KR20080099174A - 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아이상 질환의 치료 또는 예방을 위한 나프토퀴논계 약제조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 (a) 하기 화학식 1 및 2 중에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 화합물로서 약리학적 유효량의 나프토퀴논계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 것으로 구성된 질환 증후군의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물을 제공한다.

(1)

(2)

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, Y 및 m은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아 이상 질환의 치료 또는 예방을 위한 나프토퀴논계 약제 조성물 {Naphthoquinone-based Pharmaceutical Composition for Treatment or Prevention of Diseases Involving Obesity, Diabetes, Metabolic Syndrome, Neuro-degenerative Diseases and Mitochondria Dysfunction Diseases}

본 발명은 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아 이상 질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물에 관한 것이다.

비만은 체지방량이 표준체중보다 비정상적으로 증가된 상태로 소비된 칼로리보다 섭취된 칼로리가 많을 경우 여분의 칼로리가 체내의 지방조직에 축적돼 생기는 질환을 뜻한다. 비만으로 인한 합병증은 고혈압, 심근경색, 정맥류증, 폐색전증, 관상동맥 질환, 뇌출혈, 치매, 파킨슨, 2형 당뇨병, 고지혈증, 뇌졸중, 암(자궁, 유방, 전립선, 대장암 등), 심장병, 담낭 질환, 수면 중 무호흡, 관절염, 불임증, 정맥궤양, 돌연사, 지방간, 비대심장 근육병증, 혈전색전증, 식도염, 복벽 탈장, 요실금, 심혈관 질환, 고혈압, 내분비 질환 등이 있다(obesity research vol.12(8), 2004, 1197-1211).

당뇨병은 유전적 또는 환경적 요인으로 발병되는 전신적인 대사 질환의 일종으로 체내에 인슐린의 절대적 또는 상대적인 부족으로 인하여 야기되는 질병으로 혈중의 당 농도가 비정상적으로 높아진 상태를 말한다. 당뇨병 합병증으로는 저혈당증, 케톤산증, 고삼투압성 혼수, 대혈관 합병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성신증 등이 있다.

대사성 질환(Metabolic Syndrome)은 고중성지방혈증, 고혈압, 당대사 이상, 혈액응고 이상 및 비만과 같은 위험인자가 함께 나타나는 증후군을 의미한다. 2001년에 공표된 미국 NCEP(National Cholesterol Education Program)의 ATP III에 따르면, ① 허리둘레가 남자 40인치(102 cm), 여자 35인치(88 cm) 이상인 복부 비만, ② 중성지방(triglycerides) 150 mg/dL 이상, ③ HDL 콜레스테롤이 남자 40 mg/dL, 여자 50 mg/dL 이하, ④ 혈압 130/85 mmHg 이상, ⑤ 공복혈당(fasting glucose)이 110 mg/dL 이상 등의 다섯 가지 위험인자 중 한 환자가 세 개 이상을 나타낼 경우 대사성 질환으로 판정하게 된다.

인슐린 저항성은 인슐린이 체내에서 정상적으로 분비됨에도 불구하고, 그들이 수행하는 "포도당을 세포 내로 공급하는 작용"이 제대로 일어나지 못하는 현상을 의미하는 바, 혈액 중의 포도당은 세포 내로 들어가지 못해 고혈당 증세를 보이게 되고, 세포는 세포대로 포도당이 부족해 정상 기능을 수행하지 못하므로, 결국 대사증후군 증상이 나타나게 되는 것이다.

퇴행(degeneration) 질환은 병리학적 소견에서 유래된 용어로서 "산소 소모량이 감소되는 경우"를 의미하는 바, 세포내에서 산소를 이용해서 에너지를 생성하 는 소기관인 미토콘드리아 기능이상이 노화와 관련된 퇴행성 질환을 뜻한다. 이와 관련하여, 알츠하이머, 파킨슨 질환, huntington 질환과 같은 신경퇴행성 질환 등이 있다(생화학. 분자생물학소식, 2004, 11(2), 16-22).

미토콘드리아 기능이상으로 인한 질병은 미토콘드리아 막전위 이상으로 인한 팽윤, 활성산소종, 또는 자유라디칼 등에 의한 산화적 스트레스로 인한 기능이상, 유전적 요인으로 인한 기능이상, 그리고 미토콘드리아의 에너지 생성을 위한 산화적 인산화 기능의 결함으로 인한 질환 등이 포함될 수 있는데, 상기 원인으로 인한 질병은 다발성경화증, 뇌척수염, 뇌신경근염, 말초신경변증, 라이증후군, 프리드리히 보행실조, 알퍼증후군, MELAS, 편두통, 정신병, 우울증, 발작과 치매, 중풍성 에피소드, 시신경위축, 시신경병증, 망막색소변성, 백내장, 고알도스테론혈증, 부갑상선기능저하증, 근육병증, 근육위축, 미오글로빈뇨, 근육긴장저해, 근육통, 운동내성저하, 세뇨관증, 신부전, 간부전, 간기능부전, 간비대, 철적혈구빈혈, 호중성백혈구 감소증, 저혈소판증, 설사, 융모위축, 다발성구토, 연하곤란, 변비, 감각신경난청, 간질, 정신지체, 간질, 알츠하이머, 파킨슨, 헌팅턴 질환 등이 발생할 수 있다 (미국 특허등록 제6,183,948호, 한국 특허출원공개 제2004-7005109호, Journal of clinical investigation 111, 303-312, 2003, Mitochondria 74, 1188-1199, 2003, Biochimica et Biophysica acta 1658(2004) 80-88 참조).

상기에서 언급된 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아 기능이상으로 인한 질환 등을 총칭하여 본 발명에서는 "질환 증후군"으로 칭하기도 한다.

이러한 질환 증후군의 증상 개선을 위한 최선의 방법은 운동, 식이제한 및 체중 감량인 것으로 알려져 있다. 상기 질환 증후군에 효과를 발휘하는 방법들의 공통점은, 에너지 대사를 촉진시켜 체내에 남아도는 잉여의 에너지의 소비를 촉진시켜 축적되지 않게 하는 것이다. 이러한 잉여의 에너지를 효과적으로 소진시키는 효과적인 방법이 상기 질환 증후군 치료의 방법이 될 것으로 판단된다. 잉여의 에너지를 효과적으로 제거하기 위해서는 에너지 대사를 촉진하는 것이 무엇보다 중요하며, 이를 위해서는 지방합성 억제, 당신생 억제, 당소비 촉진, 지방산화 촉진 및 에너지 대사의 핵심인 미토콘드리아의 생성 촉진 및 활성화에 관여하는 인자들을 총체적으로 활성화시키는 것이 필수적이다.

상기 질환 증후군을 치료하기 위한 표적은 거의 알려지지 않았고, 단지 개별적인 질환을 치료하기 위한 표적단백질 또는 유전자들은 많이 알려져 있으며, 이를 통해 질환을 예방하거나 치료할 수 있는 방법들이 제시되고 있다. 그러나 아직은 비만, 당뇨를 포함한 대사성 질환 등의 개별적 질환의 치료조차 획기적으로 개선되고 있지 못하고 있다. 질환 치료를 위한 많은 연구가 이루어지고 있음에도 불구하고 아직도 에너지과잉 및 노화로 인하여 초래되는 다양한 질환들을 치료할 수 있는 적절한 약물이 개발되지 않고 있다.

대부분의 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아 기능이상으로 인한 질병, 즉, 질환 증후군을 포함한 많은 질환들이 에너지 대사 및 산화환원 상태의 불균형에서 시작된다. 이런 이유로, 본 발명의 경우에도 질환 증후군에 대한 생물학적 효능을 확인하기 위한 가장 기초적인 1차 검증방법으로써 AMPK에 대 한 활성효과 유무를 확인하는 방법을 사용하였다.

한편, AMPK가 활성화되면 그 하위기전에서 다양한 생리현상이 영향을 받게 되는데, 이때 조절되는 인자 및 발현 현상을 보면 다음과 같다.

1. 당대사관련

근육조직 및 심장근육에서 AMPK는 근육수축을 촉진시켜 포도당의 흡수를 촉진시키는데 이는 인슐린의 작용과 상관없이 GLUT 1을 활성화시키거나 GLUT4의 혈장막으로의 이동을 유도하여 세포 안으로 포도당의 흡수를 증진시킨다(Arch. Biochem. Biophys. 380, 347-352, 2000, J. Appl. Physiol. 91, 1073-1083, 2001). 세포내로의 포도당의 흡수를 증가시킨 후 AMPK는 hexokinase를 활성화시켜 당대사과정의 flux(흐름)을 증가시킴과 동시에 글리코겐의 합성을 억제한다. 허혈성 상태에 있는 심장근육조직에서 AMPK는 6-phosphofructo-2-kinase(PFK-2)의 인산화 과정을 활성화시킴으로써 결과적으로 일련의 대사과정을 활성화시켜 당대사의 흐름을 증가시키는 것으로 알려져 있다 (Curr. Biol. 10, 1247-1255, 2000). 또한, 간에서 AMPK의 활성화는 간세포로부터 포도당의 방출을 억제하며, 포도당 신생효소인 phosphoenolpyruvate carboxykinase(PEPCK)와 glucose-6-phosphatase 효소의 활성은 AMPK에 의하여 저해되는 것으로 확인되었다(diabetes 49, 896-903, 2000). 이는 인슐린과 상관없이 AMPK가 간에서의 포도당의 방출을 억제함으로써 혈당조절에 관여하기 때문이다.

2. 미토콘드리아의 biogenesis

미토콘드리아의 중요한 기능 중의 하나는 포도당 또는 지방산과 같은 연료 대사물로부터 나온 에너지를 ATP로 전환시키는 산화 인산화 공정을 수행하는 것이다. 이러한 미토콘드리아의 기능에 이상이 발생하면 노화와 관련된 각종 퇴행성 질환, 즉 당뇨병, 심혈관계 질환, 파킨슨병 및 치매 등의 발병기전에 관여하는 것으로 알려져 있다(curr.Opin. CellBiol. 15, 706-716, 2003). Peterson등은(science 300, 1140-1142, 2003). 미토콘드리아의 산화 인산화 기능이 나이든 사람에게서 약 40% 정도 저하되어 있음을 보고하면서 미토콘드리아의 기능감소가 인슐린 저항성증의 발병원인이 될 가능성을 제시하였다. 또한, 이 등은 당뇨병이 발병하기 전부터 말초혈액 미토콘드리아 DNA 양이 감소하는 것을 확인하였다(diabetes Res. Clin. Pract. 42, 161-167, 1998). 근육에서의 미토콘드리아의 biogenesis는 지속적인 에너지 고갈과 운동에 의해 근육세포의 산화적 인산화의 대사 활성 능력이 증가하는 순응반응에 의하여 촉진되는 것으로 알려지고 있다. Zong 등(Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99, 15983-15987, 2002)은 AMPK를 유전적으로 불활성화시킨 유전자 마우스를 이용하여 지속적인 에너지 고갈을 유도한 환경 하에서 근육세포에서의 미토콘드리아의 biogenesis를 위해서 AMPK가 필요함을 보여주었다. 또한 Putman 등(J. Physiol. 551, 169-178, 2003)은 지속적인 운동과 연관되어 AMPK가 미토콘드리아의 부피 증가에 관여한다는 가정을 증명하였다.

한편, AMPK는 미토콘드리아의 biogenesis에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 PGC1α의 유전자발현을 증가시키는 것으로 확인되었다(Endocr. Rev. 24, 78-90, 2003). Raynald 등(Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 281, 1340, 2001)은 nuclear respiratory factor-1(NRF-1)가 미토콘드리아의 호흡계관련 단백질의 전사 뿐 아니라 미토콘드리아의 전사 및 복제에 필수적인 유전자로 에너지 스트레스에 대한 반응으로 근육세포에서 산화능력을 증가시키는데 중요한 역할을 한다. 따라서 NRF-1은 궁극적으로 미토콘드리아의 biogenesis를 증가시키는데 관여한다. AMPK의 활성화에 의하여 UCP-3의 mRNA양 및 단백질 양 그리고 미토콘드리아의 부피증가와 더불어 증가하는 것으로 알려진 citrate synthase 와 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase의 효소활성이 증가하는 것으로 알려지고 있다 (J. Physiol. 551, 169-178, 2003).

3. 지방대사 조절과 AMPK

AMPK의 지방대사에 관여하는 기작을 보면 AMPK는 acetyl CoA carboxylase의 인산화를 유도하여 지방합성을 억제한다. 따라서 지방합성의 중간체이며 carnitine palmitoyl-CoA transferase(CPT I)의 저해제인 malonyl CoA의 세포내의 농도를 낮추어 지방산화를 촉진시키는 것으로 알려지고 있다. CPT I은 지방산이 미토콘드리아로 들어가서 지방산화 공정에 필수적인 효소로 알려져 있는데 malonyl-CoA에 의하여 조절을 받는 것으로 되어 있다. 또한 AMPK는 콜레스테롤과 triacylglycerol의 합성에 관여하는 HMG-CoA reductas와 glycerol phosphate acyl transferase(GPAT)의 인산화를 통하여 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다(J. Biol. Chem. 277, 32571-32577, 2002, J. Appl. Physiol. 92, 2475-2482, 2002).

한편, 간에서 AMPK의 활성화는 carbohydrate-response-element-binding protein(ChREBP)의 인산화를 통하여 pyruvate kinase, fatty acid synthase, 그리고 ACC의 활성을 저해하는 것으로 밝혀져 있으며(J. Biol. Chem. 277, 3829-3835, 2002), 지방세포의 분화에 중요한 역할을 하는 sterol-regulated-element binding protein-1(SREBP-1) 역시 AMPK에 의하여 활성이 저해되어 지방세포의 분화가 억제된다.

4. 단백질합성 조절과 AMPK

AMPK는 단백질 합성 과정 중 TSC를 활성화시켜 mTOR 및 p70S6K를 저해시켜 단백질의 합성을 억제하거나 elongation factor-2kinase의 활성화 및 eEF2의 인산화에 의한 불활성화를 통하여 translation elongation을 저해하는데, eEF2 kinase는 AMPK의 직접적인 기질인 것으로 밝혀졌다 (J. Biol. Chem. 278, 41970-41976, 2003).

상기의 예시에서처럼 AMPK는 in vitro 및 in vivo에서 당, 단백질, 지방 등의 에너지 대사에서 중추적인 역할을 하는 것으로 알려져 있는데, Neil 등(Nature drug discovery, 3(April), 340, 2004)은 AMPK 및 Malonyl-CoA가 대사 증후군 치료의 표적물질이라고 주장하였으며, 대사 증후군을 갖는 환자들은 인슐린 저항성, 비만, 고혈압, 지질이상증, 췌장베타세포의 기능이상, 제2형 당뇨병, 동맥경화 전조 등으로 특징지을 수 있다고 하였다. 상기와 같은 다양한 이상 증상을 연결하는 공통적인 특징은 AMPK와 Malonyl-CoA의 에너지레벨 감지와 신호전달 네트워크의 조절 이상에 의한 것으로 추정하였다. 이러한 조절 이상(dysregulation)이 비정상적인 지방의 축적, 세포기능이상 그리고 궁극적으로는 질병의 원인이 되는 세포의 지방대사 조절 이상으로 유도된다고 제시하였다. 또한 AMPK를 활성화시키는 인자 또는 Malonyl-CoA를 낮추는 인자가 이러한 비정상적인 질환 및 증후군을 회복시키거나 발병을 예방할 수 있다는 증거들을 제시하였다.

Roger 등(Cell, 117, 145-151, 2004)은 뇌하수체에서 AMPK의 활성을 낮추어 malonyl-CoA 함량을증가시켜 식욕을 조절함으로 비만조절 표적으로 가능함을 제시하였다.

이 등(Nature medicine, 13(June), 2004)은 알파리포익산이 뇌하수체에서 AMPK 활성을 억제하여 식욕조절을 통하여 비만을 치료할 수 있음을 제시하는 한편 뇌하수체가 아닌 근육조직에서는 AMPK를 활성화시킴으로써 지방대사를 촉진시키는데, 특히 지방세포에서 UCP-1을 활성화시켜 에너지소비를 촉진시키기 때문에 비만치료에 유효한 것으로 보고하였다.

Diraison 등(Diabetes 53, S84-91, 2004)은 췌장세포에서 AMPK의 활성화에 의해 식욕조절 펩타이드 YY의 발현량이 4 배 증가하는 것으로 보고하여 AMPK에 의하여 뇌하수체가 아닌 조직에서도 식욕조절이 이루어질 수 있음을 보고하였다.

Nandakumar 등(progress in lipid research 42, 238-256, 2003)은 허혈성 심장 질환에서 AMPK가 지방 및 당 대사의 조절을 통하여 ischemia reperfusion injuries를 치료하는 표적이 된다고 제시하였다.

Min 등(Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol 287, G1-6, 2004)은 AMPK가 알코올성 지방간 조절에 유효한 것으로 보고하였다.

Genevieve 등(J. Biol. Chem. 279,20767-74, 2004)은 AMPK를 활성화시켜 비만관련 당뇨 질환을 포함한 만성적인 염증상태 또는 엔도톡신 쇼크에서 염증매개체인 iNOS 효소의 활성을 저해함으로 새로운 인슐린 민감도를 높이는 기작의 약물 개발에 유효하다고 보고하였다. 또한, iNOS의 활성을 저해함으로 패혈증과 같은 질환, 다발성경화증(multiple sclerosis), 심근경색, 염증성장 질환, 그리고 췌장베타세포의 이상기능 등의 임상에도 적용할 수 있을 것으로 보고하였다.

Zing-ping 등(FEBS Letters 443, 285-289, 1999)은 AMPK가 쥐의 근육 및 심장세포에서 ca-calmodulin의 존재 하에 내피세포의 NO synthase 인산화를 통하여 활성화시킨다고 보고하였다. 이는 협심증을 포함한 심장 질환에 AMPK가 관여하는 것을 뜻한다.

Javier 등(Genes & Develop. 2004)은 에너지 이용을 제한함으로 수명이 연장된다고 하였는데, 이는 생체내의 AMP/ATP의 비율이 증가하여 AMP에 의하여 AMPK의 α2가 활성화됨으로써 수명이 연장된다고 보고하였다. 따라서, 수명연장과 에너지 레벨 및 인슐린 유사 신호 정보 사이의 관계를 감지하는 센서로서 AMPK가 작용할 수 있음을 보고하였다.

본 출원의 발명자들은 β-lapachone {2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphtho[2,3-b]pyran-5,6-dione}, dunnione {2,3,3-Tirmethyl-2,3-dihydro- naphtho[2,3-b]furan-4,5-dione}, α-dunnione {2,2,3-Tirmethyl-2,3-dihydro-naphtho[2,3-b]furan-4,5-dione}, nocardinone A, nocardinone B, lantalucratin A, lantalucratin B, lantalucratin C 등과 같은 퓨라노-1,2-나프토퀴논 또는 피라노-1,2-나프토퀴논 (Furano-1,2-naphthoquinone or Pyrano-1,2-naphthoquinone) 화합물들이 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환, 미토콘드리아 이상 질환 등의 치료 또는 예방에 사용될 수 있음을 새롭게 확인하였고 이러한 내용을 기초로 이미 특허를 출원한 바 있다.

여기서 한 걸음 더 나아가 본 출원의 발명자들은 이들 퓨라노-1,2-나프토퀴논 또는 피라노-1,2-나프토퀴논 화합물의 황(Sulfur) 유도체 화합물인 티오펜-1,2-나프토퀴논 또는 티오피라노-1,2-나프토퀴논 (Thiophen-1,2-naphthoquinone 또는 Thiopyran-1,2-naphthoquinone) 화합물을 비롯하여 티옥산-1,2-나프토퀴논 (Thioxane-1,2-naphthoquinone) 화합물들 또한 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환, 미토콘드리아 이상 질환 등의 치료 또는 예방에 사용될 수 있음을 새롭게 확인하였다. 이러한 약리효과는 지금껏 알려져 있지 않은 전혀 새로운 사실이다.

따라서, 본 발명의 목적은 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아 이상 질환 등과 같은 질환 증후군의 치료 및 예방에 효과가 있는 특정한 나프토퀴논계 화합물을 유효성분으로 포함하는 약제 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환, 미토콘드리아 이상 질환 등의 질환 증후군의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물은, (a) 하기 화학식 1 및 2중에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 화합물로서 약리학적 유효량의 나프토퀴논계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 것으로 구성되어 있다.

(1)

(2)

상기 식에서,

R₁내지 R₆은 각각 독립적으로 수소(H), 히드록시(OH), 치환 및 비치환된 C₁-C₁₀ 알킬, 치환 및 비치환된 C₁-C₁₀ 알케닐, 치환 및 비치환된 C₁-C₁₀ 알콕시, 치환 및 비치환된 C₁-C₁₀ 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C₁-C₁₀ 아실, -(CH₂)_n-아미노, -(CH₂)_n-아릴, -(CH₂)_n-복소환, 및 -(CH₂)_n-페닐로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R₁ 또는 R₂ 중 하나와 R₃ 또는 R₄ 중 하나, 또는 R₃ 또는 R₄ 중 하나와 R₅ 또는 R₆ 하나는 4∼8원 융합 고리를 형성할 수 있으며;

R₇ 내지 R₁₀은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C₁-C₁₀ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₁₀ 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이고;

m은 0 또는 1이고, m이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이루며, n은 0 ~ 10의 정수이고,

Y는 탄소(C), 황(S), 질소(N) 또는 산소(O)이며, 여기서 Y가 S 또는 O인 경우 R₅ 및 R₆는 아무것도 아니고, N인 경우 R₅은 수소 또는 C₁-C₁₀ 알킬이고 R₆은 아무것도 아니며,

상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴에서 헤테로원자는 O, N, 및 S 중에서 선택되는 하나 또는 둘 이상이다.

하나의 바람직한 예에서, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물에서, Y는 C 또는 O이고, R₁및 R₂는 H 또는 알킬이며, R₃ 내지 R₆은 각각 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 치환 또는 비치환된 C₁-C₆ 아실, 치환된 C₁-C₆ 알케닐, 치환된 C₁-C₆ 알킬 카르보닐, 및 C₄-C₁₁아릴로 이루어진 군에서 선택되며, R₇ 내지 R₁₀은 수소일 수 있고, 더욱 바람직하게는, R1 및 R2는 각각 메틸이고, R₃ 내지 R₁₀은 각 각 수소일 수 있다.

또 하나의 바람직한 예에서, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물에서, R₁ 내지 R₄는 각각 수소이고, R₅ 및 R₆은 각각 메틸이며, R₇ 내지 R₁₀은 각각 수소일 수 있다.

상기 나프토퀴논계 화합물에 의한 질환 증후군의 치료 및 예방 효과를 확인하기 위하여, 이하 실험예에서 보는 바와 같이, Colon 세포에서의 AMPK 활성과, 지방세포(3T3-L1 과 F442A cell)에서의 분화 억제에 대한 활성을 측정하였으며, 그 결과 상기 나프토퀴논계 화합물은 탁월한 AMPK 활성 효과를 보여 주었으며, 지방세포의 분화과정을 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.

또한, 상기 나프토퀴논계 화합물에 의한 질환 증후군의 치료 및 예방 효과를 비만 모델동물인 OB 마우스, 비만 당뇨모델인 db/db 마우스, 고지방식이로 유도된 DIO(diet-induced obesity) 마우스, 및 비만당뇨 모델인 Zucker fa/fa 쥐에서 관련 생체내 실험을 수행하였으며, 그 결과 매우 우수한 효과가 있음을 확인할 수 있었다.

따라서, 상기 나프토퀴논계 화합물을 유효성분으로 하는 본 발명의 약제 조성물은 AMPK의 활성화를 통해 본 발명에서 정의하는 각종 질환 증후군을 치료 및 예방할 수 있을 것으로 기대된다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"이란 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약제학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함 유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수고산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.

용어 "프로드럭(prodrug)"이란 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생 활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르("프로드럭")로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.

이러한 프로드럭의 예로서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 활물질로서 하기 화학식 1a 및 2a 중에서 선택되는 어느 하나 또는 그 이상의 프로드럭을 포함할 수 있다.

(1a)

(2a)

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, Y 및 m은 화학식 1에서와 동일하고;

R₁₁ 및 R₁₂은 각각 독립적으로 -SO₃ ^-Na⁺이거나 또는 하기 화학식 8로 표현되는 치환체 또는 그것의 염이며,

(8)

상기 식에서,

R₁₃ 및 R₁₄는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C₁~C₂₀ 알킬이고,

R₁₅은 하기 치환체 i) 내지 viii)로 이루어진 군에서 선택되며,

i) 수소;

ii) 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C₁~C₂₀ 알킬;

iii) 치환 또는 비치환의 아민;

iv) 치환 또는 비치환의 C₃~C₁₀ 시클로알킬 또는 C₃~C₁₀ 헤테로시클로알킬;

v) 치환 또는 비치환의 C₄~C₁₀ 아릴 또는 C₄~C₁₀ 헤테로아릴;

vi) -(CRR'-NR"CO)_l-R₁₄, 여기서, R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형의 C₁~C₂₀ 알킬이고, R₁₄는 수소, 치환 또는 비치환의 아민, C₃~C₁₀ 시클로알킬, C₃~C₁₀ 헤테로시클로알킬, C₄~C₁₀ 아릴 및 C₄~C₁₀ 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, l은 1~5 중에서 선택되며;

vii) 치환 또는 비치환의 카르복실;

viii) -OSO₃ ^-Na⁺;

k는 0~20 중에서 선택되고, k가 0인 경우, R₁₃ 및 R₁₄는 존재하지 않고 R₁₅은 카르보닐기에 직접 결합되며,

상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴에서 헤테로원자는 O, N, 및 S 중에서 선택되는 하나 또는 둘 이상이다.

용어 "용매화물(solvate)"이란 비공유적 분자 사이의 힘(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric)인 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있으며, 상기 용매가 물인 경우 이는 수화물(hydrate)을 의미한다.

용어 "이성질체(isomer)"이란 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.

이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 "나프토퀴논계 화합물"은, 화합물 그 자체, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 및 이성질체를 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다.

용어 "알킬"은 불포화가 없이 탄소 및 수소를 함유하는 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼은 직쇄(선형) 또는 분지쇄(가지형)일 수 있다. 예시적인 알킬 라디칼에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 헥실, t-부틸, sec-부틸 등이 포함되며 이 에 한정되지 않는다. 저급 알킬기는 C₁-C₁₀ 알킬기(예컨대, 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 주쇄에 1∼10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기)이다. 알킬기는 임의로 치환될 수 있다. 치환될 경우, 알킬기는 임의의 특정 결합 포인트에서(임의의 소정 탄소 원자에서) 하기 열거된 바와 같은 치환기가 4 개 이하로 치환될 수 있다. 히드록실기, 카르복실레이트, 옥소, 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, I), 할로알킬 (예컨대, CCl₃ 또는 CF₃), 알킬옥시카르보닐(-C(O)R), 알킬카르보닐옥시(-OCOR), 카바모일(-NHCOOR- 또는 -OCONHR-), 우레아(-NHCONHR-), 티올, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, C₁-C₆ 알킬티오, 아릴티오, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, C₃-C₆ 시클로알킬, C₃-C₆ 시클로알킬옥시, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 아릴, 아미노카르보닐, C₁-C₆ 알킬카르보닐, C₃-C₆ 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C₁-C₆ 알콕시카르보닐, C₃-C₆ 시클로알킬옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, C₁-C₆ 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로시클릴기 등과 같은 하나 이상의 성분으로 치환될 수 있다.

한편, 알킬기가 알킬기로 치환되는 경우, 이것은 "분지쇄형 알킬기"와 같은 의미로 사용된다.

바람직한 알킬기는 1∼6 개의 탄소 원자를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 알킬렌은 화학식 CnH₂n의 가교결합 알킬기를 의미한다. 예를 들어, CH₂, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- 등이 포함된다.

본원에서 사용될 때, 용어 "시클로알킬"은 탄소 원자들 사이에 교번 또는 공명 이중결합 없이 3∼15 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 종이다. 시클로알킬 종은 1∼4 개의 고리를 포함할 수 있다. 예시적인 시클로알킬기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등이 포함된다. 시클로알킬기에 대한 예시적인 치환기에는 할로겐기, 알킬기, 알콕시기, 알킬 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 티올 및/또는 알킬티오기 중 하나 이상이 포함된다.

용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릴" 또는 "복소환"은 포화 또는 불포화 7∼11원 이환식 복소환식 고리 또는 안정한 비방향족 3∼7원 단환식 복소환식 고리를 의미하며, 융합, 스피로 또는 가교되어 추가의 고리를 형성할 수 있다. 각각의 복소환은 1 개 이상의 탄소 원자와, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자로 이루어진다. 헤테로시클릴 라디칼은 안정한 구조를 창출하는 임의의 내향 고리에 결합될 수 있다. 바람직한 복소환에는 피페리디닐, 피라닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티아모폴리닐 및 테트라히드로푸라닐(이에 한정되지 않음)과 같은 3∼7원 단환식 복소환 (더 바람직하게는 5∼7원 단환식 복소환)이 포함된다.

본원에서 사용될 때, 용어 "알케닐"은 상기한 알킬과 길이 및 치환 가능성에서 유사하지만, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 불포화 지방족기를 의미한다. 예컨대, 용어 "알케닐"에는 직쇄 알케닐기(예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부 테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐(예컨대, 지환식)기(예컨대, 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기가 포함된다. 또한, 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 더 포함한다. 구체적인 예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 주쇄에 6 개 이하의 탄소 원자를 가진다(예컨대, 직쇄의 경우 C₂-C₆, 분지쇄의 경우 C₃-C₆). 유사하게, 시클로알케닐기는 고리 구조에 3∼8 개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 더욱 바람직하게는 5∼6 개의 탄소를 가질 수 있다. 용어 "C₂-C₆ 알케닐"은 2∼6 개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기를 포함한다.

본원에서 사용될 때, 용어 "알키닐"은 상기한 알킬과 길이 및 치환 가능성에서 유사하지만, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 불포화 지방족기를 의미한다. 예컨대, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐기(예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 분지쇄 알키닐기(알킬 또는 알케닐 치환된 알키닐기 포함), 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기를 포함한다. 또한, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐기를 더 포함한다. 구체적인 예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 주쇄에 6 개 이하의 탄소 원자를 가진다(예컨대, 직쇄의 경우 C₂-C₆, 분지쇄의 경우 C₃-C₆). 용어 "C₂-C₆ 알키닐"은 2∼6 개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐기를 포함한다.

본원에서 사용될 때, 용어 "아실"은 아실 라디칼(CH₃CO-) 또는 카르보닐기를 함유하는 성분 및 화합물을 포함한다. "치환된 아실"은 하나 이상의 수소 원자가 예컨대 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 성분에 의하여 치환된 아실기를 포함한다.

본원에서, 용어 "아릴"은 1, 2 또는 3 개의 고리를 갖는 방향족 탄소환식 또는 헤테로방향족 성분을 의미한다. 아릴기는 탄소환식이거나 또는 방향족 고리 내에 임의로 1∼4 개의 헤테로 원자(예를 들어, 질소(N), 황(S) 또는 산소(O))를 함유할 수 있으며, 이를 "헤테로아릴"이라고도 한다.

예시적인 아릴기는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지 닐, 트리아지닐, 퀴나졸리닐, 티아졸릴, 벤조티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 티오페닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 아릴기는 히드록실기, 할로겐, 티올, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, C₁-C₆ 알킬티오, 아릴티오, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, C₃-C₆ 시클로알킬, C₃-C₆ 시클로알킬옥시, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, 아릴, 카르복실레이트, 아미노카르보닐, C₁-C₆ 알킬카르보닐, C₃-C₆ 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C₁-C₆ 알콕시카르보닐, C₃-C₆ 시클로알킬옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C₁-C₆ 알콕시카르보닐, C₁-C₆ 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로시클릴기 등과 같은 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다.

본원에서 사용될 때, 용어 "알콕시"는 -O-알킬기(여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같음)를 의미한다. 알콕시기는 산소 가교를 통하여 주쇄, 아릴 또는 헤테로아릴기에 결합된다. 알콕시기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있으나 직쇄형이 바람직하다. 예로는 메톡시, 에틸옥시, 프로폭시, 부틸옥시, t-부틸옥시, i-프로폭시 등이 포함된다. 바람직한 알콕시기는 1∼4 개의 탄소 원자를 함유하고, 특히 바람직한 알콕시기는 1∼3 개의 탄소 원자를 함유한다. 가장 바람직한 알콕시기는 메톡시이다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 VIIa족 원소, 예컨대, 염소(Cl), 브롬(Br), 플 루오르(F) 또는 요오드(I)를 포함한다.

본원에서 사용될 때, 용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물을 포함한다.

용어 "알킬아미노"는 질소가 하나 이상의 추가의 알킬기에 결합된 화합물 및 기를 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 질소 원자가 2 개 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 각각 질소가 1 또는 2 개 이상의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 1 개 이상의 알킬기 및 1 개 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 의미한다. 용어 "알킬아미노알킬"은 알킬기에도 결합된 질소 원자에 결합되어 있는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 의미한다.

본원에서 사용될 때, 용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 이중결합으로 산소 원자에 결합된 탄소를 함유하는 성분 및 화합물을 포함한다. 카르보닐을 함유하는 성분의 예에는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등이 포함된다.

상기 나프토퀴논계 화합물들 중 바람직한 예로는 하기 화학식 3 내지 7의 화합물을 들 수 있다.

하기 화학식 3의 화합물은, 화학식 1에서 m이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조를 형성하는 화합물로서, 본 발명에서는 때때로 '티오펜-1,2-나프토퀴논 (Thiophen-1,2-naphthoquinone) 유도체'로 칭하기도 한다.

(3)

하기 화학식 4의 화합물은, 화학식 2에서 m이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조를 형성하는 화합물로서, 이하에서는 때때로 '티오펜-1,4-나프토퀴논 (Thiophen- naphthoquinone) 유도체'로 칭하기도 한다.

(4)

하기 화학식 5의 화합물은, 화학식 1에서 m이 1이고 Y가 C인 화합물로서, 이하에서는 때때로 '티오피란-1,2-나프토퀴논 (Thiopyrano-1,2-naphthoquinone) 유도체'로 칭하기도 한다.

(5)

하기 화학식 6의 화합물은, 화학식 1에서 m이 1이고 Y가 C인 화합물로서, 이하에서는 때때로 '티오피란-1,4-나프토퀴논(Thiopyrano-1,4-naphthoquinone) 유도체'로 칭하기도 한다.

(6)

하기 화학식 7의 화합물은, 화학식 1에서 m이 1이고 Y가 O인 화합물로서, 본 발명에서는 때때로 '티옥산-1,2-나프토퀴논 (Thioxane-1,2-naphthoquinone) 유도체'로 칭하기도 한다.

(7)

상기 화학식 3 또는 4의 퓨란 유도체들 중에서 특히 바람직한 예로는, R₂, R_7, R_{8 ,} R₉및 R₁₀이 각각 수소인 하기 화학식 3a 및 4a의 화합물, 또는 R₄, R₇, R₈, R₉ 및 R₁₀가 각각 수소인 하기 화학식 3b 및 4b의 화합물을 들 수 있다.

(3a)

(4a)

상기 식에서, R₁, R₃, 및 R₄는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.

(3b)

(4b)

상기 식에서, R₁, R₂, 및 R₃은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.

또한, 상기 화학식 5 및 6의 피란 유도체들 중 특히 바람직한 예로는 R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉및 R₁₀이 각각 수소이며 Y가 C인 하기 화학식 5a 및 6a의 화합물을 들 수 있다.

(5a)

(6a)

또한, 상기 화학식 7의 티옥산-1,2-나프토퀴논 유도체들 중 특히 바람직한 예로는 R₂, R₇ R_{8 ,} R₉및 R₁₀ 이 각각 수소인 하기 화학식 7a의 화합물을 들 수 있다.

(7a)

상기 "약제 조성물(pharmaceutical composition)"은 상기 나프토퀴논 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.

상기 "약리학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 양을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질병의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질병의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 또는 (3) 질병과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다. 이러한 약리학적 유효량은 관련 질병에 대한 공지된 생채 내(in vivo) 및 생체 외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.

본 발명에 따른 약제 조성물에서 상기 화학식 1의 화합물들은, 이후 설명하는 바와 같이, 공지된 방법 및/또는 유기합성 분야의 기술에 근간한 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있으며, 하기의 제조방법들은 일부 예시에 지나지 않으며, 그 이외의 방법들도 존재할 수 있음은 물론이다.

제조방법 1: Lapachol 유도체의 산 촉매 고리화 반응

본 발명의 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 8에서와 같은 2-히드록시-3-알릴-1,4-나프토퀴논 (2-hydroxy-3-allyl-1,4-naphthoqinone) 유도체인 라파촐 (Lapachol) 유도체를 NaSH와 반응시켜서 이들의 티오퀴논 (Thioquinone)을 얻고, 이를 다시 강한 산성 조건에서 고리화 반응을 유도하여 얻을 수 있다. 이들을 일반적인 반응식으로 도식적으로 표현하면 하기 반응식 1과 같다.

[반응식 1]

이때, 양이온 고리화 반응 (Cationic Cyclization)은 R₁, R₂, R₃의 종류에 따라 5환 또는 6환 고리를 형성할 수 있다. 즉, R₁, R₂가 H인 경우에는 5환 고리가 형성되며, R₁, R₂가 H가 아닌 알킬이고 R₃는 H는 수소인 경우에는 6환 고리가 형성되며, R₂, R₃가 H인 경우에는 5환 고리와 6환 고리의 혼합물이 형성된다. 이처럼 일반적으로 비교적 간단한 구조의 삼환나프토퀴논 (Ttricyclic naphthoquinon) 화합물인 티오피라노-1,2-나프토퀴논 (Thiopyrano-1,2-naphthoquinone)과 티오펜-1,2-나프토퀴논 (Thiophen-1,2-naphthoquinone) 유도체들 중의 상당 부분은 화학식 8과 같은 라파촐 유도체 화합물로부터 두 단계 반응을 통해서 합성할 수 있다.

제조방법 2: 4-티오알콕시-1,2-나프토퀴논 유도체의 산 촉매 고리화 방법

또 다른 방법으로는 하기의 반응식 2에 도식적으로 표현된 바와 같이, 1,2-나프토퀴논 (1,2-Naphthoquinone)과 알릴티올 (Allyl thiol)을 염기 존재 하에서 반응시켜서 화학식 9와 같은 4-알릴티오-1,2-나프토퀴논 (4-Allylthio-1,2-naphthoquinone)을 얻고, 이를 강한 산성 조건에서 고리화 반응을 유도하는 것이다.

[반응식 2]

이때, 고리화 반응 또한 양이온 고리화 반응 (Cationic Cyclization) 이어서 R₁, R₃, R₅ R₆의 종류에 따라서 5환 또는 6환 고리가 형성된다. 즉, R₃가 H이고 R_5, R₆은 알킬 또는 아릴인 경우에는 6환 고리가 형성되며, R₃가 H가 아닌 알킬이고 R_5, R₆는 H는 수소인 경우에는 5환 고리가 형성되며, R₃, R_5, R₆ 이 모두 알킬인 경우에는 5환 고리와 6환 고리의 혼합물이 형성된다. 이처럼 일반적으로 비교적 간단한 구조의 삼환나프토퀴논 (Ttricyclic naphthoquinon) 화합물인 티오피라노-1,2-나프토퀴논 (Thiopyrano-1,2-naphthoquinone) 과 티오펜-1,2-나프토퀴논 (Thiophen-1,2-naphthoquinone) 유도체들 중 상당 부분은 화학식 9와 같은 4-알릴티오-1,2-나프토퀴논 (4-Allylthio-1,2-naphthoquinone)을 강산 촉매 반응을 통해서 합성할 수 있다.

제조방법 3: 4-(2-히드록시에틸-1-티오)-1,2-나프토퀴논 유도체의 고리화 방법

또한, 하기의 반응식 3에 도식적으로 표현된 바와 같이, 1,2-나프토퀴논 (1,2-Naphthoquinone)과 2-히드록시에틸-1-티올 (2-Hydroxyethyl-1-thiol)을 염기 존재 하에서 반응시켜서 하기의 화학식 10 과 같은 4-(2-히드록시에틸-1-티오)-1,2-나프토퀴논 {4-(2-Hydroxyethylthio)-1,2-naphthoquinone}을 얻고, 이를 산성 조건에서 고리화 반응을 유도하여 티옥산-1,2-나프토퀴논 (Thioxan-1,2-naphthoquinone)을 얻을 수 있다. 이들의 화학반응을 도식적으로 표현하면 다음과 같다.

[반응식 3]

이때, 고리화 반응은 양이온 고리화 반응 (Cationic Cyclization)은 강산이 촉매로 작용하는 동시에 공기 중의 산소에 의한 산화반응이 진행되면서 생성된 것으로 이해할 수 있다. 다만, 이들 반응을 통해서 티오피라논나프토퀴논 유도체 또는 티오펜나프토퀴논 유도체를 합성할 의도로 진행시킨 반응이었지만 원래의 의도와는 달리 티옥산-1,2-나프토퀴논 (Thioxan-1,2-naphthoquinone) {2,3-디히드로-나프토[2,1-b][1,4]옥사티인-5,6-디온 (2,3-Dihydro-naphtho[2,1-b][1,4]oxathiine-5,6-dione)} 유도체가 얻어졌으며, 이 또한 다양한 생리활성 실험을 통해서 본 발명의 다른 화합물과 동일한 약리 작용을 보여주는 것을 확인할 수 있었다.

[표 1]

본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 트래핑과 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 선택적으로 또는 전부 포함할 수 있다. 즉, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 추가적으로 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 상기 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다.

상기 "담체(carrier)"는 세포 또는 조직 내부로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내부로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.

상기 "희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.

여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서 투여될 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우되며, 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990"에서 확인할 수 있다.

활성성분을 인체에 투여하기 위해 약학적으로 제형화하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 경우에 따라서는, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.

약학적 제형화는 공지의 방법으로 수행할 수 있는 바, 예를 들어, 약제학적으로 가능한 경구, 외용, 경피, 경점막 제형 및 주사용 제형의 형태일 수 있다.

주사용 제형의 경우, 활성성분을 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수와 같은 약리학적으로 적합한 버퍼로 제형화 할 수 있다. 점막 투과용 제형의 경우, 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 상기 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.

하나의 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 장 표적형의 경구 투여용으로 제형화할 수 있다.

일반적으로, 경구용 약제 조성물은 경구 투여시 위를 통과하고 소장에서 주로 흡수되어 전체 조직에 확산됨으로써 표적조직 등에 대해 약리 효과를 발휘한다.

이와 관련하여, 본 발명에 따른 경구 투여용 약제 조성물은 장 표적용 제형화에 의해 활물질인 특정 나프토퀴논계 활물질의 체내 흡수량 및 생체 이용률을 높인다. 구체적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물에서 활물질이 위장, 소장 상부 등에서 주로 흡수되는 경우에는, 체내로 흡수된 활물질이 바로 간(liver) 대사를 거치면서 적지 않은 양이 분해되어 소망하는 정도의 약리효과를 발휘할 수 없지만, 소장 하부 이후에서 주로 흡수되는 경우에는 흡수된 활물질이 림프 등을 통해 표적조직으로 이동하여 높은 약리효과를 발휘하는 것으로 예상된다.

또한, 소화 단계의 최종 경로인 결장까지를 표적으로 함으로써, 체내 지속 시간을 증대시킬 수 있고, 체내 투여시 대사작용으로 인한 약물의 분해를 최소화할 수 있다. 이를 통해, 약물의 동력학적 특성을 개선하고, 질환의 치료에 필요한 활물질 유효량의 임계적 투여량을 유의적으로 낮출 수 있으며, 활물질을 미량 투여하는 것만으로도 소망하는 약리학적 효과를 획득할 수 있다. 더욱이, 경구 투여용 약제 조성물에 있어서, 개인내 또는 개인간의 위 내 고유 pH 변동과 음식물 섭취에 따른 생체내 이용률 차이를 줄임으로써 흡수 편차도 최소화할 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 장 표적용 제형은 활물질이 소장과 대장에서 흡수됨을 의미하지만, 더욱 바람직하게는 공장(jejunum), 소장하부인 회장(ileum)과 결장(colon), 특히 바람직하게는 회장 또는 결장에서 주로 흡수되도록 구성된다.

상기 장 표적용 제형은 소화관의 다양한 생리학적 매개변수를 이용하여 다양한 방법에 의해 설계될 수 있다. 하나의 바람직한 예에서, 장 표적용 제형은, (1) pH 감응성 고분자(pH sensitive polymer)에 기반한 제형 방식, (2) 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 고분자에 기반한 제형 방식, (3) 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 매트릭스(matrix)에 기반한 제형 방식, 또는 (4) 일정한 지연시간(lag time)을 경과한 후 약물이 방출되는 제형 방식, 및 이들의 조합에 의하여 만들어질 수 있다.

구체적으로, 상기 pH 감응성 고분자를 이용한 장 표적형 제형(1)은 소화관의 pH 변화에 기초한 약물 전달 시스템이다. 위(stomach)의 pH는 1 내지 3이고, 소장 및 장에서의 pH는 위의 pH에 비해 증가하여 7 이상을 유지하는데, 이러한 사실을 토대로 소화관의 상기 pH의 변화를 겪지 않고, 약제 조성물이 장 하부에 도달하도록 하기 위하여 pH 감응성 고분자를 이용할 수 있다. 상기 pH 감응성 고분자는, 예를 들어, 메타크릴산-아크릴산에틸계 공중합체(유드라짓트(Eudragit: 등록상표)) 및 히드록시프로필메틸셀룰로우즈프탈레이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.

상기 pH 감응성 고분자는 바람직하게는 코팅을 통해 부가될 수 있으며, 예를 들어, 상기 고분자를 용매에 혼합하여 수성 코팅 현탁액을 형성하고, 이 코팅 현탁액을 분무하여 필름 코팅을 형성한 뒤, 필름 코팅을 건조시키는 과정을 통해 이루어질 수 있다.

상기 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 고분자를 이용한 장 표적형 제형(2)은, 장에 존재하는 미생물 균에 의하여 생산 가능한 특이적 효소의 화합물 분해 능력을 이용한 것으로서, 상기 특이적 효소는, 예를 들어, 아조 환원 효소(azoreductase) 또는 박테리아 가수분해효소인 글리코시다제(glycosidase), 에스테라제(esterase) 또는 폴리사카리다제(polysa ccharidase) 등일 수 있다.

상기 아조 환원 효소를 타겟으로 하여 장 표적형 제형을 설계하는 경우, 상기 생분해성 고분자는 아조 방향족 결합(link)을 가지는 고분자일 수 있으며, 예를 들어, 스티렌과 히드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)의 공중합체일 수 있다. 상기 고분자를 활물질을 포함하는 제형에 부가하는 경우, 장에 존재하는 균, 예를 들어, Bacteroides fragilis과 Eubacterium limosum 등이 특이적으로 분비하는 아조 환원 효소에 의해 고분자의 아조기를 환원시킴으로써, 활물질을 장에 유리시킬 수 있다.

상기 글리코시다제, 에스테라제 또는 폴리사카리다제를 타겟으로 하여 장 표적형 제형을 설계하는 경우, 상기 생분해성 고분자는 천연 물질인 폴리사카라이드(polysaccharide) 또는 그것의 치환체일 수 있으며, 예를 들어, 덱스트란 에스테르, 펙틴, 아밀로스 및 에틸셀룰로우즈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있다. 상기 고분자를 활물질에 부가하는 경우, 장 내에 존재하는 균, 예를 들어, Bifidobacteria와 Bacteroides spp. 등이 특이적으로 분비하는 각각의 효소에 의해 가수분해 반응이 일어남으로써 활물질이 장으로 유리될 수 있다. 이들 고분자는 천연물질이고, 체내 독성을 일으킬 우려가 적다는 장점이 있다.

상기 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 매트릭스를 이용한 장 표적형 제형(3)은, 생분해 가능한 고분자가 서로 가교결합(cross-link)되어 활물질 또는 그것을 포함하는 제형에 부가된 형태일 수 있다. 상기 고분자는, 예를 들어, 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate), 구아 고무(guar gum), 키토산 또는 펙틴 등의 천연 고분자일 수 있으며, 매트릭스를 구성하는 고분자의 가교결합 정도에 따라 약물의 방출량이 달라질 수 있다.

상기 천연 고분자 외에도 N-substituted acrylamide에 기초한 합성 하이드로겔 일 수 있으며, 예를 들어, N-tert-butylacryl amide와 acrylic acid의 가교결합을 통해 합성 제조된 하이드로겔 또는 2-hydroxyethyl methacrylate와 4-methacryloyl-oxyazobenzene의 혼성중합에 의해 제조된 하이드로겔 등이 매트릭스로 이용될 수도 있다. 상기 가교결합은, 예를 들어, 상기 언급한 아조 결합일 수 있으며, 가교결합의 밀도(density)는 장(Intestine)에 약물을 적절히 운반하기 위한 최적의 조건을 유지하고 있으며, 장에 운반되는 경우에 결합이 분해되어 장의 점막과 상호작용 가능한 형태일 수 있다.

더욱이, 상기 일정한 지연시간(lag time)을 경과한 후 약물이 방출되는 시스템에 의한 장 표적형 제형(4)은, pH 환경 변화에 상관없이 미리 정해진 지연시간 후에 활물질의 방출이 허용되도록 하는 기작을 이용한 약물 전달 시스템으로서, 장 에서 활물질을 방출하기 위하여, 위의 산(acid) 환경에 저항하여야 하고, 장에 활성 성분을 방출하기 전에는 인체에서 장까지의 운반 시간에 상응하는 5-6 시간 동안 사일런트 페이스(silent phase) 상태에 있어야 한다. 상기 지연시간형 제형은, 예를 들어, 폴리에틸렌 산화물과 폴리우레탄의 혼성중합에 의해 제조된 하이드로겔(hydrogel)의 부가에 의해 이루어질 수 있다.

구체적으로, 불용성 고분자에 약물을 담지한 후 상기 조성의 하이드로겔을 부가하면, 위 및 소장의 상부 소화관내에 머무르는 동안 수분 흡수를 통해 스웰링 되고 하부 소화관인 소장 하부로 이동하여 약물을 유리시킬 수 있으며, 약물의 지연시간은 상기 하이드로겔의 길이에 따라 결정되는 구조일 수 있다.

또 다른 예로서, 에틸셀룰로우즈(ethylcellulose: EC)가 지연시간형 제형에 사용될 수 있다. 상기 EC는 불용성 고분자로서, 수분 침투에 의한 스웰링 매개체의 스웰링 또는 연동운동에 의한 장 내부의 압력 변화에 의한 영향에 따라 약물 방출시간을 지연시키는 요소(factor)로 작용할 수 있으며, 지연시간은 EC의 두께에 의하여 조절될 수 있다. 기타 예로서, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈(hydroxypropylmethylcellulose: HPMC) 역시 고분자의 두께 조절을 통하여 일정한 시간 후에 약물을 방출시킬 수 있도록 하는 지연 매개체(retarding agent)로 사용될 수 있으며, 상기 지연시간은 5~10 시간 정도일 수 있다.

본 발명에 따른 경구 투여용 약제 조성물에서, 상기 활물질은 높은 결정화도의 결정성 결정구조를 가진 형태일 수도 있고, 또는 낮은 결정화도의 결정구조를 가진 형태일 수도 있다.

상기 "결정화도"는 화합물 전체에 대한 결정 부분의 무게 분율로서, 결정화도의 측정은 공지의 방법에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어, 결정 부분과 비결정 부분 각각의 밀도에서 가감한 정도의 설정치를 미리 가정하여 구하는 밀도법 또는 정침법에 의해 수행될 수 있고, 융해열에 의한 측정 방법에 의해 결정화도를 정할 수 있으며, X선 회절상의 강도 분포를 비결정 부분에 의한 회절과 결정 부분에 의한 회절로 분리하여 구하는 X선법, 또는 적외선 흡수 스펙트럼의 결정성 띠간 폭의 피크로부터 구하는 적외선법에 의해 결정화도를 측정할 수 있다.

본 발명에 따른 경구 투여용 약제 조성물에서 활물질의 결정화도는 바람직하게는 50% 이하이며, 더욱 바람직하게는 물질 고유의 결정성이 완전히 소실된 상태의 무정형의 결정구조일 수 있다. 상기 무정형의 나프토퀴논계 화합물은 결정성의 나프토퀴논계 화합물에 비해 상대적으로 높은 용해도를 나타내고, 용출률 및 체내 흡수율을 유의적으로 향상시킬 수 있다.

하나의 바람직한 예에서, 상기 무정형의 구조는 활물질을 미세입자로 제조하는 과정에서 만들어질 수 있다. 상기 미세입자는, 예를 들어, 활물질의 분무건조법, 고분자와 용융물을 형성시키는 용융법, 용매에 녹여 고분자 등과 공침물을 형성시키는 공침법, 포접체 형성법, 용매 휘발에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 분무건조법이 사용될 수 있다. 반면에, 기계적 분쇄법에 의한 활물질의 미세입자화는 무정형의 구조가 아니더라도, 즉, 결정성 결정구조나 반결정성 결정구조라 하더라도, 큰 비표면적에 의해 용해도 향상에 기여하여 결과적으로 용출률과 체내 흡수율의 향상을 도모할 수 있다.

상기 분무건조법은 활물질을 소정의 용매에 용해시킨 후 분무하면서 건조하여 미세입자를 제조하는 방법으로서, 분무건조 과정에서 나프토퀴논계 화합물 자체의 결정성이 상당량 소실되어 무정형이 되면서 미세분말의 분무건조물이 얻어진다.

상기 기계적 분쇄법은 활물질 입자에 강한 물리력을 가하여 미세입자로 분쇄하는 방법으로서, 제트 밀, 볼 밀, 진동 밀, 햄머 밀 등의 분쇄 공정이 사용될 수 있으며, 공기압을 사용하여 40℃ 이하의 조건에서 분쇄를 수행할 수 있는 제트 밀이 특히 바람직하다.

한편, 결정구조에 관계없이 미세입자 형태의 활물질은 그것의 입경이 감소할수록 비표면적 증가로 인해 용출률, 용해도 등이 증가하지만, 너무 작은 입경은 그러한 크기의 미세입자를 제조하기가 용이하지 않을 뿐만 아니라 입자간 응집현상(agglomeration or aggregation)으로 인해 오히려 용해도를 저하시킬 수 있으므로, 하나의 바람직한 예에서 활물질의 입경은 5 nm 내지 500 ㎛의 범위 내일 수 있다. 이러한 범위에서 상기 응집현상을 최대한 억제하고, 높은 비표면적에 의해 용출률 및 용해도가 최대화된다고 할 수 있다.

바람직하게는, 미세입자화 과정에서 입자들의 응집현상을 방지할 수 있도록 계면활성제와, 및/또는 정전기 발생을 방지할 수 있도록 대전방지제를 추가로 첨가할 수 있다.

경우에 따라서는, 분쇄 과정에서 소정의 흡습제가 추가로 포함될 수도 있다. 상기 화학식 1의 나프토퀴논계 화합물은 수분에 의해 결정화되는 경향이 있으므로, 흡습제를 추가함으로써, 나프토퀴논계 화합물이 경시적으로 재결정화 되는 현상을 억제하고, 미세입자화로 인해 증가된 용해도를 유지할 수 있게 한다. 또한, 상기 흡습제는 활물질의 약리적 효과에 영향을 미치지 않으면서 약제 조성물의 엉김 및 응집을 억제하는 역할을 한다.

상기 계면활성제의 예로는, 나트륨 도쿠세이트(Docusate Sodium), 라우릴황산나트륨(Sodium Lauryl Sulfate) 등의 음이온성 계면활성제; 염화벤잘코늄(Benzalkonium Chloride), 염화벤제토늄(Benzethonium Chloride), 세트리미드(Cetrimide) 등의 양이온성 계면활성제; 모노올레인산 글리세린(Glyceryl Monooleate), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Ester)류, 소르비탄 에스테르(Sorbitan Ester)류 등의 비이온성 계면활성제; 폴리에틸렌-폴리프로필렌 중합체 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체(폴록사머, Poloxamer), 기타 젤루시어(Gelucire^TM)류 등의 양성 친화성 고분자; 모노카프릴산 글리콜 모노카프릴레이트(Propylene Glycol Monocaprylate), 올레오일 마크로골-6-글리세라이드(Oleoyl Macrogol-6 Glyceride), 리놀레오일 매크로골-6-글리세라이드(Linoleoyl Macrogol-6-Glyceride), 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(Caprylocaproyl macrogol-8 Glyceride), 모노라우릴산 프로필렌 글리콜(Propylene Glycol Monolaurate), 폴리글리세릴-6-디올리에이트(Polyglyceryl-6 Dioleate) 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단독 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수도 있다.

상기 흡습제의 예로는, 콜로이달 실리카, 경질 무수규산, 중질 무수규산, 염 화나트륨, 칼슘 실리케이트, 칼륨 알루미노실리케이트, 칼슘 알루미노실리케이트 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단독 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수도 있다.

상기 흡습제의 일부는 대전방지제로도 사용될 수 있다.

상기 계면활성제, 대전방지제, 흡습제 등은 앞서 설명한 효과를 발휘할 수 있는 정도의 소정량으로 첨가되며, 미세화 조건에 따라 적절히 결정할 수 있다. 바람직하게는, 상기 첨가제들이 활물질 전체 중량을 기준으로 0.05 내지 20 중량%의 범위에서 사용될 수 있다.

하나의 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 경구 투여용으로 제형화하는 과정에서, 수용성 고분자, 가용화제 및 붕해 촉진제를 첨가할 수 있으며, 바람직하게는, 소정의 용매에 상기 첨가 물질들과 미세입자 형태의 활물질을 혼합한 후 분무건조하여 제형화할 수 있다.

상기 수용성 고분자는 미세입자 형태의 활물질들이 응집되는 것을 방지하고, 나프토퀴논계 화합물 분자 또는 입자 주위를 친수성으로 전환시켜 궁극적으로 물에 대한 용해도를 증대시키며, 바람직하게는 활물질인 나프토퀴논계 화합물의 무정형 물질 상태를 유지시키는데 도움을 준다.

이러한 수용성 고분자는 바람직하게는 pH 비의존성 고분자로서, 개인간 또는 개인내 위장관의 고유 pH 변동 하에서도 활물질의 결정성 소실을 유도하고, 친수성을 증대시키는 효과를 가질 수 있다.

상기 수용성 고분자의 하나의 바람직한 예로는, 메틸셀룰로우즈, 히드록시메 틸셀룰로우즈, 히드록시에틸셀룰로우즈, 에틸셀룰로우즈, 히드록시에틸메틸셀룰로우즈, 카르복시메틸셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈프탈레이트, 카르복시메틸셀룰로우즈나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로우즈 등의 셀룰로우즈 유도체; 폴리비닐알코올; 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈 또는 이를 포함하는 중합체; 폴리알켄옥사이드 또는 폴리알켄글리콜 및 이를 포함하는 중합체;로 이루이진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로우즈일 수 있다.

본 발명의 약제 조성물에서 상기 수용성 고분자의 함량은 일정 정도 이상에서는 더 이상 용해도를 증가시키지 못할 뿐만 아니라, 전반적으로 제형의 경도가 증가되고, 용출액에 노출시 수용성 고분자가 지나치게 팽윤되어 제형 주위에 막을 형성함으로써 용출액의 제형내 침투를 차단하는 문제점이 있는 것으로 확인되었다. 따라서, 나프토퀴논계 화합물의 물리적인 성질에 변화를 주어 제형의 용해도를 극대화하기 위하여 가용화제를 포함시키는 것이 바람직하다.

그러한 측면에서, 상기 가용화제는 난용성인 나프토퀴논계 화합물의 가용화(solubilization)를 촉진시키고 젖음성(wettability)을 향상시키는 역할을 하며, 음식물 및 음식물 섭취 후 약물투여 시간차에서 기인하는 나프토퀴논계 화합물의 생체내 이용률 편차를 크게 완화시킬 수 있다. 이러한 가용화제로는 일반적으로 널리 사용되고 있는 계면활성제 또는 양성친화성 물질(amphiphile)이 선택될 수 있으며, 그것의 구체적인 예는 앞서 설명한 계면활성제의 예들을 참조할 수 있다.

상기 붕해 촉진제는 약물 방출속도를 개선시키고, 약물이 표적 부위에서 빠른 속도로 용출될 수 있도록 하여 약물의 체내 이용률을 높이는 역할을 한다.

이러한 붕해 촉진제의 바람직한 예로는, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로우즈 칼슘, 전분글리콘산나트륨 및 저치환 히드록시프로필셀룰로우즈로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 크로스카멜로스나트륨일 수 있다.

앞서 설명한 바와 같은 다양한 요소들을 고려할 때, 활물질 100 중량부를 기준으로, 상기 수용성 고분자는 10 내지 1000 중량부로, 상기 붕해 촉진제는 1 내지 30 중량부로, 상기 가용화제는 0.1 내지 20 중량부로 각각 첨가되는 것이 바람직하다.

경우에 따라서는, 상기 성분들 이외에 제형과 관련하여 당업계에 공지되어 있는 기타 물질들이 선택적으로 더 첨가될 수 있음은 물론이다.

상기 분무건조를 위한 용매는 이들 물질들의 물성을 변화시키지 않으면서 높은 용해도를 나타내고 분무건조 과정에서 쉽게 휘발되는 물질로서, 바람직하게는, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단독 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 분무액의 농도는 전체 중량을 기준으로 고형분 함량이 대략 5 내지 50 중량%인 것이 바람직하다.

앞서 설명한 장 표적용 제형화는 바람직하게는 상기와 같이 제조된 제형 입자에 대해 행해질 수 있다.

하나의 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 경구 투여용 약제 조성물은,

(a) 상기 화학식 1의 나프토퀴논계 화합물 단독, 또는 계면활성제와 흡습제를 첨가한 상태에서 상기 화학식 1의 나프토퀴논계 화합물을 제트 밀로 분쇄하여 활물질 미세입자를 제조하는 단계;

(b) 상기 활물질 미세입자를 수용성 고분자, 가용화제 및 붕해 촉진제와 함께 소정의 용매에 용해한 후 분무건조 하여 제형 입자를 제조하는 단계;

(c) 상기 제형 입자를 pH 감응성 고분자 및 가소제 함께 소정의 용매에 용해한 후 분무건조 하여 제형 입자에 대해 장 표적용 코팅을 행하는 단계;

을 포함하는 과정으로 제형화 될 수 있다.

상기 계면활성제, 흡습제, 수용성 고분자, 가용화제, 붕해 촉진제 등은 앞서 설명한 바와 동일하고, 상기 가소제는 코팅의 경직화를 방지하기 위한 첨가제로서, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜류의 고분자 등이 사용될 수 있다.

경우에 따라서는, 상기 단계(a)에서 제트 밀로 분쇄한 활물질 입자를 시드(seed)로 하여, 여기에 상기 단계(b)의 부형제 등과 단계(c)의 장 표적용 코팅 물질들을 순차적으로 또는 동시에 분사하여 제형화 할 수도 있다.

본 발명에서 사용에 적합한 약제 조성물은 유효량의 활성성분들을 함유한 조성물을 포함한다. 더욱 구체적으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위 내에 있다.

단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서 나프토퀴논계 화합물은 약 0.1 내지 1,000 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 나프토퀴논계 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 1000 mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 500 mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.

본 발명은 또한 질환 증후군의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 나프토퀴논계 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 상기 질환 증후군은 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환, 미토콘드리아 이상 질환 등을 의미하며, 상기 질환 증후군의 "치료"란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질환의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 "예방"이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.

상기 질환 증후군으로서의 비만은, 고혈압, 심근경색, 정맥류증, 폐색전증, 관상동맥 질환, 뇌출혈, 치매, 파킨슨, 2형 당뇨병, 고지혈증, 뇌졸중, 암(자궁, 유방, 전립선, 대장암 등), 심장병, 담낭 질환, 수면 중 무호흡, 관절염, 불임증, 정맥궤양, 돌연사, 지방간, 비대심장 근육병증, 혈전색전증, 식도염, 복벽 탈장, 요실금, 심혈관 질환, 고혈압, 내분비 질환 등 다양한 합병증을 유발한다.

상기 당뇨병 역시 저혈당증, 케톤산증, 고삼투압성 혼수, 대혈관 합병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성신증 등의 다양한 합병증을 유발한다.

상기 대사성 질환은, 앞서도 설명한 바와 같이, 고중성지방혈증, 고혈압, 당대사 이상, 혈액응고 이상 및 비만과 같은 위험인자가 함께 나타나는 증후군을 의미한다. 따라서, 상기 대사성 질환은 비만, 비만 합병증, 간질환, 동맥경화, 뇌졸중, 심근경색, 심혈관 질환, 허혈성 질환, 당뇨병, 당뇨병 관련 합병증, 염증 등의 다양한 질환을 포함한다.

상기 퇴행성 질환의 예로는, 알츠하이머, 파킨슨 질환, 또는 헌팅톤 질환 등을 들 수 있다.

상기 미토콘드리아 이상 질환의 예로는, 다발성경화증, 뇌척수염, 뇌신경근염, 말초신경변증, 라이증후군, 프리드리히 보행실조, 알퍼증후군, MELAS, 편두통, 정신병, 우울증, 발작과 치매, 중풍성 에피소드, 시신경위축, 시신경병증, 망막색소변성, 백내장, 고알도스테론혈증, 부갑상선기능저하증, 근육병증, 근육위축, 미오글로빈뇨, 근육긴장저해, 근육통, 운동내성저하, 세뇨관증, 신부전, 간부전, 간기능부전, 간비대, 철적혈구빈혈, 호중성백혈구 감소증, 저혈소판증, 설사, 융모위축, 다발성구토, 연하곤란, 변비, 감각신경난청, 간질, 정신지체, 간질, 알츠하이머, 파킨슨, 헌팅턴 질환 등을 유발할 수 있다.

본 발명을 이하 실시예 및 실험예들을 참조하여 상세히 설명하지만, 본 발명의 범주가 그것에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 화합물 1 (2,2-디메틸-3,4-디히드로-2 H -나프토[1,2- b ]티오피란-5,6-디온)의 합성

Lapachol 2.43 g (10 mmol)을 무수 THF에 녹이고 1.2 g (20 mmol)의 황화수소 나트륨을 가하고 상온에서 3시간 동안 세차게 교반시킨 후에, 곧장 진공 증류하여 철저하게 농축시켰다. 이들 혼합물을 더 이상의 정제 과정 없이 0℃로 냉각시킨 상태에서 곧장 10 ml의 진한 황산과 반응시키고 30분간 세차게 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물 50 g을 가함으로써 반응을 종결시키고, CH₂Cl₂로 두 번(50 ml x 2) 추출하였다. 추출한 유기 용액을 농축한 다음, 농축액을 실리카젤에서 정제하여 화합물 1 (0.18 g)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8.11 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.79 (1H, dd, J=1, 8 Hz), 7.64 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 7.49 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 2.83 (2H, t, J=6.5 Hz), 1.91 (2H, t, J=6.5 Hz) 1.45 (6H, s)

실시예 2: 화합물 2 (2,3,3-트리메틸-2,3-디히드로나프토[1,2- b ]티오펜-4,5-디온)의 합성

Lapachol 유도체의 일종인 2-히드록시-3-(2-메틸-3-부텐-2-일)-1,4-나프토퀴논(2-Hydroxy-3-(2-methyl-3-buten-2-yl)-1,4-naphthoquinone) 2.43 g (10 mmol)을 무수 THF에 녹이고 1.2 g (20 mmol)의 황화수소 나트륨을 가하고 상온에서 3시간 동안 세차게 교반시킨 후, 즉시 진공 증류하여 철저하게 농축시켰다. 이들 혼합물을 더 이상의 정제 과정 없이 0℃로 냉각시킨 상태에서 즉시 10 ml의 진한 황산과 반응시키고 30분간 세차게 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물 50 g을 가함으로써 반응을 종결시키고, CH₂Cl₂로 두번 (50 ml x 2) 추출하였다. 추출한 유기 용액을 농축한 다음, 농축액을 실리카젤에서 정제하여 화합물 2 (0.13 g)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8.09 (1H, d, J=8Hz), 7.64 (1H, t, J=8Hz), 7.56 (1H, t, J=8Hz), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 3.98 (1H, q, J=7Hz), 1.59 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.21 (3H, d, J=7Hz)

실시예 3: 화합물 3 (2-메틸-2,3-디히드로-나프토[1,2- b ]티오펜-4,5-디온)의 합성

실시예 2와 동일한 방법으로 Lapachol 유도체의 일종인 {2-히드록시-3-(2-프로펜일)-1,4-나프토퀴논 {2-Hydroxy-3-(2-propenyl)-1,4-naphthoquinone}을 사용하여 화합물 3을 얻었다.

실시예 4: 화합물 4 (4,4-디메틸-2,3-디히드로-4 H -나프토[1,2- b ]티오피란-5,6-디온)의 합성

1,2-나프토퀴논 (1,2-Naphthoquinone) 6.33 g (40.0 mmol)을 잘 건조한 아세토니트릴 300ml에 녹이고 트리에틸아민 (Triethylamine) 2.0 ml를 가한 다음, 반응 용액을 상온에서 세차게 교반 시키면서 3-메틸-1-머캅토-2-부텐 (3-Methyl-1- mercapto-2-butene) 4.10 g (40.0 mmol)을 1시간 동안 천천히 가하였다. 반응 용액을 1시간 더 세차게 교반 시킨 다음, 감압 증류함으로써 아세토니트릴 용매를 철저히 제거하였다. 반응 농축액으로부터 아세토니트릴을 보다 철저하게 제거하기 위해서 톨로엔 200 ml를 가하여 농축액을 잘 녹인 다음, 이를 다시 감압 증류하여 농축시킨다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 더 이상의 정제 과정 없이 곧장 상온에서 진한 황산 50 ml와 반응시키고 30분간 세차게 교반 시킨다. 반응 혼합물로 얼음 200 g을 가함으로써 반응을 중지시키고, CH₂Cl₂로 두번 (100 ml x 2) 추출하였다. 추출한 유기 용액을 농축한 다음, 농축액을 실리카젤에서 정제하여 화합물 4 (0.11g)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8.07 (1H, d, J=8Hz), 7.88 (2H, t, J=8Hz), 7.65 (1H, t, J=8Hz), 7.47 (1H, t, J=8Hz), 3.10 (2H, t, J=7Hz), 1.98 (2H, t, J=7Hz), 1.43 (6H, s)

실시예 5: 화합물 5 (4-페닐-2,3-디히드로-4 H -나프토[1,2- b ]티오피란-5,6-디온)의 합성

실시예 4와 동일한 방법에 준하여 반응시키되, 3-메틸-1-머캅토-2-부텐 대신 시나밀티올 (Cinnamyl thiol)을 사용하여 화합물 5를 얻었다.

실시예 6: 화합물 6 (2,3-디히드로-나프토[2,1- b ][1,4]옥사티인-5,6-디온)의 합성 (2,3-Dihydro-naphtho[2,1- b ]oxathiine-5,6-dione)

1,2-나프토퀴논 (1,2-Naphthoquinone) 6.33 g(40.0 mmol)을 잘 건조한 아세토니트릴 300 ml에 녹이고 트리에틸아민 (Triethylamine) 2.0 ml를 가한 다음, 반응 용액을 상온에서 세차게 교반시키면서 2-머캅토에탄올 (2-Mercaptoethanol) 3.12 g (40.0 mmol)을 1시간 동안 천천히 가하였다. 반응 용액을 밤새 세차게 교반시킨 다음, 다음날 반응 용액을 감압 증류함으로써 아세토니트릴 용매를 철저히 제거하였다. 반응 농축액으로부터 아세토니트릴을 보다 철저하게 제거하기 위해서 톨로엔 200 ml를 가하여 농축액을 잘 녹인 다음, 이를 다시 감압 증류하여 농축시켰다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 더 이상의 정제 과정 없이 곧장 상온에서 진한 황산 30 ml와 반응시키고 1시간 세차게 교반 시켰다. 반응 혼합물로 얼음 200 g을 가하여 반응을 중지시키고, CH₂Cl₂로 두번 (100 ml x 2) 추출하였다. 추출한 유기 용액을 농축한 다음, 농축액을 실리카젤에서 정제하여 화합물 6 (0.08 g)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8.04 (1H, d, J=8Hz), 7.72 (2H, t, , J=8Hz), 7.64 (1H, t, J=8Hz), 7.48 (1H, t, J=8Hz), 4.69 (2H, t, J=5Hz), 3.16 (2H, t, J=5Hz)

실시예 7: 화합물 7 (3-메틸-2,3-디히드로-나프토[2,1- b ][1,4]옥사티인-5,6-디온)의 합성

실시예 6과 동일한 방법에 준하여 반응시키되 2-머캅토에탄올 대신에 1-머캅 토-2-프로판올 (1-Mercapto-2-propanol)을 사용하여 화합물 7을 얻었다.

실시예 8: 화합물 8 (2,3-디메틸-2,3-디히드로-나프토[2,1- b ][1,4]옥사티인-5,6-디온)의 합성

실시예 6과 동일한 방법에 준하여 반응시키되 2-머캅토에탄올 대신에 3-머캅토-2-부탄올 (3-Mercapto-2-butanol)을 사용하여 화합물 8을 얻었다.

실시예 9: 화합물 9 (2,3-디메틸-2,3-디히드로-나프토[2,1- b ][1,4]옥사티인-5,6-디온)의 합성

실시예 6과 동일한 방법에 준하여 반응시키되 2-머캅토에탄올 대신에 3-머캅토-2-메틸-2-부탄올 (3-Mercapto-2-methyl-2-butanol)을 사용하여 화합물 9를 얻었다.

실험예 1: AMPK 효소에 대한 활성화 측정

Mouse colon adenocarcinoma Colon 26 세포를 10% Fetal Bovine Serum이 들어있는 MEM에서 세포 배양하였다. 12 well plate에 3x10⁵ cell을 넣고 24시간 배양 후 5 mM의 glucose가 포함되어 있는 kreb's buffer(118 mM NaCl, 4.8 mM KCl, 1.3 mM CaCl₂, 1.2 mM KH₂PO₄, 1.3 mM MgSO₄, 5 mM NaHCO₃, 25 mM HEPES)로 치환하여 starvation을 유도하였다. 합성한 시료를 5 또는 10 μM의 농도로 30분간 처리하 여 대조군과 비교하였다. AMPK의 효소 활성 측정은 colon 세포를 Digitonin buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 1 mM EDTA, 0.25 % Sucrose, 0.4 mg/ml Digitonin, 1.5 mM PMSF)로 파쇄(lysis)시켜 단백질 추출물을 얻은 후 그 단백질을 0.2 μg/μl의 농도로 희석시키고 avidine으로 coating되어 있는 96 well plate에 50 μl을 넣고 o/n 동안 4℃ 냉장고에 넣어서 단백질을 plate에 붙였다. TBST buffer(20 mM Tris-HCl, pH 7.6, 150 mM NaCl, 0.05 % Tween 20)로 5번 씻고 Acetyl CoA Carboxylase의 인산화된 형태를 인지하는 항체를 TBST buffer에 1:500으로 희석한 후 96 well plate의 각 well에 50 μl을 넣고 상온에서 2시간 반응하였다. TBST buffer로 5번 씻고 토끼의 IgG를 인지하면서 Horse radish peroxidase가 결합되어 있는 항체를 TBST buffer에 1:1250으로 희석하고 상온에서 1시간 반응 후 다시 TBST buffer로 5번 씻었다. 50 μl TMB(#T8665, Sigma) 용액을 96 well에 넣고 상온에서 10분간 반응시킨 후 100 μl 1N hydrochloric acid을 넣어 반응을 중지시켰다. 위와 같이 반응하여 450 nm의 흡광도에서 측정을 수행하였다.

그 결과, 화합물 1은 대조군에 비하여 3.17배의 활성을 보였으며 전반적으로 1.1배 이상의 AMPK 활성을 보였다.

[표 2]

상기 표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 Colon세포에 처리 하였을 대 AMPK 효소의 활성이 증가함을 알 수 있다.

실험예 2: 비만 쥐(ob/ob)에서의 체중 감량 효과

㈜오리엔트 바이오로부터 Charls River사 비만의 특성을 갖고 있는 웅성 웅성 C57BL/6J Lep ob/ob 마우스는 8 주령을 구입하였다. 온도 23℃ 습도 55% 조도 300-500 lux, 명암주기 12 시간, 배기 10-18회/hr의 사육환경이 유지된 사육장에서 사육하였다. 실험동물 고형사료는 11.9 kcal% fat P5053(Labdiet사, USA, 수입원; ㈜오리엔트 바이오)를 구입하여 자유로이 공급하였으며 음용수는 수돗물을 자유롭게 섭취시켰다. 4 주간의 순화과정을 거친 후 본 발명에서 합성한 화합물 1을 200 ㎎/kg SLS vehicle(10mg/kg)으로 14 일 동안 경구 투여하였다. 투여시간에 따른 체중, 혈당 및 식이섭취의 변화를 측정하였으며, 투여를 마친 후, 혈액 및 간에서의 혈당, 지질 및 효소의 변화 등을 확인하였다.

하기 표 3에는 본 발명의 일부 화합물들을 투여한 C57BL/6JL Lep ob/ob 마우스의 시간 경과에 따른 체중 변화의 결과가 개시되어 있다.

[표 3]

상기 표 3에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 투여에 의해 체중이 대조군과 비교하여 유의성 있게 감소하는 것을 알 수 있다.

하기 표 4에는 본 발명에 따른 화합물들을 투여한 C57BL/6JL Lep ob/Lepob 마우스의 혈액에서의 지질 및 혈당의 변화가 개시되어 있다.

[표 4]

상기 표 4에서 본 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 투여군에서 혈액의 중성지방, 콜레스테롤 그리고 혈당 등이 대조군에 비하여 유의적으로 감소함을 알 수 있다.

이하에서는 본 발명에 따른 약제 조성물의 제제예들과 화장품 등에의 적용예들을 일부 설명하지만, 이는 단지 구체적인 예를 설명하기 위함이며, 본 발명의 범주가 그것으로 한정되는 것은 아니다.

실험예 3: 정제의 제조

화합물 1 20 g

유청단백 820 g

결정셀룰로오스 140 g

스테아르산 마그네슘 10 g

하이드록시프로필메칠셀룰로오스 10 g

실험예 4: 분말제의 제조

화합물 1 2 g

대두분리단백 58 g

카르복시 셀룰로오스 40 g

총 량 100 g

실험예 5: 화장품 lotion 에의 적용

1,3-butylene glycol -------------------------- 5%

glycerine ------------------------------------ 5%

EDTA-2Na ------------------------------------- 0.02%

trimethylglycine ----------------------------- 2.0%

cetanol -------------------------------------- 1.0%

glyceryl monostearate emulsifier ------------- 1.0%

polysorbate 60 ------------------------------- 1.2%

sorbitan sesquioleate ------------------------ 0.3%

cetyl 2-ethyl-hexaoate ----------------------- 4.0%

squalane ------------------------------------- 5.0%

dimethicone ---------------------------------- 0.3%

glyceryl stearate ---------------------------- 0.5%

carbomer ------------------------------------ 0.15%

triethanoamine ------------------------------ 0.5%

imidazolidinyl urea ------------------------- 0.2%

화합물 1 ------------------------------------ 0.2%

정제수 -------------------------------------- 73.6%

실험예 6: 화장품 skin에의 적용

1,3-butylene glycol ------------------------ 4.0%

dipropylene glycol ------------------------- 5.0%

EDTA-2Na ----------------------------------- 0.02%

octyldodeceth-16 --------------------------- 0.3%

PEG60 hydrogenate castor oil --------------- 0.25%

화합물 1 ----------------------------------- 0.03%

정제수 ------------------------------------- 90%

본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.

이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 다양한 유전자 및 단백질 의 활성을 조절하는 화합물로 생체내의 에너지 수준의 조절을 통하여 다양한 질환에 유효할 것으로 판단된다. 상기 화합물을 유효성분으로 사용하는 약제는 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환, 미토콘드리아 이상 질환 등의 치료 및 예방에 뛰어난 활성을 나타낸다.

Claims (16)

1. (a) 하기 화학식 1 및 2 중에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 화합물로서 약리학적 유효량의 나프토퀴논계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 것으로 구성된 질환 증후군의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물:

   

   (1)

   

   (2)

   상기 식에서,

   R₁내지 R₆은 각각 독립적으로 수소(H), 히드록시(OH), 치환 및 비치환된 C₁- C₁₀ 알킬, 치환 및 비치환된 C₁-C₁₀ 알케닐, 치환 및 비치환된 C₁-C₁₀ 알콕시, 치환 및 비치환된 C₁-C₁₀ 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C₁-C₁₀ 아실, -(CH₂)_n-아미노, -(CH₂)_n-아릴, -(CH₂)_n-복소환, 및 -(CH₂)_n-페닐로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R₁ 또는 R₂ 중 하나와 R₃ 또는 R₄ 중 하나, 또는 R₃ 또는 R₄ 중 하나와 R₅ 또는 R₆ 하나는 4 ~ 8원 융합 고리를 형성할 수 있으며;

   R₇ 내지 R₁₀은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C₁-C₁₀ 알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₁₀ 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이고;

   m은 0 또는 1이고, m이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이루며, n은 0 ~ 10의 정수이고,

   Y는 탄소(C), 황(S), 질소(N) 또는 산소(O)이며, 여기서 Y가 S 또는 O인 경우 R₅ 및 R₆는 아무것도 아니고, N인 경우 R₅은 수소 또는 C₁-C₁₀ 알킬이고 R₆은 아무것도 아니며,

   상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴에서 헤테로원자는 O, N, 및 S 중에서 선택되는 하나 또는 둘 이상이다.
2. 제 1 항에 있어서, Y는 C 또는 O이고, R₁및 R₂는 H 또는 알킬이며, R₃ 내지 R₆은 각각 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 치환 또는 비치환된 C₁-C₆ 아실, 치환된 C₁-C₆ 알케닐, 치환된 C₁-C₆ 알킬 카르보닐, 및 C₄-C₁₁아릴로 이루어진 군에서 선택되며, R₇ 내지 R₁₀은 수소인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 프로드럭은 하기 화학식 1a 및 2a 중에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.

   

   (1a)

   

   (2a)

   상기 식에서,

   R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, Y 및 m은 화학식 1에서와 동일하고;

   R₁₁ 및 R₁₂은 각각 독립적으로 -SO₃ ^-Na⁺이거나 또는 하기 화학식 8로 표현되는 치환체 또는 그것의 염이며,

   

   (8)

   상기 식에서,

   R₁₃ 및 R₁₄는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C₁-C₂₀ 알킬이고,

   R₁₅은 하기 치환체 i) 내지 viii)로 이루어진 군에서 선택되며,

   i) 수소;

   ii) 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C₁-C₂₀ 알킬;

   iii) 치환 또는 비치환의 아민;

   iv) 치환 또는 비치환의 C₃-C₁₀ 시클로알킬 또는 C₃-C₁₀ 헤테로시클로알킬;

   v) 치환 또는 비치환의 C₄-C₁₁ 아릴 또는 C₄-C₁₁ 헤테로아릴;

   vi) -(CRR'-NR"CO)_l-R₁₄, 여기서, R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형의 C₁-C₂₀ 알킬이고, R₁₄는 수소, 치환 또는 비치환의 아민, C₃-C₁₀ 시클로알킬, C₃-C₁₀ 헤테로시클로알킬, C₄-C₁₁ 아릴 및 C₄-C₁₁ 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, l은 1-5 중에서 선택되며;

   vii) 치환 또는 비치환의 카르복실;

   viii) -OSO₃ ^-Na⁺;

   k는 0~20 중에서 선택되고, k가 0인 경우, R₁₃ 및 R₁₄는 존재하지 않고 R₁₅은 카르보닐기에 직접 결합되며,

   상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴에서 헤테로원자는 O, N, 및 S 중에서 선택되는 하나 또는 둘 이상이다.
4. 제 1 항에 있어서, 상기 나프토퀴논계 화합물은 화학식 1에서 m이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조를 형성하는 하기 화학식 3의 화합물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물:

   

   (3)

   상기 식에서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₇, R₈ R₉, 및 R₁₀ 는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
5. 제 1 항에 있어서, 상기 나프토퀴논계 화합물은 화학식 2에서 m이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조를 형성하는 하기 화학식 4의 화합물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물:

   

   (4)

   상기 식에서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₇, R₈, R₉ 및 R₁₀ 는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
6. 제 1 항에 있어서, 상기 나프토퀴논계 화합물은 화학식 1에서 m이 1이고 Y가 C인 하기 화학식 5의 화합물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물:

   

   (5)

   상기 식에서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R_{8 ,} R₉, 및 R₁₀ 는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
7. 제 1 항에 있어서, 상기 나프토퀴논계 화합물은 화학식 2에서 m이 1이고 Y가 C인 하기 화학식 6의 화합물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물:

   

   (6)

   상기 식에서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ R₉ 및 R₁₀는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
8. 제 1 항에 있어서, 상기 나프토퀴논계 화합물은 화학식 1에서 m이 1이고 Y가 O인 하기 화학식 7의 화합물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물:

   

   (7)

   상기 식에서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₇, R₈ R₉ 및 R₁₀ 는 제 1 항에서 정의된 바와 같 다.
9. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1 또는 2의 R₇, R₈, R₉, 및 R₁₀는 각각 수소인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
10. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 화학식 3 또는 4의 화합물은, R₂, R₇, R₈, R₉, R₁₀ 이 각각 수소인 하기 화학식 3a 또는 4a의 화합물, 또는 R₄, R₇, R₈, R₉, 및 R₁₀ 이 각각 수소인 하기 화학식 3b 또는 4b의 화합물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물:

    

    (3a)

    

    (4a)

    상기 식에서, R₁, R₃, 및 R₄는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.

    

    (3b)

    

    (4b)

    상기 식에서, R₁, R₂, 및 R₃은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
11. 제 6 항에 있어서, 상기 화학식 5의 나프토퀴논계 화합물은 R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉및 R₁₀이 각각 수소이며 Y가 C인 하기 화학식 5a의 화합물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물:

    

    (5a)

    상기 식에서, R₁ 및 R₂는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
12. 제 7 항에 있어서, 상기 화학식 6의 나프토퀴논계 화합물은 R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉및 R₁₀이 각각 수소이며 Y가 C인 하기 화학식 6a의 화합물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물:

    

    (6a)

    상기 식에서, R₁ 및 R₂는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
13. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 7의 나프토퀴논계 화합물은 R₂, R_7, R_8, R_9, 및 R₁₀이 각각 수소이며 Y가 O인 하기 화학식 7a의 화합물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물:

    

    (7a)

    상기 식에서 R₁, R₃, 및 R₄ 는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
14. 제 1 항에 있어서, 상기 질환 증후군은 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환, 및 미토콘드리아 이상 질환을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
15. 제 14 항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, 비만 합병증, 간질환, 동맥경화, 뇌졸중, 심근경색, 심혈관 질환, 허혈성 질환, 당뇨병, 당뇨병 관련 합병증 또는 염증인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
16. 질환 증후군의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 제 1 항의 나프토퀴논계 화합물을 사용하는 방법.