KR20100117137A

KR20100117137A - 당뇨병 치료를 위한 카르복사마이드-헤테로아릴유도체

Info

Publication number: KR20100117137A
Application number: KR1020107021449A
Authority: KR
Inventors: 라르스 토레 부르크도르프; 스테판 벤더; 크리스토프 잘; 크리스틴 샤론; 노르베르트 바이어
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2008-02-27
Filing date: 2009-02-03
Publication date: 2010-11-02
Also published as: IL207520A; ZA201006827B; CA2716385A1; IL207520A0; WO2009106209A1; AR070634A1; EA201001367A1; AU2009218805A1; US20110009437A1; EP2245025A1; JP2011513253A

Abstract

[화학식 I]

(여기서,
D는

이고,
R¹, R², E', E", E'", Y',Y", G', G", G'" 및 G""는 특허청구범위 제1항의 의미를 가짐)의 신규한 헤테로사이클릭 화합물은 글루코키나아제의 활성인자이며, 당뇨병 타입 1 및 2, 비만, 신경병증 및/또는 신장병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

Description

당뇨병 치료를 위한 카르복사마이드-헤테로아릴유도체{CARBOXAMIDE-HETEROARYL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DIABETES}

본 발명은 가치있는 특성을 갖는, 특히 약제들의 제조를 위해 사용될 수 있는, 신규한 화합물들을 찾는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 당뇨병과 같이, 결핍 레벨(deficient level)의 글루코키나아제 활성에 의해서 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물, 및 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 유효 용량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 글루코키나아제 활성의 저활성화(underactivation)를 특징으로 하거나 또는 글루코키나아제를 활성화하여 치료될 수 있는 질환 및 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

글루코키나아제의 신호 전달(signal transduction)을 특이적으로 활성화, 조절 및/또는 조정하는 작은 화합물을 확인하는 것이 따라서 바람직하며 본 발명의 목적이 된다. 또한, 본 발명의 목적은 당뇨병 타입 1 및 2, 비만, 신경병증(neuropathy) 및/또는 신장병(nephropathy)을 예방 및/또는 치료하기 위한 본 발명의 신규 화합물을 제조하는 것이다.

놀랍게도 본 발명자들은 카르복사마이드 헤테로아릴 유도체가 글루코키나아제를 활성화한다는 것; 따라서, 이러한 화합물이 당뇨병 타입 1 및 2, 비만, 신경병증 및/또는 신장병의 예방 및 치료에 특히 적합하다는 것을 알아내었다. 본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은, 내약성이 좋으면서(well tolerated) 매우 가치있는 약리학적 특성이 있다는 것을 알아내었다. 특히, 이러한 화합물은 글루코키나아제 활성화 효과를 나타낸다.

본 발명은 따라서, 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서 약제 및/또는 약제 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물에 관한 것이며, 그리고 상기 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이며, 그리고 또한 본 발명에 따른 하나 또는 그 이상의 화합물을 그러한 투여가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어, 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질병의 치료용 모델을 제공하는 실험용 연구에 있어서 중요하다.

당뇨병(Diabetes mellitus; DM)은 인슐린 결핍 및 인슐린 저항성 또는 둘 모두를 특징으로 하는 흔히 비만과 관련되는 진행성 질환(progressive disease)이다. 공복 및 식후 혈당이 증가하면, 실명, 신부전, 심장 질환, 졸중(stroke) 및 절단(amputation)을 야기하는 급성 및 만성 합병증(미세혈관 및 대혈관(micro- and macro-vascular))에 환자가 노출된다. 혈당 조절의 개선이 이러한 합병증의 위험성을 낮추는 것으로 입증되었다. 질환의 진행적 속성 때문에, 혈당 조절을 유지하기 위해서는 진화하는 치료 전략이 필요하다. 2가지 형태의 당뇨병: 타입 1, 또는 소아 당뇨병 또는 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM), 및 타입 2, 또는 성인형 당뇨병 또는 비 인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM)이 있다. 타입 1 당뇨병 환자는 인슐린을 합성 및 분비하는 췌장 β세포의 면역학적 파괴로 인하여 절대적으로 인슐린이 부족하다. 타입 2 당뇨병은 병인이 더 복합적이며 상대적인 인슐린 결핍, 인슐린 작용 감소, 및 인슐린 저항성을 특징으로 한다. 조기 발생 NIDDM 또는 소아발생 성인형 당뇨병(maturity-onset diabetes of the young; MODY)은, 중년에 발병하는 가장 일반적인 형태의 NIDDM의 많은 특성을 공유한다(Rotter 외, 1990). 명확한 방식의 유전(상염색체 우성)이 MODY에 대해 관찰되었다. 적어도, 3가지의 전혀 다른 돌연변이가 MODY 가족에서 확인되었다 (Bell 외, 1996).

인간(MODY-2)에 있어서 당뇨병과 GK 돌연변이체의 관련성에 의해서 그리고 형질전환(transgenic) 마우스 및 유전자 녹아웃(gene knock-out) 마우스에 있어서 글루코오스 대사의 변화에 의해서, 글루코오스 항상성에 있어서의 글루코키나아제(GK)의 중요성이 입증되었다(Froguel 외, 2003; Bali 외, 1995; Postic 외, 1999).

GK (헥소키나아제 IV 또는 D라고도 함)는 글루코오스를 글루코오스 6-포스페이트로 대사하는 4가지 헥소키나아제 이소자임 중 하나이다[Wilson, 2004]. GK는 신경/신경내분비 세포, 간세포 및 췌장 세포에서 발현하는 것으로 알려져 있으며 전신 항상성에 있어서 중추적인 역할을 한다 [Matschinsky 외, 1996; 2004]. 췌장 β 세포로부터의 인슐린 분비 및 간에서의 글루코오스 대사를 향상시킴으로써, 뿐만 아니라 L-세포로부터의 GLP1 분비를 증가시킴으로써, GK는 혈장 글루코오스 항상성을 조절하기 위한 글루코오스 센서로서 중요한 역할을 한다. 궁상(ARC) 시상하부 핵에서의 β 세포, 글루코오스-감응(glucose-sensing)은 글루코오스의 증가를 감지하고 글루코오스-유도-인슐린 분비를 촉진하도록 GK에 의존적일 수 있다.

다수의 작용 메커니즘이, GK 활성인자(acivator)가 전신의 글루코오스 인식(overall body glucose awareness)을 개선하여 당뇨병 및 비만 환자에서 그의 생물학적 효과를 발휘할 것이라고 제안하며, 이는 GK 활성의 향상이 대사 장애를 위한 신규 치료 전략일 것이라는 합리적인 예측을 제공한다. GK 활성인자는 심각한 저혈당을 유도하지 않으면서, 적절한 췌장 호르몬을 회복시키고 간의 글루코오스 생성을 억제하는 것과 결부된 인크레틴(incretin) 분비를 회복시킬 것으로 예상된다.

종래 기술

본 발명의 화합물은 글루코키나아제 조절제를 포함하지 않는 다른 특허 출원의 일반적인 청구범위에서 찾아질 수 있다. 그러나, 주어진 마쿠시(Markush) 식은 상이하다. 또한, 예시들은 본 발명의 구조식과는 동떨어져 있다. 특허 출원 DE19603576, EP768304, JP07041461, US2005090506, WO2007044724, WO2006063718, WO2004078114, WO2004060306, WO200200651, WO200075113, WO09926945에는 카르복사마이드 헤테로아릴 잔기를 갖는 예시들은 전혀 열거되어 있지 않다. 특허 출원 EP472053, US2005288286, WO2004056775, WO200296903에는 3중 치환된 헤테로아릴 카르복사마이드 잔기를 갖는 예시들은 전혀 열거되어 있지 않다.

새로운 화합물이 다른 출원의 일반적인 청구범위에서 찾아질 수 있다(GK에 대해서는 아님); 그러나, 주어진 마쿠시 식은 상이하다. 또한, 예시들은 본 발명의 구조식과는 동떨어져 있다. 특허 출원 DE19603576, EP768304, , JP07041461, US2005090506, WO2007044724, WO2006063718, WO2004078114, WO2004060306, WO200200651, WO200075113, WO09926945에는 카르복사마이드 헤테로아릴 잔기를 갖는 에시가 전혀 열거되어 있지 않다. 특허 출원 EP472053, US2005288286, WO2004056775, WO200296903에는 삼중 치환된 카르복사마이드 헤테로아릴 잔기를 갖는 예시가 전혀 열거되어 있지 않다.

관련 문헌

Wilson JE: The hexokinase gene family. In Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Front Diabetes. Vol. 16. Matschinsky FM, Magnuson MA, Eds. Basel, Karger, 2004

Matschinsky, F. M. Diabetes 1996, 45, 223-41.

Matschinsky F.M.; Magnuson M.A. eds. Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Basel:Karger, 2004

Rotter et al. Diabetes mellitus (1990): Theory and practice Rifkin and Porte (Eds) NY, 378-413

Bell et al 1996

Froguel et al. 2003

Bali et al. 1995

Postic et al. 1999

발명의 개요

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

[화학식 I]

여기서,

D는

를 나타내고,

Y', Y"는 서로 독립적으로 O, S(O)_n, NR³를 나타내거나, 또는 부재하고,

E', E", E'"는 독립적으로 N 또는 CH를 나타내며, 여기서, E', E", E'" 중 하나 이상은 N이고,

R¹, R², R³는 서로 독립적으로 H, A, Hal, Ar, Het, OR¹⁰, S(O)_nR¹⁰, NR¹⁰R¹¹, NO₂, CN, COOR¹⁰, CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰COR¹¹, NR¹⁰CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰SO_nR¹¹, CHO, COR¹⁰, SO₃H, SO_nNR¹⁰R¹¹, O-Alk-NR¹⁰R¹¹, O-Alk-CONR¹⁰R¹¹ _, O-Alk-NR¹⁰COR¹¹, O-Alk-Het, O-Alk-Ar, Alk-Ar, Alk-Het, S(O)_n-Alk-Het, S(O)_n-Alk-Ar, Alk-CO-NA₂ 또는 Alk-NA₂를 나타내고,

G', G", G'", G""는 서로 독립적으로 O, S(O)_n, CR⁴ 또는 NR⁵를 나타내고,

R⁴는 서로 독립적으로 H, Hal, A', OR¹⁰, S(O)_nR¹⁰, NR¹⁰R¹¹, CN, CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰COR¹¹, NR¹⁰CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰SO_nR¹¹, COR¹⁰, SO₃H, SO_nNR¹⁰R¹¹, O-A-NR¹⁰R¹¹, O-A-CONR¹⁰R¹¹ _, O-A-NR¹⁰COR¹¹, O-A-Het, O-A-Ar, A-Ar, A-Het, S(O)_n-A-Het, 또는 S(O)_n-A-Ar를 나타내고,

R⁵는 H, A', S(O)_nR¹⁰, CONR¹⁰R¹¹, COR¹⁰, SO_nNR¹⁰R¹¹, Alk-Ar, Alk-Het, S(O)_n-Alk-Het, 또는 S(O)_n-Alk-Ar를 나타내고,

R¹⁰, R¹¹은 서로 독립적으로 H, A, Ar 또는 Het를 나타내고,

A는 1 내지 10개의 C 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 (이는 =S, =NR¹⁰ (이민) 및/또는 =O으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나, 및/또는 여기서 하나, 둘, 또는 셋의 CH₂ 기가 O, S, SO, SO₂, NH, NAr, NHet, F 및/또는 Cl로 대체됨)

또는

3 내지 7개의 C 원자를 갖는 사이클릭 알킬 (여기서, 1 내지 7개의 H 원자가 F, Cl, OR¹⁰, SO_nR¹⁰ 및/또는 NR¹⁰R¹¹로 대체될 수 있음)이고,

A'는 1 내지 10개의 C 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 (이는 =S, =NR¹⁰ (이민) 및/또는 =O으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나, 및/또는 여기서 하나, 둘, 또는 셋의 CH₂ 기가 O, S, SO, SO₂, NH, NAr, NHet, F 및/또는 Cl로 대체됨)이고,

Ar은 각각 치환되지 않거나 A, Hal, Ar, Het, OR¹⁰, S(O)_nR¹⁰, NR¹⁰R¹¹, NO₂, CN, COOR¹⁰, CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰COR¹¹, NR¹⁰CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰SO_nR¹¹, CHO, COR¹⁰, SO₃H, SO_nNR¹⁰R¹¹, O-Alk-NR¹⁰R¹¹, O-Alk-CONR¹⁰R¹¹ _, O-Alk-NR¹⁰COR¹¹, O-Alk-Het, Alk-Het, S(O)_n-Alk-Het, 및/또는 S(O)_n-Alk-Ar로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환된 페닐, 나프틸, 바이페닐을 나타내고,

Het는 독립적으로 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 일핵성 또는 이핵성 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클 (이는 A, Hal, Ar, Het, OR¹⁰, S(O)_nR¹⁰, NR¹⁰R¹¹, NO₂, CN, COOR¹⁰, CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰COR¹¹, NR¹⁰CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰SO_nR¹¹, CHO, COR¹⁰, SO₃H, SO_nNR¹⁰R¹¹, O-Alk-NR¹⁰R¹¹, O-Alk-CONR¹⁰R¹¹ _, O-Alk-NR¹⁰COR¹¹, O-Alk-Het, O-Alk-Ar, Alk-Ar, Alk-Het, S(O)_n-Alk-Het, S(O)_n-Alk-Ar, =S, =NR¹⁰ 및/또는 =O로 일치환, 이치환, 또는 삼치환될 수 있음)을 나타내고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1 또는 2이다.

만약 E' = E" = N이고, E'" = CH이면, R¹-Y' 및 R²-Y"는 OH가 아니다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 및 하기를 특징으로 하는 특허청구범위 제1항 내지 제12항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:

화학식 II의 화합물

[화학식 II]

[여기서, L¹은 Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적으로 기능적으로 변형된 OH 기를 나타내고, R¹, R², Y',Y", E', E" 및 E'"는 특허청구범위 제1항에 지시된 의미를 가짐]

을 화학식 III의 화합물

[여기서, D는 특허청구범위 제1항에 지시된 의미를 가짐]

과 반응시키고, 선택적으로

상기 반응에 의해 얻어진 화학식 I의 화합물을 단리하거나, 및/또는 산으로 처리하여 이의 염을 얻는다.

일반적으로, 화학식 II 및/또는 화학식 III의 화합물은 신규하다. 모든 경우에, 이들은 본 기술 분야에 공지되거나 그러한 절차와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 II의 화합물에서, L¹은 바람직하게는 Cl, Br, I, OH, 반응성 유도체화된 OH 기, 특히 반응성 에스테르화된 OH 기, 예를 들어, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬술포닐옥시 잔기(바람직하게는, 메틸술포닐옥시), 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴술포닐옥시 잔기(바람직하게는, 페닐- 또는 p-톨일술포닐옥시), 또는 디아조늄 잔기이며, oh, Cl, Br 또는 I가 더욱 바람직하고 Cl, 또는 OH가 훨씬 더욱 바람직하다.

화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 사이의 반응은 바람직하게는 산 결합 수단, 예를 들어, 하나 이상의 염기의 존재 하에 수행된다. 적합한 산 결합 수단은 본 기술 분야에 공지되어 있다. 무기 염기 및 특히 유기 염기가 산 결합 수단으로서 바람직하다. 무기 염기의 예는 알칼리 또는 알칼리토 하이드록사이드, 알칼리 또는 알칼리토 카르보네이트 및 알칼리 또는 알칼리토 바이카르보네이트 또는 약산과 알칼리 또는 알칼리토 금속, 바람직하게는, 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 다른 염이다. 유기 염기의 예는 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸 아민(DIPEA), 디메틸 아닐린, 피리딘 또는 키놀린이다. 만약 유기 염기가 사용되는 경우, 반응에 사용되는 최고 반응 온도보다 끓는점이 더 높은 염기를 사용하는 것이 일반적으로 유리하다. 디이소프로필 에틸 아민이 유기 염기로서 특히 바람직하다.

반응 시간은 각각의 화합물의 반응성 및 각각의 반응 조건에 따라 일반적으로 수분 내지 수일 사이의 범위이다. 적합한 반응 시간은 본 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들어, 반응 모니터링에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 상기에 주어진 반응 온도에 기초하여, 적합한 반응 시간은 일반적으로 10분 내지 24시간, 바람직하게는 30분 내지 12시간, 그리고 특히 45분 내지 8시간의 범위에 들며, 예를 들어, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간 또는 약 6시간이다.

바람직하게는, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 바람직하게는 각각의 반응 조건 하에서 불활성인 적합한 용매의 존재 하에 수행된다. 적합한 용매의 예는 탄화수소, 예컨대, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대, 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림(diglyme)); 케톤, 예컨대, 아세톤 또는 부타논; 아마이드, 예컨대 아세트아마이드, 디메틸아세트아마이드 또는 디메틸포름아마이드 (DMF); 니트릴, 예컨대, 아세토니트릴; 술폭사이드, 예컨대, 디메틸술폭사이드 (DMSO); 니트로 화합물, 예컨대, 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대, 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매들의 혼합물이다. 극성 용매가 일반적으로 바람직하다. 적합한 극성 용매의 예는 염소화 탄화수소, 알코올, 글리콜 에테르, 니트릴, 아마이드 및 술폭사이드 또는 이들의 혼합물이다. 아마이드, 특히, 디메틸포름아마이드(DMF)가 더욱 바람직하다.

본 발명은 또한 이들 화합물의 입체이성질체 (E, Z 이성질체), 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 화합물의 용매화물은 불활성 용매 분자가 상호 인력으로 인해 화합물 상으로 내전(adduction)됨을 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 1수화물 또는 2수화물 또는 알코올레이트이다.

약학적으로 이용가능한 유도체는, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그(prodrug) 화합물을 의미한다.

프로드러그 유도체는, 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당류 또는 올리고펩티드로 변형되고, 유기체 내에서 빠르게 절단되어, 본 발명에 따른 활성 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물을 의미한다.

이것은 또한, 예를 들어, 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)]에 기재된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다.

"유효 용량"이라는 표현은, 예를 들어, 연구원 또는 의사에 의해 추구되거나 또는 의도된 생물학적 또는 의학적 응답을 조직, 계, 동물 또는 인간에서 야기하는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 의미한다.

또한, "치료적 유효 용량"이라는 표현은 이와 같은 양을 투여받지 못한 해당 대상과 비교하여, 하기 결과를 갖는 양을 의미한다:

질환, 증후군, 상태, 호소증상, 장애의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거 또는 부작용의 예방, 또는 또한 질환, 상태, 장애 또는 부작용의 진행의 감소 또는 또한 질환, 상태 또는 장애의 진행의 감소.

"치료적 유효 용량"이라는 표현은 또한 통상의 생리학적 기능을 증가시키는데 유효한 양을 포함한다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 2 가지 부분입체이성질체의, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율의 혼합물에 관한 것이다.

이는 특히 바람직하게는 입체이성질체 화합물들의 혼합물이다.

1 회 이상 나타나는 모든 라디칼에 대해, 그 의미는 서로 독립적이다.

상기 및 하기에, 라디칼 및 파라미터 R¹, R² 및 D는, 달리 언급하지 않는 한, 화학식 Ⅰ에 지시된 의미를 갖는다.

A는 알킬을 나타내며, 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는다. A는 바람직하게는 메틸, 더욱이 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타내며, 더욱이 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필을 나타내고, 또한 바람직하게는, 예를 들어, 트리플루오로메틸을 나타낸다.

A는 매우 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다.

A'는 매우 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다.

게다가, A는 바람직하게는 1 내지 7개의 H 원자가 OH, F 및/또는 Cl로 대체될 수 있는, 1 내지 10개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타낸다. 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다.

Alk는 바람직하게는 CH₂ 또는 CH₂CH₂를 나타낸다.

R¹은 바람직하게는 A, Alk-Ar, OH, Alk-Het, Het, Alk-NA₂, 또는 Alk-CO-NA₂를 나타낸다.

R²는 바람직하게는 A, Ar, OH 또는 Alk-Het를 나타낸다.

R³는 바람직하게는 H 또는 A를 나타낸다.

Ar은, 예를 들어, 페닐, o-, m- 또는 p-톨일, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차 부틸페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)-페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-우레이도페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메틸페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메톡시페닐, 더욱 바람직하게는, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-하이드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.

Ar은 바람직하게는 치환되지 않거나 또는 SO₂A로 일치환, 또는 이치환된 페닐을 나타낸다.

추가적인 치환과 관계없이, Het는, 예를 들어, 2- 또는 3-퓨릴(furyl), 2- 또는 3-티에닐(thienyl), 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일, 더욱 바람직하게는, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이소옥사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사진일을 나타내고, 더욱 바람직하게는, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일을 나타낸다.

헤테로사이클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다. Het는 따라서 또한, 예를 들어, 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 5-퓨릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸일, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라하이드로-2-, -3- 또는 -4-피란일, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일, 1-, 2- 또는 3-피페라진일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-옥사진일, 더욱 바람직하게는, 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱 바람직하게는, 2,3-디하이드로벤조퓨란일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소퓨란일을 나타낼 수 있다.

Het는 바람직하게는 치환되지 않거나 벤질로 일치환된, 테트라하이드로피란일, 피리딜, 피롤리딘일, 티에닐, 퓨릴, 또는 피페리딘일을 나타낸다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄(chiral) 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 입체이성질체 형태가 나타날 수 있다. 화학식 I은 이러한 모든 형태 모두를 포함한다.

따라서, 본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 (상기 라디칼 중 적어도 하나가 상기에 나타낸 바람직한 의미 중 하나를 가짐)에 관한 것이다. 화합물, 및 그의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함)의 일부 바람직한 군은 화학식 I 에 부합하는 하기 하위 화학식 Ia 내지 Ik로 표시할 수 있으며, 더욱 상세히 지시되지 않은 라디칼은 화학식 I에서 나타낸 의미를 가지나,

Ia에서, D는 치환되지 않거나, 또는 A, 또는 Alk-Het로 일치환된, 피라졸일, 피라진일, 피리딜, 피리미딘일, 또는 피리다진일을 나타내고,

Ib에서, Y'는 O, NR³를 나타내거나, 또는 부재하고,

Ic에서, Y"는 O를 나타내거나, 또는 부재하고,

Id에서, R¹은 A, Alk-Ar, OH, Alk-Het, Het, Alk-NA₂, 또는 Alk-CO-NA₂를 나타내고,

Ie에서, R²는 A, Ar, OH 또는 Alk-Het를 나타내고,

If에서, R³는 H 또는 A를 나타내고,

Ig에서, A는 1 내지 10개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1 또는 2 개의 비인접 CH₂ 기는 O, S 및/또는 NH로 대체될 수 있거나, 및/또는 추가로 1 내지 7개의 H 원자가 F, Cl 및/또는 Br로 대체될 수 있음)을 나타내거나,

또는

치환되지 않거나 또는 =O로 일치환될 수 있는 3 내지 7개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타내고,

Ih에서, Ar은 치환되지 않거나 또는 SO₂A로 일치환, 또는 이치환된 페닐을 나타내고,

Ij에서, Het는 치환되지 않거나 또는 벤질로 일치환된, 테트라하이드로피란일, 피리딜, 피롤리딘일, 티에닐, 퓨릴 또는 피페리딘일을 나타내고,

Ik에서, D는 치환되지 않거나, 또는 A, 또는 Alk-Het로 일치환된, 피라졸일, 피라진일, 피리딜, 피리미딘일, 또는 피리다진일을 나타내고,

Y'는 O, NR³를 나타내거나, 또는 부재하고,

Y"는 O를 나타내거나, 또는 부재하고,

R¹은 A, Alk-Ar, OH, Alk-Het, Het, Alk-NA₂, 또는 Alk-CO-NA₂를 나타내고,

R⁷, R⁸는 H를 나타내고,

R²는 A, Ar, OH 또는 Alk-Het를 나타내고,

R³는 H 또는 A를 나타내고,

A는 1 내지 10개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1 또는 2 개의 비인접 CH₂ 기는 O, S 및/또는 NH로 대체될 수 있거나, 및/또는 추가로 1 내지 7개의 H 원자가 F, Cl 및/또는 Br로 대체될 수 있음)을 나타내거나,

또는

Ar은 치환되지 않거나 또는 SO₂A로 일치환, 또는 이치환된 페닐을 나타내고,

Het는 치환되지 않거나 또는 벤질로 일치환된, 테트라하이드로피란일, 피리딜, 피롤리딘일, 티에닐, 퓨릴 또는 피페리딘일을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물 및 또한 그의 제조를 위한 출발물질은, 추가로, 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie [유기화학의 방법], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 적합하며 공지된 반응 조건 하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에서 더 상세히 언급되지 않은 변형들이 또한 사용될 수 있다.

만약 필요하다면, 출발물질은 또한 반응 혼합물로부터 단리되지 않고 대신에 본 발명에 따른 화합물로 즉시 더 변환되도록 동일반응계에서(in situ) 형성될 수 있다.

출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이것이 신규한 경우에는, 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들어 하기 경로에 의해 얻어질 수 있다:

경로 A

또는 경로 B

화학식 I의 화합물은 바람직하게는 화학식 II의 화합물을 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.

반응은 당업자에게 공지된 방법에 의해서 수행된다.

반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 산-결합제, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리토 금속 하이드록사이드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 또는 알칼리 또는 알칼리토 금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염의 존재 하에서 수행한다. 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기의 첨가가 또한 바람직할 수 있다.

화학식 II 및 화학식 III의 출발 물질이 일부 경우에 공지되어 있다. 공지되어 있지 않은 경우에는, 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

화학식 II의 화합물에서, L 은 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적으로 변형된 OH 기, 예컨대, 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨일술포닐옥시)이다.

전형적인 아실화 반응에 있어서 카르복실기의 활성화를 위한 이러한 유형의 라디칼은 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie [유기화학의 방법], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재되어 있다.

활성화된 에스테르는 유리하게는, 예를 들어 HOBt 또는 N-하이드록시숙신이미드의 첨가를 통해 동일반응계에서 형성된다.

적합한 불활성 용매는, 예를 들어, 탄화수소, 예컨대, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대, 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대, 아세톤 또는 부타논; 아마이드, 예컨대 아세트아마이드, 디메틸아세트아마이드 또는 디메틸포름아마이드 (DMF); 니트릴, 예컨대, 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대, 디메틸술폭시드 (DMSO); 이황화탄소; 카르복실릭 애시드, 예컨대, 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대, 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대, 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매들의 혼합물이다.

사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14일이고, 반응 온도는 약 -30 ° 내지 140 °, 통상적으로 -10 ° 내지 110 °, 특히, 약 20 ° 내지 약 100°이다.

니트로기를 아미노기로 환원하여(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서, 라니 (Raney) 니켈 또는 Pd/탄소 상의 수소화에 의해), 또는 시아노기를 COOH 기로 가수분해하여 다른 라디칼을 변환시킬 수 있다.

더욱이, 유리하게는 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서, 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에, -60°내지 +30°의 온도에서, 자유 아미노기를 비치환되거나 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화하거나, 또는 산 클로라이드 또는 무수물을 사용하여 통상의 방법으로 아실화할 수 있다.

에스테르 기는 예를 들어, 0 내지 100°의 온도에서 물, 물/THF 또는 물/디옥산 중의 NaOH 또는 KOH를 사용하여 비누화할 수 있다.

카르복실릭 애시드는 예를 들어, 티오닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 카르복실릭 애시드 클로라이드로 변환할 수 있으며, 후자를 카르복사마이드로 변환할 수 있다. 공지의 방식으로 그로부터 물을 제거하여 카르보니트릴을 얻는다.

약학적 염 및 기타 형태

본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종 비-염(non-salt) 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 당업계에 공지된 절차에 의해 다양한 유기 및 무기 산 및 염기로부터 유도될 수 있는, 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로의 상기 화합물의 용도를 포함한다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분 통상적인 방법에 의해 제조된다. 만약 화학식 I의 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가 염을 수득함으로써 형성될 수 있다. 이러한 염기는, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 알칼리토 금속 수산화물, 예컨대, 수산화바륨 및 수산화칼슘; 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들어, 칼륨 에톡사이드 및 나트륨 프로폭사이드; 및 다양한 유기 염기, 예컨대, 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 화학식 I의 화합물의 알루미늄 염이 마찬가지로 포함된다. 소정 화학식 I의 화합물의 경우, 산-부가 염은 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산, 예를 들어, 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 무기산(mineral acid) 및 이의 상응하는 염, 예컨대, 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트, 및 기타 유기산 및 이의 상응하는 염, 예컨대, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로젠포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트(galacterate) (점액산으로부터), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로젠포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.

또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 언급한 염 중에서, 바람직한 것은 암모늄; 알칼리 금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토 금속 염 칼슘 및 마그네슘이다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 화학식 I의 화합물의 염에는 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민 (또한 천연 발생 치환된 아민 포함), 사이클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 라이신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(하이드록시메틸)메틸아민 (트로메타민)의 염이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

염기성 질소-함유 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 (C₁-C₄)알킬 할라이드, 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C₁-C₄)알킬 술페이트, 예를 들어, 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C₁₀-C₁₈)알킬 할라이드, 예를 들어, 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C₁-C₄)알킬 할라이드, 예를 들어, 벤질 클로라이드 및 펜에틸브로마이드와 같은 시약을 사용하여 4차화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물 둘 모두를 이러한 염을 사용하여 제조할 수 있다.

바람직한 상기 언급한 약학적 염에는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

화학식 I의 염기성 화합물의 산-부가 염은 자유 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 형성함으로써 제조된다. 자유 염기는 염 형태를 염기와 접촉시키고, 통상적인 방식으로 자유 염기를 단리하여 재생될 수 있다. 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 소정의 물리적 특성에 있어서 자유 염기 형태는 이의 상응하는 염 형태와 소정 측면에서 상이하지만; 본 발명의 목적을 위해, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 염기 형태와 일치한다.

언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대, 알칼리 금속 및 알칼리토 금속 또는 유기 아민과 함께 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.

본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가 염은 자유 산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 형성함으로써 제조된다. 자유 산은 염 형태를 산과 접촉시키고, 통상적인 방식으로 자유 산을 단리하여 재생될 수 있다. 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 소정의 물리적 특성에 있어서 자유 산 형태는 이의 상응하는 염 형태와 소정 측면에서 상이하지만; 본 발명의 목적을 위해, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 산 형태와 일치한다.

만약 본 발명에 따른 화합물이 이러한 형태의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 하나를 초과하는 기를 포함하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염(multiple salt)을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어, 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리하이드로클로라이드가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 기술된 바에 관하여, 본 맥락에서 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은, 특히 이러한 염 형태가, 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우, 화학식 I의 화합물을 그의 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 볼 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 못한 원하는 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 이의 신체 내 치료 효능 면에서 이러한 활성 성분의 약력학(pharmacodynamics)에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 그의 분자 구조로 인해 키랄성일 수 있고 이에 따라 다양한 거울상이성질체 형태로 나타날 수 있다. 본 화합물은 따라서 라세미체 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 라세메이트 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 상이할 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에, 최종 생성물 또는 심지어 중간물질도, 당업자에게 공지된 화학적 또는 물리적 방법에 의해 거울상이성질체성 화합물로 분리될 수 있거나, 또는 심지어 그대로 합성에 사용될 수도 있다.

라세믹 아민의 경우에 있어서는, 광학 활성 분할제 (resolving agent)와의 반응에 의해서 혼합물로부터 부분입체이성질체가 형성된다. 적합한 분할제의 예에는 광학 활성 산, 예컨대, R 및 S 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게는 N-보호된 아미노산 (예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린), 또는 다양한 광학 활성 캄포르술폰산이 있다. 또한, 광학 활성 분할제 (예를 들어, 실리카겔 상에 고정된, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 기타 유도체 또는 키랄적으로 유도체화된 메타크릴레이트 중합체)를 이용한 크로마토그래피 거울상이성질체 분할이 유리하다. 이러한 목적을 위한 적합한 용리액은 수성 또는 알코올계 용매 혼합물, 예컨대, 82: 15: 3 비율의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴이다.

또한, 본 발명은 특히 비화학적 방법에 의한, 약제 (약학적 조성물)의 제조를 위한, 상기 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이는 적어도 하나의 고체, 액체 및/또는 반-액체 부형제 또는 보조제 (adjuvant)와 함께, 만약 요구된다면, 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합되어 적합한 투여 형태로 변환될 수 있다.

본 발명은 또한 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 선택적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.

약학적 제형은, 투여 단위(dosage unit) 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질환 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg을 포함할 수 있거나, 또는 약학적 제형이 투여 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 제형은, 상기에서 나타낸 바와 같이, 1일 투여량 또는 부분-투여량 또는 활성 성분의 이의 상응하는 분획을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형은 약제학 분야에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

약학적 제형은 임의의 원하는 적합한 방법, 예를 들어, 경구 (구강 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소적 (구강, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형은 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들)과 조합함으로써 약제학 분야에 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

경구 투여에 적합한 약학적 제형은, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 발포체(foam) 또는 발포체 식품; 또는 수중유(oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로서 투여될 수 있다.

따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우, 활성 성분 구성요소는 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구적, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어, 식용 탄수화물, 예컨대, 전분 또는 만니톨과 혼합하여 제조된다. 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 마찬가지로 존재할 수 있다.

캡슐은 상기에 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 이를 형상화된 젤라틴 쉘에 충전하여 제조된다. 예를 들어, 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 형태의 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 활택제(glidant) 및 윤활제(lubricant)가 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 아가-아가(agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제 또는 가용화제가 마찬가지로 캡슐 섭취 후 약제의 이용가능성을 개선하기 위해 첨가될 수 있다.

또한, 만약 원하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐만 아니라 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는, 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예컨대, 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수(maize)로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대, 아카시아, 트라가칸스 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제에는, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는, 이에 제한되지는 않지만, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다. 정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화 또는 건식 압착(dry-pressing)하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 전체 혼합물을 압착하여 정제를 얻음으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적절한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상기된 바와 같이 희석제 또는 염기와, 그리고 선택적으로 결합제, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대, 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대, 4차 염, 및/또는 흡수제, 예컨대, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예컨대, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화하고, 체 (sieve)를 통과시켜 압착함으로써 과립화될 수 있다. 과립화의 대안으로서, 분말 혼합물을 정제기(tableting machine)에 통과시켜, 비-균일한 형상의 덩어리를 수득하고, 이를 부수어 과립을 형성시킬 수 있다. 정제 주조 주형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일을 첨가하여 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 다음, 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 수득한다. 본 발명에 따른 화합물을 또한 자유-유동성 불활성 부형제와 조합한 다음, 과립화 또는 건식 압착 단계를 수행하지 않고 바로 압착하여 정제를 수득할 수 있다. 쉘락(shellac) 밀봉층, 당 또는 중합체 물질의 층 및 왁스의 광택층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층이 존재할 수 있다. 상이한 투여 단위들을 구별가능하게 하기 위해 염료를 이러한 코팅에 첨가할 수 있다.

경구용 액체, 예컨대, 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir)는, 소정의 양이 사전 지정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투여 단위의 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클 (vehicle)을 사용하여 제조된다. 현탁액은, 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예컨대, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.

경구 투여용 투여 단위 제형은, 만약 원한다면, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예컨대, 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 둘러싸서(embedding) 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템의 형태, 예컨대, 소형 단일라멜라 소포(unilamellar vesicle), 대형 단일라멜라 소포 및 다중 라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한, 화합물 분자가 커플링(coupling)되는 개개의 담체로서 단클론성 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 용해성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는, 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리라이신이 포함될 수 있다. 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로젤의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.

경피 투여에 적합한 약학적 제형은 수용자의 표피와의, 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 플라스터(plaster)로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 일반적인 용어로 기재된 바와 같은, 전리요법(iontophoresis)에 의해 플라스터로부터 전달될 수 있다.

국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 얻기 위한 제형의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수-혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 사용하여 크림을 수득하도록 제형화될 수 있다.

눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형에는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액(eye drop)이 포함된다.

입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형에는, 로젠지 (lozenge), 향정(pastille) 및 구강세정제(mouthwash)가 포함된다.

직장 투여에 적합한 약학적 제형은 좌제 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다.

담체 물질이 고체인 비강 투여에 적합한 약학적 제형은, 코담배(snuff)가 흡입되는 방식으로, 즉, 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비도(nasal passage)를 통해 재빨리 흡입함으로써 투여되는, 예를 들어, 입자 크기가 20 내지 500 미크론 범위인 거친 분말 (coarse powder)을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.

흡입 투여에 적합한 약학적 제형은, 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미세 미립자 분진 또는 미스트를 포함한다.

질 투여에 적합한 약학적 제형은 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형으로서 투여될 수 있다.

비경구 투여에 적합한 약학적 제형에는, 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic), 및 용질 - 제형이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 함 -을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 제형은, 예를 들어, 앰플 및 바이알에 밀봉되고, 냉동건조된 (동결건조된) 상태로 보관되어, 사용 직전 단지 멸균 담체 액체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만 필요한 단일-투여량 또는 다중투여량 용기로 투여될 수 있다.

레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

상기에 특히 언급된 성분에 더하여, 제형은 또한 특정한 유형의 제형에 대해 당업계에서 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있고; 따라서, 예를 들어, 경구 투여를 위해 적합한 제형이 향미제를 포함할 수 있다는 것은 말할 것도 없다.

본 발명의 화합물의 치료적 유효 용량은, 예를 들어, 인간 또는 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질병 상태, 및 그 경중도, 제형의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효 용량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류)의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg이다. 따라서, 체중이 70 kg인 성체 포유류에 대한 1일당 실제 양은 통상적으로 70 내지 700 mg인 한편, 이 양은 1일당 개별 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1일 투여량이 동일해지도록 1일당 부분-투여량의 연속으로(예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체의 유효 용량은 그 자체로 본 발명에 따른 화합물의 유효 용량의 분획으로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.

본 발명은 또한 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (모든 비율의 이들의 혼합물을 포함), 및 적어도 하나의 추가적인 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.

더욱이 본 발명은 그룹 B로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다.

4,6-디하이드록시-피리미딘-2-카르복실릭 애시드(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드 ("B1"),

2-디메틸아미노-6-페녹시-N-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-일)-이소니코틴아마이드 ("B2"),

4,6-비스-(2-티오펜-3-일-에톡시)-피리미딘-2-카르복실릭 애시드(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드 ("B3"),

2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-6-페녹시-N-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-일)-이소니코틴아마이드 ("B4"),

2-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-페녹시-이소니코틴아마이드 ("B5"),

2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-페녹시-이소니코틴아마이드 ("B6"),

4,6-비스-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-피리미딘-2-카르복실릭 애시드(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드 ("B7"),

2-(벤질-메틸-아미노)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-페녹시-이소니코틴아마이드 ("B8"),

4,6-비스-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-피리미딘-2-카르복실릭 애시드(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드 ("B9").

더욱이, 본 발명은 그룹 A로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다.

본 발명은 또한

(a) 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이들의 혼합물을 포함), 및

(b) 유효 용량의 추가적인 약제 활성 성분의 개별 팩으로 구성된 세트 (키트)에 관한 것이다.

상기 세트는 적합한 용기, 예컨대, 박스, 개별적인 병, 백(bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어, 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (모든 비율의 이들의 혼합물을 포함), 및 유효 용량의 용해 또는 동결건조된 형태의 추가적인 약제 활성 성분을 각각 포함하는, 개별적인 앰플을 포함할 수 있다.

용도

본 발명의 화합물은 당뇨병 타입 1 및 2, 비만, 신경병증 및/또는 신장병의 치료에서, 포유동물, 특히 인간을 위한 약학적 활성 성분으로서 적합하다.

본 발명은 당뇨병 타입 1 및 2, 비만, 신경병증 및/또는 신장병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 청구범위 제1항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이들의 혼합물을 포함)의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 당뇨병, 내당능장애(impaired glucose tolerance), 공복 글루코오스 장애(IFG; impaired fasting glucose) 및 공복 혈당 장애(IFG; impaired fasting glycemia), 뿐만 아니라 하기에 논의되는 것과 같은 다른 질환 및 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는, 결핍 레벨의 글루코키나아제 활성에 의해 매개되거나 또는 글루코키나아제를 활성화하여 치료할 수 있는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다.

게다가, 본 발명의 화합물은 또한 경계선 유형의, 내당능장애, IFG(공복 글루코오스 장애) 또는 IFG (공복 혈당 장애)가 당뇨병으로 진행하는 것을 방지하는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 신경병증, 신장병, 망막병증, 백내장, 대혈관병증(macroangiopathy), 골감소증, 당뇨 고삼투성 혼수, 감염 질환 (예를 들어, 호흡기 감염, 요로 감염, 위장관 감염, 피부 연조직 감염, 하지 감염 등), 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청력 저하, 뇌혈관 질환, 말초 순환 장애 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 당뇨병 합병증의 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 비만, 대사 증후군 (증후군 X), 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 고인슐린혈증-유도된 감각 장애, 당뇨병성 이상지혈증을 포함하는 이상지단백혈증 (dyslipoproteinemia; 혈중의 비정상적인 지단백질), 고지혈증, 타입 I, II-a(고콜레스테롤혈증), II-b, III, IV(고중성지방혈증(hypertriglyceridemia)) 및 V(고중성지방혈증)를 포함하는 고지단백혈증 (혈중 지단백질의 과잉), 낮은 HDL 레벨, 높은 LDL 레벨, 죽상동맥경화증 및 그 후유증, 혈관 재협착(vascular restenosis), 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease), 우울증, CNS 장애, 간 지방증(liver steatosis), 골다공증, 고혈압, 신장질환 (예를 들어, 당뇨병성 신장병, 사구체신염(glomerular nephritis), 사구체경화증(glomerulosclerosis), 신증후군, 고혈압성 신경화증, 말단 신장 장애(terminal renal disorder) 등), 심근경색, 협심증(angina pectoris), 및 뇌혈관 질환 (예를 들어, 뇌 감염, 뇌졸중(cerebral apoplexy)을 포함하나 이에 제한되지 않는 질환 및 장애의 치료에 있어서 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 골다공증, 지방간, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 염증성 질환 (예를 들어, 만성 류마티스성 관절염, 변형성 척추염(spondylitis deformans), 골관절염, 요통, 통풍, 수술후 또는 외상후 염증, 종창의 관해(remission of swelling), 신경통, 인후염(pharyngolaryngitis), 방광염, 간염 (비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis) 포함), 폐렴, 염증성 대장염, 궤양성 대장염), 췌장염, 내장 비만 증후군(visceral obesity syndrome), 악액질(cachexia)(예를 들어, 암성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액병증성 악액질(hemopathic cachexia), 내분비병증성 악액질 endocrinopathic cachexia), 감염성 악액질, 후천성 면역결핍 증후군에 의해 유도된 악액질), 다낭성 난소 증후군, 근육 이영양증, 종양 (예를 들어, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암 등), 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome), 급성 또는 만성 설사, 변형성 척추염, 골관절염, 종창의 관해, 신경통, 인후염, 방광염, SIDS 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 질환 및 장애의 치료에 있어서 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기에 기재된 바와 같은 추가적인 약물 하나 이상과 조합하여 사용될 수 있다. 제2 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량에 기초하여 적절히 선택될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 제2 약물의 비율은 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 임상적 조건, 조합, 및 다른 인자들에 따라 적절히 결정될 수 있다. 투여 대상이 인간인 경우에, 예를 들어, 제2 약물은 화학식 I의 화합물 1 중량부당 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용될 수 있다.

약학적 조합 제형 또는 투여 계획(dosing regimen)의 제2 화합물은 바람직하게는 화학식 I의 화합물에 대해 보완적인 활성을 가져서, 서로 유해한 영향을 미치지 않는다. 이러한 약물은 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합되어 적합하게 존재한다. 따라서, 본 발명의 다른 태양은 본 명세서에 기재된 바와 같은, 제2 약물과 조합된, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 대사산물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 제공한다.

화학식 I의 화합물 및 부가적인 약학적 활성 제제(들)는 단일의 약학적 조성물로 함께 투여될 수 있거나 별도로 투여될 수 있으며, 별도로 투여되는 경우에는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 이러한 순차적인 투여는 시간적으로 가깝거나 시간적으로 멀 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 제2 제제(들)의 양 및 상대적인 투여 타이밍은 원하는 조합 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다.

조합 요법은 "상승작용(synergy)"을 제공하며, "상승작용적(synergistic)"인 것으로 판명될 수 있다, 즉, 활성 성분을 함께 사용한 경우의 효과가, 화합물들을 별도로 사용하여 얻어지는 효과들의 합보다 크다. 상승작용적 효과는 활성 성분들이: (1) 공-제형화(co-formulated)되고, 조합된, 단위 투여 제형으로 동시에 투여 또는 전달되는 경우; (2)별도의 제형으로서 교대로 또는 병행하여 전달되는 경우; 또는 (3) 일부 다른 투여계획(regimen)에 의해 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 교대 요법(alternation theraphy)으로 전달되는 경우, 예를 들어, 개별적인 주사기의 상이한 주사에 의해서, 화합물이 순차적으로 투여되거나 전달될 때, 상승작용적 효과가 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 중에는, 각각의 활성 성분의 유효 투여량이 순차적으로, 즉, 일련하여 투여되는 반면에, 조합 요법에서는, 둘 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어, 상기에 정의된 바와 같이, 당뇨병을 위한 치료제 및/또는 당뇨병 합병증을 위한 치료제와 같은 추가적인 약물(들)과 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 당뇨병을 위한 공지의 치료제의 예에는 인슐린 제제(예를 들어, 소 또는 돼지 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린 제제; 대장균(Escherichia coli) 또는 효모를 사용하여 유전 공학 기술에 의해 합성된 인간 인슐린 제제), 인슐린 또는 그의 유도체의 단편 (예를 들어, INS-i), 인슐린 저항성을 개선하기 위한 제제 (예를 들어, 피오글리타존 하이드로클로라이드, 트로글리타존, 로지글리타존 또는 그의 말레에이트, GI-262570, JTT-50 1, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-Oil, FK-614), 알파-글루코시다아제 억제제 (예를 들어, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트), 바이구아나이드 (예를 들어, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민), 인슐린 분비촉진제(secretagogues)[술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 그의 칼슘염 수화물, GLP-1J, 디펩티딜펩티다아제 IV 억제제 (예를 들어, NVP-DPP-278, PT-100), 베타-3 작용제(예를 들어, CL-3 16243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB- 226552, AJ-9677, BMS-I96085, AZ-40140 등), 아밀린 작용제 (예를 들어, 프람린티드), 포스포티로신 포스페이트 억제제 (예를 들어, 바나드산), 글루코오스신생합성 억제제(gluconeogenesis inhibitor)(예를 들어, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, 글루코오스-6-포스파타아제 억제제, 글루카곤 길항제), SGLT (나트륨-글루코오스 공동수송체(sodium-glucose cotransporter)) 억제제(즉, T-1095) 등이 포함된다.

당뇨병 합병증을 위한 공지의 치료제의 예에는 알도스 환원효소 억제제 (예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조포베스타트(zopobestat), 미날레스타트, 피다레스타트(SNK-860), CT-i 12), 신경영양 인자 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF), 신경영양 인자 생성 분비 촉진제, PKC 억제제 (예를 들어, LY-333531 ), AGE 억제제 (예를 들어, ALT946, 피마제딘(pimagedine), 피라톡사틴(pyratoxathine), N-펜아실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), EXO- 226), 활성 산소 스캐빈저 (예를 들어, 티옥트산), 및 뇌혈관확장제 (예를 들어, 티아푸리드(tiapuride), 멕실레틴)가 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 항고지혈증제(antihyperlipidemic agent)와 조합하여 사용될 수 있다. 고지혈증이 죽상동맥경화로 인해 심혈관 질환(CVD)을 야기하는 주된 위험 인자라는 역학적 증거(Epidemiological evidence)가 확고하게 성립되어 있다. 최근 수년간, CVD의 방지에 있어서 필수적인 단계로서 혈장 콜레스테롤, 특히 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 레벨을 감소시키는 것이 강조되었다.

적어도 일부분, 다수의 독립적인 위험 인자들이 이러한 집단에 존재하기 때문에, 심혈관 질환은 특히 당뇨병 환자에서 일반적이다. 일반적인 집단에서, 및 특히 당뇨병 환자에서 고지혈증의 성공적인 치료는 따라서 특별히 의학적으로 중요하다. 항고지혈증제의 예에는 콜레스테롤 합성 억제제인 스타틴 화합물 (예를 들어, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴 또는 이들의 염 등), 트리글리세라이드 감소 작용을 하는 스쿠알렌 합성효소 억제제 또는 피브레이트 화합물 (예를 들어, 벤자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트) 등이 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 혈압강하제(hypotensive agent)와 조합하여 사용될 수 있다. 고혈압은 증가된 혈중 인슐린 레벨, 즉, 고인슐린혈증으로 알려진 상태와 관련이 있다. 주된 작용이 글루코오스 이용, 단백질 합성 및 중성 지방의 형성 및 저장을 촉진하는 것인 펩티드 호르몬인 인슐린은 또한 특히 혈관 세포 성장을 촉진하고 신장의 나트륨 저류(sodium retention)를 증가시키는 작용을 한다. 이러한 후자의 기능들은 글루코오스 레벨에 영향을 주지 않고 이루어질 수 있으며 고혈압의 공지된 원인이다. 말초 혈관 성장은 예를 들어, 말초 모세혈관의 압박을 야기할 수 있는 한편, 나트륨 저류는 혈관 부피를 증가시킨다. 따라서, 고인슐린혈증에서 인슐린 레벨의 감소는 높은 인슐린 레벨에 의해 야기되는 비정상적인 혈관 성장 및 신장의 나트륨 저류를 방지하여 고혈압을 완화시킬 수 있다. 혈압강하제의 예에는 안지오텐신 변환 효소 억제제 (예를 들어, 카프토프릴, 에날라프릴, 델라프릴), 안지오텐신 II 길항제 (예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄), 칼슘 길항제 (예를 들어, 마니디핀, 니페디핀, 니카르디핀, 암로디핀, 에포니디핀), 및 클로니딘이 포함된다.

본 발명의 화합물은 항비만제(antiobesity agent)와 조합하여 사용될 수 있다. 용어 "비만"은 지방 조직의 과잉을 뜻한다. 비만은 당뇨병, 죽상동맥경화증, 및 고혈압과 같은 많은 매우 일반적인 질환에 대한 잘 알려진 위험 인자이다. 식욕은 어느 정도까지 시상 하부의 별개의 영역들에 의해서 제어된다: 시상하부의 복외측 핵 (VLH) 중의 섭취 중추(feeding centre) 및 복내측 시상하부(VMH)의 포만중추(satiety centre). 대뇌 피질은 섭취 중추로부터 포지티브 신호를 받아서 섭취를 자극하고, 포만 중추는 섭취 중추로 억제하는 자극을 보내어 이러한 프로세스를 조절한다. 몇몇 조절 프로세스가 이러한 시상하부 중추에 영향을 줄 수 있다. 포만 중추는 식사에 따른 혈장 글루코오스 및/또는 인슐린의 증가에 의해서 활성화된다. 항비만제의 예에는 중추신경계에 작용하는 항비만 약물 (예를 들어, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱스암페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스(clobenzorex)), 췌장 리파아제 억제제 (예를 들어, 오르리스타트), 베타-3 작용제 (예를 들어, CL-3 16243, SR-5861 1-A, UL-TG-307, SB- 226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40I40), 식욕감퇴 펩티드 (예를 들어, 렙틴), CNTF (섬모 신경영양 인자) 및 콜레시스토키닌 작용제 (예를 들어, 린티트립트(lintitript), FPL-1 5849)가 포함된다.

어세이( Assay )

글루코키나아제 활성화 스크리닝 어세이

GK 활성 (사람 또는 래트 효소)은 커플링 효소로서 피루베이트 키나아제 (PK)와 락테이트 탈수소효소 (LDH)를 사용한 커플링된 효소 어세이에 의해서 측정한다. GK 활성은 340nm에서 마이크로티터 플레이트(MTP) 리더(reader)를 사용하여 광도측정법으로(photometrically) 모니터링된 NADH의 감소로부터 계산한다.

스크리닝 목적을 위하여, GK 어세이는 일상적으로 33㎕/웰의 총 부피로 384-MTP 포맷으로 진행한다. 10㎕의 ATP-재생 용액[HEPES-완충제^*(pH 7.0) 중의, 6.73 U/ml 피루베이트 키나아제, 6.8 U/ml 락테이트 탈수소효소] 및 10㎕의 글루코키나아제-/글루코오스 용액 [HEPES-완충제^* (pH 7.0)중의 15 μg/ml, 6.6 mM 글루코오스; 글루코오스 모액의 농도는 밀리포어(Millipore) H₂O 중의 660 mM였음]을, (하기와 같이) 어세이 용액 중에 1 nM 내지 30μM (때때로 300μM) 범위인 최종 화합물 농도를 달성하기 위해 3.3배 양의 화합물을 함유하는 3㎕의 10 % DMSO 용액[HEPES-완충제*(pH 7.0) 중]과 함께 혼합하였다. 용액을 5초간 혼합하였고, 243xg에서 5분간 원심분리한 후에, 용액을 25분간 실온에서 사전배양(preincubation)하였다.

10㎕의 NADH-/ATP-용액 (HEPES-완충제^* 중의, 4.29 mM NADH, 4.95 mM ATP)을 첨가하여 반응을 개시하였다. MTP를 5초간 진탕한 다음, 340 nm에서의 흡광도를 MTP-리더(TECAN Spectro fluor plus)에서 다음 27분간 연속적으로 모니터링하였다(MTP-사이클 시간은 199 초임). 다양한 성분들의 최종 농도는 다음과 같았다: 49.5 mM Hepes, pH 7.0, 1.49 mM PEP, 1.3 mM NADH, 49.5 mM KCl, 4.96 mM MgCl₂, 1.5 mM Mg-ATP, 1.98 mM DTT, 2.04 U/ml 피루베이트 키나아제, 2.06 U/ml 락테이트-탈수소효소, 0.91 % DMSO, 0.15 ㎍/웰 글루코키나아제, 및 1 nM 내지 300μM 범위의 시험 화합물.

화합물의 존재시 광학 밀도(ΔOD₃₄₀ _nm)의 변화를 블랭크 샘플(2 mM 글루코오스 없이 배양)의 광학 밀도를 고려하여 대조군 배양(2 mM 글루코오스 및 0.91% DMSO의 존재시)의 ΔOD₃₄₀ _nm _, _대조군와 비교하여 나타내었다. 반 최대 효과 농도 (half maximal effective concentration; EC₅₀)를 결정하기 위하여, %-대조군 값을 관심 화합물의 농도에 대하여 세미로그함수 그래프로 플롯하였다. 비선형 회귀 분석에 의해서 데이터 점들을 S자형 곡선 함수(F(x) = ((%-대조군max - %-대조군min)/(1-(EC₅₀/x^**n( ^Hill ⁾)) + %-대조군min))에 맞추었다.

*HEPES-완충제 (5OmM Hepes, pH 7.0, 5mM MgCl₂, 5OmM KCl, 1.5 mM PEP, 0.1 % BSA). DTT는 매일 신선하게 200X 모액(밀리포어 H₂O)으로부터 HEPES-완충제에 첨가하였다. HEPES-완충제 중의 DTT의 최종 농도는 2mM이다.

췌장 INS -1 세포의 배양( culture )

INS-1 세포를 문헌[Asfari et al. (Endocrinology 130: 167-178, 1992)]에 기재된 바와 같이 10mM 글루코오스, 및 10%(부피/부피) 열-불활성화된 소태아 혈청(FCS)으로 보충된, 1mM 소듐 피루베이트, 50μM 2-메르캅토에탄올, 2mM 글루타민, 10mM HEPES, 100IU/mL 페니실린, 및 100㎍/mL 스트렙토마이신(CM)을 함유하는 완전 배지, RPMI1640에서 배양하였다.

인슐린 분비 어세이

INS-1 세포를 48-웰 플레이트에서 평판배치 및 배양하였다. 배양 2일 후에, 배지를 제거하고 5mM 글루코오스, 1% FCS로 배지를 변경하여 세포를 24시간 동안 배양하였다. 그리고 나서, 세포를 크렙스-링거(Krebs-Ringer) 중탄산염 HEPES 완충제 (KRBH; 135mM NaCl; 3.6mM KCl; 5mM NaHCO3; 0.5mM NaH2PO4; 0.5mM MgCl2; 1.5mM CaCl2 및 1OmM HEPES; pH 7,4), 2.8mM 글루코오스를 함유하는 0.1% BSA로 세척하고, 30분간 37℃에서 동일 완충제 중에서 사전배양하였다. 그리고 나서, 세포를 2회 세척하고 2.8 또는 4.2mM 글루코오스 및 상이한 농도의 시험 분자를 함유하는 KRBH 0.1% BSA 중에서 1시간동안 배양하였다. 수집된 상청액 중의 인슐린 농도를 래트 인슐린 항체(인슐린 래트 엘리트 플러스(Rat Elit PLUS), 분류 참조번호 10-1145- 01)를 사용하여 ELISA로 측정하였다.

본 발명을 예시하기 위하여, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 이러한 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제안하는 의미인 것으로 이해되어야 한다.

당업자는 기재된 화학 반응이 본 발명의 다수의 다른 글루코키나아제 활성인자를 제조하기 위해 용이하게 적합화될 수 있으며, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법이 본 발명의 범주 이내인 것으로 간주된다는 것을 알 것이다. 예를 들어, 당업자에게 명백한 수정에 의해서, 예를 들어, 방해 기를 적절히 보호하여, 기재된 것 이외에 본 기술 분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용하여, 및/또는 반응 조건의 일상적인 변경에 의해서, 예시되지 않은 본 발명의 화합물의 합성이 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본 명세서에 개시되거나 본 기술 분야에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하는 데 이용가능한 것으로 인식될 것이다.

상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃ 단위로 나타낸다. 하기 실시예에서, "통상적인 워크-업(conventional work-up)"은 다음을 의미한다: 최종 생성물의 농도에 따라, 만약 필요하다면, 물을 첨가하고, 만약 필요하다면, 2 내지 10으로, pH를 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해서 정제한다. Rf는 실리카 겔 상에서의 값이고; 용리액은 에틸아세테이트/메탄올 9:1이다.

질량 분석법 (MS) :EI (전자 충격 이온화) M⁺

FAB (고속 원자 충돌) (M+H)⁺

ESI (전자분무 이온화) (M+H)⁺(달리 표시되지 않는다면)

융점 ( mp .) : 융점은 뷔히(BUECHI) 융점 B-540으로 결정하였다.

LC - MS -조건

방법 A:

실시예에서 언급된 질량 데이터는 LC-MS 측정으로부터 얻으며, 각각의 이온 (MH+ 또는 MNa+)은 m/z로서 주어진다:

하기 특징을 갖는 HP 1100 시리즈의 휴렛 패커드 시스템: 이온원: 전자분무 (포지티브 모드); 스캔: 100-1000 m/z; 단편화 전압 (fragmentation voltage): 60 V; 기체 온도: 300 ℃, DAD: 220 nm.

유속: 2.4 ml/분. 스플리터를 사용하여 MS에 대해 DAD 이후 유속을 0.75 ml/분으로 감소시켰다.

컬럼: 크로몰리스 스피드(Chromolith Speed) ROD RP-18e 50-4.6

용매: 메르크 카게아아(Merck KGaA)로부터의 리크로솔브-퀄리티(LiChrosolv-quality)

용매 A: H₂O (0.01% 의 TFA (트리플루오로 아세트산)

용매 B: ACN (아세토니트릴)(0.01% 의 TFA)

3분의 90% A로부터 100% B로의 구배. 이어서 0.8분의 95% A.

방법 B:

질량 데이터 (MH+, m/z 값으로서 주어짐)는 LC-MS 측정으로부터 취하였고, 하기 특징을 갖는 ERC로부터의 ELS-검출기 Sedex 75를 갖는 HP 1100 시리즈의 휴렛 패커드 시스템으로 기록하였다: 이온원: 전자분무 (포지티브 모드); 스캔: 100-1000 m/z; 단편화 전압: 60 V; 기체 온도: 300 ℃, DAD: 220 nm.

유속: 2.4 ml/분. 스플리터를 사용하여 MS에 대한 DAD 이후 유속을 0.75 ml/분으로 감소시켰다.

컬럼: 크로몰리스 스피드 ROD RP-18e 50-4.6

용매: 리크로솔브-퀄리티(메르크 카게아아)

용매 A: H₂O (0.01% 의 TFA)

용매 B: ACN (0.01% 의 TFA)

2.6분의 96% A로부터 100% B로의 구배. 이어서 0.7분의 100% B.

HPLC:

DAD 220 nm

흐름: 3ml/분

컬럼: 크로몰리스 스피드 ROD RP-18e 50-4.6

용매: 메르크 카게아아로부터의 리크로솔브-퀄리티

용매 A: H₂O (0.01% TFA)

용매 B: ACN (0.01% TFA)

방법 A: 1분의 100 % A. 100 % A로부터 100 % B로 2.5분. 이어서, 1.5분 100 % B 및 1분 100

거울상이성질체 분리를 위한 SFC -조건

버거 SFC 미니그램((Berger SFC^TM Minigram) (튜빙: 분취용 방식(preparative mode))

컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AS-H (다이셀(Daicel)), 5㎛, 4.6 mm x 250 mm

용리액: 방법 A: 85% CO₂/15% MeOH; 방법 B: 70% CO₂/30% MeOH

흐름: 5 ml/분

출구 압력: 100 bar

컬럼 온도: 35℃

UV: 250 nm

분취용 주입: 방법 A: 100㎕의 4mg/ml ACN/MeOH (1:1) 용액; 방법 B: 100㎕의 5mg/ml ACN/MeOH (3:2) 용액

실시예 1

2-디메틸아미노-6-페녹시-N-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-일)-이소니코틴아마이드 (B2)의 제조

단계 A: 2,6-디클로로-이소니코틴산 에틸 에스테르 (45 mmol), Cs2CO3 (1.1 eq.) 및 페놀 (1 eq.)을 DMF (100 ml)에 용해한다. 반응 현탁액을 전자레인지에서 150 ℃로 10분간 가열한다. 여과 후에, 용매를 진공에서 제거한다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 / 에틸 아세테이트) 후에 2-클로로-6-페녹시-이소니코틴산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 57 %의 수득율로 얻는다. HPLC (방법 A): 3.59 분, LCMS (방법 A): 2.81 분, 287.2 m/z (MH+).

단계 B: 2-클로로-6-페녹시-이소니코틴산 에틸 에스테르 (0.44 mmol)를 DMF (1 ml) 에 용해하고 디메틸아민 (3.3 eq, THF 중의 2M)을 첨가하고 반응 혼합물을 전자레인지에서 10분 동안 130 ℃에서, 그리고 10 분 동안 170 ℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄에 용해하고 물 및 염수로 추출한다. 유기 층을 합하고 용매를 진공에서 제거한다. 2-디메틸아미노-6-페녹시-이소니코틴산 에틸 에스테르를 추가적인 정제 없이 다음 반응 단계에 사용한다. HPLC (방법 A): 3.59 분, LCMS (방법 A): 2.81 분, 287.2 m/z (MH+).

단계 C: 2-디메틸아미노-6-페녹시-이소니코틴산 에틸 에스테르 (0.16 mmol)를 에탄올 (4 eq.)에 용해하고 1N NaOH (4 eq.)를 첨가하고 반응 용액을 5시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공에서 제거한다. 2-디메틸아미노-6-페녹시-N-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-일)-이소니코틴아마이드를 추가적인 정제 없이 다음 반응 단계에 사용한다. HPLC (방법 A): 3.17 분, LCMS (방법 A): 2.20 분, 259.2 m/z (MH+).

단계 D: 3-아미노 피라졸 (278 mmol)을 아세트산 (240 ml)에 용해하고 이소벤조퓨란-1,3-디온 (1 eq.)을 첨가한다. 반응 용액을 130 ℃로 하룻밤 가열한다. 실온으로 냉각한 후에, 침전물을 여과하고 에틸아세테이트/헵탄 (1:1)으로 세척한다. 2-(1H-피라졸-3-일)-이소인돌-1,3-디온을 무색 분말로서 98 %의 수득율로 얻는다. HPLC (방법 A): 2.69 분; LC-MS (방법 A): 1.360 분, 214.15 (MH+).

단계 E: NaH (0.9 g., 액체 파라핀 중의 60% 현탁액)를 DMF (10 ml)에 용해하고 2-(1H-피라졸-3-일)-이소인돌-1,3-디온 (11.7 mmol)을 0℃에서 첨가한다. 이 용액에 3-클로로메틸-피리딘 (10.1 mmol)을 첨가하고 반응물을 16시간 동안 50 ℃로 가열한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올 (100 ml)에 용해하고 하이드라지늄하이드록사이드 (30 ml)를 첨가하고 반응물을 9일동안 120 ℃로 가열한다. 용매를 진공에서 제거한다. 컬럼 크로마토그래피 후에 1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-일아민을 무색 오일로서 62 %의 수득율로 얻는다. LC-MS (방법 A): 0.39 분, 175.15 (MH+).

단계 F: 2-디메틸아미노-6-페녹시-이소니코틴산(0.16 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드하이드로클로라이드 (1.1eq), 1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-일아민 (1.1 eq.) 및 1-하이드록시벤조트리아졸하이드레이트 (1.1 eq) 및 4-메틸모르폴린 (1.6 eq.)을 DMF에 용해하고 실온에서 5일 동안 교반한다. 물을 반응 용액에 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 조합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 용매를 진공에서 제거한다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 / 에틸 아세테이트) 후에 2-디메틸아미노-6-페녹시-N-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-일)-이소니코틴아마이드를 황색 오일로서 26 %의 수득율로 얻는다. HPLC (방법 A): 3.00 분, LCMS (방법 A): 1.95 분, 415.2 m/z (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] 10.955 (s, 1H), 8.514-8.499 (m, 2H), 7.854 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.636-7620 (m, 1H), 7.421-7.364 (m, 3H), 7.201-7.177 (m, 1H), 7.139-7.120 (m, 2H), 6.876 (s, 1H), 6.648 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.459 (s, 1H), 5.318 (s, 2H), 2.947 (s, 6H),

하기 화합물들은 실시예 1에 나타낸 바와 같은 유사한 반응들을 통해 합성될 수 있다:

실시예 2

2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-6-페녹시-N-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-일)-이소니코틴아마이드: 황색 오일, 0.04 mmol HPLC (방법 A): 3.03 분, LCMS (방법 A): 1.90 분, 459.2 m/z (MH+),

실시예 3

2-클로로-6-페녹시-N-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-일)-이소니코틴아마이드: 황색 오일, 0.20 mmol, HPLC (방법 A): 3.00 분, LCMS (방법 A): 1.89 분, 406.2 m/z (MH+),

실시예 4

2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-페녹시-이소니코틴아마이드: 무색 오일, 0.09 mmol, HPLC (방법 A): 3.24 분, LCMS (방법 A): 2.22 분, 382.2 m/z (MH+),

실시예 5

2-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-페녹시-이소니코틴아마이드 (EMD1201108): 무색 오일, 0.16 mmol, HPLC (방법 A): 3.23 분, LCMS (방법 A): 2.21 분, 329.2 m/z (MH+),

실시예 6

2-(벤질-메틸-아미노)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-페녹시-이소니코틴아마이드: 황색 고체, 0.10 mmol, HPLC (방법 A): 3.51 분, LCMS (방법 A): 2.59 분, 414.2 m/z (MH+),

실시예 7

4,6-디하이드록시-피리미딘-2-카르복실릭 애시드(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드

4,6-디하이드록시-피리미딘-2-카르복실릭 애시드(3.38 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드하이드로클로라이드 (1.0 eq.), 1-메틸-1H-피라졸 -3-아민 (1.5 eq.), 1-하이드록시벤조트리아졸하이드레이트 (1.0 eq) 및 N-에틸디이소프로필아민을 DMF (45 ml)에 용해하고 실온에서 1일 교반한다. 물을 반응 용액에 첨가하고 침전물을 여과하고 물 및 디클로로메탄으로 세척한다. 4,6-디하이드록시-피리미딘-2-카르복실릭 애시드(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드를 황색 고체로서 14 %의 수득율로 얻는다. LCMS (방법 B): 1.025 분, 236.0 m/z (MH+),

실시예 8

4,6-비스-(2-티오펜-3-일-에톡시)-피리미딘-2-카르복실릭 애시드(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드:

4,6-디하이드록시-피리미딘-2-카르복실릭 애시드(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드 (0.43 mmol), 2-(3-티에닐)에탄올 (1.2 eq.) 및 트리페닐포스핀 (2.0 eq.)을 DMF (25 ml)에 용해한다. 0℃에서 DMF (5 ml) 중의 디-tert-부틸-아조디카르복실레이트 (1.5 eq.)를 첨가한다. 반응 용액 을 하룻밤 교반하고 실온으로 가온되게 한다. 용매를 진공에서 제거한다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (아세토니트릴 / 물 / TFA) 후에 4,6-비스-(2-티오펜-3-일-에톡시)-피리미딘-2-카르복실릭 애시드(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드를 황색 고체로서 7 %의 수득율로 얻는다. LCMS (방법 B): 2.605 분, 456.2 m/z (MH+),

실시예 9

4,6-비스-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-피리미딘-2-카르복실릭 애시드(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드: LCMS (방법 B): 2.036 분, 380.2 m/z (MH+),

"A1" 내지 "A50"의 화합물들은 "B1" 내지 "B9"의 화합물들과 유사하게 제조될 수 있다.

약리학적 데이터

글루코키나아제 활성 어세이

화합물 번호	배율 활성 (사람)
"B1"
"B2"	3.3
"B3"
"B4"	1.8
"B5"	1.3
"B6"	3.4
"B7"	1.3
"B8"	1.4
"B9"

하기 실시예들은 약학적 제조에 관한 것이다:

실시예 A: 주사 바이알

3 L의 2 차 증류수 (bidistilled water) 중의 100 g의 본 발명에 따른 활성 성분 및 5 g의 인산수소이나트륨의 용액을, 2N 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮긴 후, 멸균 조건 하에 동결건조하고 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각각의 주사 바이알은 5 mg의 활성 성분을 포함한다.

실시예 B: 좌제

100 g의 대두 레시틴 및 1400 g의 코코아 버터와 20 g의 본 발명에 따른 활성 성분의 혼합물을 용융시켜, 금형에 부어 넣고, 냉각시킨다. 각각의 좌제는 20 mg의 활성 성분을 포함한다.

실시예 C: 용액

940 ml의 2 차 증류수 중의 1 g의 본 발명에 따른 활성 성분, 9.38 g의 NaH₂PO₄ㆍ2H₂0, 28.48 g의 Na₂HPO₄ㆍ12H₂0 및 0.1 g의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고, 용액을 1 L로 만들고 조사(irradiation)에 의해 멸균시킨다. 이러한 용액은 점안제의 형태로 사용할 수 있다.

실시예 D: 연고

500 mg의 본 발명에 따른 활성 성분을 무균 조건 하에서 99.5 g의 바셀린과 혼합한다.

실시예 E: 정제

1 kg의 본 발명에 따른 활성 성분, 4 kg의 락토오스, 1.2 kg의 감자 전분, 0.2 kg의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상적인 방법으로 압착시켜, 각각의 정제가 10 mg의 활성 성분을 포함하도록 하는 방식으로 정제를 얻는다.

실시예 F: 당의정( dragee )

정제를 실시예 E 와 유사하게 압착시키고, 이어서 통상적인 방식으로 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸스 및 염료의 코팅으로 코팅한다.

실시예 G: 캡슐

2 kg의 본 발명에 따른 활성 성분을, 각각의 캡슐이 20 mg의 활성 성분을 포함하도록 하는 방식으로 통상적인 방법으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.

실시예 H: 앰플

60 L의 2 차 증류수 중의 1 kg의 본 발명에 따른 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮기고, 멸균 조건 하에 동결 건조하고 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각각의 앰플은 10 mg의 활성 성분을 포함한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
[화학식 I]

[여기서,
D는
를 나타내고,
Y', Y"는 서로 독립적으로 O, S(O)_n, NR³를 나타내거나 또는 부재하고,
E', E", E'"는 독립적으로 N 또는 CH를 나타내며, 여기서, E', E", E'" 중 하나 이상은 N이고,
R¹, R², R³는 서로 독립적으로 H, A, Hal, Ar, Het, OR¹⁰, S(O)_nR¹⁰, NR¹⁰R¹¹, NO₂, CN, COOR¹⁰, CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰COR¹¹, NR¹⁰CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰SO_nR¹¹, CHO, COR¹⁰, SO₃H, SO_nNR¹⁰R¹¹, O-Alk-NR¹⁰R¹¹, O-Alk-CONR¹⁰R¹¹ _, O-Alk-NR¹⁰COR¹¹, O-Alk-Het, O-Alk-Ar, Alk-Ar, Alk-Het, S(O)_n-Alk-Het, S(O)_n-Alk-Ar, Alk-CO-NA₂ 또는 Alk-NA₂를 나타내고,
G', G", G'", G""는 서로 독립적으로 O, S(O)_n, CR⁴ 또는 NR⁵를 나타내고,
R⁴는 서로 독립적으로 H, Hal, A', OR¹⁰, S(O)_nR¹⁰, NR¹⁰R¹¹, CN, CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰COR¹¹, NR¹⁰CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰SO_nR¹¹, COR¹⁰, SO₃H, SO_nNR¹⁰R¹¹, O-A-NR¹⁰R¹¹, O-A-CONR¹⁰R¹¹ _, O-A-NR¹⁰COR¹¹, O-A-Het, O-A-Ar, A-Ar, A-Het, S(O)_n-A-Het, 또는 S(O)_n-A-Ar를 나타내고,
R⁵는 H, A', S(O)_nR¹⁰, CONR¹⁰R¹¹, COR¹⁰, SO_nNR¹⁰R¹¹, Alk-Ar, Alk-Het, S(O)_n-Alk-Het, 또는 S(O)_n-Alk-Ar를 나타내고,
R¹⁰, R¹¹은 서로 독립적으로 H, A, Ar 또는 Het를 나타내고,
A는 1 내지 10개의 C 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 (이는 =S, =NR¹⁰ (이민) 및/또는 =O으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나, 및/또는 여기서 하나, 둘, 또는 셋의 CH₂ 기가 O, S, SO, SO₂, NH, NAr, NHet, F 및/또는 Cl로 대체됨)
또는
3 내지 7개의 C 원자를 갖는 사이클릭 알킬 (여기서, 1 내지 7개의 H 원자가 F, Cl, OR¹⁰, SO_nR¹⁰ 및/또는 NR¹⁰R¹¹로 대체될 수 있음)이고,
A'는 1 내지 10개의 C 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 (이는 =S, =NR¹⁰ (이민) 및/또는 =O으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나, 및/또는 여기서 하나, 둘, 또는 셋의 CH₂ 기가 O, S, SO, SO₂, NH, NAr, NHet, F 및/또는 Cl로 대체됨)이고,
Ar은 각각 치환되지 않거나 A, Hal, Ar, Het, OR¹⁰, S(O)_nR¹⁰, NR¹⁰R¹¹, NO₂, CN, COOR¹⁰, CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰COR¹¹, NR¹⁰CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰SO_nR¹¹, CHO, COR¹⁰, SO₃H, SO_nNR¹⁰R¹¹, O-Alk-NR¹⁰R¹¹, O-Alk-CONR¹⁰R¹¹ _, O-Alk-NR¹⁰COR¹¹, O-Alk-Het, Alk-Het, S(O)_n-Alk-Het, 및/또는 S(O)_n-Alk-Ar로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환된 페닐, 나프틸, 바이페닐을 나타내고,
Het는 독립적으로 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 일핵성 또는 이핵성 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클 (이는 A, Hal, Ar, Het, OR¹⁰, S(O)_nR¹⁰, NR¹⁰R¹¹, NO₂, CN, COOR¹⁰, CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰COR¹¹, NR¹⁰CONR¹⁰R¹¹, NR¹⁰SO_nR¹¹, CHO, COR¹⁰, SO₃H, SO_nNR¹⁰R¹¹, O-Alk-NR¹⁰R¹¹, O-Alk-CONR¹⁰R¹¹ _, O-Alk-NR¹⁰COR¹¹, O-Alk-Het, O-Alk-Ar, Alk-Ar, Alk-Het, S(O)_n-Alk-Het, S(O)_n-Alk-Ar, =S, =NR¹⁰ 및/또는 =O로 일치환, 이치환, 또는 삼치환될 수 있음)을 나타내고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 0, 1 또는 2이며,
만약 E' = E" = N이고, E'" = CH이면, R¹-Y' 및 R²-Y"는 OH가 아님]
제1항에 있어서,
D는 치환되지 않거나, 또는 A, 또는 Alk-Het로 일치환된, 피라졸일, 피라진일, 피리딜, 피리미딘일, 또는 피리다진일을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
Y'는 O, NR³를 나타내거나, 또는 부재하는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
Y"는 O를 나타내거나, 또는 부재하는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 A, Alk-Ar, OH, Alk-Het, Het, Alk-NA₂, 또는 Alk-CO-NA₂를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 A, Ar, OH 또는 Alk-Het를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R³는 H 또는 A를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
A는 1 내지 10개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1 또는 2 개의 비인접 CH₂ 기는 O, S 및/또는 NH로 대체될 수 있거나, 및/또는 추가로 1 내지 7개의 H 원자가 F, Cl 및/또는 Br로 대체될 수 있음)를 나타내거나,
또는
치환되지 않거나 또는 =O로 일치환될 수 있는 3 내지 7개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
Ar은 치환되지 않거나 또는 SO₂A로 일치환, 또는 이치환된 페닐을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
Het는 치환되지 않거나 또는 벤질로 일치환된, 테트라하이드로피란일, 피리딜, 피롤리딘일, 티에닐, 퓨릴 또는 피페리딘일을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
D는 치환되지 않거나, 또는 A, 또는 Alk-Het로 일치환된, 피라졸일, 피라진일, 피리딜, 피리미딘일, 또는 피리다진일을 나타내고,
Y'는 O, NR³를 나타내거나, 또는 부재하고,
Y"는 O를 나타내거나, 또는 부재하고,
R¹은 A, Alk-Ar, OH, Alk-Het, Het, Alk-NA₂, 또는 Alk-CO-NA₂를 나타내고,
R²는 A, Ar, OH 또는 Alk-Het를 나타내고,
R³는 H 또는 A를 나타내고,
A는 1 내지 10개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1 또는 2 개의 비인접 CH₂ 기는 O, S 및/또는 NH로 대체될 수 있거나, 및/또는 추가로 1 내지 7개의 H 원자가 F, Cl 및/또는 Br로 대체될 수 있음)을 나타내거나,
또는
치환되지 않거나 또는 =O로 일치환될 수 있는 3 내지 7개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타내고,
Ar은 치환되지 않거나 또는 SO₂A로 일치환, 또는 이치환된 페닐을 나타내고,
Het는 치환되지 않거나 또는 벤질로 일치환된, 테트라하이드로피란일, 피리딜, 피롤리딘일, 티에닐, 퓨릴 또는 피페리딘일을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
하기 화학식 II의 화합물을,
[화학식 II]

[여기서, L¹은 Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적으로 기능적으로 변형된 OH 기를 나타내고,
R¹, R², Y',Y", E', E" 및 E'"는 제1항에 지시된 의미를 가짐]
을 화학식 III의 화합물

[여기서, D는 제1항에 지시된 의미를 가짐]
과 반응시키고, 선택적으로
상기 반응에 의해 얻어진 화학식 I의 화합물을 단리하거나, 및/또는 산으로 처리하여 이의 염을 얻는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 12항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 제조 방법.
제1항 내지 제12항에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 그리고 선택적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
제14항에 있어서, 제12항에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 하기 그룹으로부터 선택된 하나의 화합물을 포함하는 약제.
4,6-디하이드록시-피리미딘-2-카르복실릭 애시드(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드 ("B1"),
2-디메틸아미노-6-페녹시-N-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-일)-이소니코틴아마이드 ("B2"),
4,6-비스-(2-티오펜-3-일-에톡시)-피리미딘-2-카르복실릭 애시드(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드 ("B3"),
2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-6-페녹시-N-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-일)-이소니코틴아마이드 ("B4"),
2-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-페녹시-이소니코틴아마이드 ("B5"),
2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-페녹시-이소니코틴아마이드 ("B6"),
4,6-비스-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-피리미딘-2-카르복실릭 애시드(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드 ("B7"),
2-(벤질-메틸-아미노)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-페녹시-이소니코틴아마이드 ("B8"),
4,6-비스-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-피리미딘-2-카르복실릭 애시드(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드 ("B9").
글루코키나아제의 저활성화로 인해 야기되거나 또는 글루코키나아제를 활성화하여 치료될 수 있는 질환 또는 상태의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제12항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도.
제16항에 있어서,
상기 질환 또는 상태가 인슐린 의존성 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만, 신경병증 및/또는 신장병인 것을 특징으로 하는 용도.
제14항 또는 제15항에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 그리고 적어도 하나의 추가적인 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
(a) 유효 용량의 제1항 내지 제12항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 그리고
(b) 유효 용량의 추가적인 약제 활성 성분의 개별 팩으로 구성된 세트 (키트).