KR20090004268A - 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 ｉ과이의 제조방법 - Google Patents

라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 ｉ과이의 제조방법 Download PDF

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KR20090004268A KR1020070068348A KR20070068348A KR20090004268A KR 20090004268 A KR20090004268 A KR 20090004268A KR 1020070068348 A KR1020070068348 A KR 1020070068348A KR 20070068348 A KR20070068348 A KR 20070068348A KR 20090004268 A KR20090004268 A KR 20090004268A
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Abstract

본 발명은 신규한 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I과 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure P1020070068348
(Ｓ)-(＋)-클로피도그렐, 라세믹 클로피도그렐 카르복시산, 일수화물 결정형, 광학분리, 디아스테레오머성 염

Description

라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 Ｉ과 이의 제조방법{Polymorph form I of racemic clopidogrel carboxylic acid monohydrate, and process for the preparation it}
본 발명은 신규한 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I과 이의 제조방법에 관한 것이다.
S-(+)-클로피도그렐(Clopidogrel)의 화학명은 메틸 (+)-S-α-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노-[3,2-c]-피리딘-5(4H)-아세테이트이며, 강력한 혈소판 응집 억제 활성(platelet aggregation inhibitory activity)과 항혈전 활성(anti-thrombotic activity)을 나타내어, 뇌졸중, 혈전, 색전 등의 말초동맥성 질환 및 심근경색, 협심증 등의 관상동맥성 질환의 치료에 사용하는 혈관계 질환 치료제로서 유효한 것으로 알려져 있다.
Figure 112007049610102-PAT00001
최근의 발표된 연구보고서에서는, S-(+)-클로피도그렐(Clopidogrel)은 아스피린보다 더 적은 용량에서도 혈소판 응집을 차단하는 효과가 크며, 위장관에 미치는 영향도 감소되어 매우 효율적인 혈소판 응집 억제제임이 보고되고 있다. S-(+)-클로피도그렐(Clopidogrel)은 현재 플라빅스(Plavix)라는 상표명으로 판매되고 있으며, 이 정제(tablet)는 약 98 ㎎의 S-(+)-클로피도그렐 황산수소 염을 포함하며, 활성성분인 S-(+)-클로피도그렐 염기가 75 ㎎ 함유되어 있다.
라세믹 클로피도그렐은 S-(+)-클로피도그렐(Clopidogrel) 합성용 중간체로서 잘 알려져 있다.
라세믹 클로피도그렐을 중간체로 합성 경유하여 S-(+)-클로피도그렐를 합성하는 일반적 제조방법으로서, 미국특허 제4,529,596호, 미국특허 제4,847,265 호 및 미국특허 제5,204,469호 등에 공지된 제조방법을 간략히 요약하면 하기 반응식 1로 나타낼 수 있다.
Figure 112007049610102-PAT00002
상기 반응식 1에 기재된 선행기술의 방법에 의하면, 광학적으로 순수한 우선성 (R)-이성질체로서 S-(+)-클로피도그렐을 제조하기 위해서, 라세믹 클로피도그렐(g)을 광학활성 산과 반응시켜 부분입체 이성질체 염(diastereomeric salt; h)을 형성시킨 후, 재결정에 의해 좌선성(L) 광학이성질체가 함유되어 있지 않은 우선성(R) 광학이성질체의 광학활성 산부가염을 수득하고, 이어서 광학활성 산을 제거하는 일련의 광학분할(optical resolution) 공정을 수행하고 있다.
한편, 대한민국 공개특허 제2006-0134541호와 출원특허 제2005-0129717호에는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산(j)의 화합물의 광학 분할 및 후속반응을 수행하여 S-(+)-클로피도그렐을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
Figure 112007049610102-PAT00003
본 발명은 S-(+)-클로피도그렐 합성 반응에서 중간체로 이용되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산(j)과는 동일한 화학식을 가지고 있지만, 지금까지 발표된 화합물과는 다른 특정의 결정 구조를 가지는 신규 결정형 I 화합물을 제조함으로써 이를 특허 출원한 발명이다.
본 발명은 신규한 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 신규의 결정형 I 화합물의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
본 발명은 CuKα, λ=1.54056Å, 18KW, 40.0KV, 30.0mA 조건에서 측정한 XRD 스펙트럼의 특성 피크값(2θ)이 9.34, 14.40, 16.76, 18.32, 18.72, 23.66, 24.74, 30.18 ± 0.2°인 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 DSC 융점이 182.0℃ 내지 186.0℃ 인 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 적외선(IR) 스펙트럼이 3393.7, 3093.4, 2919.4, 1615.6, 1473.2, 1396.4 ㎝-1에서 특성 흡광도를 나타내는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 칼-피셔법으로 측정한 수분함량이 5.31± 1.5% 인 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기에서 정의된 물리화학적 특성을 둘 이상 만족하는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 특징으로 한다.
이상에서 정의한 바와 같은 물리화학적 특성을 가지는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 제조하는 방법을 간략히 도식화하면 다음 반응식 2와 같다.
Figure 112007049610102-PAT00004
상기 반응식 2에서, M은 알칼리금속 원자이다.
따라서, 본 발명은 상기 반응식 2에 의거하여 하기한 바와 같은 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I의 제조방법을 권리범위로 포함한다.
즉, 본 발명은 상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 :
상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 알칼리금속 염을 물에 현탁하고, 이 현탁액을 산(acid) 처리하여 pH를 6∼9로 중화한 후에 여과하여, 상기 화학식 4로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 직접 제조하는 과정을 포함하는 1단계 제조과정으로 이루어지는 제조방법을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 :
상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 알칼리금속 염을 산(acid) 처리하여 pH를 1∼5로 산성화(acidify)한 후에 용매로 추출하고 고체화하여, 상기 화학식 3으로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 염산 염을 제조하는 과정; 및 상기 화학식 3으로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 염산 염을 물에 현탁하고, 이 현탁액을 염기(base) 처리하여 pH를 6∼9로 중화한 후에 여과하여, 상기 화학식 4로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 제조하는 과정을 포함하는 2단계 제조과정으로 이루어지는 제조방법을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 :
상기 화학식 1로 표시되는 라세믹 클로피도그렐을 수용성 알칼리금속 염이 존재하는 조건에서 가수분해하여,상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 알칼리금속 염을 제조하는 과정; 및 상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 알칼리금속 염을 물에 현탁하고, 이 현탁액을 산(acid) 처리하여 pH를 6∼9로 중화한 후에 여과하여, 상기 화학식 4로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 제조하는 과정을 포함하는 2단계 제조과정으로 이루어지는 제조방법을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 :
상기 화학식 1로 표시되는 라세믹 클로피도그렐을 수용성 알칼리금속 염이 존재하는 조건에서 가수분해하여,상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 알칼리금속 염을 제조하는 과정; 상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 알칼리금속 염을 산(acid) 처리하여 pH를 1∼5로 산성화(acidify)한 후에 용매로 추출하고 고체화하여, 상기 화학식 3으로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 염산 염을 제조하는 과정; 및 상기 화학식 3으로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 염산 염을 물에 현탁하고, 이 현탁액을 염기(base) 처리하여 pH를 6∼9로 중화한 후에 여과하여, 상기 화학식 4로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 제조하는 과정을 포함하는 3단계 제조과정으로 이루어지는 제조방법을 그 특징으로 한다.
상기 반응식 2에 의거하여, 본 발명에 따른 제조방법을 각 과정별로 세분화하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 제조방법에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 1로 표시되는 라 세믹 클로피도그렐은 상업적으로 쉽게 구할 수 있는 4,5,6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘 또는 이의 산부가염과 브로모-(2-클로로페닐)아세트산 에틸에스터를 무기 염기 조건에서 결합시켜 쉽게 제조할 수 있다.
상기 반응식 2에서는 상기 화학식 1로 표시되는 라세믹 클로피도그렐을 상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 리튬 염으로 전환하기 위하여, 수용성 무기 염기 조건에서 가수분해 반응을 수행한다.
가수분해 반응에 사용되는 수용성 무기 염기로는 통상의 금속 염을 사용하며, 구체적으로는 수용성 알칼리금속 염을 사용하며, 보다 구체적으로는 알칼리금속 수산화물을 사용한다. 알칼리금속 수산화물은 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 중에서 선택되며, 바람직하기로는 수산화리튬을 사용한다. 상기한 수용성 알칼리금속 염은 상기 화학식 1로 표시되는 라세믹 클로피도그렐에 대하여 0.5 몰 당량 내지 10 몰 당량 범위 내에서 사용하며, 바람직하기로는 3 몰 당량 내지 5몰 당량이 적당하다.
가수분해 반응에 사용되는 반응용매로는 통상의 용매를 사용하며, 예를 들면 물, 또는 케톤류, 알코올류, 에테르류, 아미드류, 에스테르류, 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류 등의 유기용매로 이루어진 군으로부터 선택된 단독 용매 또는 둘 이상의 혼합용매가 사용될 수 있다. 반응용매로서 바람직하기로는 물, 에테르류 또는 이들의 혼합용매를 사용하며, 더욱 바람직하기로는 물, 테트로히드로퓨란 또는 이들의 혼합용매를 사용하며, 특히 바람직하기로는 물과 테트로히드로퓨란이 1 : 10 내지 10 : 1 부피비를 이루는 혼합용매를 사용한다.
가수분해 반응의 적정 온도는 20℃ 내지 100℃이며, 바람직한 온도 범위는 70℃ 내지 80℃이다. 가수분해 반응의 적정 시간은 1시간 내지 48시간이며, 바람직하기로는 8시간 내지 24시간이다.
상기한 가수분해 반응이 완료된 후에는 사용된 용매 일부를 감압 증류하여 제거하면, 고체 상태의 상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 알칼리금속 염을 얻을 수 있다. 구체적으로는, 상기 가수분해 반응용액을 상온에서 감압 증류하여 용매 일부를 증류 제거하는데, 사용된 용매 전체 부피에 대하여 1 내지 20 부피%, 바람직하기로는 5 내지 10 부피% 범위로 용매를 제거하면, 상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 알칼리금속 염을 고체로 얻을 수 있다.
또한, 상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 알칼리금속 염은 통상의 분리 정제과정을 수행하여 고 순도의 고체 화합물로 수득할 수 있지만, 필요에 따라서는 별도의 분리 정제과정을 거치지 않고 바로 다음 반응에 이용할 수도 있다. 경제성 면을 고려한다면, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 분리 정제과정을 생략하고 연속공정으로 수행하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에서는 상기 제조된 화학식 2로 표시되는 화합물을산(acid) 처리하여 중화(pH 6∼9)한 후에 여과함으로써 직접 상기 화학식 4로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 제조하거나, 또는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 산성화(pH 1∼5)한 후에 용매로 추출 및 고체화하고 다시 염기 처리하여 중화(pH 6∼9)하는 과정을 순차적으로 수행함으로써 상기 화학식 4로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 제조할 수 있다.
즉, 상기 반응식 2에 의하면 상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 알칼리금속 염을 산(acid) 처리하여 중화함으로써 상기 화학식 4로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 직접 제조할 수 있다. 좀더 구체적으로 설명하면, 상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 알칼리금속 염을 물에 현탁하고, 이 현탁액을 산(acid)으로 처리하여 pH를 6∼9 바람직하기로는 pH 7∼8로 조절하여 중성화하고 상온에서 2시간 내지 4시간 동안 교반한 다음, 현탁액을 여과하여 상기 화학식 4로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 직접 제조할 수 있다.
또한, 상기 반응식 2에 의하면 상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 알칼리금속 염을 산(acid) 처리에 의한 산성화(acidify)하여 상기 화학식 3으로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 염산 염으로 전환한 후에, 이 화합물을 염기(base)로 처리하여 중화함으로써 상기 화학식 4로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 제조할 수 있다. 좀더 구체적으로 설명하면, 상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 알칼리금속 염을 산(acid)으로 처리하여 pH를 1∼5(바람직하기로는 1∼4, 특히 바람직하기로는 1∼2)로 조절하여 산성화한 후에, 통상의 유기 용매로 추출하고 감압 증류한 후에 적절한 비극성 용매를 사용하여 고체화하여, 상기 화학식 3으로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 염산 염을 제조한다. 그런 다음, 상기 화학식 3으로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 염산 염을 물에 현탁하고, 이 현탁액을 염기(base)로 처리하여 pH를 6∼9(바람직하기로는 pH 7∼8)로 조절하여 중화한 후에 여과하여, 상기 화학식 4로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 제조할 수 있다.
상기 반응용액의 pH 조절을 위해 사용되는 산(acid)은 염산, 황산, 질산 등의 무기산, 및 아세트산 등의 유기산으로 이루어진 군으로부터 적절히 선택하여 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 염산이 적당하다. 그리고, 상기 반응용액의 pH 조절을 위해 사용되는 염기(base)는 암모니아, 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 탄산 염, 황산 염, 아세트산 염으로 이루어진 군으로부터 적절히 선택하여 사용할 수 있으며, 구체적으로는 암모니아, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼슘, 황산나트륨, 황산수소나트륨, 황산칼슘 등이 사용될 수 있고, 바람직하기로는 암모니아, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 중에서 선택 사용하는 것이다. 또한, 본 발명이 pH 조절을 위해 사용하는 산 또는 염기는 수용액 상태로 사용하는 것이 보다 편리하다.
상기 추출에 사용되는 통상의 유기 용매는 케톤류, 알코올류, 에테르류, 아미드류, 에스테르류, 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류 및 니트릴류 중에서 선택된 단독 용매 또는 둘 이상의 혼합용매가 사용될 수 있으며, 바람직하기로는 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매가 적당하다.
그리고, 추출된 상기 화학식 3으로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 염산 염이 포함된 유기 용액은 적당히 감압 증발한 후, 비극성 용매를 이용하여 고체화한 후 여과하고 진공 건조하여 고체상으로 얻을 수 있다. 상기 고체화에 사용되는 비극성 용매는 탄화수소류 및 에테르류 중에서 선택된 단독 용매 또는 둘 이상의 혼합용매가 사용될 수 있으며, 바람직하기로는 헥산, 디에틸에테르, 또는 이들의 혼합용매가 적당하다.
그리고, 이상의 제조방법으로 제조된 상기 화학식 4로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I은 20℃ 내지 50℃에서 2시간 내지 24시간 동안 진공 건조한다. 또한, 필요하다면 통상의 정제방법 예를 들면, 용매 세척 등을 수행하여 고 순도 결정화합물로서 상기 화학식 4로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 수득할 수도 있다.
본 발명에 따른 제조방법을 수행하는데 사용되는 유기용매는 다음으로부터 선택 사용될 수 있다. 케톤류 용매는 C2-10 디알킬케톤이 사용될 수 있으며, 구체적으로는 아세톤, 2-부타논, 메틸이소부틸케톤 등이 포함될 수 있다. 알코올류 용매는 지방족 또는 방향족 알코올이 사용될 수 있으며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 2-메틸-2-프로판올, 시클로헥산올 등의 C1-10 알코올 등이 포함될 수 있다. 에테르류 용매는 C2-10 에테르가 사용될 수 있으며, 구체적으로는 디옥산, 테트라히드로퓨란(THF), 아니솔, 디에틸에테르, 디에틸렌글리콜모노메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르, 디에틸에테르 등이 포함될 수 있다. 아미드류 용매는 C2-10 아미드가 사용될 수 있으며, 구체적으로는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAc), 1- 메틸-2-피롤리돈 등이 포함될 수 있다. 에스테르류 용매는 C2-10 에스테르가 사용될 수 있으며, 구체적으로는 에틸 아세테이트 등이 포함될 수 있다. 탄화수소류 용매는 C1-10 지방족 또는 방향족 탄화수소가 사용될 수 있으며, 구체적으로는 헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등이 포함될 수 있다. 할로겐화 탄화수소류 용매는 할로겐 원자가 1 내지 6개 치환된 C1-10 탄화수소이며, 구체적으로는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등이 포함될 수 있다. 니트릴류 용매는 C2-10 니트릴가 사용될 수 있으며, 구체적으로는 아세토니트릴 등이 포함될 수 있다.
이상의 제조방법으로 제조된 상기 화학식 4로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I은 신규 화합물이다.
본 발명이 특징으로 하는 상기 화학식 4로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I에 대한 물리화학적 특성은 도 1 내지 도 6으로부터 확인할 수 있다.
도 1은 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I에 대한 XRD 분석 결과로서, Mac Science M18XHF 회절계를 이용하여 CuKα, λ=1.54056Å, 18KW, 40.0KV, 30.0mA 조건에서 측정한 결과이다. 도 1의 XRD 분석 스펙트럼에 나타난 특성 피크를 정리하여 나타내면 하기 표 1과 같다. 하기 표 1에 나타낸 특성 피크의 오차범위는 ±0.2°이다.
피크번호 2θ d(Å) I/I0
1 9.340 9.4608 585
2 14.400 6.1460 174
3 16.760 5.2855 377
4 18.320 4.8387 656
5 18.720 4.7362 869
6 23.660 3.7573 215
7 24.740 3.5957 340
8 28.220 3.1597 112
9 29.180 3.0580 104
10 30.180 2.9588 1000
도 2는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I에 대한 시차 엔탈피 분석(DSC) 결과로서, Perkin Elmer DSC 7 기기를 이용하여 50 ℃ 내지 200 ℃의 온도범위에서 20 ℃/min의 가열속도 조건으로 측정한 결과이다. 도 2로 확인된 결정형 I의 DSC 용융점은 182.0℃ 내지 186.0℃ 이었다.
도 3은 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I에 대한 열중량 분석(TGA) 결과로서, Perkin Elmer TGA-7 기기를 이용하여 50 ℃ 내지 700 ℃의 온도범위에서 20 ℃/min의 가열속도 조건으로 측정한 결과이다.
도 4는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I에 대한 적외선 분광분석 결과로서, Nicolet Magna 750 분광계를 이용하여 4000 ㎝-1 내지 400 ㎝-1의 파장범위에서 푸리에 변환(FT IR) 스펙트럼을 얻었다.
도 5는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I에 대한 핵자기 공명(NMR) 분광분석 결과로서, Varian Unity 300 FT-NMR 300MHz 기기를 이용하여 측정하였다.
도 6은 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I에 대한 전자주사현미경 사진으로, Hitachi S-3000N 기기를 사용하였다. 사진으로 관찰된 바에 의하면, 결정형 I은 침상과 판상이 혼합된 형태로 존재한다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은, S-(+)-클로피도그렐 합성 반응에서 중간체로 이용되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산(j)과는 동일한 화학식을 가지고 있지만, 지금까지 발표된 바 없는 특정의 결정 구조를 가지는 신규 결정형 I 화합물을 제공하는 효과를 가지고 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 라세믹 클로피도그렐(화학식 1)의 합성
4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염 175.7 g과 브로모-(2-클로로페닐)아세트산 에틸 에스터 291.4 g (1.05 몰 당량)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 1.76 L에 용해한 후 탄산칼륨 152.0 g (1.10 몰 당량)을 넣고 90℃에서 8시간 동안 환류하였다. 상온에서 여과한 후 감압 농축하고, 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 수분을 제거하고 감압 농축하였다. 상온에서 12시간 동안 진공 건조하여 노란색의 표제화합물 298.9 g (수율 89.0%)을 얻었다.
실시예 2. 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 리튬 염(화학식 2)의 합성
라세믹 클로피도그렐(화학식 1) 335.9 g을 THF/물 (4:1) 용액 3.36 L에 용해한 후 수산화 리튬 일수화물 83.9 g (2.0 몰 당량)을 넣고 80℃에서 8시간 동안 환류하였다. 상온에서 감압 농축하여 90% 이상의 유기 용매를 제거한 후 여과하고 물로 세척하였다. 상온에서 18시간 동안 진공 건조하여 표제 화합물 238.4 g (수율 76.0%)을 얻었다.
실시예 3. 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 염산 염(화학식 3)의 합성
라세믹 클로피도그렐 카르복시산 리튬 염(화학식 2) 238.4 g을 물 760 mL에 현탁한 후 진한 염산용액으로 pH 1∼2를 맞추고, 5% 메탄올/디클로로메탄 760 mL를 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 추출한 후 5% 메탄올/디클로로메탄 760 mL씩 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 감압 농축하였다. 얻어진 옅은 노란색 오일을 에틸아세테이트와 헥산을 이용하여 고체화한 후 여과하였다. 상온에서 12시간 동안 진공 건조하여 표제 화합물 242.3 g (92.6%)을 얻었다.
이론적 수율 92.6% ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74-7.77 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.14 (s, 1H), 3.96-4.00 (brs, 2H), 3.16-3.21 (brs, 2H), 2.49-2.51 (brs, 2H)
실시예 4. 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 염산 염(화학식 3)의 합성
라세믹 클로피도그렐(화학식 1) 335.9 g을 THF/물 (4:1) 용액 3.36 L에 용해한 후 수산화 리튬 일수화물 83.9 g (2.0 몰 당량)을 넣고 80℃에서 8시간 동안 환류하였다. 상온에서 감압 농축하여 상온에서 감압 농축하여 90% 이상의 유기 용매를 제거한 후 물 670 mL를 더 넣고 진한 염산용액으로 pH 1∼2를 맞추었다. 5% 메탄올/디클로로메탄 1.34 L를 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 추출한 후 5% 메탄올/디클로로메탄 1.34 L씩 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 감압 농축하였다. 얻어진 옅은 노란색 오일을 에틸아세테이트와 헥산을 이용해 고체화한 후 여과하였다. 상온에서 12시간 동안 진공 건조하여 표제 화합물 316.4 g (91.9%)을 얻었다.
실시예 5. 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물 결정형 I(화학식 4)의 합성
라세믹 클로피도그렐 카르복시산 리튬 염(화학식 2) 31.3 g을 물 100 mL에 현탁하면 pH 11∼12의 현탁액이 되며, 여기에 6N HCl 용액을 넣어 pH 7∼8로 중화한 후 이 상태에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 물 20 mL로 2회 세척하였다. 50℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 표제 화합물 24.2 g (74.3%)을 얻었다.
이론적 수율 74.3% ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ7.74-7.77 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 3H), 6.72 (d, 1H, J = 5.1Hz), 4.36 (s, 1H), 3.56 (dd, 2H, J = 66.3 Hz, 5.4 Hz), 2.66-2.82 (m, 4H) ; 융점 182.0℃ 내지 186.0℃ ; 수분함량(칼-피셔법) 5.31% ; XRD (CuKα, λ=1.54056Å, 18KW, 40.0KV, 30.0mA) 2θ = 9.34, 14.40, 16.76, 18.32, 18.72, 23.66, 24.74, 30.18; FT-IR 3393.7, 3093.4, 2919.4, 1615.6, 1473.2, 1396.4 ㎝-1
실시예 6. 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물 결정형 I(화학식 4)의 합성
라세믹 클로피도그렐 카르복시산 염산 염(화학식 3) 344.3 g을 물 1.0 L에 현탁하면 pH 1∼2의 현탁액이 되며, 여기에 암모니아수를 넣어 pH 7∼8로 중화한 후 이 상태에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 물 100 mL로 2회 세척하였다. 50℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 표제 화합물 219.3 g (67.3%)을 얻었다.
실시예 7. 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물 결정형 I(화학식 4)의 합성
라세믹 클로피도그렐 카르복시산 염산 염(화학식 3) 344.3 g을 물 1.0 L에 현탁하면 pH 1∼2의 현탁액이 되며, 여기에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 pH 7∼8로 중화한 후 이 상태에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 물 100 mL로 2회 세척하였다. 50℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 표제 화합물 219.3 g (67.3%)을 얻었다.
본 발명은 신규 결정구조를 갖는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I과 상기한 결정형 I 화합물의 제조방법을 특징으로 하는 발명이며, 본 발명이 특징으로 하는 신규 결정형 I 화합물은 S-(+)-클로피도그렐의 합성원료로 유용하다.
도 1은 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I에 대한 XRD 분석 결과이다.
도 2는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I에 대한 시차 엔탈피 분석(DSC) 결과이다.
도 3은 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I에 대한 열중량 분석(TGA) 결과이다.
도 4는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I에 대한 적외선(IR) 분광분석 결과이다.
도 5는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I에 대한 핵자기 공명(NMR) 분광분석 결과이다.
도 6은 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I에 대한 전자주사현미경(SEM) 사진이다.

Claims (25)

  1. CuKα, λ=1.54056Å, 18KW, 40.0KV, 30.0mA 조건에서 측정한 XRD 스펙트럼의 특성 피크값(2θ)이 9.34, 14.40, 16.76, 18.32, 18.72, 23.66, 24.74, 30.18 ± 0.2°인 것을 특징으로 하는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I.
  2. 융점이 182.0℃ 내지 186.0℃ 인 것을 특징으로 하는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I.
  3. 적외선(IR) 스펙트럼이 3393.7, 3093.3, 2919.4, 1615.6, 1473.2, 1396.4 ㎝-1에서 특성 흡광도를 나타내는 것을 특징으로 하는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I.
  4. 칼-피셔법으로 측정한 수분함량이 5.31± 1.5% 인 것을 특징으로 하는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I.
  5. 제1항 내지 제4항 중에서 선택된 어느 항에서 정의된 물리화학적 특성을 둘 이상 만족하는 것을 특징으로 하는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I.
  6. 하기 화학식 2로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 알칼리금속 염을 물에 현탁하고, 이 현탁액을 산(acid) 처리하여 pH를 6∼9로 중화한 후에 여과하여, 하기 화학식 4로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 제조하는 과정
    을 포함하여 이루어지는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 결정형의 제조방법:
    Figure 112007049610102-PAT00005
    상기 화학식 2에서, M은 알칼리금속이다.
    Figure 112007049610102-PAT00006
  7. 하기 화학식 2로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 알칼리금속 염을 산(acid) 처리하여 pH를 1∼5로 산성화(acidify) 후에 용매로 추출하고 고체화하여, 하기 화학식 3으로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 염산 염을 제조하는 과정 ; 및
    하기 화학식 3으로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 염산 염을 물에 현탁하고, 이 현탁액을 염기(base) 처리하여 pH를 6∼9로 중화한 후에 여과하여, 하기 화학식 4로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 I을 제조하는 과정 ;
    을 포함하여 이루어지는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 결정형의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112007049610102-PAT00007
    상기 화학식 2에서, M은 알칼리금속이다.
    [화학식 3]
    Figure 112007049610102-PAT00008
    [화학식 4]
    Figure 112007049610102-PAT00009
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 pH 조절을 위한 산(acid) 처리는 염산, 황산, 질산, 및 아세트산 중에서 선택된 산의 수용액을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 pH 조절을 위한 염기(base) 처리는 암모니아, 탄산나트륨, 및 탄산수소나트륨 중에서 선택된 염기의 수용액을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 중화는 용액의 pH를 7∼8로 조절하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 산성화는 용액의 pH를 1∼4로 조절하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 산성화는 용액의 pH를 1∼2로 조절하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제7항에 있어서,
    상기 추출에 사용되는 용매는 C2-10 케톤류, C1-10 알코올류, C2-10 에테르류, C2-10 아미드류, C2-10 에스테르류, C1-10 탄화수소류, C1-10 할로겐화 탄화수소류 및 C2-10 니트릴류 중에서 선택된 단독 용매 또는 둘 이상의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 추출에 사용되는 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 또는 이들의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제7항에 있어서,
    상기 고체화에 사용되는 용매는 C1-10 탄화수소류, C2-10 에테르류 또는 이들의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 고체화에 사용되는 용매는 헥산, 디에틸에테르 또는 이들의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 알칼리금속 염은 하기 화학식 1로 표시되는 라세믹 클로피도그렐을 수용성 알칼리금속 염이 존재하는 조건에서 가수분해하여 제조한 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure 112007049610102-PAT00010
  18. 제17항에 있어서,
    상기 가수분해 반응에 사용되는 수용성 알칼리금속 염이 알칼리금속 수산화물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 가수분해 반응에 사용되는 수용성 알칼리금속 염이 수산화리튬인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 가수분해 반응에 사용되는 수용성 알칼리금속 염의 사용량이 상기 화학식 1로 표시되는 라세믹 클로피도그렐에 대하여 0.5 몰 당량 내지 10 몰 당량 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 가수분해 반응에 사용되는 수용성 알칼리금속 염의 사용량이 상기 화학식 1로 표시되는 라세믹 클로피도그렐에 대하여 3 몰 당량 내지 5 몰 당량 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제17항에 있어서,
    상기 가수분해 반응에 사용되는 용매가 물, C2-10 케톤류, C1-10 알코올류, C2-10 에테르류, C2-10 아미드류, C2-10 에스테르류, C1-10 탄화수소류, C1-10 할로겐화 탄화수소류 및 C2-10 니트릴류 중에서 선택된 단독 용매 또는 둘 이상의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 가수분해 반응에 사용되는 용매가 물, 테트라히드로퓨란, 또는 이들의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  24. 제17항에 있어서,
    상기 가수분해 반응의 온도가 20℃ 내지 100℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  25. 제19항, 제21항 또는 제23항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,
    상기 가수분해 반응의 온도가 70℃ 내지 80℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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