KR20090101372A - 매크로시클릭 ｃ형 간염 프로테아제 억제제 - Google Patents

매크로시클릭 ｃ형 간염 프로테아제 억제제 Download PDF

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KR20090101372A
KR20090101372A KR1020097016594A KR20097016594A KR20090101372A KR 20090101372 A KR20090101372 A KR 20090101372A KR 1020097016594 A KR1020097016594 A KR 1020097016594A KR 20097016594 A KR20097016594 A KR 20097016594A KR 20090101372 A KR20090101372 A KR 20090101372A
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데이비드 알란 캠벨
마이클 이. 헤펄
데이비드 티. 윈
후안 마뉴엘 베땅코트
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페노믹스 코포레이션
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Abstract

본 발명은, C형 간염 바이러스 프로테아제의 펩티드 기질을 모방하고 바이러스 프로테아제를 억제하는 신규한 매크로시클릭 화합물, 보다 특히 C형 간염 바이러스로부터의 NS3 세린 프로테아제의 억제제로서의 신규한 매크로시클릭 화합물을 제공한다. 상기 화합물의 합성 방법 또한 제공한다. 상기 화합물에서 C형 간염에 관한 항바이러스제로서의 유용성을 발견하였다. 본 발명은 추가로 C형 간염 감염의 치료가 필요한 대상체에서 C형 간염 감염을 치료하기 위해 상기 억제제를 단독으로, 또는 다른 치료제와 조합하여 이용하는 방법을 제공한다.
매크로시클릭 C형 간염 프로테아제 억제제, 전이 금속 올레핀 복분해 촉매, 벤질리덴-비스(트리시클로헥실포스핀)디클로로루테늄

Description

매크로시클릭 Ｃ형 간염 프로테아제 억제제 {MACROCYCLIC HEPATITIS C PROTEASE INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2007년 1월 8일자로 출원된 미국 출원 제60/883,946호를 우선권으로 주장하며, 이는 전문이 거명에 의해 본원에 포함된다.
C형 간염 바이러스 ("HCV")는 황달, 피로, 복통, 식욕 상실, 오심 및 뇨의 색의 어두워짐을 특징으로 하는 만성 감염인 C형 간염의 원인 물질이다. 플라비비리애(Flaviviriae) 과의 헤파시바이러스(hepacivirus) 속에 속하는 HCV는 외피보유(enveloped) 단일-가닥 양성-감지 RNA-함유 바이러스이다. 감염된 대상체 중 백분율로서의 C형 간염 감염의 장기적 영향은 만성 감염 (55-85％), 만성 간 질환 (70％), 및 사망 (1-5％)을 포함한다. 게다가, HCV는 간 이식에 대한 선도적인 징후이다. 만성 감염에서는 보통 진행성으로 악화되는 간 염증이 나타나는데, 이는 종종 경변증 및 간세포 암종과 같은 보다 중증인 질환 상태를 야기한다.
HCV 게놈 (Choo et al., Science 1989, 244, 359-362; Simmonds et al., Hepatology 1995, 21, 570-583)은 하기 성분을 괄호안에 기재된 위치에 포함하는 9646 염기 단일-가닥 RNA로서 진뱅크(GenBank) 등록번호 NC_004102로 예시된 고도 로 가변성인 서열이다: 5' NTR (즉, 비전사 영역) (1-341); 코어 단백질 (즉, 바이러스 형태발생 또는 숙주 유전자 발현의 조절을 비롯한 다양한 과정에 관여하는 바이러스 캡시드 단백질) (342-914); E1 단백질 (즉, 바이러스 외피) (915-1490); E2 단백질 (즉, 바이러스 외피) (1491-2579); p7 단백질 (2580-2768); NS2 단백질 (즉, 비구조적 단백질 2) (2769-3419); NS3 프로테아제 (3420-5312); NS4a 단백질 (5313-5474); NS4b 단백질 (5475-6257); NS5a 단백질 (6258-7601); NS5b RNA-의존적 RNA 폴리머라제 (7602-9372); 및 3' NTR (9375-9646). 추가로, 위치 (371-828)와 위치 (342-369)의 결합을 포함하는 17-킬로달톤 -2/+1 프레임시프트 단백질인 "단백질 F"는 코어 단백질이 원래 가지고 있는 관능성을 제공할 수 있다.
HCV의 NS3 (즉, 비구조적 단백질 3) 단백질은 세린 프로테아제 활성을 나타내는데, 이의 N-말단은 NS2-NS3 금속-의존적 프로테아제의 작용에 의해 생산되고, 이의 C-말단은 자가-단백질분해에 의해 생산된다. HCV NS3 세린 프로테아제 및 그와 관련된 공동인자인 NS4a는 HCV의 기타 비구조적 바이러스 단백질 모두를 프로세싱한다. 따라서, HCV NS3 프로테아제는 바이러스 복제에 중요하다.
몇몇 화합물들이 C형 간염 세린 프로테아제를 억제한다고 나타나 있으나, 이들 모두는 효력, 안정성, 선택성, 독성, 및/또는 약동학적 특성 면에서 한계를 가진다. 이러한 화합물은 예를 들면, 공개된 미국 특허 출원 제2004/0266731호, 동 제2002/0032175호, 동 제2005/0137139호, 동 제2005/0119189호 및 동 제2004/9977600 A1호, 및 공개된 PCT 특허 출원 WO 2005/037214 및 WO 2005/035525에 개시되어 있다.
요약
본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV)의 바이러스 프로테아제 NS3를 억제하도록 개조된 화학식 X의 매크로시클릭 화합물을 제공한다. 화학식 X의 화합물은 바이러스 RNA로부터 번역된 바와 같은 바이러스 다기능단백질로부터의 미손상(intact) 성숙 구조적 바이러스 단백질의 생성을 위해, 그리고 이에 따른 감염성 입자의 형성, 및 궁극적으로는 바이러스 복제를 위해 바이러스가 요구하는 HCV-코딩된 프로테아제 효소에 결합하여 이 효소의 작용을 차단하도록 개조된다. 본 발명의 화합물은 바이러스 프로테아제가 그의 천연 기질 바이러스 다기능단백질을 절단하는 기질 부위의 N-말단에 근접한 펩티드 도메인의 모방체 또는 유사체로서 작용한다고 여겨진다.
본 발명의 화합물의 실시양태는 펩티드 (아미드) 결합을 포함하는 펩티드 유사체, 특히 매크로시클릭 고리가 분자의 일부에 연결되고, 펩티드의 C-말단과 유사한 기가 카르복스아미드, 또는 소정 범위의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 카르복스아미드 유사체인 펩티드 유사체이다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 하기 화학식 X의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 용매화물, 호변이성질체, 전구약물, 염, 제약상 허용되는 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
Figure 112009048414015-PCT00001
식 중,
Ra 및 Rb는 각각의 경우에 독립적으로 H, OR3, NR4R5, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이거나 (여기서, 임의의 탄소 원자는 J로 치환될 수 있음); 또는 Ra 및 Rb는 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 J로 치환될 수 있는 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고 (여기서, 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리는 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있고, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 이들의 임의의 조합과 융합될 수 있음);
R1, R1a, R2 및 R2a는 독립적으로 H, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아 르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이고 (여기서, 임의의 탄소 원자는 J로 치환될 수 있음);
R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이거나 (여기서, 임의의 탄소 원자는 J로 치환될 수 있음); 또는 R4 및 R5는 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 J로 치환될 수 있는 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고 (여기서, 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리는 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있고, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 이들의 임의의 조합과 융합될 수 있음);
D는 CH2, CH 또는 N이고;
D가 CH2인 경우, W, V, K 및 T는 존재하지 않고;
D가 CH인 경우, W는 C(R6)2, O, S 또는 NR7이고, V, K 및 T는 하기 정의된 바 와 같고;
D가 N인 경우, W, V 및 K는 함께 단일 결합을 형성하는 결합이고, T는 하기 정의된 바와 같고, 따라서 T는 D에 직접 결합되고;
여기서, R6은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이거나 (여기서, 임의의 탄소 원자는 J로 치환될 수 있음); 또는 두 R6 기는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 J로 치환될 수 있는 3 내지 8원 시클로알킬을 형성하고 (여기서, 3 내지 8원 시클로알킬은 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 이들의 임의의 조합과 융합될 수 있음);
R7은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이거나 (여기서, 임의의 탄소 원자는 J로 치환 될 수 있음), 또는 아르알카노일, 헤테로아르알카노일, C(O)R8, SO2R8 또는 카르복스아미도이고 (여기서, 임의의 아르알카노일 또는 헤테로아르알카노일은 0 내지 3개의 J 기로 치환됨);
R8은 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이고 (여기서, 임의의 탄소 원자는 J로 치환될 수 있음);
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
M은 O, S, S(O), S(O)2, C(R6)2 또는 N(R7)이고;
J는 할로겐, R', OR', CN, CF3, OCF3, O, S, C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, (CH2)0-2N(R')2, (CH2)0-2SR', (CH2)0-2S(O)R', (CH2)0-2S(O)2R', (CH2)0-2S(O)2N(R')2, (CH2)0-2SO3R', (CH2)0-2C(O)R', (CH2)0-2C(O)C(O)R', (CH2)0-2C(O)CH2C(O)R', (CH2)0-2C(S)R', (CH2)0-2C(O)OR', (CH2)0-2OC(O)R', (CH2)0-2C(O)N(R')2, (CH2)0-2OC(O)N(R')2, (CH2)0-2C(S)N(R')2, (CH2)0-2NH-C(O)R', (CH2)0- 2N(R')N(R')C(O)R', (CH2)0-2N(R')N(R')C(O)OR', (CH2)0-2N(R')N(R')CON(R')2, (CH2)0-2N(R')SO2R', (CH2)0-2N(R')SO2N(R')2, (CH2)0-2N(R')C(O)OR', (CH2)0-2N(R')C(O)R', (CH2)0-2N(R')C(S)R', (CH2)0-2N(R')C(O)N(R')2, (CH2)0-2N(R')C(S)N(R')2, (CH2)0-2N(COR')COR', (CH2)0-2N(OR')R', (CH2)0-2C(=NH)N(R')2, (CH2)0-2C(O)N(OR')R' 또는 (CH2)0-2C(=NOR')R'이고; 여기서,
R'은 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C10)-시클로알킬, (C3-C10)-시클로알케닐, [(C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)-시클로알케닐]-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐], (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐], (C3-C10)-헤테로시클릴, (C3-C10)-헤테로시클릴-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐], (C5-C10)-헤테로아릴 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐]이거나 (여기서, R'은 J로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); 또는
두 R'이 질소 원자 또는 두 인접한 질소 원자들에 결합된 경우, 두 R' 기는 그들이 결합된 질소 원자 또는 원자들과 함께 3 내지 8원의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 8 내지 20원의 바이시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로시클릭 고리계 를 형성할 수 있고 (여기서, 임의의 고리 또는 고리계는 N, NR7, O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 더 함유할 수 있고, 각각의 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨);
여기서, 임의의 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계에서, 각각의 고리는 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나 또는 스피로시클릭이고, 각각의 고리는 방향족 또는 비방향족이고, 각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴에 융합될 수 있고;
L은 O, S, C2, C2H2 또는 C2H4이고;
V는 결합, C(R10)2, C(O), S(O) 또는 S(O)2이고;
K는 결합, O, S, C(O), S(O), S(O)2, S(O)(NR7) 또는 N(R7)이고;
단, V 및 K가 모두 결합인 경우, 이들은 함께 단일 결합을 형성하고;
R10은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 또는 두 R10 기는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 J로 치환될 수 있는 3 내지 8원 시클로알킬을 형성하고 (여기서, 3 내지 8원 시클로알킬은 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내 지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 이들의 임의의 조합과 융합될 수 있음);
T는 R11, 알킬-R11, 알케닐-R11, 알키닐-R11, OR11, N(R11)2, C(O)R11 또는 C(=NO알킬)R11이고;
R11은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이고 (여기서, 수소를 제외한 임의의 R11은 0 내지 3개의 J 기로 치환되거나, 또는 첫번째 R11 및 두번째 R11은 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 0 내지 3개의 J 기로 치환되고 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 바이시클릭 고리계를 형성함);
W가 C(R6)2, 결합이거나, 또는 존재하지 않는 경우;
X는 결합, O, S, CH(R6) 또는 N(R7)이고;
Y는 결합, CH(R6), C(O), C(O)C(O), S(O), S(O)2 또는 S(O)(NR7)이고;
단, X 및 Y가 모두 결합인 경우, 이들은 함께 단일 결합을 형성하고;
Z는
a) 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, OR9 또는 N(R9)2이거나 (여기서, 임의의 탄소 원자는 치환되지 않거나 J로 치환되고, R9는 독립적으로 각각의 경우에 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 두 R9 기는 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 0 내지 3개의 J 기로 치환되고 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 더 함유하는 5 내지 11원의 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있음);
b) 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나 (여기서, 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J 기로 치환됨);
c) 화학식
Figure 112009048414015-PCT00002
의 기이거나
(여기서, R12, R13, R14, R15, R18 및 R19는 독립적으로 수소, 불소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로 알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기이거나; 또는 R12 및 R13 또는 R14 및 R15 또는 R18 및 R19는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6 시클로알킬 기를 형성하고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소, 불소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기이거나; 또는 R16 및 R17은 그들이 부착된 원자와 함께, 융합된 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 형성하고;
g는 0 내지 1이고;
h는 0 내지 2임);
d) 화학식
Figure 112009048414015-PCT00003
의 기이거나
(여기서, g는 0 내지 2이고;
h는 0 내지 2이고;
R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 각각의 경우에 수소, 불소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기이거나; 또는 R12 및 R13 또는 R14 및 R15는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6 시클로알킬 기를 형성하고;
R20, R21, R22, R23은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, OR24, (CH2)qOR24, O(CH2)qOR24, NR25R26, (CH2)qNR25R26, O(CH2)qNR25R26, SR24, (CH2)qSR24, O(CH2)qSR24, C(O)R24, (CH2)qC(O)R24, O(CH2)qC(O)R24, C(O)OR24, (CH2)qC(O)OR24, O(CH2)qC(O)OR24, NR27C(O)R24, (CH2)qNR27C(O)R24, O(CH2)qNR27C(O)R24, C(O)NR25R26, (CH2)qC(O)NR25R26, O(CH2)qC(O)NR25R26, NR27C(O)NR25R26, (CH2)qNR27C(O)NR25R26, O(CH2)qNR27C(O)NR25R26, OC(O)NR25R26, (CH2)qOC(O)NR25R26, O(CH2)qOC(O)NR25R26, NR27C(O)OR24, (CH2)qNR27C(O)OR24, O(CH2)qNR27C(O)OR24, NR27SO2R24, (CH2)qNR27SO2R24, O(CH2)qNR27SO2R24, SO2NR25R26, (CH2)qSO2NR25R26 또는 O(CH2)qSO2NR25R26, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기이고,
q는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아릴알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기이거나; 또는 R25 및 R26은 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 0 내지 3개의 J 기로 치환되고 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 더 포함하는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성함);
e) 화학식
Figure 112009048414015-PCT00004
의 기이거나
(여기서, g는 0 내지 2이고;
h는 0 내지 2이고;
R12, R13, R14, R15, R21, R22 및 R23은 (d)에 정의된 바와 같음);
f) 화학식
Figure 112009048414015-PCT00005
의 기이고
(여기서, g는 0 내지 2이고;
h는 0 내지 2이고;
R12, R13, R14, R15, R20, R22 및 R23은 (d)에 정의된 바와 같음);
여기서, 물결선은 부착 지점을 나타내고;
W가 NR7, O 또는 S인 경우:
X는 O, CH2 또는 NR7이고;
Y는 C(R6)2이거나 또는 존재하지 않고;
Z는 치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 (여기서, 임의의 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알 킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬은 1 내지 3개의 J 기로 치환됨), 단 K 및 V가 모두 결합이고 함께 단일 결합을 형성하여 T가 W에 직접 결합되는 경우, T는 C(O)R11이 아니거나; 또는
X는 O이고;
Y는 C(O)이고;
Z는
aa) 화학식
Figure 112009048414015-PCT00006
의 기이거나
(여기서, g는 0 내지 2이고;
h는 0 내지 2이고;
R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 각각의 경우에 수소, 불소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기이거나; 또는 R12 및 R13 또는 R14 및 R15는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6 시클로알킬 기를 형성하고;
R20, R21, R22, R23은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, OR24, (CH2)qOR24, O(CH2)qOR24, NR25R26, (CH2)qNR25R26, O(CH2)qNR25R26, SR24, (CH2)qSR24, O(CH2)qSR24, C(O)R24, (CH2)qC(O)R24, O(CH2)qC(O)R24, C(O)OR24, (CH2)qC(O)OR24, O(CH2)qC(O)OR24, NR27C(O)R24, (CH2)qNR27C(O)R24, O(CH2)qNR27C(O)R24, C(O)NR25R26, (CH2)qC(O)NR25R26, O(CH2)qC(O)NR25R26, NR27C(O)NR25R26, (CH2)qNR27C(O)NR25R26, O(CH2)qNR27C(O)NR25R26, OC(O)NR25R26, (CH2)qOC(O)NR25R26, O(CH2)qOC(O)NR25R26, NR27C(O)OR24, (CH2)qNR27C(O)OR24, O(CH2)qNR27C(O)OR24, NR27SO2R24, (CH2)qNR27SO2R24, O(CH2)qNR27SO2R24, SO2NR25R26, (CH2)qSO2NR25R26 또는 O(CH2)qSO2NR25R26, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기이고,
q는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아릴알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기이거나; 또는 R25 및 R26은 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 0 내지 3개의 J 기로 치환되고 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 더 포함하는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성함);
bb) 화학식
Figure 112009048414015-PCT00007
의 기이거나
(여기서, g는 0 내지 2이고;
h는 0 내지 2이고;
R12, R13, R14, R15, R20, R22 및 R23은 (aa)에 정의된 바와 같음);
cc) 화학식
Figure 112009048414015-PCT00008
의 기이고
(여기서, g는 0 내지 2이고;
h는 0 내지 2이고;
R12, R13, R14, R15, R20, R22 및 R23은 (c)에 정의된 바와 같음);
여기서, 물결선은 부착 지점을 나타낸다.
본 발명은 추가로 화학식 X의 화합물의 합성 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 X의 화합물 및 적합한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 X의 화합물 및 치료 유효량의 제2 의약을 포함하는 제약 조합물을 제공한다. 본 발명의 제약 조합물은 본 발명의 제약 조성물로서 제제화될 수 있다.
본 발명은 추가로 HCV 감염의 치료가 필요한 환자 또는 HCV 바이러스 프로테아제의 억제가 의학적으로 요구되는 경우의 환자에게 치료 유효량의 화학식 X의 화합물 또는 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
정의
용어 "HCV NS3 세린 프로테아제", "HCV NS3 프로테아제", "NS3 세린 프로테아제", 및 "NS3 프로테아제"는 공유 또는 비공유 결합에 의한 다른 단백질과의 모든 조합을 비롯하여, C형 간염 바이러스의 NS3 영역에 의해 코딩되는 세린 프로테아제의 모든 활성형을 나타낸다. 예를 들면, 상기 문맥에서 다른 단백질로는 C형 간염 바이러스의 NS4a 영역에 의해 코딩되는 단백질이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 따라서, 용어 "NS3/4a" 및 "NS3/4a 프로테아제"는 HCV NS4a 단백질과 조합된 NS3 프로테아제를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료제의 다른 유형(들)"은 (본 발명의 HCV NS3 세린 프로테아제 억제제 이외의) 하나 이상의 항바이러스제를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "대상체"는 포유동물, 예컨대 인간, 비-인간 영장류, 래트, 마우스, 개, 고양이, 말, 소 및 돼지를 포함한다.
용어 "치료"는 질환, 질병 또는 장애에 대항하려는 목적으로 환자를 관리 및 보살피는 것으로 정의되며, 증상 또는 합병증의 개시의 예방, 또는 증상 또는 합병증의 완화, 또는 질환, 질병 또는 장애의 제거를 위하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 문맥 내에서 "치료"는 장애 또는 질환과 관련된 증상의 완화, 또는 상기 증상의 추가 진행 또는 악화의 억제, 또는 질환 또는 장애의 방지 또는 예방을 의미한다. 따라서, C형 간염 바이러스 감염의 치료에는 바이러스 성장의 지연, 정지 또는 역전 및/또는 감염 증상의 제어, 완화 또는 예방이 포함된다. 유사하게, 본원에 사용된 바와 같은, 본 발명의 화합물의 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 장애 또는 질병과 관련된 증상을 전체적으로 또는 부분적으로 완화하거나, 상기 증상의 추가 진행 또는 악화를 정지 또는 지연시키거나, 장애 또는 질병을 방지 또는 예방하는 화합물의 양을 의미한다. 특히, "치료 유효량"은 필요로 하는 시간 동안 및 투여량에서, HCV NS3 세린 프로테아제 활성의 억제에 의하여 원하는 치료학적 결과를 달성하기에 유효한 양을 의미한다. 치료 유효량은 또한 치료적으로 유익한 효과가 본 발명의 화합물의 임의의 독성 또는 해로운 효과를 능가하는 양이다. 예를 들면, HCV 감염 치료의 문맥에서, 본 발명의 HCV NS3 세린 프로테아제 억제제의 치료 유효량은 HCV 바이러스 감염을 제어하기에 충분한 양이다.
특정 입체화학 또는 이성질체 형태를 구체적으로 지시하지 않는 한, 어떤 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미체 형태가 의도된다. 본 발명에 사용된 화합물은 상기 서술로부터 명백한 바와 같이, 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서의 풍부한 또는 분할된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물 둘 다 뿐만 아니라 개별 광학 이성질체도 또한 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너가 실질적으로 존재하지 않도록 단리 또는 합성될 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "아미노 보호기" 또는 "N-보호된"은 합성 과정 동안 바람직하지 못한 반응으로부터 아미노 기를 보호하기 위해 의도된, 나중에 제거되어 아민을 드러낼 수 있는 기를 의미한다. 통상적으로 사용되는 아미노 보호기는 문헌 [Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)]에서의 보호기 면에 개시되어 있다. 아미노 보호기로는 아실 기, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 등; 술포닐 기, 예컨대 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 등; 알콕시- 또는 아릴옥시-카르보닐 기 (이는 보호된 아민과 우레탄을 형성함), 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz), p-클로로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카르보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 디이소프로필메톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 (Alloc), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에틸옥시카르보닐 (Teoc), 페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐 (Fmoc), 시클로펜틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐티오카르보닐 등; 아르알킬 기, 예컨대 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등; 및 실릴 기, 예컨대 트리메틸실릴 등이 포함된다. 아민 보호기에는 또한 시클릭 아미노 보호기, 예컨대 프탈로일 및 디티오숙신이미딜 (이는 아미노 질소를 헤테로사이클로 포함시킴)도 포함된다. 전형적으로는, 아미노 보호기에는 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 페닐술포닐, Alloc, Teoc, 벤질, Fmoc, Boc 및 Cbz가 포함된다. 당면한 합성 과업을 위하여 적절한 아미노 보호기를 선택하고 사용하는 것은 당업자의 기술에 포함된다.
일반적으로, "치환된"은 기에 함유된 수소 원자와의 하나 이상의 결합이 비-수소 또는 비-탄소 원자, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 할로겐 (즉, F, Cl, Br, 및 I); 히드록실 기, 알콕시 기, 아릴옥시 기, 아르알킬옥시 기와 같은 기에서의 산소 원자; 티올 기, 알킬 및 아릴 술파이드 기, 술폭사이드 기, 술폰 기, 술포닐 기, 및 술폰아미드 기와 같은 기에서의 황 원자; 아민, 히드록실아민, N-옥사이드, 히드라지드, 아지드 및 엔아민과 같은 기에서의 질소 원자; 및 다양한 다른 기에서의 다른 헤테로원자와의 결합으로 대체된, 본원에서 정의한 바와 같은 유기 기를 의미한다. 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로알케닐 기 뿐만 아니라 다른 치환된 기는 또한 탄소(들) 또는 수소(들) 원자와의 하나 이상의 결합이 헤테로원자, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 카르보닐 (옥소), 카르복실, 에스테르, 아미드, 이미드, 우레탄 및 우레아 기에서의 산소; 및 이민, 히드록시이민, 옥심, 히드라존, 아미딘, 구아니딘 및 니트릴에서의 질소와의 하나 이상의 결합 (이중 또는 삼중 결합을 포함함)으로 대체된 기도 포함한다.
기가 치환된 것으로 정의되는 경우, 치환은 "화학적으로 가능한" 것이라고, 즉, 당업자에게 공지된 화학 결합의 임의의 공지 규칙을 위반하지 않으면서 치환이 이루어질 수 있는 것이라고 이해된다. 예를 들면, 화학 기의 특정 치환이 구조 내에 5가(pentavalent) 탄소 원자의 존재를 야기할 것이라면, 상기 화학 기의 특정 치환은 고려되지 않을 것이라고 이해된다.
본 청구항에서와 같이, 치환기가 조합 방식으로 표현된 경우 (예를 들면 "[시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐]"), 이는 제1의 대안에서의 선택 및 제2의 대안에서의 선택의 모든 가능한 조합을 의미하며; 따라서 상기 예는 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐알킬 및 시클로알케닐알케닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로원자"는 비-탄소 및 비-수소 원자를 의미하며, 달리 한정되지는 않는다. 전형적인 헤테로원자는 N, O 및 S이다. 황 (S)이 언급된 경우, 산화 상태가 특정되어 있지 않은 한, 황은 술폭사이드 (R-S(O)-R') 및 술폰 (R-S(O)2-R')을 비롯하여 발견되는 임의의 산화 상태로 존재할 수 있다고 이해되며; 따라서, 용어 "술폰"은 황의 술폰 형태만을 포함하고; 용어 "술파이드"는 황의 술파이드 (R-S-R') 형태만을 포함한다. "O, NH, NR' 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자" 또는 "[변수]는 O, S ..."와 같은 어구가 사용된 경우, 이는 황의 술파이드, 술폭사이드 및 술폰 산화 상태 모두를 포함한다고 이해된다.
치환된 고리 기, 예컨대 치환된 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 또한 수소 원자와의 결합이 탄소 원자와의 결합으로 대체된 고리 및 융합된 고리계를 포함한다. 그러므로, 치환된 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 또한 본원에서 정의한 바와 같은 알킬, 알케닐 및 알키닐 기로 치환될 수 있다.
알킬 기는 1 내지 약 20개 탄소 원자, 전형적으로는 1 내지 12개의 탄소, 또는 몇몇 실시양태에서, 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진 직쇄 및 분지 알킬 기 및 시클로알킬 기를 포함한다. 직쇄 알킬 기의 예로는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진 것, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸 기가 포함된다. 분지 알킬 기의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 이소프로필, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸 및 2,2-디메틸프로필 기가 포함된다. 대표적인 치환된 알킬 기는 상기 나열된 임의의 기, 예를 들어 아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐 기로 1회 이상 치환될 수 있다.
시클로알킬 기는 시클릭 알킬 기, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 기이다. 몇몇 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리원을 갖는 반면, 다른 실시양태에서, 고리 탄소 원자의 수는 3 내지 5, 6, 또는 7 범위이다. 시클로알킬 기는 추가로 폴리시클릭 시클로알킬 기, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 노르보르닐, 아다만틸, 보르닐, 캄페닐, 이소캄페닐 및 카레닐 기, 및 융합된 고리, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 데칼리닐 등을 포함한다. 시클로알킬 기는 또한 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 치환된 고리를 포함한다. 대표적인 치환된 시클로알킬 기는 일-치환되거나, 1회 초과로 치환될 수 있고, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- 또는 2,6-이치환된 시클로헥실 기 또는 일-, 이- 또는 삼-치환된 노르보르닐 또는 시클로헵틸 기일 수 있고, 이는 예를 들면, 아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐 기로 치환될 수 있다. 용어 "시클로알케닐"은 단독으로 또는 조합으로 시클릭 알케닐 기를 나타낸다.
용어 "카르보시클릭" 및 "카르보사이클"은 고리 원자가 탄소인 고리 구조를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 카르보사이클은 3 내지 8개의 고리원을 갖는 반면, 다른 실시양태에서, 고리 탄소 원자의 수는 4, 5, 6 또는 7이다. 반대로 구체적으로 기술하지 않는 한, 카르보시클릭 고리는 N-1개의 치환기만큼 치환될 수 있고, 여기서 N은 예를 들어 아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐 기를 가진 카르보시클릭 고리의 크기이다.
본원에 사용된 용어 "매크로시클릭" 분자, 또는 "매크로사이클"은 고리가 약 7개 초과의 고리원을 갖는 시클릭 유기 구조를 의미한다. 따라서, 매크로시클릭 고리는 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 그 이상의 고리원을 가질 수 있다. 상기 고리를 구성하는 원자는 탄소일 수 있고, 이 탄소는 또한 헤테로원자, 예컨대 O, N, 및 S (다양한 산화 상태로, 즉, S, SO, 또는 SO2)를 포함할 수 있다. 그러므로, 매크로사이클은 매크로시클릭 고리 내에 탄소 쇄 및 펩티드 (아미드) 결합 뿐만 아니라 다른 잔기, 예컨대 에테르, 술파이드, 술폭사이드, 술폰, 아민, 히드라진 등을 포함할 수 있다.
시클로알킬알킬로도 기재되는 (시클로알킬)알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기와의 결합으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다.
알케닐 기는 하나 이상의 이중 결합이 두 탄소 원자 사이에 존재하는 것을 제외한, 상기 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 및 시클릭 알킬 기를 포함한다. 따라서, 알케닐 기는 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 전형적으로는 2 내지 12개의 탄소, 또는 몇몇 실시양태에서, 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 그 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 특히 비닐, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐 및 헥사디에닐이 포함된다.
시클로알케닐 기는 2개의 탄소 사이에 1개 이상의 이중 결합을 갖는 시클로알킬 기를 포함한다. 따라서 예를 들면, 시클로알케닐 기는 시클로헥세닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥사디에닐 기를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
(시클로알케닐)알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의한 바와 같은 시클로알케닐 기에 대한 결합으로 대체된, 상기 정의한 바와 같은 알킬 기이다.
알키닐 기는 1개 이상의 삼중 결합이 2개의 탄소 원자 사이에 존재한다는 것을 제외하고는, 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 따라서, 알키닐 기는 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 및 전형적으로는 2 내지 12개의 탄소 원자, 또는 몇몇 실시양태에서 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 예로는 -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) 및 -CH2C≡C(CH2CH3) 등이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
아릴 기는 헤테로원자를 함유하지 않는 시클릭 방향족 탄화수소이다. 따라서 아릴기는 페닐, 아줄레닐, 헵탈레닐, 비페닐, 인다세닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 트리페닐레닐, 피레닐, 나프타세닐, 크리세닐, 비페닐레닐, 안트라세닐 및 나프틸기를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 아릴 기는 기의 고리 부분에 6 내지 14개의 탄소를 함유한다. 어구 "아릴 기"는 융합된 고리, 예컨대 융합된 방향족-지방족 고리계 (예를 들면, 인다닐, 테트라히드로나프틸 등)를 함유하는 기를 포함하지만, 고리원 중 하나에 결합된 알킬 또는 할로겐 기와 같은 다른 기를 갖는 아릴기를 포함하지 않는다. 오히려, 톨릴과 같은 기는 치환된 아릴 기로서 지칭된다. 대표적인 치환된 아릴 기는 일치환된 또는 1 초과 치환된, 예컨대 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환된 페닐 또는 나프틸 기 (이들로 한정되지는 않음)일 수 있으며, 이들은 상기 나열한 기와 같은 기로 치환될 수 있다.
아르알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의한 바와 같은 아릴 기에 대한 결합으로 대체된, 상기 정의한 바와 같은 알킬 기이다. 대표적인 아르알킬 기로는 벤질 및 페닐에틸 기 및 융합된 (시클로알킬아릴)알킬 기, 예컨대 4-에틸-인다닐이 포함된다. 아르알케닐 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의한 바와 같은 아릴 기에 대한 결합으로 대체된, 상기 정의한 바와 같은 알케닐 기이다.
헤테로시클릴 기는 고리원 중 하나 이상이 헤테로원자, 예컨대 N, O 및 S (이들로 한정되지는 않음)인 3개 이상의 고리원을 함유하는 방향족 및 비-방향족 고리 화합물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 3 내지 20개의 고리원을 포함하는 반면, 다른 헤테로시클릴 기는 3 내지 15개의 고리원을 포함한다. 어구 "헤테로시클릴 기"는 융합된 방향족 및 비-방향족 기를 포함하는 것을 비롯한 융합된 고리 종을 포함한다. 상기 어구는 또한 헤테로원자를 함유하는 폴리시클릭 고리계, 예컨대 퀴누클리딜 (이로 한정되지는 않음)을 포함한다. 그러나, 상기 어구는 고리원 중 하나에 결합된 알킬 또는 할로겐 기와 같은 다른 기를 갖는 헤테로시클릴 기를 포함하지 않는다. 오히려, 이들은 "치환된 헤테로시클릴 기"로서 지칭된다. 헤테로시클릴 기로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 쿠아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐 기가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 대표적인 치환된 헤테로시클릴 기는 일치환된 또는 1 초과 치환된, 예컨대 피페리디닐 또는 퀴놀리닐 기 (이들로 한정되지는 않음)일 수 있으며, 이들은 상기 나열한 기와 같은 기로 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환되거나 이치환된다.
헤테로아릴 기는 고리원 중 하나 이상이 헤테로원자, 예컨대 N, O 및 S (이들로 한정되지는 않음)인 5개 이상의 고리원을 함유하는 방향족 고리 화합물이다. 헤테로아릴 기로는 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐 기가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 어구 "헤테로아릴 기"는 융합된 고리 화합물, 예컨대 인돌릴 및 2,3-디히드로 인돌릴을 포함하지만, 고리원 중 하나에 결합된 다른 기, 예컨대 알킬 기를 갖는 헤테로아릴 기를 포함하지 않는다. 오히려, 이러한 치환기를 갖는 헤테로아릴 기는 "치환된 헤테로아릴 기"로서 지칭된다. 대표적인 치환된 헤테로아릴 기는 상기 나열한 기와 같은 기로 1회 이상 치환될 수 있다.
아릴 및 헤테로아릴 기의 추가 예로는 페닐, 비페닐, 인데닐, 나프틸 (1-나프틸, 2-나프틸), N-히드록시테트라졸릴, N-히드록시트리아졸릴, N-히드록시이미다졸릴, 안트라세닐 (1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 3-안트라세닐), 티오페닐 (2-티에닐, 3-티에닐), 푸릴 (2-푸릴, 3-푸릴), 인돌릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 퀴나졸리닐, 플루오레닐, 크산테닐, 이소인다닐, 벤즈히드릴, 아크리디닐, 티아졸릴, 피롤릴 (2-피롤릴), 피라졸릴 (3-피라졸릴), 이미다졸릴 (1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일), 옥사졸릴 (2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 티아졸릴 (2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피라지닐, 피리다지닐 (3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐), 퀴놀릴 (2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 벤조[b]푸라닐 (2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐, 4-벤조[b]푸라닐, 5-벤조[b]푸라닐, 6-벤조[b]푸라닐, 7-벤조[b]푸라닐), 2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐 (2-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 3-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 4-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 5-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 6-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 7-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 벤조[b]티오페닐 (2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐, 7-벤조[b]티오페닐), 2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐 (2-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 3-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 4-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 5-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 6-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 7-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐)), 인돌릴 (1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 인다졸 (1-인다졸릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 7-인다졸릴), 벤즈이미다졸릴 (1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 6-벤즈이미다졸릴, 7-벤즈이미다졸릴, 8-벤즈이미다졸릴), 벤즈옥사졸릴 (1-벤즈옥사졸릴, 2-벤즈옥사졸릴), 벤조티아졸릴 (1-벤조티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴), 카르바졸릴 (1-카르바졸릴, 2-카르바졸릴, 3-카르바졸릴, 4-카르바졸릴), 5H-디벤즈[b,f]아제핀 (5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일), 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 (10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일) 등이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
헤테로시클릴알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릴 기에 대한 결합으로 대체된, 상기 정의한 바와 같은 알킬 기이다. 대표적인 헤테로시클릴 알킬 기로는 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, 테트라히드로푸란-2-일 에틸 및 인돌-2-일 프로필이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
헤테로아릴알킬 기는 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 기에 대한 결합으로 대체된, 상기 정의한 바와 같은 알킬 기이다.
용어 "알콕시"는 상기 정의한 바와 같은 알킬 기에 연결된 산소 원자를 지칭한다. 선형 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 분지형 알콕시의 예로는 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜틸옥시, 이소헥실옥시 등이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 시클릭 알콕시의 예로는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "아릴옥시" 및 "아릴알콕시"는 각각 산소 원자에 결합된 아릴 기 및 알킬에서 산소 원자에 결합된 아르알킬 기를 지칭한다. 예로는 페녹시, 나프틸옥시 및 벤질옥시가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "아민" (또는 "아미노")은 예를 들어 화학식 -NR2를 갖는 1급, 2급 및 3급 아민을 포함한다. 아민으로는 -NH2, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, 아르알킬아민, 헤테로시클릴아민 등이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "아미드" (또는 "아미도")는 C- 및 N-아미드 기, 즉 각각 -C(O)NR2 및 -NRC(O)R 기를 포함한다. 따라서 아미드 기는 카르바모일 기 (-C(O)NH2) 및 포름아미드 기 (-NHC(O)H)를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "우레탄" (또는 "카르바밀")은 N- 및 O-우레탄 기, 즉 각각 -NRC(O)OR 및 -OC(O)NR2 기를 포함한다.
용어 "술폰아미드" (또는 "술폰아미도")는 S- 및 N-술폰아미드 기, 즉 각각 -SO2NR2 및 -NRSO2R 기를 포함한다. 따라서 술폰아미드 기는 술파모일 기 (-SO2NH2)를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 화학식 -S(O)(NR)-로 나타내어지는 오르가노황 구조는, 산소 및 질소 원자 둘 다가 황 원자에 결합되며 황 원자는 또한 2개의 탄소 원자에 결합된 술폭시민을 지칭하는 것으로 이해된다.
용어 "아미딘" 또는 "아미디노"는 화학식 -C(NR)NR2 기를 포함한다. 전형적으로, 아미디노 기는 -C(NH)NH2이다.
용어 "구아니딘" 또는 "구아니디노"는 화학식 -NRC(NR)NR2 기를 포함한다. 전형적으로, 구아니디노 기는 -NHC(NH)NH2이다.
또한, 본 발명의 특징 또는 양태가 마쿠쉬(Markush) 군의 견지에서 기재되는 경우, 당업자는 본 발명이 또한 그에 의해 마쿠쉬 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원 하위군의 견지에서 기재된다는 것을 인식할 것이다. 예를 들면, A가 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 기재되는 경우, A가 브롬인 청구항 및 A가 브롬 및 염소인 청구항은 완전히 기재된 것이다. 게다가, 본 발명의 특징 또는 양태가 마쿠쉬 군의 견지에서 기재되는 경우, 당업자는 본 발명이 또한 그에 의해 마쿠쉬 군의 개별 구성원 또는 구성원 하위군의 임의의 조합의 견지에서 기재된다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 예를 들면, A가 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 기재되고, B가 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 기재되는 경우, A가 브롬이고 B가 메틸인 청구항은 완전히 기재된 것이다.
이론에 얽매이기를 바라지는 않지만, 다른 확인 표시가 구체적으로 제공되지 않는 한 세린 프로테아제의 폴리펩티드 기질 내 잔기의 확인과 관련한 셰터 앤드 버거(Schechter ＆ Berger)의 표준 명명법 (문헌 [Biochem. Biophys. Res. Comm., 1967, 27, 157-162] 참조)이 본원에서 사용될 것이다. 셰터 앤드 버거의 명명법 내에서, 기질의 잔기는 N-말단에서 C-말단 방향으로 표지되며 (Pi, ..., P3, P2, P1, P1', P2', Pr' ..., Pj), 여기서 절단은 P1과 P1' 사이에서 촉매된다. 본 명명법 내에서, 화학식 X의 화합물은 적어도 트리펩티드 P3-Pro-P1의 모방체로서 간주될 수 있으며, 여기서 매크로시클릭 구조의 잔기로서 P1의 유사체는 하기와 같다:
Figure 112009048414015-PCT00009
식 중, Ra, Rb, L 및 p는 하기 정의한 바와 같고, 2개의 물결선은 각각 2개의 부착 지점을 의미하고, 2개의 부착 지점은 궁극적으로 매크로시클릭 고리를 통해 서로 연결된다. 본 발명의 화합물은 P1 유사체의 카르복시 말단에 치환되지 않거나 치환된 카르복스아미드 잔기 또는 이의 유사체를 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 X의 화합물 및 그의 입체이성질체, 용매화물, 호변이성질체, 전구약물, 염, 제약상 허용되는 염, 및 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 X>
Figure 112009048414015-PCT00010
식 중, Ra, Rb, R1, R1a, R2, R2a, R3, R4, R5, D, R6, R7, R8, R', J, L, M, W, V, K, T, X, Y, Z, p, m 및 n, 및 이들 기의 정의에 포함된 정의는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
분자의 C-말단 유사 부분에 부착된 기, 즉,
Figure 112009048414015-PCT00011
(식 중, 카르복스아미드 또는 그의 유사체는 시클로알킬 고리에 부착된 C(O)NRaRb 기로 정의됨)는 다양한 실시양태를 포함한다. 예를 들면, Ra 및 Rb는 각각 수소일 수 있고, 이 경우에 카르복스아미드는 단순한 C(O)NH2 기이다.
다양한 다른 실시양태에서, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고 다른 하나는 탄소-연결 기, 예를 들면, 페네틸 기와 같은 아르알킬 기이며, 이로써 N-페네틸카르복스아미드, C(O)NHCH2CH2-(페닐)이 제공되고, 여기서 페닐 고리는 치환되지 않거나 J 기로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, 페네틸 기는 4-메틸페네틸 기, 3,4-디메틸페네틸 기, 3-클로로페네틸 기, 4-클로로페네틸 기, 3-플루오로페네틸 기, 4-플루오로페네틸 기, 2,4-디클로로페네틸 기, 2,6-디클로로페네틸 기, 2,4-디플루오로페네틸 기 또는 2,6-디플루오로페네틸 기일 수 있다. 또는, 탄소-연결 기는 4-피리딜에틸 기와 같은 헤테로아릴알킬 기일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 일치환 및 이치환된 카르복스아미드가 제공된다.
다양한 다른 실시양태에서, Ra 및 Rb 중 하나는 수소일 수 있고 다른 하나는 N-벤질옥시 기와 같은 산소-연결 기일 수 있다. 이것의 일반적인 유형의 기, C(O)NHO(알킬)은 O-알킬히드록사메이트이므로, N-벤질옥시카르복스아미드는 N-벤질히드록사메이트와 동등한 것으로 이해된다. 다른 실시양태에는 히드록삼산, C(O)NHOH, 뿐만 아니라 다양한 실시양태에서 O-시클로알킬, O-헤테로시클릴, O-아릴, O-헤테로아릴 및 O-아실 히드록사메이트가 포함된다.
다양한 다른 실시양태에서, Ra 및 Rb 중 하나는 수소일 수 있고 다른 하나는 디알킬아미노 기와 같은 질소-연결 기일 수 있다. 이것의 일반적인 유형의 기, C(O)NHN(알킬)2는 아실히드라지드이고, 따라서 다양한 아실히드라지드 기가 본 발명 화합물의 실시양태에 포함되는 것으로 이해된다.
다양한 다른 실시양태에서, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 N과 함께, 다른 헤테로원자를 포함할 수 있는 고리를 형성하며, 이것은 본 명세서에 기재된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있거나, 또다른 고리에 융합될 수 있다. 예를 들면, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 N과 함께 헥사히드로아제핀을 형성할 수 있고, 이에 따라 C(O)NRaRb 기는 그의 N-아실 아미드가 된다.
카르복스아미드는 시클로알칸 고리 내에 함유된 탄소 원자에 결합되고, 시클로알칸 고리 그 자체는, L 기를 통해 시클로알칸 고리에 결합되고 다른 말단에서 D 원자에 결합된 -(CH2)m-M-CH2(CH2)n-CH2-L- 기를 추가로 포함하는 매크로시클릭 고리의 일부분을 구성함으로써 매크로사이클을 형성한다. 시클로알칸 고리는 L 기 또는 C(O)NRaRb 카르복스아미드 기에 직접적으로 결합되지 않은 탄소 원자 상에 독립적으로 선택된 R6 기를 보유할 수 있다. 시클로알칸 고리는 다양한 실시양태에서 3-, 4-, 5- 및 6-원 고리 크기를 비롯한 p+2개의 고리원을 갖는다. R6은, 예를 들면, 모든 위치에서 수소일 수 있고, 이로써 다양한 실시양태에서 L 기, 카르복스아미드 C(O)NRaRb 기, 및 프롤린-유사 피롤리딘 고리의 카르복실 기와 함께 아미드를 형성하는 질소 원자를 보유한 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 고리가 제공된다. 다른 실시양태에서, R6은 한 위치에서는 알킬 기이고 다른 모든 위치에서는 수소일 수 있으며, 이로써 예를 들면 p = 1인 경우에 메틸시클로프로필 기가 제공된다.
본 발명의 한 실시양태는, D가 CH2이고 W-K-V-T가 부재인 화학식 X의 화합물을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 W-V-K-T "N-말단" 꼬리가 존재하지 않고, 매크로시클릭 고리는 그 위치에서 치환되지 않는다.
또다른 실시양태에서, D는 N이고, V-K는 결합이며, 이에 따라 T는 D에 직접적으로 결합된다. T는 R11, 알킬-R11, 알케닐-R11, 알키닐-R11, OR11, N(R11)2, C(O)R11 또는 C(=NO알킬)R11이며; 여기서 R11은 각각의 위치에서 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이고, 수소를 제외한 임의의 R11은 0 내지 3개의 J 기로 치환되거나, 또는 첫번째 R11 및 두번째 R11은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모노- 또는 바이시클릭 고리계를 형성한다. 다양한 실시양태에서, T는 C(O)R11이며, 이로써 질소 원자를 포함하는 매크로시클릭 고리의 아미드, 카르바메이트 (R11이 알콕시인 경우) 및 요소 (R11이 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노인 경우) 유도체가 제공된다.
또다른 실시양태에서, D는 CH이고, W-V-K-T는 본 명세서에서 정의한 바와 같다. D가 CH인 경우, W는 C(R6)2, O 또는 NR7이다. 다양한 실시양태에서, W는 C(R6)2이고, 예를 들면 W는 CH2이다. W가 C(R6)2인 실시양태에서의 X, Y 및 Z의 정의는 W가 결합 (D가 N인 경우) 또는 부재 (D가 CH2인 경우)인 실시양태에서와 동일하다. 예를 들면, 다양한 실시양태에서, X는 결합, O, S, CH(R6) 또는 N(R7)일 수 있고, Y는 결합, CH(R6), C(O), C(O)C(O), S(O), S(O)2 또는 S(O)(NR7)이며, 단 X 및 Y가 둘 다 결합인 경우, 이들은 함께 단일 결합을 형성하고, Z는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, OR9 또는 N(R9)2일 수 있으며, 여기서 임의의 탄소 원자는 치환되지 않거나 J로 치환되고, R9는 모든 위치에서 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 2개의 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 0 내지 3개의 J 기로 치환되고 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 추가로 포함하는 5 내지 11원의 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, Z는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있으며; 여기서 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J 기로 치환된다. 또다른 실시양태에서, Z는 하기 화학식의 기일 수 있다:
Figure 112009048414015-PCT00012
식 중, R12, R13, R14, R15, R18 및 R19는 독립적으로 수소, 불소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기일 수 있거나; 또는 R12 및 R13 또는 R14 및 R15 또는 R18 및 R19는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 기를 형성할 수 있고, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 불소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기일 수 있거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 부착된 원자와 함께, 융합된 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, g는 0 내지 1이고, h는 0 내지 2이다.
다양한 다른 실시양태에서, Z는 하기 화학식의 기이다:
Figure 112009048414015-PCT00013
식 중, g는 0 내지 2이고, h는 0 내지 2이고, R12, R13, R14 및 R15는 각각의 위치에서 독립적으로 수소, 불소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기이거나; 또는 R12 및 R13 또는 R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 기를 형성할 수 있고, R20, R21, R22, R23은 상기 정의한 바와 같다.
보다 구체적으로, Z는 치환되지 않은 이소인돌린 기일 수 있거나, 페닐 고리 상에, 예컨대 R20 위치에 불소 원자를 보유한 달리 치환되지 않은 이소인돌리딘 기일 수 있다.
다양한 다른 실시양태에서, Z는 페닐 고리 탄소 원자 중 하나, 예컨대 R20을 보유한 고리 탄소 원자 또는 R21을 보유한 고리 탄소 원자가 치환기 없는 질소 원자로 대체된 상기 이소인돌리딘 기의 유사체이다.
W가 NR7, O 또는 S인 경우에는, X, Y 및 Z의 다른 정의가 적용될 수 있다. 예를 들면, X는 O, CH2 또는 NR7일 수 있고, Y는 C(R6)2 또는 부재일 수 있고; Z는 치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬일 수 있으며; 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬은 1 내지 3개의 J 기로 치환되고, 단 K 및 V가 모두 결합이고 함께 단일 결합을 형성하여 T가 W에 직접 결합되는 경우, T는 C(O)R11이 아니다.
다양한 다른 실시양태에서, W가 NR7, O 또는 S인 경우, X는 O일 수 있고, Y는 C(O)일 수 있고, Z는 하기 화학식의 기일 수 있다:
Figure 112009048414015-PCT00014
식 중, g는 0 내지 2이고, h는 0 내지 2이고, R12, R13, R14 및 R15는 각각의 위치에서 독립적으로 수소, 불소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기일 수 있거나; 또는 R12 및 R13 또는 R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 기를 형성할 수 있고, R20, R21, R22, R23은 상기 정의한 바와 같다.
보다 구체적으로, Z는 치환되지 않은 이소인돌린 기일 수 있거나, 페닐 고리 상에, 예컨대 R20 위치에 불소 원자를 보유한 달리 치환되지 않은 이소인돌리딘 기, 예를 들면 하기 화학식의 기일 수 있다:
Figure 112009048414015-PCT00015
다양한 실시양태는 Z 또는 E 치환될 수 있는 (즉, 시스 또는 트랜스), L이 C2H2인 화학식 X의 화합물을 추가로 제공한다. L이 C2H2인 화학식 X의 화합물은 이하에 기재되는 바와 같은 올레핀 복분해 고리화 접근법에 의해 제조될 수 있다. 당업계에 익히 공지된 방법을 사용하여, 올레핀 기를 수소화시켜 L이 C2H4인 화학식 X의 화합물을 제공하거나, L이 C2인 화학식 X의 화합물을 제공할 수 있다.
다른 실시양태에서, L은 O 또는 S일 수 있다. 이러한 화합물은 당업계에 익히 공지된 방법에 의해, 예를 들면 O 또는 S 음이온의 형성 및 O 또는 S가 커플링된 쇄 상에서의 후속의 이탈기 치환에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시양태는 p가 1인, 즉 (CH2)p 잔기를 함유한 고리가 시클로프로판 고리인 화학식 X의 화합물을 또한 제공한다. 구체적으로, p가 1인 경우, L 및 고리는 함께 비닐시클로프로판 잔기를 형성할 수 있다. 예를 들면, L 및 고리가 비닐시클로프로판 잔기를 형성하는 경우, M은 CH2일 수 있고, m = 1 및 n = 1임으로써, 5-탄소 연결 쇄는 시클로프로판으로부터 원위인 비닐 기의 끝이 프롤린 유사체 고리에 대한 아미노산 N-말단의 α-탄소에 연결된 매크로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 화합물은 바람직한 실시양태에서 화학식 X의 모든 입체이성질체를 포함하지만, 프롤린 유사체를 구성하는 피롤리딘 고리는 프롤린 카르복실기 및 프롤린 고리 상에서 트랜스 배향의 경향이 있는 4-치환기 (X-Y-Z)로 치환되며, 따라서 하기 화학식 XI의 화합물이 제공된다:
Figure 112009048414015-PCT00016
방법/용도
본 발명의 일면은 HCV NS3 프로테아제를 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본원에서 기재된 것과 같은 화합물과 C형 간염 바이러스 세린 프로테아제를 접촉시키는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, HCV NS3 프로테아제를 억제하는 방법에는 본원에서 기재된 것과 같은 화합물을 C형 간염 바이러스에 감염된 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본원에서 기재된 것과 같은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 "화합물"은 단일 화합물 또는 복수의 화합물을 나타낼 수 있다. 몇몇 실시양태에서, C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법은 치료가 필요한 대상체에게 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 또다른 항바이러스제와 함께 투여하는 것을 포함하는 C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "항바이러스제"는 임의의 단계의 바이러스의 생활사를 방해하여 HCV 생식을 저하시키거나 또는 방지하는 화합물을 의미한다. 대표적인 항바이러스제에는 NS3 프로테아제 억제제, INTRON-A, (인터페론 알파-2b; 쉐링 코포레이션 (Schering Corporation; 뉴저지주 케니워스 (Kenilworth, N.J.) 소재)에서 입수가능함), PEG-INTRON (페그인터페론 알파-2b; 쉐링 코포레이션 (뉴저지주 케니워스 소재)에서 입수가능함), ROFERON-A (재조합 인터페론 알파-2a; 호프만-라 로슈 (Hoffmann-La Roche; 뉴저지주 너틀리 (Nutley, N.J.) 소재)에서 입수가능함), PEGASYS (페그인터페론 알파-2a; 호프만-라 로슈 (뉴저지주 너틀리 소재)에서 입수가능함), INFERGEN A (쉐링 플라우 (Schering Plough), 인터페론-알파 2B + 리바비린), WELLFERON (인터페론 알파-n1), 뉴클레오시드 유사체, IRES 억제제, NS5b 억제제, E1 억제제, E2 억제제, IMPDH 억제제, NS5 폴리머라제 억제제 및/또는 NTPase/헬리카제 억제제가 비제한적으로 포함된다. 특정 실시양태에서, HCV 감염을 치료하는 방법은 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 또다른 NS3 프로테아제 억제제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 투여할 수 있는 다른 NS3 프로테아제 억제제의 예에는 VX950 및 BILN2061이 비제한적으로 포함된다 (문헌 [Lin C, Lin K, Luong Y, Rao BG, Wei YY, Brennan DL, Fulghum JR, Hsiao HM, Ma S, Maxwell JP, Cottrell KM, Perni RB, Gates CA, Kwong AD, "In Vitro Resistance Studies of Hepatitis C Virus Serine Protease Inhibitors VX950 and BILN2061", J. Biol. Chem., 2004, 279, 17508-514] 참조).
HCV 감염 치료를 위해 본 발명 화합물과 함께 사용할 수 있는 또다른 항바이러스제에는 리바비린 (1-베타-D-리보푸라노실-1H-1,2,- 4-트리아졸-3-카르복스아미드, ICN 파마슈티칼스, 인크 (ICN Pharmaceuticals, Inc.; 캘리포니아주 코스타 메사 (Costa Mesa, Calif.) 소재)로부터 입수가능함; 문헌 [Merck Index, entry 8365, Twelfth Edition]에 기재됨); REBETROL.RTM. (쉐링 코포레이션; 뉴저지주 케니워스 소재), COPEGASUS.RTM. (호프만-라 로슈; 뉴저지주 너틀리 소재); BEREFOR.RTM. (인터페론 알파 2; 베링거 인겔하임 파마슈티칼스, 인크 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 코네티컷주 리지필드 (Ridgefield, Conn.) 소재)로부터 입수가능함); SUMIFERON.RTM. (천연 알파 인터페론의 정제된 블렌드, 예컨대 수미페론 (스미또모 (일본)로부터 입수가능함); ALFERON.RTM. (인터페론 과학으로 제조되는 천연 알파 인터페론의 혼합물; 퍼듀 프레드릭 코., 시티 (Purdue Frederick Co., CT)로부터 입수가능함); .알파.-인터페론; 천연 알파 인터페론 2a; 천연 알파 인터페론 2b; peg화된 알파 인터페론 2a 또는 2b; 컨센서스 (consensus) 알파 인터페론 (암젠 인크 (Amgen, Inc.; 캘리포니아주 뉴버리 파크 (Newbury Park, Calif.) 소재); VIRAFERON.RTM.; INFERGEN.RTM.; REBETRON.RTM. (쉐링 플라우, 인터페론-알파 2B + 리바비린); peg화된 인터페론 알파 (문헌 [Reddy, K. R. et al. "Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd) Interferon alpha-2a Compared with Interferon alpha-2a in Noncirrhotic Patients with Chronic Hepatitis C (Hepatology, 33, pp. 433-438 (2001))] 참조); 컨센서스 인터페론 (문헌 [Kao, J. H., et al., " Efficacy of Consensus Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis" J. Gastroenterol. Hepatol. 15, pp. 1418-1423 (2000)] 참조); 림프구세포주 또는 "천연" 인터페론; 인터페론 타우 (문헌 [Clayette, P. et al., "IFN-tau, A New Interferon Type I with Antiretroviral avtivity" Pathol. Biol. (Paris) 47, pp. 553-559 (1999)] 참조); 인터류킨 2 (문헌 [Davis, G. L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)] 참조); 인터류킨 6 (문헌 [Davis et al. "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease 19, pp. 103-112 (1999)] 참조); 인터류킨 12 (문헌 [Davis, G. L. et al., "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)] 참조); 및 1형 헬퍼 T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물 (문헌 [Davis et al., "Future Options for the Management of hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)] 참조)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 이중 나선 RNA (단독으로 또는 토브라미신과 함께) 및 이미퀴모드 (3M 파마슈티칼스 (3M Pharmaceuticals); 문헌 [Sauder, D. N. "Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod" J. Am. Acad. Dermatol., 43 pp. S6-11 (2000)] 참조)를 비제한적으로 비롯한, 세포에서 인터페론의 합성을 자극하는 화합물이 포함된다 (문헌 [Tazulakhova, E. B. et al., "Russian Experience in Screening, analysis, and Clinical Application of New Interferon Inducers" J. Interferon Cytokine Res., 21 pp. 65-73] 참조).
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 항증식제와 함께 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "항증식제"는 세포 증식을 억제하는 화합물을 의미한다. 세포 증식은 예를 들면 비제한적으로 발암, 전이 및 면역 반응 중에 일어날 수 있다. 대표적인 항증식제에는 5-플루오로우라실, 다우노마이신, 미토마이신, 블레오마이신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈, 머캅토퓨린이 비제한적으로 포함된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 면역 조절제와 함께 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "면역 조절제"는 면역계의 임의의 측면의 기능 (functioning)을 변경시키는 화합물 또는 여러 화합물을 포함하는 조성물을 의미한다. 본 발명의 문맥상, 면역 조절제에는 소염제 및 면역 억제제가 비제한적으로 포함된다. 대표적인 면역 조절제에는 스테로이드, 비-스테로이드성 소염제, COX2 억제제, 항TNF 화합물, 항IL-1 화합물, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, FK506 및 그의 임의의 2종 이상의 조합물이 비제한적으로 포함된다. 본 발명의 문맥상 대표적인 스테로이드에는 프레드니손, 프레드니솔론 및 덱사메타손이 비제한적으로 포함된다. 본 발명의 문맥상 대표적인 비-스테로이드성 소염제에는 이부프로펜, 나프록센, 디클로페낙 및 인도메타신이 비제한적으로 포함된다. 본 발명의 문맥상 대표적인 COX2 억제제에는 로페콕시브 및 셀레콕시브가 비제한적으로 포함된다. 본 발명의 문맥상 대표적인 항TNF 화합물에는 엔브렐, 인플릭시맙 및 아달루미맙이 비제한적으로 포함된다. 본 발명의 문맥상 대표적인 항IL-1 화합물에는 아나킨라가 비제한적으로 포함된다. 대표적인 면역 억제제에는 시클로스포린 및 FK506이 비제한적으로 포함된다.
본 발명의 화합물에는 입체이성질체의 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체의 혼합물이 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들면 화학식 X의 화합물은 90 중량％ (wt％) 이상의 단일 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 92, 94, 96, 98 또는 심지어 99 wt％ 이상 의 단일 부분입체이성질체 또는 단일 거울상이성질체이다.
상기 기재된 것과 같은 대상체를 치료하는 여러 방법의 라인에 따라 본 발명 화합물의 다양한 사용이 가능하다. 본 발명의 예시적인 사용에는 의약에서의 본 발명의 화합물의 사용, 또는 HCV NS3 세린 프로테아제의 억제를 통해 조절 또는 정상화되는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 대한 본 발명의 화합물의 사용이 비제한적으로 포함된다.
생화학적 방법
형광 공명 에너지 이동 (FRET; 예를 들면 문헌 [Heim et al., (1996) Curr. Biol. 6:178-182]; [Mitra et al., (1996) Gene 173:13-17]; 및 [Selvin et al., (1995) Meth. Enzymol. 246:300-345] 참조)이 2개 형광단 프로브 상의 에너지 이동을 검출하기 위한 효과적으로 민감한 방법이다. 당업계에 알려진 것과 같이, 프로브를 특성화하는 흡수 및 방출 스펙트럼에서의 최대값의 상대적 위치에 따라 이러한 프로브를 표현 "공여체" 및 "수용체"로 부여한다. 수용체의 방출 스펙트럼이 공여체의 흡수 스펙트럼과 중첩되는 경우 에너지 이동이 일어날 수 있다. 거리의 6승에 반비례하는 것으로 근사되는, 에너지 이동 및 형광단 사이의 거리의 공지되어 있으며 고도로 비-선형적인 관계로 인해, FRET 측정값은 거리와 상호 관련된다. 예를 들면, 프로브가 근접한 경우, 예컨대 프로브가 펩티드 기질의 N- 및 C-말단에 부착되고 샘플을 형광분광광도기 (spectrofluorometer)에서 조명하는 경우, 공명 에너지는 여기된 프로브에서 다른 프로브로 이동하여 관측가능한 신호를 생성할 수 있다. 프로프를 연결하는 펩티드의 절단시, 프로브 간의 평균 거리는 증가하여, 공여 및 수용 프로브 사이의 에너지 이동은 관찰되지 않는다. 결과로서, 펩티드 기질의 가수분해 정도 및 펩티드 기질의 가수분해를 촉매하는 프로테아제의 활성의 수준을 정량할 수 있다. 따라서, 당업계의 화학적 및 생화학적 반응속도 및 평형에서 알려진 방법을 사용하여 프로테아제 활성에 대한 억제제의 효과를 정량할 수 있다.
조성물 및 조합물 치료
A. 조성물.
본 발명의 또다른 측면은 단독으로, 또는 또다른 NS3 프로테아제 억제제 또는 또다른 형태의 항바이러스제 및/또는 또다른 형태의 치료제와 함께 본 발명의 화합물의 조성물을 제공한다. 본원에서 설명하는 것과 같이, 본 발명의 화합물에는 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물, 제약상 허용되는 염 및 이들의 혼합물이 포함된다. 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 예를 들면 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995]에 기재된 것과 같은 통상의 기법에 의해 제조할 수 있다. 조성물은 통상의 형태, 예를 들면 캡슐, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국소 연고로 나타날 수 있다.
통상적인 조성물에는 HCV NS3 프로테아제의 효소적 활성을 억제하는 본 발명의 화합물, 및 담체 또는 희석제일 수 있는 제약상 허용되는 부형제가 포함된다. 예를 들면, 활성 화합물은 보통 담체와 혼합되거나, 또는 담체에 의해 희석되거나, 또는 담체내에 봉입될 것이며, 이는 앰풀, 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있다. 활성 화합물을 담체와 혼합하는 경우, 또는 담체가 희석제 역할을 하 는 경우, 이는 활성 화합물에 대한 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있다. 활성 화합물은 과립상 고체 담체에 흡착될 수 있으며, 예를 들면 사쉐에 함유될 수 있다. 적합한 담체의 몇몇 예는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시에톡실화된 피마자유, 땅콩유, 올리브유, 젤라틴, 락토스, 백토 (terra alba), 수크로스, 덱스트린, 탄산마그네슘, 당, 시클로덱스트린, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 셀룰로스의 스테아르산 또는 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이다. 유사하게, 담체 또는 희석제에는 당업계에 알려진 임의의 지속 방출 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 (예컨대 단독으로 또는 왁스와 혼합됨)가 포함될 수 있다.
제제는 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제와 혼합할 수 있다. 이러한 첨가제에는 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충액 및/또는 착색 물질, 보존제, 감미제 또는 착향제가 포함될 수 있다. 또한, 조성물은 원하는 경우 멸균시킬 수 있다.
투여 경로는 HCV NS3 프로테아제의 효소적 활성을 억제하는 본 발명의 활성 화합물을 적절한 또는 원하는 작용 부위로 효과적으로 운반하는 임의의 경로, 예컨대 경구, 비내, 폐, 구강내, 피부하(subdermal), 피부내, 경피 또는 비경구, 예를 들면 직장, 데포, 피하, 정맥내, 요도내, 근육내, 비강내, 점안 용액 또는 연고일 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다.
경구 투여에 대해 고체 담체를 사용하는 경우, 제제를 정제화하거나, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 두거나, 또는 이는 트로키 또는 로렌지 형태가 될 수 있다. 액체 담체를 사용하는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐 또는 멸균 주사액, 예컨대 수성 또는 비-수성 액체 현탁액 또는 용액일 수 있다.
일반적으로, 주사가능한 투여 형태에는 적합한 분산제 또는 습윤제, 및 현탁화제를 사용하여 제조될 수 있는 수성 현탁액 또는 오일 현탁액이 포함된다. 주사가능한 형태는 용액 상 또는 현탁액 형태일 수 있으며, 이는 용매 또는 희석제와 함께 제조된다. 허용되는 용매 또는 비히클에는 멸균수, 링거액 또는 등장성 염수 수용액이 포함된다. 별법으로, 멸균 오일을 용매 또는 현탁화제로서 사용할 수 있다. 바람직하게는, 천연 또는 합성 오일, 지방산, 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드를 비롯한 오일 또는 지방산은 비-휘발성이다.
주사를 위하여, 제제는 또한 상기한 바와 같은 적절한 용액을 사용하는 재구성에 적합한 분말일 수 있다. 이러한 것의 예에는 동결 건조되거나, 회전 건조되거나 또는 분무 건조된 분말, 비결정성 분말, 과립, 침전물 또는 미립자가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 주사를 위하여, 제제는 임의로 안정화제, pH 개질제, 계면활성제, 생체이용률 개질제 및 이들의 조합물을 함유할 수 있다. 화합물은 주사에 의한, 예컨대 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 주사를 위한 단위 투여 형태는 앰풀 또는 다중-용량 용기일 수 있다.
본 발명의 제제는 당업계에 잘 알려져 있는 과정을 사용함으로써, 환자에의 투여 후 활성 성분의 신속하거나, 지속되거나 또는 지연된 방출을 제공하도록 고안될 수 있다. 따라서, 제제는 조절된 방출을 위하여, 또는 저속 방출을 위하여 제제화될 수도 있다.
본 발명의 조성물은 예를 들면 미포(micelle) 또는 리포좀, 또는 소정의 다른 캡슐화 형태를 포함할 수 있거나, 또는 장기간의 보관 및/또는 전달 효과를 제공하기 위하여 연장 방출 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 제제는 펠렛 또는 원통으로 압축되어 데포 주사제로서 또는 스텐트(stent)와 같은 이식물로서 근육내 또는 피하 이식될 수 있다. 이와 같은 이식물에는 실리콘 및 생분해가능 중합체, 예를 들면 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 공지의 비활성 물질이 사용될 수 있다. 다른 생분해가능 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다.
비내 투여를 위하여, 제제는 에어로졸 적용을 위한 액체 담체, 바람직하게는 수성 담체에 용해 또는 현탁된 HCV NS3 프로테아제의 효소 활성을 억제하는 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 담체는 가용화제, 예를 들면 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 흡수 촉진제, 예컨대 레시틴 (포스파티딜콜린) 또는 시클로덱스트린, 또는 보존제, 예컨대 파라벤과 같은 첨가제들을 함유할 수 있다.
비경구 적용을 위하여, 주사가능한 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 폴리히드록실화 피마자유에 용해된 활성 화합물이 포함된 수용액이 특히 적합하다.
경구 적용에는 활석 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제 등을 갖는 정제, 당의정 또는 캡슐이 특히 적합하다. 정제, 당의정 또는 캡슐에 바람직한 담체에는 락토스, 옥수수 전분 및/또는 감자 전분이 포함된다. 감미처리된 비히클이 사용될 수 있는 경우에는, 시럽 또는 엘릭시르가 사용될 수 있다.
통상의 정제화 기술에 의해 제조가능한 전형적인 정제는 하기를 함유할 수 있다.
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코어:
활성 화합물 (유리 화합물 또는 그의 염으로서) 250 mg
콜로이드성 이산화규소 (에어로실(Aerosil))® 1.5 mg
미세결정질 셀룰로스 (아비셀(Avicel))® 70 mg
개질된 셀룰로스 검 (Ac-Di-Sol)® 7.5 mg
마그네슘 스테아레이트 Ad.
코팅:
HPMC 대략 9 mg
*미와세트(Mywacett) 9-40 T 대략 0.9 mg
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* 필름 코팅용 가소제로서 사용되는 아실화된 모노글리세리드.
경구 투여를 위한 전형적인 캡슐은 본 발명의 화합물 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (15 mg)을 함유한다. 상기 혼합물을 60 메쉬 체를 통하여 통과시키고, 1번 젤라틴 캡슐로 포장한다. 바이알에 본 발명의 화합물 250 mg을 무균적으로 병입하고, 무균적으로 냉동-건조한 후 밀봉함으로써, 전형적인 주사가능한 제제가 제조된다. 사용시에는, 바이알의 내용물을 2 mL의 멸균된 생리학상 식염수와 혼합하여 주사가능한 제제를 제조한다.
본 발명의 화합물은 상기 언급한 여러 질환, 예를 들면 HCV 감염의 치료, 예방, 경감, 완화 또는 개선을 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 투여할 수 있다. 이러한 포유동물에는 또한 애완동물, 가축동물과 같은 가축류 및 야생동물과 같은 비-가축류 둘 다의 동물이 포함된다.
본 발명의 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐서 효과적이다. 예를 들어, 성인의 치료에서, 1일 당 약 0.05 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 2000 mg, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 2000 mg의 투여량이 사용될 수 있다. 전형적인 투여량은 1일 당 약 10 mg 내지 약 1000 mg이다. 환자를 위한 처방법을 선택하는 데 있어서 흔히는 보다 다량의 투여량으로 시작하여 증상이 제어하에 있을 때 투여량을 감소시킬 필요가 있을 수 있다. 정확한 투여량은 화합물의 활성, 투여 방식, 원하는 요법, 투여 형태, 치료할 대상체 및 치료할 대상체의 체중, 및 담당 전문의 또는 수의사의 선호도 및 경험에 따라 좌우될 것이다. 본 발명의 화합물의 HCV NS3 프로테아제 억제제 활성은 HCV NS3 프로테아제의 억제 효력을 측정하는 생체외 분석 시스템을 사용함으로써 측정할 수 있다. 본 발명의 HCV NS3 프로테아제 억제제에 대한 억제 상수 (즉, 당업계에 알려진 Ki 또는 IC50 값)는 실시 예에 기재된 방법으로 측정할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단위 투여량 당 제약상 허용되는 담체와 함께 약 0.05 mg 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 포함하는 단위 투여 형태로 조제될 수 있다.
보통, 경구, 비내, 폐 또는 경피 투여에 적합한 투여 형태는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합된, 약 125 ㎍ 내지 약 1250 mg, 바람직하게는 약 250 ㎍ 내지 약 500 mg, 보다 바람직하게는 약 2.5 mg 내지 약 250 mg의 화합물을 포함한다.
본 발명에는 또한 투여시 대사성 또는 다른 생리학상 과정에 의해 화학적으로 전환된 후 활성의 약학적 물질이 되는, 본 발명 화합물의 전구약물이 포함된다. 대사성 또는 다른 생리학상 과정에 의한 전환에는 전구약물의 활성의 약학적 물질로의 효소적 (예를 들면, 특이적 효소에 의한 촉매화) 및 비-효소적 (예를 들면, 일반적인 또는 특정한 산 또는 염기 유도됨) 화학 변형이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 일반적으로, 이와 같은 전구약물은 생체내에서 본 발명의 화합물로 쉽게 전환가능한, 본 발명 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 과정에 대해서는 예를 들어 문헌 [Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기술되어 있다.
또다른 측면에서, 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 사용하여 제제화하는 것을 포함하는 본원에 기재된 화합물의 조성물의 제조 방법이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제는 경구 투여에 적합하다. 그러한 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 조성물을 정제 또는 캡슐로 제제화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제는 비경구 투여에 적합하다. 그러한 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 조성물을 동결건조시켜 동결건조된 제제를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
B. 조합물
본 발명의 화합물은 i) 하나 이상의 다른 NS3 프로테아제 억제제 및/또는 ii) 하나 이상의 다른 유형의 항바이러스제 (바이러스 감염 및 관련 질환을 치료하는 데 이용되는 것) 및/또는 동일한 투여 형태로 경구적으로, 별개의 경구 투여 형태로 (예를 들면, 순차적으로 또는 비-순차적으로), 또는 함께 또는 개별적으로 (예를 들면, 순차적으로 또는 비-순차적으로) 주사에 의해 투여될 수 있는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 사용할 수 있다.
따라서, 또다른 측면에서 본 발명은
a) 본원에 기재된 본 발명의 화합물; 및
b) i) 다른 본 발명의 화합물,
ii) 다른 NS3 프로테아제 억제제를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는 항바이러스제,
iii) 항증식제,
iv) 면역성 조절제
를 포함하는 하나 이상의 화합물
을 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 조합물에는 별개의 제제로서의 (a) 및 (b)로부터의 화합물 및 단일 제제로서 (a) 및 (b)로부터의 화합물의 혼합물이 포함된다. 본 발명의 몇몇 조합물은 키트 내에 별개의 제제로서 팩키징될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, (b)로부터의 둘 이상의 화합물이 함께 제제화되고 본 발명의 화합물이 개별적으로 제제화된다.
본 발명의 조합물은 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 90 중량％ 이상의 단일 부분입체이성질체 또는 단일 거울상이성질체이다. 별법으로, 본 발명의 화합물은 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99 중량％ 이상의 단일 부분입체이성질체 또는 단일 거울상이성질체일 수 있다.
적용되는 경우에, 이용될 다른 항바이러스제를 위한 투여량 및 제제는 문헌 [Physicians' Desk Reference]의 최신판에 상술된 바와 같을 것이다.
본 발명의 방법을 수행함에 있어서, 또다른 항바이러스제 및/또는 다른 유형의 치료제를 포함시키거나 또는 포함시키지 않으면서, 제약 비히클 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 이용할 수 있다. 조성물은 통상의 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 및 원하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제를 이용하여 제제화할 수 있다. 화합물은 인간, 원숭이, 개 등을 비롯한 포유류의 종에, 경구 경로에 의해, 예를 들면 정제, 캡슐, 과립 또는 분말의 형태로 투여할 수 있거나, 또는 비경구 경로에 의해 주사가능한 제제의 형태로 투여할 수 있다. 성인을 위한 투여량은 바람직하게는 1일 당 10 내지 1,000 mg이고, 이는 단일 용량으로 또는 하루에 1 내지 4회 개별 투여 형태로 투여할 수 있다.
합성 방법
본 발명의 화학식 X의 화합물의 실시양태는 본 발명의 합성 방법의 실시양태에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물 Y는 전이 금속 촉매를 사용하여, 하기 반응식에 도시된 바와 같이 디클로로메탄과 같은 비활성 용매 중에서 그럽 촉매(Grubb's catalyst) 등을 사용하여 올레핀 복분해 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112009048414015-PCT00017
용액은 복분해 반응을 수행하기 전에 탈산소화될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물의 실시양태의 일반적인 합성 방법은 하기 화학식 XII의 화합물을, 하기 화학식 XIII의 화합물을 형성하기에 효과적인 기간 동안 이에 효과적인 온도에서 이에 효과적인 양의 전이 금속 촉매와 접촉시킨 후에, PG를 NRaRb로 전환시켜 청구항 1의 화학식 X의 화합물 (여기서, L은 C2H2임)을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 X의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009048414015-PCT00018
Figure 112009048414015-PCT00019
식 중, PG는 카르복실 보호기이다.
예를 들면, 전이 금속 촉매는 그럽 촉매, 벤질리덴-비스(트리시클로헥실포스핀)디클로로루테늄일 수 있다.
본원 전반에 걸쳐 다음 약어를 사용하였다.
BOP 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로인산염
CDI 카르보닐 디이미다졸
DBU 디아자비시클로운데칸
DCM 디클로로메탄
DIEA, iPr2EtN N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭사이드
EDC 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 염산염
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOAT 히드록시아자벤즈트리아졸
HOBT 히드록시벤조트리아졸
MS 질량 분석법
MeOH 메탄올
NaH 수소화나트륨
NMM N-메틸모르폴린
THF 테트라히드로푸란
본 발명의 화합물 및 방법은 단지 예시로서 의도되고 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기 실시예와 함께 더 잘 이해될 것이다. 당업자는 개시된 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변형을 알 것이며, 본 발명의 화학 구조, 치환기, 유도체, 제조법 및/또는 방법에 관한 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 정신 및 첨부된 청구의 범위에서 벗어남 없이 만들어질 수 있다.
통상적인 용어가 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 방법에 의해 간단하게 제조할 수 있었다.
Figure 112009048414015-PCT00020
일반적으로, X, Y, Z, W, V, K 및 T가 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화 합물의 제조 방법은
a) 화학식 I의 화합물을 수산화리튬으로 가수분해하는 단계;
b) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 아미노산과 커플링하는 단계;
c) 화학식 IV의 화합물로부터 질소 보호기를 제거하는 단계;
d) 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 아미노산과 커플링하여, 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계;
e) 화학식 VII의 화합물을 그럽 촉매와 같은 복분해 촉매와 반응시켜, 매크로사이클을 형성하는 단계;
f) 화학식 VIII의 화합물을 수산화리튬으로 가수분해하여, 화학식 IX의 화합물을 제공하는 단계; 및
g) 화학식 IX의 화합물의 아미드를 형성하여, 본 발명의 화학식 X의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
화학식 VI의 화합물 6의 특정 실시예는 하기 반응식 2로 나타낸 바와 같이 제조하였다.
Figure 112009048414015-PCT00021
화합물 1의 합성:
Figure 112009048414015-PCT00022
상업적으로 입수가능한 7-옥텐-1,2-디올 (5 g, 34.7 mmol) 및 H2O (20 mL)의 자기적으로 교반한 에멀젼에, NaIO4의 수용액 (H2O 47.5 mL 중 8.14 g, 38.2 mmol)을 45 분에 걸쳐 첨가하였다 (약간의 발열이 관찰되었음). 생성된 혼합물을 실온에서 추가 1.5 시간 동안 교반하였다 (TLC에 의해 반응의 완료를 확인하였음). 이 어서, 혼합물을 분별 깔대기에서 디캔팅하고, 층들을 분리하였다. 유기 분획물을 황산나트륨으로 건조시키고, 코튼 플러그 (파스퇴르 피펫 내)로 여과하여, 화합물 1을 수득하였다 (2.99 g). 수용액을 NaCl로 포화시키고, DCM으로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 (가열하지 않았음, 헵탄알 b.p. 153℃), 추가 양의 화합물 1 (0.855 g)을 수득하였다. 두 분획물을 합하여, 무색 오일로서의 표제 화합물 1 (3.85 g)을 수득하였다.
화합물 2의 합성:
Figure 112009048414015-PCT00023
디옥산 (60 mL) 중 디에틸 2-아세트아미도말로네이트 (10 g, 46 mmol)의 교반 용액에 수성 수산화나트륨 (1 M, 46.5 mL)을 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 다음, 디옥산을 감압하에 증발시키고, 수용액을 EtOAc 30 mL의 3 부분으로 세척하고, 여과하였다. 여과물을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl (5 mL)로 pH 1까지 산성화시켰다. 다수의 결정이 생성된 후, 혼합물을 초음파 처리하여, 많은 침전물을 생성시켰다. 감압하에 여과 및 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 2 (7.084 g)를 수득하였다.
화합물 3의 합성:
Figure 112009048414015-PCT00024
고체 에틸 2-아세트아미도말로네이트 2 (3.78 g, 20 mmol)에 피리딘 (16 mL) 중 용액인 1 (2.24 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -15 ℃ 조 (KCl/얼음)에서 냉각시키고, 아세트산 무수물 (6 mL)을 12 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 에틸 2-아세트아미도말로네이트 2의 또다른 부분 (1.14 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 얼음 (25 g)을 첨가하고, 용액을 1.5 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 물 100 mL로 희석하고, 에테르의 두 부분 (75 mL)으로 추출하였다. 에테르의 용액을 1N HCl (30 mL), 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 오렌지색 오일 (3.71 g)을 수득하고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 2:3)로 정제하여, 미황색 오일로서의 3 (2.33 g)을 수득하였다.
화합물 4의 합성:
Figure 112009048414015-PCT00025
무수 에탄올 (20 mL) 중 Z-에틸 2-아세트아미도-2,8-노나디에노에이트 3 (2.73 g, 11.34 mmol)의 탈기시킨 (30 분 동안 아르곤 버블링하였음) 용액에 (S,S)-Me-DUPHOS Rh(COD)OTf (9.6 mg, S/C = 857)를 첨가하였다. 혼합물을 45 psi의 수소 (4회의 진공 - H2 주기 후)하에 두고, 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켜, 원하는 화합물 4 (2.74 g)를 수득하였으며, 이를 추후 단계에서 정제없이 사용하였다.
화합물 5의 합성:
Figure 112009048414015-PCT00026
THF (16 mL) 중 조 (S)-에틸 2-아세트아미도-8-노네노에이트 4 (1.38 g, 5.71 mmol)의 용액에 Boc2O (2.49 g, 2 당량) 및 DMAP (139.5 mg, 0.2 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM (50 mL)으로 희석하고, HCl (1N) (20 mL), 염수 (15 mL), 이어서 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 생성된 용액을 감압하에 농축시켰다. 상기 화합물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
화합물 6의 합성:
Figure 112009048414015-PCT00027
이어서, 5의 조 생성물을 THF (12 mL) 및 물 (7.5 mL)로 희석하고, LiOH.H2O (0.48 g, 2 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다 (TLC에 의해 가수분해의 완료를 확인하였음). 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, DCM (50 mL)으로 희석하고, HCl (1N) (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 0:100에서 100:0으로)로 정제하였다. 미황색 오일로서의 표제 화합물 6 (697 mg)을 수득하였다. LC-MS (ESI, 양성): 272 [M+H]+.
화학식 III의 화합물 11의 특정 실시예는 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
Figure 112009048414015-PCT00028
화합물 7의 합성
Figure 112009048414015-PCT00029
1 L 플라스크에서 글리신 메틸 에스테르 염산염 (37.8 g, 300 mmol)을 CH2Cl2 (300 mL)에 현탁하였다. 벤즈알데히드 (31.8 g, 330 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 무수 MgSO4 (21.6 g, 180 mmol)를 첨가한 후, 생성된 현탁액을 얼음 중에서 5℃ 미만의 내부 온도로 냉각시키고, 트리에틸아민 (45.6 g, 450 mmol)을 강하게 교반하면서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 고진공하에 일정 중량으로 건조시켜, 황색 오일로서의 원하는 조 이민을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 화합물 7 52 g을 수득하였다.
화합물 9의 합성
Figure 112009048414015-PCT00030
실온에서 t-BuOLi (45.7 g, 571 mmol)을 톨루엔 (400 mL)에 현탁하였다. 염기의 교반 현탁액에 톨루엔 (200 mL) 중 7 (50 g, 286 mmol) 및 1,4-디브로모부텐 (57 g, 272 mmol)의 새로이 제조한 혼합물을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 60 분 동안 교반한 후, 반응물을 물 (100 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 유기상을 TBME (500 mL)로 추출하였다. 유기상을 1N HCl (200 mL)과 혼합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하여, 중간체 이민을 가수분해시켰다. 유기상을 분리하고, 물 (2x200 mL)로 추출하였다. 합한 수성 상을 NaCl (250 g) 및 TBME (300 mL)와 혼합하고, 10N NaOH (30 mL)를 적가하여, pH를 12 내지 13로 만들었다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 추가의 TBME (3x200 mL)로 추출하였다. 화합물 8을 함유하는 합한 유기 추출물을 Boc2O (25 g, 115 mmol)와 혼합하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 60℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각시킨 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 (P:E = 25:1에서 15:1로)으로 정제하여, 화합물 9 33 g을 수득하였다. LC-MS (ESI, 양성): 242 [M+H]+.
화합물 10의 합성
Figure 112009048414015-PCT00031
반응기를 Na2HPO4 (7.6 g, 55 mmol), 물 (220 mL) 및 알칼라제 2.4 L (11 mL)로 충전하였다. pH를 추가의 Na2HPO4 (188 mg, 1.3 mmol)에 의해 8.15로 조정하 였다. 아세톤 (15 mL) 중 라세미체 9 (7.3 g, 30 mmol)를 첨가하고, 1N NaOH (20 mL)를 주기적으로 첨가하여 pH를 8.15로 유지하면서 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 잔여 에스테르의 거울상이성질체 순도를 HPLC 분석에 의해 모니터링하였다. 가열을 70 시간 후 중단하고, TBME (3x100 mL)를 첨가하여, 분할된 에스테르를 추출하였다. 추출물을 물 (2x50 mL)로 세척하고, 진공하에 농축시키고, 다음 단계에서 직접 사용하였다. 화합물 10 3.77 g이 생성되었다. LC-MS (ESI, 양성): 242 [M+H]+.
화합물 12의 합성
Figure 112009048414015-PCT00032
반응기에 11 (3.77 g, 16 mmol)을 첨가하고, 대부분의 용매를 진공에서 제거하였다. MIBK (4 mL)를 첨가하고, 40℃로 가온시켰다. MeOH (0.9 mL) 및 MIBK (4 mL)의 혼합물 중에 P-TsOH (4.46 g, 23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 3℃ 내지 8℃로 냉각시키고, 추가 2 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, MIBK (30 mL)로 세척하여, 화합물 12 4.1 g을 수득하였다. LC-MS (ESI, 양성): 142 [M+H]+.
화학식 IX의 화합물 21의 특정 실시예는 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조 하였다.
Figure 112009048414015-PCT00033
화합물 13의 합성
Figure 112009048414015-PCT00034
50 ml 플라스크에 3-플루오로프탈산 무수물 (1.0 g, 6 mmol) 및 수성 NH3 (1.6 g, 24 mmol)를 배치하였다. 혼합물을 30 분 내에 280℃로 가열한 다음, 플라스크를 실온으로 냉각시켰다. 0.93 g의 화합물 13이 황색 고체로서 단리되었다. LC-MS (ESI, 양성): 166 [M+H]+.
화합물 14의 합성
Figure 112009048414015-PCT00035
둥근 바닥 플라스크 내의 화합물 13 (4.0 g, 24.2 mmol)에 THF 용액 중 1 M BH3 (97 mL, 97 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 18 시간 동안 가온 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메탄올 (3.1 g, 97 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 6 M HCl을 적가하여 반응 pH를 3으로 조절하고, 이어서 1 시간 동안 환류하였다. 반응을 완료한 후, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 Et2O (2x50 mL) 및 CH2Cl2 (2x50 mL)로 세척하였다. 수성상을 NaOH로 pH 11로 조절하였다. 이어서, 수성층을 에테르 (4x50 mL)로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 암적색 잔류물을 수득하였다. 순수한 화합물을 증류 (2 mmHg, 45℃)에 의해 정제하여 화합물 14 (1.2 g)를 수득하였다.
화합물 15의 합성
Figure 112009048414015-PCT00036
디클로로메탄 (17 mL) 중 14 (4.113 g, 16.8 mmol) 및 DMAP (3.072 g, 25 mmol)의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (17 mL) 중 BTC (1.994 g, 6.7 mmol)의 용액에 직접 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 디클로로메탄 (17 mL) 중 DMAP (3.072 g, 25 mmol)의 용액 및 디클로로메탄 (17 mL) 중 Boc 트랜스-히드록시프롤린 메틸에스테르 (2.3 g, 16.8 mmol)의 용액을 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 (100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 1N HCl (50 mL), 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 이를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리 용매 시스템 PE:EA = 2:1에서 1:3)에 의해 정제하여 화합물 15 (3.8 g)를 얻었다. LC-MS (ESI, 양성): 409 [M+H]+.
화합물 16의 합성
Figure 112009048414015-PCT00037
화합물 15 (1.7 g, 4.1 mmol)를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 수성 LiOH (0.5 N, 16 mL)를 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 대 부분의 THF를 증발시키고, 1N HCl (10 mL)로 pH 값을 3으로 조절하고, DCM (60 mL)으로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, Na2SO4를 여과하고, 용매를 증발시켜, 1.6 g의 화합물 16이 생성되었다. LC-MS (ESI, 양성): 395 [M+H]+.
화합물 17의 합성
Figure 112009048414015-PCT00038
DCM (10 mL) 중 16 (1.6 g, 4 mmol)의 용액을 HATU (2.2 g, 6 mmol)에 첨가하였다. DCM (5 mL) 중 2 (1.9 g, 6 mmol)를 DIPEA (5 g, 40 mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 16의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 EA (50 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 차례로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.7 g의 17을 제공하였다. LC-MS (ESI, 양성): 518 [M+H]+.
화합물 18의 합성
Figure 112009048414015-PCT00039
2 mL의 TFA를 DCM (5 mL) 중 17 (450 mg, 0.87 mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매 및 TFA를 제거한 후, 화합물 18을 함유하는 잔류물을 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS (ESI, 양성): 418 [M+H]+.
화합물 19의 합성
Figure 112009048414015-PCT00040
이어서, 생성된 아민 중간체 18을 DCM (5 mL) 및 DIPEA (561 mg, 5 당량)의 혼합물 중에 용해시켰다 (용액 A). 별도로, DCM (5 mL) 중 6 (330 mg, 1.2 mmol), HATU (496 mg, 1.5 당량) 및 DIPEA (561 mg, 5 당량)의 혼합물을 10 내지 20 분 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물에 용액 A를 적가하고 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, EtOAc (50 mL)로 희석시키고, 수성 HCl (0.5 N) (20 mL), 물 (20 mL) 및 NaHCO3 (포화) (20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 4:3)에 의해 정제하여 18 (500 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, 양성): 671 [M+H]+.
화합물 20의 합성
Figure 112009048414015-PCT00041
무수 DCM (20 mL) 중 19 (500 mg, 0.75 mmol)의 용액을 탈산소화시켰다 (2 시간 동안 Ar 버블링하였음). 이어서, 그럽 촉매 (22 mg, 5 몰％)를 고체로서 첨가하고 반응을 아르곤하에 환류하였다. 24 시간 후, 주황색 용액을 비결정성 잔류물로 증발시키고, 이어서 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc 10％/ DCM, 이어서 EtOAc 100％)에 의해 정제하였다. 매크로시클릭 생성물 20이 갈색 고체로서 (200 mg) 단리되었다. LC-MS (ESI, 양성): 643 [M+H]+.
화합물 21의 합성
Figure 112009048414015-PCT00042
0.46 ml의 LiOH (1N 용액, 2 당량)의 수용액을 0.46 ml의 THF 중 20 (200 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 30℃에서 교반하였다 (반응의 완결은 TLC에 의해 확인하였음). 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, DCM (50 mL)으로 희석시키고, 0℃하에서 HCl (1N) (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc 100％, 이어서 메탄올)에 의해 정제하여 화합물 21 (100 mg)을 수득하였다. LC-MS (ESI, 양성): 629 [M+H]+.
화학식 X의 화합물의 합성
Figure 112009048414015-PCT00043
무수 DMF 중 21 (0.01 g, 0.016 mmol), HATU (0.007 g, 0.019 mmol), 및 DIEA (11.11 μL, 0.0636 mmol)의 용액을 1 시간 동안 교반한 후, 무수 DMF 중 페네틸아민 (0.003 g, 0.0239 mmol), DMAP (0.008 g, 0.0652 mmol) 및 DBU (9.8 μL, 0.0652 mmol)를 함유하는 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 예비 컬럼 (50에서 100％ ACN)에 적재하여 4 mg의 고체 화합물 22인 화학식 X의 화합물을 얻었다. LC/MS 2.33 분, 732.33(M+1, 100).
Figure 112009048414015-PCT00044
Figure 112009048414015-PCT00045
Figure 112009048414015-PCT00046

Claims (29)

  1. 하기 화학식 X의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 용매화물, 호변이성질체, 전구약물, 염, 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물.
    <화학식 X>
    Figure 112009048414015-PCT00047
    식 중,
    Ra 및 Rb는 각각의 경우에 독립적으로 H, OR3, NR4R5, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이거나 (여기서, 임의의 탄소 원자는 J로 치환될 수 있음); 또는 Ra 및 Rb는 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 J로 치환될 수 있는 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고 (여기서, 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리는 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루 어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있고, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 이들의 임의의 조합과 융합될 수 있음);
    R1, R1a, R2 및 R2a는 독립적으로 H, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이고 (여기서, 임의의 탄소 원자는 J로 치환될 수 있음);
    R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이거나 (여기서, 임의의 탄소 원자는 J로 치환될 수 있음); 또는 R4 및 R5는 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 J로 치환될 수 있는 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고 (여기서, 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리는 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있고, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 이들의 임의의 조합과 융합될 수 있음);
    D는 CH2, CH 또는 N이고;
    D가 CH2인 경우, W, V, K 및 T는 존재하지 않고;
    D가 CH인 경우, W는 C(R6)2, O, S 또는 NR7이고, V, K 및 T는 하기 정의된 바와 같고;
    D가 N인 경우, W, V 및 K는 함께 단일 결합을 형성하는 결합이고, T는 하기 정의된 바와 같고, 따라서 T는 D에 직접 결합되고;
    여기서, R6은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이거나 (여기서, 임의의 탄소 원자는 J로 치환될 수 있음); 또는 두 R6 기는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 J로 치환될 수 있는 3 내지 8원 시클로알킬을 형성하고 (여기서, 3 내지 8원 시클로알킬은 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 이들의 임의의 조합과 융합될 수 있음);
    R7은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이거나 (여기서, 임의의 탄소 원자는 J로 치환될 수 있음), 또는 아르알카노일, 헤테로아르알카노일, C(O)R8, SO2R8 또는 카르복스아미도이고 (여기서, 임의의 아르알카노일 또는 헤테로아르알카노일은 0 내지 3개의 J 기로 치환됨);
    R8은 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이고 (여기서, 임의의 탄소 원자는 J로 치환될 수 있음);
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 1, 2, 3 또는 4이고;
    M은 O, S, S(O), S(O)2, C(R6)2 또는 N(R7)이고;
    J는 할로겐, R', OR', CN, CF3, OCF3, O, S, C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, (CH2)0-2N(R')2, (CH2)0-2SR', (CH2)0-2S(O)R', (CH2)0-2S(O)2R', (CH2)0-2S(O)2N(R')2, (CH2)0-2SO3R', (CH2)0-2C(O)R', (CH2)0-2C(O)C(O)R', (CH2)0- 2C(O)CH2C(O)R', (CH2)0-2C(S)R', (CH2)0-2C(O)OR', (CH2)0-2OC(O)R', (CH2)0-2C(O)N(R')2, (CH2)0-2OC(O)N(R')2, (CH2)0-2C(S)N(R')2, (CH2)0-2NH-C(O)R', (CH2)0-2N(R')N(R')C(O)R', (CH2)0-2N(R')N(R')C(O)OR', (CH2)0-2N(R')N(R')CON(R')2, (CH2)0-2N(R')SO2R', (CH2)0-2N(R')SO2N(R')2, (CH2)0-2N(R')C(O)OR', (CH2)0-2N(R')C(O)R', (CH2)0-2N(R')C(S)R', (CH2)0-2N(R')C(O)N(R')2, (CH2)0-2N(R')C(S)N(R')2, (CH2)0-2N(COR')COR', (CH2)0-2N(OR')R', (CH2)0-2C(=NH)N(R')2, (CH2)0-2C(O)N(OR')R' 또는 (CH2)0-2C(=NOR')R'이고; 여기서,
    R'은 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C10)-시클로알킬, (C3-C10)-시클로알케닐, [(C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)-시클로알케닐]-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐], (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐], (C3-C10)-헤테로시클릴, (C3-C10)-헤테로시클릴-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐], (C5-C10)-헤테로아릴 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-[(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐]이거나 (여기서, R'은 J로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); 또는
    두 R'이 질소 원자 또는 두 인접한 질소 원자들에 결합된 경우, 두 R' 기는 그들이 결합된 질소 원자 또는 원자들과 함께 3 내지 8원의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 8 내지 20원의 바이시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있고 (여기서, 임의의 고리 또는 고리계는 N, NR7, O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 더 함유할 수 있고, 각각의 고리는 J로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    여기서, 임의의 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계에서, 각각의 고리는 선형으로 융합되거나, 브릿지되거나 또는 스피로시클릭이고, 각각의 고리는 방향족 또는 비방향족이고, 각각의 고리는 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)시클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로시클릴에 융합될 수 있고;
    L은 O, S, C2, C2H2 또는 C2H4이고;
    V는 결합, C(R10)2, C(O), S(O) 또는 S(O)2이고;
    K는 결합, O, S, C(O), S(O), S(O)2, S(O)(NR7) 또는 N(R7)이고;
    단, V 및 K가 모두 결합인 경우, 이들은 함께 단일 결합을 형성하고;
    R10은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 또는 두 R10 기는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 J로 치환될 수 있는 3 내지 8원 시클로알킬을 형성하고 (여기서, 3 내지 8원 시클로알킬은 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 이들의 임의의 조합과 융합될 수 있음);
    T는 R11, 알킬-R11, 알케닐-R11, 알키닐-R11, OR11, N(R11)2, C(O)R11 또는 C(=NO알킬)R11이고;
    R11은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이고 (여기서, 수소를 제외한 임의의 R11은 0 내지 3개의 J 기로 치환되거나, 또는 첫번째 R11 및 두번째 R11은 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 0 내지 3개의 J 기로 치환되고 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 바이시클릭 고리계를 형성함);
    W가 C(R6)2, 결합이거나, 또는 존재하지 않는 경우;
    X는 결합, O, S, CH(R6) 또는 N(R7)이고;
    Y는 결합, CH(R6), C(O), C(O)C(O), S(O), S(O)2 또는 S(O)(NR7)이고;
    단, X 및 Y가 모두 결합인 경우, 이들은 함께 단일 결합을 형성하고;
    Z는
    a) 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, OR9 또는 N(R9)2이거나 (여기서, 임의의 탄소 원자는 치환되지 않거나 J로 치환되고, R9는 독립적으로 각각의 경우에 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 두 R9 기는 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 0 내지 3개의 J 기로 치환되고 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 더 함유하는 5 내지 11원의 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있음);
    b) 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나 (여기서, 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 J 기로 치환됨);
    c) 화학식
    Figure 112009048414015-PCT00048
    의 기이거나
    (여기서, R12, R13, R14, R15, R18 및 R19는 독립적으로 수소, 불소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기이거나; 또는 R12 및 R13 또는 R14 및 R15 또는 R18 및 R19는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6 시클로알킬 기를 형성하고;
    R16 및 R17은 독립적으로 수소, 불소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기이거나; 또는 R16 및 R17은 그들이 부착된 원자와 함께, 융합된 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 형성하고;
    g는 0 내지 1이고;
    h는 0 내지 2임);
    d) 화학식
    Figure 112009048414015-PCT00049
    의 기이거나
    (여기서, g는 0 내지 2이고;
    h는 0 내지 2이고;
    R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 각각의 경우에 수소, 불소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기이거나; 또는 R12 및 R13 또는 R14 및 R15는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6 시클로알킬 기를 형성하고;
    R20, R21, R22, R23은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, OR24, (CH2)qOR24, O(CH2)qOR24, NR25R26, (CH2)qNR25R26, O(CH2)qNR25R26, SR24, (CH2)qSR24, O(CH2)qSR24, C(O)R24, (CH2)qC(O)R24, O(CH2)qC(O)R24, C(O)OR24, (CH2)qC(O)OR24, O(CH2)qC(O)OR24, NR27C(O)R24, (CH2)qNR27C(O)R24, O(CH2)qNR27C(O)R24, C(O)NR25R26, (CH2)qC(O)NR25R26, O(CH2)qC(O)NR25R26, NR27C(O)NR25R26, (CH2)qNR27C(O)NR25R26, O(CH2)qNR27C(O)NR25R26, OC(O)NR25R26, (CH2)qOC(O)NR25R26, O(CH2)qOC(O)NR25R26, NR27C(O)OR24, (CH2)qNR27C(O)OR24, O(CH2)qNR27C(O)OR24, NR27SO2R24, (CH2)qNR27SO2R24, O(CH2)qNR27SO2R24, SO2NR25R26, (CH2)qSO2NR25R26 또는 O(CH2)qSO2NR25R26, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기이고,
    q는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아릴알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기이거나; 또는 R25 및 R26은 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 0 내지 3개의 J 기로 치환되고 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 더 포함하는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성함);
    e) 화학식
    Figure 112009048414015-PCT00050
    의 기이거나
    (여기서, g는 0 내지 2이고;
    h는 0 내지 2이고;
    R12, R13, R14, R15, R21, R22 및 R23은 (d)에 정의된 바와 같음);
    f) 화학식
    Figure 112009048414015-PCT00051
    의 기이고
    (여기서, g는 0 내지 2이고;
    h는 0 내지 2이고;
    R12, R13, R14, R15, R20, R22 및 R23은 (d)에 정의된 바와 같음);
    여기서, 물결선은 부착 지점을 나타내고;
    W가 NR7, O 또는 S인 경우:
    X는 O, CH2 또는 NR7이고;
    Y는 C(R6)2이거나 또는 존재하지 않고;
    Z는 치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 (여기서, 임의의 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬은 1 내지 3개의 J 기로 치환됨), 단 K 및 V가 모두 결합이고 함께 단일 결합을 형성하여 T가 W에 직접 결합되는 경우, T는 C(O)R11이 아니거나; 또는
    X는 O이고;
    Y는 C(O)이고;
    Z는
    aa) 화학식
    Figure 112009048414015-PCT00052
    의 기이거나
    (여기서, g는 0 내지 2이고;
    h는 0 내지 2이고;
    R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 각각의 경우에 수소, 불소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기이거나; 또는 R12 및 R13 또는 R14 및 R15는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6 시클로알킬 기를 형성하고;
    R20, R21, R22, R23은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, OR24, (CH2)qOR24, O(CH2)qOR24, NR25R26, (CH2)qNR25R26, O(CH2)qNR25R26, SR24, (CH2)qSR24, O(CH2)qSR24, C(O)R24, (CH2)qC(O)R24, O(CH2)qC(O)R24, C(O)OR24, (CH2)qC(O)OR24, O(CH2)qC(O)OR24, NR27C(O)R24, (CH2)qNR27C(O)R24, O(CH2)qNR27C(O)R24, C(O)NR25R26, (CH2)qC(O)NR25R26, O(CH2)qC(O)NR25R26, NR27C(O)NR25R26, (CH2)qNR27C(O)NR25R26, O(CH2)qNR27C(O)NR25R26, OC(O)NR25R26, (CH2)qOC(O)NR25R26, O(CH2)qOC(O)NR25R26, NR27C(O)OR24, (CH2)qNR27C(O)OR24, O(CH2)qNR27C(O)OR24, NR27SO2R24, (CH2)qNR27SO2R24, O(CH2)qNR27SO2R24, SO2NR25R26, (CH2)qSO2NR25R26 또는 O(CH2)qSO2NR25R26, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기이고,
    q는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, [시클로알킬 또는 시클로알케닐]-[알킬 또는 알케닐], 아릴, 아르알킬, 아릴알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐 기이거나; 또는 R25 및 R26은 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 0 내지 3개의 J 기로 치환되고 O, NR7, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 더 포함하는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성함);
    bb) 화학식
    Figure 112009048414015-PCT00053
    의 기이거나
    (여기서, g는 0 내지 2이고;
    h는 0 내지 2이고;
    R12, R13, R14, R15, R20, R22 및 R23은 (aa)에 정의된 바와 같음);
    cc) 화학식
    Figure 112009048414015-PCT00054
    의 기이고
    (여기서, g는 0 내지 2이고;
    h는 0 내지 2이고;
    R12, R13, R14, R15, R20, R22 및 R23은 (c)에 정의된 바와 같음);
    여기서, 물결선은 부착 지점을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, W가 NR7인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 O인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C(O)인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 화학식
    Figure 112009048414015-PCT00055
    의 기인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R20이 불소인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 화학식
    Figure 112009048414015-PCT00056
    의 기인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Rb가 H이고, Ra가 4-메틸페네틸, 3,4-디메틸페네틸, 4-피리딜에틸, 4-클로로페네틸, 3-클로로페네틸, 벤질옥시, 2,6-디플루오로벤질옥시, 2,6-디클로로페닐, 3-플루오로페네틸, 2,6-디플루오로페네틸 또는 2,4-디플루오로페네틸인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, V가 C(O)인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, K가 O인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 알킬인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R11이 tert-부틸인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, M이 CH2인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L이 Z 또는 E 형상인 C2H2인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, M이 CH2이고, m이 1이고, n이 1인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XI의 화합물을 포함하는 화합물.
    <화학식 XI>
    Figure 112009048414015-PCT00057
  18. 제1항에 있어서,
    Figure 112009048414015-PCT00058
    Figure 112009048414015-PCT00059
    을 포함하는 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 및 적합한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  20. 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 및 치료 유효량의 제2 의약을 포함하는 제약 조합물.
  21. 제20항에 있어서, 치료 유효량의 제3 의약을 더 포함하는 제약 조합물.
  22. 제20항 또는 제21항의 조합물 및 적합한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  23. C형 간염 바이러스 프로테아제의 억제가 의학적으로 요구되는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제19항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 이상증(malcondition)의 치료 방법.
  24. 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제19항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 C형 간염 바이러스 감염을 포함하는 이상증의 치료 방법.
  25. 환자에게 치료 유효량의 제20항 또는 제21항의 제약 조합물 또는 제22항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 C형 간염 바이러스 감염 또는 C형 간염 바이러스 프로테아제의 억제가 의학적으로 요구되는 증상을 포함하는 이상증의 치료 방법.
  26. C형 간염 프로테아제의 억제가 의학적으로 요구되는 임의의 이상증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제19항 또는 제22항의 조성물, 또는 제20항 또는 제21항의 조합물의 용도.
  27. C형 간염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제19항 또는 제22항의 조성물, 또는 제20항 또는 제21항의 조합물의 용도.
  28. 하기 화학식 XII의 화합물을, 하기 화학식 XIII의 화합물을 형성하기에 효과적인 기간 동안 이에 효과적인 온도에서 이에 효과적인 양의 전이 금속 올레핀 복분해 촉매와 접촉시킨 후에, PG를 NRaRb로 전환시켜 L이 C2H2인 제1항의 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XII>
    Figure 112009048414015-PCT00060
    <화학식 XIII>
    Figure 112009048414015-PCT00061
    식 중, PG는 카르복실 보호기이다.
  29. 제28항에 있어서, 전이 금속 올레핀 복분해 촉매가 벤질리덴-비스(트리시클로헥실포스핀)디클로로루테늄을 포함하는 것인 방법.
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