KR20100128051A - 클로피도그렐 황산수소염의 결정 형태 ｉ의 선택적 제조방법 - Google Patents

클로피도그렐 황산수소염의 결정 형태 ｉ의 선택적 제조방법 Download PDF

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Abstract

본원 발명은 클로피도그렐 유리 염기를 알콜 용매에 용해하여 고농도의 알콜 용액을 형성한 후 황산과 반응시켜 클로피도그렐 황산수소염을 형성하고, 역용매를 존재하는 알콜 용매에 대해 일정 비율로 첨가함으로써 온화한 조건에서 클로피도그렐 황산수소염의 결정 형태 I을 선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
클로피도그렐, 황산수소염, 결정, 결정 형태 I

Description

클로피도그렐 황산수소염의 결정 형태 Ｉ의 선택적 제조방법{Selective Preparation Of Crystalline Form I of Clopidogrel Hydrogensulfate}
본 발명은 클로피도그렐 황산수소염의 결정 형태 I을 선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
클로피도그렐(메틸 (＋)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노-[3,2-c]피리딘-5-아세테이트)은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로, 혈소판의 아데노신 디포스페이트 수용체에 작용하여 혈소판의 활성을 감소시켜 혈소판의 응집을 억제한다. 따라서, 뇌졸중, 뇌동맥경화증, 심근경색, 협심증, 부정맥, 말초동맥 폐쇄증 및 버거씨병(Buerger's Disease)과 같은 혈소판 관련의 각종 혈관 질환의 치료 및 예방에 유용한 것으로 알려져 있다(유럽 특허 제281,459 B1호 및 미국 특허 제4,847,265호 참조).
Figure 112009031958638-PAT00001
그런데, 클로피도그렐의 유리 염기는 정제하기 어려운 오일성 물질로 충분한 안정성, 약학적으로 요구되는 순도 및 광학활성 물질로서의 광학적 순도를 확보하는데 많은 어려움이 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 클로피도그렐을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물의 제조를 위해 클로피도그렐의 유리 염기를 안정한 결정성 물질로 전환시켜, 정제를 용이하게 할 필요성이 대두되었다. 이를 위해 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산을 사용한 클로피도그렐 산부가염에 대한 연구가 진행되어 왔으며, 유럽특허 제281,459호는 클로피도그렐 황산수소염(clopidogrel hydrogensulfate)을 최초로 보고하였다. 상기 문헌에서는 S-(+)-클로피도그렐 제형 제조에 적합한 무기산염으로서 황산수소염 이외에도, 염화수소염 및 염화브롬산염을 언급하고 있으며, 그 외 타우로콜산염 등의 유기산염을 또한 개시하고 있다. 그러나, 유럽특허 제281,459호는 클로피도그렐 황산수소염이 상이한 결정 형태로 존재할 수 있음에 대해서는 언급하고 있지 않다.
국제공개공보 WO 제99/65915호는 클로피도그렐 황산수소염이 결정 형태 I 및 II의 2종의 결정 형태로 존재할 수 있음을 개시하면서 이들의 제조방법을 기술하고 있다. 상기 문헌에 따르면 아세톤 용매하에서 형태 I을 먼저 수득한 다음, 잔류하는 아세톤 모액을 3 내지 6개월 방치하면 형태 II가 생성된다고 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌도 언급하고 있듯이, 형태 II가 형태 I보다 열역학적으로 더욱 안정하므로, 상기와 같은 방법에서는 형태 I의 제조 동안 보다 안정한 형태 II가 생성되어 형태 I이 형태 II로 오염될 가능성이 높다.
국제공개공보 WO 제2004/081016호는 클로피도그렐 유리 염기를 아세톤 중에 용해시킨 후 25 내지 30℃에서 농축 황산을 가하고, 50 내지 52℃로 반응액을 가열한 다음, 반응액을 -5 내지 0℃로 냉각시키고, 다시 25 내지 30℃로 승온하여 12시간 교반함을 포함하는 클로피도그렐 황산수소염의 결정 형태 I의 제조방법을 기술하고 있다. 그러나 상기 방법은 반응액의 온도를 여러 번에 걸쳐 조절하는 과정의 번거로움과 클로피도그렐 유리 염기와 황산이 혼재된 반응액을 가온 및 냉각하는 공정이 포함되어 있어 열역학적으로 안정한 형태인 결정 형태 II가 혼재되어 오염될 가능성이 높다는 단점이 있다.
국제공개공보 WO 제2004/020443호는 1차, 2차 또는 3차 C1 내지 C5 알코올 또는 C1 내지 C4 카르복실산 에스테르 용매에서 클로피도그렐 황산수소염의 결정 형태 I을 제조하는 방법을 제시하고 있으나, 상기 방법은 수율이 낮고 저온에서 결정화 공정을 진행하기 때문에 공업화가 어렵다는 단점이 있다.
국제공개공보 WO 제2005/063708호는 1차, 2차 또는 3차 C1 내지 C4 알코올 용매에서 비결정질의 클로피도그렐 황산수소염을, C6 내지 C12 알코올 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염을 수득하는 방법을 제시하고 있다. 그러나 장시간의 결정화 시간 및 교반 속도 등에 따라 열역학적으로 불안정한 결정 형태 I이 결정 형태 II로 변화될 수 있는 가능성을 내포하고 있다.
한국공개특허공보 제2008-0060420호는 클로피도그렐 유리 염기를 이소프로판올, 2-부탄올, 1-헥산올 등의 C3 내지 C6 알코올 용매와 시클로헥산의 혼합 용매에 용해시키고, 5 내지 20℃의 온도에서 황산을 적가한 다음, 5 내지 35℃의 범위내에서 약 3시간 내지 12시간 반응시키면 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염을 수득할 수 있다고 개시하고 있다. 상기 문헌에 따르면 반응 과정에서 반응 온도를 고온으로 상승시키지 않고 저온에서 상온으로 승온시키므로 반응 공정이 매우 단순하여 열역학적으로 안정한 결정 형태 II가 혼재되거나 생성될 가능성이 없고, 따라서 고순도 및 고수율로 결정 형태 I을 제조할 수 있다고 기술하고 있다. 그러나 본 발명자들이 상기 문헌에 기재된 방법을 실제 수행해 보면 목적하는 정도의 높은 수율로 결정 형태 I이 수득되지 않는다. 또한, 결정화 과정에서 반응액 중의 클로피도그렐 유리 염기의 농도가 낮음으로 인해(약 7%) 교반 속도와 같은 물리적 조건이 생성되는 결정 형태에 영향을 미칠 수 있어 재현성 높게 결정 형태 I만을 제조하는 데에는 어려움이 있다. 나아가, 과량의 유기용매의 사용은 환경 파괴 문제 뿐만 아니라 이에 따라 경제성이 떨어지는 단점도 있다.
이렇듯 지금까지 제시된 방법 중 클로피도그렐 황산수소염의 결정형태 I을 선택적으로 고수율로 제조할 수 있는, 공업적으로 적용가능한 방법은 아직 없는 실정이다.
한편, 미국특허 제6,767,913호에 따르면 클로피도그렐 황산수소염은 상기한 결정 형태 I 및 II 외에, 결정 형태 III, IV 및 V로도 존재할 수 있으며, 비정질 형태로도 존재할 수 있다.
이렇듯 다양한 결정 형태 및 비정질의 구조를 갖는 클로피도그렐 황산수소염을 순수한 단일 결정 형태로 제조하는 것은 동일한 약리학적 활성을 유지하는데 중 요한 요소로 작용하며, 특히 열역학적으로 불안정한 결정 형태 I의 제조를 위한 신뢰 가능한 방법에 대한 요청이 지속적으로 있어 왔다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 것으로, 온화한 반응조건에서 높은 수율로 클로피도그렐 황산수소염의 결정 형태 I만을 선택적으로 제조할 수 있는, 공업적으로 적용가능한 방법을 제공함을 목적으로 한다.
본원 발명에 따른 클로피도그렐 황산수소염의 결정 형태 I의 제조방법은 클로피도그렐 황산수소염의 결정 형태 I과 결정 형태 II의 알코올에 대한 용해도 차이를 이용한다. 본 발명자들은 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 실온에서 일정한 속도로 알코올을 첨가할 때, 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염은 결정 형태 II에 비해 낮은 용해속도를 나타내며, 약 2배 부피의 알코올에 용해된다는 사실을 발견하였다. 따라서, 각 결정의 알코올 중의 용해도 차이를 이용하면, 용해도가 상대적으로 낮은 결정 형태 I을 용이하게 결정화시킬 수 있다는 것을 알게 되었다. 또한, 결정은 실온 이하의 온도에서도 충분히 생성된다는 것을 발견하여 본원 발명을 완성하게 되었다.
Figure 112009031958638-PAT00002
클로피도그렐 유리 염기를 직쇄 또는 분지쇄의 1차, 2차 또는 3차의 C2 내지 C12 알코올 용매에, 유리 염기 1g당 알코올 용매 약 0.2 내지 약 10ml, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 5ml의 비율로 용해시키고, 황산을 첨가하여 클로피도그렐 황산수소염을 형성한 후 여기에 알코올과 혼화될 수 있는 역용매를 첨가하면 핵화 슬러리와 같은 형태의 결정이 계속적으로 석출되는데, 이때 결정 형태 I이 결정 형태 II에 비해 알코올 용매에 대한 용해도가 약 2배 정도 낮으므로 역용매 첨가시 결정 형태 I이 우선적으로 석출된다.
이와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 클로피도그렐 황산수소염 결정 형태 I과 결정 형태 II의 실온에서의 알코올 용매에 대한 용해도 차이를 이용하는 것이므로, 결정화시 결정 형태 II의 생성 기회를 원천적으로 차단하여 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염의 형성에 있어서, 종래의 방법들에 비하여 선택성이 높으면서도 재현성이 월등히 우수한 장점이 있다.
따라서 본 발명은 제 1 양태로, 하기 단계를 포함하는 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염의 제조방법에 관한 것이다:
a) 클로피도그렐 유리 염기를 제공하는 단계,
b) 클로피도그렐 유리 염기를 에탄올, 2-프로판올, 2-부탄올 등의 C2 내지 C12 알콜 중에서 선택되는 1종 이상의 용매에, 생성된 알콜 용액 중의 유리 염기의 농도가 약 15 내지 약 80중량%가 되도록 용해시킨 다음, 황산을 첨가하여 클로피도그렐 황산수소염을 형성시키는 단계, 및
c) 단계 b)에서 형성된 클로피도그렐 황산수소염 용액에 역용매(anti-solvent)를 첨가하여 결정을 생성시키고, 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하여 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염을 수득하는 단계.
단계 a)인 클로피도그렐 유리 염기를 제공하는 방법은 그 자체로 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, 한국공개특허 제2008-0060420호(2008년 7월 2일 공개)는 클로피도그렐 (1R)-(-)-캄퍼-10-술폰산염을 유기 용매에 용해시키고, 무기 염기 수용액으로 세척 및 중화시킨 다음, 광학 활성산인 (1R)-(-)-캄퍼-10-술폰산을 수층에서 제거하고 유기 용매를 농축함으로써 우회전성 클로피도그렐 유리 염기를 수득할 수 있다고 기술하고 있다. 이때 사용가능한 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 아세트산 에틸, 벤젠 또는 톨루엔이며, 무기 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 등을 열거하고 있다.
단계 b)는 클로피도그렐 유리 염기를 C2 내지 C12 알콜 중에서 선택된 1종 이상의 용매에 용해시키는데, 사용가능한 알콜로는 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-헥산올, 1-헵탄올, 2-헵탄올, 3-헵탄올, 1-옥탄올, 2-옥탄올, 1-노난올, 2-노난올, 1-데칸올, 2-데칸올, 1-운데칸올, 2-운데칸올, 1-도데칸올 및 2-도데칸올을 포함한다.
상기 알콜 용매에 용해되는 클로피도그렐 유리 염기의 양은 생성되는 알콜 용액 중에 유리 염기 농도가 약 15 내지 약 80중량%의 고농도로 존재하도록 하는 양이다. 알콜 용액 중의 클로피도그렐 유리 염기의 농도가 80중량%를 초과하면, 클로피도그렐 유리 염기의 높은 점성으로 인해 황산과의 반응이 충분히 일어나기 어려워 클로피도그렐 황산수소염의 형성이 어려우며, 클로피도그렐 유리 염기의 농도가 15중량% 미만이면, 결정 석출이 너무 느려지므로 결정 생성에 많은 시간이 소요되어 바람직하지 못하다. 특히, 30 내지 60중량% 농도가 바람직하다. 또한, 상기 알콜은 1종 단독 또는 2종 이상의 혼합 용매로 사용할 수 있으며, 2종 이상의 알콜을 혼합하여 사용하는 경우 그 혼합비율에 특별한 제한은 없으나, 통상 1:9 내지 1:1이다.
황산은 약 0℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 15℃ 이하의 온도에서 클로피도그렐 유리 염기 용액에 첨가한다. 첨가되는 황산의 양은 클로피도그렐 유리 염기 1몰에 대하여 0.5 내지 2몰, 바람직하게는 0.9 내지 1.1몰의 비율로 사용할 수 있다. 황산은 약 0.5시간 내지 약 3시간, 더욱 바람직하게는 약 1시간 동안 첨가한다.
단계 c)에서는 생성된 클로피도그렐 황산수소염 용액에 역용매를, 상기 용액에 존재하는 알콜 용매에 대해 부피비로 3:7 내지 7:3의 비율, 바람직하게는 5:5의 비율이 되도록 첨가한 다음, 약 5℃ 내지 40℃, 바람직하게는 10℃ 내지 25℃, 더욱 바람직하게는 10℃ 내지 15℃의 온도에서 약 2시간 내지 8시간, 바람직하게는 약 4시간 내지 6시간 동안 결정화시킨다.
단계 c)에 사용되는 역용매는 비극성 용매, 비양성자성 용매, 양극성 비양성자성 용매 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 비극성 용매로는 펜탄, 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄 등을 들 수 있고, 비양성자성 용매로는 석유 에테르, 디에틸에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르 같은 에테르계 용매가 있으며, 양극성 비양성자성 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 헥실 아세테이트, 헥세닐 아세테이트 같은 에스테르계 용매를 포함한다.
한편, 본 발명은 제 2 양태로, C2 내지 C12 알콜 중에 클로피도그렐 유리 염기를 용액의 총 중량을 기준으로 약 15 내지 80중량%의 고농도로 포함하는 클로피도그렐 알콜 용액에 관한 것이다. 이러한 본 발명의 클로피도그렐 알콜 용액은 제 1 양태로 기술된 본 발명의 제조방법을 수행하기 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다. 본 양태의 클로피도그렐 알콜 용액을 사용하여 클로피도그렐 황산수소염의 결정 형태 I을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) C2 내지 C12 알콜 중에 클로피도그렐 유리 염기를 용액의 총 중량을 기준으로 약 15 내지 80중량%의 농도로 포함하는 클로피도그렐 알콜 용액에 황산을 첨가하여 클로피도그렐 황산수소염을 형성시키는 단계, 및
b) 단계 a)에서 형성된 클로피도그렐 황산수소염 용액에 역용매를 첨가하여 결정을 생성시키고, 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하여 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염을 수득하는 단계.
본 양태에서 사용되는 C2 내지 C12 알콜 및 역용매는 제 1 양태에서 기술된 것과 동일하며, 그 외 황산이 첨가되는 조건 및 역용매의 첨가량 등 기타 반응 조건도 제 1 양태에 대한 것과 동일하다.
상술한 본 발명의 방법은 클로피도그렐 유리 염기를 C2 내지 C12 알콜에 용해시킨 후 황산과 반응시켜 클로피도그렐 황산수소염을 형성하고, 역용매를 존재하는 알콜 용매에 대해 일정 비율로 첨가하여 결정화를 개시함으로써 90% 이상의 매우 높은 수율로 클로피도그렐 황산수소염의 결정 형태 I을 선택적으로 제조할 수 있다는 장점이 있다. 전체 반응 공정 동안 반응계를 고온으로 상승시키는 공정이 포함되지 않으므로 고온에서 저온으로 냉각시키는 동안에 열역학적으로 안정한 결정 형태 II가 생성될 수 있는 가능성을 원천적으로 제거시켰다. 또한, 결정화 단계가 온화한 반응 조건하에서 수행되므로 실제 공업적으로 응용함에 있어 유리한 것은 본 발명의 추가의 이점이다.
본 발명에 따르면, 클로피도그렐 황산수소염의 결정 형태 I을 온화한 반응 조건하에서 고수율 및 고순도로 재현성 있게 제조할 수 있으므로, 공업적으로 매우 유리하다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 예시하고자 제시된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예 1: 클로피도그렐 유리 염기의 제조
클로피도그렐 (1R)-(-)-캄퍼-10-술폰산염 831.1g(1.5mole)을 5.2L의 클로로포름에 용해시키고 5.0L의 정제수 중 185.5g(1.1mole)의 탄산나트륨 수용액을 천천히 가한다. 2시간 동안 교반한 후 층 분리하고, 2.0L의 클로로포름으로 수층을 추출하였다. 3.0L의 정제수로 2회 세척한 후 다시 층 분리하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고, 감압 농축하여 오일상의 클로피도그렐 유리 염기 474.5g(98% 수율)을 얻었다.
실시예 2: 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염의 제조
실시예 1에 따라 제조된 클로피도그렐 유리 염기 500.0g(1.55mole)을 0.5L의 2-프로판올에 용해시키고 10 내지 15℃에서 98% 황산 166.6g(1.7mole)을 가한 후 헥산 0.5L를 가하고 10℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과, 세척 및 건조하여 결정성 클로피도그렐 황산수소염 621.9g(96% 수율)을 수득하였다.
수득된 결정에 대해 X-선 회절 분석(XRD)으로 결정 형태를 확인하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 생성된 결정은 결정 형태 I인 것으로 확인되었다.
실시예 3: 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염의 제조
실시예 1에 따라 제조한 클로피도그렐 유리 염기 500.0g(1.55mole)을 0.5L의 2-부탄올에 용해시키고 10 내지 15℃에서 98% 황산 166.6g(1.7mole)을 가한 후 헥산 0.5L를 가하고 10℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과, 세척 및 건조하여 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염 636.2g(98%)을 얻었다. 수득된 결정에 대한 XRD 측정 결과는 실시예 2와 동일하였다.
실시예 4: 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염의 제조
실시예 1에 따라 제조한 클로피도그렐 유리 염기 500.0g(1.55mole)을 0.5L의 2-부탄올에 용해시키고 10 내지 15℃에서 98% 황산 166.6g(1.7mole)을 가한 후 시클로헥산 0.5L를 가하고 10℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과, 세척 및 건조하여 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염 642.6g(99%)을 얻었다. 생성된 결정에 대한 XRD 측정 결과는 실시예 2와 동일하였다.
실시예 5: 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염의 제조
실시예 1에 따라 제조한 클로피도그렐 유리 염기 500.0g(1.55mole)을 0.5L의 2-부탄올에 용해시키고 10 내지 15℃에서 98% 황산 166.6g(1.7mole)을 가한 후 에틸아세테이트 0.5L를 가하고 10℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과, 세척 및 건조하여 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염 603.7g(93%)을 얻었다. 수득된 결정에 대한 XRD 측정 결과는 실시예 2와 동일하였다.
실시예 6: 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염의 제조
실시예 1에 따라 제조한 클로피도그렐 유리 염기 500.0g(1.55mole)을 0.05L의 에탄올과 0.45L의 2-부탄올의 혼합 용매에 용해시키고, 10 내지 15℃에서 98% 황산 166.6g(1.7mole)을 가한 후 헥산 0.5L를 가하고 10℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과, 세척 및 건조하여 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염 616.7g(95%)을 얻었다. 생성된 결정에 대한 XRD 측정 결과는 실시예 2와 동일하였다.
실시예 7: 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염의 제조
실시예 1에 따라 제조한 클로피도그렐 유리염기 500.0g(1.55mole)을 0.5L의 1-헥산올에 용해시키고 10 내지 15℃에서 98% 황산 166.6g(1.7mole)을 가한 후 헥산 0.5L를 가하고 10℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과, 세척 및 건조하여 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염 584.2g(90%)을 얻었다. 생성된 결정에 대한 XRD 측정 결과는 실시예 2와 동일하였다.
실시예 8: 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염 제조
실시예 1에 따라 제조한 클로피도그렐 유리염기 500.0g(1.55mole)을 0.5L의 1-헵탄올에 용해시키고 10 내지 15℃에서 98% 황산 166.6g(1.7mole)을 가한 후 헥산 0.5L를 가하고 10℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과, 세척 및 건조하여 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염 590.7g(91%)을 얻었다. 생성된 결정에 대한 XRD 측정 결과는 실시예 2와 동일하였다.
실시예 9: 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염 제조
실시예 1에 따라 제조한 클로피도그렐 유리염기 500.0g(1.55mole)을 0.5L의 1-도데칸올에 용해시키고 10 내지 15℃에서 98% 황산 166.6g(1.7mole)을 가한 후 헥산 0.5L를 가하고 10℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과, 세척 및 건조하여 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염 603.7g(93%)을 얻었다. 생성된 결정에 대한 XRD 측정 결과는 실시예 2와 동일하였다.
도 1은 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염의 X선 회절 분석 패턴을 나타낸다.

Claims (13)

  1. a) 클로피도그렐 유리 염기를 제공하는 단계,
    b) 클로피도그렐 유리 염기를 탄소수 2 내지 12의 알콜에 용해시킨 다음, 황산을 첨가하여 클로피도그렐 황산수소염을 형성시키는 단계, 및
    c) 단계 b)에서 형성된 클로피도그렐 황산수소염 용액에 역용매(anti-solvent)를 첨가하여 결정을 생성시키고, 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하여 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염을 수득하는 단계를 포함하는, 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 b)에서 클로피도그렐 유리 염기가, 알콜 용액 중의 유리 염기의 농도가 15 내지 80중량%가 되도록 사용되는 방법.
  3. a) 탄소수 2 내지 12의 알콜 중에 클로피도그렐 유리 염기를, 알콜 용액 총 중량을 기준으로 하여 15 내지 80중량%의 농도로 포함하는 클로피도그렐 알콜 용액에 황산을 첨가하여 클로피도그렐 황산수소염을 형성시키는 단계, 및
    b) 단계 a)에서 형성된 클로피도그렐 황산수소염 용액에 역용매를 첨가하여 결정을 생성시키고, 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하여 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염을 수득하는 단계를 포함하는, 결정 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염의 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄소수 2 내지 12의 알콜이 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-헥산올, 1-헵탄올, 2-헵탄올, 3-헵탄올, 1-옥탄올, 2-옥탄올, 1-노난올, 2-노난올, 1-데칸올, 2-데칸올, 1-운데칸올, 2-운데칸올, 1-도데칸올, 2-도데칸올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상의 알콜인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 역용매가 비극성 용매, 비양성자성 용매, 양극성 비양성자성 용매 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 c)에서 알콜 용매 대 역용매의 부피비가 3:7 내지 7:3인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 단계 b)에서 알콜 용매 대 역용매의 부피비가 3:7 내지 7:3인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 부피비가 5:5인 방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 비극성 용매가 펜탄, 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄인 방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 비양성자성 용매가 석유 에테르, 디에틸에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르 및 디부틸 에테르를 포함하는 에테르계 용매인 방법.
  11. 제5항에 있어서, 상기 양극성 비양성자성 용매가 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 헥실 아세테이트 및 헥세닐 아세테이트를 포함하는 에스테르계 용매인 방법.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한에 있어서, 상기 결정화 단계가 10 내지 15℃에서 4시간 내지 6시간 동안 수행되는 방법.
  13. 탄소수 2 내지 12의 알콜 중에 클로피도그렐 유리 염기를, 알콜 용액 총 중량을 기준으로 하여 15 내지 80중량%의 농도로 포함함을 특징으로 하는, 클로피도그렐 알콜 용액.
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