KR20090045233A - 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태 - Google Patents

속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염에 관한 것이다:
Figure 112009008252763-PCT00024
(I)
상기 염의 제조 방법, 및 특히, 진정 또는 수면, 불안완화, 근육 이완 또는 항경련 목적을 위한 의약으로서의 이들의 용도가 또한 기술된다.

Description

속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태 {SHORT-ACTING BENZODIAZEPINE SALTS AND THEIR POLYMORPHIC FORMS}
본 발명은 속효형 (short acting) 벤조디아제핀의 염, 및 이러한 염의 의약으로서 특히, 진정 또는 수면, 불안완화, 근육 이완 또는 항경련 (anticonvulsant) 목적을 위한 용도에 관한 것이다.
유럽 특허 제 1,183,243호는 카르복실산 에스테르 부분을 포함하며, 비특이적 조직 에스테라아제에 의해 불활성화되는 속효형 벤조디아제핀을 기술하고 있다. 이러한 벤조디아제핀은 기관에 독립적인 제거 메카니즘을 특징으로 하는 것으로 예측되어, 더욱 예측가능하고 재현가능한 약력학적 프로필을 제공한다. 본 화합물은 진정성-수면, 불안완화, 근육 이완 및 항경련 목적을 포함하는 치료학적 목적에 적합하다. 본 화합물은 하기 임상 환경에서 정맥내 투여되기에 유용한 속효형 CNS 진정제이다; 수술전 진정, 불안완화 및 수술기주위의 망각을 위한 용도; 짧은 진단, 수술 또는 내시경 과정 동안의 의식 진정; 다른 마취제 또는 진통제 (analgesic agents)의 투여 전 및/또는 투여와 동시에 일반적인 마취의 유도 및 유지를 위한 성분으로서; ICU 진정.
EP 1,183,243 (실시예 Ic-8, 페이지 36)에 기술된 화합물중 하나는 하기 화학식 (I)로 도시된 바와 같은 메틸 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이 미다졸 [1,2-a] [1,4]벤조디아제핀-4-일] 프로파노에이트이다:
Figure 112009008252763-PCT00001
(I)
화학식 (I)의 유리 염기는 5oC에서 저장되는 경우 안정적인 반면, 40oC/75% 상대 습도 (개방)에서 저장된 샘플은 용해되어, 황색에서 오렌지색으로 변하고, 초기 함량과 비교하여 함량에 있어서 현저한 저하가 나타나는 것으로 관찰되었다 (하기 실시예 1 참조).
놀랍게도, 화학식 (I)의 화합물이, 약제학적으로 허용되는 다양한 용매로부터 용이하게 분리되어, 양호한 열 안정도, 낮은 흡습성 및 높은 수용해도를 나타내는 고도로 결정질인 모노 (벤젠설폰산) 베실레이트 염을 형성함을 발견하였다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염이 제공된다. 바람직하게는, 이러한 염은 결정질 염이다. 바람직하게는, 결정질 염은 1:1의 화학식 (I)의 화합물:베실레이트의 화학량을 갖는다. 베실레이트 염의 다형체의 제조 방법 및 특징은 하기 실시예에 기술되어 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염의 결정질 다형체 (본원에서는, 베실레이트 제 1형으로 나타냄)가 제공되며, 이는 약 7.3, 7.8, 9.4, 12.1, 14.1, 14.4, 14.7, 또는 15.6도 2-세타에서 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다.
바람직하게는, 베실레이트 제 1형 결정질 다형체는 약 7.3, 7.8, 9.4, 12.1, 14.1, 14.4, 14.7, 및 15.6도 2-세타에서 특징적 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다.
더욱 바람직하게는, 베실레이트 제 1형 결정질 다형체는 하기에서 특징적 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다: 7.25 (10.60), 7.84 (72.60), 9.36 (12.10), 12.13 (32.50), 14.06 (48.50), 14.41 (74.30), 14.70 (50.70), 15.60 (26.90) [각도 2-세타 도 (상대 세기 %)].
바람직하게는, 베실레이트 제 1형 결정질 다형체는 187-204oC, 바람직하게는, 약 191-192oC의 시차주사열량계 (DSC) 개시 용융 온도를 갖는다.
제 1형의 결정 구조는 190K (6.3의 R 인자)에서 분석되었다. 제 1형은 1:1 화합물:베실레이트의 화학량을 갖는다. 이의 결정학적 비대칭 유닛은 두개의 독립된 화합물 분자 및 두개의 베실레이트 분자를 함유한다. 두개의 독립된 화합물 분자는 이미다졸 고리상에서 단독으로 양성자화된다. 결정 구조는 a = 7.6868Å, b = 29.2607Å, c = 12.3756Å, α = 90°, β = 97.7880°, γ= 90°의 단위정 치수 및 P21의 공간군을 갖는다. 결정 구조는 실시예 9에 더욱 상세히 기술되어 있으며, 결정학적 좌표는 표 17에 제시되어 있다. 제 1형에 대한 결합 길이 및 각은 각각 표 19 및 20에 제시되어 있다.
본 발명에 따르면, a = 7.6868Å, b = 29.2607Å, c = 12.3756Å, α = 90°, β = 97.7880°, γ= 90°의 단위정 치수 (unit cell dimension)를 갖는 결정을 포함하는 결정질 다형체인 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염이 제공된다.
표 17에 도시된 바와 같은 구조 좌표에 의해 규정된 결정 구조를 갖는 결정질 다형체인 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염이 본 발명에 따라 제공된다.
또한, 표 19 및 표 20에 각각 도시된 바와 같은 결합 길이 및 각을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염이 본 발명에 따라 제공된다.
또한, 약 8.6, 10.5, 12.0, 13.1, 14.4, 또는 15.9도 2-세타에서 특징적 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염의 결정질 다형체 (본원에서, 베실레이트 제 2형으로 나타냄)가 본 발명에 따라 제공된다.
바람직하게는, 베실레이트 제 2형 결정질 다형체는 약 8.6, 10.5, 12.0, 13.1, 14.4, 및 15.9도 2-세타에서 특징적 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다.
더욱 바람직하게는, 베실레이트 제 2형 결정질 다형체는 하기에서 특징적 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다: 8.64 (17.60), 10.46 (21.00), 12.03 (22.80), 13.14 (27.70), 14.42 (11.20), 15.91 (100.00) [각도 2-세타 도 (상대 세기 %)].
바람직하게는, 베실레이트 제 2형 결정질 다형체는 약 170-200oC, 바람직하게 는, 약 180oC의 시차주사열량계 (DSC) 개시 용융 온도를 갖는다.
제 2형의 결정 구조는 190K (3.8의 R 인자)에서 분석되었다. 제 2형은 1:1 화합물:베실레이트의 화학량을 갖는다. 이의 결정학적 비대칭 유닛은 하나의 화합물 분자 및 하나의 베실레이트 분자를 함유한다. 화합물 분자는 이미다졸 고리상에서 단독으로 양성자화된다. 결정 구조는 a = 8.92130Å, b = 11.1536Å, c = 25.8345Å, α = 90°, β = 90°, γ= 90°의 단위정 치수 및 P212121의 공간군을 갖는다. 결정 구조는 실시예 10에 더욱 상세히 기술되어 있으며, 결정학적 좌표는 표 18에 제시되어 있다. 제 2형의 결합 길이 및 각은 각각 표 21 및 22에 제시되어 있다.
본 발명에 따르면, a = 8.92130Å, b = 11.1536Å, c = 25.8345Å, α = 90°, β = 90°, γ= 90°의 단위정 치수를 갖는 결정을 포함하는 결정질 다형체인 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염이 제공된다.
표 18에 도시된 바와 같은 구조 좌표에 의해 규정된 결정 구조를 갖는 결정질 다형체인 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염이 본 발명에 따라 제공된다.
또한, 표 21 및 표 22에 각각 도시된 바와 같은 결합 길이 및 각을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염이 본 발명에 따라 제공된다.
또한, 약 7.6, 11.2, 12.4, 14.6, 15.2, 16.4, 또는 17.7도 2-세타에서 특징적 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염의 결정질 다형체 (본원에서, 베실레이트 제 3형으로 나타냄)가 본 발명에 따라 제공 된다.
바람직하게는, 베실레이트 제 3형 결정질 다형체는 약 7.6, 11.2, 12.4, 14.6, 15.2, 16.4, 및 17.7도 2-세타에서 특징적 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다.
더욱 바람직하게는, 베실레이트 제 3형 결정질 다형체는 하기에서 특징적 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다: 7.61 (65.70), 11.19 (33.20), 12.38 (48.70), 14.63 (30.60), 15.18 (33.20), 16.40 (29.60), 17.68 (51.30) [각도 2θ° (상대 세기 %)].
바람직하게는, 베실레이트 제 3형 결정질 다형체는 195-205oC, 바람직하게는, 약 200-201oC의 시차주사열량계 (DSC) 개시 용융 온도를 갖는다.
또한, 약 7.6, 10.8, 15.2, 15.9, 또는 22.0도 2-세타에서 특징적 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염의 결정질 다형체 (본원에서, 베실레이트 제 4형으로 나타냄)가 본 발명에 따라 제공된다.
바람직하게는, 베실레이트 제 4형 결정질 다형체는 약 7.6, 10.8, 15.2, 15.9, 및 22.0도 2-세타에서 특징적 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다.
더욱 바람직하게는, 베실레이트 제 4형 결정질 다형체는 하기에서 특징적 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다: 7.62 (83.50), 10.75 (14.70), 15.17 (37.80), 15.85 (28.70), 22.03 (100) [각도 2θ° (상대 세기 %)].
바람직하게는, 베실레이트 제 4형 결정질 다형체는 180-185oC, 바람직하게는, 약 182oC의 시차주사열량계 (DSC) 개시 용융 온도를 갖는다.
바람직한 염은 형성물의 강건성 (robustness), 수율, 순도 및 화학적 및 고체 형태 안정도에 기초한 베실레이트 제 1형이다.
또한, 본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물의 자유 염기를 벤젠 설폰산과 반응시키는 것을 포함하여, 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염을 제조하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물의 자유 염기를 벤젠 설폰산과 용액상태에서 접촉시켜 베실레이트 염의 침전물을 형성시키는 것을 포함하여, 본 발명의 염을 제조하는 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 방법은 침전물을 분리하는 것을 추가로 포함한다.
바람직하게는, 자유 염기는 톨루엔, 에탄올, 에틸 아세테이트, MtBE, 디클로로메탄 (DCM), 이소프로필 아세테이트, 에틸 포르메이트, 메탄올, 또는 아세톤중에 용해된다. 더욱 바람직하게는, 자유 염기는 톨루엔 또는 에틸 아세테이트중에 용해된다. 바람직하게는, 벤젠 설폰산은 에탄올중에 용해된다.
베실레이트 제 1형은 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세톤, 이소프로필 아세테이트, 또는 에틸 포르메이트중의 화학식 (I)의 화합물의 자유 염기 용액을 에탄올중의 벤젠 설폰산 용액과 접촉시켜 염의 침전물을 형성시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 상기 방법에 의해 수득가능한 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염이 본 발명에 따라 제공된다.
베실레이트 제 2형은 메탄올중의 화학식 (I)의 화합물의 자유 염기 용액을 에탄올중의 벤젠 설폰산의 용액과 접촉시켜 염의 침전물을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 혼합물은 주위 온도 미만 (예를 들어, 4℃)으로 냉각된다.
또한, 상기 방법에 의해 수득가능한 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염이 본 발명에 따라 제공된다.
베실레이트 제 3형은 제 1형을 에틸 아세테이트/에탄올로부터 결정화시켜 생성된 액체에 제 1형을 시딩 (seeding)함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 액체는 주위 온도 미만 (예를 들어, 4℃)으로 냉각된다.
일 구체예에서, 베실레이트 제 3형은 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 제 1형 결정질 염을, 에틸 아세테이트중의 화학식 (I)의 화합물의 용액을 에탄올중의 벤젠 설폰산 용액과 접촉시킴으로써 형성된 침전물로부터 분리된 여과액에 시딩하여 베실레이트 제 3형 결정질 다형체를 생성시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 상기 방법중 임의의 방법에 의해 수득가능한 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염이 제공된다.
베실레이트 제 4형은 베실레이트 제 1형을 이소프로필 아세테이트/에탄올, 바람직하게는, 40% 이소프로필 아세테이트/에탄올로부터 재결정화시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 상기 방법에 의해 수득가능한 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염이 본 발명에 따라 제공된다.
본 발명의 염은 화학식 (I)의 화합물 베실레이트를 또한, 적합한 용매, 또는 적합한 용매/항용매 또는 용매/공용매 혼합물로부터 결정화시킴으로써 제조될 수 있다. 용액 또는 혼합물은 필요에 따라, 냉각되고/거나 증발되어 결정화가 달성될 수 있다.
본 발명자들은 제 2형의 결정화가, 극도로 어느 한쪽이 극성이거나 (예를 들어, 아세토니트릴:물), 친지성이거나 (n-노난), 또는 이 둘 모두인 (디메틸 설폭시드:1,2-디클로로벤젠) 조건하에서 관찰됨을 발견하였다.
제 2형의 결정화를 위한 용매의 예는 노난:메탄올이다.
제 1형의 결정화를 위한 용매/항-용매 혼합물의 예는 다음과 같다: 디메틸아세트아미드/메틸 이소부틸 케톤; 디메틸아세트아미드/테트라클로로에틸렌; 아세토니트릴/3-메틸부탄-1-올; 아세토니트릴/1,2-디클로로벤젠; 아세토니트릴/펜틸아세테이트; 메탄올/3-메틸부탄-1-올; 메탄올/메틸 이소부틸 케톤; 2,2,2-트리플루오로에탄올/1,4-디메틸벤젠; 에탄올/메틸 이소부틸 케톤; 에탄올/1,4-디메틸벤젠; 프로판-1-올/1,2-디클로로벤젠; 프로판-1-올/테트라클로로에틸렌; 프로판-2-올/1,2-디클로로벤젠; 프로판-2-올/n-노난; 2-메톡시 에탄올/물; 2-메톡시 에탄올/펜틸 아세테이트; 2-메톡시 에탄올/1,4-디메틸벤젠; 테트라히드로푸란/물; 테트라히드로푸란/3-메틸부탄-1-올; 테트라히드로푸란/1,2-디클로로벤젠; 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트; 테트라히드로푸란/1,3-디메틸벤젠.
제 2형의 결정화를 위한 용매/항-용매 혼합물의 예는 다음과 같다: 에탄올/에틸 아세테이트; 에탄올/메틸 이소부틸 케톤; 에탄올/p-시멘; 디메틸설폭시드 /1,2-디클로로벤젠; 아세토니트릴/물; 에탄올/1,2-디클로로벤젠; 에탄올/테트라클로로에틸렌; 테트라히드로푸란/1,2-디클로로벤젠; 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트.
바람직한 구체예에 따르면, 제 1형은 2-메톡시에탄올/펜틸 아세테이트로부터 결정화된다.
바람직한 구체예에 따르면, 제 2형은 에탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화된다.
바람직한 구체예에 따르면, 제 2형은 메탄올/에탄올 (바람직하게는, 주위 온도 미만 예를 들어, 4℃로 메탄올/에탄올중의 화학식 (I)의 화합물 베실레이트의 용액을 냉각시킴으로써)로부터 결정화된다.
바람직한 구체예에 따르면, 제 3형은 에탄올/에틸 아세테이트 (적합하게는, 주위 온도 미만 예를 들어, 4℃로 혼합물을 냉각시킴으로써)로부터 결정화된다.
바람직한 구체예에 따르면, 제 4형은 이소프로필 아세테이트/에탄올 (바람직하게는, 주위 온도로 이소프로필 아세테이트/에탄올중의 화학식 (I)의 화합물 베실레이트의 용액을 냉각시킴으로써)로부터 결정화된다.
또한, 본 발명에 따르면, 상기 방법중 임의의 방법에 의해 수득가능한 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염이 제공된다.
본 발명의 염을 제조하는 방법은 하기 실시예에 상세히 기술되어 있다.
본 발명의 염은 의약으로서 특히, 진정 또는 수면, 불안완화, 근육 이완 또는 항경련 목적으로 이용될 수 있다.
본 발명의 염이 벌크 활성 화학품으로서 투여가능하지만, 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와의 약제 조성물 형태로 제공된다. 물론, 담체, 부형제 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과의 양립성의 견지에서 허용가능해야 하며, 수용자에게 해롭지 않아야 한다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제 조성물은 경구, 직장, 국소, 구강 (예를 들어, 설하) 및 비경구 (예를 들어, 피하내, 근내, 경피 또는 정맥내) 투여에 적합한 것을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 염은 예를 들어, 용액의 정맥내 또는 근내 주입에 의해 비경구 투여를 위한 약제 조성물 형태로 제공된다. 약제 조성물이 비경구 투여를 위한 경우, 조성물은 수성 또는 비수성 용액 또는 액체 혼합물일 수 있으며, 이는 전균제, 항산화제, 완충제 또는 기타 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 염의 바람직한 제형은 pH 2-4의 수성 산성 매질 또는 시클로덱스트린 (CD)의 수용액중에 존재한다. 이러한 제형에 사용될 수 있는 시클로덱스트린은 시덱스, 인크 (CyDex, Inc.)(Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 14(1), 1-104 (1997))의 상표명 캅티솔 (Captisol)로 시판되는 β-CD의 음이온 하전된 설포부틸에테르 (SBE) 유도체 특히, SBE7-β-CD 또는 히드록시프로필 CD's이다.
본 발명의 염의 추가의 바람직한 제형은 염 이외에, 하기 제제중 하나 이상 을 포함하는 친지성 제형이다: 아스코르브산, 시트르산, 말레산, 인산, 글리신, 글리신 히드로클로라이드, 숙신산 또는 타르타르산. 이들 제제는 완충, 케이킹 (caking) 또는 가시화제로서 유용한 것으로 간주된다. 일부 경우에, 염화나트륨, 만니톨, 폴리비닐피롤리돈 또는 기타 성분이 제형중에 포함되는 것이 유리할 수 있다.
제형화의 바람직한 방법 (즉, 산 완충제 또는 CD-기재)은 특정 염의 물리화학적 특성 (예를 들어, 수용해도, pKa, 등)에 의존적일 수 있다. 대안적으로, 염은 물 (주입용) 또는 덱스트로스 또는 식염수와 재구성되기 위한 친지성 고형물로서 존재할 수 있다. 이러한 제형은 일반적으로, 앰플 또는 일회용 주입기와 같은 단위 투약 형태로 존재할 수 있다. 이들은 다중-투약 형태 예컨대, 적합한 투여량을 따라낼 수 있는 병중에 존재할 수 있다. 모든 이러한 제형은 멸균되어야 한다.
본 발명에 따르면, 피검체에 효과적인 진정 또는 수면을 위한 양의 본 발명의 염을 투여하는 것을 포함하여, 피검체에서 진정 또는 수면을 유도하는 방법이 제공된다.
또한, 피검체에 효과적인 불안완화를 위한 양의 본 발명의 염을 투여하는 것을 포함하여, 피검체에서 불안완화를 유도하는 방법이 본 발명에 따라 제공된다.
또한, 피검체에 효과적인 근육 이완을 위한 양의 본 발명의 염을 투여하는 것을 포함하여, 피검체에서 근육 이완을 유도하는 방법이 본 발명에 따라 제공된다.
또한, 피검체에 효과적인 항경련을 위한 양의 본 발명의 염을 투여하는 것을 포함하여, 피검체에서 경련을 치료하는 방법이 본 발명에 따라 제공된다.
본 발명에 따르면, 피검체에서 진정 또는 수면을 유도하기 위한 의약 제조시, 진정 또는 수면을 위한 양의 본 발명의 염의 용도가 제공된다.
본 발명에 따르면, 피검체에서 진정 또는 수면을 유도하기 위한 본 발명의 염이 제공된다.
또한, 피검체에서 불안완화를 유도하기 위한 의약 제조시, 불안완화를 위한 양의 본 발명의 염의 용도가 본 발명에 따라 제공된다.
또한, 본 발명에 따르면, 피검체에서 불안완화를 유도하기 위한 본 발명의 염이 제공된다.
또한, 피검체에서 근육 이완을 유도하기 위한 의약 제조시, 근육 이완을 위한 양의 본 발명의 염의 용도가 본 발명에 따라 제공된다.
또한, 피검체에서 근육 이완을 유도하기 위한 본 발명의 염이 본 발명에 따라 제공된다.
또한, 피검체에서 경련을 치료하기 위한 의약 제조시, 항경련을 위한 양의 본 발명의 염의 용도가 본 발명에 따라 제공된다.
또한, 피검체에서 경련을 치료하기 위한 본 발명의 염이 본 발명에 따라 제공된다.
피검체는 적합하게는, 포유동물, 바람직하게는, 인간이다.
인간으로 투여하는데 적합한 약제학적 비경구 제조물은 용액중에 0.1 내지 20mg/ml의 염 또는 다중-투약 바이알을 위한 이의 다중용량을 함유할 것이다.
정맥내 투여는 순간 주사 또는 더욱 적합하게는, 연속 주입 형태를 취할 수 있다. 그러나, 각 피검체에 대한 투여량은 다양할 수 있으나, 포유동물에서 진정 또는 수면을 수득하기 위한 본 발명의 염의 적합한 정맥내 주입량 또는 용량은 0.01 내지 5.0mg/kg 체중, 더욱 특히, 0.02 내지 0.5mg/kg 체중이며, 이는 활성 성분인 염의 중량에 기초한다. 포유동물에서 불안완화를 달성하기 위한 본 발명의 염의 적합한 정맥 주입용 용량 또는 투여량은 0.01 내지 5.0mg/체중 kg, 특히, 0.02 내지 0.5mg/체중 kg이며, 이는 활성 성분인 염의 중량에 기초한다. 포유동물에서 근육 이완을 달성하기 위한 본 발명의 염의 적합한 정맥내 주입량 또는 투여량은 0.01 내지 5.0mg/체중 kg, 더욱 특히, 0.02 내지 0.5mg/체중 kg이며, 이는 활성 성분인 염의 중량에 기초한다. 포유동물에서 경련을 치료하기 위한 본 발명의 염의 적합한 정맥내 용량 또는 투여량은 0.01 내지 5.0mg/체중 kg, 더욱 특히, 0.02 내지 0.5mg/체중 kg이며, 이는 활성 성분인 염의 중량에 기초한다.
본 발명의 염은 하기 임상 환경하에 정맥내 투여되기에 유용한 속효형 CNS 저하제이다: 수술전 진정, 불안완화 및 수술기주위의 망각을 위한 용도; 짧은 진단, 수술 또는 내시경 과정 동안의 의식 진정; 다른 마취제 또는 진통제의 투여 전 및/또는 투여와 동시에 일반적인 마취의 유도 및 유지를 위한 성분으로서; ICU 진정.
본 발명의 바람직한 구체예는 첨부된 도면을 참조로 하여, 하기에 기술되어 있다:
도 1은 저장 온도에 대한 화학식 (I)의 화합물의 함량 (초기 함량에 대한 상 대적 %)의 그래프를 나타낸다;
도 2는 LJC-039-081-1의 시차주사열량계 (DSC)를 나타낸다;
도 3은 LJC-039-081-2 (점선)과 오버레이 (overlay)된 LJC-039-081-1 (실선)의 DSC를 나타낸다;
도 4는 베실레이트 형태 (제 1형 실선, 제 2형 파선)의 DSC를 나타낸다:
도 5는 베실레이트 형태 (제 1형 실선, 제 3형 일점쇄선)의 DSC를 나타낸다:
도 6은 T0 및 T4 에서의 LJC-039-037-1의 크로마토그래피를 나타낸다 (표 10의 결과와 관련됨);
도 7은 안정도 연구 전 및 연구 4주 후의 LJC-039-037-1 (베실레이트 염)을 비교한 XRPD를 나타낸다;
도 8A는 베실레이트 제 1형 및 제 2형의 XRPD 비교를 나타낸다;
도 8B는 제 1형 및 제 2형의 시차주사열량계 (DSC) 오버레이를 나타낸다;
도 9A는 베실레이트 제 1형 및 제 3형의 XRPD 비교를 나타내며, 도 9B는 제 1형 및 제 3형의 오버레이를 나타낸다;
도 10은 LJC-039-086-1 (베실레이트 제 4형)의 DSC를 나타낸다;
도 11은 베실레이트 제 1형에 대한 결과를 나타낸다: A) 100mg 배치 LJC-039-037-1에 대한 XRPD; B) 100mg 배치 LJC-039-037-1에 대한 DSC; C) 100mg 배치 LJC-039-037-1에 대한 TGA; D) 100mg 배치 LJC-039-037-1에 대한 1H NMR; E) 100mg 배치 LJC-039-037-1에 대한 GVS; F) 100mg 배치 LJC-039-037-1에 대한 GVS 후 XRPD; G) 100mg 배치 LJC-039-037-1에 대한 40℃/75%RH에서의 안정 후 XRPD; H) 100mg 배치 LJC-039-037-1에 대한 VT XRPD; I) 100mg 배치 LJC-039-037-1에 대한 편광 마이크로스코피 (microscopy);
도 12는 베실레이트 제 2형에 대한 결과를 나타낸다: A) 100mg 배치 LJC-039-067-8에 대한 XRPD; B) 100mg 배치 LJC-039-067-8에 대한 DSC; C) 2℃/min의 램프 레이트 (ramp rate)을 갖는 DSC; D) LJC-039-067-8에 대한 1H NMR;
도 13은 베실레이트 제 3형에 대한 결과를 나타낸다: A) LJC-039-081-2에 대한 XRPD (LJC-039-081-1의 액체로부터의 2nd 크롭 (crop)); B) LJC-039-081-2에 대한 DSC; C) LJC-039-081-2에 대한 DSC (2℃/min 램프 레이트); D) LJC-039-081-2에 대한 TGA; E) LJC-039-081-2에 대한 1H NMR; F) LJC-039-081-2에 대한 GVS; G) LJC-039-081-2에 대한 GVS 후 XRPD;
도 14는 베실레이트 제 4형에 대한 결과를 나타낸다: A) LJC-039-086-1에 대한 XRPD ; B) LJC-039-086-1에 대한 DSC ; C) LJC-039-086-1에 대한 1H NMR;
도 15는 베실레이트 염의 방출 배치에 대한 HPLC 크로마토그래프 및 이어서, 결과를 상세히 나타내는 애절런트 켐스테이션 리포트 (Agilent ChemStation reports)를 나타낸다;
도 16은 LJC-039-081-1, 및 LJC-039-083-1에 대한 키랄 크로마토그래피를 나타낸다;
도 17은 화학식 (I)의 화합물 베실레이트의 결정화에서 관찰되는 고체 형성물의 예시적 이미지 (약, 4-8mm 반경 시야각)을 나타낸다;
도 18은 제 1형의 비대칭 단위의 함량이다;
도 19는 열적 타원형 (thermal ellipsoids)으로 나타낸 원자를 갖는 2-메톡시에탄올:펜틸 아세테이트 용액으로부터 성장한 화학식 (I)의 화합물 베실레이트의 결정 제 1형 단결정 X-선 회절에 의해 측정된 분자 구조를 나타낸다. 결정 구조에 특이적으로 위치한 수소만 나타내었다:
도 20은 제 1형의 두개의 독립적인 분자에 의해 채택된 형태를 나타낸다;
도 21은 제 1형의 하나의 독립된 분자 (상부)에 의해 채택된 형태 및 제 2형의 형태 (하부) 비교를 나타낸다;
도 22는 두개의 상이한 방향에 따른, 제 1형의 두개의 독립적인 베실레이트에 의해 채택된 형태 비교를 나타낸다;
도 23은 제 1형의 하나의 독립적인 베실레이트 (상부)에 의해 채택된 형태 및 제 2형의 형태 (하부)의 비교를 나타낸다;
도 24는 결정학적 a 축 (a), b 축 (b) 및 c 축 (c)에 따른 2-메톡시에탄올:펜틸 아세테이트 용액으로부터 성장한 화학식 (I)의 화합물 베실레이트의 결정의 단결정 X-선 회절에 의해 측정된 결정 구조를 나타낸다;
도 25는 제 1형에 대한 짧은 접촉 C-O<3.6Å, C-C<3.6Å, 및 N-O<3.5Å를 나타낸다;
도 26은 제 1형에 대한 단결정 X-선 회절 데이타로부터의 계산된 분말 패턴 회절을 나타낸다;
도 27은 화학식 (I)의 화합물 베실레이트 제 2형에 대해 관찰된 플레이트형 결정을 나타낸다;
도 28은 제 2형의 비대칭 단위의 함량을 나타낸다;
도 29는 열 타원형에 의해 나타낸 원자를 갖는 화학식 (I)의 화합물 베실레이트 제 2형의 결정의 단결정 X-선 회절에 의해 측정된 분자 구조를 나타낸다. 결정 구조에서 특이적으로 위치한 수소만 나타내었다;
도 30은 제 2형의 독립된 분자에 의해 채택된 형태를 나타낸다;
도 31은 두개의 상이한 방향에 따른, 제 2형의 독립적인 베실레이트에 의해 채택된 형태를 나타낸다;
도 32는 결정학적 a 축 (a), b 축 (b) 및 c 축 (c)에 따른 화학식 (I)의 화합물 베실레이트 제 2형의 결정의 단결정 X-선 회절에 의해 측정된 결정 구조를 나타낸다;
도 33은 제 2형에 대한 짧은 접촉 C-O<3.6Å, C-C<3.6Å, 및 N-O<3.5Å를 나타낸다;
도 34는 제 2형에 대한 단결정 X-선 회절 데이타로부터의 계산된 분말 패턴 회절을 나타낸다;
도 35는 화학식 (I)의 화합물 베실레이트 제 1형에 대한 원자 중심의 라벨링 (labelling)을 나타낸다;
도 36은 화학식 (I)의 화합물 베실레이트 제 2형에 대한 원자 중심의 라벨링 을 나타낸다.
실시예 1
화학식 (I)의 화합물의 고체-상태 안정도 연구
방법/기법. 정확하게 무게를 잰 2mg의 화학식 (I)의 화합물의 샘플을 4-mL 투명 유리 스크류-캡 바이알에 넣었다. 샘플을 초기에 및 밀폐된 5℃/주위 상대 습도 (AMRH), 밀폐된 30℃/60%RH, 개방된 40℃/75%RH 및 밀폐된 60℃/AMRH에서 34일 저장 후에 시험하였다.
샘플의 겉보기를 시각적으로 관찰하였다. 화학식 (I)의 화합물 함량을 표 1의 HPLC 방법에 의해 측정하였다. 중량%/중량% (% w/w) 값을 화학식 (I)의 화합물의 표준 샘플 배치 U12438/79/1과 비교하여 측정하였다. % 면적 값은 전체 피크 면적을 화학식 (I)의 화합물 피크 면적으로 나눔으로써 수득하였다.
표 1. HPLC 방법 조건
칼럼: 상 = 길이 x i.d = 입자 크기 = 페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) C18(2) 100 x 4.6 mm 3㎛
이동 상: A = 1000:1 물/트리플루오로아세트산 B = 1000:0.5 아세토니트릴/트리플루오로아세트산
유속: 1.0 mL/min
칼럼 온도: 40℃
구배 시간 (min) %A %B 0.0 80 20 20.0 20 60 25.0 20 60 25.1 80 20 30.0 80 20
검출 파장: 230 mm
주입된 샘플 양 화학식 (I)의 화합물 1.0mg/ 60:40 물/아세토니트 mL의 1.0㎍, 전형적으로, 1μL
보유 시간 약 7.64 min에서 화합물 (I)의 화합물이 용출됨
결과
겉보기. 표 2는 겉보기 결과를 나타낸다.
표 2. 화학식 (I)의 화합물의 겉보기 데이타 요약
저장 조건 시점 겉보기
일
RT 초기 크림색 내지 밝은 황색 분말
밀폐된 5C/AMRH 34 크림색 내지 밝은 황색 분말
밀폐된 30C/60%RH 34 크림색 내지 밝은 황색 분말
개방된 40C/75%RH 34 바이알의 바닥에 용해된 황색 덩어리
밀폐된 60C/AMRH 34 바이알의 바닥에 용해된 어두운 황색 내지 오렌지색 덩어리
화학식 (I)의 화합물 함량 (% w/w). % w/w 함량 값 (표 3 참조)은 너무 변하기 쉬워서 초기 값과 밀폐된 5℃/AMRH, 밀폐된 30℃/60%RH 또는 개방된 40℃/75%RH에서의 34일 후 측정된 값 사이의 차이를 검출하기 어려움을 나타내었다. 밀폐된 60℃/AMRH에서 34일 저장한 샘플에 대해 측정된 평균 % w/w는 초기 값으로부터 10%w/w 저하를 나타내었다.
화학식 (I)의 화합물 함량 (% 면적). 화학식 (I)의 화합물의 영역 함량 (area content) %는 밀폐된 5℃/AMRH에서는 34일 저장 후 현저한 변화가 없고, 밀폐된 30℃/60%RH, 개방된 40℃/75%RH 또는 밀폐된 60℃/AMRH에서는 샘플에 대한 저장 온도를 증가시킴에 따라 꾸준히 감소함을 나타내었다. 주요 분해 피크는 RRT 0.68, 0.87 및 RRT 0.90에서 관찰되나, 심지어 초기에서도 비교적 복잡한 (23개의 피크) 크로마토그램이 많은 새로운 작은 분해 피크 (degrdant peak)를 나타낸다 (예를 들어, 밀폐된 30℃/60%RH에서의 7개 피크; 밀폐된 60℃/AMRH에서의 13-20개 피크). 이러한 관찰들은 다수의 분해 경로를 암시한다. RRT 0.68에서의 분해는 에스테르 가수분해 생성물로서 시험적으로 확인되었다 (화학식 (I)의 화합물의 자유 산). 가수분해 생성물에 대한 것으로 예상되는 것으로서, 개방된 40℃/75%RH 샘플에서 가장 유력하다.
표 3. 화학식 (I)의 화합물 HPLC 데이타 요약
저장 조건 시점 화학식 (I)의 화합물의 함량 평균 초기 % 면적에 대한 상대%
일 % w/w % 면적
RT 초기 100.5 95.14 Avg = 94.81
RT 초기 104.1 94.47
5℃/AMRH 폐쇄 #11 34 102.6 95.30 100.52
30℃/60%RH 폐쇄 #11 34 94.7 94.20 99.36
40℃/75%RH 개방 #1 34 105.4 93.45 98.57
40℃/75%RH 개방 #2 34 100.3 93.39 98.50
60℃/AMRH 폐쇄 #1 34 93.4 87.77 92.57
60℃/AMRH 폐쇄 #2 34 91.1 87.77 92.57
주의
1. 오토샘플러 시퀀서 에러 (autosampler sequencer error)로 인해 단지 하나의 샘플만 시험하였다.
결론
화학식 (I)의 화합물은 밀폐된 5℃/AMRH에서 34일 이상 저장 동안의 겉보기 및 함량과 관련하여 안정적이다. 밀폐된 30℃/60%RH에서는 겉보기 변화가 관찰되지 않았으나, 초기 영역%와 비교하여 화학식 (I)의 화합물 함량의 약 0.6% 저하가 관찰되었다. 개방된 40℃/75%RH 또는 밀폐된 60℃/AMRH에서 저장된 용해된 샘플이 황색에서 오렌지색으로 변하였으며, 초기와 비교하여 화학식 (I)의 화합물 함량에 있어서 현저한 저하 (1.5 내지 8%)가 관찰되었다. RRT 0.68, 0.87 및 RRT 0.90에서의 주요 분해 피크는 많은 더 작은 피크와 함께 관찰되었으며, 이는 다수의 분해 경로를 암시한다. RRT 0.68에서의 분해는 에스테르 가수분해 생성물로서 확인되었다. 이들 결과는, 화학식 (I)의 화합물이 장기간 저장을 위해서는 냉동 저장되어야 함을 나타낸다.
실시예 2
화학식 (I)의 화합물의 용해도를 다양한 유기 용매에 걸쳐 확인하였다. 용해도 데이타는 하기 표 4에 기재되어 있다.
표 4
용매 요구되는 최소 용매/mg/ml
메탄올 446
에탄올 324
프로판-2-올 454
아세톤 214
톨루엔 460
에틸 아세테이트 218
테트라히드로푸란 311
아세토니트릴 362
상기 데이타는 화학식 (I)의 화합물이 통상의 유기 용매중에서 높은 용해도를 가짐을 보여준다. 바람직한 용매는 에탄올 및 톨루엔이다.
화합물의 자유 염기의 두개의 기본 센터를 pKa로 측정하였다. 그러나, 피리딘 고리의 기본 중심은 1.99의 pKa를 갖는다. 이미다졸 고리의 기본 중심의 pKa는 4.53으로 측정되었다.
벤젠 설폰산은 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염을 생성시키는데 사용되었다. 실험은 6부피의 용매를 이용하여 20mg 스케일로 수행하였다. 모든 반응을 에탄올 (1M)중의 스톡 (stock) 용액으로서 또는 용해도에 따라 고형물로서 충전된 산과 주위 온도에서 수행하였다.
분리된 고형물은 1H NMR에서 현저한 피크 이동을 나타내어 염 형성을 확인하였다. X-선 분말 회절 (XRPD)은 염이 결정성 징후를 갖는다는 것을 보여주었다. 표 5는 분리된 염 형태를 요약한 것이다.
표 5
번호 염 용매 ID
1 베실레이트 톨루엔 LJC-039-009-7
이어서, 염을 2주 동안 40℃/75%RH에서 저장한 후, 화학적 순도에 대해 XRPD 및 HPLC에 의해 재분석하고 물질의 안정도를 평가하였다. 습윤 조건에 노출 후에도 염은 동일한 분말 패턴으로 유지되었으며, 또한, 높은 화학적 순도를 유지하였으며, 이는 개선된 안정도를 뒷받침한다.
분리된 염의 T1 순도 결과 (하기 표 6)로부터, 톨루엔으로부터의 베실레이트 염은 안정도 연구 전 및 후에 높은 순도 값을 나타내었다.
표 6. 1주 동안의 40℃/75%RH 이후 또는 그 전의 순도 요약
번호 염 ID 순도 T 0 /% 순도 T 1 /%
1 베실레이트 LJC-039-009-7 95.9 95.9
상기 결과는 베실레이트 염이 높은 순도 및 유리한 안정도 결과를 나타냄을 보여준다.
실시예 3
100mg으로의 베실레이트 염의 규모 증대화는 실시예 2의 데이타에 기초하여 수행하였다. 톨루엔이 베실레이트 염을 분리하기 위한 바람직한 염인 것으로 확인되었다.
화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염
50mg 유입 물질로의 규모 증대를, 공정이 규모 증대될 지의 여부를 확인하기 위해, 그리고, 분리된 물질이 이전의 소규모 실험에서 관찰된 것과 동일한 결정질 형성물 (제 1형)인지를 확인하기 위해 수행하였다. 분석에 의해 염이 제 1형인 것으로 확인되고, 특성이 예상되는 바대로 유지된다면, 완전한 특징화를 수행하고, 40℃/75%RH에서의 4주 안정도 연구를 위한 샘플을 제공하기 위해서, 100mg 유입 물질로의 또 다른 규모 증대를 수행하였다. 이러한 두 규모 증대된 반응은 에탄올 (1M)중의 용액으로서 첨가된 벤젠 설폰산과 톨루엔중에서 수행하였다.
베실레이트 실험 공정
화학식 (I)의 화합물 자유 염기 (100mg, 배치 704-17)를 바이알에 충전시키고, 톨루엔 (600㎕)을 실온에서 첨가하였다. 용액에 벤젠 설폰산 (250㎕, 에탄올중의 1M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 고형물을 용액으로부터 침전시키고, 여과하고, 톨루엔으로 세척하고, 진공하에서 40℃에서 오븐 건조하였다. XRPD에 의한 분석에 의해, 또 다른 베실레이트로서 동일한 분말 패턴의 고형물이 생성됨이 확인되었고, 1H NMR에 의해 현저한 피크 이동으로 인한 염 형성을 확 인하였다.
표 7
번호 ID 염 GVS 흡수 /% 용융 개시 /℃ TGA 중량 손실/% 용해도 mg/ml 화학적 순도/% 키랄 순도/% e.e
1 LJC-039-037-1 베실레이트 2.0 201.3 4.9 8.3 97.1 94.4
LJC-039-037-1에 대한 거울상 초과도 (enantiomeric excess)는 단지 94.4이며, 따라서, 결과는 동일한 조건하에 분리된 또 다른 배치의 베실레이트 (LJC-039-081-1)에 필적한다. 이러한 배치의 거울상이성질체 초과율은 99.1%이다.
공정 최적화
베실레이트 염 (제 1형)의 추가 수율을 개선시키기 위해, 4개의 용매를 스크리닝하였다 (이소프로필 아세테이트, 에틸 포르메이트, 메탄올 및 아세톤). 총 8번 100mg 규모 반응을 이들 용매중에서 이전 실험에 대한 비교를 위해 에탄올중의 스톡 용액으로서 첨가된 관련 산과 함께 수행하였다.
화학식 (I)의 화합물 (배치 704-38, 100mg)을 주위에서 용매 (600㎕)중에 용해시켰다. 산 (250㎕, 에탄올중의 1M 스톡 용액)을 첨가하고, 모든 반응 혼합물을 주위에서 48시간 동안 방치하였다. 결과는 표 8에 요약하였다.
표 8. 최적화 실험 공정의 결과
표 번호 실험실 북 참조 염 용매 XRPD 수율/ % 순도 /영역% 40℃/75%RH에서 4주 후의 순도
1 LJC-039-067-2 베실레이트 아세톤 제 1형 38 98.4 98.1
2 LJC-039-067-4 베실레이트 iPrOAc 제 1형 79 97.7 95.9
3 LJC-039-067-6 베실레이트 에틸 포르메이트 제 1형 40 98.6 98.3
4 LJC-039-067-8 베실레이트 MeOH 단결정, 제 2형 기록되지 않음 98.1 기록되지 않음
메탄올중의 베실레이트 형성물의 반응을 제외하고는 모든 반응이 제 1형을 나타내었다. 메탄올 반응물은 4℃에서 저장하였다. 수득된 결과는 무정형 베실레이트 1:1를 확인시켜주며, 물질의 분말 패턴은 새로운 형태 (제 2형)의 존재를 확인시켜 준다.
이러한 연구로부터, 이소프로필 아세테이트와 같은 용매가 염의 순도를 증가시킬 수 있으나, 회수율은 저하시키는 것으로 결론내려질 수 있다. 이전에 선택된 용매 (에틸 아세테이트)가 고순도의 높은 수율의 염을 제공하기 때문에, 최종 규모 증대 실험을 위해서 에틸 아세테이트를 사용할 것으로 결정하였다.
베실레이트 (제 1형) 1g 규모 증대
베실레이트 염의 1g 형성을 수행하였다. 이는 성공적으로 950mg (70% 수율)의 제 1형을 생성시켰다. 액체는 고도로 착색되었으며 (황색), 따라서, 회수를 보조하기 위해 소량의 제 1형을 시딩하였다. 용액을 16시간 동안 4℃에서 저장하였다. 수득된 고형물은 새로운 분말 패턴 (제 3형)을 나타내었다. 고형물을 열분석 및 가변의 온도 XRPD에 의해 분석하여, 이것이 진정한 다형체인지 또는 용매화물인지의 여부를 확인하였다. 분석치를 해석한 결과 1H NMR 증거에 의해 이러한 고형물 은 용매화물이 아니며, DSC는 핫스테이지 마이크로스코피 (hotstage microscopy)에 의해 확인된 두개의 흡열 반응을 나타낸 것으로 결론내려진다 (도 3). 이는 제 1형의 시드가 187℃에서 용융되며, 제 3형은 200℃에서 용융되는 것으로 해석된다. 제 1형이 XRPD에 의해 확인되지 않는 이유는, XRPD가 마이크로스코피보다 덜 민감한 기법이기 때문이다.
제 3형은 제 1형보다 더 낮은 온도에서 침전하였다.
이들 사이의 관계를 제시하기 위해 다형체에 대해 특징화를 수행하였다.
표 9. 베실레이트 형태의 열 데이타
번호 ID 형태 용융 개시/℃ △H/Jg -1
1 LJC-039-081-1 1 201 56
2 LJC-039-067-8 2 180 73
3 LJC-039-081-2 1, 3 187, 200 7.6, 37
LJC-039-081-2에 존재하는 소량의 제 1형의 더 낮은 용융점은 더 낮은 순도에 잠재적으로 기여할 수 있다 (LJC-039-081-1에서의 97.9%와 비교하여 97.2%).
도 4는 베실레이트 제 1형 (실선) 및 제 2형 (파선)의 DSC를 나타낸다.
도 5는 베실레이트 제 1형 (실선) 및 제 3형 (일점쇄선)의 DSC를 나타낸다.
실시예 4
염 안정도 연구
표 10. 4주 안정도 연구 후 염 순도의 요약 표
샘플 ID 염 T 0 T 1 T 2 T 3 T 4
LJC-039-037-1 베실레이트 97.1 97.3 97.4 96.7 96.7
베실레이트의 결정질 샘플을 총 4주 동안 40℃/75%RH에서 저장하고, HPLC를 위해 매 7일마다 샘플을 취하였다. 베실레이트 HPLC 순도는 96.7%에 도달하는 T3까지 시종일관 유지되었다. 그러나, 이러한 값은 T4에까지 일관되게 유지되었다.
0주 시점 및 4주 시점에 대한 베실레이트 염 형태로부터의 HPLC 크로마토그래프가 도 6에 도시되어 있다.
모 (parent) 피크 전의 주요 피크는 오염으로부터 기인된 것으로 의심되는데, 그 이유는 λmax는 모 피크의 λmax에 부합되지 않기 때문이다. 또한, 이는 T1, T2, T3 및 T4의 불순도 프로필에 존재하지 않는다.
습윤 연구 전 및 후의 염의 분말 패턴은 형태 변화가 없는 것으로 입증되었다.
도 7은 4주 안정도 연구 전 및 후의 LJC-039-037-1 (베실레이트 염)을 비교한 XRPD를 나타낸다.
실시예 5
다형체 조사
다형태성 (polymorphism)을 나타내지는 베실레이트 염의 성향을 측정하기 위해, 30개 용매를 이용하여 성숙 실험 (maturation experiment)을 설정하였다 (15개 순수물 (neat)과 이의 2.5% 수성 대응물 (counterpart)). 고형물을 다양한 용매 (표 11 참조)중에서 1주 동안 주위 온도 내지 60℃에서 가열/냉각 사이클로 슬러리화시켰다. 1주 후, 슬러리를 증발시키고, XRPD 및 HPLC에 의해 고형물을 분석하였다.
표 11. 베실레이트 (LJC-039-058-2)에 대한 다형태성 조사 결과
?­Hplc 순도 97.7%에서 출발
번호 용매 1주 후 XRPD HPLC 순도/영역 %
1 아세톤 제 1형 97.5
2 THF 제 1형 97.6
3 IPA 무정형 97.1
4 MtBE 제 1형 97.7
5 DCM 무정형 97.4
6 EtOH 오일 분석되지 않음
7 MEK 제 1형 97.2
8 1,4-디옥산 제 1형 97.2
9 iPrOAc 제 1형 97.5
10 DMF 오일 분석되지 않음
11 MeCN 제 1형 94.3
12 nBuOH 오일 분석되지 않음
13 nPrOH 오일 분석되지 않음
14 MIBK 제 1형 97.7
15 MeOH 오일 분석되지 않음
16 2.5% 수성 아세톤 제 1형 96.8
17 2.5% 수성 THF 무정형 93.3
18 2.5% 수성 IPA 제 1형 76.1
19 2.5% 수성 MtBE 오일 분석되지 않음
20 2.5% 수성 DCM 제 1형 97.4
21 2.5% 수성 EtOH 오일 분석되지 않음
22 2.5% 수성 MEK 제 1형 93.9
23 2.5% 수성 1,4-디옥산 제 1형 86
24 2.5% 수성 iPrOAc 오일 분석되지 않음
25 2.5% 수성 DMF 오일 분석되지 않음
26 2.5% 수성 MeCN 제 1형 93.3
27 2.5% 수성 nBuOH 오일 분석되지 않음
28 2.5% 수성 nPrOH 오일 분석되지 않음
29 2.5% 수성 MIBK 제 1형 97.3
30 2.5% 수성 MeOH 오일 분석되지 않음
베실레이트 염을 이용한 성숙 연구는 새로운 형성물을 나타내지 않았다. 성숙 후 순도 결과는 아세토니트릴, 수성 THF, 수성 IPA, 수성 MEK, 수성 디옥산 및 수성 아세토니트릴중에 슬러리화된 것이 분해되었음을 보여준다. 이는 베실레이트 염 (제 1형)이 높은 온도에서 순수한 유기 용매중에 우수한 용액 안정도를 가짐을 시사한다.
베실레이트의 새로운 형태 조사
새로운 형태의 베실레이트 염이 성숙 연구로부터 관찰되지 않았지만, 결정이 메탄올중에서 성장하는 경우, 새로운 형태가 관찰되었다. 메탄올로부터 수득된 단결정을 분말 패턴을 수득하기 위해 분쇄하였다. 이러한 패턴은 제 1형과 상이한 것으로 밝혀졌다. 반복 실험을 제 2형을 추가로 공급하기 위해 수행하였다. 용매를 증발시켜 제 1형을 제공하는 것과 대조적으로, 액체로부터 16시간에 걸친 침전으로부터 제 2형을 분리하는 것만이 가능하였다. 흥미롭게도, 두개의 특성이 존재하였다: 니들 (needles) 및 블록 (block). 이 둘 모두는 단결정 구조 측정에 사용되었던 니들 특성과 동일한 분말 패턴을 나타내었다.
제 2형에 대한 완전 분석을 수행하였다. 단결정 데이타에 의해 무수성 베실레이트 1:1을 확인되었으므로 제 2형이 진정한 다형체인 것으로 결론내려졌다.
도 8A는 베실레이트 제 1형 및 제 2형의 XRPD 비교를 나타내었다. 제 1형 (트레이스 1) 및 제 2형 (트레이스 2) 사이에 명백한 차이가 존재한다. 두개의 분말 패턴으로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 두 형태는 매우 상이하다. 두 형태의 용융점을 비교하기 위해 열 분석을 수행하였으며, 또한, 열역학적 용해도 측정치를 기록하였다.
도 8B는 제 1형 및 제 2형의 오버레이를 나타낸다. 제 1형 및 제 2형은 하나의 흡열 반응 (용융)을 나타낸다.
제 2 크롭이 LJC-039-081-1 (1g 규모 증대 반응)의 액체로부터 분리될 때, 제 3형을 확인하였다. 이것이 용매화물인지의 여부를 측정하고, 상기 형태가 어떻 게 호환되는지를 측정하기 위해 분석을 수행하였다.
도 9A는 베실레이트 제 1형 및 제 3형의 XRPD 비교를 나타낸다. 도 9B는 제 1형 및 제 3형의 오버레이를 나타낸다.
제 1형은 한번의 흡열 반응 (용융)을 나타내는 반면, 제 3형은 두 번의 흡열 반응을 나타낸다. 제 3형에 대한 핫스테이지 마이크로스코피는, 서로 20℃ 내에서의 두번의 용융을 보여준다. 덜 민감한 기법인 가변 온도 XRPD에서 픽업되지 않았기 때문에, 이는 소량의 더 낮은 융점의 다형체가 존재하는 것으로 간주된다. 제 3형이 분리되는 액체에 시딩하는데 제 1형이 사용되었기 때문에, 제 1 흡열 반응은 제 1 형을 나타내는 것으로 간주된다.
용해도 데이타는 모두 세개의 형태가 pH 3에서 7.8 내지 8.3mg/ml의 매우 유사한 수용해도를 가짐을 나타내었다.
베실레이트 염 제 4형
베실레이트 염 제 1형 ((LJC-039-083-1)의 방출 배치는 높은 순도 (97.6%)를 나타내며, 자유 염기를 통해 운반된 소량의 불순물을 함유하였다 (0.78%, 11.9 분 RT). 이러한 불순물은 DSC 실험에서 관찰되었으며, 이는 흡열성 전이 (130℃에서 개시)를 나타낸다. 피크는 모 피크의 λmax와 비관련된 λmax를 갖는 것으로 확인되었다.
100mg 샘플을 40% 이소프로필 아세테이트/에탄올로부터 재결정화를 위해 취하였다. 재결정화는 최소량의 고온 용매중에 염을 용해시킨 후, 주위 온도로 서서히 냉각시켜 침전물을 수득함으로써 전형적으로 수행하였다. 건조된 고형물은 XRPD에 의해 분석하였으며, 이는 새로운 형태를 나타내었으며, 열 분석 및 1H NMR에 의해 이러한 고형물이 다형체이며, 용매화물이 아닌 것으로 확인되었다. 도 10은 LJC-039-086-1의 DSC를 나타낸다.
염 스크린 조사에 의해, 화학식 (I)의 화합물이 적합한 pKa 범위내에서 많은 염을 형성하며, 이들이 다양한 용매로부터 용이하게 분리되는 것으로 나타났다. 염의 완전 특징화에 의해, 베실레이트 염이 습도와 관련하여 우수한 안정도를 갖는 것으로 결정되었다. 베실레이트의 두개의 다형태 형성물이 존재하는 것으로 결론내려졌다. 제 3형은 제 1형으로 시딩한 후, LJC-039-081-1의 제 2 크롭으로부터 유래되었다. 제 4형은 제 1형의 재결정화를 40% 이소프로필 아세테이트/에탄올로부터 수행한 후 관찰되었다.
완전 분석 데이타가 하기 도 11-14에 도시되어 있다.
실시예 2-5에 대한 실험 방법
실시예 2
화학식 (I)의 화합물 (5mg/웰)을 HPLC 바이알중의 용매1 (30㎕)중에 용해시켰다. 이러한 용액에, 벤젠 설폰산 (11.4㎕, 에탄올중의 1M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 방치하였다. 고형물을 함유하는 이들 바이알을 진공하에 40℃에서 건조시키고, 용액으로서 유지되는 것을 증발에 의해 농축시키고, 헵탄으로 처리하였다. 침전물을 언급된 바와 같이 건조시키고, 오일화된 물질을 4℃에 서 저장하였다.
1 에탄올, 톨루엔 및 아세토니트릴
베실레이트 제 1형 규모 증대
화학식 (I)의 화합물 (100mg)을 에틸 아세테이트 (600㎕)에 용해시키고, 벤젠 설폰산 (250㎕, 에탄올중의 1M)을 첨가하였다. 침전물이 바로 발생하였으며, 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 16시간 동안 40℃에서 오븐 건조하였다.
분석 방법
시차주사열량계 (DSC)
DSC 데이타를 50 지점 오토샘플러가 구비된 TA 인스트루먼트 Q100에서 수집하였다. 에너지 및 온도 계산 기준은 인듐이었다. 샘플을 10℃/min 속도에서 25 내지 350℃로 가열하였다. 30ml/min의 질소 퍼지를 샘플 위에 유지시켰다. 다르게 언급되지 않는 한, 0.5 내지 3mg의 샘플을 사용하였으며, 모든 샘플은 핀 홀 알루미늄 팬 (pin holed aluminium pan)에서 진행시켰다.
열무게 분석법 (TGA)
TGA 데이타를 TA 인스트루먼트 Q500 TGA로 수집하고, 알루멜 (Alumel)로 조정하고, 10oC/분의 스캔 속도로 진행시켰다. 60ml/min로 질소 퍼지를 샘플 위로 유지시켰다.
전형적으로, 다르게 언급되지 않는 한, 5-10 mg의 샘플을 미리 무게를 측정 한 플라티늄 크루서블 (platinum crucible)에 로딩하였다.
NMR
모든 스펙트럼을 오토샘플러가 구비된 브루커 (Bruker) 400MHz에서 수집하였다. 다르게 언급되지 않는 한, 샘플을 d 6 -DMSO에서 제조하였다.
XRPD (X-선 분말 회절)
브루커 AXS C2 GADDS 회절분석기
샘플에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 Cu Kα 조사 (40kV, 40mA), 자동화된 XYZ 스테이지, 자동 샘플 위치화를 위한 레이저 비디오 마이크로스코프 및 HiStar 2-차원 면적 디텍터를 이용한 브루커 AXS C2 GADDS 회절분석기에서 획득하였다. X-선 옵틱 (optics)은 0.3mm의 핀홀 시준기 (pinhole collimator)와 결합된 단일 쾨벨 (Goebel) 다층 거울로 이루어진다.
빔 발산 즉, 샘플에 대한 X-선 빔의 효과 크기는 약 4mm이었다. 3.2-29.8°의 효과적인 2θ 범위를 제공하는 20cm의 디텍터 간격으로 샘플과 θ-θ 연속 스캔 모드를 사용하였다. 샘플의 전형적인 노출 시간은 120s이다.
주위 조건하의 샘플 런 (sample run)을 분쇄 없이 수용되는 분말을 이용한 플랫 플레이트 조각으로서 제조하였다. 약 1-2mg의 샘플을 유리 슬라이드에 약하게 압축하여 편평한 표면을 수득하였다. 비-주위 (non-ambient)에서 수행되는 샘플을 화합물을 가열처리 하면서 실리콘 웨이퍼상에 탑재시켰다. 그 후, 샘플을 약 20℃/분의 적합한 온도로 가열한 후, 데이타 수집을 개시하기 전 약 1분 동안 등온 으로 유지시켰다.
순도 분석:
화학적 방법
순도 분석을 HP1100 애절런트 (HP1100 Agilent)에서 수행하였다:
방법: 구배, 역상
방법 기간/min: 34
칼럼: 페노메넥스 제미니 (Phenomenex Gemini) C18 5㎛ (가드 카트리지 페노메넥스 제미니 (Guard catridge Phenomenex Gemini) C18 가드 카트리지 2x4mm)
칼럼 온도/℃: 40
주입/㎕: 5
유속 ml/min: 0.8
검출: UV
파장/nm: 255 (90nm의 밴드폭), 240 (80nm의 밴드폭), 254 (8nm의 밴드폭)
상 A: 2mmol NH 4 HCO 3 (NH 3 용액으로 pH10으로 조절됨)
상 B: 아세토니트릴
시간표:
시간/Min %A %B
0 90 10
25 10 90
28.8 10 90
29 90 10
34 90 10
키랄 방법
순도 분석을 길슨 HPLC 시스템 (Gilson HPLC system)에서 수행하였다:
방법: 등용매, 정상 상 (Normal Phase)
방법 기간/min: 50
칼럼: 디아셀 키랄셀 OJ-H (Diacel Chiralcel OJ-H) (5㎛) 4.6x250mm (가드 카트리지 디아셀 키랄셀 OJ-H 분석 가드 카트리지 5㎛ 4.0x10mm)
칼럼 온도/℃: 40
주입/㎕: 10
유속 ml/min: 1.0
검출: UV
파장/nm: 225 (단파장 검출기)
상 A: 헥산
상 B: 에탄올
시간표:
시간/Min %A %B
0 93 7
GVS (중량 증기 흡착: Gravimetric Vapour Sorption) 연구
모든 샘플을 CFRSorp 소프트웨어를 수행하는 히든 IGASorp 수분 흡착 분석기 (Hiden IGASorp moisture sorption analyser)에서 수행하였다. 샘플 크기는 전형적으로 10mg이었다. 수분 흡착 탈착 등온을 하기 개략된 바와 같이 수행하였다 (2 스캔은 1개의 완전한 사이클을 제공함). 모든 샘플을 전형적인 실내 습도 및 온도 (40% RH, 25℃)에서 로딩/언로딩하였다. 모든 샘플을 GVS 분석 후 XRPD에 의해 분석하였다. 기준 등온을 다르게 언급되지 않는 한 0-90%RH 범위에 걸쳐 10%RH 간격으로 25℃에서 수행하였다.
스캔1 스캔2
흡착 탈착 흡착
40 85 10
50 75 20
60 65 30
70 45 40
80 35
90 25
15
5
0
용해도
이는 용매 (물) 0.25ml중의 충분한 화합물을 현탁시킴으로써 측정하여 모 자유 형태의 화합물을 10mg/ml의 최대 최종 농도로 제공하였다. 현탁액을 25℃에서 24시간 동안 평형화시킨 후, pH를 체크하고, 유리 섬유 C 96 웰 플레이트를 통해 여과하였다. 그 후, 여과물을 101x로 희석시켰다. 약 0.1mg/ml에서 DMSO중에 용해된 기준을 참조로 하여 HPLC에 의해 정량하였다. 상이한 부피의 기준, 희석된 및 비희석된 시험물을 주입하였다. 용해도를 기준 주입시 최대 피크와 동일한 보유 시간에서 확인된 피크 면적을 통합시킴으로써 계산하였다. 필터 플레이트에 충분한 고형물이 존재하는 경우, XRPD는 상 변화, 수화물 형성, 무정형화, 결정화 등에 대해 일반적으로 체크하였다.
표:
시간/min % 상 A % 상 B
0.0 95 5
1.0 80 20
2.3 5 95
3.3 5 95
3.5 95 5
4.4 95 5
pKa 측정
pka 측정을 D-PAS 부착된 시리우스 GlpKa 기구 (Sirius GlpKa instrument)에서 수행하였다. 측정을 25℃에서 MeOH:H2O 혼합물중에서 전위차 적정에 의해 수행하였다. 적정 매개물은 0.15M KCl로 조절된 이온 강도이다. MeOH:H2O 혼합물에서 발견된 값을 야수다-셀드로브스키 외삽법 (Yasuda-Shedlovsky extrapolation)을 통해 0% 공-용매로 외삽하였다.
핫 스테이지 마이크로스코피
핫 스테이지 마이크로스코피를 10-20℃/min의 전형적인 가열 속도로 25-350℃ 온도 범위에서 메틀러-톨레도 (Mettler-Toledo) MTFP82HT 핫-스테이지와 통합된 레이카 (Leica) LM/DM 편광 마이크로스코프를 이용하여 연구하였다. 소량의 샘플을 가능하면 잘 분리된 개별 입자를 갖는 유리 슬라이드상에 분산시켰다. 샘플을 x20 대물렌즈로 정상적 또는 교차-편광된 광 (λ 폴스-칼라 필터 (λ false-colour filter)에 결합됨) 하에 관찰하였다.
키랄 순도 측정법
시스템 설정
펌프: 길슨 322 이원 펌프
디텍터: 길슨 152 UV/Vis
오토샘플러: 길슨 233XL 랙 (rack) + 길슨 402 이중 주사기 펌프
칼럼 오븐: 페노메넥스 써마스피어 (Phenomenex Thermasphere) TS-130
소프트웨어: 길슨 유니포인트 LC 소프트웨어 (Gilson Unipoint LC software)
칼럼: 다이셀 키랄셀 (Daicel Chiralcel) OJ-H, 5㎛, 4.6 x 250mm
가드 칼럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H 분석 가드 카트리지, 5㎛, 4.6 x 10mm
HPLC 조건
채널 A: 헥산 (93%)
채널 B: 에탄올 (7%)
유속: 1.0ml/min
디텍터 파장: 225nm
칼럼 온도: 40℃
수행 시간: 50.0 mins
샘플 조건
약 0.2mg의 샘플을 적합한 부피의 헥산:에탄올 1:1 v/v에 용해시켜 0.2mg/ml 용액을 제공하였다. 이를 캡핑하고, ~15초 동안 고속으로 볼텍스 (vortex) 믹서에 위치시켰다. 이 시점에서 고형물이 유지되는 경우, 샘플 바이알을 약 10초 동안 초음파처리한 후, 볼텍스 믹서에서 추가로 10 내지 15초 처리하였다. 10㎕를 HPLC 시스템에 주입하였다. 블랭크로서 헥산:에탄올 1:1 v/v의 초기 이중 주입 후, 샘 플을 이중으로 주입하였다.
실시예 5
약리학적 테스트 실시예
본 발명의 베실레이트 염 제 1형의 마취 및 진정 효과를 평가하였다. 베실레이트 (벤젠설폰산) 염을 동물에 테스트 조성물을 투여하기 위한 생리 식염수에 용해시켰다. 테스트 조성물을 마우스에 투여하고, 개별 플렉시글라스 케이지 (Plexiglas cages) (20 x 10 x 10 cm)에 위치시켰다. 마우스에 정맥내 경로로 비히클 또는 테스트 물질을 주입하였다. 수면 잠복기 및 마취 기간 (최대: 테스트 물질 투여 후 90분)을 기록하였다. 마취는 정위 반사의 손실 (loss of the righting reflex) (LRR)로 나타내어 진다. 정위 반사 테스트를 동물이 진정되는 것으로 보이자 마자 약 매 20-30초 마다 수행하였다. 일단 정위 반사가 손실되었으면, 그후 약 매 20-30초 마다 정위 반사 회복에 대해 테스트함으로써 정위 반사의 손실 기간을 측정하였다. 군당 8마리 마우스를 연구하고, 테스트를 맹검법으로 수행하였다. 연구 결과는 하기 표에 나타내었다.
처리 (mg/kg) i.v. LRR을 갖는 마우스의 수 LRR까지의 잠복기 (min) LRR 기간 (##) (min)
평균±s.e.m. (#) 평균±s.e.m. (#) p 값
비히클 0 - 0.0±0.0 -
CNS 7056X 베실레이트 (20.4) 2 - 1.7±1.3 NS 0.1441
CNS 7056X 베실레이트 (27.2) 5 + 3.0±0.2 4.9±1.6 * 0.0106
CNS 7056X 베실레이트 (34) 6 ++ 1.8±0.2 6.0±1.9 ** 0.0038
CNS 7056X 베실레이트 (40.8) 6 ++ 1.6±0.5 7.3±2.5 ** 0.0038
만-화이트니 U 테스트 (Mann-Whitney U test): NS = 유의할 정도가 아님; * = p < 0.05; ** = p < 0.01
피셔스 이그잭트 테스트 (Fisher's Exact test) (LRR을 갖는 마우스의 수): 표시하지 않음 = 유의할 정도가 아님; + = p < 0.05; ++ = p < 0.01
(#) : n < 3이면, 계산하지 않음 (##) : 최대 = 주입 후 90분
상기 표의 결과는 베실레이트 염 제 1형이 정위 반사 손실에 대한 짧은 잠복기를 가지며, 따라서, 동물에서 마취기에 짧은 유도 시간을 가짐을 나타낸다. 또한, 정위 반사 손실의 짧은 기간에 의해 나타난 바와 같이 마우스가 마취로부터 신속하게 회복된다. 따라서, 본 화합물은 마취로의 신속한 유도 및 마취로부터의 신속한 회복을 제공할 수 있다.
실시예 6
제 2형, 제 3형 및 제 4형의 결정화를 위한 추가 조건
제 2형, 제 3형 및 제 4형의 상기 보고된 결정화를 재유도하고자 추가적인 조건을 시험하였다. 그러나, 보고된 규모가 실질적으로 감소되었으며, 따라서, 하기 기술된 바와 같이, 방법을 변형시켰다.
제 2형
5mg의 고형물을 25㎕의 메탄올중에 용해시키고, 10㎕의 에탄올을 첨가하고; 용액을 4℃에서 3일 동안 냉각시켰다.
제 3형
세개의 변형을 시도하였다:
1. 5mg의 고형물을 50㎕의 에탄올에 용해시키고, 120㎕의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 용액을 3일 동안 4℃에서 냉각시켰다.
2. 10.1mg의 고형물을 300㎕의 에탄올중에 용해시키고, 120㎕의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 용액을 3일 동안 4℃에서 냉각시켰다.
3. 2.5mg의 고형물을 실란처리된 바이알중의 50㎕의 에탄올중에 용해시키고, 100㎕의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 용액을 3일 동안 4℃에서 냉각시켰다.
제 4형
세개의 변형을 시도하였다:
1. 가온시킨 (70℃) 혼합물 이소프로필 아세테이트:에탄올 (40%:60% v/v)을 20㎕의 분취량으로 고형물이 용해될 때까지 5mg의 가온된 고형물에 첨가하였다 (총 60㎕ 용매 혼합물중); 그 후, 용액을 수 시간에 걸쳐 초기에 70℃로 온도조절된 수조에서 주위 온도로 서서히 냉각되게 하였다.
2. 5mg의 고형물을 180㎕의 가온된 (50℃) 이소프로필 아세테이트:에탄올 (40%:60% v/v) 용매중에 용해시키고, 용액을 수시간에 걸쳐 온도조절된 수조 (초기에 50℃)에서 주위 온도로 서서히 냉각되게 하였다.
3. 5mg 분량의 고형물을 실란처리된 바이알중의 100㎕의 가온된 (50℃) 이소프로필 아세테이트:에탄올 (40%:60% v/v) 용매중에 용해시키고, 용액을 수시간에 걸쳐 온도조절된 수조 (초기에 50℃)에서 실온으로 서서히 냉각되게 하였다.
각각의 결정화는 블레이드형 및 플레이트형 특성을 갖는 고체 물질을 생성하였으며, 제 4형의 결정화는 또한, 니들형 물질을 생성시켰다.
실시예 7
화학식 (I)의 화합물 베실레이트의 특징화
화학식 (I)의 화합물 베실레이트는 키랄이며, 하기의 단일 거울상이성질체 형태 즉, S 거울상이성질체인 것으로 추정된다 (후에 측정된 결정 구조와 부합됨):
Figure 112009008252763-PCT00002
헤테로시클릭 구조는 이미다졸 고리에서 기본 질소를 함유하며 (약 5의 pKa), 피리딘 고리에서는 더 약한 기본 질소를 함유한다 (약 2의 pKa). 이미다졸-질소는 전형적으로, 수용액중에서 강한 산성 베실레이트의 존재하에 (pKa 약 -0.6) 양성자화될 것이며, 피리딘-질소 또한, 과량의 베실레이트의 조건하에서 잠재적으로 양성자화될 것이다.
화합물의 중성의 자유 염기 형태 (즉, 비양성자화된)는 다소 친지성을 띨 것으로 예측되며 (logP 옥탄올:물 약 4.0), 따라서, 수성 환경 보다 친지성 환경을 선호할 것이다. 게다가, 베실레이트 반대-이온의 효과가 이의 고유의 친수성으로 인해 이러한 경향을 개질시킬 것으로 보이지만, 심지어 단일양성자화된 경우에도 (pH 3에서 logP 옥탄올:물 약 2)친지성 정도를 유지할 것이다. 친지성 정도는 이양성자화된 형태에 있어서는 추가로 저하된다 (pH 0에서 logP 옥탄올:물 약 0.6).
화합물은 과량의 수소 결합 수용체를 가지며, 따라서, 수소 결합 공여 용매 에 의해 적합하게 파트너화될 것이다. 따라서, 화합물이 극성의 유기 용매 예컨대, 알코올, 특히 부분적으로 친지성의 수소 결합 공여 환경을 제공하는 극성 유기 용매중에서의 용해를 선호할 것이다. 이는 실험에 의한 입증에 의해 확인되었다 (사용된 용매에 대한 상세한 내용은 실시예 8에 제공됨):
용매 관찰된 용해도 (mg/ml)
포름아미드 350
물 2
디메틸 설폭시드 500
디메틸아세트아미드 200
1,2-에탄디올 60
디메틸포름아미드 300
아세토니트릴 >20
메탄올 400
2-에톡시에탄올 20
2,2,2-트리플루오로에탄올 1000
에탄올 100
아세톤 2
프로판-1-올 15
프로판-2-올 4.8
2-메톡시에탄올 167
헥사플루오로프로판-2-올 >700
디클로로메탄 <<0.3
테트라히드로푸란 2.5
메틸벤조에이트 2
에틸 아세테이트 0.2
클로로포름 <<0.4
1,4-디옥산 1
용해 (>5mg/ml), 부분적 용해 (2.5-5mg/ml), 부분적 불용해 (0.5-2.5mg/ml), 불용해 (<0.5mg/ml).
인용된 값은 근사값이나, 실험에 의해 확인된 값이다.
이들 결과는 매우 다양한 극성 유기 용매중에서의 화합물의 우수한 용해도를 강조한다. 특히, 2,2,2-트리플루오로에탄올 및 헥사플루오로프로판-2-올은 본 화합물에 대한 매우 우수한 용매로서 확인되었다. 이는 상기 논의된 고찰과 부합되며, 이들 두 용매가 강한 수소 결합 공여체라는 것이다. 마찬가지로, 본질적으로 더욱 친지성인 용매는 더욱 불량한 용매로서 확인되었으며, 따라서, 결정화에 대한 잠재적인 항-용매이다.
실시예 8
화학식 (I)의 화합물 베실레이트 결정화
화학식 (I)의 화합물 베실레이트 제 1형 및 제 2형의 결정질 물질을 수득하는데 도움이 되는 다양한 조건이 기술되어 있다. 이들의 각각의 양립가능한 항용매 또는 공용매와 성분으로서 알코올 또는 아세토니트릴 용매를 포함하는 결정화 조건은 유용한 결정질 물질을 수득하는데 가장 유망한 조건을 제공하는 것으로 여겨진다. 용매/항용매 이원 혼합물을 이용한 결정화가 주로 사용되었다. 결정화는 실온 및 저하된 (4℃) 온도에서 용매/항용매 혼합물중에 화합물의 아포화 (sub-saturated) 용액으로부터의 지연된 증발에 의해 수행되었다. 결정화는 전형적으로, 3-5일 제조 기간내에 관찰되었다.
샘플 수량이 허용되는 경우, 모든 결정화 조건을 글래스 96-웰플레이트 포맷에서 이중으로 수행하였다: 각 웰플레이트의 1/2을 이용하여 나머지 반의 웰플레이트 (wellplate)의 조건을 복제하였다. 웰간의 교차-오염은 설계에 의해 최소화된다. 모든 시험 조건은 적어도 이중으로 재현가능하며, 대부분은 추가 분석에 적합한 고체 물질을 생성시켰다.
모든 경우에, 샘플과 결정화 매질이 접촉되는 장비는 다양한 용매 및 시약으로 면밀하게 세척한 후 에탄올중에 침지시키고, 풍부하게 증발된 질소를 이용하여 송풍 건조시켰다.
시중의 공급업체로부터의 높은 수량의 용매를 표 12에 기술된 바와 같이 사용하였다.
용매 공급업체 카탈로그 번호 배치 번호 등급 순도rity
1,2-디클로로벤젠 로밀 (Romil) H177 E558470 SpS >99.8%
1,4-디메틸벤젠 플루카 (Fluka) 95682 429739/1 puriss p.a. >99%
1,4-디옥산 로밀 H297 H540480 SpS >99.9%
2,2,2-트리플루오로에탄올 로밀 H860 M538412 SpS >99.9%
아세토니트릴 로밀 H049 D531490 SpS >99.9%
디메틸아세트아미드 로밀 H249 B540480 SpS >99.9%
디메틸설폭시드 로밀 H280 W530480 SpS >99.9%
에탄올 로밀 H314 O533480 SpS >99.8%
에틸 아세테이트 로밀 H346 T533480 SpS >99.9%
메틸 이소-부틸 케톤 로밀 H446 M539430 SpS >99.9%
n-노난 로밀 H568 O558450 SpS >99.9%
펜틸아세테이트 플루카 46022 13248/1 puriss p.a. >98.5%
프로판-1-올 로밀 H624 G531460 SpS >99.9%
프로판-2-올 로밀 H625 O530480 SpS >99.9%
테트라클로로에틸렌 로밀 H702 W536450 SpS >99.9%
테트라히드로푸란 로밀 H718 B532470 SpS >99.9%
아세톤 로밀 H031 E559470 SpS >99.9%
클로로포름 로밀 H135 B554470 SpS >99.9%
디클로로메탄 로밀 H202 O554460 SpS >99.9%
디메틸포름아미드 로밀 H253 T546460 SpS >99.9%
포름아미드 로밀 H351 Q537480 BioPure >99.9%
헥사플루오로프로판-2-올 로밀 H359 H559470 SpS >99.9%
메틸벤조에이트 플루카 12460 417868/1 purum >98%
물 로밀 H950 D537480 SpS >99.9%
생성된 결정질 형태의 시각적 분석은 디지탈 카메라가 부착된 쌍안현미경 (약 10x - 40x 배율)을 사용하여, 적합한 경우, 투과광 및 반사광 둘 모두를 이용하여 달성하였다.
고체 물질의 시각적 특징을 하기 표 14에 요약하였다. 독특한 결정 또는 구정 (spherulites)으로서 우세한 블레이드 또는 평판형 (tabular)/플레이트형 다형체가 관찰되었다. 특히, 구정 및 계면 유형 성장에 대한 경향이 낮아진 온도에 따 라 저하되는 경우 용매로서 에탄올을 사용한 결정화를 제외하고, 주위 온도에서 수행한 결정화와 4℃에서 수행한 결정화 사이에는 형태학적 차이가 거의 존재하지 않는다. 항용매의 사용이 실질적으로 결정질 물질의 질을 개선시킬 수 있음이 주목할 만 하다.
관찰된 결정질 물질의 예시적 이미지는 도 17에 제시되어 있다. 도면에 도시된 바와 같이, 아세토니트릴은 전형적으로 불량한 핵화의 결과로서 관찰되는 구정 성장을 유도하며, 그에 따라 불량한 결정 표면으로부터의 성장을 유도하는 경향을 갖는다. 반대로, 2-메톡시에탄올은 블레이드/니들형 형태의 독특한 결정을 생성시키는 경향을 갖는다.
제 1형을 결정화시키기 위한 일반적으로 선호되는 조건은 많이 있는 것으로 보인다. 그러나, 제 2형은 제 3형 및 제 4형을 수득하기 위한 규모 감소 유사법을 포함하는 수개의 결정화 조건으로부터만 관찰된다는 것이 주목할 만하다 (실시예 6에 기술됨). 제 2형은 어느 극도의 하나의 극성 (아세토니트릴:물) 또는 친지성 (n-노난) 또는 이 둘 모두의 조건 (디메틸 설폭시드:1,2-디클로로벤젠)하에 관찰된다. 일반적으로, 제 2형의 결정은 이의 우수한 질 및 구별되는 잘 형성된 플레이트/평판형 특성이 두드러진다.
단결정 X-선 회절 셀 측정
생성된 결정질 형성물의 확증적인 증거를 제공하기 위해, 적합한 특성의 많은 결정의 셀 파라미터를 단결정 X-선 회절을 이용하여 측정하였다. 결정 단위정 파라미터는, 오일과 유리 섬유상에 결정을 탑재시키고, 260K에서 고정시킨, Mo 방 사로 카파 CCD 회절계를 이용하여 측정되었다. 제 1형 및 제 2형에 대한 파라미터는 표 13에 요약된 바와 같이 측정되었다.
표 13. 화학식 (I)의 화합물 베실레이트 결정에 대해 측정된 셀 파라미터
제 1형 제 2형
결정 상태
용매 2-메톡시에탄올 에탄올
항용매/공용매 펜틸 아세테이트 에틸 아세테이트
결정 형태 니들 플레이트
결정 크기 (mm) 0.8x0.04x0.02 0.7x0.3x0.25
색상 무색 무색
　
결정 구조
시스템 단사정계 사방정계
단위성 a (Å) 7.6868(1) 8.92130(10)
b (Å) 29.2607(5) 11.1536(2)
c (Å) 12.3756(3) 25.8345(4)
α(°) 90 90
β(°) 97.7880(8) 90
ν(°) 90 90
부피 (Å 3 ) 2757.86(9) 2570.65(7)
화학식 (I)의 화합물 베실레이트에 대한 용매/공용매 및 용매/항용매 조건으로부터의 결정화 결과 및 단결정 X-선 회절 단위정 결과는 표 14에 요약되어 있다.
표 14. 화학식 (I)의 화합물 베실레이트에 대한 용매/고용매 및 용매/항용매 조건으로부터의 실험 결정화 결과 및 단결정 X-선 회절 단위정 결과 (X-선은 다르게 언급되지 않는 한 주위 결정화에 대한 결과이다).
관찰된 결정화 X-선
용매 공/항-용매(& 조건) 특성 형태 (번호 & 결정의 성질)
메탄올 에탄올 (4℃, 3일) 블레이드 & 플레이트 2 (육변형, 블레이드)
에탄올 에틸 아세테이트 (4℃, 3일) 블레이드 & 플레이트 2 (4 플레이트)
에탄올 에틸 아세테이트 블레이드 & 플레이트 2 (6 플레이트)
이소프로필 아세테이트 에탄올 (70℃->20℃) 블레이드, 플레이트 & 니들 2 (2 플레이트)
이소프로필 아세테이트 에탄올 (50℃->20℃) 블레이드 & 플레이트 2 (2 육변형 플레이트, 2 플레이트, 2 블레이드)
에탄올 메틸 이소부틸 케톤 (4℃, 3일, 실란처리된 바이알) 평판형 플레이트 2 (3 플레이트)
에탄올 p-시멘 (4℃, 3일, 실란처리된 바이알) 플레이트 & 평판형 2 (2 평판형)
노난 없음 (실란처리된 바이알) 블레이드 & 플레이트 2 (플레이트)
디메틸설폭시드 1,2-디클로로벤젠 내부성장한 블레이드 수지상, 하나의 큰 평판형 2 (평판형)
디메틸아세트아미드 메틸 이소부틸 케톤 플레이트형 단편 1 (블레이드)
디메틸아세트아미드 테트라클로로에틸렌 내부성장한 블레이드 1 (2 블레이드)
아세토니트릴 물 계면 2 (2 평판형)
아세토니트릴 3-메틸부탄-1-올 삼각형 플레이트, 단편 & 수지상 1 (블레이드)
아세토니트릴 1,2-디클로로벤젠 구정 블레이드 1 (2 블레이드)
아세토니트릴 펜틸 아세테이트 구정 블레이드 1 (블레이드)
메탄올 없음 계면 플레이트 2 (플레이트)
메탄올 3-메틸부탄-1-올 삼각형 플레이트 & 단편 1 (2 블레이드)
메탄올 메틸 이소부틸 케톤 단편 & 블레이트 1(블레이드)
2,2,2-트리플루오로에탄올 1,2-디클로로벤젠 계면 & 블레이드 불투명 & 반투명 블레이드 1 (트랜스, 블레이드)
2,2,2-트리플루오로에탄올 1,4-디메틸벤젠 플레이트형 단편 1 (구정, 플레이트)
에탄올 메틸 이소부틸 케톤 계면 플레이트 (5℃: 평판형 & 플레이트) 1 (계면), 2 (평판형)
에탄올 1,2-디클로로벤젠 계면 플레이트, (5℃: 니들) 2 (플레이트)
에탄올 테트라클로로에틸렌 계면 (5℃: 육변형 평판) 2 (블레이드 4℃)
에탄올 1,4-디메틸벤젠 계면 블레이드 1 (블레이드)
프로판-1-올 없음 플레이트형 단편 1 (플레이트)
프로판-1-올 1,2-디클로로벤젠 계면 1 (블레이드)
프로판-1-올 테트라클로로에틸렌 플레이트형 단편 & 계면 1 (블레이드)
프로판-2-올 1,2-디클로로벤젠 팬 니들 & 수지상 1 (블레이드)
프로판-2-올 n-노난 블레이드, 니들 & 구정 니들 1 (니들)
2-메톡시 에탄올 물 블레이드 1 (2 블레이드)
2-메톡시 에탄올 펜틸 아세테이트 니들 1 (블레이드)
2-메톡시 에탄올 1,4-디메틸벤젠 블레이드 & 니들 1 (블레이드)
2-메톡시 에탄올 n-노난 블레이드 & 수지상 1 (블레이드)
테트라히드로푸란 물 플레이트 1 (플레이트)
테트라히드로푸란 3-메틸부탄-1-올 내부성장 블레이드 1 (플레이트)
테트라히드로푸란 1,2-디클로로벤젠 사방정계 평판형, 단편, 분말 2 (3 평판형)
테트라히드로푸란 에틸 아세테이트 수지상, 계면 2 (플레이트 4℃)
테트라히드로푸란 이소프로필 아세테이트 내부성장 플레이트 & 내부성장 블레이드 1 (플레이트)
테트라히드로푸란 1,3-디메틸벤젠 내부성장 블레이드 1 (블레이드)
1,4-디옥산 펜틸 아세테이트 삼각형 플레이트, 구정의 일부분 1 (2 트리 플레이트)
1,4-디옥산 1,4-디메틸벤젠 블레이드 1 (블레이드)
전체 단결정 X-선 회절 결정 구조 측정에 적합한 특질의 다양한 결정이 달성되었으며, 제 1형 및 제 2형에 대한 전체 구조가 달성되었다. 이들 결정 구조는 실시예 9 및 10에 보고되었다.
실시예 9
제 1형의 결정 구조
니들형의 2-메톡시에탄올:페닐 아세테이트 용액으로부터 성장한 화학식 (I)의 화합물 베실레이트의 결정을 도 17에 이미징하였다.
단일 니들형 결정 (크기 약 0.8x0.04x0.02mm)을 선택하고, 이의 셀 파라미터를 260K 및 이어서, 190K에서 측정하였다. 260-190K의 온도를 낮출때에는 전이가 관찰되지 않았다. 여기서 분석된 구조는 190K에서의 데이타이다; 결정의 파라미터 및 X-선 회절 정밀도는 표 15에 제시되어 있다.
표 15. 화학식 (I)의 화합물 베실레이트 제 1형의 2-메톡시에탄올:펜틸 아세테이트 성장된 결정의 데이타
결정 상태 　
코드 CNS7056 베실레이트
용매 2-메톡시에탄올
항용매/공용매 펜틸 아세테이트
결정 형태 니들
결정 크기 (mm) 0.8x0.04x0.02
색상 무색
　 　
결정 구조 　
화학식 C54H50Br2N8O10S2
중량 1194.98
시스템 단사정계
공간군 P 21
단위정 a (Å) 7.6868(1)
b (Å) 29.2607(5)
c (Å) 12.3756(3)
α(°) 90
β(°) 97.7880(8)
λ(°) 90
부피 (Å3) 2757.86(9)
Z (단위내 분자 No.) 2
Z' (비대칭 단위내 분자 No.) 2
밀도 (g cm3) 1.439
흡착 (absorption) μ [MoKα] (mm-1) 1.610
F(000) 1224
　 　
데이타 콜렉션 　
온도, (K) 190
장치 카파 CCD 회절계
스캔 타입 ω
흡착 교정 타입 (Absorption Correction Type) 멀티-스캔
측정된 반사 No. 9868
독립된 반사 No. 9848
θmin/max (°) 1.80 / 27.49
h min/max -9 / 9
k min/max -37 / 36
l min/max -15 / 15
　 　
리파인먼트 (Refinement) 　
리파인먼트 온 F
I/σ(I) 컷-오프 3
사용된 반사 No. 6821
파라미터 No. 686
R 인자 (%) 6.34
Rw 인자 (%) 6.39
S 1.00
△p(min) Å-3 -0.8
△p(max) Å-3 0.8
Max 이동/에러 0.0005
플랙 파라미터 (Flack Parameter) 0.027(11)
비대칭 단위의 함량은 도 18에 나타나 있다. 이는 화합물의 두개의 독립된 분자 및 두개의 독립된 베실레이트 반대 이온으로 구성된다. 각 화합물은 이미다졸-양성자화된 질소를 갖는다.
플랙 "엔안티오폴 (Enantiopole)" 파라미터는 0.03 (1)로서 측정되었으며, 따라서, 여기서 묘사된 구조의 입체화학은 잘 확립되고, 화합물에 대해 주장된 입체화학과 부합된다:
Figure 112009008252763-PCT00003
결정학적 좌표 및 기타 관련 데이타는 표 17에 SHELX 파일 형태로 요약되어 있다.
형태학적 무질서는 도 19에 제시된 바와 같이, 원자 위치의 "열적 타원형"에 의해 나타내어질 수 있다 (1차 초안). 무질서의 주요 영역이 메틸 기 및 베실레이트에 위치한다는 것을 확인할 수 있다.
두개의 독립적 분자 사이의 차이는 도 20에서 보여진 바와 같이 에스테르 사슬로부터 주로 발생한다. 하나의 분자는 이미다졸 고리와 공면상에 있는 에스테르 사슬을 갖는 반면, 다른 분자는 직각상에 있는 에스테르 사슬을 갖는다.
에스테르 사슬의 형태는 제 2형에서 채택된 것과 상이하다 (도 21). 제 1형에서 관찰된 직각 형태는 제 2형에서 발견된 것과 가장 큰 유사성을 갖는다.
두개의 독립적은 베실레이트는 엇갈린 형태를 갖는다 (도 22). 결합 길이에 있어서의 명백한 차이는 없다.
하나의 베실레이트는 제 2형의 베실레이트에 대해 관찰된 형태를 채택한다 (도 23).
결정학적 a, b 및 c 축에 따라 관찰된 분석된 결정 구조는 각각 도 24a, b 및 c에서 도해되어 있다. 도 25는 결정 패킹에서 관찰된 가장 짧은 접촉을 요약하고 있다.
각각의 화합물은 두개의 독립적인 베실레이트와 상호작용한다. 특히, 짧은 간격 (수소-결합 타입)이 하나의 베실레이트의 하나의 산소 원자와 화합물의 이미다졸 고리의 양성자화된 질소 사이에 성립된다. 제 2의 독립적인 화합물은 유사하게 상호작용하나, 제 2의 독립적인 베실레이트와 상호작용한다.
다른 긴밀한 접촉 (C-O, H-O)가 화합물과 이미다졸 및 피리딜 고리에 주로 근접한 베실레이트 사이에 관찰되었다. 일부 긴밀한 접촉이 또한, 두개의 화합물들 사이에 (Br-N, C-C, O-H) 및 두개의 베실레이트 사이에 (O-H 접촉) 관찰되나, 그 정도는 후자가 덜하다.
실험에 의해 측정된 결정 구조를 이용하여, 제 1형에 대한 분말 회절 패턴을 크리스탈디프랙트 (CrystalDiffract®) (크리스탈디프랙트는 크리스탈마커 엘티디 (CrystalMaker Ltd)의 등록 상표명이다)를 사용하여 계산하고, 도 26에 도해하였다. 이러한 분말 패턴은 제 1형에 대해 보고된 실험 분말 패턴에 부합된다.
실시예 10
제 2형의 결정 구조
플레이트형의 화학식 (I)의 화합물 베실레이트의 결정은 도 27에 도시되어 있다.
단일 플레이트형 결정 (크기 약 0.7x0.30x0.25mm)을 선택하고, 이의 셀 파라미터를 260K 및 이어서, 190K에서 측정하였다. 260-190K의 온도를 낮출때에는 전이가 관찰되지 않았다. 여기서 분석된 구조는 190K에서의 데이타이다; 결정의 파라미터 및 X-선 회절 정밀도는 표 16에 제시되어 있다.
표 16. 화학식 (I)의 화합물 베실레이트 제 2형의 에탄올:에틸 아세테이트 성장된 결정의 데이타
결정 상태
코드 CNS7056 베실레이트
용매 에탄올
항용매/공용매 에틸 아세테이트
결정 형태 플레이트
결정 크기 (mm) 0.7x0.30x0.25
색상 무색
　 　
결정 구조
화학식 C27H25Br1N4O5S1
중량 597.49
시스템 사방정계
공간군 P212121
단위정 a (Å) 8.92130(10)
b (Å) 11.1526(2)
c (Å) 25.8345(4)
α(°) 90
β(°) 90
λ(°) 90
부피 (Å3) 2570.65(7)
Z (단위내 분자 No.) 4
Z' (비대칭 단위내 분자 No.) 1
밀도 (g cm3) 1.544
흡착 μ [MoKα] (mm-1) 1.727
F(000) 1224
　 　
데이타 콜렉션
온도, (K) 190
장치 카파 CCD 회절계
스캔 타입 ω
흡착 교정 타입 멀티-스캔
측정된 반사 No. 5750
독립된 반사 No. 5727
θmin/max (°) 5.15 / 27.48
h min/max -11 / 11
k min/max -14 / 14
l min/max -33 / 33
　 　
리파인먼트
리파인먼트 온 F
I/σ(I) 컷-오프 3
사용된 반사 번호 4067
파라미터 번호 344
R 인자 (%) 3.85
Rw 인자 (%) 3.66
S 1.12
△p(min) Å-3 -0.6
△p(max) Å-3 0.5
Max 이동/에러 0.0003
플랙 파라미터 (Flack Parameter) 0.011(9)
비대칭 단위의 함량은 도 28에 나타나 있다. 이는 화합물의 하나의 독립된 분자 및 하나의 독립된 베실레이트로 구성된다. 화합물은 이미다졸-양성자화된 질소를 갖는다.
플랙 "엔안티오폴" 파라미터는 0.011 (9)로서 측정되었으며, 따라서, 여기서 묘사된 구조의 입체화학은 잘 확립되고, 화합물에 대해 주장된 입체화학과 부합된다. 결정학적 좌표 및 기타 관련 데이타는 표 18에 SHELX 파일 형태로 요약되어 있다.
형태학적 무질서는 도 29에 제시된 바와 같이, 원자 위치의 "열적 타원형"에 의해 나타내어 질 수 있다 (1차 초안). 무질서의 주요 영역이 베실레이트에 위치한다는 것을 확인할 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 도 30에 도시된 제 2형의 에스테르 사슬의 형태는 제 1형에 채택된 것과 상이하다.
그러나, 베실레이트 형태는 제 1형의 베실레이트에 대해 관찰된 것과 유사하다 (도 31).
결정학적 a, b 및 c 축에 따라 관찰된 분석된 결정 구조는 각각 도 32a, b 및 c에서 도해되어 있으며, 도 33은 결정 패킹에서 관찰된 가장 짧은 접촉을 요약하고 있다. 화합물은 이미다졸 고리의 양성자화된 질소를 통해 베실레이트의 하나의 산소 원자와 짧은 접촉 (수소-결합 타입)을 성립시킨다. 기타 짧은 접촉 (C-C, C-O, H-O)이 이미다졸 고리를 통해 화합물과 베실레이트 사이에 관찰된다.
일부 긴밀한 접촉이 또한 두개의 화합물들 사이에서 관찰되며 (Br-N, C-C, O-C, O-H), 이들중 대부분은 에스테르 사슬을 통해서 접촉된다. 베실레이트 간에는 긴밀한 접촉이 존재하지 않는다.
실험에 의해 측정된 결정 구조를 이용하여, 제 2형에 대한 분말 회절 패턴을 크리스탈디프랙트®를 사용하여 계산하였다. 이러한 분말 패턴은 제 2형에 대해 보고된 실험 분말 패턴에 부합된다.
표 17. 화학식 (I)의 화합물 베실레이트 제 1형에 대한 SHELX 파일 형태로 요약된 결정학적 좌표 및 기타 관련 데이타
Figure 112009008252763-PCT00004
Figure 112009008252763-PCT00005
Figure 112009008252763-PCT00006
Figure 112009008252763-PCT00007
Figure 112009008252763-PCT00008
Figure 112009008252763-PCT00009
Figure 112009008252763-PCT00010
표 18. 화학식 (I)의 화합물 베실레이트 제 2형에 대한 SHELX 파일 형태로 요약된 결정학적 좌표 및 기타 관련 데이타
Figure 112009008252763-PCT00011
Figure 112009008252763-PCT00012
Figure 112009008252763-PCT00013
Figure 112009008252763-PCT00014
표 19. 화학식 (I)의 화합물 베실레이트 제 1형에 대한 결합 길이
Figure 112009008252763-PCT00015
Figure 112009008252763-PCT00016
표 20. 화학식 (I)의 화합물 베실레이트 제 1형에 대한 각
Figure 112009008252763-PCT00017
Figure 112009008252763-PCT00018
Figure 112009008252763-PCT00019
표 21. 화학식 (I)의 화합물 베실레이트 제 2형에 대한 결합 길이
Figure 112009008252763-PCT00020
표 22. 화학식 (I)의 화합물 베실레이트 제 2형에 대한 각
Figure 112009008252763-PCT00021
Figure 112009008252763-PCT00022

Claims (32)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염:
    Figure 112009008252763-PCT00023
    (I)
  2. 제 1항에 있어서, 결정질 염인 베실레이트 염.
  3. 제 2항에 있어서, 약 7.3, 7.8, 9.4, 12.1, 14.1, 14.4, 14.7 및 15.6도 2-세타에서 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 결정질 다형체인 베실레이트 염.
  4. 제 2항 또는 제 3항에 있어서, a = 7.6868Å, b = 29.2607Å, c = 12.3756 Å, α = 90°, β = 97.7880°, ν= 90°의 단위정 (unit cell) 치수를 갖는 결정 을 포함하는 결정질 다형체인 베실레이트 염.
  5. 제 2항 내지 제 4항중의 어느 한 항에 있어서, 표 17에 기재된 바와 같은 구조 좌표에 의해 정해지는 결정 구조를 갖는 결정질 다형체인 베실레이트 염.
  6. 제 2항 내지 제 5항중의 어느 한 항에 있어서, 표 19 및 20에 기재된 바와 같은 결합 길이 및 각을 갖는 결정 구조를 갖는 결정질 다형체인 베실레이트 염.
  7. 제 2항에 있어서, 약 8.6, 10.5, 12.0, 13.1, 14.4 및 15.9도 2-세타에서 특징적 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 결정질 다형체인 베실레이트 염.
  8. 제 2항 또는 제 7항에 있어서, a = 8.92130Å, b = 11.1536Å, c = 25.8345 Å, α = 90°, β = 90°, ν= 90°의 단위정 치수를 갖는 결정을 포함하는 결정질 다형체인 베실레이트 염.
  9. 제 2항, 제 7항 또는 제 8항중의 어느 한 항에 있어서, 표 18에 기재된 바와 같은 구조 좌표에 의해 정해지는 결정 구조를 갖는 결정질 다형체인 베실레이트 염.
  10. 제 2항 또는 제 7항 내지 제 9항중의 어느 한 항에 있어서, 표 21 및 22에 기재된 바와 같은 결합 길이 및 각을 갖는 결정 구조를 갖는 결정질 다형체인 베실레이트 염.
  11. 제 2항에 있어서, 약 7.6, 11.2, 12.4, 14.6, 15.2, 16.4 및 17.7도 2-세타에서 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염의 결정질 다형체인 베실레이트 염.
  12. 제 2항에 있어서, 약 7.6, 10.8, 15.2, 15.9 및 22.0도 2-세타에서 특징적 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염의 결정질 다형체인 베실레이트 염.
  13. 제 1항 내지 제 12항중의 어느 한 항에 따른 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 12항중의 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 염.
  15. 피검체에서 진정 또는 수면을 유도하기 위한 의약 제조시, 진정 또는 수면을 위한 양의 제 1항 내지 제 12항중의 어느 한 항에 따른 염의 용도.
  16. 피검체에서 불안완화를 유도하기 위한 의약 제조시, 불안완화에 유효한 양의 제 1항 내지 제 12항중의 어느 한 항에 따른 염의 용도.
  17. 피검체에서 근육 이완을 유도하기 위한 의약 제조시, 근육 이완에 유효한 양의 제 1항 내지 제 12항중의 어느 한 항에 따른 염의 용도.
  18. 피검체에서 경련을 치료하기 위한 의약 제조시, 항경련에 유효한 양의 제 1항 내지 제 12항중의 어느 한 항에 따른 염의 용도.
  19. 화학식 (I)의 화합물의 자유 염기를 벤젠 설폰산과 반응시키는 것을 포함하여, 제 1항에 따른 염을 제조하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 자유 염기와 벤젠 설폰산을 용액 상태로 접촉시켜 베실레이트 염의 침전물의 형성을 유도하는 것을 포함하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 침전물을 분리하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  22. 제 20항 또는 제 21항에 있어서, 자유 염기가 톨루엔 또는 에틸 아세테이트중에 용해되는 방법.
  23. 제 20항 내지 제 22항중의 어느 한 항에 있어서, 벤젠 설폰산이 에탄올중에 용해되는 방법.
  24. 제 20항에 있어서, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세톤, 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 포르메이트중의 화학식 (I)의 화합물의 자유 염기의 용액을 에탄올중의 벤젠 설폰산의 용액과 접촉시켜 염의 침전물을 형성시키는 것을 포함하여, 제 3항 내지 제 6항중의 어느 한 항에 따른 염을 제조하는 방법.
  25. 제 20항에 있어서, 메탄올중의 화학식 (I)의 화합물의 자유 염기 용액을 에탄올중의 벤젠 설폰산의 용액과 접촉시켜 염의 침전물을 형성시키는 것을 포함하여, 제 7항 내지 제 10항중의 어느 한 항에 따른 염을 제조하는 방법.
  26. 에틸 아세테이트중의 화학식 (I)의 화합물의 용액을 에탄올중의 벤젠 설폰산의 용액과 접촉시켜 형성된 침전물로부터 분리된 여과 용액에 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 제 1형 결정질 염을 시딩 (seeding)하여 결정질 다형체를 생성시키는 것을 포함하여, 제 11항에 따른 염을 제조하는 방법.
  27. 이소프로필 아세테이트/에탄올로부터 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 제 1형 결정질 염을 재결정화시키는 것을 포함하여, 제 12항에 따른 염을 제조하는 방법.
  28. 용매, 또는 용매/항용매 또는 용매/공용매 혼합물로부터 화학식 (I)의 화합물 베실레이트를 결정화시키는 것을 포함하여, 제 2항 내지 제 12항중의 어느 한 항에 따른 염을 제조하는 방법.
  29. 피검체에 진정 또는 수면에 유효한 양의 제 1항 내지 제 12항중의 어느 한 항에 따른 염을 투여하는 것을 포함하여, 피검체에서 진정 또는 수면을 유도하는 방법.
  30. 피검체에 불안완화에 유효한 양의 제 1항 내지 제 12항중의 어느 한 항에 따른 염을 투여하는 것을 포함하여, 피검체에서 불안완화를 유도하는 방법.
  31. 피검체에 근육 이완에 유효한 양의 제 1항 내지 제 12항중의 어느 한 항에 따른 염을 투여하는 것을 포함하여, 피검체에서 근육 이완을 유도하는 방법.
  32. 피검체에 항경련에 유효한 양의 제 1항 내지 제 12항중의 어느 한 항에 따른 염을 투여하는 것을 포함하여, 피검체에서 경련을 치료하는 방법.
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