간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/1)로 정제하여 화합물 194(0.057 g, 54%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.24(s, 3H), 6.33(br s, 2H), 7.06-7.23(m, 2H), 7.30-7.49(m, 3H), 7.52-7.65(m, 2H), 7.91-7.98(m, 2H), 8.07(d, J=9.2Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.70-8.99(m, 2H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+551.
실시예 195
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-5-일]퀴나졸린(화합물 195)
화합물 20 및 2-피롤리돈을 이용하여 실시예 179 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 195를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6, 80℃) δ(ppm) 2.04-2.15(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.55-2.65(m, 2H), 4.03-4.12(m, 2H), 6.36(br s, 2H), 7.37-7.48(m, 2H), 7.55(d, J=7.9Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.77-7.84(m, 1H), 7.91-7.98(m, 2H), 8.07(d, J=8.6Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.30-8.41(m, 2H), 8.70-8.98(m, 2H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+599.
실시예 196
2-아미노-7-히드록시-8-(4-메틸페닐)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 196)
화합물 A11 및 4-메틸페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 196을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 2.37(s, 3H), 6.28(br s, 2H), 7.20-7.30(m, 4H), 7.36-7.48(m, 2H), 7.52-7.60(m, 2H), 7.80-7.97(m, 3H), 8.07(d, J=8.4Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.89(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+529.
실시예 197
2-아미노-8-(3-시아노페닐)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 197)
화합물 A11 및 3-시아노페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 197을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.26(s, 3H), 6.38(br s, 2H), 7.36-7.50(m, 2H), 7.52-7.67(m, 3H), 7.71-7.81(m, 3H), 7.91-7.99(m, 2H), 8.07(d, J=8.1Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.70-8.99(m, 2H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+540.
실시예 198
8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-2-메톡시카르보닐아미노-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 198)
화합물 A58, 2-플루오로-5-피리딘보론산 및 클로로포름산메틸을 이용하여 실시예 1, 실시예 143 및 실시예 194 공정 2와 동일한 방법으로 화합물 198을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 3.63(s, 3H), 6.94-7.02(m, 1H), 7.30-7.45(m, 3H), 7.53-7.62(m, 1H), 7.81-7.90(m, 2H), 8.10(d, J=8.1Hz, 1H), 8.26(br s, 1H), 8.34-8.50(m, 1H), 8.53-8.65(m, 3H), 9.60(br s, 1H), 10.45(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+592.
실시예 199
7-히드록시-2-메톡시카르보닐아미노-8-(2-메틸피리딘-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 199)
화합물 A58, 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘 및 클로로포름산메틸을 이용하여 실시예 1, 실시예 143 및 실시예 194 공정 2와 동일한 방법으로 화합물 199를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 2.53(s, 3H), 3.64(s, 3H), 7.40-7.70(m, 5H), 7.75(s, 1H), 7.90-8.01(m, 2H), 8.10(d, J=8.6Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.43(d, J=5.3Hz, 1H), 9.06(br s, 1H), 10.15(br s, 1H), 10.47(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+588.
실시예 200
2-아미노-7-히드록시-8-(3-메틸페닐)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 200)
화합물 A11 및 3-메틸페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 200을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 2.36(s, 3H), 6.30(br s, 2H), 7.11-7.20(m, 3H), 7.28-7.36(m, 1H), 7.37-7.48(m, 2H), 7.52-7.61(m, 2H), 7.90-7.97(m, 2H), 8.07(d, J=8.1Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.90(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+529.
실시예 201
2-아미노-8-(4-클로로페닐)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 201)
화합물 A11 및 4-클로로페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 201을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 6.33(br s, 2H), 7.37-7.49(m, 6H), 7.52-7.61(m, 2H), 7.91-7.97(m, 2H), 8.07(d, J=7.7Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.63(br s, 1H), 8.91(s, 1H), 10.27(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+549.
실시예 202
2-아미노-7-히드록시-8-(2-메틸페닐)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 202)
화합물 A11 및 2-메틸페닐보론산을 이용하여 실시예 194 공정 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 202를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.05(s, 3H), 2.24(s, 3H), 6.29(br s, 2H), 7.10-7.17(m, 1H), 7.19-7.32(m, 3H), 7.37-7.47(m, 2H), 7.52-7.62(m, 2H), 7.79(br s, 1H), 7.91-7.98(m, 2H), 8.08(d, J=8.8Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.91(s, 1H), 10.30(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+529.
실시예 203
2-아미노-7-히드록시-8-(3-피리딜)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 203)
화합물 14를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 203을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.26(s, 3H), 6.35(br s, 2H), 7.37-7.48(m, 3H), 7.52-7.63(m, 2H), 7.75-7.83(m, 1H), 7.91-7.98(m, 2H), 8.07(d, J=8.8Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.48-8.53(m, 1H), 8.59(d, J=1.5Hz, 1H), 8.92(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+516.
실시예 204
2-아미노-8-(4-플루오로페닐)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 204)
화합물 A53 및 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 204를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 6.57(br s, 2H), 7.20-7.32(m, 2H), 7.35-7.57(m, 4H), 7.61(s, 1H), 7.95-8.05(m, 2H), 8.55(s, 1H), 8.67(d, J=5.3Hz, 1H), 8.77(br s, 1H), 8.94(s, 1H), 11.27(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+534.
실시예 205
2-아미노-7-히드록시-8-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 205)
화합물 190을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 205를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.20(s, 3H), 2.31(s, 3H), 7.18(br s, 2H), 7.45(d, J=7.6Hz, 1H), 7.54-7.65(m, 2H), 7.73(s, 1H), 7.98-8.11(m, 3H), 8.23(s, 1H), 9.22(s, 1H), 10.50(s, 1H), 11.62(br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+521.
실시예 206
2-아세틸아미노-8-(4-시아노페닐)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 206)
화합물 A11, 4-시아노페닐보론산 및 무수 아세트산을 이용하여 실시예 1, 실시예 143 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 206을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.09(s, 3H), 2.26(s, 3H), 7.45(d, J=7.8Hz, 1H), 7.52(d, J=8.4Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.4, 7.8Hz, 1H), 7.70(d, J=8.4Hz, 2H), 7.83-7.95(m, 3H), 7.97-8.04(m, 2H), 8.10(d, J=7.5Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 9.28(br s, 1H), 9.70(br s, 1H), 10.39(br s, 1H), 10.49(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+582.
실시예 207
2-아미노-8-(2-플루오로피리딘-4-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 207)
화합물 A58 및 2-플루오로-4-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 194 공정 2와 동일한 방법으로 화합물 207을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 6.47(br s, 2H), 7.16(s, 1H), 7.34-7.49(m, 3H), 7.52-7.60(m, 1H), 7.64(s, 1H), 7.90-7.98(m, 2H), 8.07(d, J=8.4Hz, 1H), 8.17-8.29(m, 2H), 8.93(s, 1H), 9.08(br s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+534.
실시예 208
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(피리미딘-5-일)퀴나졸린(화합물 208)
화합물 35를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 208을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 2.26(s, 3H), 6.47(br s, 2H), 7.37-7.50(m, 2H), 7.52-7.60(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.93-7.99(m, 2H), 8.07(d, J=8.8Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.83(s, 2H), 8.95(s, 1H), 9.11(s, 1H), 9.25(br s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+517.
실시예 209
2-아미노-8-(3-클로로페닐)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 209)
화합물 A11 및 3-클로로페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 209를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 6.35(br s, 2H), 7.28-7.50(m, 6H), 7.52-7.63(m, 2H), 7.90-7.98(m, 2H), 8.07(d, J=8.4Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.67(br s, 1H), 8.92(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+548.
실시예 210
2-아미노-8-(4-디메틸아미노페닐)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 210)
화합물 A11 및 4-(디메틸아미노)페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 210을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 2.95(s, 6H), 6.24(br s, 2H), 6.82(d, J=8.8Hz, 2H), 7.22(d, J=8.8Hz, 2H), 7.37-7.61(m, 4H), 7.72(br s, 1H), 7.88-7.98(m, 2H), 8.07(d, J=8.4Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.89(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+558.
실시예 211
2-아미노-8-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 211)
화합물 A55 및 시클로프로필카르보닐클로라이드를 이용하여 참고예 56, 실시예 190 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 211을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 0.84-0.94(m, 4H), 1.96-2.12(m, 1H), 2.31(s, 3H), 7.16(br s, 2H), 7.45(d, J=7.6Hz, 1H), 7.54-7.66(m, 2H), 7.73(s, 1H), 7.97-8.13(m, 3H), 8.23(s, 1H), 9.22(s, 1H), 10.50(s, 1H), 11.93(br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+547.
실시예 212
8-(4-시아노페닐)-2-시클로프로필카르보닐아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 212)
화합물 A11, 4-시아노페닐보론산 및 무수 아세트산을 이용하여 실시예 1, 실시예 143 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 206을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 0.60-0.70(m, 2H), 0.76-0.84(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.50-2.53(m, 1H), 7.35-7.47(m, 2H), 7.52-7.63(m, 2H), 7.66-7.76(m, 2H), 7.80-7.95(m, 4H), 8.10(d, J=8.2Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 10.47(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+608.
실시예 213
2-아미노-7-히드록시-8-(4-메톡시페닐)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 213)
화합물 A58 및 4-메톡시페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 194 공정 2과 동일한 방법으로 화합물 213을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, 50℃) δ (ppm) 2.30(s, 3H), 3.82(s, 3H), 5.05(br s, 2H), 5.75(br s, 1H), 6.97-7.05(m, 2H), 7.34-7.48(m, 6H), 7.81(d, J=1.8Hz, 1H), 7.84-7.94(m, 3H), 8.05(s, 1H), 8.84(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+545.
실시예 214
2-아미노-7-히드록시-8-(3-메톡시페닐)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 214)
화합물 A58 및 3-메톡시페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 194 공정 2와 동일한 방법으로 화합물 214를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, 50℃) δ (ppm) 2.30(s, 3H), 3.77(s, 3H), 5.07(br s, 2H), 5.81(br s, 1H), 6.93-7.04(m, 3H), 7.33-7.50(m, 5H), 7.80-7.96(m, 4H), 8.02(s, 1H), 8.86(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+545.
실시예 215
2-아미노-8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(2-트리플루오로메틸피리딘-6-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 215)
화합물 A59 및 2-플루오로-5-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 215를 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.34(s, 3H), 3.14(s, 3H), 5.21(br s, 2H), 7.01-7.09(m, 1H), 7.42-7.51(m, 2H), 7.64(s, 1H), 7.87-7.99(m, 3H), 7.99-8.08(m, 1H), 8.42-8.47(m, 1H), 8.61(d, J=8.6Hz, 1H), 8.71(s, 1H), 9.01(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+549.
실시예 216
2-아미노-8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(2-트리플루오로메틸피리딘-6-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 216)
화합물 215를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 216을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.26(s, 3H), 6.65(br s, 2H), 7.22-7.30(m, 1H), 7.45(d, J=8.4Hz, 1H), 7.62-7.69(m, 2H), 7.95-8.05(m, 3H), 8.08-8.18(m, 1H), 8.21-8.25(m, 1H), 8.46(d, J=8.4Hz, 1H), 8.95(s, 1H), 9.15(br s, 1H), 11.17(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+535.
실시예 217
2-아미노-8-(4-시아노페닐)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 217)
화합물 A53 및 4-시아노페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 217을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 6.62(br s, 2H), 7.42-7.56(m, 2H), 7.57-7.67(m, 3H), 7.89(d, J=8.4Hz, 2H), 7.96-8.04(m, 2H), 8.55(s, 1H), 8.67(d, J=5.1Hz, 1H), 8.88-9.12(m, 2H), 11.26(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+541.
실시예 218
8-(4-플루오로페닐)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-2-(4-테트라히드로피라닐아미노)퀴나졸린(화합물 218)
화합물 A34 및 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 218을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 1.40-1.57(m, 2H), 1.75-1.85(m, 2H), 2.26(s, 3H), 3.20-3.30(m, 2H), 3.64-3.85(m, 1H), 3.79-3.90(m, 2H), 6.82(d, J=6.6Hz, 1H), 7.14-7.26(m, 2H), 7.38-7.60(m, 6H), 7.91-8.00(m, 2H), 8.03-8.10(m, 1H), 8.21(s, 1H), 8.66(br s, 1H), 8.92(s, 1H), 10.29(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+617.
실시예 219
8-(4-플루오로페닐)-7-히드록시-2-이소프로필아미노-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 219)
화합물 A19 및 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 219를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 1.10(d, J=6.8Hz, 6H), 2.26(s, 3H), 3.78-3.95(m, 1H), 6.60(d, J=7.3Hz, 1H), 7.14-7.27(m, 2H), 7.38-7.60(m, 6H), 7.90-8.00(m, 2H), 8.03-8.10(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.91(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+575.
실시예 220
8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-2-이소프로필아미노-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 220)
화합물 A19 및 2-플루오로-5-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 220을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 1.11(d, J=6.6Hz, 6H), 2.26(s, 3H), 3.79-3.94(m, 1H), 6.72(d, J=7.2Hz, 1H), 7.16-7.22(m, 1H), 7.38-7.49(m, 2H), 7.57(t, J=8.1Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.92-8.10(m, 4H), 8.21(br s, 1H), 8.27-8.29(m, 1H), 8.93(s, 1H), 9.00(br s, 1H), 10.29(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+576.
실시예 221
8-(4-플루오로페닐)-7-히드록시-2-메틸아미노-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 221)
화합물 A16 및 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 221을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.26(s, 3H), 2.74(d, J=5.1Hz, 3H), 6.71-6.82(m, 1H), 7.14-7.26(m, 2H), 7.36-7.62(m, 6H), 7.92-8.00(m, 2H), 8.04-8.10(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.58(br s, 1H), 8.91(s, 1H), 10.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+547.
실시예 222
7-히드록시-2-이소프로필아미노-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(피리미딘-5-일)퀴나졸린(화합물 222)
화합물 A19 및 5-피리미딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 222를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 1.11(d, J=6.6Hz, 6H), 2.27(s, 3H), 3.81-3.94(m, 1H), 6.80(d, J=7.5Hz, 1H), 7.38-7.50(m, 2H), 7.57(t, J=7.8Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.92-8.00(m, 2H), 8.05-8.10(m, 1H), 8.21(br s, 1H), 8.88(s, 2H), 8.93(s, 1H), 9.09(s, 1H), 9.25(br s, 1H), 10.29(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+559.
실시예 223
2-아미노-8-(4-플루오로페닐)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(2-트리플루오로메틸피리딘-6-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 223)
화합물 A59 및 4-플루오로페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 223을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 6.30(br s, 2H), 7.16-7.26(m, 2H), 7.37-7.46(m, 3H), 7.55-7.62(m, 2H), 7.94-8.03(m, 2H), 8.04-8.13(m, 1H), 8.42(d, J=8.4Hz, 1H), 8.90(s, 1H), 10.83(br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+534.
실시예 224
2-아미노-8-(4-시아노페닐)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(2-트리플루오로메틸피리딘-6-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 224)
화합물 A59 및 4-시아노페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 224를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 6.36(br s, 2H), 7.43(d, J=8.4Hz, 1H), 7.55-7.66(m, 4H), 7.80-7.88(m, 2H), 7.95-8.13(m, 3H), 8.42(d, J=8.4Hz, 1H), 8.92(s, 1H), 10.83(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+541.
실시예 225
8-(4-시아노페닐)-7-히드록시-2-이소프로필아미노-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 225)
화합물 A61 및 4-시아노페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 225를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.03-1.14(m, 6H), 2.26(s, 3H), 3.65-3.85(m, 1H), 7.10(br s, 1H), 7.42-7.56(m, 2H), 7.60-7.74(m, 3H), 7.83-7.93(m, 2H), 7.97-8.05(m, 2H), 8.55(s, 1H), 8.67(d, J=5.1Hz, 1H), 8.95(s, 1H), 9.16(br s, 1H), 11.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+583.
실시예 226
8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-2-이소프로필아미노-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 226)
화합물 A61 및 2-플루오로-5-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 226을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.10(d, J=6.2Hz, 6H), 2.26(s, 3H), 3.60-3.95(m, 1H), 7.11(br s, 1H), 7.21-7.29(m, 1H), 7.42-7.56(m, 2H), 7.64(s, 1H), 7.96-8.12(m, 3H), 8.29(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.67(d, J=5.1Hz, 1H), 8.95(s, 1H), 9.25(br s, 1H), 11.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+577.
실시예 227
8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-2-(4-테트라히드로피라닐아미노)퀴나졸린(화합물 227)
화합물 A34 및 2-플루오로-5-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 227을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 1.40-1.58(m, 2H), 1.72-1.86(m, 2H), 2.26(s, 3H), 3.20-3.32(m, 2H), 3.65-3.82(m, 1H), 3.80-3.88(m, 2H), 6.93(d, J=6.9Hz, 1H), 7.16-7.22(m, 1H), 7.38-7.48(m, 2H), 7.52-7.60(m, 1H), 7.62(s, 1H), 7.92-8.10(m, 4H), 8.20(s, 1H), 8.24-8.30(m, 1H), 8.95(s, 1H), 9.05(br s, 1H), 10.29(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+618.
실시예 228
7-히드록시-2-메톡시카르보닐아미노-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(피리미딘-5-일)퀴나졸린(화합물 228)
화합물 A58, 5-피리미딘보론산 및 클로로포름산메틸을 이용하여 실시예 1, 실시예 143 및 실시예 194 공정 2와 동일한 방법으로 화합물 228을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.27(s, 3H), 3.67(s, 3H), 7.38-7.44(m, 1H), 7.46-7.52(m, 1H), 7.57(t, J=7.9Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.96-8.02(m, 2H), 8.04-8.10(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.98(s, 2H), 9.12(s, 1H), 9.25(br s, 1H), 10.03(br s, 1H), 10.30(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+575.
실시예 229
2-아미노-8-(4-클로로페닐)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 229)
화합물 A53 및 4-클로로페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 229를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 6.32(br s, 2H), 7.39-7.47(m, 6H), 7.59(s, 1H), 7.94-8.03(m, 2H), 8.50(s, 1H), 8.63(d, J=5.1Hz, 1H), 8.91(s, 1H), 10.92(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+550.
실시예 230
7-히드록시-2-이소프로필아미노-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]-8-(피리딘-1-옥사이드-4-일)퀴나졸린(화합물 230)
화합물 A19 및 4-(트리부틸스타닐)피리딘-1-옥사이드(WO03/093273)를 이용하여 실시예 154 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 230을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.13(d, J=6.6Hz, 6H), 2.25(s, 3H), 3.75-3.98(m, 1H), 7.19(br s, 1H), 7.40-7.68(m, 6H), 7.92-8.02(m, 2H), 8.10(d, J=9.2Hz, 1H), 8.19-8.30(m, 3H), 8.95(br s, 1H), 9.41(s, 1H), 10.49(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+574.
실시예 231
7-히드록시-2-이소프로필아미노-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]-8-(피리미딘-5-일)퀴나졸린(화합물 231)
화합물 A61 및 5-피리미딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 231을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.10(d, J=6.6Hz, 6H), 2.27(s, 3H), 3.68-3.88(m, 1H), 7.20(br s, 1H), 7.43-7.57(m, 2H), 7.68(s, 1H), 7.96-8.06(m, 2H), 8.55(s, 1H), 8.67(d, J=4.8Hz, 1H), 8.85-9.02(m, 3H), 9.12(s, 1H), 9.51(br s, 1H), 11.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+560.
실시예 232
8-(4-클로로페닐)-7-히드록시-2-이소프로필아미노-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 232)
화합물 A61 및 4-클로로페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 232를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.10(d, J=7.0Hz, 6H), 2.25(s, 3H), 3.68-3.92(m, 1H), 7.02(br s, 1H), 7.40-7.56(m, 6H), 7.60(s, 1H), 7.96-8.03(m, 2H), 8.55(s, 1H), 8.67(d, J=4.8Hz, 1H), 8.87-9.02(br m, 2H), 11.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+592.
실시예 233
2-시클로프로필카르보닐아미노-8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 233)
화합물 174 및 시클로프로필카르보닐클로라이드를 이용하여 실시예 143 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 233을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 0.62-0.87(m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.36-2.50(m, 1H), 7.22-7.32(m, 1H), 7.46-7.56(m, 2H), 7.93(s, 1H), 8.00-8.16(m, 3H), 8.33(d, J=2.3Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.67(d, J=5.0Hz, 1H), 9.30(s, 1H), 9.77(br s, 1H), 10.62(s, 1H), 11.30(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+603.
실시예 234
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]-8-(피리미딘-5-일)퀴나졸린(화합물 234)
화합물 A53 및 5-피리미딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 234를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.26(s, 3H), 6.46(br s, 2H), 7.40-7.50(m, 2H), 7.66(s, 1H), 7.96-8.04(m, 2H), 8.51(s, 1H), 8.63(d, J=5.1Hz, 1H), 8.84(s, 2H), 8.94(s, 1H), 9.10(s, 1H), 10.93(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+518.
실시예 235
8-(4-클로로페닐)-7-히드록시-2-메톡시카르보닐아미노-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 235)
화합물 A58, 4-클로로페닐보론산 및 클로로포름산메틸을 이용하여 실시예 1, 실시예 143 및 실시예 194 공정 2와 동일한 방법으로 화합물 235를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.26(s, 3H), 3.65(s, 3H), 7.38-7.62(m, 7 H), 7.83(s, 1H), 7.94-8.02(m, 2H), 8.05-8.10(m, 1H), 8.20(br s, 1H), 9.23(s, 1H), 9.88(br s, 1H), 10.29(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+607.
실시예 236
8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-2-메톡시카르보닐아미노-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 236)
화합물 A63, 2-플루오로-5-피리딘보론산 및 클로로포름산메틸을 이용하여 실시예 1, 실시예 143 및 실시예 194 공정 2와 동일한 방법으로 화합물 236을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.27(s, 3H), 3.65(s, 3H), 7.22-7.32(m, 1H), 7.46-7.57(m, 2H), 7.91(s, 1H), 8.00-8.08(m, 2H), 8.11-8.23(m, 1H), 8.39(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.67(d, J=5.3Hz, 1H), 9.27(s, 1H), 9.74(br s, 1H), 10.35(s, 1H), 11.30(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+593.
실시예 237
2-아미노-8-(2-플루오로피리딘-4-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 237)
화합물 A53 및 2-플루오로-4-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 237을 얻었다.
1H NMR(300 NHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 6.46(br s, 2H), 7.17(s, 1H), 7.36-7.49(m, 3H), 7.64(s, 1H), 7.95-8.03(m, 2H), 8.25(d, J=5.1Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.63(d, J=5.1Hz, 1H), 8.92(s, 1H), 10.92(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+535.
실시예 238
2-시클로프로필카르보닐아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]-8-(피리미딘-5-일)퀴나졸린(화합물 238)
화합물 A53, 5-피리미딘보론산 및 시클로프로필카르보닐클로라이드를 이용하여 실시예 1, 실시예 143 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 238을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 0.64-0.88(m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.34-2.47(m, 1H), 7.43-7.52(m, 2H), 7.91(s, 1H), 7.99-8.08(m, 2H), 8.51(s, 1H), 8.64(d, J=5.0Hz, 1H), 8.93(s, 2H), 9.11(s, 1H), 9.23(s, 1H), 10.35(br s, 1H), 10.95(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+586.
실시예 239
8-(2-플루오로피리딘-4-일)-7-히드록시-2-이소프로필아미노-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 239)
화합물 A61 및 2-플루오로-4-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 239를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 1.13(d, J=6.6Hz, 6H), 2.26(s, 3H), 3.80-3.96(m, 1H), 6.79(d, J=7.3Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.41-7.49(m, 3H), 7.63(s, 1H), 7.97-8.02(m, 2H), 8.25(d, J=5.1Hz, 1H), 8.49-8.53(m, 1H), 8.63(d, J=5.1Hz, 1H), 8.93(s, 1H), 9.07(br s, 1H), 10.93(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+577.
실시예 240
2-시클로프로필카르보닐아미노-8-(2-플루오로피리딘-4-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 240)
화합물 A53 및 2-플루오로-4-피리딘보론산 및 시클로프로필카르보닐클로라이드를 이용하여 실시예 1, 실시예 143 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 240을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 0.60-0.74(m, 2H), 0.78-0.88(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.42-2.60(m, 1H), 7.28(s, 1H), 7.42-7.53(m, 3H), 7.90(s, 1H), 7.98-8.08(m, 2H), 8.26(d, J=5.3Hz, 1H), 8.49-8.53(m, 1H), 8.64(d, J=5.3Hz, 1H), 9.23(br s, 1H), 10.30(br s, 1H), 10.95(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+603.
실시예 241
8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-2-이소프로필아미노-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 241)
화합물 A72 및 2-플루오로-5-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 241을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.09(d, J=6.3Hz, 6H), 2.26(s, 3H), 3.64-3.89(m, 1H), 7.12(br s, 1H), 7.21-7.28(m, 1H), 7.46(d, J=8.9Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.73(d, J=5.0Hz, 1H), 7.91-7.99(m, 2H), 8.00-8.12(m, 1H), 8.29(s, 1H), 8.94(s, 1H), 9.10(d, J=4.6Hz, 1H), 9.26(br s, 1H), 11.46(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+578.
실시예 242
2-아미노-8-(3-시아노페닐)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 242)
화합물 A53 및 3-시아노페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 242를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.26(s, 3H), 6.38(br s, 2H), 7.41-7.49(m, 2H), 7.57-7.67(m, 2H), 7.71-7.82(m, 3H), 7.95-8.02(m, 2H), 8.48-8.53(m, 1H), 8.63(d, J=5.3Hz, 1H), 8.92(s, 1H), 10.92(br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+541.
실시예 243
2-아미노-7-히드록시-8-(2-메틸피리딘-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 243)
화합물 A53 및 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 243을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 2.47(s, 3H), 6.39(br s, 2H), 7.17-7.22(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.40-7.49(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.95-8.02(m, 2H), 8.44-8.53(m, 2H), 8.63(d, J=5.3Hz, 1H), 8.91(s, 1H), 10.93(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+531.
실시예 244
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]-8-페닐퀴나졸린(화합물 244)
화합물 A53 및 페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 244를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.26(s, 3H), 6.27(br s, 2H), 7.28-7.49(m, 7 H), 7.58(s, 1H), 7.93-8.03(m, 2H), 8.48-8.53(m, 1H), 8.63(d, J=5.3Hz, 1H), 8.91(s, 1H), 10.92(br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+516.
실시예 245
8-(3-시아노페닐)-7-히드록시-2-이소프로필아미노-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 245)
화합물 A61 및 3-시아노페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 245를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6, 80℃ δ (ppm) 1.12(d, J=5.9Hz, 6H), 2.27(s, 3H), 3.73-3.95(m, 1H), 6.72(d, J=7.6Hz, 1H), 7.41-7.49(m, 2H), 7.57-7.66(m, 2H), 7.71-7.77(m, 1H), 7.78-7.84(m, 1H), 7.90(s, 1H), 7.96-8.03(m, 2H), 8.49-8.54(m, 1H), 8.63(d, J=5.3Hz, 1H), 8.92(s, 2H), 10.93(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+583.
실시예 246
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]-8-(피리딘-4-일)퀴나졸린(화합물 246)
화합물 A53 및 4-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 246을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 6.39(br s, 2H), 7.39-7.49(m, 4H), 7.63(s, 1H), 7.95-8.02(m, 2H), 8.49-8.52(m, 1H), 8.57-8.66(m, 3H), 8.93(s, 1H), 10.93(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+517.
실시예 247
7-히드록시-2-이소프로필아미노-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]-8-(피리딘-1-옥사이드-4-일)퀴나졸린(화합물 247)
화합물 A61 및 4-(트리부틸스타닐)피리딘-1-옥사이드(WO03/093273)를 이용하여 실시예 154 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 247을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.13(d, J=6.6Hz, 6H), 2.25(s, 3H), 3.75-3.97(m, 1H), 7.18(br s, 1H), 7.42-7.67(m, 5H), 7.97-8.04(m, 2H), 8.25(d, J=7.3Hz, 2H), 8.55(s, 1H), 8.67(d, J=5.3Hz, 1H), 8.94(s, 1H), 9.38(br s, 1H), 11.29(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+575.
실시예 248
8-(3-시아노페닐)-2-시클로프로필카르보닐아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 248)
화합물 A53 및 3-시아노페닐보론산 및 시클로프로필카르보닐클로라이드를 이용하여 실시예 1, 실시예 143 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 248을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 0.58-0.71(m, 2H), 0.75-0.86(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.42-2.60(m, 1H), 7.46-7.57(m, 2H), 7.61-7.70(m, 1H), 7.79-7.88(m, 2H), 7.90-7.98(m, 2H), 8.00-8.09(m, 2H), 8.56(s, 1H), 8.67(d, J=5.3Hz, 1H), 9.31(br s, 1H), 9.67(br s, 1H), 10.58(br s, 1H), 11.30(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+609.
실시예 249
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]-8-(피리딘-1-옥사이드-4-일)퀴나졸린(화합물 249)
화합물 A53 및 WO03/093273 기재의 방법에 의해 합성한 4-(트리부틸스타닐)피리딘-1-옥사이드를 이용하여 실시예 154 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 249를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 6.72(br s, 2H), 7.42-7.57(m, 4H), 7.65(s, 1H), 7.96-8.04(m, 2H), 8.26(d, J=6.9Hz, 2H), 8.55(s, 1H), 8.67(d, J=5.3Hz, 1H), 8.96(s, 1H), 9.31(br s, 1H), 11.28(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+533.
실시예 250
2-아미노-8-(2-플루오로피리딘-4-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리미딘-6-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 250)
화합물 A65 및 2-플루오로피리딘-4-일보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 250을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 5.18(s, 2H), 7.39(d, J=4.0Hz, 1H), 7.54-7.61(m, 3H), 7.90-7.95(m, 3H), 8.36(d, J=5.5Hz, 1H), 8.72(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.95(s, 1H), 9.01(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+536.
실시예 251
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리미딘-6-일)카르바모일페닐]-8-(피리미딘-5-일)퀴나졸린(화합물 251)
화합물 A65 및 피리미딘-5-붕소산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 251을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 5.22(s, 2H), 7.55-7.61(m, 2H), 7.91-7.97(m, 2H), 8.69(d, J=1.1Hz, 1H), 8.89(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.97(s, 2H), 9.00(s, 1H), 9.13(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+519.
실시예 252
2-아미노-8-(3-시아노페닐)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리미딘-6-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 252)
화합물 A65 및 3-시아노페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 252를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 5.17(s, 2H), 5.50(s, 1H), 7.52-7.66(m, 3H), 7.72-7.80(m, 2H), 7.87-7.95(m, 3H), 8.72(d, J=1.1Hz, 1H), 8.86(s, 1H), 8.93(s, 1H), 9.01(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+542.
실시예 253
2-아미노-8-(2-플루오로피리딘-5-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리미딘-6-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 253)
화합물 A65 및 2-플루오로피리딘-5-일보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 253을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.27(s, 3H), 5.80(s, 2H), 7.01(dd, J=8.1, 3.6Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.33(d, J=8.1Hz, 1H), 7.85-7.90(m, 3H), 8.09-8.16(m, 1H), 8.36-8.39(m, 2H), 8.60(s, 1H), 9.14(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+536.
실시예 254
2-아미노-8-(2-에톡시피리딘-5-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 254)
실시예 181 제조시의 부생성물로서 화합물 254를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 1.35(t, J=7.0Hz, 3H), 2.25(s, 3H), 4.37(q, J=7.0Hz, 2H), 6.39(br s, 2H), 6.75-6.79(m, 1H), 6.94-6.99(m, 1H), 7.40-7.48(m, 2H), 7.60(s, 1H), 7.95-8.01(m, 2H), 8.13-8.19(m, 1H), 8.50(s, 1H), 8.63(d, J=5.1Hz, 1H), 8.90(s, 1H), 10.91(br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+561.
실시예 255
2-아미노-8-(2-에톡시피리딘-4-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 255)
실시예 237 제조시의 부생성물로서 화합물 255를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 1.35(t, J=7.0Hz, 3H), 2.25(s, 3H), 4.37(q, J=7.0Hz, 2H), 6.39(br s, 2H), 6.74-6.79(m, 1H), 6.94-6.99(m, 1H), 7.40-7.48(m, 2H), 7.60(s, 1H), 7.95-8.01(m, 2H), 8.14-8.18(m, 1H), 8.50(s, 1H), 8.63(d, J=5.1Hz, 1H), 8.90(s, 1H), 10.91(br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+561.
실시예 256
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]-8-(피리딘-3-일)퀴나졸린(화합물 256)
화합물 A53 및 3-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 256을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.26(s, 3H), 6.35(br s, 2H), 7.40-7.48(m, 3H), 7.62(s, 1H), 7.76-7.83(m, 1H), 7.95-8.03(m, 2H), 8.47-8.53(m, 2H), 8.57-8.67(m, 2H), 8.92(s, 1H), 10.92(br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+517.
실시예 257
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]-8-[2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일]퀴나졸린(화합물 257)
화합물 A53 및 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리미딘을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 257을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 1.92-2.02(m, 4H), 2.25(s, 3H), 3.51-3.62(m, 4H), 6.36(br s, 2H), 7.40-7.48(m, 2H), 7.57(s, 1H), 7.95-8.02(m, 2H), 8.34(s, 2H), 8.49-8.52(m, 1H), 8.63(d, J=5.1Hz, 1H), 8.90(s, 1H), 10.92(br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+587.
실시예 258
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]-8-[2-(모르폴리노)피리미딘-5-일]퀴나졸린(화합물 258)
화합물 A53 및 2-모르폴리노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리미딘을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 258을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 3.67-3.74(m, 4H), 3.75-3.82(m, 4H), 6.38(br s, 2H), 7.42-7.48(m, 2H), 7.59(s, 1H), 7.96-8.02(m, 2H), 8.42(s, 2H), 8.51(s, 1H), 8.63(d, J=5.1Hz, 1H), 8.92(s, 1H), 10.92(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+603.
실시예 259
2-아미노-7-히드록시-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 259)
화합물 A53 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 259를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.23(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.44(br s, 2H), 7.42-7.48(m, 3H), 7.96-8.03(m, 2H), 8.10(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.48-8.67(m, 3H), 8.90(s, 1H), 10.92(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+520.
실시예 260
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]-8-(피리딘-2-일)퀴나졸린(화합물 260)
화합물 A53 및 2-(트리부틸스타닐)피리딘을 이용하여 실시예 6 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 260을 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.26(s, 3H), 6.72(br s, 2H), 7.40-7.49(m, 3H), 7.66(s, 1H), 7.96-8.09(m, 3H), 8.49-8.53(m, 1H), 8.55-8.66(m, 2H), 8.90(s, 1H), 9.87-9.94(m, 1H), 10.92(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+517.
실시예 261
2-아미노-8-(2-클로로피리딘-4-일)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 261)
화합물 A53 및 2-클로로-4-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 261을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 6.46(br s, 2H), 7.41-7.51(m, 4H), 7.65(s, 1H), 7.96-8.04(m, 2H), 8.41-8.47(m, 1H), 8.51(d, J=0.7Hz, 1H), 8.64(d, J=5.1Hz, 1H), 8.94(s, 1H), 10.92(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+551.
실시예 262
2-아미노-8-(3-시아노페닐)-7-히드록시-6-[2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸 피콜린아미드)페닐]퀴나졸린(화합물 262)
화합물 A67 및 3-시아노페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 262를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.23(s, 3H), 5.10(s, 2H), 5.47(s, 1H), 7.42(d, J=7.7Hz, 1H), 7.57-7.62(m, 2H), 7.68-7.74(m, 2H), 7.78-7.84(m, 3H), 7.91(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.81(d, J=4.8Hz, 1H), 8.93(s, 1H), 9.98(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+541.
실시예 263
(S)-2-(1-히드록시프로판-2-일아미노)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]-8-(피리딘-3-일)퀴나졸린(화합물 263)
화합물 A70 및 3-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 263을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.24(d, J=6.0Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.61(br s, 2H), 3.98-4.07(m, 1H), 5.36(d, J=6.2Hz, 1H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.42-7.49(m, 2H), 7.60(s, 1H), 7.87-7.91(m, 3H), 8.47(d, J=5.1Hz, 1H), 8.65(dd, J=5.1, 1.5Hz, 1H), 8.71(br s, 2H), 8.83(s, 1H), 8.95(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+589.
실시예 264
(S)-2-(1-히드록시프로판-2-일아미노)-7-메톡시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]-8-(피리딘-4-일)퀴나졸린(화합물 264)
화합물 A70 및 4-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 264를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.23(d, J=7.0Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.55(br s, 1H), 3.68(br s, 1H), 3.97-4.06(m, 1H), 5.38(d, J=6.2Hz, 1H), 7.29-7.32(m, 1H), 7.46-7.49(m, 3H), 7.62(s, 1H), 7.87-7.91(m, 3H), 8.48(d, J=5.1Hz, 1H), 8.71-8.76(m, 4H), 8.96(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+589.
실시예 265
(S)-7-히드록시-2-(1-히드록시프로판-2-일아미노)-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]-8-(피리미딘-5-일)퀴나졸린(화합물 265)
화합물 A70 및 피리미딘-5-붕소산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 265를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.28(d, J=7.0Hz, 3H), 2.38(s, 3H), 3.60-3.67(m, 1H), 3.81(br s, 1H), 4.22(br s, 1H), 5.33(br s, 1H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.41-7.50(m, 2H), 7.72-7.76(m, 1H), 7.83-7.88(m, 1H), 7.94-7.98(m, 1H), 8.01-8.04(m, 1H), 8.31-8.33(m, 1H), 8.40-8.45(m, 1H), 8.66-8.74(m, 1H), 8.96(s, 2H), 9.05(br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+576.
실시예 266
(S)-7-히드록시-2-(1-히드록시프로판-2-일아미노)-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]-8-(피리딘-3-일)퀴나졸린(화합물 266)
화합물 263을 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 266을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.21(d, J=7.0Hz, 3H), 2.33(s, 3H), 3.49-3.55(m, 1H), 3.64(br s, 1H), 3.99(br s, 1H), 5.40(br s, 1H), 7.26-7.29(m, 2H), 7.40-7.51(m, 4H), 7.86-7.90(m, 3H), 8.41(d, J=5.5Hz, 1H), 8.50(d, J=4.4Hz, 1H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.82(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+575.
실시예 267
(S)-7-히드록시-2-(1-히드록시프로판-2-일아미노)-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]-8-(피리딘-4-일)퀴나졸린(화합물 267)
화합물 264를 이용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 267을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.07(d, J=6.6Hz, 3H), 2.25(s, 3H), 3.27-3.43(m, 2H), 3.74(br s, 1H), 4.58(s, 1H), 6.89(br s, 1H), 7.45-7.54(m, 4H), 7.64(s, 1H), 7.99-8.02(m, 2H), 8.55(s, 1H), 8.61(d, J=5.9Hz, 2H), 8.67(d, J=5.0Hz, 1H), 8.95(s, 1H), 9.23(s, 1H), 11.28(br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+575.
실시예 268
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]-8-[2-(1,3-옥사졸리딘-2-온-3-일)피리딘-4-일]퀴나졸린(화합물 268)
화합물 261 및 2-옥사졸리돈을 이용하여 실시예 179와 동일한 방법으로 화합물 268을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 4.24(t, J=7.9Hz, 2H), 4.48(t, J=7.9Hz, 2H), 6.35(br s, 2H), 7.12-7.19(m, 1H), 7.40-7.48(m, 2H), 7.63(s, 1H), 7.94-8.05(m, 2H), 8.12(s, 1H), 8.39(d, J=5.1Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.63(d, J=5.1Hz, 1H), 8.94(s, 1H), 10.92(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+602.
실시예 269
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리미딘-6-일)카르바모일페닐]-8-(피리딘-3-일)퀴나졸린(화합물 269)
화합물 A65 및 3-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 269를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.27(s, 3H), 6.64(s, 2H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.78-7.82(m, 1H), 8.01(d, J=9.9Hz, 2H), 8.53(dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H), 8.57(d, J=1.5Hz, 1H), 8.62(d, J=1.1Hz, 1H), 8.97(s, 1H), 9.10(s, 1H), 9.18(s, 1H), 11.81(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+518.
실시예 270
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리미딘-6-일)카르바모일페닐]-8-(피리딘-4-일)퀴나졸린(화합물 270)
화합물 A65 및 4-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 270을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.26(s, 3H), 6.67(s, 2H), 7.43(d, J=5.1Hz, 2H), 7.49(d, J=8.1Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 8.01(d, J=8.1Hz, 2H), 8.63(d, J=5.1Hz, 3H), 8.96(s, 1H), 9.18(s, 1H), 11.81(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+518.
실시예 271
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리미딘-6-일)카르바모일페닐]-8-(피리딘-2-일)퀴나졸린(화합물 271)
화합물 A65 및 2-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 271을 얻었다.
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.26(s, 3H), 7.02(s, 2H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.69(s, 1H), 7.98-8.11(m, 4H), 8.59-8.62(m, 2H), 8.92(s, 1H), 9.17(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+518.
실시예 272
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)카르바모일페닐]-8-(피리딘-3-일)퀴나졸린(화합물 272)
화합물 A73 및 3-피리딘보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 272를 얻었다.
1H NMR(270MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.26(s, 3H), 6.67(br s, 2H), 7.23-7.32(m, 1H), 7.40-7.52(m, 2H), 7.55-7.70(m, 2H), 7.92-8.04(m, 2H), 8.10(d, J=8.6Hz, 1H), 8.21-8.27(m, 2H), 8.97(s, 1H), 9.21(br s, 1H), 10.48(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+518.
실시예 273
2-아미노-7-히드록시-8-(4-히드록시페닐)-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 273)
화합물 A53 및 4-히드록시페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 273을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 100℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 6.11(br s, 2H), 6.81-6.88(m, 2H), 7.19(d, J=8.4Hz, 2H), 7.38-7.46(m, 2H), 7.53(s, 1H), 7.92-8.01(m, 2H), 8.48(s, 1H), 8.61(d, J=5.1Hz, 1H), 8.89(s, 1H), 8.96(s, 1H), 10.79(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+532.
실시예 274
2-아미노-7-히드록시-6-[2-메틸-5-N-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)카르바모일페닐]-8-(피라진-2-일)퀴나졸린(화합물 274)
화합물 A53 및 2-(트리부틸스타닐)피라진을 이용하여 실시예 6 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 274를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.26(s, 3H), 6.94(br s, 2H), 7.40-7.49(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.96-8.03(m, 2H), 8.50(s, 1H), 8.60-8.66(m, 3H), 8.94(s, 1H), 10.65(s, 1H), 10.92(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+518.
실시예 275
2-아미노-7-히드록시-8-(4-히드록시페닐)-6-[2-메틸-5-N-(3-트리플루오로메틸페닐)카르바모일페닐]퀴나졸린(화합물 275)
화합물 A11 및 4-히드록시페닐보론산을 이용하여 실시예 1 및 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 275를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 80℃) δ (ppm) 2.25(s, 3H), 6.22(br s, 2H), 6.81-6.87(m, 2H), 7.13-7.22(m, 2H), 7.37-7.47(m, 2H), 7.50-7.60(m, 2H), 7.89-7.97(m, 2H), 8.07(d, J=8.4Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.90(s, 1H), 9.08(s, 1H), 10.27(s, 1H).
ESI m/z (M+H)+531.
실시예 276
통상적인 방법에 의해 다음 조성으로 이루어진 정제를 조제한다. 화합물 10(40 g), 젖당 286.8 g 및 감자 전분 60 g을 혼합하고, 이것에 히드록시프로필셀룰로오스의 10% 수용액 120 g을 첨가한다. 이 혼합물을 통상적인 방법에 의해 혼련하고, 조립(造粒)하여 건조시킨 후, 정립하여 타정용 과립으로 만든다. 이것에 스테아르산마그네슘 1.2 g을 첨가하여 혼합하고, 직경 8 ㎜의 절굿공이를 이용한 타정기(기꾸스이사에서 제조한 RT-15형)로 타정을 행하여 정제(1정 당 활성 성분 20 ㎎을 함유함)를 얻는다.
처방: 화합물 10
젖당
감자 전분
히드록시프로필셀룰로오스
스테아르산마그네슘		 20 ㎎
143.4 ㎎
30 ㎎
6 ㎎
0.6 ㎎
200 mg
실시예 277
통상적인 방법에 의해 다음 조성으로 이루어진 주사제를 조제한다. 화합물 10(1 g) 및 D-만니톨(5 g)을 주사용 증류수에 첨가하여 혼합하고, 염산 및 수산화나트륨 수용액을 더 첨가하여 pH를 6으로 조정한 후, 주사용 증류수로 전량을 1000 ㎖로 만든다. 얻어진 혼합액을 유리 바이알에 2 ㎖씩 무균적으로 충전하여 주사제(1바이알 당 활성 성분 2 ㎎을 함유함)를 얻는다.
처방: 화합물 10
D-만니톨
염산
수산화나트륨 수용액
주사용 증류수		 2 mg
10 mg
적량
적량
적량
2.00 mL
본 발명에 의해, Tie-2 키나아제 저해 작용을 갖는 2-아미노퀴나졸린 유도체 등이 제공된다. 이 2-아미노퀴나졸린 유도체 등은 Tie-2 키나아제가 관여하는 질환(예컨대, 난소암, 유방암, 신장암, 전립선암, 폐암, 갑상선암, 골수성백혈병, 혈관종, 흑색종, 성상세포종, 교아세포종, 건선 또는 폐성 고혈압 등)의 치료 및/또는 예방제로서 이용할 수 있다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00043

    화학식 I에서 R1은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 시클로알케닐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬카르보닐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가져도 좋은 아릴, 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환기 또는 -C(=O)NR6R7(식 중, R6 및 R7은 각각 동일하거나 또는 상이하여, 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬을 나타냄)을 나타내며, R2는 수소 원자를 나타내고, R3은 하기 화학식 II를 나타내며,
    Figure pct00044

    상기 화학식 II에서 A1은 하기 화학식 III 또는 화학식 IV를 나타내고,
    Figure pct00045

    Figure pct00046

    R8은 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬을 나타내며, R9는 치환기를 가져도 좋은 아릴 또는 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환기를 나타내고,
    R4는 히드록시 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시를 나타내고,
    R5는 치환기를 가져도 좋은 아릴 또는 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐, 치환기를 가져도 좋은 시클로알케닐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬카르보닐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 -C(=O)NR6R7(식 중, R6 및 R7은 각각 상기와 동일함)인 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자인 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬, 치환기를 가져도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬카르보닐 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐인 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R1이 치환기를 가져도 좋은 시클로알킬, 치환기를 가져도 좋은 아릴, 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환기 또는 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환기인 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 히드록시 또는 메톡시인 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 메틸인 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 하기 화학식 V로 표시되는 기인 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00047

    상기 식에서 X1, X2, X3 및 X4는 각각 동일하거나 또는 상이하여, CH, C-A2{식 중, A2는 할로겐, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬, 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환 옥시, 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환 옥시, 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환 메틸, 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환 메틸, CH2NR10R11(식 중, R10 및 R11은 각각 동일하거나 또는 상이하여, 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬을 나타냄) 또는 NR12R13[식 중, R12는 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬을 나타내고, R13은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬, 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 방향족 복소환기 또는 -NR10AAR11A(식 중, R10A 및 R11A는 각각 상기 R10 및 R11과 동일함)를 나타냄]을 나타냄} 또는 질소 원자를 나타낸다.
  9. 제8항에 있어서, X1, X2, X3 및 X4가 동일하거나 또는 상이하여, CH 또는 질소 원자인 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제8항에 있어서, A2가 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환기, NR12R13(식 중, R12 및 R13은 각각 상기와 동일함), 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환 옥시, 치환기를 가져도 좋은 지방족 복소환 메틸, 또는 CH2NR10R11(식 중, R10 및 R11은 각각 상기와 동일함)인 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제8항에 있어서, A2가 NR12R13이며, 또한, 이 R12가 수소 원자이고, 이 R13이 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬인 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제8항에 있어서, X1, X2, X3 및 X4 중 어느 하나가 질소 원자이고, 나머지가 동일하거나 또는 상이하여, CH 또는 C-A2(식 중, A2는 상기와 동일함)인 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제8항에 있어서, X1, X2, X3 및 X4 중, X1, X2 또는 X4 중 어느 하나가 질소 원자이며, 나머지 3개가 동일하거나 또는 상이하여, CH 또는 C-A2(식 중, A2는 상기와 동일함)인 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제8항에 있어서, X1, X2 및 X3이 동일하거나 또는 상이하여 CH 또는 C-A2(식 중, A2는 상기와 동일함)이며, X4가 질소 원자인 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제8항에 있어서, X1, X2, X3 및 X4 중 어느 2개가 질소 원자이고, 나머지 2개가 동일하거나 또는 상이하여, CH 또는 C-A2(식 중, A2는 상기와 동일함)인 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제8항에 있어서, X1, X2, X3 및 X4 중 X1 및 X4 또는 X2 및 X4가 질소 원자이며, 나머지 2개가 동일하거나 또는 상이하여, CH 또는 C-A2(식 중, A2는 상기와 동일함)인 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 하기 화학식 III을 나타내는 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00048
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 Tie-2 키나아제 저해제.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, Tie-2 키나아제가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 공정을 포함하는 Tie-2 키나아제 저해 방법.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 공정을 포함하는, Tie-2 키나아제가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  22. Tie-2 키나아제 저해제의 제조를 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  23. Tie-2 키나아제가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  24. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Tie-2 키나아제의 저해에 사용하기 위한 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Tie-2 키나아제가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염.
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